CN101774980B - 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化学结构式I所示的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体及其制备方法。I所示的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的分子结构如图所示。
5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐晶体属正交晶系，手性空间群为P212121，绝对构型Flack参数为-0.02(13)。5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的制备方法是非手性5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐在极性溶剂中结晶得到的。
Description
技术领域
本发明属于结晶技术领域，特别涉及非手性分子制备手性晶体的方法，具体是5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体及其制备方法。
背景技术
5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐是重要的医药中间体：5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐经中和，与芳香醛反应得到的化合物具有生物活性，作为COX-2抑制剂在制药中应用[湖南大学学报自然科学版，2009，36(2)，70-74；中国专利，CN 101492426] 。
表1 4-叔丁基-2-氨基噻唑及其盐酸盐或氢溴酸盐化学结构、所属晶系和空间群
一般来说，非手性分子的单晶是非手性晶体。如非手性分子4-叔丁基-2-氨基噻唑及其盐酸盐或氢溴酸盐：5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑[Acta Cryst.2008，E64，o2350]，5-(2，4，5-三甲氧基苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑[Acta Cryst.2007，E63，o533]，5-(2-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑盐酸盐[Acta Cryst，2010，E66，o735]，5-(2-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑氢溴酸盐[Acta Cryst，2007，E63，o2534]，5-(2，4-二氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑氢溴酸盐[Acta Cryst，2010，E66，o568]，5-(3-三氟甲基苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑[湖南大学学报(自然科学版)，2007，(10)，78]和5，5’-(1，3-苯二甲基)二(4-叔丁基-2-氨基噻唑)二氢溴酸盐一水合物[Acta Cryst.2007，E63，o2533]的单晶，经X-射线衍射分析发现均为非手性晶体，其化学结构、所属晶系和空间群列入表1。
众所周知，由手性分子制备的单晶是手性晶体。非手性分子难以制备手性晶体[J.Am.Chem.Soc.1995，117，9083；Angew.Chem.，Int.Ed.2003，42，1725；Chem.Eur.J.2003，9，4678]。本研究发现式I所示的非手性分子5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐的单晶是手性晶体。这项发明说明分子的手性是晶体手性的充分条件，但不是必要条件，即非手性分子可能形成手性晶体。
利用非手性分子形成的手性晶体的固相反应为不对称合成提供了另一种机遇。
发明内容
本发明的目的在于提供了式I所示的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体结构。
本发明的目的还在于提供所述5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体其特征在于5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐晶体属正交晶系，手性空间群为P2I2I2I。式I所示结构式的化合物晶体结构原子编号如下：
本发明的目的还在于提供所述5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体中，二个N-H…O氢键构成了R2 2(8)氢键环；一个N-H与二个O形成的氢键构成了R1 2(4)氢键环；通过氢键形成超分子，从而形成手性晶体。
本发明的目的还在于提供5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体 的制备方法，其特征在于由非手性5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐在极性溶剂中结晶得到的。极性溶剂是甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。
本发明5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐制备方法按如下化学反应式进行：
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明提供了一种由非手性分子制备手性晶体的方法。首次提供了非手性5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐经结晶制得5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体。利用非手性分子形成的手性晶体的固相反应为不对称合成提供了另一种机遇，在不对称催化工业上具有非常重要的意义。
(2)本发明首次提供了5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体属正交晶系，手性空间群为P2I2I2I，绝对构型Flack参数为-0.02(13)。
(3)本发明首次提供了5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体中，二个N-H…O氢键构成了R2 2(8)氢键环；一个N-H与二个O形成的氢键构成了R1 2(4)氢键环；通过氢键形成超分子，从而形成手性晶体。
附图说明
图1是5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的分子结构。
图2是5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的氢键图。
图3是5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的晶体堆积图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的制备
(1)5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐的制备
5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑氢溴酸盐溶于乙醇中，加入硝酸银，在35℃反应0.5h，过滤3次，回收溴化银；滤液冷却，减压蒸馏，干燥得5-(4-氯苯甲基)-4- 叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐，收率87.7％，135～137℃升华。
(2)5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的制备
5g 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐加入到20mL甲醇中，搅拌、加热溶解，得到的溶液冷却、室温放置缓慢挥发，8～13天析出5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体。
实施例2 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的制备
6g 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐加入到25mL乙醇中，搅拌、加热溶解，得到的溶液冷却、室温放置缓慢挥发，10～15天析出5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体。
实施例3 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的制备
4g 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐加入到18mL丙酮中，搅拌、加热溶解，得到的溶液冷却、室温放置缓慢挥发，9～16天析出5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体。
实施例4 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐的手性晶体结构
(1)X-射线结构测定
选取0.45mm×0.44mm×0.21mm的单晶，在BRUKER SMART APEX 1000CCD衍射仪上收集衍射数据，利用石墨单色器单色化了的Mo Kα射线(λ＝0.071073nm)，在293K下以 
扫描方式收集衍射数据，在2.3°≤2θ≤26.9°范围收集6173个数据，其中独立衍射点3128个，可观测点2549个。然后运用Bruker的SAINTPLUS程序将数据还原，同时运用SADABS程序进行经验吸收校正。应用SHELXS-97和SHELXL-97程序[Sheldrick，G.M.SHELXS97 and SHELXL97，University of 
Germany，1997]直接法解析和精修结构。所有的非氢原子采用全矩阵最小二乘法进行结构精修。所有非氢原子都做各向异性精修。理论加氢，氢原子各向同性热参数修正。5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐的分子式为C14H18ClN3O3S，分子量343.82，晶体属正交晶系，空间群P2I2I2I；a＝0.99374(7)nm，b＝1.13849(8)nm，c＝1.49855(10)nm，Z＝4，V＝1.6954(2)nm3，Dc＝1.347g/cm3，F(000)＝720，μ＝0.363mm-1，2549个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0621，wR＝0.1403。Flack参数为-0.02(13)。
(2)5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐的手性晶体结构
5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐的非氢原子坐标和热参数列于表1， 部分键长、键角和氢键列于表2、表3和表4。
表1 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的原子坐标(×104)和热参数(×105nm2)
C(1)-N(1)键长0.1335(5)nm，均比C-N(0.1426nm)单键键长短，与C＝N双键键长(0.133nm)相近，这是因为N(1)原子采取的是sp2杂化，N(1)原子上的一个p电子和C(1)p电子形成双键。N(2)-C(1)键长0.1319(5)nm，比C＝N双键键长(0.133nm)稍短，说明N(2)原子采取的是sp2杂化，N(2)原子上的一对孤对电子参与了p-π共轭形成离域体系；C(1)-S(1)键长0.1730(4)nm和S(1)-C(3)键长 0.1769(4)nm介于单双键之间(0.182和0.1646nm)；S(1)原子上的一对孤对电子参与了p-π共轭形成离域体系。
表2 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的部分键长(nm)
表3 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的部分键角(°)
表4 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的氢键[ 
和°]
i：x-1/2，-y+5/2，-z+1
5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的分子结构如图1所示；氢键图如图2所示；晶胞堆积图如图3所示。
在5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体中，二个N-H…O氢键构成了R2 2(8)氢键环；一个N-H与二个O形成的氢键构成了R1 2(4)氢键环；通过氢键形成超分子，从而形成手性晶体。该晶体属正交晶系，手性空间群P2I2I2I，绝对构型Flack参数为-0.02(13)。
利用非手性分子形成的手性晶体的固相反应为不对称合成提供了另一种机遇，在不对称催化工业上具有非常重要的意义。
Claims (4)
1.一种化学结构式I所示的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体：
其特征在于该晶体属正交晶系，手性空间群为P212121；晶体参数：a＝0.99374(7)nm，b＝1.13849(8)nm，c＝1.49855(10)nm，Z＝4，V＝1.6954(2)nm3，Dc＝1.347g/em3，F(000)＝720，μ＝0.363mm-1，2549个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R＝0.0621，wR＝0.1403；Flack参数为-0.02(13)。
2.权利要求1所述的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体，其特征在于5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐晶体中二个N-H…O氢键构成了R2 2(8)氢键环；一个N-H与二个O形成的氢键构成了R1 2(4)氢键环；通过氢键形成超分子，从而形成手性晶体。
3.权利要求1所述的5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的制备方法，其特征在于由非手性5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐在极性溶剂中结晶得到。
4.权利要求3所述5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑硝酸盐手性晶体的制备方法，其特征在于极性溶剂是甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种。
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