JP2002512236A - 神経保護作用を有するトリアゾロン - Google Patents
神経保護作用を有するトリアゾロンInfo
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- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、トリアゾロンの医薬組成物としての使用、特に神経保護作用を有する医薬組成物としての使用、及び新規トリアゾロン及びそれらの製造方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は、トリアゾロンの医薬組成物としての使用、特に神経保護作用を有す
る医薬組成物としての使用、並びに新規トリアゾロン及びその製造方法に関する
。 トリアゾロンは、従来技術から公知であり、例えば、ドイツ出願DE 19521162
及びDE 3631511、また、欧州特許出願EP 270 061及びEP 208 321により開示され
ている。それらに開示されている化合物は、効果的な殺虫剤（pesticide）であ
り、特に殺虫剤（insecticides）及びダニ駆除薬として使用することができる。 対照的に、本発明は、医薬、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用
することができるトリアゾロンを開示する。驚くべきことに、本発明の化合物は
、種々のタイプのレセプタ-に親和性を有するか又は影響を与え、神経保護作用
を示すことが分かった。 in vitro及びin vivo 試験により、低血糖、低酸素、無酸素、全体的及び限局
的虚血、頭蓋脳トラウマ、脳浮腫及び頭蓋内圧（intercranial pressure）の結
果として脳で起こる細胞ダメージ及び機能減少は、ある程度、シナプス作用の増
加及びそれによる伝達物質の放出増加によるものであることが分かった。グルタ
メートは別として、ヒスタミン及びセロトニンは神経伝達物質として特に重要で
ある。さらに、カルシウム及びナトリウムイオン濃度が特に変化する。
る医薬組成物としての使用、並びに新規トリアゾロン及びその製造方法に関する
。 トリアゾロンは、従来技術から公知であり、例えば、ドイツ出願DE 19521162
及びDE 3631511、また、欧州特許出願EP 270 061及びEP 208 321により開示され
ている。それらに開示されている化合物は、効果的な殺虫剤（pesticide）であ
り、特に殺虫剤（insecticides）及びダニ駆除薬として使用することができる。 対照的に、本発明は、医薬、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用
することができるトリアゾロンを開示する。驚くべきことに、本発明の化合物は
、種々のタイプのレセプタ-に親和性を有するか又は影響を与え、神経保護作用
を示すことが分かった。 in vitro及びin vivo 試験により、低血糖、低酸素、無酸素、全体的及び限局
的虚血、頭蓋脳トラウマ、脳浮腫及び頭蓋内圧（intercranial pressure）の結
果として脳で起こる細胞ダメージ及び機能減少は、ある程度、シナプス作用の増
加及びそれによる伝達物質の放出増加によるものであることが分かった。グルタ
メートは別として、ヒスタミン及びセロトニンは神経伝達物質として特に重要で
ある。さらに、カルシウム及びナトリウムイオン濃度が特に変化する。
【０００２】 グルタメートの全身投与後、ニューロンがマウスの脳で破壊されることが知ら
れている(S.M. Rothman and T.W. Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987)
299)。 この知見により一つの結論が、とりわけ、グルタメートが神経変性疾病
において役割を果たすという結論が導かれる(R.Schwarcz and B. Meldrum, The
Lancet 11 (1985) 140)。さらに、例えば、キスカル酸、カイニン酸（cainic ac
id）、イボテン酸、グルタミン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)及びα-ア
ミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾール-プロピオン酸(AMPA)等の物質
が、外来性又は内在性神経毒として知られている。そのような物質により誘発さ
れ得る脳病変は、てんかん及び他の神経変性障害-例えば、ハンチントン舞踏病
及びアルツハイマー病等と関連して起こるものと比較できる。グルタメートレセ
プターの活性を抑制する物質及びイオン並びにこのレセプターに関係するイオン
チャンネル-例えば、興奮性アミノ酸の競合的及び非競合的拮抗剤-は、低酸素又
は虚血ダメージから脳を保護する。これらの知見は、グルタメートレセプターが
虚血ダメージを介在するのに重要な役割を果たしていることを示している。 驚くべきことに、本発明のトリアゾロンは、AMPAレセプターに拮抗的な作用を
有することが分かった。さらに、これらの化合物は、以下のタイプのレセプター
：“Na+チャンネルサイト２”結合サイトに高い親和性を示す。これらの知見を
考慮すると、本発明の化合物は、種々の起源の神経変性障害及び脳虚血を治療す
るのに使用することができる。
れている(S.M. Rothman and T.W. Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987)
299)。 この知見により一つの結論が、とりわけ、グルタメートが神経変性疾病
において役割を果たすという結論が導かれる(R.Schwarcz and B. Meldrum, The
Lancet 11 (1985) 140)。さらに、例えば、キスカル酸、カイニン酸（cainic ac
id）、イボテン酸、グルタミン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)及びα-ア
ミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾール-プロピオン酸(AMPA)等の物質
が、外来性又は内在性神経毒として知られている。そのような物質により誘発さ
れ得る脳病変は、てんかん及び他の神経変性障害-例えば、ハンチントン舞踏病
及びアルツハイマー病等と関連して起こるものと比較できる。グルタメートレセ
プターの活性を抑制する物質及びイオン並びにこのレセプターに関係するイオン
チャンネル-例えば、興奮性アミノ酸の競合的及び非競合的拮抗剤-は、低酸素又
は虚血ダメージから脳を保護する。これらの知見は、グルタメートレセプターが
虚血ダメージを介在するのに重要な役割を果たしていることを示している。 驚くべきことに、本発明のトリアゾロンは、AMPAレセプターに拮抗的な作用を
有することが分かった。さらに、これらの化合物は、以下のタイプのレセプター
：“Na+チャンネルサイト２”結合サイトに高い親和性を示す。これらの知見を
考慮すると、本発明の化合物は、種々の起源の神経変性障害及び脳虚血を治療す
るのに使用することができる。
【０００３】 本発明は、一般式(I)のトリアゾロンの医薬組成物としての使用、特に神経保
護作用を有する医薬組成物としての使用に関する。
護作用を有する医薬組成物としての使用に関する。
【化８】
【０００４】 Ｒ1は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル（一以上のハロゲン、ニトロ、
-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＯＳ
Ｏ2Ｒ5、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニル又はＣ2-Ｃ4-アル
キニル基により、直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して任意に置換されて
いてもよい）であり； Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル又はＣ2-Ｃ6-アルキニル基（
フェニル、-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に
置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、Ｃ6-Ｃ10-アリール、好ましくはフェニル（一以上のハロゲン、ニトロ
、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-Ｏ
ＳＯ2Ｒ5、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニル又はＣ2-4-アル
キニル基により、直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して任意に置換されて
いてもよい）であり；
-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＯＳ
Ｏ2Ｒ5、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニル又はＣ2-Ｃ4-アル
キニル基により、直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して任意に置換されて
いてもよい）であり； Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル又はＣ2-Ｃ6-アルキニル基（
フェニル、-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に
置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、Ｃ6-Ｃ10-アリール、好ましくはフェニル（一以上のハロゲン、ニトロ
、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-Ｏ
ＳＯ2Ｒ5、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニル又はＣ2-4-アル
キニル基により、直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して任意に置換されて
いてもよい）であり；
【０００５】 Ｒ2は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又はＣ2-6-アルキニル基（フェニ
ル、-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ2は、Ｃ-結合５-又は６-員の飽和又は不飽和ヘテロ環（ヘテロ原子として、
酸素、窒素又はイオウからなる群から選ばれる１、２、３又は４つの原子を含有
していてもよく、Ｃ1-Ｃ6-アルキル又はベンジルにより任意に置換されていても
よい）であり； Ｒ3は、水素又はＣ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル又はＣ2-Ｃ6-アルキ
ニル基（-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に置
換されていてもよい）であり； Ｒ4は、水素、ハロゲン又は-ＮＲ6Ｒ7より置換されていてもよいＣ1-4-アルキ
ル又はフェニル又はベンジル基（一以上のメトキシ基を含有していても良い）で
あり；
ル、-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ2は、Ｃ-結合５-又は６-員の飽和又は不飽和ヘテロ環（ヘテロ原子として、
酸素、窒素又はイオウからなる群から選ばれる１、２、３又は４つの原子を含有
していてもよく、Ｃ1-Ｃ6-アルキル又はベンジルにより任意に置換されていても
よい）であり； Ｒ3は、水素又はＣ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル又はＣ2-Ｃ6-アルキ
ニル基（-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に置
換されていてもよい）であり； Ｒ4は、水素、ハロゲン又は-ＮＲ6Ｒ7より置換されていてもよいＣ1-4-アルキ
ル又はフェニル又はベンジル基（一以上のメトキシ基を含有していても良い）で
あり；
【０００６】 Ｒ5は、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジル（該フェニル又はベン
ジル基はメトキシにより一置換又は多置換されていてもよい）であり； Ｒ6は、水素、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又
はＣ2-Ｃ6-アルキニル（それぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換
又は多置換されていてもよい）であり； Ｒ6は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル、又はベンジル（ハロゲン、Ｏ
Ｒ4、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ、又は-ＣＯＯＲ4により
置換されていてもよい）であり； Ｒ7は、水素、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又
はＣ2-6-アルキニル（それぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又
は多置換されていてもよい）であり； Ｒ7は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ 4 、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換
されていてもよい）であり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和５-又は６-員環を形成
し（さらなるヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含んでも良く、該ヘテロ
環は分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキル基により置換されていても
よく、フェニル又はベンジルにより置換されていてもよい。）
ジル基はメトキシにより一置換又は多置換されていてもよい）であり； Ｒ6は、水素、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又
はＣ2-Ｃ6-アルキニル（それぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換
又は多置換されていてもよい）であり； Ｒ6は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル、又はベンジル（ハロゲン、Ｏ
Ｒ4、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ、又は-ＣＯＯＲ4により
置換されていてもよい）であり； Ｒ7は、水素、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又
はＣ2-6-アルキニル（それぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又
は多置換されていてもよい）であり； Ｒ7は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ 4 、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換
されていてもよい）であり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和５-又は６-員環を形成
し（さらなるヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含んでも良く、該ヘテロ
環は分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキル基により置換されていても
よく、フェニル又はベンジルにより置換されていてもよい。）
【０００７】 式中、 Ｒ1が、フェニル（直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して、一以上のフ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4
、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニルにより
置換されていてもよい）であり； Ｒ1が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フェニル（直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して、一以上のフ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4
、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニルにより
置換されていてもよい）であり；
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4
、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニルにより
置換されていてもよい）であり； Ｒ1が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フェニル（直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して、一以上のフ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4
、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニルにより
置換されていてもよい）であり；
【０００８】 Ｒ2が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、Ｃ-結合５-又は６-員飽和又は不飽和ヘテロ環（ヘテロ原子として、酸
素又は窒素からなる群から選ばれる１、２、３又は４つの原子を含有していても
よく、Ｃ1-4-アルキル又はベンジルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ3が、水素又はＣ1-4-アルキル基（-ＮＲ6Ｒ7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ
、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により置換されていてもよい）であり； Ｒ4が、水素、ハロゲン又は-ＮＲ6Ｒ7により置換されていてもよいＣ1-4-アル
キル又はフェニル又はベンジル基（一以上のメトキシ基を有していても良い）で
あり； Ｒ6が、水素、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2 -4-アルケニル又はＣ2 -4-アルキニル（そ
れぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又は多置換されていてもよ
い）であり；
素又は窒素からなる群から選ばれる１、２、３又は４つの原子を含有していても
よく、Ｃ1-4-アルキル又はベンジルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ3が、水素又はＣ1-4-アルキル基（-ＮＲ6Ｒ7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ
、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により置換されていてもよい）であり； Ｒ4が、水素、ハロゲン又は-ＮＲ6Ｒ7により置換されていてもよいＣ1-4-アル
キル又はフェニル又はベンジル基（一以上のメトキシ基を有していても良い）で
あり； Ｒ6が、水素、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2 -4-アルケニル又はＣ2 -4-アルキニル（そ
れぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又は多置換されていてもよ
い）であり；
【０００９】 Ｒ6が、フェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ4、Ｃ1-4-アルキル、好ましく
は-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換されていてもよい）であり； Ｒ7が、水素、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2 -4-アルケニル又はＣ2 -4-アルキニル（そ
れぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又は多置換されていてもよ
い）であり； Ｒ7が、フェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ4、Ｃ1-4-アルキル、好ましく
は-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換されていてもよい）であり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５-又は６-員環（さ
らなるヘテロ原子として窒素又は酸素を含有していても良く、該ヘテロ環は炭素
数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基により、又はフェニル又はベンジ
ルにより置換されていてもよい）を形成する一般式(I)の化合物を、医薬組成物
、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用するのが好ましい。
は-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換されていてもよい）であり； Ｒ7が、水素、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2 -4-アルケニル又はＣ2 -4-アルキニル（そ
れぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又は多置換されていてもよ
い）であり； Ｒ7が、フェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ4、Ｃ1-4-アルキル、好ましく
は-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換されていてもよい）であり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５-又は６-員環（さ
らなるヘテロ原子として窒素又は酸素を含有していても良く、該ヘテロ環は炭素
数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基により、又はフェニル又はベンジ
ルにより置換されていてもよい）を形成する一般式(I)の化合物を、医薬組成物
、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用するのが好ましい。
【００１０】 式中、 Ｒ1が、フェニル（一以上のフッ素、塩素、臭素、-ＯＲ4又はＣ1-4-アルキル
基により置換されていてもよい）であり； Ｒ1が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、Ｃ1-4-アルキル又はフェニル（一以上のフッ素、塩素、臭素、-ＯＲ4
又はＣ1-4-アルキル基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フラン、ピラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン
、オキサゾール又はイソオキサゾールからなる群から選ばれるＣ-結合５-又は６
-員ヘテロ環であり； Ｒ3が、水素又はＣ1-4-アルキル基（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-ＯＨにより
置換されていてもよい）であり；
基により置換されていてもよい）であり； Ｒ1が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、Ｃ1-4-アルキル又はフェニル（一以上のフッ素、塩素、臭素、-ＯＲ4
又はＣ1-4-アルキル基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フラン、ピラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン
、オキサゾール又はイソオキサゾールからなる群から選ばれるＣ-結合５-又は６
-員ヘテロ環であり； Ｒ3が、水素又はＣ1-4-アルキル基（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-ＯＨにより
置換されていてもよい）であり；
【００１１】 Ｒ4が、水素、Ｃ1-4-アルキル（塩素、臭素又は-ＮＲ6Ｒ7又はフェニル又はベ
ンジル基により置換されていてもよい）であり； Ｒ6が、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジルであり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５-又は６-員環（Ｃ 1-4 -アルキル又はベンジル基により置換されていてもよく、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、ピロ-ル又はピロリジンからなる群から選ばれる）を形成す
る一般式(I)の化合物を、医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組成物と
して使用するのが特に好ましい。
ンジル基により置換されていてもよい）であり； Ｒ6が、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジルであり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５-又は６-員環（Ｃ 1-4 -アルキル又はベンジル基により置換されていてもよく、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、ピロ-ル又はピロリジンからなる群から選ばれる）を形成す
る一般式(I)の化合物を、医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組成物と
して使用するのが特に好ましい。
【００１２】 式中、 Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上の
フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換されて
いてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル（一以上のフッ素、
塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4により置換されていてもよい
）であり； Ｒ2が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジンから選ばれるＣ-結合ヘテロ環
であり；
フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換されて
いてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル（一以上のフッ素、
塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4により置換されていてもよい
）であり； Ｒ2が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジンから選ばれるＣ-結合ヘテロ環
であり；
【００１３】 Ｒ3が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-Ｏ
Ｈにより置換されていてもよい）であり； Ｒ4が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-Ｏ
Ｈにより置換されていてもよい）； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、ピロール又はピロリジンからなる群から選ばれる、メチル、エチル、プロピル
又はベンジルにより置換されていてもよい環を形成する一般式(I)の化合物を、
医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用するのが特に好ま
しい。
Ｈにより置換されていてもよい）であり； Ｒ4が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-Ｏ
Ｈにより置換されていてもよい）； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、ピロール又はピロリジンからなる群から選ばれる、メチル、エチル、プロピル
又はベンジルにより置換されていてもよい環を形成する一般式(I)の化合物を、
医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用するのが特に好ま
しい。
【００１４】 本発明で特に興味深いのは、 Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上
のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換され
ていてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル（一以上のフッ素、
塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよ
い）であり； Ｒ2が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン又はピラジンであり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7により置換されていて
もよい）であり； Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルである一般式(I)の化合
物を、医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用することで
ある。
のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換され
ていてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル（一以上のフッ素、
塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよ
い）であり； Ｒ2が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン又はピラジンであり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7により置換されていて
もよい）であり； Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルである一般式(I)の化合
物を、医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組成物として使用することで
ある。
【００１５】 式中、 Ｒ1が、メチル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上のフッ素、塩素、臭
素、メチル、エチル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、フェニル（一以上の塩素、メチル又は-ＯＲ4基により置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ3が、水素、メチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7 であり； Ｒ4が、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6が、メチルであり； Ｒ7が、メチルである一般式(I)の化合物を、医薬組成物、特に神経保護作用を
有する医薬組成物として使用するのが特に価値がある。
素、メチル、エチル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、フェニル（一以上の塩素、メチル又は-ＯＲ4基により置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ3が、水素、メチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7 であり； Ｒ4が、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6が、メチルであり； Ｒ7が、メチルである一般式(I)の化合物を、医薬組成物、特に神経保護作用を
有する医薬組成物として使用するのが特に価値がある。
【００１６】 本発明はまた、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上述したとおりである一以上の一般式(I)の
化合物を活性物質として含有する医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組
成物に関する。 一般式(I)の化合物の使用には、あらゆるエナンチオマー又はジアステレオマ
ー（純粋な形態であってもよく又は存在し得る混合物の形態であってもよい）の
使用が含まれる。さらに、一般式(I)の化合物は、それらの塩、特に医薬用途と
して、無機酸又は有機酸との医薬的に許容できる塩に変換することができる。適
当な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、
コハク酸、乳酸、メタンスルホン酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸があげら
れる。上述の酸の混合物もまた使用することができる。 AMPAレセプターにおける一般式(I)の化合物の活性は、文献から公知の方法(パ
ッチクランプ法)を使用する、神経細胞での電気生理学により示された(M. L. Ma
yer, L. Vyklicky and G. L. Westbrook, J. Physiol. 415 (1989) 329-350)。
“Na+チャンネルサイト2”結合サイトに対する一般式(I)のトリアゾロンの親和
性は、G.B. Brown (J. Neurosci. 6 (1986) 2064)に記載されているように示さ
れた。
化合物を活性物質として含有する医薬組成物、特に神経保護作用を有する医薬組
成物に関する。 一般式(I)の化合物の使用には、あらゆるエナンチオマー又はジアステレオマ
ー（純粋な形態であってもよく又は存在し得る混合物の形態であってもよい）の
使用が含まれる。さらに、一般式(I)の化合物は、それらの塩、特に医薬用途と
して、無機酸又は有機酸との医薬的に許容できる塩に変換することができる。適
当な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、
コハク酸、乳酸、メタンスルホン酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸があげら
れる。上述の酸の混合物もまた使用することができる。 AMPAレセプターにおける一般式(I)の化合物の活性は、文献から公知の方法(パ
ッチクランプ法)を使用する、神経細胞での電気生理学により示された(M. L. Ma
yer, L. Vyklicky and G. L. Westbrook, J. Physiol. 415 (1989) 329-350)。
“Na+チャンネルサイト2”結合サイトに対する一般式(I)のトリアゾロンの親和
性は、G.B. Brown (J. Neurosci. 6 (1986) 2064)に記載されているように示さ
れた。
【００１７】 上述の一般式(I)の化合物の医薬組成物としての使用、特に神経保護作用を有
する医薬組成物としての使用とは別に、本発明はまた、一般式(I)の新規トリア
ゾロン（それらのラセミ体、それらのエナンチオマーの形態、それらのジアステ
レオマー及びそれらの混合物の形態であってよく、及びそれらの医薬的に許容で
きる酸付加塩であってよい）に関する。
する医薬組成物としての使用とは別に、本発明はまた、一般式(I)の新規トリア
ゾロン（それらのラセミ体、それらのエナンチオマーの形態、それらのジアステ
レオマー及びそれらの混合物の形態であってよく、及びそれらの医薬的に許容で
きる酸付加塩であってよい）に関する。
【化９】
【００１８】 （式中、 Ｒ1は、メチル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上のフッ素、塩素、臭
素、メチル、エチル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、メチル、フェニル（一以上の塩素、メチル又は-ＯＲ4基により置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ3は、水素、メチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7 であり； Ｒ4は、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6は、メチルであり； Ｒ7は、メチルである。 但し、Ｒ2は２-クロロフェニルではなく、 ａ）Ｒ1がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ2はフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-メチルフェニル又は４-メトキシフェニルではなく； ｂ）Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1はフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-ブロモフェニル、２，４-ジブロモフェニル、４-メチルフェニ
ル又は４-メトキシフェニルではなく； ｃ） Ｒ3がメチルであるとき、Ｒ1及びＲ2は同時にフェニルではない。）
素、メチル、エチル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、メチル、フェニル（一以上の塩素、メチル又は-ＯＲ4基により置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ3は、水素、メチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7 であり； Ｒ4は、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6は、メチルであり； Ｒ7は、メチルである。 但し、Ｒ2は２-クロロフェニルではなく、 ａ）Ｒ1がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ2はフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-メチルフェニル又は４-メトキシフェニルではなく； ｂ）Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1はフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-ブロモフェニル、２，４-ジブロモフェニル、４-メチルフェニ
ル又は４-メトキシフェニルではなく； ｃ） Ｒ3がメチルであるとき、Ｒ1及びＲ2は同時にフェニルではない。）
【００１９】 本発明により、特に好ましい化合物（それらのラセミ体、それらのエナンチオ
マーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってよく
、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）は、 式中、 Ｒ1が、フェニル（フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又はメトキシの一以
上の基により任意に置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フェニル（メトキシにより置換されていてもよい）であり； Ｒ3が、水素、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＭｅ2である。 但し、 ａ）Ｒ1がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ2がフェニル又は４-メ
トキシフェニルではなく； ｂ）Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1がフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-ブロモフェニル、２，４-ジブロモフェニル、４-メチルフェニ
ル又は４-メトキシフェニルではなく； ｃ）Ｒ3がメチルであるとき、Ｒ1及びＲ2が同時にフェニルではない一般式(
I)の化合物である。
マーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってよく
、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）は、 式中、 Ｒ1が、フェニル（フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又はメトキシの一以
上の基により任意に置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フェニル（メトキシにより置換されていてもよい）であり； Ｒ3が、水素、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＭｅ2である。 但し、 ａ）Ｒ1がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ2がフェニル又は４-メ
トキシフェニルではなく； ｂ）Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1がフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-ブロモフェニル、２，４-ジブロモフェニル、４-メチルフェニ
ル又は４-メトキシフェニルではなく； ｃ）Ｒ3がメチルであるとき、Ｒ1及びＲ2が同時にフェニルではない一般式(
I)の化合物である。
【００２０】 本発明により以下の化合物が特に好ましい： 2-(2-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
2-(2-ブロモフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-(2-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-
トリアゾール-3-オン; 2-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(2-クロロフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-5-フェニル-3H-1,2,4-
トリアゾール-3-オン;
2-(2-ブロモフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-(2-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-
トリアゾール-3-オン; 2-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(2-クロロフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(3-クロロフェニル)-4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-5-フェニル-3H-1,2,4-
トリアゾール-3-オン;
【００２１】 2-(2-フルオロフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
2-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
2-(3-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(2-エチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(3-フルオロフェニル)-4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-5-フェニル-3H-1,2,
4-トリアゾール-3-オン; 4-メチル-2-(3-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-(3-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-
トリアゾール-3-オン; 2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(2-ブロモフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン。
2-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
2-(3-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(2-エチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(3-フルオロフェニル)-4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-5-フェニル-3H-1,2,
4-トリアゾール-3-オン; 4-メチル-2-(3-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 4-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-(3-メチルフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-
トリアゾール-3-オン; 2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン; 2-(2-ブロモフェニル)-5-フェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン。
【００２２】 一般式(I)の化合物（任意にそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレ
オマー及びそれらの混合物の形態で得られる）は、それらの塩、特に医薬用途と
して無機酸又は有機酸との医薬的に許容できる塩に変換することができる。この
目的のために適当な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレ
イン酸があげられる。上述の酸の混合物もまた使用することができる。 用語アルキル基（他の基、例えばアルキレンブリッジの成分であるものを含む
）は、他に特に記載がなければ、分岐又は分岐していない炭素数１〜６、好まし
くは１〜４のアルキル基を示す。例としては：メチル、エチル、n-プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルがあげられる。基メチル、エチル
、ブチル又はtert.-ブチルはまた、略語Me、Et、Bu又はtBuで示すこともある。
オマー及びそれらの混合物の形態で得られる）は、それらの塩、特に医薬用途と
して無機酸又は有機酸との医薬的に許容できる塩に変換することができる。この
目的のために適当な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレ
イン酸があげられる。上述の酸の混合物もまた使用することができる。 用語アルキル基（他の基、例えばアルキレンブリッジの成分であるものを含む
）は、他に特に記載がなければ、分岐又は分岐していない炭素数１〜６、好まし
くは１〜４のアルキル基を示す。例としては：メチル、エチル、n-プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルがあげられる。基メチル、エチル
、ブチル又はtert.-ブチルはまた、略語Me、Et、Bu又はtBuで示すこともある。
【００２３】 他に特に記載がなければ、置換したアルキル基（他の基の成分であるものを含
む）は、以下の置換基の一以上を有することができる：例えば、ハロゲン、ヒド
ロキシ、メルカプト、Ｃ1-6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、-ＣＨＯ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-Ｃ1-6-アル
キル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。 少なくとも一つの二重結合を有する場合、アルケニル基（他の基の成分である
ものを含む）の例としては、炭素数２〜６、好ましくは２〜３の分岐又は分岐し
ていないアルケニル基、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミン又はエノール
−エステルを形成しない）、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル及びヘキセニル等の少なくとも一つの二重結合を有する上述のアルキル基であ
る。 他に特に記載がなければ、置換したアルケニルアルキル基（他の基の一部であ
るものを含む）は、例えば、一以上の以下の置換基を有することができる：ハロ
ゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
Ｏ−Ｃ1-6-アルキル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。
む）は、以下の置換基の一以上を有することができる：例えば、ハロゲン、ヒド
ロキシ、メルカプト、Ｃ1-6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、-ＣＨＯ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-Ｃ1-6-アル
キル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。 少なくとも一つの二重結合を有する場合、アルケニル基（他の基の成分である
ものを含む）の例としては、炭素数２〜６、好ましくは２〜３の分岐又は分岐し
ていないアルケニル基、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミン又はエノール
−エステルを形成しない）、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル及びヘキセニル等の少なくとも一つの二重結合を有する上述のアルキル基であ
る。 他に特に記載がなければ、置換したアルケニルアルキル基（他の基の一部であ
るものを含む）は、例えば、一以上の以下の置換基を有することができる：ハロ
ゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
Ｏ−Ｃ1-6-アルキル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。
【００２４】 アルキニル基（他の基の一部であるものを含む）の例としては、炭素数２〜１
０のアルキニル基があげられる（但し、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペ
ンチニル及びヘキセニル等の少なくとも一つの三重結合を有する）。 他に特に記載がなければ、置換したアルキニル基（他の基の一部であるものを
含む）は、例えば、一以上の以下の置換基を有することができる：ハロゲン、ヒ
ドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、-ＣＨＯ、-ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-6-ア
ルキル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。
０のアルキニル基があげられる（但し、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペ
ンチニル及びヘキセニル等の少なくとも一つの三重結合を有する）。 他に特に記載がなければ、置換したアルキニル基（他の基の一部であるものを
含む）は、例えば、一以上の以下の置換基を有することができる：ハロゲン、ヒ
ドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、-ＣＨＯ、-ＣＯＯＨ、ＣＯＯ-Ｃ1-6-ア
ルキル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。
【００２５】 炭素数３〜６のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（分岐又は分岐していないＣ1-4アルキ
ル、ヒドロキシ及び／又はハロゲンにより置換されていてもよく、又は上述のよ
うに置換されていてもよい）があげられる。用語ハロゲンは、一般的に、フッ素
、塩素、臭素又はヨウ素をいう。 用語アリールは、炭素数６〜１０の芳香環であり、他に特に記載がない限り、
例えば、一以上の以下の置換基を有することができる：Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-
アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、-ＣＨＯ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-
Ｃ1-6-アルキル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。好ましいアリール基はフェニルである。 一般式ＮＲ5Ｒ6のＮ-結合環式基の例としては以下のものがあげられる：ピロ
ール、ピロリン、ピロリジン、２-メチルピロリジン、３-メチルピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、Ｎ-メチルピペラジン、Ｎ-エチルピペラジン、Ｎ-（ｎ-
プロピル）-ピペラジン、Ｎ-ベンジルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピ
ラゾリジン、好ましくはモルホリン、Ｎ-ベンジルピペラジン、ピペラジン及び
ピペリジン。上述のヘテロ環は、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルにより置換
することもできる。
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（分岐又は分岐していないＣ1-4アルキ
ル、ヒドロキシ及び／又はハロゲンにより置換されていてもよく、又は上述のよ
うに置換されていてもよい）があげられる。用語ハロゲンは、一般的に、フッ素
、塩素、臭素又はヨウ素をいう。 用語アリールは、炭素数６〜１０の芳香環であり、他に特に記載がない限り、
例えば、一以上の以下の置換基を有することができる：Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-
アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、-ＣＨＯ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-
Ｃ1-6-アルキル、-Ｓ-Ｃ1-6-アルキル。好ましいアリール基はフェニルである。 一般式ＮＲ5Ｒ6のＮ-結合環式基の例としては以下のものがあげられる：ピロ
ール、ピロリン、ピロリジン、２-メチルピロリジン、３-メチルピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、Ｎ-メチルピペラジン、Ｎ-エチルピペラジン、Ｎ-（ｎ-
プロピル）-ピペラジン、Ｎ-ベンジルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピ
ラゾリジン、好ましくはモルホリン、Ｎ-ベンジルピペラジン、ピペラジン及び
ピペリジン。上述のヘテロ環は、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルにより置換
することもできる。
【００２６】 ヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含有することができるＣ-結合、５-
又は６-員ヘテロ環の例としては、フラン、テトラヒドロフラン、２-メチルテト
ラヒドロフラン、２-ヒドロキシメチルフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチ
ロラクトン、αピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオ
キサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、
ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン
、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリ
ダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、イソチ
アゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾリジンをあげることがで
きる。ヘテロ環は、定義の欄に規定したように置換することができる。 “＝Ｏ”は、二重結合を介して結合している酸素原子を示す。 本発明の化合物は、例えば、ダイアグラム１に記載されている方法により合成
することができる。
又は６-員ヘテロ環の例としては、フラン、テトラヒドロフラン、２-メチルテト
ラヒドロフラン、２-ヒドロキシメチルフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチ
ロラクトン、αピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオ
キサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、
ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン
、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリ
ダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、イソチ
アゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾリジンをあげることがで
きる。ヘテロ環は、定義の欄に規定したように置換することができる。 “＝Ｏ”は、二重結合を介して結合している酸素原子を示す。 本発明の化合物は、例えば、ダイアグラム１に記載されている方法により合成
することができる。
【００２７】
【化１０】 ダイアグラム１：
【００２８】 これについて、カルボン酸誘導体（１)をウレアと共にN-アシルウレア(2)に変
換する。これから、Ｒ3＝水素である一般式（Ｉ）のトリアゾロンは、対応する
ように置換したヒドラジン誘導体（３）と反応させることにより得ることができ
、これらを、塩基性条件下でアルキル化することにより、一般式（Ｉ）の化合物
に変換することができる。適当なアルキル化剤としては、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はｐ−トルエン
スルホネートがあげられる。
換する。これから、Ｒ3＝水素である一般式（Ｉ）のトリアゾロンは、対応する
ように置換したヒドラジン誘導体（３）と反応させることにより得ることができ
、これらを、塩基性条件下でアルキル化することにより、一般式（Ｉ）の化合物
に変換することができる。適当なアルキル化剤としては、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はｐ−トルエン
スルホネートがあげられる。
【００２９】 ここで、本発明の内容を制限することなく、以下の一般的合成法を参照して本
発明をさらに十分に説明する。ａ）Ｎ-アシルウレア（２）を製造するための一般的な方法： 0.1モルのカルボン酸誘導体（１）を、0.1モルのウレア、0.1モルのトリフェ
ニルホスフィット及び0.1モルのピリジンと一緒に、100ml ＤＭＦに溶解させ、
反応が終了するまで（５〜２４時間）１００℃において攪拌する。減圧下でＤＭ
Ｆを蒸発させ、残渣を水に加えてエタノールから再結晶する。収率：15-50％。
ｂ）トリアゾロン（Ｉ，Ｒ3＝Ｈ）を製造するための一般的な方法： 0.01モルのＮ-アシルウレア化合物（２）を、0.01モルのヒドラジン誘導体（
３）と共に30mlのデカリン（decaline）中で１７０℃で１〜６時間攪拌する。該
混合物を放置して冷却し、生成した結晶を濾過して取り除き、ジエチルエーテル
で洗浄し、エチルアセテートから再結晶する。収率：20-70％。
発明をさらに十分に説明する。ａ）Ｎ-アシルウレア（２）を製造するための一般的な方法： 0.1モルのカルボン酸誘導体（１）を、0.1モルのウレア、0.1モルのトリフェ
ニルホスフィット及び0.1モルのピリジンと一緒に、100ml ＤＭＦに溶解させ、
反応が終了するまで（５〜２４時間）１００℃において攪拌する。減圧下でＤＭ
Ｆを蒸発させ、残渣を水に加えてエタノールから再結晶する。収率：15-50％。
ｂ）トリアゾロン（Ｉ，Ｒ3＝Ｈ）を製造するための一般的な方法： 0.01モルのＮ-アシルウレア化合物（２）を、0.01モルのヒドラジン誘導体（
３）と共に30mlのデカリン（decaline）中で１７０℃で１〜６時間攪拌する。該
混合物を放置して冷却し、生成した結晶を濾過して取り除き、ジエチルエーテル
で洗浄し、エチルアセテートから再結晶する。収率：20-70％。
【００３０】ｃ）トリアゾロン（Ｉ，Ｒ3＝メチル）を製造するための一般的な方法： 1.2ミリモルのトリアゾロン化合物（Ｉ，Ｒ3＝Ｈ）を、2.4ミリモルのメチル
ヨージド及び2.4ミリモルの炭酸カリウムと共に、20mlのアセトン中で６０℃に
おいて３時間攪拌する。減圧下でアセトンを蒸発させ、残渣を水及びエチルアセ
テートに溶解させ、水相をエチルアセテートで２回抽出する。一緒にしたエチル
アセテート相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。生成物をシリ
カゲル上で塩化メチレン又はトルエン／メタノールによりクロマトグラフィーに
かけ、続いてイソプロパノール／ガソリン又はエタノールから再結晶して精製す
る。収率：45-70％。
ヨージド及び2.4ミリモルの炭酸カリウムと共に、20mlのアセトン中で６０℃に
おいて３時間攪拌する。減圧下でアセトンを蒸発させ、残渣を水及びエチルアセ
テートに溶解させ、水相をエチルアセテートで２回抽出する。一緒にしたエチル
アセテート相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。生成物をシリ
カゲル上で塩化メチレン又はトルエン／メタノールによりクロマトグラフィーに
かけ、続いてイソプロパノール／ガソリン又はエタノールから再結晶して精製す
る。収率：45-70％。
【００３１】d)トリアゾロン（Ｉ，Ｒ3＝２-ジメチルアミノエチル）を製造するための一般的 な方法： １．1.6ミリモルのトリアゾロン化合物（Ｉ，Ｒ3＝Ｈ）をＤＭＦに溶解させ、
油中に懸濁させた1.6ミリモルの６０％水素化ナトリウムとともに、８０℃にお
いて0.5時間攪拌し、4.8ミリモルのジブロモエタンと一緒にする。該混合物を、
１２０℃で４時間攪拌する。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、残渣を水及びエチルア
セテートに溶解させ、水相をエチルアセテートで１回抽出する。一緒にしたエチ
ルアセテート相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させる。生成物を、
シリカゲル上でトルエン／エチルアセテート混合物を用いてクロマトグラフィー
により精製する。
油中に懸濁させた1.6ミリモルの６０％水素化ナトリウムとともに、８０℃にお
いて0.5時間攪拌し、4.8ミリモルのジブロモエタンと一緒にする。該混合物を、
１２０℃で４時間攪拌する。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、残渣を水及びエチルア
セテートに溶解させ、水相をエチルアセテートで１回抽出する。一緒にしたエチ
ルアセテート相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させる。生成物を、
シリカゲル上でトルエン／エチルアセテート混合物を用いてクロマトグラフィー
により精製する。
【００３２】 ２．このようにして得られるブロモエタン誘導体の量を１００℃、1.8バールで
２時間、ジオキサン中で過剰のジメチルアミンと反応させる。ジオキサンを減圧
下で蒸発させ、残渣を希塩酸水溶液及びエチルアセテートに溶解させる。有機相
を希塩酸水溶液で２回抽出し、一緒にした抽出物をアンモニア溶液でアルカリ性
にする。アンモニア溶液をエチルアセテートで３回抽出し、一緒にした有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をエタノールに溶解させ
、エーテル性ＨＣｌと一緒にし、塩酸塩を無水エーテルにより沈殿させる。収率
：３５-５０％。 以下の表１の一般式(I)の化合物は、上述の方法又は類似の方法により製造す
ることができる：
２時間、ジオキサン中で過剰のジメチルアミンと反応させる。ジオキサンを減圧
下で蒸発させ、残渣を希塩酸水溶液及びエチルアセテートに溶解させる。有機相
を希塩酸水溶液で２回抽出し、一緒にした抽出物をアンモニア溶液でアルカリ性
にする。アンモニア溶液をエチルアセテートで３回抽出し、一緒にした有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をエタノールに溶解させ
、エーテル性ＨＣｌと一緒にし、塩酸塩を無水エーテルにより沈殿させる。収率
：３５-５０％。 以下の表１の一般式(I)の化合物は、上述の方法又は類似の方法により製造す
ることができる：
【００３３】
【化１１】
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】
【表７】
【００４１】
【表８】
【００４２】
【表９】
【００４３】
【表１０】
【００４４】
【表１１】
【００４５】 ＡＭＰＡレセプターにおける活性は、神経細胞で電気生理学（パッチクランプ
法）により示された(M. L. Mayer, L. Vyklicky and G. L. Westbrook, J. Phys
iol. 415 (1989) 329-350)。 試験は、試験濃度100μＭで行った。
法）により示された(M. L. Mayer, L. Vyklicky and G. L. Westbrook, J. Phys
iol. 415 (1989) 329-350)。 試験は、試験濃度100μＭで行った。
【００４６】
【表１２】
【００４７】 “Na+チャンネルサイト２”結合サイトに対する親和性は、G.B. Brownに記載
されているように示された(J. Neurosci. 6 (1986) 2064)。試験は一般的に試験
濃度１０μＭで行った。
されているように示された(J. Neurosci. 6 (1986) 2064)。試験は一般的に試験
濃度１０μＭで行った。
【００４８】
【表１３】
【００４９】 上述の結果は、一般式(I)のトリアゾロン誘導体を、種々の起源の神経変性疾
病及び脳虚血の治療に使用することができることを示している。 これらの疾病
としては、例えば：てんかん重積、低血糖、低酸素、無酸素、脳トラウマ、脳浮
腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、低圧、心筋
梗塞、脳圧（高頭蓋内圧（intracranial pressure））、虚血性及び出血性脳卒
中、心停止を伴う全体的脳虚血、糖尿病性多発神経障害、耳鳴、出生時窒息、精
神病、精神分裂病、うつ病及びパーキンソン病があげられる。 一般式(I)の化合物は、それ自身又は本発明の他の活性物質（また他の医薬的
活性物質と一緒でもよい）と一緒に使用することができる。適当な製剤としては
、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、特に注射用溶液(s.c., i.v., i.m.)及
び輸液、エリキシル、乳剤又は分散性粉末があげられる。医薬的に活性な化合物
の含量は、全体として組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重
量％の範囲、すなわち以下に規定する投与量範囲を達成するのに十分な量である
べきである。適当な錠剤は、例えば、活性物質と公知の賦形剤、例えば、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ
又はアルギン酸等の崩壊剤、スターチ又はゼラチン等の結合剤、マグネシウムス
テアレート又はタルク等の滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテート等の放出を遅らせるため
の薬剤と共に混合して得ることができる。錠剤はまた数層を含むことができる。
病及び脳虚血の治療に使用することができることを示している。 これらの疾病
としては、例えば：てんかん重積、低血糖、低酸素、無酸素、脳トラウマ、脳浮
腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、低圧、心筋
梗塞、脳圧（高頭蓋内圧（intracranial pressure））、虚血性及び出血性脳卒
中、心停止を伴う全体的脳虚血、糖尿病性多発神経障害、耳鳴、出生時窒息、精
神病、精神分裂病、うつ病及びパーキンソン病があげられる。 一般式(I)の化合物は、それ自身又は本発明の他の活性物質（また他の医薬的
活性物質と一緒でもよい）と一緒に使用することができる。適当な製剤としては
、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、特に注射用溶液(s.c., i.v., i.m.)及
び輸液、エリキシル、乳剤又は分散性粉末があげられる。医薬的に活性な化合物
の含量は、全体として組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重
量％の範囲、すなわち以下に規定する投与量範囲を達成するのに十分な量である
べきである。適当な錠剤は、例えば、活性物質と公知の賦形剤、例えば、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ
又はアルギン酸等の崩壊剤、スターチ又はゼラチン等の結合剤、マグネシウムス
テアレート又はタルク等の滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテート等の放出を遅らせるため
の薬剤と共に混合して得ることができる。錠剤はまた数層を含むことができる。
【００５０】 被覆した錠剤は、錠剤と同様にして製造したコアを、通常錠剤をコーティング
するのに使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はセラック、アラビ
アゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより製造するこ
とができる。徐放を達成するため又は配合禁忌を避けるため、コアはまた多くの
層からなることもできる。同様に、錠剤用の上述の賦形剤をできる限り使用して
、錠剤コーティングも徐放を達成するために多くの層からなることができる。 本発明の活性物質又はそれらの組み合わせを含有するシロップ又はエリキシル
はさらに、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味料、又は、
香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキス等の香味料を含有することが
できる。シロップ又はエリキシルはまた、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス等の懸濁アジュバント又はシックナー、例えば脂肪アルコールとエチレンオキ
サイドとの縮合物等の湿潤剤、又は、p-ヒドロキシベンゾアート等の防腐剤を含
有することができる。
するのに使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はセラック、アラビ
アゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることにより製造するこ
とができる。徐放を達成するため又は配合禁忌を避けるため、コアはまた多くの
層からなることもできる。同様に、錠剤用の上述の賦形剤をできる限り使用して
、錠剤コーティングも徐放を達成するために多くの層からなることができる。 本発明の活性物質又はそれらの組み合わせを含有するシロップ又はエリキシル
はさらに、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味料、又は、
香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキス等の香味料を含有することが
できる。シロップ又はエリキシルはまた、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス等の懸濁アジュバント又はシックナー、例えば脂肪アルコールとエチレンオキ
サイドとの縮合物等の湿潤剤、又は、p-ヒドロキシベンゾアート等の防腐剤を含
有することができる。
【００５１】 注射用溶液及び輸液は、通常の方法により、例えば、等張剤、pヒドロキシヒ
ドロキシベンゾアート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩
等の安定化剤を添加して製造し（任意に乳化剤及び／又は分散剤を使用しても良
く、希釈剤として水を使用する場合には、例えば溶媒和剤又は溶解助剤として有
機溶媒を使用することができる）、注射用バイアル又はアンプル又は輸液ボトル
に移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば
、活性物質とラクトース又はソルビトール等の不活性担体とを混合し、それらを
ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。 適当な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘
導体等のこの目的のために提供される担体と混合することにより製造することが
できる。使用できる賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容できるパラフィ
ン等の有機溶媒（例えば石油画分）、植物油（例えば、グランドナッツ油又はゴ
マ油）、一価又は多価アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、天
然ミネラル粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成ミネラ
ル粉末（例えば、高度に分散させたケイ酸及びシリケート）等の担体、糖（例え
ば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、スペント
スルフィットリカー（spent sulphite liquors）、メチルセルロース、スターチ
及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、マグネシウムステアレート、
タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)があげられる。
ドロキシベンゾアート等の防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩
等の安定化剤を添加して製造し（任意に乳化剤及び／又は分散剤を使用しても良
く、希釈剤として水を使用する場合には、例えば溶媒和剤又は溶解助剤として有
機溶媒を使用することができる）、注射用バイアル又はアンプル又は輸液ボトル
に移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば
、活性物質とラクトース又はソルビトール等の不活性担体とを混合し、それらを
ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。 適当な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘
導体等のこの目的のために提供される担体と混合することにより製造することが
できる。使用できる賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容できるパラフィ
ン等の有機溶媒（例えば石油画分）、植物油（例えば、グランドナッツ油又はゴ
マ油）、一価又は多価アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、天
然ミネラル粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成ミネラ
ル粉末（例えば、高度に分散させたケイ酸及びシリケート）等の担体、糖（例え
ば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、スペント
スルフィットリカー（spent sulphite liquors）、メチルセルロース、スターチ
及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、マグネシウムステアレート、
タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)があげられる。
【００５２】 製剤は、通常の方法、好ましくは経口ルートにより、特に静脈内注入により投
与される。経口投与について、錠剤は、当然、上述の担体とは別に、スターチ、
好ましくはポテトスターチ、ゼラチン等の種々の添加剤と一緒に、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含有することがで
きる。さらに、マグネシウムステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク
等の滑沢剤も同時にコーティングプロセスに使用することができる。水性懸濁液
の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は色素と組み合
わせることができる。非経口使用について、適当な液体担体との活性物質の溶液
を使用することができる。静脈内使用の投与量は、１時間当たり１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは１時間当たり５〜５００ｍｇである。
与される。経口投与について、錠剤は、当然、上述の担体とは別に、スターチ、
好ましくはポテトスターチ、ゼラチン等の種々の添加剤と一緒に、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含有することがで
きる。さらに、マグネシウムステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク
等の滑沢剤も同時にコーティングプロセスに使用することができる。水性懸濁液
の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は色素と組み合
わせることができる。非経口使用について、適当な液体担体との活性物質の溶液
を使用することができる。静脈内使用の投与量は、１時間当たり１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは１時間当たり５〜５００ｍｇである。
【００５３】 しかしながら、体重、投与ルート、薬剤に対する個々の応答、その組成物の性
質及び薬剤を投与する時間及び間隔に依存して、規定される量をはずれることが
時には必要である。このように、ある場合には、上述の最小の所定量より少ない
量を使用するのが十分である一方、他の場合には、上限を超えなくてはならない
。多量を投与する場合、１日にわたってより少ない投与量に分散させるのが賢明
である。 さらに、一般式(I)の化合物又はそれらの酸付加塩もまた他のタイプの活性物
質と組み合わせることができる。 以下の実施例により本発明の範囲を制限することなく本発明を具体的に説明す
る。
質及び薬剤を投与する時間及び間隔に依存して、規定される量をはずれることが
時には必要である。このように、ある場合には、上述の最小の所定量より少ない
量を使用するのが十分である一方、他の場合には、上限を超えなくてはならない
。多量を投与する場合、１日にわたってより少ない投与量に分散させるのが賢明
である。 さらに、一般式(I)の化合物又はそれらの酸付加塩もまた他のタイプの活性物
質と組み合わせることができる。 以下の実施例により本発明の範囲を制限することなく本発明を具体的に説明す
る。
【００５４】医薬組成物の実施例 A) 錠剤 錠剤当たり 活性物質 100 mg ラクトース 140 mg コーンスターチ 240 mg ポリビニルピロリドン 15 mg マグネシウムステアレート 5 mg 500 mg 微細に粉砕した活性物質、ラクトース及び少々のコーンスターチを一緒に混合
する。該混合物をふるいにかけ、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し
、湿潤粉砕及び乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びマグネシウムステア
レートをふるいにかけ一緒に混合する。該混合物を圧縮して適当な形状及び大き
さの錠剤を製造する。
する。該混合物をふるいにかけ、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し
、湿潤粉砕及び乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びマグネシウムステア
レートをふるいにかけ一緒に混合する。該混合物を圧縮して適当な形状及び大き
さの錠剤を製造する。
【００５５】 B) 錠剤 錠剤当たり 活性物質 80 mg ラクトース 55 mg コーンスターチ 190 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン 15 mg ナトリウム-カルボキシメチル スターチ 23 mg マグネシウムステアレート 2 mg 400 mg 微細に粉砕した活性物質、少々のコーンスターチ、ラクトース、微結晶セルロ
ース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、該混合物をふるいにかけ、残り
のコーンスターチ及び水と処理して顆粒を得、乾燥及びふるいにかける。ナトリ
ウムカルボキシメチルスターチ及びマグネシウムステアレートを添加及び混合し
、該混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を得る。
ース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、該混合物をふるいにかけ、残り
のコーンスターチ及び水と処理して顆粒を得、乾燥及びふるいにかける。ナトリ
ウムカルボキシメチルスターチ及びマグネシウムステアレートを添加及び混合し
、該混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を得る。
【００５６】 C) アンプル溶液 活性物質 50 mg 塩化ナトリウム 50 mg 注射用水 5 ml 活性物質をそれ自身のｐＨの水（ｐＨ５．５〜６．５に調整してもよい）に溶
解させ、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過してパイロ
ジェンを除去し、無菌条件下で濾液をアンプルに移し、滅菌及び融解により密閉
する。アンプルは５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇの活性物質を含有する。
解させ、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過してパイロ
ジェンを除去し、無菌条件下で濾液をアンプルに移し、滅菌及び融解により密閉
する。アンプルは５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇの活性物質を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 (Ｃ０７Ｄ 401/04 249:00 249:00 213:00） 213:00） (72)発明者 パルーク ライネル ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン アム ライン ダムシュトラーセ 21 (72)発明者 ヴィーンリッヒ マリオン ドイツ連邦共和国 デー64331 ヴァイテ ルシュタット クロイツシュトラーセ 57 (72)発明者 ヴァイゼル トーマス ドイツ連邦共和国 デー55268 ニーデル オルム ゾンマー ヴィンター ホール ８ベー Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC41 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA04 BC60 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZC42
Claims (15)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）のトリアゾロン（それらのラセミ体、それ
らのエナンチオマーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の形
態であってよく、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）の医
薬組成物としての使用。 【化１】 （式中、 Ｒ1は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル（一以上のハロゲン、ニトロ、
-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-ＯＳ
Ｏ2Ｒ5、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニル又はＣ2-Ｃ4-アル
キニル基により、直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して任意に置換されて
いてもよい）であり； Ｒ1は、Ｃ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル又はＣ2-Ｃ6-アルキニル基（
フェニル、-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に
置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、Ｃ6-Ｃ10-アリール、好ましくはフェニル（一以上のハロゲン、ニトロ
、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4、-ＳＲ5、-ＳＯ2Ｒ5、-Ｏ
ＳＯ2Ｒ5、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ2-Ｃ4-アルケニル又はＣ2-4-アル
キニル基により、直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して任意に置換されて
いてもよい）であり； Ｒ2は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又はＣ2-6-アルキニル基（フェニ
ル、-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ2は、Ｃ-結合５-又は６-員の飽和又は不飽和ヘテロ環（ヘテロ原子として、
酸素、窒素又はイオウからなる群から選ばれる１、２、３又は４つの原子を含有
していてもよく、Ｃ1-Ｃ6-アルキル又はベンジルにより任意に置換されていても
よい）であり； Ｒ3は、水素又はＣ1-Ｃ6-アルキル、Ｃ2-Ｃ6-アルケニル又はＣ2-Ｃ6-アルキ
ニル基（-ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により任意に置
換されていてもよい）であり； Ｒ4は、水素、ハロゲン又は-ＮＲ6Ｒ7により置換されていてもよいＣ1-4-アル
キル又はフェニル又はベンジル基（一以上のメトキシ基を含有していても良い）
であり； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジル（該フェニル又はベン
ジル基はメトキシにより一置換又は多置換されていてもよい）であり； Ｒ6は、水素、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又
はＣ2-Ｃ6-アルキニル（それぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換
又は多置換されていてもよい）であり； Ｒ6は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル、又はベンジル（ハロゲン、Ｏ
Ｒ4、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ、又は-ＣＯＯＲ4により
置換されていてもよい）であり； Ｒ7は、水素、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル又
はＣ2-6-アルキニル（それぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又
は多置換されていてもよい）であり； Ｒ7は、Ｃ6-10-アリール、好ましくはフェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ 4 、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、好ましくは-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換
されていてもよい）であり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和５-又は６-員環を形成
する（さらなるヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含んでも良く、該ヘテ
ロ環は分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキル基により置換されていて
もよく、フェニル又はベンジルにより置換されていてもよい。）。） - 【請求項２】 式中、 Ｒ1が、フェニル（直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して、一以上のフ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4
、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニルにより
置換されていてもよい）であり； Ｒ1が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フェニル（直接又はＣ1-4-アルキレンブリッジを介して、一以上のフ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＯＲ4、-ＣＯＯＲ4、-ＯＣＯＲ4
、-ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル又はＣ2-4-アルキニルにより
置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、Ｃ-結合５-又は６-員飽和又は不飽和ヘテロ環（ヘテロ原子として、酸
素又は窒素からなる群から選ばれる１、２、３又は４つの原子を含有していても
よく、Ｃ1-4-アルキル又はベンジルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ3が、水素又はＣ1-4-アルキル基（-ＮＲ6Ｒ7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ
、ＣＦ3、ＣＮ又は-ＯＲ4により置換されていてもよい）であり； Ｒ4が、水素、ハロゲン又は-ＮＲ6Ｒ7より置換されていてもよいＣ1-4-アルキ
ル又はフェニル又はベンジル基（一以上のメトキシ基を有していても良い）であ
り； Ｒ6が、水素、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2 -4-アルケニル又はＣ2 -4-アルキニル（そ
れぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又は多置換されていてもよ
い）であり； Ｒ6が、フェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ4、Ｃ1-4-アルキル、好ましく
は-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換されていてもよい）であり； Ｒ7が、水素、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2 -4-アルケニル又はＣ2 -4-アルキニル（そ
れぞれ、フェニル、ベンジル又は-ＯＲ4により一置換又は多置換されていてもよ
い）であり； Ｒ7が、フェニル又はベンジル（ハロゲン、ＯＲ4、Ｃ1-4-アルキル、好ましく
は-ＣＨ3、-ＳＯ3Ｈ又は-ＣＯＯＲ4により置換されていてもよい）であり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５-又は６-員環を（
さらなるヘテロ原子として窒素又は酸素を含有していても良く、該ヘテロ環は炭
素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル基により、又はフェニル又はベン
ジルにより置換されていてもよい）形成する、 請求項１記載の一般式(I)の化合物（それらのラセミ体、それらのエナンチオ
マ-の形態、それらのジアステレオマ-及びそれらの混合物の形態であってよく、
及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）の医薬組成物としての
使用。 - 【請求項３】 式中、 Ｒ1が、フェニル（一以上のフッ素、塩素、臭素、-ＯＲ4又はＣ1-4-アルキル
基により置換されていてもよい）であり； Ｒ1が、Ｃ1-4-アルキル（フェニルにより置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、Ｃ1-4-アルキル又はフェニル（一以上のフッ素、塩素、臭素、-ＯＲ4
又はＣ1-4-アルキル基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フラン、ピラン、ピロ-ル、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール
、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、
オキサゾール又はイソオキサゾールからなる群から選ばれるＣ-結合５-又は６-
員ヘテロ環であり； Ｒ3が、水素又はＣ1-4-アルキル基（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-ＯＨにより
置換されていてもよい）であり； Ｒ4が、水素、塩素、臭素又は-ＮＲ6Ｒ7により置換されていてもよいＣ1-4-ア
ルキル又はフェニル又はベンジル基であり； Ｒ6が、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、Ｃ1-4-アルキル、フェニル又はベンジルであり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の５-又は６-員環（Ｃ 1-4 -アルキル又はベンジルにより置換されていてもよく、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、ピロ-ル又はピロリジンからなる群から選ばれる）を形成する
、 請求項１又は２記載の一般式(I)の化合物（それらのラセミ体、それらのエナ
ンチオマ-の形態、それらのジアステレオマ-及びそれらの混合物の形態であって
よく、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）の医薬組成物と
しての使用。 - 【請求項４】 式中、 Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上
のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換され
ていてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル（一以上のフッ素、
塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4により置換されていてもよい
）であり； Ｒ2が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジンから選ばれるＣ-結合ヘテロ環
であり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-Ｏ
Ｈにより置換されていてもよい）であり； Ｒ4が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7、塩素、臭素又は-Ｏ
Ｈにより置換されていてもよい）； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり；又は Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、ピロール又はピロリジンからなる群から選ばれる、メチル、エチル、プロピル
又はベンジルにより置換されていてもよい環を形成する、 請求項１〜３いずれか１項記載の一般式(I)の化合物（それらのラセミ体、そ
れらのエナンチオマーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の
形態であってよく、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）の
医薬組成物としての使用。 - 【請求項５】 式中、 Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上
のフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換され
ていてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル（一以上のフッ素、
塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよ
い）であり； Ｒ2が、ピロ-ル、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミ
ジン又はピラジンであり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル又はプロピル（-ＮＲ6Ｒ7により置換されていて
もよい）であり； Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルであり； Ｒ7が、水素、メチル、エチル、プロピル又はベンジルである、 請求項１〜４いずれか１項記載の一般式(I)の化合物（それらのラセミ体、そ
れらのエナンチオマーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の
形態であってよく、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）の
医薬組成物としての使用。 - 【請求項６】 式中、 Ｒ1が、メチル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上のフッ素、塩素、臭
素、メチル、エチル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、メチル、フェニル（一以上の塩素、メチル又は-ＯＲ4基により置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ3が、水素、メチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7 であり； Ｒ4が、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6が、メチルであり； Ｒ7が、メチルである、 請求項１〜５いずれか１項記載の一般式(I)の化合物（それらのラセミ体、そ
れらのエナンチオマーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の
形態であってよく、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）の
医薬組成物としての使用。 - 【請求項７】 下記一般式(I)のトリアゾロン（それらのラセミ体、それら
のエナンチオマーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の形態
であってよく、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）。 【化２】 （式中、 Ｒ1は、メチル、ブチル、ベンジル又はフェニル（一以上のフッ素、塩素、臭
素、メチル、エチル又は-ＯＲ4基により置換されていてもよい）であり； Ｒ2は、メチル、フェニル（一以上の塩素、メチル又は-ＯＲ4基により置換さ
れていてもよい）であり； Ｒ3は、水素、メチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7 であり； Ｒ4は、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＲ6Ｒ7であり； Ｒ6は、メチルであり； Ｒ7は、メチルである。 但し、Ｒ2は２-クロロフェニルではなく、 ａ）Ｒ1がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ2はフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-メチルフェニル又は４-メトキシフェニルではなく； ｂ）Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1はフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-ブロモフェニル、２，４-ジブロモフェニル、４-メチルフェニ
ル又は４-メトキシフェニルではなく； ｃ）Ｒ3がメチルであるとき、Ｒ1及びＲ2は同時にフェニルではない。） - 【請求項８】 式中、 Ｒ1が、フェニル（フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又はメトキシの一以
上の基により任意に置換されていてもよい）であり； Ｒ2が、フェニル（メトキシにより置換されていてもよい）であり； Ｒ3が、水素、メチル又は-ＣＨ2ＣＨ2-ＮＭｅ2である、 請求項７記載の一般式(I)のトリアゾロン（それらのラセミ体、それらのエナン
チオマーの形態、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であって
よく、及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩であってよい）。 （但し、 ａ）Ｒ1がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ2がフェニル又は４-メ
トキシフェニルではなく； ｂ）Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であるとき、Ｒ1がフェニル、４-クロ
ロフェニル、４-ブロモフェニル、２，４-ジブロモフェニル、４-メチルフェニ
ル又は４-メトキシフェニルではなく； ｃ）Ｒ3がメチルであるとき、Ｒ1及びＲ2が同時にフェニルではない。） - 【請求項９】 請求項７又は８記載の一般式（Ｉ）の化合物の医薬組成物と
しての使用。 - 【請求項１０】 請求項１〜８いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の
神経保護作用を有する医薬組成物としての使用。 - 【請求項１１】 請求項１〜８いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の
、種々の起源の神経変性障害並びに脳虚血を治療するための医薬組成物を製造す
るための使用。 - 【請求項１２】 請求項１〜８いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の
、種々の起源の神経変性障害並びに脳虚血を治療するための使用。 - 【請求項１３】 種々の起源の神経変性障害並びに脳虚血の治療方法であっ
て、請求項１〜８いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する
ことを含む前記方法。 - 【請求項１４】 慣用の賦形剤及び／又は担体と共に、活性物質として請求
項１〜８いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の１以上の化合物又はそれらの医薬的
に許容できる酸付加塩を含有する医薬製剤。 - 【請求項１５】 一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 【化３】 （式中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項７又は８に記載の意味を有する。） 一般式（１）の化合物 【化４】 （式中、基Ｒ2は請求項７又は８に記載の意味を有する。） を、一般式（２）のＮ-アシルウレア誘導体 【化５】 に変換し、式（３）のヒドラジン誘導体 【化６】 （式中、基Ｒ1は請求項７又は８に記載の意味を有する。） と反応させて、Ｒ3＝水素の一般式(I)のトリアゾロン 【化７】 を形成し、最後に、一般式 Ｌ-Ｒ3 の求電子化合物と、塩基性条件下で反応させることを特徴とする前記方法。 （式中、Ｌは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル又はｐ-トルエンスルホニル等の脱離基を示し、Ｒ3は請求項７
又は８に記載の意味を有する。）
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