TW213903B - - Google Patents

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Description

2139G3 Λ 6η 6 五、發明説明（1) 本發明乃鼷於新糴的四取代吡哦衍生物，其《由傅统方 法的僑製Μ及它們在醫療物質或蕖物生衋的用途。 此新穎合成物相應於公式
而且可Μ呈現為驗基或是酸加成鼸的型式。 在公式I之中，各別表示： R1代表氬或是一種烷基， R2代表一個1-嗎呋啉基* -種直鍵的或鍵的（碳t - β )烷基，其上可由以下取 代， ⑸由一種受取代或是未受取代的氮、氧、硫一雜匾基， ⑹由其上受一種（磺烷氧基所任意地單一或多取代 的苯基•其取代基之上並可依序地由一種經基或是如 下公式之烷胺基取代者， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 線， 經濟部中央揼準而员工消«·合作社印製
其中1?7和（1*乃各別表為或一種（碳焼基·· 〇 由一種如下公式的胺羰基 本紙張尺度边用中國《家«爭(CNS)T4規格（210x297公*) 五、發明説明（2
II
I Λ 6 Η 6 (III). 其中R 7和R 8同前所定義； <d)各別由單一或是多（碳烷氧基、羥基或一種羥基 (碳i-4)烷基、或者是一種其上依次受鹵索（氟、氯 )、氰胺基、（W^-d烷基、（碳^4)烷氧基或（ 碳^*)烷氧一(碳卜*)烷基所單一或多重取代的苯 氣基； 曰由如下公式的胺基 -N、 （IV), (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 裝. 經濟部屮央楳準扃=£工沽费合作社印製 其中”和！?14»各別表為氫·一種軍一或多核之氮、氣、硫 一雜圚基、一種受鹵素（氰、氣）、（碳烷基或硫 醯胺基•所單純取代或由其混合方式所取代的單一或多取 代的苯基、一種氮、氧一雜圈皤基、一種其上被胺基所取 代的二一或三氣苯基硫醣基、或是一棰其上各別地受羥基 所取代的（碳>4)烷鏈、或者是一棰其上受鹵素（氟、氛 )、氫氣、（碳i-4)烷基或（碳i-4)烷氣-(碳^*)烷基所任 意地軍-或多里取代的苯基，或者是1?8和（？1<}形成一画其上 共同連接至Μ原子的喁呋啉晒和一僩氧原子； -種可Κ受取代在卜位置的4 -六氫吡啶基 由一種脂肪族的、碳園的、芳香族的或是雜芳香族羰 _的醯基； — A — 冬紙51尺度这用中a Η家樣if (CNS)T 4規格（210x297公址） 線· 五、發明説明（3) Λ 6 η 6 <b)由一種其上依次，各別地，受氫氧基所取代的（碳 垸鐽，或者是由一種（碳烷氧-或（碳>4)烷 氧-(碳^*)垸基-取代之苯氧基•或由一種α —萘氧基 » 和如下公式的胖基 C-NHRII ΝΗ (V) (請先閲讀背面之注意枣項再蜞寫本頁)
經濟部屮央η準而Α工消赀合作社印$L 其中R11代表一種其上受鹵素（氟、氯）或（碳烷基所單 -或多種取代的苯基； R1和R2共同表為一個其上共同連接至氮原子的六fi吡畊 晒•該園可被下述者所取代 <a>由一種氮、氧、硫-雜園基· (b)由一種脂肪族的，脂肪匾的、芳香族的或是雜園梭酸 的醢基· 〇 由一種其上依次各別地受氫氧基所取代的（碳ι-β)烷基 •或是由一棰（碳烷氧-或（碳i-4)烷氧-(碳 烷基-取代之苯氣基或一棰cx-萘氧基； R3、R4、RMaRe具有共同或不同的含義並旦代表氫、（碳 α -β)烷基或是苄基。 名詞”氮、氣、疏-雜画基”慈指那些包含軍一或多個相 同或不同特定種類雜原子的碳環系铳。名詞”多核雑圚基 ”亦指那些由雜園和碳園所姐成的碳瑁系统•像是》ί啉及 裝· -線- 本紙張尺度边用中國《家櫺準（CNS) T4規格（210x297公龙） Λ 6 Β 6 五、發明説明（缽） 晻唑啉。 此類環系可以含括如碳烷基、碳垸氧基和/或 胺基的單一或是多涸取代基。同樣地’ ”氣、氧-雜園 基”包含纯的氮-镰園基像是六氳吡啶、六氫吡畊亦且嚅呋 啉。如果上面所定義的烷基可Μ包含到8個磺原子’則那 些包含4個碳原子者乃較受軎好；靨（碳^-4)烷基或烷氣基 者•較受軎好的則是那些包含3俚碾原子者。在苯基或是 苯氧基中較受喜好的取代基是擁有一届或兩值碳原子且具 氟和氯的烷基或烷氧基。 R3和Re較宜為氫、R4和Re«宜為氫、甲基或乙基•並且 此二基之一也表為丁基或苄基。該脂肪族羧酸的醢基乃包 含到18届碳原子•而脂肪圓梭酸者則包含8個碳 原子。短鍵的脂肪族羧酸類也可Μ受苯基或雜笨基所取代 ，芳香族羧酸類則任意地包含受取代的苯基•而雜芳香族 的羧酸類乃由内含S、氧和/或硫的單環雜圈基所衍生而 來的。其中的R1較宜為氫或甲基· R2較宜代表較大的基團 ，如：那些含括於《後的表格之内者，例如： <請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 装· 線- 經濟部屮央梂準扃貝工消贤合作社印®.
0-CHz-CH (CHa)-
0-CH2-CH(0H)-CH2-H(CH3)-(CH2)3- 本紙張尺度通用中S «家梂準（CNS) T4規格（210x297公址） 五、發明説明（5
•HH-C-// NH
CH 3
NH-CH2-CH2- Λ 6η 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 或者是R1和R2形成一個其上共同連接至氮原子之受取代的 雜園基，如：
CH30 CHaO
/ 線- 經濟部屮央η準而ex工消費合作社印¾. ch3-ch2-co 7 本紙51尺度逍用中B «家樣準（CNS) T4規格（210x297公及） 五、發明説明（6
CH3- (CH2)i4-CO-H CH3〇-CH2-CH2
Λ 6 Η 6
O-CHz-CH (OH)-CH2 I 備製新穎合成物的方法已知悉為時下之技術者： ⑴一種較低碳之3-胺基-5，6-二氯吡哦-2-羧酸的烷基醏 於無水吠態之下與一種如下公式的胺反應
HNiTR (VI) 其中R ^和R 2如前所定義，而該结果化合物公式 (請先閲讀背面之注意事項再構寫本頁) 裝. 订- 線- 經濟部屮央櫺準"JA工消赀合作社印製 C1 RZR1N . ,Ν 、Ν _ C 0 2 - a 1 k y 1 夕―nh2 (VII) (a 1 ky 1 =(碳 烷基） 刖以一種公式如下的胍類 -8 本紙51尺度边用中B國家棕準（CNS) T4規格（210x297公龙） Λ 6 __13 6 五、發明説明（7) 經濟部屮央櫺準局β工消#合作社印¾. HHR3-C=HR* (VIII) I HR*Re 其中R3和R4定義如前，將之轉化成為所求的终產物。 此3-胺基-5，6-二氯吡哺-2-羧酸酯與胺合成物VI作 用以得到中間化合物公式VII的反應乃是糴由文獻所知 悉的方法於高溫純性溶謂内且在一種酸接受覿的存在 之下所進行的。該胺合成物通常依等莫耳的數量而使 用。然而，也有可能使用此胺合成物Μ做為酸接受两 和溶劑。較逋宜的是，所使用的溶爾乃為二甲基甲釀 胺或二甲基亞《或是它們的混合物。該反懕的溫度並 非極度霣要。通常•此反應依據所使用胺的反*性而 在攝氏80至100度範圃的溫度下進行。於此情況下’該 反應在約1至2小時之後完成。可以使用有機和無櫬的 驗以做為酸接受劑。較合宜的是•使用像是1^咱、気 -甲基六氫吡啶、二甲*苯胺或是三乙基胺的胺類。由 此方法所«製的3. 5 -二胺基吡哺羧酸酯類公式VII可 視需要而為接續的«理•例如：一棰醣基化或烷基化 的反應。 醯基化乃《由巳知的方法而進行•例如：由公式VII的 二胺類與活性的梭酸衍生物相互反應。 烷*化則用於，譬如銳，相應的笨氧基丙酵胺衍生物 的備製之中。為此目的，一棰二胺化合物公式VII的次 -9 - 本紙51<·尺度遑和中國《家棋準（CNS)甲4規格（210x297公J1·) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- Λ 6 Β6 a 1 k
CO-alkyl HH2 ( IX) 五、發明説明（8) 结構式IX : Η (alk ♦(碳t-e)烯基、烷基、Re如上述）在遘當溶爾 中與一種笨氧基丙烯氣化物化學式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
0-CH2-CH-CH2
V (X) 裝. 訂. Z =(碳烷氧基· (碳i - 4)烷氧-(碳i 4)垸基 在環画溫度或稍高的溫度之下反應。通常•該反應在 約0.5至1小時内完成。 然而，記述於上的直接合成方法是較受軎好的。為了 價製公式I的終產物•公式VII的3· 5 -二胺基吡哦羧 酸酯類乃與一種公式VIII的呱類在逋當的溶劑中加热 反應。簡珥的酵類特別地逋於當做溶劑。較通宜的是 •該反應於甲酵中在沸《的溫度之下進行。在此情況 下，反應通常於約30至90分鐘之後完成。 ⑵一種公式XI的吡哦衍生物 10 - 本紙5k尺度边用中國國家搮!MCNS)肀4規格（210x297公龙） 線- 經濟部屮央楳準而A工消费合作社印製
經濟部屮央梂準工消赀合作社印51 其中113至Re如前所定義， 與一種胺類公式 HNRXR2 (VI) 其中R1和R2如前所定義 相互的反應。 該反應較應合於高溫之下在一種極性溶削中，若可能 則為無水的•例如：二甲基甲皤胺、二甲基亞砸，予 Μ進行。 公式XI的起始化合物乃箱由傅统的方法獲得。它們* 譬如說|可以根據步驟1 >而獲得•惟如果呈公式 VII之酯類的相似结構但在5位置處包含了一個氯原子 而非NR1!?2的吡嗪羧酸酯類被使用的悄況之下。 公式I的化合物可Μ用為《綦製品的活性物《或者可 Κ用為備製此些活性物霣的中間產物。該新潁化合物 抑制納+ /氫+ -和特別是納+ /娌+ -交換。根》本 發明的活性物霣可以用為抗高血Κ劑、溶黏液劑、抗 糖尿病劑和制癌劑；它們也可用在與局部缺血相Μ埋 -11 - 本紙张尺度逍用中Η Η家楳準（CNS) T4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 2i紗〜' Λ 6 Β6 經濟部屮央揼準局β工消费合作社印製 五、發明説明（ίο) 的疾症上（譬 局部缺血，肝 )。相Μ的疾 痛、肺循瓖栓 腦部梗塞、腦 重灌流期間（ )不可逆性的 據本發明的化 保護。 預防導因於移 在局部缺血的 該活性物質可 裸绽或包衣绽 地由經鼻投予 位為1至200« 埴些蕖劑製品 |g_Μι .貯围（Μ成） 根據範例的姐 玉米澱粉 二級磷酸钙 硬脂酸鎂 如：心臓、臞部、爾腸、肺臓和腎臓的 臓的局部缺血 > 贵骼肌姐織的局部缺血 病包含|譬如說•冠狀動脈疾症、心姣 塞、急性或慢性腎褒竭、慢性》不全、 部慢性循瓖不當。在局部缺血之心臓的 如：在心姣痛或是心肌梗塞的發病之後 傷害會發生於受影響e域的心肌上。根 合物可κ用於如此的案例以做為心臓的 植期間之嫒滞循環而發生的傷害也包含 範·之内。 Μ藉由傅统的黼型予K投蕖·罾如： 、穋囊、顆粒颺、注射用溶液Μ及可能 的製劑•此活性物霣通常呈現每劑量單 克的數置·而較合宜者為20至100«克< 以周知的方法製造之。 合物 -12 本紙張尺度边用中《 Β家樣箏（CNS)肀4規怙（210x297公#) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -訂' 線· 40.0奄克 144.0 « 克 115.0邐克 1 . 0 « 克 300.0 « 克 2
經濟部中央榀準而S工消伢合作杜印$L Λ 6_ η 6_ 五、發明説明（η) 2.明應路蠹 -顆膠囊的内容物包含50.0毫克之根據本發明的化合 物和150.0毫克的玉米澱粉。 註_:在解說隨後之表格内的檷题"型式”底下其製品為一種 鹽（Hcl=S化氫· 2.Hcl=雙氣化氫•等}或是驗（BS)。jg 例 1 ⑻甲基3-胺基-6-氛-5-(2-[l-(l,6-二甲基笨氧）]丙基胺 )-吡Ml -2-羧化合物 將4.44克（20毫莫耳 >的甲基3-胺基-5,6-二氰吡嗪- 2- 羧化合物，3. 6克（20毫萁耳）的2-胺基-1-(2,6-二甲基 苯氧）丙烷和2.2克（22«萁耳）的三乙胺在40«升的無 水二甲基甲醢胺之内加热至攝氏95-100度計1 1/2小時 。在溶劑於冥空下蒸钃掉之後*其餘留物乃Μ矽膠纯 *化之（沖提液：乙基乙酯/異丙酵/胺（70: 30: 1) 。產量7 . 3克。 (b>氮-脒基-3-胺基-6 -氣-5-(2-[1-(2,6 -二甲基苯氧）]-丙基胺）吡唏-2-羧醣胺-氯化氫 將7.3克（0.02奄莫耳）的吡噃羧酸酯（來自範例la)溶入 50奄升的甲酵中，並與80奄升的耳甲酵胍溶液於沸 水浴上加热45分嫌。其溶劑於興空中蒸皤而餘留物乃 以矽膠管柱纯化之（冲捉液：乙基乙酯/異丙烷/胺（ 70: 30: 5>並且備製該終產物的氛化氫鹽。 產 * 4 . 9 克；熔貼 2 6 7 - 2 7 0 ° C。 節例 2 (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 裝· 訂· 線· -13- 本紙張尺度边用中園國家你準（CNS)T4規格（210X297公龙） 經濟部屮央梂準而CC工消«·合作社印¾ Λ 6 Β_6_ 五、發明説明（12) ⑶甲基3-胺基-6-氯-2-[氮’- (5-氟-2-甲基）苯基]-Κ基 -吡噶-2 -羧化物 將13.3克（60奄奠耳）的甲基3-胺基-5,6-二氯吡嗪- 2-羧化物· 15克（90«奠耳）的（5-氟-2-甲基）-苯基胍和 6克的三乙胺在攝氏90度中以2小時地搔人100奄升的二 甲基亞«。冷卻之後，加入100奄升的二氯甲烷。逐滴 地於冷卻中加入100毫升的水而其二氯甲烷相乃呈分離 ，並且以150毫升的二氯甲烷萃取該水相。收集所得的 二氱甲烷相則Μ少置的水沖洗之，乾嫌於疏酸鎂之上 並》蒸發予以濃鍤。餘留物則以矽膠纯化之（沖提液 :乙基乙酯/異丙酵（95:5> 。 產量12 . 6克 (b>氮-眯基-3-胺基-6-氦-2-[氮’-(5 -氟-2-甲基）-苯基] 呱基-吡Ml -2-羧醢胺 將5.5克的2 -甲基吡墦羧化物（來自範例2a )溶人25¾ 升的無水二甲基甲醯胺中•加添50奄升的1.2萁耳甲酵 胍溶液而其结果混合物乃迴流30分鐘。然後其甲酵予 Μ蒸皤掉並且Μ矽膠純化該餘留物（沖提液：乙基乙酷 /異丙酵/胺（70:30:5))而反應產物則轉化為氮 化氫翻。 產最：8 . 7克；熔點2 4 2 〇 C。 断例 3 氮-胖基-3-胺基-6-氯- 5-(4[2-(3 -甲氣-苯氧）乙基 -1-六®吡畊基）-吡墦-2 -羧胺-二溴化《 -14 - (請先閲讀背面之法意事項#项寫本页) 裝- 訂_ 線- 本紙5fc尺度边《1中圃國家標準（CNS)肀4規怙（2丨0X297公龙） 21390 Λ 6η 6 經濟部屮央棵準而Α工济赀合作社印51 五、發明説明（13) 將8 58毫克（3毫II耳）的氮-胖基-3-胺基-5,6-二氯吡嗪 -2-羧醢胺* 924¾克（3毫Μ耳）的氮-[2-(3-甲氧苯氧 )乙基]六氫吡畊和1.2克（12¾萁耳）的三乙胺加热至攝 氏95-100度計75分鏟。其溶劑於興空中蒸豳掉•餘留 物則Μ矽膠純化之（冲搮液：乙基乙酯/異丙酵/胺 (7: 3: 1))並且所得的該反懕產物轉化為二溴化氫鼸 Ο 產鼉：1.13克；熔點：159-162°C。 肢例 4 甲基3-胺基-6-氛-5-[氮- (2-吡咯碳醣胺）乙基-氮-甲 基胺]-吡《18 -2-羰化合物 將2.73克（10奄奠耳 > 的乙基3-胺基-6-氯-5-[氮- (2-胺 基）乙基-氮-甲基]胺基-吡嗪-2-羧化合物，1.35克（ 10亳箅耳）的卜氫氧-1H -苯駢三唑-無水物和1.11克 )1〇奄萁耳）的吡咯-2-羧酸溶入50奄升的無水四篋呋喃 之中•並在環圃溫度下Μ 15小時地攪伴入2.06克（10奄 舆耳）的二環己基氰胺•值時以冰冷卻之。該反應產物 葙一般的方法予Μ分_並且用矽瞟純化之。（沖提液： 乙基乙酯/異丙酵（7: 3))。 產量：3 . 09克。 (b>氮-胖基-3-胺基-6-蜇-5-[氮-[2-(吡咯基-碳醯胺）乙 基]-甲基]胺基吡哦-2 -羧醣胺氯化fi 相似於範例1 Μ備製之。 來自範例3之3.09克（10«Μ耳）的甲基吡确-2-羧化合 -15 - 本紙尺度邋用中B «家桴準（CNS) T4規格（210x297公¢) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 6 η 6 五、發明説明（14) 物得到1.65克的欏8化合物； 熔黏 181-184°C 〇 鮪俐 5 氮-胖基-3-胺 S-6-f[-5-[4-[(4-胺基-6,7-二甲氧 )-2-¾唑啉基]-1-六氬吡畊基]-吡嗶-2-羧醢肢 <二$ 化氬 將13.1克（45.3«莫耳）的氰-[U-胺基-6,7-二甲供 )-2-¾唑啉基]-六氫吡畊，10克（45.3«荑耳）的甲誠 3-胺基-5,6-二氰吡哦-2-羧化合物和7毫升的三乙联於 60毫升之二甲基亞®中在攝氏80度之下反應2小時。經 冷卻之後·該反應產物輅著添加100¾升的水，餺析， 乾埭而沈澱之•並使用記述於範例1«>之方法以與胍反 應且無需任何進一步的纯化而轉變成終產物。 產量：…乃克：熔點大於？”％。 列於随後之表内的化合物可以由相似於範例者而獲得 並且與規格中所檷記者相一致。如果該化合物呈現勘 的型式，則縮寫BS乃出規在”型式”行之中；另一方面 ，用以形成强的酸乃予Μ記截。 产請先阳請背面之沭意箏項存琪窟本育) 線· 經濟部屮央棵準而β工消费合作社印製 6 1Χ 本紙張尺度边用中Β國家櫺準（CNS) Τ4規格（210X297公龙） 21330^3 Λ 6η 6 五、發明説明（〗5) 表 1组合物公式 C1 N CCWK-C-NH. 编 . r1 R2 型式.熔點[CC] i ch3 ch3 HC1 >280
2 H
CT2<H2i^〇 H
ES 188-139 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HC1 262-264 I* H CH2- i2-<H(OH)-CH2-N(CH3)2 2 · HC1 無定型 裝< 5 H CH2- 2 · HC1 無定型 訂_
Cl
6 H SO^E2 HC丄 252-253 線-
H H，C 7 H CH(CH3)K^2
HC1 250-253 經濟部屮央標準局s工消t合作社印製 H CH(CH3)-CH2 h3c
h3c H3C HC1 278 CH3 CH(CH3)-CH2
h3c HC丄 232-235 17 各紙張尺度逍用中國《家梂準（CNS) TM規格（210X297公¢) Λ 6 H6 五、發明説明（16) 編號 R 1 R* 型式 熔黏[oc] 10 H CH2-<H2S>-^ η Η CH2-CHr ι2 Η CH2-CH(CH2〇H)· HC1 145-148 HC1 - 117-119 i2"CT2-0~CH3 HC1 197-200 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
1 U
2 · HC1 122-125 HC1 141-143 COi. 1 5 H CH2-CH(OCH3)2
3S 205-207 16 Oi^ CH2~CH(0H)-CH2-〇-^ HC1 ainorph 訂· 經濟部屮央桴準而A工消费合作社印¾ 17 H CH2«CH_-Oi2 IS CH3 CH2-CH(OH)-CH2 CH3 CH2-CH(OH)-Oi2 <Η2-α2-〇-σί3 hci ' H6-119
cr 18 本紙張尺度边用中Η國家桴準（CNS) T4規格（210x297公I)
BS 207-209 Λ 6 1)6 五、發明説明（17) 编號 20 Η
HC1 187-191 21 Η CH2-CH2~n (®3) -^2"°^ -°¾ -o 22 H 0:2-0^-^(0¾) (ot)*<H2- 23 H 2a 0 2 · HC1 118-120 BS 83-87 BS 200-202 BS 95-97 (請先閲讀背面之注意事項再艰·寫本页) 25 27
2S
CH3 CH2-CH2-N(CH3) -ai2-CH2- 26 H
BS 210-215 BS 225-228 HC1 230-235 2 · HC1 >250 經濟部屮央櫺準t?ac工消分合作社印製 29 30
CH^ CH2~CH2~NH-C
^ u-U BS 140-142
CH3 ' Ο H HC1 183-186 19 本姝张尺度边用中B國家桴準（CNS)T4規格（210x297公龙） * ό'Λ 6 It 6 五、發明説明（ΐδ) 编號 R1 型式 熔點[〇(：1 31 H CH2-CH2-NH-CH-CH (CH3) -CH2
h3c 2 * HC1 無定型 32 H CH2-CH2-l«2 2 · HC1 >270 KC1 195-200 (請先閲讀背诋之注意事項再填寫本頁) 3 ^ H CH2~CH2' 2 · HCl 168-171
Cl
HC1 25C-252 HCl 211-215 * HCl 263-270 缌濟部屮央楳準"JA工消#合作社印製 3 S H CH2-CH2-CH2-N(CH3} -CH2-CH(OH) -Oi2
BS 無定型 cr 39 H -CH2-Qi(OH) -CH2-CH^~"^>~CH2-CH2-OCH3 2 · HC1無定型 20 各紙5Il尺度iiffl中Η國家標準（CNS) TM規格（2丨0x297公龙） 21-9° ο Λ 6 U6 五、發明説明（19) H-,.2 姐合物公式
1 CH2"<H(〇H) -CH2-0-^^H〇i2~CH2-0CH3 as 184-187 2 CH2-CH(OH) -ch2-<h^^> ES 163-167 3 CGi3 CH2-CH (OH) -0^2-0-/^ BS 無定型 U o 0 BS 187-190 5 <^(ch3)2 3S 218-220 〇 (請先閲讀背面之注意事項再艰寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消t合作社印製 21 本紙5Jt尺度边用中國國家榣準（CNS)甲4規格（210x29741) .2139G3 Λ 6 η 6 五、脅L明説明（20) 姐合物公·式 C1 Μ ‘ ΝΗ
rn-c-n n nh H ；Lii Nr· 2 编號 型式 熔點[〇cj
Cl
2 · HCI 237-240 (請先閲讀背面之注意事項再填•寫本頁) 2
Cl Cl 2 · HCI 264-267 裝. 訂· b r=\ 2 * HCI 239-242 線，
Ci Cl F
• HCI 242 BS 177-180 經濟部屮央櫺準局0:工>'«赀合作社印製
Cl 本JMfc尺度边用中Η B家梂準（CNS) T4規格（210x297公4t) Λ 6 H6 五、發明説明（21) 表 . 4 姐合物公式
Cl
NH QDNH-C-
煸號 R 型式 熔黏[oc 經濟部屮央櫺準局KX工消赀合作社印$1
2 · HC1 274 2 · HC1 225-230 HC1 211-213 S3 143-145 HC1 231-233 2 · HCi 165-167 HC1 181-184
BS 210-213 2 - HCI >290 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂· 線- 本紙尺度边用中Η Η家標羊（CNS) T4規格（210x297公龙） 五、發明説明（22) 编號
R 1〇 CH2-CH2 ,0□-：- ^ · 11 ch2-<h(〇h) -ch2· 12 CH2-CH(CH) -CH2
1 3 CH2-CH(CH)-CH2
IU Λ 6 η 6 型式 熔黏[°C] 2 * HBr 159-162
BS 2 · HC1 26S-270 2 · HC1 287-290
BS 196-193 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線·
經濟部屮央標準.而CC工消t合作社印$L 本·Mfc尺度边用中Η Η家楳準（CNS) Ή規格（210x297公*)

Claims (1)

  1. 經濟部中央搮準扃印裝 -一- 修正 82· 1.2 t-1補充本年月 1 . 下式之ib合物
    ⑴C i - C 3 -烷基•其涤可由下列基團取代 ⑻苯基‘(其可為CH3, OCH3或 -o-ch2-choh-ch2-n (CH3)2所取代）； (b)砮氧基（其可為（^-(:3-烷基，氛或甲氧基所取代） I (〇甲氧基； (d) 蚓哚基； (e) C 0 N ( C H a ) 2 ； (f>NHQ 或 HCH3Q(其中 Q 代表 Η、CH3、-CeH3CU、 f 4(210X297 公廣) (請先閱讀背面之注意事項再填·"本頁) •装· .打· •綵· ο AT B7 C7 D7 六、申請專利ϋ® -S 0 2-C β Η 3 C 1 2 > -CeHz(SOaNHa)2C 1 -S02-CeH2C 1 2NH2 - K -CO H
    ,-co-JT
    CH2-CH0H-CH2-0-C6H3Cl2, CH2-CHOH-CH2-0-CgH4CH2-CH2-OCH3, ch2-'choh-ch2-o-c6h4-och3 , CH2_CH2-OCH3, / C4H8-0-C6H3<CH3)2); H (g) h2c·— W- Cl HN 0· C〇2NH2 (h) 1 -嗎啉基 (2.)C3-C4羥烷基，其可由 -〇-CgH4-CH2-CH2-〇CH3 -0~C ^ 2 ' *6n4 CN所取代； ，為 CH2-CH0H-CH2-0-C6H4-CH2-CH2-0CH3, CHo-CH0H-CHo-0-CcH.-OCH„, 2 2 6 4 3 CH2-CHOH-CH2-0-C1〇H7, ......................................{ ...........si..............................ir..........> ...............& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經 濟 部 中 央 揉 準 印 製 CO*-CgH5 or CO-C3H7； 2 - 甲4(210X297 公廣） 21390 A7 B7 C7 D7 六'申請專利葩® R”為 csh3cich3, c5h3fch3; R…為
    OCH 3 ,OCH 3 OCH 3 (請先閑讀背面之注素事項再填宵本页) •裝· H, co-c2h5, CO-C3H7， CO-C15H31/
    CH^-CH2~〇—CgH^—OCH2/ CH2-CH0H-CH2-0-C6H4-0CH3,/ CH2-CH0H-CH2-0-CgH4-CH2-CH2 CH^-CHOH-CHq-O-H 2 厶 XM / -〇CH3, .打. •線· 絰濟部中央揉準局印裝 甲 4(210X297 公廣)
    六、申請專利获ffl A7 B7 Cl D7 圼琨鹼的型式或是圼琨酸加成鹽型式。 2. 氮-脒基-3-胺基-6-氯-5-[4-[(4-胺基-6,7-二甲氧 )-2 -趦唑啉基]-卜六氫吡畊基]吡嗪-2-羧醯胺和其酸加 成鹽。 3. 氮-脒基-3-胺基-6-氯-2-[氮-[5 -氟-2 -甲基）-笨基]胍 基吡嗪-2-羧醯胺和其酸加成鹽。| 4. 氮-胖基-3-胺基-6-氯- 5- [2-[l-(2,6 -二甲基苯氧）]-丙 基胺]吡嗪-2-羧醢胺和其酸加成鹽。 5. —種甩於治療高血懕、局部缺血症、心臟保護疾病及作 為溶黏液劑，抗糖尿病劑及制癌劑之》藥姐合物，其特 激在於其包含如申請專利範圃第1至4項中任一項之化合 物及習用之賦形劑及/或載劑。 6. 一種備製如申謫專利範圍第1 · 2，3或4項化合物之方法 •係藉已知方法製備，其特緻於 (a) 將一種下式之吡嗪羧酸酯
    C〇2-alkyl (VII) (請先閱讀背面之注老事項再填坧本頁) 經濟邡中央樣準局印製 (alkyl=(碳 烷基） 與下式之胍類 H2N - C = NH 1 NH, (VIII) T 4(210X297 公尨） 21汾 A7 B7 C7 D7 六，申請專利範ffl 反懕，或 <b) 將下式之吡嗪衍生物
    -CO-CONH-C -氣 NH NH 2 (XI) 與一種如上定義之R胺類反應， 而若需要則將所得式I之鐮轉化成為酸加成鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填荈本页) k. •訂· •線 經 濟 部 中 央 m 準 局 印 f 4(210X297 公着） 21 補充説明書1. 1 * ί-Γ---------- - ----- 8k:, i. 2, i. T 本 -.，.i日： [?充 1/883y887 ROC 當例ΐ-5 編號 c % H 96 ： N % t計算值丨3P拥1 M 計算值 實測值丨計算值丨實測值 A ίί ηη r.^ T.U n.9〇 ll.i3 1 1^. sr n.p) 3 3?·3έ 1}A3 们r λΐοή H- 4，](f 3〇 M l〇^ S' 啊.W ★Si lUi 2⑶ - - ~ - • ‘ ，- - - 2'd 3iN3idd b Haws ia εε：ζ0 ε&> t'wf st 完袤分析 表 十 編號 C % 1 Η % N % ,；! i ； ； { ： f ； ：1 ； i ： ' ： 1 ； 計算值 實测值 l · 1 計算值 1 實测值 1 計算值 i簧測值,- .! ; ' 1 ; ' .:…i ... ', ! i .... i .一.1 ’ ·· : ] | · . ·_·:·· 1. · : λ 12 . mi m 13.1； V . 1 1 m ' i , : : / ’ η. ίί 'm 2 iM 广：一」..: ....X. Λ 一m :.m Hi ,1 1 30i3i〇 -•r —:: j : . . ' : 1 ； 1 ' 1 '' . 1 · 1 —· ·. ··· .·' . ..· . .....! -----^·+,,〜_ ........... -- w\m Ί—ί— .-ν.τ十 1 ί .二 i.於:H j ..;.T.「 rjzii. Ί j • j1 ι i 【 ι ι 1 一Ί ’ ’ V·—i—·': ’ ..V—y 丨 • * ： j 1 ! ; i . "Π 1 · I 1 r 1 · ΤΤ:ϊ!ϊ· ::棘 …:w之 zii.io --, ：..1 ' · 1j . 1 XlMl • . j j ' j / :]::ΓΎΧΠ.'Τ—二. • · · 1 · (〇 ί^ύτ r%o^. l.U ：f f ή ΙΗΙΪΨ : J ! ； j-· vj j !- :子— 'M：il min _ , 1』 1 1 'km. ；! i mw iitIw ! ： i • , _j .' 1 .. ; ' 1 i · *：——··:’.； J > i f ' ： t -〜 f ·; ·丨 .: ,-:·-·——· -一 .....一·. …:㈣不 ..丨 ijl]金 I 1 _[ iiu>ir i ! i 一V-. : 'T—i ,'： ； 1 t ' ' ： ' ： .· -i [ ] ： 1 1 J Ί .1…… 輸ΐ ..:課 1 . 之字 朗 1 1 1 j J ' ：. 一：· Γ ]…厂-丨 ι _ι _ j _ 1 1 j ·: ； '"1 1 1 1 .. λο Hi\n ί ..：^ P： • w ιχ ϊ|·ί 1； f'W ^ ; 1 -:· ··· '· ’ ·...*··.: : λλ n耵 ηυ Γ.61 tJ! iiJi tr：W r I ΛΙ ^Γ.ίΊ- m Γ- 0 0 z〇,u 20. 9Y； λΐ ?y.2〇 3^.ν〇 ΊΑ 4 l〇,i3 ΛΗ HH，U WJ1 H ζιΛΙ 1 l.U ΛΤ 2V. Γ? ¥.6〆 4.37 Μ 2-tn U 〇o Η ΐ±λ r抑 r-u 竹h mo m Γ·3 4 r.“ :o,6f 2.0, fcO Vf.W nsz 竹 W.舛 VI7. 3? Ύ,Γ-f v. ?3 :6,¾ UM ίο nn J.U 3.〇l η^(〇ψ HU 8*d 1 .1 - - ·. 1 31N31Hd y H_ m RF ： ! " 1 ； ：ct 4 荅袤分祈 -J-4— 羌 1 (壇） .·. *η ·__·」—_ .«J I I · ..--1-. 1 c % Η % N % ::! i i ： ： i ； , 1 : .· ： 1 ； * · 1 1 ' ! 編號 I It Wi 【篱測¢1 \ 1 j計算值 賁測值 \ 計算值 . 1 賨測值1 1 ；;: i i - | 1 ' ..1: M: :¾取 '丨 .一 T.30 减 1 ί 1 .:, ' ; ** * t ' 11 ：< :¥U1 ；；Cf>；lp (f.rz η,?Χ) • · · 1 ( I 1 1 . ::,: . ! 1 1 · 1%. .W. ：j：SJ ：r, 3 .1 U ···:·.··(... i , .1 _ | . — 1 '： :..: . ' , j 1 · ' i P 2j^ , . ' Tq：lr ΎΌ初 • ： ； u千 :灸:,Wi .MM j . 一「厂 ί —1—— 」：；i | i ;: • I ' 1 ; 1 , ***>， j--···： ·-:··-: : ； j 一 一.-, — 1Γ ΓΕ家 Mjy ：i ! ""：ri¥r irM ιχ Ί ΓΧ'Τ" 」—. 1 ；! i ； i 1 ·, 'V" !一 ’ ‘·Ί ·| -·τ --,-- :.^ j ; ί [ · i . . . >··'·", ** I '· .1!〇 C(〇t 7Γ :轉分: ；73：VK J 雕?: i "Ί ' Η——':… •J -·-·· . 1 !' : ,——·1......:. 1 . . ： ' ： · '~'，r" V "'；r'*^ "*···] ·*··；*·*** ...... η... 羽斑 Mi i 1 ：·%ΗΑ -;；*y- lt：M ..Η—ί~ —L· ι .广- jl ] / 1 V * ' ' ' J ._ ··—: 一、.·· r—r —-- ! ! ί | 1 ； 1 ； i 一丁·.〜一…一 ·· 11： ΜΜί UMi ...;XB- ^X%3：2. ,1 …π.~ 1 ι ; . j . 1 j ；一：一*:· . ι — ； * ; ! 1 ； . ί ； ! ί f 11 W；ir !' ( 1 ： . 1 n 1 ; i 'Ψ^ΨΨ i ： ! 2JT： Ψ2 」—L i ： '.;··! · ----1 1 ] 1 1 1」：f 1·’.’..! - 1 —)—-j —ί' —* 一：…. 30 Μο.ΐΐ Ψ〇Μ ：；MM. …W 3〇M :1:j~ ：： J : 1 ' t ί · ! 2 A 糾Λι %Λλ r.fea U^： ί j -； ' 1 3t 队衣〇 η. °ι 3 ^.3 0 22^1 33 IH,?¥ 1°). ι> 1ΛΛΙ - · ' · * - 一 .. 3V ?6,)i 20. 〇Γ J.o0! J.l°! ί〇Λ^ ......^ 3Γ η, 〇ι 3Μ3 3.fe3 2.^ 21.ΨΑ U 30.¾ 3〇.^ isf 3J2 ' Ί> ?V.〇> m m r.z^i ISM ^.sr 七n ^ . %, 2〇 % )1 V, 62 Λέϋ t.d % ..... --· 彐丄W3丄tJd y( i l 1 ia 坊ε % ‘ ! * ( ^ 1 ….' .V..: 1 ：Z0 εέ/ ' Nur 61 ' ; ·: 1/883,887 ROC
    编號 c % Η % N % 計算值丨實測值 計算值I霣測值 計算值丨實測值 λ ^2.<1 sri.10 ^.2.0 (ρ^ IASS 1 Π⑽ TSi η Μ 21,^ t Ί 3〇 rG.n S",SM rJf ιιΠ U-ϋ V ς2.Ίι 口 Γ ^ΛΙ 1(〇Μ lk^ Γ ms 听Μ ¢.03 ins 2-9.f 2 —— . 、-V , ^ ~ S'd 3丄W3丄yd d H3U© ia t-S：Z0 £6, KWf 6T 19 JPN * 93 07:35 BI GMBH A PATENTS； P.6 1/883,887 ROC 編號 C % 計算值I實测值 H % 土T 丄Y 2八.料2^Ή η.ιο If w ® 3.^5-TJ[ΖΛ$ 2^e YJi 值 ΙΛΖ 1ΛΙ ! «7*0 3 *(〇A N % 計算值|實測值 u，n n n 3l?2. 1M1irs{lUf U.53 11.0^ 19 JAN ^93 07：35 BI GMBH A PPTENTE 1/883,887 R〇C
    編號 —7__ C % \ Η % \ N % 1 ... i 計算值I 3E測值丨計算值丨實測值|計算值丨實測值 ΗΟί V.Yf l(〇^ 1 ^2.90 if.ro 1ΓΜ Z^f.9S 3 ΓΜΓ Γ-ι^ί U 39 H ^SO s-.v Γ.^ο U^3 Γ 似f ΨΑΛ^ r.u ZM厂 ihu 6 rus m >.5> > 祕 ψ.η ^u? ~ - P Hi? nn »9 Y- Z9 1A.n 〕o n.iA 32,sr ΨΜΛ ZOAr /(0 HU 2U^f 十rf 22.0ό ΪΙΜ (〇Λί〇 6.(M 22 M /11 ui.n W，2? Γ.3〇 20,14 10 MY /12 (fSj〇 Γ. A\ ”名 札fo ^.¾ HS.U % IFS3 y.v? ** : - - 2ΐ-ΰ〇 修庄82· 1 · 2 乜本年η 補尤 第811059Ή號專利申講案 補充說明書2 (82年1月） 本發明化合物可抑制细胞之Ha W及Na*/L i *之交換，對於與局部 缺血有關之疾病，此種抑制作用是非常重要的。由於已知未有任何化 合物/藥物具有與本發明化合物相同程度之NaVH*及Na*/Li，交換抑 制作用，本發明之新穎化合物買為一新的蕖物種類。 下表列示了 Na*/1T交換之结果，NaVH*交換係MH*流出液流入含 Na♦及不含Ha +之介霣予以定義。使用兔子之紅血球進行测試，並K酸 «I滴定测^所得效果。 - _ 同樣地，使用人類紅血球進行流出液流入含Na·及不含Na*介質: 之研究，以原子吸收作用測定LP流出液之相闞參數。 HWN0197.G 在特定濃定下刺餘的NaW流出液（平均％效應愈低則效果愈好） 表/化合物黻目 平a %故鼷 毎并夕物a輦且齡 1/10 18.9 -4 10 4 1/12 17.4 10 3 1/20 10.4 1〇·4 工/22 2.3 10"4 工/24 —. 36.8 10"4 1/25' 27.0 1〇-4 1/29 15.0 1+0 一 4 1/30' 15.3 1CT4 1/37 1,9 10-4 1/38 4.7 3.10一6 II/1 39.6 10 III/3 33.4 -4 10 ^ III/4 6.4 -5 10 3 IV/1 1.5 10 0 IV/7 24.7 10 ^ IV/8 8.7 -4 10 IV/9 , 12.3 10 4 工V/10 ‘ 25,6 10~4 IV/11 6.2 10~5 在特定濃定下刺餘的Na*/L i +流出液（平均％效應愈低則效果愈好） 表_/化合物數目 平均％效鹿 毎并之物皙Μ且齡 1/20 11.2 10~4 1/25 3.3 5.1CT4 1/38 0.4 10~4 ΙΙ/1 5,2 5.10"4 ΙΙΙ/4 _ 8*0 .5.10-5 IV/1 - 20.9 10"4
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