KR960004864B1

KR960004864B1 - 5-아릴-2,4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온의 제조방법

Info

Publication number: KR960004864B1
Application number: KR1019880000617A
Authority: KR
Inventors: 피. 밀러 프란시스; 엠. 케인 존
Original assignee: 메렐다우 파마슈티칼스 인코포레이티드; 게리 디. 스트리트
Priority date: 1987-01-27
Filing date: 1988-01-27
Publication date: 1996-04-16
Also published as: JPS63201175A; DK35688A; KR880009000A; DK35688D0; IE880195L

Abstract

내용 없음.

Description

5-아릴-2,4-디알킬-3H-1,2,4-트라이졸-3-티온의 제조방법

본 발명은 우울증 치료제로서 유용한 5-아릴-2,4-디알킬-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 이의 토오토머에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 할로게노, C_1-6저급 알킬, C_1-6저급 알콕시, 하이드록시, 메틸렌디옥시 또는 트리플루오토메틸을 나타내며, n은 0, 1 또는 2이고, R₂및 R₄는 각각 독립적으로 C_1-6저급 알킬을 나타낸다.

R에 대하여, 할로게노는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내고, 저급 알킬 잔기는 n-프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로프로필과 같은 이의 모든 직쇄, 측쇄 및 환상 형태가 본 발명에 포함되지만 바람직하게는 메틸 및 에틸을 나타낸다. 저급 알콕시 라디칼은 C_1-6알킬그룹과 같은 알킬 잔기들을 함유하는 에테르를 포함한다. 바람직하게는 n은 1이고, 즉 일치환된 페닐 잔기를 나타내고, R-치환체는 오르토, 메타 또는 파라위치의 어느곳에든 위치한 그룹을 나타내지만, 파라-치환된 화합물이 바람직하다. 이치환된 (즉, n=2) 겨우, 2,3- ; 2,4- ; 2,5- ; 2,6- ; 3,4- ; 및 3,5- 위치가 예상된다. 토오토머 형태들은 일반식(I)에 포함된 각각의 화합물들에 포함된다. 바람직하게는 R₂또는 R₄각각은 메틸 및 에틸 중에서 선택된 그룹을 나타내지만, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6알킬그룹을 나타낼 수도 있다.

표준 실험실 방법론을 이용하면, 우울증 치료제로서의 이들 화합물의 약리학적 특성 및 이들의 상대적 효능이 쉽게 입증될 수 있을 것이다. 우울증 치료제로서 유용한 것으로 임상적으로 공지된 그밖의 제제와 비교할때, 투여방법은 당해 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 확인될 것이다.

예를 들면, 마우스 및 래트에서 레세르핀-유도된 안검하수증을 방지하기 위해 시험하는 검정법은 표준분석법이다. 이들 시험그룹들에 있어서, 체중을 측정한 마우스나 래트를 쇠창살 우리에 개별적으로 넣고 시험 화합물이나 비히클을 투여 한다. 일정시간이 흐른 뒤에, 래트에는 묽은 아세트산중의 4mg/㎖ 용액으로 제조한 레세르판을 4mg/kg의 양으로 단번에 피하주사하고, 마우스에는 묽은 아세트산중의 0.2mg/㎖ 용액으로 제조한 레세르핀을 2mg/kg의 양으로 단번에 꼬리정맥내로 정맥주사한다. 각각의 검정에 있어서, 동물을 플렉시글래스 실린더(plexiglass cylinder)중에서 개별적으로 시험하는데, 래트 검정시에는 레세르핀을 투여한지 90분후에 또는 마우스 검정시에는 레세르핀을 투여한지 60분후에 수행한다. 30초동안 관찰한 후 양눈의 평균 감김이 50% 미만인 경우에는 안검하수증의 방지 및 지연이 상당하다고 간주된다. 안검하수증의 방지에 대한 ED₅₀은 시험동물이 안검하수증을 50% 정도로 상당히 방지하는 시험화합물의 투여량으로서 정의된다.

이들 시험에 있어서, 래트 (30분동안 예비처리한 경우) 내에서의 이미프라인(knkpramine)의 ED₅₀값은 2.6㎖/kg인 반면, 본 발명의 화합물중 더 효능이 큰 예의 하나인 5-(4-클로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 ED₅₀값은 동일한 조건하에서 0.14mg/kg이었다. 마우스(60분동안 예비처리한 경우)에 있어서의 이미프라민의 ED₅₀값은 4.1mg/kg인 반면, 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 ED₅₀값은 동일한 조건하에서 0.27mg/kg이었다.

우울증 치료제의 활성을 검토하기 이해 사용되는 또다른 분석법은 RO-4-1284^*-유도된 체온저하증의 길항작용에 대한 시험이다 (^*참조 ; Niemegeers, Carlos, J. E. "Antagonism of Reserpine-Like Activity", edited by S. Fielding and H. Lal, Published by Futura, pg. 73-98). 이 시험에 있어서, 수컷 마우스 그룹의 체중을 측정하고 개별적으로 쇠창살 우리에 넣는다. 각 마우스이 직장 온도를 기록한 다음 시험화합물이나 비히클을 투여한다. 일정시간이 흐른 뒤에, 증류수증의 2mg/kg 용액으로서 제조한 RO-4-1284를 20mg/kg의 양으로 단번에 복강내 투여한다. 그후, 마우스를 30분동안 냉각실(36℉)에 위치시킨 후, 실온으로 되돌려 30분동안 놓아 둔다. 이때, (RO-4-1284를 투여한지 60분후), 각 마우스의 직장 온도를 다시 기록한다. 이러한 조건하에서 RO-4-1284를 20mg/kg는 직장온도를 6℃ 이상 떨어뜨린다. 다수의 실험으로부터 RO-4-1284-처리된 10마리 마우스이 대조군의 최종 온도를 합하여 100마리 마우스이 "기왕 대조근(historic control)"를 형성한다. 이 대조군은 가장 오래된 자료를 주기적으로 최신 정보로 대체한 것이다. RO-4-1284 기왕대조군의 평균 +2 표준편차보다 높은 최종 온도 (RO-4-1284 처리후)를 갖는 약제-처리된 동물은 RO-4-1284의 체온저하 작용에 대해 상당한 길항작용을 나타내는 것으로 사료된다. 길항작용에 대한 ED₅₀값은 시험동물의 RO-4-1284 체온저하증을 50% 정도로 상당히 길항시키는 시험화합물의 투여량으로서 정의된다.

60분동안 예비처리하고 이들 기준을 사용하여 효과를 평가한 결과, ED₅₀값이, 데시프라민에 대해서는 0.1mg/kg (복강내투여)이고, 이미프라민에 대해서는 1.8mg/kg (복강내 투여)이며, 카트론(Catron^R)은 0.7mg/kg (복강내 투여)이고, 5-(4-클로포페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온은 0.34mg/kg (복강내 투여)인 것으로 밝혀졌다.

이들 표준 실험실 시허으로부터, 본 발명의 화합물이 통상적으로 우울증 치료제에 기여하는 약리학적 효과를 나타내므로, 본 발명의 화합물은 우울증 환자의 기분을 전환시킬 것이며, 내인성 우울증(이 용어는 정신적 우울증 또는 갱년기성 우울증이라는 용어와 상환적으로 사용된다) 환자의 치료시 최종-용도로 사용될 수 있음이 입증되었다. 이러한 용도에 있어서, 화합물(I)은 비교적 빨리 작용을 개시하며 오랫동안 활성을 가질 것이다. 물론 질환의 중증도, 환자의 연령 및 진단전문의에 의해 결정되는 여러 인자에 의해 각 환자에 대한 정확한 투여경로 및 적절한 투여방법이 영향을 받을 수 있지만, 통상적으로, 상기 화합물은 1일 체중 kg 당 약 0.25 내지 25mg의 투여량 수준에서 이들의 우울증 치료 효과를 기대할 수 있다. 통상적으로, 비경구적 투여량은 경구적 투여량의 약 1/4 내지 약 1/2이다.

경구투여용으로, 상기 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 산제, 용액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화활 수 있다. 고체 단위 용량 형태는 윤활제 및 불활성 충진제(예 : 락토오즈, 슈크로오즈 또는 옥수수전분)를 함유하는 통상의 젤라틴 형태일 수 있는 캡슐일 수 있다. 또 다른 양태로서, 일반식(I)의 화합물은 통상의 정제기제(예 : 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분)를 결합제(예 : 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예 : 감자 전분 또는 알긴산) 또는 윤활제(예 : 스테아르산 또는 스테아르산마그테슘)와 배합하여 타정할 수 있다.

비경구 투여용으로, 상기 화합물은 계면활성제 및 그밖의 약제학적으로 허용되는 보조제를 가하거나 가하지 않고, 물, 알콜, 오일 및 그밖의 허용되는 유기용매와 같은 멸균액일 수 있는 약제학적 담체와의 생리학적으로 허용되는 희석제중의 화합물의 용액 또는 현탁액의 주사가능한 투여 형태로 투여될 수 있을 것이다. 이들 제제에 사용될 수 있는 오일을 예시하면 석유, 동물, 식물 또는 합성 원료 오일(예 : 땅콩유, 대두유, 광유) 들이다. 통상적으로, 물, 염수, 수성 텍스트로즈 및 이와 관련된 설탕 용액, 에탄올 및 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 또는 2-피롤리돈이 특히 주사용 용액제로서 바람직한 액체 담체들이다.

상기 화합물은 활성 성분을 지속적으로 방출하는 방식으로 제형화활 수 있는 데포우 주사(depot injection) 또는 이식제(inplant preparation)의 형태로 투여할 수 있다. 활성 성분은 펠릿 또는 작은 실린더로 압축시킬 수 있으며 데포우 주사제 또는 이식제로서 피하내 또는 근육내 주사할 수 있다.

이식제(implant)로는 생분해성 종합체 또는 합성 실리콘과 같은 불활성 물질, 예를 들면 다우 코닝 코포레이션(Dow Corning Corporation)의 실리콘 고무 제품인 실라스틱(Silastic)을 사용할 수 있다.

사실 치료학적 최종 용도를 갖는 특정의 약리학적 활성에 대해 일반적으로 적합한 많은 유형의 화합물에 있어서, 특정의 아속 그룹 및 특정 부류의 구성원은, 이들은 총괄적인 치료 지수, 생화학적 및 약리학적 특성들로 인해 바람직하다.

이 경우, 바람직한 화합물은 R₂및 R₄그룹 모두가 메틸 또는 에틸인 화합물, R 치환제가 콜로로 또는 플루오로인 화합물, Rn 치환제가 바람직하게는 4-위치에 위치하는 모노클로로 또는 모노플루오로 치환제인 화합물, 및 Rn이 바람직하게는 2,4-또는 2,6-위치에 위치하는 디클로로 또는 디플루오로 치환체인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다 :

5-페닐-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(4-플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(2-플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(2,6-디플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(3-플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(4-메틸페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(2,4-티크로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

5-(2,4-디플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온, 및

5-(3,4-디플루오로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.

일반식(I)의 화합물은 2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 그의 상응하는 티온 유도체로 전환시킬 수 있는 신규 티온화 방법으로 제조할 수 있다. 이리하여 수록한 티온은 다른 방법에 의해 제조되어 왔으며 본 출원인의 계류증인 특허원 제807,613호 ; 제51,101호 및 제51,103호의 대상물질이다.

수많은 티온화 방법이 문헌에 기록되어 있다. 이들중, 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)은 케토 잔기를 티온으로 전환시키기 위해 선택하는 시약으로 간주된다. P₂S₅와 같은 다른 시약들도 또한 성공적으로 사용되어 왔다. 불행하게도, 선행 기술 방법들은 2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 본 발면의 티온으로 전환시키는 데는 적합하지 못했다. 더우기, 선택 시약, 즉 라웨슨 시약조차도 본 발명의 화합물의 제조용으로 적절한 트리아졸-3-온에 대해 실제로 사용하는데 있어서는 매우 낮은 수율로 작용하므로 적당치 못하다.

본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술되어 있는 2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 삼할로 겐화붕소의 존재하에 비스(트리사이클로헥실틴)설파이드와 반응시킴에 의해 전환시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 하기 반응도식으로 도식적으로 묘사할 수 있다.

[반응도식]

상기 식에서, R_n, R₂및 R₄는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타낸다.

이 티온화 방법을 수행함에 있어서, 반응물(II),(III) 및 (IV)의 몰 농도를 각각 약 1.0 : 1.5 : 1.0의 비율로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 대략 반응 혼합물의 환류 온도, 통상적으로 약 100°내지 150℃에서, 통상적으로 약 15 내지 24시간동안 적당한 우수 용매중에서 수행한다. 용매는 유사하게 적용하는 다른 용매들(예 ; 벤젠, 크실렌 등)도 사용될 수 있지만 톨루엔이 바람직하다. 무수 조건이 가장 좋은 결과를 제공하므로, 용매로 체-무수 톨루엔을 사용하고 불활성 가스 대기하에서, 즉 질소 또는 아르곤 대기를 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직한 반응조건들이다. 그밖의 다른 할로겐화붕소를 사용할 수 있으나, 삼염화붕소가 바람직하다.

BCl₃가 촉매인 경우에는, 반응부산물(대체로, 트리사이클로헥실턴 클로라이드)로부터 티온을 분리하는 것이 어렵기 때문에, 목적하는 일반식(I)의 티온을 분리하는 것이 문제이다. 이러한 어려움은, 부산물을 KF와 반응시켜, 분산물을 이의 상응하는(단, 불용성) 플루오라이드로 전환시킴으로써 생성되는 불용성 화합물은 여과에 의해 쉽게 제거할 수 있으므로, 해결할 수 있다. 물론, 촉매로서 삼불화붕소를 사용함으로써 이 문제를 해결할 수는 없지만 BCl₃를 사용하는 것이 여전히 바람직하다[참조 : J. Am. Chem. Soc., 104, 3104(1982) ; J. Org. Chem. 44. 449 (1979) 및 J. Org. Chem. 43. (1978)].

일반식(II)의 중간 생성물은 하기 반응도식에서 알 수 있는 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있는 바와 유사한 방법 및 기술을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다 :

상기 식에서, R_n, R₂및 R₄는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, X¹은 적절한 이탈 그룹이다.

1-아로일-4-치환된 세미카바지드(VI)은, 하이드라지드(IV)와 이소시아네이트(V)를, 반응물들을 함께 적절한 비양자성 용매, 바람직하게는 하이드라지드 반응물이 용해되는 용매[예 : 테트라하이드로푸란(THF), CHCl₃, CH₂Cl₂, 벤젠, 톨루엔, Et₂O 등]중에서 접촉시킴에 의해 가열함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 알콜을 사용하는 경우, 그들은 무수물이어야 한다. 반응은 매우 빠르고, 0℃ 내지 약 실온에서 수행할 수 있으며, 반응공정이 빠르게 진행될지라도, 그 혼합물은 수율상의 큰 감소없이 24시간동안 남아있을 것이다. 필요한 하이드라지드 및 이소시아네이트는 쉽게 구입할 수 있으나, 당해 분야의 숙련가는 공지된 아주 명백한 방법으로 제조할 수도 있다.

4-치환된-5-아릴-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(IIa)는 세미카바지드(VI)를 염기, 바람직하게는 수성 알카리 금속 수산화물(예 : NaOH, KOH)과 약 50 내지 120℃, 바람직하게는 환류온도에서 반응시켜 제조할 수 있다. 정상적인 반응시간은 약 7시간이나, 혼합물의 온도에 따라 4 내지 24시간이 필요할 수도 있다.

목적하는 2,4-이치환된-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(II)은 4-치환된-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(IIa)을 적절한 R₂X¹반응물(여기에서, X¹은 적절한 이탈그룹, 즉 Cl, Br, OSO₂CH₃등이다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게, 반응은 수성 알칼리금속 수산화물(예 : KOH, NaOH)의 용액중에서 수행한, 반응을 비양자성 무수 조건하에서 수행하는 경우는 더욱 반응성이 큰 염기(예 : NaH, KH, LDA)를 사용할 수 있다. 반응은 바람직하게는 실온에서 약 18시간 내지 2주일간에 걸쳐 수행한다.

하기 특정 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하기 위함이지 예시된 화합물의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

중간생성물인 1-아로일-4-치화노딘-세미카바지드의 제조방법

[실시예 1]

1-(4-클로로벤조일)-4-에틸세미카바지드

4-클로로벤조산, 하이드라지드(17.1g, 1.00×10^-1몰) 및 THF(425㎖)의 교반시킨 현탁액을, 에틸 이소시아네이트(8.7㎖, 1.1×10^-1)를 주사기를 통해 가하면서 균질해질 때까지 가온시킨다. 곧, 침전물이 형성된다. 일야 교반한 후, 반응물을 ET₂0로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 무색 분말 23.7g(98%)을 수득한다. 에탄올로 결정화시켜, 융점이 237 내지 239℃인 무색 고체 21.4g(88%)를 수득한다.

5-아릴-4-치환된-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조방법

[실시예 2]

5-(4-클로로페닐)-2,4-디하이드로-4-에틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

1-(4-클로로벤조일)-4-에틸세미카바지드(23.7g, 9.8×10^-2몰) 및 1몰 NaOH 수용액(118㎖, 1.18×10^-1몰)을 교반한 다음 환류로 가온한다. 23시간 동안 환류시킨 후, 가열을 중지하고, 1몰 염산 수용액(130㎖, 1.30×10^-1몰)을 적가하여 반응물을 산성화 시킨다. 반응물을 산성화시켜 무색고체를 형성시킨 다음, 이것을 빙육중에서 냉각시킨 후, 여과수집한다. 이소프로판올로 결정화시켜 용점이 188 내지 189℃인 무색 스파르(spar) 18.2g(83%)를 수득한다.

5-아릴-2,4-디하이드로-2,4-이치환된-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조방법

[실시예 3]

5-(4-클로로페닐)-2,4-디하이드로-4-에틸-2-메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

실온에서 교반한, 5-(4-클로로페닐)-2,4-디하이드로-4-에틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(600g, 2.68×10^-2몰) 및 1몰 수성 NaOH(30.0㎖, 3.00×10^-2몰) 용액에 메틸 요오다이드(2.5㎖, 4.0×10^-2몰) 및 에탄올(10㎖) 용액을 가한다. 실온에서 일야 교반시킨 후, 반응혼합물을 분리용 여과기로 옮겨 반응혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. EtOAc 추출물을 합하여, NaCl 포화 수용액으로 세척한 후, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 증발시키면 잔류하는 오일은 서서히 고화된다.

크로마토그라피한 다음 사이클로헥산으로 결정화시켜 융점이 73 내지 75℃인 작은 무색 침상 결정 3.4g(53%)을 수득한다.

상기와 유사한 방법으로 하기 화합물을 또한 제조할 수 있다.

상기에서 일반적으로 도식화한 티온화 방법을 하기 실시예로 설명하고자 한다.

[실시예 4]

5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온

실온에서 교반시킨, 5-(4-클로로페닐)-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(0.90g, 4.0×10^-3몰), 비스(트리사이클로헥실틴)설파이드(4.63g, 6.02×10^-3몰) 및 체-무수 톨루엔(63㎖)의 용액에 BCl₃의 메틸렌 클로라이드 용액(4.1㎖, 4.1×10^-3몰)을 주사기를 통하여 가한다. 그후, 반응물을 환류 가열시킨다. 일야 환류시킨 후, 전체 반응 혼합물을 500㎖ 용량의 환저 플라스크에 옮기고, 톨루엔을 감압하에서 증발시킨다. 고형 농축물을 Et₂O(250㎖)로 슬러리화시키고 10% KF 수용액(100㎖)을 가한다. 플라스크의 마개를 막고, 두개 상을 진탕시킨다. 이 결과, 무색 고체, 대체로 (C₆H₁₁)₃SnF가 생성되는데, 이를 여과에 의해 제거한다. 여액을 분리용 여과기에 옮기고 KF 수성층을 분리시킨다. 에테르 층을 NaCl 포화 수용액(100㎖)으로 세척한 후 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에서 증발시키면, 잔류하는 황색을 띤 오일이 당황색 고체 2.0g으로 고형화된다. 오일을 2% EtOAc/CH₂Cl₂로 섬광 크로마토그라피시켜, 무색(희미하게 황색을 띤) 고체 0.71g을 수득한다. 고체를 이소프로판올로 결정화시켜, 융점이 114 내지 116℃인 목적 생성물 0.68g(71%)을 무색 플레이트로서 수득한다.

상기와 유사한 방법으로, 실시예 1 내지 4의 반응물 대신에 적절한 R₂, R₄-치환된 반응물을 사용하고 실질적으로 상기 실시예에 기술되어 있는 방법에 따라, 하기 화합물들을 쉽게 제조한다.

일반식(I)에 포함되는 다른 화합물들도 실시예 1 내지 4의 방법을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.

Claims

2-R₂-4-R₄-5-Rn-페닐-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 삼염화붕소의 존재하에 비스-(트리사이클로헥실틴)설파이드와 반응시킴으로써 상응하는 2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 티온화 시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 토오토머를 제조하는 방법.

상기 식에서, R은 할로게노, C_1-6저급 알킬, C_1-6저급 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 또는 메틸렌디옥시이고, n은 0, 1 또는 2이며, R₂및 R₄는 독립적으로 C_1-6저급 알킬을 나타낸다.
제1항의 반응혼합물을 불화칼륨으로 처리함을 특징으로 하여, 제1항의 반응생성물의 분리를 촉진시키는 방법.
제1항에 있어서, R이 클로로인 방법.
제1항에 있어서, R₂및 R₄가 각각 메틸인 방법.
제4항에 있어서, R이 클로로인 방법.
제4항에 있어서, R이 플루오로인 방법.
제1항에 있어서, n이 1인 방법.
제5항에 있어서, n이 1인 방법.
제1항에 있어서, 5-(4-클로로페닐-2,4-디메틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온을 제조하는 방법.