CZ280760B6 - Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ280760B6
CZ280760B6 CZ94337A CZ33794A CZ280760B6 CZ 280760 B6 CZ280760 B6 CZ 280760B6 CZ 94337 A CZ94337 A CZ 94337A CZ 33794 A CZ33794 A CZ 33794A CZ 280760 B6 CZ280760 B6 CZ 280760B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
methyl
amino
Prior art date
Application number
CZ94337A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ33794A3 (en
Inventor
Herbert Köppe
Georg Speck
Klaus Stockhaus
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4127026A external-priority patent/DE4127026A1/de
Priority claimed from DE19914130461 external-priority patent/DE4130461A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ33794A3 publication Critical patent/CZ33794A3/cs
Publication of CZ280760B6 publication Critical patent/CZ280760B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Řešení se týká nových pyrazinových derivátů obecného vzorce I a způsobu výroby těchto látek, které jsou vhodné jako účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků s antihypertensivním, mukolytickým, diuretickým, kancerostatickým a PAF-antagonistickým účinkem.ŕ

Description

Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.
Oblast techniky
Vynález se týká vícenásobně substituovaných pyrazinových derivátů, způsobu výroby těchto sloučenin, jejich použití a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové pyrazinové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku nebo methyl,
R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, který je popřípadě substituován skupinami OH,
-1CZ 280760 B6
CH2-CH2-0CH3
* nebo skupinu obecného vzorce
0-CH„-CH0H-CH2-N-(CH3)-,
-3CZ 280760 B6 znamená některou ze skupin
o-ch2-choh-ch2-
O-CH2-CHOH-CH2-
ΓΟ-C-H- , NH
/ 3 7 C-NH-R /
kde R'''' znamená některou ze skupin
Ί 9 w >
R4· a R tvoři společně s atomem dusíku, pinu na nějž jsou vázány, sku-
kde R znamená některou ze skupin
-4CZ 280760 B6
ch2-ch2-och3
-ch2-choh-ch
R3, R4, R5 a R6, stejné nebo různé znamenají o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, atom vodíku, alkyl ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, za předpokladu, že
a) v případě, že R1, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku, kde má R2 svrchu uvedený význam, s výjimkou alkylové, fenethylové, furfurylové, pikolylové, hydroxyethylové, aminoethylové nebo dimethylaminoethylové skupiny,
b) v případě, že R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku a R1 znamená methyl, má R2 svrchu uvedený význam s výjimkou alkylového zbytku,
c) v případě, že R3 a R4 znamenají atomy vodíku, R^ a R6 jsou methylové zbytky a R4· znamena atom vodíku nebo methyl, ma R^ svrchu uvedený význam s výjimkou alkylové skupiny.
Nové sloučeniny je možno vyrobit řadou postupů, jejichž podstata je známa, například tak, že se
-5CZ 280760 B6
1) uvede do reakce za bezvodých podmínek kyselina 3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylová s aminem obecného vzorce VI
HNR1R2 (VI),
Ί 7 kde R a R mají svrchu uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce VII
kde alkyl = alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, se převede působením guanidinu obecného vzorce VIII
HNR3- C = NR4 (VIII),
NR5R6 kde R3 až R6 mají svrchu uvedený význam, na požadovaný výsledný produkt.
Reakce esteru kyseliny 3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylové s aminem obecného vzorce VI k získání meziproduktů obecného vzorce VII se provádí známým způsobem v inertním rozpouštědle při vyšší teplotě v přítomnosti látky, schopné vázat kyseliny. Amin se obvykle užije v ekvimolárním množství, je však možno jej užít také jako látku, schopnou vázat kyselinu, a jako rozpouštědlo. S výhodou je rozpouštědlem dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, nebo směsi těchto látek. Reakční teplota není kritická. Reakce se zpravidla provádí při teplotě v rozmezí 80 až 100 °C v závislost na reaktivitě použitého aminu. Za těchto podmínek je reakce ukončena za 1 až 2 hodiny. Jako látky, schopné vázat kyselinu, je možno použít organické a anorganické báze. S výhodou se užívají terciární aminy, například pyridin, N-methylpiperidin, dimethylanilin nebo triethylamin.
Estery kyseliny 3,5-diaminopyrazinkarboxylové obecného vzorce VII, připravené tímto způsoben, je možno podrobit následnému zpracování, například acylační nebo alkylační reakci.
Acylace se provádí známými postupy, například reakcí diaminu obecného vzorce VII s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny.
Alkylace se užívá například k přípravě odpovídajících fenoxypropanolaminových derivátů. K tomuto účelu se diaminosloučenina obecného vzorce VII se strukturou obecného vzorce IX
CO2-alkyl nh2 (IX) f
-6CZ 280760 B6 kde alk znamená alkylenový zbytek o 1 až 8 atomech uhlíku a
R5 a alkyl mají svrchu uvedený význam, uvede do reakce ve vhodném rozpouštědle například s fenoxypropylenoxidem obecného vzorce X
CH_-CH - CH_ 2 \ / 2
kde
Z znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo alkoxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě, reakce je obvykle ukončena v průběhu 1/2 až 1 hodiny.
Výhodnější je svrchu popsaný přímý způsob syntézy výsledných produktů.
Při výrobě výsledných produktů obecného vzorce I se estery kyseliny 3,5-diaminopyrazinkarboxylové obecného vzorce VII uvedou do reakce s guanidinem obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle za současného zahřátí. Jako rozpouštědlo jsou zvláště vhodné jednoduché alkoholy. Reakce se s výhodou provádí v methanolu při teplotě varu. Za těchto podmínek je reakce obvykle ukončena v průběhu 30 až 90 minut.
2) Je možno také postupovat tak, že se uvede do reakce pyrazinový derivát obecného vzorce XI
Cl
kde
R3 až R6 mají svrchu uvedený význam s aminem obecného vzorce VI
(VI) kde R1 a R2 mají svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí při vyšší teplotě v polárním rozpouštědle, s výhodou bezvodém, například v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu.
Výchozí látky vzorce XI je možno získat běžným způsobem, například podle postupu 1) v případě, že se užije esterů kyseliny pyrazinkarboxylové se strukturou, obdobnou struktuře esterů
-7CZ 280760 B6 obecného vzorce VII, avšak s atomem chloru v poloze 5 místo skupiny NR^R* 2.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít jako účinné látky ve farmaceutických prostředcích, nebo jako meziprodukty pro výrobu účinných látek. Nové sloučeniny působí inhibici například výměny Na+/H+- a Na+/Li+. Tyto látky je možno použít proti zvýšenému krevnímu tlaku, jako mukolytika, diuretika a kancerostatika, dále při onemocněních, u nichž dochází k ischemii, například nedostatečnému cévnímu zásobení srdce, mozku, zažívací soustavy, plic, ledvin, jater nebo svalů. Jde tedy o koronární onemocnění, angínu pektoris, plicní embolie, akutní nebo chronické selhání ledvin, chronickou nedostatečnost ledvin, mozkový infarkt nebo také chronické oběhové poruchy mozku. Při reperfusi ischemického srdce, například po záchvatu angíny pektoris, nebo po infarktu může dojít k nevratnému poškození svalových buněk v postižené oblasti. Sloučeniny podle vynálezu je v těchto případech možno použít jako kardioprotektivní látky.
Prevence poškození, k němuž dochází v důsledku sníženého zásobení transplantátu krví, může být také zahrnuta do prevence ischemických poškození.
Účinné látky je možno podávat v běžných lékových formách, jako jsou tablety, nepovlékané i povlékané, kapsle, granuláty, roztoky pro injekční použití, prostředky pro podání na nosní sliznici a podobně, účinná látka se obvykle užívá v množství 1 až 200, s výhodou 20 až 100 mg v jednotlivé dávce. Farmaceutické prostředky se vyrábějí obvyklým způsobem.
Příklady provedeni vynálezu
Příklady farmaceutických prostředků
1. Tablety složka množství v mg sloučenina podle vynálezu 40,0 kukuřičný škrob 144,0 hydrogenfosforečnan vápenatý 115,0 stearan hořečnatý 1,0
300,0
2. Želatinové kapsle
Do každé kapsle se uloží směs 50 mg sloučeniny podle vynálezu a 150 mg kukuřičného škrobu.
Poznámka:
Pod pojmem forma je v následujících tabulkách, uvádějících údaje o jednotlivých sloučeninách podle vynálezu, vždy údaj, který označuje, zda jde o sloučeninu ve formě soli (HC1 = hydrochlorid, 2.HC1 = dihydrochlorid a podobně) nebo nachází-li se výsledný produkt ve volné formě, to znamená ve formě báze.
-8CZ 280760 B6
Výroba výsledných produktů
Příklad 1
a) Methyl-3-amino-6-chlor-5-(2-/1-(2,6-dimethylfenoxy)/propylamino)pyrazin-2-karboxylát
4,44 g 20 mmol methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylátu, 3,6 g, 20 mmol 2-amino-l-(2,6-dimethylfenoxy)propanu a 2,2 g, 22 mmol triethylaminu se zahřívá 1,5 hodiny ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu na teplotu 95 až 100 °C. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zbytek čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v poměru 70:30:1. Výtěžek 7,3 g.
b) N-aminido-3-amino-6-chlor-5-(2-/1-(2,6-dimethylfenoxy)/propylamino)pyra z in-2-karboxamidhydrochlorid
7.3 g, 0,02 mmol esteru kyseliny pyrazinkarboxylové z příkladu la se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se zahřívá 45 minut s 80 ml 1M methanolového roztoku guanidinu na vroucí vodní lázni. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se čistí na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v poměru 70:30:5, čímž se získá výsledný hydrochlorid. Výtěžek 4,9 g, teplota tání 267 až 270 °C.
Příklad 2
a) Methyl-3-amino-6-chlor-5-/N'-(5-fluor-2-methyl)fenyl/guanidinopyra z in-2-karboxylát
13.3 g, 60 mmol methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-3-karboxylátu, 15 g, 90 mmol (5-fluor-2-methyl)fenylguanidinu a 6 g triethylaminu se míchá ve 100 ml DMSO celkem dvě hodiny při teplotě 90 °C. Po zchlazení se přidá 100 ml methylendichloridu. Pak se za chlazení po kapkách přidá ještě 100 ml vody, methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 150 ml methylendichloridu. Methylnchloridová fáze se promyje malým množstvím vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Odparek se čistí na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a isopropanolu 95:5. Výtěžek: 12,6 g.
b) N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/N'-(5-fluor-2-methyl)fenyl/guanidinopyrazin-2-karboxamid
5,5 g 2-methylpyrazinkarboxylátu z příkladu 2a) se rozpustí ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu, přidá se 50 ml 1,2 M roztoku guanidinu v methanolu a výsledná směs se 30 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se methanol oddestiluje a zbytek se čistí chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v objemovém poměru 70:30:5, a takto získaný reakční produkt se převede na hydrochlorid.
Výtěžek: 8,7 g, teplota tání: 242 °C.
-9CZ 280760 B6
Příklad 3
N-amidino-3-amino-6-chlor-5-(4-/2-(3-methoxyfenoxy)ethyl/-l-pipera z iny1)pyra z in-2-karboxamiddihydrobromid
858 mg, 3 mmol N-amidino-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxamidu, 924 mg, 3 mmol N-/2-(3-methoxyfenoxy)ethyl/piperazinu a 1,2 g, 12 mmol triethylaminu se zahřívá 75 minut na teplotu 95 až 100 ’C. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku v objemovém poměru 7 : 3 : 1, a získaný reakční produkt se převede na dihydrobromid. Výtěžek: 1,13 g, teplota tání: 159 až 162 “C.
Příklad 4
a) Methyl-3-amino-6-chlor-5-/N-(2-pyrrolokarbonylamino)ethyl-N-methylamino/pyrazin-2-karboxylát
2,73 g, 10 mmol ethyl 3-amino-6-chlor-5-/N-(2-amino)ethyl-N-methyl/aminopyrazin-2-karboxylátu, 1,35 g, 10 mmol 1-hydroxy-lH-benzotriazolhydrátu a 1,11 g, 10 mmol kyseliny pyrrolo-2-karboxylové se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá spolu s 2,06 g, 10 mmol dicyklo-hexykarbodiimidu celkem 15 hodin při teplotě místnosti za chlazení ledem. Reakční produkt se izoluje obvyklým způsobem a čistí chromatografii na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a isopropanolu v objemovém poměru 7:3 jako elučního činidla.
Výtěžek: 3,09 g.
b) N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/N-/2-(pyrrolylkarbonylamino)ethyl/-N-methyl/aminopyrazin-2-karboxamidhydrochlorid
Sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 při použití 3,09 g, 100 mmol methylpyrazin-2-karboxylátu z příkladu 3, získá se 1,65 g produktu s teplotou tání 181 až 184 °C.
Příklad 5
N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/4-/(4-amino-6,7-dimethoxy)-2-chinazolinyl/-l-piperazinyl/pyrazin-2-karboxamiddihydrochlorid
13,1 g, 45,3 mmol N-/(4-amino-6,7-dimethoxy)-2-chinazolinyl/piperazinu, 10 g, 45,3 mmol methyl-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2-karboxylátu a 7 ml triethylaminu se nechá reagovat v 60 ml dimethylsulfoxidu 2 hodiny při teplotě 80 C. Po zchlazení se reakční produkt vysráží přidáním 100 ml vody, zfiltruje se za odsávání, vysuší a převede na výsledný produkt bez předchozího čištění při použití postupu z příkladu la), reakcí s guanidinem. Výtěžek: 10,5 g, teplota tání: vyšší než 290 °C.
Sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících tabulkách, je možno získat analogickým způsobem jako sloučeniny z předchozích příkladů. V případě, že se sloučenina získá ve volné formě, je označena jako báze, jinak je uvedena kyselina, s níž je vytvořena sůl.
-10CZ 280760 B6
Tabulka 1
Sloučenina vzorce
č.
forma ch3 ch3
HC1 báze
H CH2-CH2-C-N(CH3)2
O
HC1
2-HC1
2-HC1
HC1
HC1
HC1
HC1 teplota tání [°C] >280
188-189
262-264 amorfní amorfní 252-253
250-253
278
232-235
-11CZ 280760 B6
č. R1 R2 forma
10 H ch2-ch2-o-^ HC1
cch3
11 H CH2-CH2-O-^y<H2-CH2-CH3 HC1
12 H CH2-CH(CH2OH) -O-^^^-CH2-CH2-O-CH3 HC1
13 H <Ή2-αί2-σ/~Λ-α. C1Z 2.HC1
14 CH-, ch2-<h2-o-^ HC1
CCH3
15 H ch2-ch(och3)2 báze
16 ch3 CH2-CH (OH) -ai2-O-^^-CH2-CH2-O-CH3 HC1
17 H CH2-CH (OH) -Oi2-0-^^-CH2-CH2-O-CH3 HC1
18 ch3 CH2~CH (OH) ciz HC1
19 ch3 CH2-CH(OH) báze
20 H Cl CH2-CH2-NH-SO2-/~A-C1 HC1
21 H H_N /^3 αί2-αί2-Ν (ch3 ) -ch2-ch (OH) -cH2-o/y 2.HC1
Cl
22 H CH2-<H2-N(CH3) -CH(OH) Cl báze
23 H a^2<> báze
teplota tání [’C]
145-148
117- 119
197-200
122-125
141-143
205-207 amorfní
116-119
112-115
207-209
187-191
118- 120
83-87
200-202
-12CZ 280760 B6
forma ch3 ch3 ch3
CH2~CH2 -NH-C
O
CH2-CH2-NH-C báze báze báze
2.HC1 báze
HC1
CH2-CH2-NH-CH-CH (CH3) -ch2
H3C
2.HC1 teplota tání [°C]
95-97
210-215
225-228
230-235 >250
140-142
182-186 amorfní
H CH2-CH2-NH2
2.HC1
zN~i CH2-CH2-NH—1 u 3 . HC1
n CH2-CH2-NH-SO2-/y 2.HC1
Cl
^2^2^2^-502-^^-01 HC1
>270
195-200
168-171
250-252
-13CZ 280760 B6
36 _/cl HC1 211-215
37 H CH2-CH2~CH2-N(CH3)2 2.HC1 268-270
38 H CH2-Oi2-CH2-N (CH3) -CH2-CH (OH) báze amorfní
39 H Oí2-CH2-CH2-N(CH3) -€H2-CH(OH) -CH2-O-^^-CH2-CH2-C)CH3 2.HC1 amorfní
Tabulka 2 C1·^ N x^CCNH-C-NH- Sloučenina vzorce ___. 1 iT «2 '---' H
č. R forma teplota tání [°C]
1 CH2-CH(OH) -CH2<H^2^<H2-<H2-OCH3 báze 184-187
2 ch2-ch(oh) <h2^Q och3 báze 163-167
3 CH2-CH (OH) -<H2O-/A O báze amorfní
4 5-0 báze 187-190
5 c-ai(CT3)2 0 báze 218-220
-14CZ 280760 B6
Tabulka 3
Sloučenina vzorce
forma
2-HC1
2.HC1
2.HC1
2.HC1 báze teplota tání [°C]
237-240
264-267
239-242
242
177-180
Tabulka 4
Sloučenina vzorce
č. R forma teplota tání [°C]
1.HC1
2.HC1
274
225-230
-15CZ 280760 B6
R forma teplota tání [’C]
C-CH,-CHo , „ J HC1 211-213
0
c-ch(ch7)9 fl ° “ i báze 143-145
0
c-ch2-ch2-ch3 HC1 231-233
0
c-(ch2)14-ch3 2.HC1 165-167
0
c-U 0 H HC1 181-184
o-Q báze 210-213
0
H 2 . HC1 >290
2.HBr 159-162
CH2-CH (OH) -CT2-Oh^^-CH2-CH2-<XH3 báze 180-182
C42-<H(CH) -CH2O-^> 2.HC1 268-270
ČCT3
CH2-O{ (OH) 2.HC1 287-290
Vjz
0 báze 196-198
-16CZ 280760 B6
Farmakologická účinnost nových sloučenin
Nové sloučeniny podle vynálezu působí inhibici výměny Na+/H+ a Na+/Li+ v buňkách. Tato účinnost má velký význam zvláště v případě ischemie. Vzhledem k tomu, že dosud neexistují žádné sloučeniny nebo látky, užívané k léčebným účelům, které by do uvedeného stupně působily inhibici výměny těchto prvků, představují sloučeniny podle vynálezu zcela novou skupinu látek.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky pro výměnu Na+/H+, definované jako eflux H+, do prostředí, které obsahuje sodíkové ionty a do prostředí, které je těchto iontů prosté. Byly použity červené krvinky králíka a dosažený účinek byl stanoven pomocí titrace pH.
Podobným způsobem byl sledován také eflux Li+ do prostředí, obsahujícího sodíkové ionty a do prostředí, které bylo prosté těchto iontů. Byly použity lidské červené krvinky a byl sledován eflux lithia, stanovený absorpcí atomů.
Tabulka A
Zbývající eflux Na+/H+ při některých koncentracích (čím nižší je střední účinek v procentech, tím lepší je účinnost)
slouč. z tabulky střední účinek v % koncentrace mol/1
1/10 18,9 10-4
1/12 17,4 10-5
1/20 10,4 10-4
1/22 2,3 10-4
1/24 36,8 10_4
1/25 27,0 10 4
1/29 15,0 10-4
1/30 15,3 10-4
1/37 1,9 10“4
1/38 4,7 3.10~6
II/l 39,6 10-4
III/3 33,4 10-4
III/4 6,4 10-5
IV/1 1,5 106
IV/7 24,7 10-4
IV/8 8,7 10-4
IV/9 12,3 10“4
IV/10 25,6 10-4
IV/11 6,2 10-5
-17CZ 280760 B6
Tabulka B
Zbývající eflux Na+/Li+ při některých koncentracích (čím nižší je střední účinek v procentech, tím lepší je účinnost)
slouč. z tabulky střední účinek v % koncentrace mol/1
1/20 11,2 10“4
1/25 3,3 5.10-4
1/38 0,4 104
II/l 5,2 5.104
III/4 8,0 5.10-5
IV/1 20,9 10-4
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Pyrazinové deriváty obecného vzorce I
R7
R* (I) kde
R* 1 znamená atom vodíku nebo methyl,
R znamena alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, který je popřípadě substituován skupinami OH,
-18CZ 280760 B6
CH3
CCH3
CN
-CH(0CH3)2 ,
-19CZ 280760 B6
-20CZ 280760 B6 nebo skupinu obecného vzorce kde R'’' znamená některou ze skupin
-21CZ 280760 B6
NH >> II II
C-NH-R nebo
R a R‘ tvoři společně s atomem dusíku, skupinu na nějž jsou vázány, nebo znamená vodík, alkyl o 2 až 15 atomech uhlíku,
CO-R
-22CZ 280760 B6 oca3
R3, R4, R5 a R6, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, za předpokladu, že
a) v případě, že R1, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku, má R2 svrchu uvedený význam, s výjimkou alkylové, fenethylové, furfurylové, pikolylové, hydroxyethylové, aminoethylové nebo dimethylaminoethylové skupiny,
b) v případě, že R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku a R1 znamená methyl, má R2 svrchu uvedený význam s výjimkou alkylového zbytku,
c) v případě, že R3 a R4 znamenají atomy vodíku, R5 a R6 jsou methylové zbytky a R1 znamená atom vodíku nebo methyl, má R2 svrchu uvedený význam s výjimkou alkylové skupiny.
2. Pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/4-/( 4-amino-r6,7-dimethoxy) -2-chinazolinyl/-piperazinyl/pyrazin-2-karboxamid a jeho adiční soli s kyselinami.
3. Pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-amidino-3-amino-6-chlor-2-/N'-(5-fluor-2-methyl)fenyl/guanidinopyrazin-2-karboxamid a jeho adiční soli s kyselinami.
4. Pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
N-amidino-3-amino-6-chlor-5-/2-/l-(2,6-dimethylfenoxy)/propylamino/pyrazin-2-karboxamid a jeho další adiční soli s kyselinami .
-23CZ 280760 B6
5. Farmaceutický prostředek s antihypertenzivním, mukolytickým, diuretickým, kancerostatickým a PAF-antagonistickým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 spolu s běžnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
6. Pyrazinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3 nebo 4 pro výrobu farmaceutického prostředku s antihypertenzivním, mukolytickým diuretickým, kancerostatickým a PAF-antagonistickým účinkem.
7. Způsob výroby pyrazinového derivátu podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce ester pyrazinkarboxylové kyseliny obecného vzorce VII (VII)j
Ν' kde
Ί 2
R a R mají význam, uvedený ve vzorci I a alkyl znamena alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, s guanidinem obecného vzorce VIII
HNR3
C = NR4 (VIII), nebo se
b) uvede do reakce pyrazinový derivát obecného vzorce XI
Cl
CO—NR3
Cl
C = NR (XI);
9 6 kde R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, s aminem obecného vzorce VI (VI) ,
-24CZ 280760 B6 kde R1 a R2 mají význam, uvedený ve vzorci I, a popřípadě se volná báze vzorce I převede na adiční sůl s kyselinou.
CZ94337A 1991-08-16 1992-07-31 Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ280760B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4127026A DE4127026A1 (de) 1991-08-16 1991-08-16 Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE19914130461 DE4130461A1 (de) 1991-09-13 1991-09-13 Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
PCT/EP1992/001738 WO1993004048A1 (de) 1991-08-16 1992-07-31 Neue pyrazinderivative, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ33794A3 CZ33794A3 (en) 1994-07-13
CZ280760B6 true CZ280760B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=25906394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94337A CZ280760B6 (cs) 1991-08-16 1992-07-31 Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0598770B1 (cs)
JP (1) JPH06509798A (cs)
AT (1) ATE159250T1 (cs)
AU (1) AU669122B2 (cs)
CA (1) CA2115755A1 (cs)
CZ (1) CZ280760B6 (cs)
DE (1) DE59208974D1 (cs)
DK (1) DK0598770T3 (cs)
ES (1) ES2108129T3 (cs)
FI (1) FI940696A (cs)
GR (1) GR3025742T3 (cs)
HK (1) HK1003137A1 (cs)
HU (1) HUT67661A (cs)
IE (1) IE922592A1 (cs)
IL (1) IL102814A0 (cs)
MX (1) MX9204637A (cs)
NO (1) NO301542B1 (cs)
NZ (1) NZ243959A (cs)
RU (1) RU2124008C1 (cs)
SG (1) SG46307A1 (cs)
SK (1) SK17594A3 (cs)
TW (1) TW213903B (cs)
WO (1) WO1993004048A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
DE4337609A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5760230A (en) * 1996-10-11 1998-06-02 Bayer Aktiengesellschaft 4, 4'-bridged bis-2, 4-diaminoquinazolines
US6420354B1 (en) * 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6706732B1 (en) 1999-06-03 2004-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
JP4725944B2 (ja) * 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
JP2007504136A (ja) 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
AU2006216665A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
DE102008061247A1 (de) * 2008-12-10 2010-06-24 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Inhibitoren der Dimethylarginin Dimethylaminohydrolase
JP5695200B2 (ja) * 2010-09-10 2015-04-01 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 複素環アミノベルバミン誘導体、その調製方法及び使用
CN110041291B (zh) * 2018-01-15 2021-02-26 北京采瑞医药科技研究院有限公司 一种玛咖酰胺衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE639386A (cs) * 1962-10-30
US3527758A (en) * 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3539569A (en) * 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
NL7803906A (nl) * 1978-04-12 1979-10-16 Noordvos Schroeven Bv Werkwijze, inrichting en propeller voor het verdelen van een gasvormig, poedervormig of vloeibaar materiaal in een vloeistof.

Also Published As

Publication number Publication date
SK17594A3 (en) 1994-12-07
WO1993004048A1 (de) 1993-03-04
SG46307A1 (en) 1998-02-20
DE59208974D1 (de) 1997-11-20
ATE159250T1 (de) 1997-11-15
HK1003137A1 (en) 1998-10-09
RU94015265A (ru) 1997-02-20
MX9204637A (es) 1993-02-01
GR3025742T3 (en) 1998-03-31
TW213903B (cs) 1993-10-01
RU2124008C1 (ru) 1998-12-27
IL102814A0 (en) 1993-01-31
FI940696A0 (fi) 1994-02-15
NZ243959A (en) 1995-07-26
HU9400430D0 (en) 1994-05-30
JPH06509798A (ja) 1994-11-02
CZ33794A3 (en) 1994-07-13
AU2387092A (en) 1993-03-16
EP0598770A1 (de) 1994-06-01
FI940696A (fi) 1994-02-15
EP0598770B1 (de) 1997-10-15
IE922592A1 (en) 1993-02-24
CA2115755A1 (en) 1993-03-04
HUT67661A (en) 1995-04-28
ES2108129T3 (es) 1997-12-16
NO940523L (no) 1994-02-15
NO940523D0 (no) 1994-02-15
AU669122B2 (en) 1996-05-30
NO301542B1 (no) 1997-11-10
DK0598770T3 (da) 1997-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280760B6 (cs) Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
NZ244211A (en) Various benzimidazole, purine and xanthine derivatives and pharmaceutical compositions
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
BG63487B1 (bg) Използване на хетероциклени съединения
EP3303325A1 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
EP2919779A1 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
PT85607B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios de dihidropiridina
US5932593A (en) Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same
US20040171617A1 (en) Modulators of TNF-alfa signaling
TW201802080A (zh) 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
US6407106B1 (en) N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity
PT86082B (pt) Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios
JPH06509318A (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
CZ286039B6 (cs) Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
JPS63225356A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
PT96315B (pt) Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US20110178135A1 (en) Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
JPS5976083A (ja) ジヒドロピリジン類
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof