JP2542880B2 - ５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途 - Google Patents
５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途Info
- Publication number
- JP2542880B2 JP2542880B2 JP62315426A JP31542687A JP2542880B2 JP 2542880 B2 JP2542880 B2 JP 2542880B2 JP 62315426 A JP62315426 A JP 62315426A JP 31542687 A JP31542687 A JP 31542687A JP 2542880 B2 JP2542880 B2 JP 2542880B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- triazol
- agent according
- compounds
- ethyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は５−アリール−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン及びそれらの薬理性質、及び急発作障害の治療
の為の抗痙攣剤としての用途に関する。より詳しくは本
発明は式 の化合物、及びそれらの互変異性体、及びArが複素環部
分である化合物の製薬上受け入れられる塩を含む抗痙攣
剤に関する。式中Arはフェニル、ナフチル、又は芳香族
複素環部分を表し、R1は水素又はC1〜6低級アルキルで
あり、R2はC1〜6低級アルキルであり、ＲはC1〜6アルキ
ル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリ
フルオロメチルであり、ｎは０、１又は２であり、又は
Rn−（Ar）はメチレンジオキシフェニルであり、ｍは
０、１、又は２である。
３−オン及びそれらの薬理性質、及び急発作障害の治療
の為の抗痙攣剤としての用途に関する。より詳しくは本
発明は式 の化合物、及びそれらの互変異性体、及びArが複素環部
分である化合物の製薬上受け入れられる塩を含む抗痙攣
剤に関する。式中Arはフェニル、ナフチル、又は芳香族
複素環部分を表し、R1は水素又はC1〜6低級アルキルで
あり、R2はC1〜6低級アルキルであり、ＲはC1〜6アルキ
ル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリ
フルオロメチルであり、ｎは０、１又は２であり、又は
Rn−（Ar）はメチレンジオキシフェニルであり、ｍは
０、１、又は２である。
Ｒについてハロゲノはクロロ又はフルオロである。メ
チル及びエチルは好ましい低級アルキル部分を表すが、
低級アルキルという表現の全ての直鎖、分枝鎖及び環状
のもの、例えばｎ−プロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル及びシクロプロピルを本明細書では含める。低
級アルコキシ基は上記定義したC1〜6アルキル基のアル
キル部分を有するエーテルからなる。
チル及びエチルは好ましい低級アルキル部分を表すが、
低級アルキルという表現の全ての直鎖、分枝鎖及び環状
のもの、例えばｎ−プロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル及びシクロプロピルを本明細書では含める。低
級アルコキシ基は上記定義したC1〜6アルキル基のアル
キル部分を有するエーテルからなる。
R1とR2は好ましくはメチル又はエチルであるが、任意
の直鎖又は分枝鎖C1〜6低級アルキル基が使用できる。
の直鎖又は分枝鎖C1〜6低級アルキル基が使用できる。
Arがフェニルであるときは、好ましくはｎは１であ
り、モノ置換フェニル部分を表し、Ｒ置換基はオルソ、
メタ又はパラ位置の任意の場所の基であり、オルソ及び
パラ置換化合物が好ましい。Arがジ置換（即ちｎ＝２）
であるときは2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−及び
3,5−位置が考えられる。互変異性体は式Ｉ内に包含さ
れる化合物の各々についてArがフェニルである時を除い
てｍは０であるのが好ましい。Arがフェニルである時は
ｍが０又は１であるのが好ましい。
り、モノ置換フェニル部分を表し、Ｒ置換基はオルソ、
メタ又はパラ位置の任意の場所の基であり、オルソ及び
パラ置換化合物が好ましい。Arがジ置換（即ちｎ＝２）
であるときは2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−及び
3,5−位置が考えられる。互変異性体は式Ｉ内に包含さ
れる化合物の各々についてArがフェニルである時を除い
てｍは０であるのが好ましい。Arがフェニルである時は
ｍが０又は１であるのが好ましい。
式ＩのArが複素環部分、例えば２−,3−又は４−ピリ
ジル、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、２
−又は３−ピロリル、Ｎ−（C1〜6アルキル）−ピロリ
ル、６−イソキノリル、６−キノリル、３−キノリル等
の複素環部分が考えられる。好ましいのはＲ置換基を有
するか又は有さない４−ピリジルである。複素環部分と
形成される技術水準で知られている塩が一般に使用出
来、塩酸塩は好都合で一般に適用性を有するものの一つ
であり、このような塩はこの技術で知られた標準の技術
によって形成される。
ジル、２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、２
−又は３−ピロリル、Ｎ−（C1〜6アルキル）−ピロリ
ル、６−イソキノリル、６−キノリル、３−キノリル等
の複素環部分が考えられる。好ましいのはＲ置換基を有
するか又は有さない４−ピリジルである。複素環部分と
形成される技術水準で知られている塩が一般に使用出
来、塩酸塩は好都合で一般に適用性を有するものの一つ
であり、このような塩はこの技術で知られた標準の技術
によって形成される。
Arがナフチルを表す時は好ましい異性体は２−ナフチ
ルであり、これにＲ部分が可能な位置の任意の位置に結
合しているものであるが、式Ｉのモノ又はジＲ置換ナフ
チルの何れにも５−、６−、７−、及び８−位置が好ま
しい。
ルであり、これにＲ部分が可能な位置の任意の位置に結
合しているものであるが、式Ｉのモノ又はジＲ置換ナフ
チルの何れにも５−、６−、７−、及び８−位置が好ま
しい。
式Ｉの化合物はこの技術で知られている類似の方法及
び技術、例えばエス．クボタ及びエム．ウダ、Chem.Pha
rm.Bull.21、1342（1970）の方法を用いて、次の反応経
路でわかるように容易に製造することが出来る。
び技術、例えばエス．クボタ及びエム．ウダ、Chem.Pha
rm.Bull.21、1342（1970）の方法を用いて、次の反応経
路でわかるように容易に製造することが出来る。
式中Rn−（Ar）−（CH2）m、ｎ、R1及びR2は式Ｉで上に
定義した通りであり、Ｘは適当な脱離基である。
定義した通りであり、Ｘは適当な脱離基である。
１−アロイルセミカルバジド（IV）の製造は、アロイ
ルヒドラジド（II）をR2置換イソシアネート（III）と
反応体を一緒に適当な中性溶媒、好ましくはヒドラジド
反応体が可溶なもの、例えばテトラヒドロフラン（TH
F）、CHCl3、CH2Cl2、ベンゼン、トルエン、Et2Oなど中
に於て一緒に接触させて反応させることによって容易に
実施される。反応は非常に迅速であり、０℃〜室温に於
て実施でき、そして反応は迅速に進行するが混合物は24
時間どんな有意義な収率の低下なしに放置することが出
来る。要求されるヒドラジド及びイソシアネートは容易
に入手できるが、当技術に熟達した者に全く自明な既知
の技術によって製造することが出来る。
ルヒドラジド（II）をR2置換イソシアネート（III）と
反応体を一緒に適当な中性溶媒、好ましくはヒドラジド
反応体が可溶なもの、例えばテトラヒドロフラン（TH
F）、CHCl3、CH2Cl2、ベンゼン、トルエン、Et2Oなど中
に於て一緒に接触させて反応させることによって容易に
実施される。反応は非常に迅速であり、０℃〜室温に於
て実施でき、そして反応は迅速に進行するが混合物は24
時間どんな有意義な収率の低下なしに放置することが出
来る。要求されるヒドラジド及びイソシアネートは容易
に入手できるが、当技術に熟達した者に全く自明な既知
の技術によって製造することが出来る。
望まれる５−アリール−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン（Ia）はセミカルバジド（IV）
を塩基と、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液（例
えばNaOH）と約50〜120℃に於て反応させることによっ
て製造できるが、還流温度が好ましい。通常の反応時間
は約７時間であるが、混合物の温度に依存して４〜24時
間が必要かもしれない。
トリアゾール−３−オン（Ia）はセミカルバジド（IV）
を塩基と、好ましくはアルカリ金属水酸化物水溶液（例
えばNaOH）と約50〜120℃に於て反応させることによっ
て製造できるが、還流温度が好ましい。通常の反応時間
は約７時間であるが、混合物の温度に依存して４〜24時
間が必要かもしれない。
望まれる2,4−ジ置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オン（Ib）は４−置換2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（Ia）を適当
なR1X反応体（式中Ｘは適当な脱離基、例えばCl、Br、O
SO2CF3等）と反応させることによって製造できる。好ま
しくは反応はアルカリ金属水酸化物水溶液（例えばKO
H、NaOH）中で実施されるが、反応が中性乾燥条件下で
影響される時はより反応性の塩基（例えばNaH、KH、LD
A）を使用することが出来る。反応は好ましくは室温に
於て約18時間〜２週間行われるのが好ましい。
トリアゾール−３−オン（Ib）は４−置換2,4−ジヒド
ロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（Ia）を適当
なR1X反応体（式中Ｘは適当な脱離基、例えばCl、Br、O
SO2CF3等）と反応させることによって製造できる。好ま
しくは反応はアルカリ金属水酸化物水溶液（例えばKO
H、NaOH）中で実施されるが、反応が中性乾燥条件下で
影響される時はより反応性の塩基（例えばNaH、KH、LD
A）を使用することが出来る。反応は好ましくは室温に
於て約18時間〜２週間行われるのが好ましい。
次の特定の実施例は本発明の化合物の製造を例示する
為に与えられるが、式Ｉの化合物を製造する容易さに鑑
みて、例示される化合物の範囲を制限する者とは意図さ
れない。
為に与えられるが、式Ｉの化合物を製造する容易さに鑑
みて、例示される化合物の範囲を制限する者とは意図さ
れない。
中間体１−アロイル−４−置換セミカルバジドの製造 製造例１ １−（４−クロロベンゾイル）−４−エチル
セミカルバジド ４−クロロ安息香酸、ヒドラジド（17.1g、1.00×10
-1モル）及びTHF（425ml）の撹拌した懸濁液を均一にな
るまで温め、この時間にエチルイソシアネート（8.7m
l、1.1×10-1モル）を注射器から加えた。沈殿がやがて
形成する。一夜攪拌後、反応物をEt2Oで希釈し、沈殿物
を濾過によって集め、無色の粉末を与えた。23.7g（98
％）。エタノールからの結晶化により無色の固体21.4g
（88％）を与えた。融点237〜239℃。
セミカルバジド ４−クロロ安息香酸、ヒドラジド（17.1g、1.00×10
-1モル）及びTHF（425ml）の撹拌した懸濁液を均一にな
るまで温め、この時間にエチルイソシアネート（8.7m
l、1.1×10-1モル）を注射器から加えた。沈殿がやがて
形成する。一夜攪拌後、反応物をEt2Oで希釈し、沈殿物
を濾過によって集め、無色の粉末を与えた。23.7g（98
％）。エタノールからの結晶化により無色の固体21.4g
（88％）を与えた。融点237〜239℃。
製造例２ １−（４−ピリドイル）−４−メチルセミカ
ルバジド 製造例１の手順に於て、イソニコチン酸を４−クロロ
安息香酸の代りに用い、表題化合物が得られる。
ルバジド 製造例１の手順に於て、イソニコチン酸を４−クロロ
安息香酸の代りに用い、表題化合物が得られる。
５−アリール−４−置換−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−
トリアゾール−３−オンの製造 製造例３ ５−（４−クロロフェニル）2,4−ジヒドロ
−４−エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン １−（４−クロロベンゾイル）−４−エチルセミカル
バジド（23.7g、9.81×10-2モル）及び１モルの水性NaO
H（118ml、1.18×10-1モル）を攪拌し、還流に温めた。
23時間還流後、加熱を中止し、反応を１モル塩酸水溶液
（130ml、1.30×10-1モル）の滴下によって酸性にし
た。無色の固体が反応物を酸性にする間に形成し、氷浴
中で冷却後、これを濾過によって集めた。イソプロパノ
ールからの結晶化によって無色のスパー（結晶面や割れ
目に光沢のある結晶性鉱物の総称）状のもの18.2g（83
％）を与えた。融点188〜189℃。
トリアゾール−３−オンの製造 製造例３ ５−（４−クロロフェニル）2,4−ジヒドロ
−４−エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン １−（４−クロロベンゾイル）−４−エチルセミカル
バジド（23.7g、9.81×10-2モル）及び１モルの水性NaO
H（118ml、1.18×10-1モル）を攪拌し、還流に温めた。
23時間還流後、加熱を中止し、反応を１モル塩酸水溶液
（130ml、1.30×10-1モル）の滴下によって酸性にし
た。無色の固体が反応物を酸性にする間に形成し、氷浴
中で冷却後、これを濾過によって集めた。イソプロパノ
ールからの結晶化によって無色のスパー（結晶面や割れ
目に光沢のある結晶性鉱物の総称）状のもの18.2g（83
％）を与えた。融点188〜189℃。
製造例４ 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ピ
リジニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例３の手順に於て１−（４−クロロベンゾイル）
−４−エチルセミカルバジドの代りに１−（４−ピリド
イル）−４−メチルセミカルバジドを用いて表題化合物
が得られた。融点249〜251℃。
リジニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン 製造例３の手順に於て１−（４−クロロベンゾイル）
−４−エチルセミカルバジドの代りに１−（４−ピリド
イル）−４−メチルセミカルバジドを用いて表題化合物
が得られた。融点249〜251℃。
５−アリール−2,4−ジヒドロ−2,4−ジ置換−3H−1,2,
4−トリアゾール−３−オンの製造 製造例５ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒド
ロ−４−エチル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（6.00g、
2.68×10-2モル）及び１モルのNaOH水溶液（30.0ml、3.
00×10-2モル）の攪拌された室温溶液にヨウ化メチル
（2.5ml、4.0×10-2モル）及びエタノール（10ml）の溶
液を加えた。室温で一夜攪拌後、反応混合物を分液漏斗
に移し、そこでこれをEtOAcで三回抽出した。EtOAc抽出
物を一緒にし、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発
させて油を残し、これをゆっくりと固化させた。クロマ
トグラフィにかけ、シクロヘキサンから結晶化させると
小さな無色の針状物を与えた。3.4g（53％）。融点73〜
75℃。
4−トリアゾール−３−オンの製造 製造例５ ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒド
ロ−４−エチル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−オン ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−
エチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン（6.00g、
2.68×10-2モル）及び１モルのNaOH水溶液（30.0ml、3.
00×10-2モル）の攪拌された室温溶液にヨウ化メチル
（2.5ml、4.0×10-2モル）及びエタノール（10ml）の溶
液を加えた。室温で一夜攪拌後、反応混合物を分液漏斗
に移し、そこでこれをEtOAcで三回抽出した。EtOAc抽出
物を一緒にし、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発
させて油を残し、これをゆっくりと固化させた。クロマ
トグラフィにかけ、シクロヘキサンから結晶化させると
小さな無色の針状物を与えた。3.4g（53％）。融点73〜
75℃。
同様の方法で次の化合物も製造した。
これらの化合物の薬理学的なプロフィール及びそれら
の相対効力は急発作の障害、特に特発性（真性）癲癇の
治療に使用するのに適した有用な抗痙攣剤と知られてい
る化合物を表す標準の実験室試験を通じて容易に実証す
ることが出来る。
の相対効力は急発作の障害、特に特発性（真性）癲癇の
治療に使用するのに適した有用な抗痙攣剤と知られてい
る化合物を表す標準の実験室試験を通じて容易に実証す
ることが出来る。
例えば抗痙攣及びGABA発生活性の評価及び特性決定及
び本発明化合物の適した製薬プロフィールを観察する為
に、例えば３−メルカプトプロピオン酸誘発痙攣の拮
抗、ワイルドな走るひきつけ又は一般化された急発作が
３−メルカプトプロピオン酸で誘発されるマウスで行わ
れる検定、マウス中のストリキニーネ誘発急発作の拮
抗、急発作が電気ショックの投与によって生じるマウス
で行われる検定、ペチレンテトラゾールに対する拮抗、
ペチレンテトラゾールの投与によって生じる急発作の防
止測定検定などの試験を用いることが便利である。
び本発明化合物の適した製薬プロフィールを観察する為
に、例えば３−メルカプトプロピオン酸誘発痙攣の拮
抗、ワイルドな走るひきつけ又は一般化された急発作が
３−メルカプトプロピオン酸で誘発されるマウスで行わ
れる検定、マウス中のストリキニーネ誘発急発作の拮
抗、急発作が電気ショックの投与によって生じるマウス
で行われる検定、ペチレンテトラゾールに対する拮抗、
ペチレンテトラゾールの投与によって生じる急発作の防
止測定検定などの試験を用いることが便利である。
マウス中でペンチレンテトラゾールで誘発した急発作
を阻止する化合物は抗痙攣及び抗不安効果を有すること
が知られている。試験化合物の適当な投与量を一群のマ
ウスに投与し、その後、選ばれた時間に10ml×kgが60mg
/kgの投与量を分配するように蒸留水中の溶液として調
製されたペンチレンテトラゾールを急速な静脈内注射に
よって投与する。ペンチレンテトラゾールの後２分間、
間代性の痙攣が存在しないことは有意義な保護と考えら
れる。緊張性（強直性）の伸筋の痙攣の防止も報告され
ており、通常は間代性の痙攣を遮断するのに要するより
も低い投与量で起こる。このペンチレンテトラゾールの
投与によって誘発される間代性の急発作の阻止は効力の
ある抗痙攣／抗不安活性の証拠である。ペンチレンテト
ラゾールによって生じる急発作に対して、５−（４−ク
ロロフェニル）2,4−ジヒドロ−４−エチル−２−メチ
ル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンは16.5mg/kgの
ED50を有する。
を阻止する化合物は抗痙攣及び抗不安効果を有すること
が知られている。試験化合物の適当な投与量を一群のマ
ウスに投与し、その後、選ばれた時間に10ml×kgが60mg
/kgの投与量を分配するように蒸留水中の溶液として調
製されたペンチレンテトラゾールを急速な静脈内注射に
よって投与する。ペンチレンテトラゾールの後２分間、
間代性の痙攣が存在しないことは有意義な保護と考えら
れる。緊張性（強直性）の伸筋の痙攣の防止も報告され
ており、通常は間代性の痙攣を遮断するのに要するより
も低い投与量で起こる。このペンチレンテトラゾールの
投与によって誘発される間代性の急発作の阻止は効力の
ある抗痙攣／抗不安活性の証拠である。ペンチレンテト
ラゾールによって生じる急発作に対して、５−（４−ク
ロロフェニル）2,4−ジヒドロ−４−エチル−２−メチ
ル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンは16.5mg/kgの
ED50を有する。
標準の実験室方法に基づいて（既知の抗痙攣剤での比
較試験を含む）本発明の化合物は約0.25〜25mg/ka体重
／日の経口投与水準に於て、特発生癲癇の治療に有用で
ある抗痙攣活性を発揮する。勿論、病気のひどさ、患者
の年齢及び面倒をみている診断者によって通常考慮され
る他の因子は各患者の個々のレギメンに影響するであろ
う。一般に非経口投与された投与量は経口投与量の1/4
〜1/2である。
較試験を含む）本発明の化合物は約0.25〜25mg/ka体重
／日の経口投与水準に於て、特発生癲癇の治療に有用で
ある抗痙攣活性を発揮する。勿論、病気のひどさ、患者
の年齢及び面倒をみている診断者によって通常考慮され
る他の因子は各患者の個々のレギメンに影響するであろ
う。一般に非経口投与された投与量は経口投与量の1/4
〜1/2である。
経口投与の為には化合物は固体又は液体調製剤、例え
ばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁
液、又は乳化液に処方することが出来る。固体単位投与
形は通常のゼラチン型の例えば潤滑剤及び不活性充填
剤、例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを含んでいるも
のであり得るカプセルであり得る。別の具体例に於て一
般式Ｉの化合物は、例えば乳糖、蔗糖及びコーンスター
チに、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又
はゼラチンなど、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉又はアルギ
ン酸、そして潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリ
ン酸マグネシウムを組合せたものなどの慣用の錠剤基剤
と共に錠剤化することが出来る。
ばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁
液、又は乳化液に処方することが出来る。固体単位投与
形は通常のゼラチン型の例えば潤滑剤及び不活性充填
剤、例えば乳糖、蔗糖、コーンスターチを含んでいるも
のであり得るカプセルであり得る。別の具体例に於て一
般式Ｉの化合物は、例えば乳糖、蔗糖及びコーンスター
チに、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ又
はゼラチンなど、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉又はアルギ
ン酸、そして潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリ
ン酸マグネシウムを組合せたものなどの慣用の錠剤基剤
と共に錠剤化することが出来る。
非経口投与の為には、化合物は、例えば水、アルコー
ル、油及び他の受入れられ得る有機溶媒などの滅菌液体
であり得る製薬担体を有し、表面活性剤及び他の製薬上
受入れられる助剤を有するか又は有しない、生理学的に
受入れられる希釈剤中の溶液又は懸濁液の注射できる投
与物として投与することが出来る。これらの調製剤中で
使用することの出来る油の例は石油、動物油、植物油又
は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、及び鉱
油である。一般に水、食塩水、水性デキストロース、及
び関連する糖溶液、エタノール、グリコール類、例えば
プロピレングリコール又はポリエチレングリコール又は
２−ピロリドンが、特に注射溶液として好ましい液体担
体である。
ル、油及び他の受入れられ得る有機溶媒などの滅菌液体
であり得る製薬担体を有し、表面活性剤及び他の製薬上
受入れられる助剤を有するか又は有しない、生理学的に
受入れられる希釈剤中の溶液又は懸濁液の注射できる投
与物として投与することが出来る。これらの調製剤中で
使用することの出来る油の例は石油、動物油、植物油又
は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、及び鉱
油である。一般に水、食塩水、水性デキストロース、及
び関連する糖溶液、エタノール、グリコール類、例えば
プロピレングリコール又はポリエチレングリコール又は
２−ピロリドンが、特に注射溶液として好ましい液体担
体である。
化合物は活性成分の持続的な放出を可能にする方法で
処方することの出来るデポー注射又は移植製剤の形態で
投与することが出来る。活性成分はペレット又は小シリ
ンダーに圧縮され、皮下又は筋肉内にデポー注射又は移
植片として移植される。移植片は生物分解可能な重合体
又は合成シリコーン類、例えばダウ コーニング コー
ポレーションによって製造されているシリコーンゴムで
あるシラスチック（登録商標）等の合成物質を使用でき
る。
処方することの出来るデポー注射又は移植製剤の形態で
投与することが出来る。活性成分はペレット又は小シリ
ンダーに圧縮され、皮下又は筋肉内にデポー注射又は移
植片として移植される。移植片は生物分解可能な重合体
又は合成シリコーン類、例えばダウ コーニング コー
ポレーションによって製造されているシリコーンゴムで
あるシラスチック（登録商標）等の合成物質を使用でき
る。
一般に治療剤として適した化合物の殆どの類がそうで
あるように、ある種のサブクラス及びそのクラスの特定
のものがそれらの全体的な生物的なプロフィールに照し
て好ましい。この場合ｍが０である化合物が好ましく、
ｍが１であるのが次に好ましい。好ましいAr部分はフェ
ニルである。好ましいＲ置換基はクロロであって、クロ
ロが芳香族部分の２−又は４−位置にあるのが好まし
い。R1とR2の位置の両方にアルキル置換基を有すること
が好ましく、メチル及びエチルが好ましい基である。特
に好ましい化合物は ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−エ
チル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン、 ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジフェニル2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 ５−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−メ
チル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 ５−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−2,4−ジ
メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンである。
あるように、ある種のサブクラス及びそのクラスの特定
のものがそれらの全体的な生物的なプロフィールに照し
て好ましい。この場合ｍが０である化合物が好ましく、
ｍが１であるのが次に好ましい。好ましいAr部分はフェ
ニルである。好ましいＲ置換基はクロロであって、クロ
ロが芳香族部分の２−又は４−位置にあるのが好まし
い。R1とR2の位置の両方にアルキル置換基を有すること
が好ましく、メチル及びエチルが好ましい基である。特
に好ましい化合物は ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−エ
チル−２−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オ
ン、 ５−（４−クロロフェニル）−2,4−ジフェニル2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 ５−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４−メ
チル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 ５−（２−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ−2,4−ジ
メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−170312（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 33，Ｎｏ．10，Ｐ．2772−2777（1990) Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．，Ｖｏ ｌ．12，Ｎｏ．３，Ｐ．217−226 （1992)
Claims (8)
- 【請求項１】式 〔式中Arはフェニル、ナフチル、又は複素環部分を表
し、R1は水素又はC1〜6低級アルキルであり、R2はC1〜6
低級アルキルであり、ＲはC1〜6アルキル、C1〜6アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリフルオロメチルで
あり、ｎは０、１又は２であり、又はRn−（Ar）はメチ
レンジオキシフェニルであり、ｍは０、１、又は２であ
る〕の化合物、又はArが複素環部分である化合物の製薬
上受け入れられる塩の抗痙攣量を含む急発作障害の処置
剤。 - 【請求項２】Arがフェニルである特許請求の範囲第１項
に記載の処置剤。 - 【請求項３】ｍが０である特許請求の範囲第１項に記載
の処置剤。 - 【請求項４】R1が低級アルキルである特許請求の範囲第
１項に記載の処置剤。 - 【請求項５】R2がメチル又はエチルである特許請求の範
囲第１項に記載の処置剤。 - 【請求項６】Arがフェニル、ｍが０、Ｒがハロゲノであ
る特許請求の範囲第１項に記載の処置剤。 - 【請求項７】Ｒがクロロである特許請求の範囲第６項に
記載の処置剤。 - 【請求項８】Rn−（Ar）−（CH2）mが４−クロロフェニ
ル、R1がメチル、R2がエチルである特許請求の範囲第６
項に記載の処置剤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94463486A | 1986-12-19 | 1986-12-19 | |
| US944,634 | 1986-12-19 | ||
| US9031087A | 1987-08-27 | 1987-08-27 | |
| US90,310 | 1987-08-27 | ||
| US090,310 | 1987-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63170313A JPS63170313A (ja) | 1988-07-14 |
| JP2542880B2 true JP2542880B2 (ja) | 1996-10-09 |
Family
ID=26782142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62315426A Expired - Lifetime JP2542880B2 (ja) | 1986-12-19 | 1987-12-15 | ５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0273310B1 (ja) |
| JP (1) | JP2542880B2 (ja) |
| KR (1) | KR960003326B1 (ja) |
| AT (1) | ATE123942T1 (ja) |
| DE (1) | DE3751362T2 (ja) |
| DK (1) | DK172661B1 (ja) |
| ES (1) | ES2076141T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017358T3 (ja) |
| IE (1) | IE66265B1 (ja) |
| PH (1) | PH24094A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4966909A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 4-benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants |
| DE19816882A1 (de) * | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung |
| TW200505441A (en) | 2003-03-24 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ |
| CA2574308C (en) | 2004-07-27 | 2014-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US8293778B2 (en) | 2004-07-27 | 2012-10-23 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic antiviral compounds |
| CN101657433A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
| EP2822931B1 (en) | 2012-03-09 | 2017-05-03 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
| MX2015007433A (es) | 2012-12-20 | 2015-12-07 | Inception 2 Inc | Compuestos de triazolona y usos de los mismos. |
| EA201690230A1 (ru) | 2013-09-06 | 2016-07-29 | Инсепшн 2, Инк. | Соединения триазолона и их применения |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126882B (de) * | 1960-05-03 | 1962-04-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazolonen-(5) |
| BE621842A (ja) * | 1962-08-27 | |||
| DE1545646B1 (de) * | 1965-12-15 | 1969-09-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DD153953A3 (de) * | 1980-04-01 | 1982-02-17 | Gottfried Schuster | Mittel zur chemotherapie von virosen der kulturpflanzen |
| DD160447A1 (de) * | 1981-03-26 | 1983-08-03 | Johannes Dost | Herbizide mittel, die 1,2,4-triazolinone-(5) enthalten |
| AR243171A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
-
1987
- 1987-12-15 PH PH36229A patent/PH24094A/en unknown
- 1987-12-15 JP JP62315426A patent/JP2542880B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 EP EP87118728A patent/EP0273310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 DE DE3751362T patent/DE3751362T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-17 AT AT87118728T patent/ATE123942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 ES ES87118728T patent/ES2076141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 IE IE345887A patent/IE66265B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DK DK198706710A patent/DK172661B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-19 KR KR1019870014558A patent/KR960003326B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-13 GR GR950402473T patent/GR3017358T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＥｐｉｌｅｐｓｙＲｅｓ．，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．３，Ｐ．２１７−２２６（１９９２） |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１０，Ｐ．２７７２−２７７７（１９９０） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0273310A2 (en) | 1988-07-06 |
| ATE123942T1 (de) | 1995-07-15 |
| DK172661B1 (da) | 1999-05-03 |
| DE3751362D1 (de) | 1995-07-27 |
| KR960003326B1 (ko) | 1996-03-08 |
| DE3751362T2 (de) | 1996-02-29 |
| PH24094A (en) | 1990-03-05 |
| EP0273310A3 (en) | 1991-01-09 |
| KR880007494A (ko) | 1988-08-27 |
| GR3017358T3 (en) | 1995-12-31 |
| ES2076141T3 (es) | 1995-11-01 |
| IE873458L (en) | 1988-06-19 |
| DK671087D0 (da) | 1987-12-18 |
| IE66265B1 (en) | 1995-12-27 |
| DK671087A (da) | 1988-06-20 |
| EP0273310B1 (en) | 1995-06-21 |
| JPS63170313A (ja) | 1988-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5436252A (en) | 5-aryl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use in the treatment of neurodegenerative disorders | |
| JP2542880B2 (ja) | ５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途 | |
| EP0435177B1 (en) | 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| JP2593084B2 (ja) | ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途 | |
| US4775688A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| EP0221485B1 (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| KR960007166B1 (ko) | 3-아릴-5-알킬티오-4h-1,2,4-트리아졸 | |
| US4946856A (en) | 5-phenyl-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| CA1289962C (en) | 5-heterocyclic-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3- thiones and their use as antidepressants | |
| US4775689A (en) | 5-(naphthyl)-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| KR960004864B1 (ko) | 5-아릴-2,4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온의 제조방법 | |
| EP0280867A1 (en) | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones | |
| EP0495226A2 (en) | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma |