JPS61212562A - 新規ピリジンメタノール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規ピリジンメタノール誘導体及びそれを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPS61212562A JPS61212562A JP61053819A JP5381986A JPS61212562A JP S61212562 A JPS61212562 A JP S61212562A JP 61053819 A JP61053819 A JP 61053819A JP 5381986 A JP5381986 A JP 5381986A JP S61212562 A JPS61212562 A JP S61212562A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- administered
- mammal
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般に耕規なピリジンメタノール誘導体およ
びそのβ−アドレナリン性受容体柄抗活性（ａｄｒａｎ
ｅｒｇｉｃ ｒｓｃｓｐｔＵｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａＣ
ｌｉＶｉｔｙ ）に関する。
びそのβ−アドレナリン性受容体柄抗活性（ａｄｒａｎ
ｅｒｇｉｃ ｒｓｃｓｐｔＵｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａＣ
ｌｉＶｉｔｙ ）に関する。
さらに詳しくに、本発明は有用な持効性β−アドレナリ
ン性拮抗活性を有することが分かった、式Ｉ の化合物α−〔（１−メチルエチルアミノ）メチル〕−
３−ピリジンメタノールを志向している。
ン性拮抗活性を有することが分かった、式Ｉ の化合物α−〔（１−メチルエチルアミノ）メチル〕−
３−ピリジンメタノールを志向している。
檎々の６−ピリジンメタノール誘導体は、さきに文献に
記載されている。例えば、漕在性循環系作用を有するα
−〔エチルアミノ（メチル）〕−１α〔（メチルアミノ
）メチル〕−およびα−〔（プロピルアミノ）メチル〕
−ビリシンメタノール誘導体はＦ、 Ｚｙｍａｌｋｏｖ
ｓｋｉおよびＦ、 Ｋ＊ｐｐｓによって〔ケミ力／ｌ／
・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ、） ５６＋２
４１５ （ｓ） ］によって記載されている。同様に、
α−〔ジエチルアミンメチル〕−６−ピリジンメタノー
ルは、同ら薬理的性質を原反することなく、ケミカル・
アブストラクッ（Ｃｈｅｍ、 ＡＩ）８．） ４５７５
７１（ｂ）に記載されている。
記載されている。例えば、漕在性循環系作用を有するα
−〔エチルアミノ（メチル）〕−１α〔（メチルアミノ
）メチル〕−およびα−〔（プロピルアミノ）メチル〕
−ビリシンメタノール誘導体はＦ、 Ｚｙｍａｌｋｏｖ
ｓｋｉおよびＦ、 Ｋ＊ｐｐｓによって〔ケミ力／ｌ／
・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ、） ５６＋２
４１５ （ｓ） ］によって記載されている。同様に、
α−〔ジエチルアミンメチル〕−６−ピリジンメタノー
ルは、同ら薬理的性質を原反することなく、ケミカル・
アブストラクッ（Ｃｈｅｍ、 ＡＩ）８．） ４５７５
７１（ｂ）に記載されている。
これらの刊行物は、本発明の好ましい化合物またはその
β−受答体拮抗活性を記載していない。
β−受答体拮抗活性を記載していない。
発明の要約
従って、本発明の主目的は、α−〔（１−メチルエチル
アミノ）メチル〕−６−ぎりジンメタノールおよびその
酸付加塩を提供することである。
アミノ）メチル〕−６−ぎりジンメタノールおよびその
酸付加塩を提供することである。
不発明のこれ以上の目的は、適切な無害の医薬用世単位
形または組成物の、本発明の化合物またはその医業的に
許容できる塩のあらかじめ選ばれた用量の投与によって
、有益な心臓血管および（または）呼吸作用を必要とす
る哺乳動物にその有益な心臓血管および（または）呼吸
作用を促進する方法を提供することである。
形または組成物の、本発明の化合物またはその医業的に
許容できる塩のあらかじめ選ばれた用量の投与によって
、有益な心臓血管および（または）呼吸作用を必要とす
る哺乳動物にその有益な心臓血管および（または）呼吸
作用を促進する方法を提供することである。
本発明のなおこれ以上の目的は例えば経口、直腸、非経
口などの投与に適し、しかも血臓血管、心肺または呼吸
状態あるいに障害の治療、処置および緩和に有用な用量
単位形を提供することである。
口などの投与に適し、しかも血臓血管、心肺または呼吸
状態あるいに障害の治療、処置および緩和に有用な用量
単位形を提供することである。
好ましい実施態様の詳細な説明
これらおよび他の同様の目的、利点および特徴は、式
％式％
３−ピリジンメタノールまたはその医薬的に許容できる
塩からなる本発明の生成物、組成物および方法によって
、達成される。
塩からなる本発明の生成物、組成物および方法によって
、達成される。
本明細書において用いる場会、「医薬的に許容できる塩
」の表現は、その化学構造または薬理的性質を実質的に
変えることなく、本発明により、本化合物をもって形成
できる塩を包含するように企図される。このよ５な塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、クエ／酸塩
、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無機および有機酸付
加塩があジ、現在シュウ酸が好ましい。
」の表現は、その化学構造または薬理的性質を実質的に
変えることなく、本発明により、本化合物をもって形成
できる塩を包含するように企図される。このよ５な塩と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、クエ／酸塩
、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無機および有機酸付
加塩があジ、現在シュウ酸が好ましい。
本発明の６−ピリジンメタノール誘導体のβ−受答体拮
抗活性の結果として、β−アドレナリン性受容体部位の
刺激がこのような状悪まｔに障害の予防、治療処置、軽
減または逆転に重要であり得る臓器系を含む種々の兇惚
治僚用途における使用に適している。持効性β−アドレ
ナリン作動性受容体作動楽として、本発明の化合物は、
高血圧、帥障害、例えば喘息４、うっ血性心不全、心臓
血管ショック、急性呼吸窮迫症候群などの治療において
潜在的治療有用性を立証する。
抗活性の結果として、β−アドレナリン性受容体部位の
刺激がこのような状悪まｔに障害の予防、治療処置、軽
減または逆転に重要であり得る臓器系を含む種々の兇惚
治僚用途における使用に適している。持効性β−アドレ
ナリン作動性受容体作動楽として、本発明の化合物は、
高血圧、帥障害、例えば喘息４、うっ血性心不全、心臓
血管ショック、急性呼吸窮迫症候群などの治療において
潜在的治療有用性を立証する。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、粒
剤、エリキシルま友はシロップ剤のような経口剤形で投
与できる。同様に、投与は、医薬業界において通常の熟
練を有するものに既知の剤形を用いて脈管内、腹腔内、
皮下ま友は筋肉内に行うことができる。一般に、好まし
い投与形態は経口である。化合物の有効であるが無害の
量を、治療に用いる。本化合物を利用する用量養生法は
、患者の型、年齢、体重、性および医学的状況、改善さ
れるべき状態の重さおよび投与の経路を初め徳々の要因
によって選ばれる。通常の熟練の医師は、状態の進行の
予防、治療ま几は阻止に必要な薬剤の有効量を容易に決
定および指示できる。次いで、指示されｔ心臓血管、心
肺または呼吸作用に使用される本発明の化合物の用量は
、一般に約０．１■／匈／日〜約１０（１１１９／幻／
日、好ましくは約０．５ｍ９／＊／日〜約５（１１１１
９／１ｃ９７日の範囲にある。有利にな、その持続作用
の理由によって本発明の化合物は、単一日用量での投与
に適当であり得る。勿論、必要かあるいは望ましいなら
ば、全日用量を毎日等分割服用量で６〜４回投与しても
よい。
剤、エリキシルま友はシロップ剤のような経口剤形で投
与できる。同様に、投与は、医薬業界において通常の熟
練を有するものに既知の剤形を用いて脈管内、腹腔内、
皮下ま友は筋肉内に行うことができる。一般に、好まし
い投与形態は経口である。化合物の有効であるが無害の
量を、治療に用いる。本化合物を利用する用量養生法は
、患者の型、年齢、体重、性および医学的状況、改善さ
れるべき状態の重さおよび投与の経路を初め徳々の要因
によって選ばれる。通常の熟練の医師は、状態の進行の
予防、治療ま几は阻止に必要な薬剤の有効量を容易に決
定および指示できる。次いで、指示されｔ心臓血管、心
肺または呼吸作用に使用される本発明の化合物の用量は
、一般に約０．１■／匈／日〜約１０（１１１９／幻／
日、好ましくは約０．５ｍ９／＊／日〜約５（１１１１
９／１ｃ９７日の範囲にある。有利にな、その持続作用
の理由によって本発明の化合物は、単一日用量での投与
に適当であり得る。勿論、必要かあるいは望ましいなら
ば、全日用量を毎日等分割服用量で６〜４回投与しても
よい。
本発明の医薬組成物および方法において、活性化合物ま
ｋはその医薬的に許容できる塩は、代表的には投与の企
図され友形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキ
シル、シロップ剤などについて適当に選ばれ、しかも従
来の医薬の慣例と一致する適当な医薬希釈剤、付形剤ま
友は担体（本明細書においては一括して「担体」材料と
呼ぶ）と混合して投与される。例えば、錠剤ま７ｉｊＵ
カプセル剤の形の経口投与には、活性薬剤成分は、ラク
トース、デンプン、蔗糖、セルロース、ステアリン醒マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトールなどの任意の経口無害の医薬的に許容できる
不活性担体と一緒にしてもよく、液体形の経口投与には
、活性薬剤成分は、エタノールなどの任意の経口無害の
医薬的に許容できる不活性担体と一緒にしてもよい。さ
らに、望ましいかあるいは必要の場合、まｆｃ適尚な結
合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に配合で
きる。適当な結合剤とじてに、デンプン、ゼラチン、天
然糖類、コーン甘味料、アラビアゴム、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコールおよびろうのような天然ガムおよび脅威ガムが
ある。これらの剤形に使用する滑沢剤としては、ホウ酸
、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ムなどがある。崩壊剤としては、限定なく、デンプン、
メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアガムなど
がある。
ｋはその医薬的に許容できる塩は、代表的には投与の企
図され友形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキ
シル、シロップ剤などについて適当に選ばれ、しかも従
来の医薬の慣例と一致する適当な医薬希釈剤、付形剤ま
友は担体（本明細書においては一括して「担体」材料と
呼ぶ）と混合して投与される。例えば、錠剤ま７ｉｊＵ
カプセル剤の形の経口投与には、活性薬剤成分は、ラク
トース、デンプン、蔗糖、セルロース、ステアリン醒マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトールなどの任意の経口無害の医薬的に許容できる
不活性担体と一緒にしてもよく、液体形の経口投与には
、活性薬剤成分は、エタノールなどの任意の経口無害の
医薬的に許容できる不活性担体と一緒にしてもよい。さ
らに、望ましいかあるいは必要の場合、まｆｃ適尚な結
合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に配合で
きる。適当な結合剤とじてに、デンプン、ゼラチン、天
然糖類、コーン甘味料、アラビアゴム、アルギン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコールおよびろうのような天然ガムおよび脅威ガムが
ある。これらの剤形に使用する滑沢剤としては、ホウ酸
、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ムなどがある。崩壊剤としては、限定なく、デンプン、
メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアガムなど
がある。
下記の非限定例は、本発明の化合物の製造の詳細をさら
に具体的に説明する。当業者は、下記の製造法における
条件および操作の既知の変形を利用できることを容易に
理解および認識する。特記しない限り、温度はすべて摂
氏度である。融点は、トマスーフーバ−（Ｔｈｏｍａｓ
−Ｈｏｏｖｅｒ ）融点装置で測定し、未修正であつ友
。陽子磁気共鳴スペクトルは、バリア：ｙ （Ｖａｒｉ
ａｎ ）Ｅ−ｍ ３６０ （６０ＭＨｚ）分光光度計を
用いてテトラメチルシランを内部標準としてジュウテリ
オクロロホルム中で得られ電化学シフトは、ｐｐｍ（ｒ
）で磁場に沿って報告される。スプリットパターンは、 Ｓ、−重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線およ
びｍ、多重線として示す。
に具体的に説明する。当業者は、下記の製造法における
条件および操作の既知の変形を利用できることを容易に
理解および認識する。特記しない限り、温度はすべて摂
氏度である。融点は、トマスーフーバ−（Ｔｈｏｍａｓ
−Ｈｏｏｖｅｒ ）融点装置で測定し、未修正であつ友
。陽子磁気共鳴スペクトルは、バリア：ｙ （Ｖａｒｉ
ａｎ ）Ｅ−ｍ ３６０ （６０ＭＨｚ）分光光度計を
用いてテトラメチルシランを内部標準としてジュウテリ
オクロロホルム中で得られ電化学シフトは、ｐｐｍ（ｒ
）で磁場に沿って報告される。スプリットパターンは、 Ｓ、−重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線およ
びｍ、多重線として示す。
例 １
−ＯＨ
Ａ） ３−オキシラニルピリジン
ＤＭＳＯ９ｒｎｌ 中ヨウ化トリメチルスルホニウム２
．２０ｇ（１０ミリモル、分子量２２０）ｅ、００Ｃの
ＴＨＦ５１ｎｌ中のＮａＨ２４（１１Ｗ（１０ミリモル
、分子１１２４）およびＤＭＳＯ５−の混付物に加える
ことによってジメチルスルホニウムメチリド（Ｍｏ２Ｓ
”−ＣＨ２−） を製造した。前記混合物を氷水中で
１時間攪拌し、次いでＴＨＦ ５−中のニコチンアルデ
ヒド（オールドリッチ・カンパニー＞ １．０７ｇ（１
０ミリモル、分子量１０７）′ｔ−５分間で加えた。氷
水を除き、次いで混合物を室温において１時間放置し友
。次いでこの混付物を０°Ｃに冷却し、次に水２ゴを温
顔し友。ＴＨＦ ｔ−真空中で除き、次いで、有機物を
エーテル５０−で抽出し友。エーテル抽出物をＨｚ０（
３０ａｉ！Ｘ２）ｔ−もって洗浄し、乾燥し、次いでろ
過し、次に溶媒を除いた。
．２０ｇ（１０ミリモル、分子量２２０）ｅ、００Ｃの
ＴＨＦ５１ｎｌ中のＮａＨ２４（１１Ｗ（１０ミリモル
、分子１１２４）およびＤＭＳＯ５−の混付物に加える
ことによってジメチルスルホニウムメチリド（Ｍｏ２Ｓ
”−ＣＨ２−） を製造した。前記混合物を氷水中で
１時間攪拌し、次いでＴＨＦ ５−中のニコチンアルデ
ヒド（オールドリッチ・カンパニー＞ １．０７ｇ（１
０ミリモル、分子量１０７）′ｔ−５分間で加えた。氷
水を除き、次いで混合物を室温において１時間放置し友
。次いでこの混付物を０°Ｃに冷却し、次に水２ゴを温
顔し友。ＴＨＦ ｔ−真空中で除き、次いで、有機物を
エーテル５０−で抽出し友。エーテル抽出物をＨｚ０（
３０ａｉ！Ｘ２）ｔ−もって洗浄し、乾燥し、次いでろ
過し、次に溶媒を除いた。
得られ友物質を、スケリソルデ（ＳｋｅｌＬｙｓｏｌｖ
６）Ｂ−ＥｔＯＡｃ （５： １ ）を溶離剤として用
いてシリカゾル（７０メツシユ〜２６０メツシユ）５０
ｇ上でクロマトグラフを行った。６−オキシラニルぎり
ジン（３００ｍ９）を、無色油（収率６０チ）として出
発原料から分離した。
６）Ｂ−ＥｔＯＡｃ （５： １ ）を溶離剤として用
いてシリカゾル（７０メツシユ〜２６０メツシユ）５０
ｇ上でクロマトグラフを行った。６−オキシラニルぎり
ジン（３００ｍ９）を、無色油（収率６０チ）として出
発原料から分離した。
ＮＭＲ（δ、 ｃＤｃｊ３）： ２．８ ２ （ａ
、 ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊ ＝ ５ および３Ｈｚ）
、３．１８ （ｄ、 ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊ＝５および４
Ｈｚ入３．８８ （ｄ、、 ｄ、 Ｉ ＨＳＪ＝３およ
び３’Ｈｚ）、７．０８〜７．７７ （ｍ、 ２ Ｈ）
、８．６（ｍ％２）（）。
、 ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊ ＝ ５ および３Ｈｚ）
、３．１８ （ｄ、 ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊ＝５および４
Ｈｚ入３．８８ （ｄ、、 ｄ、 Ｉ ＨＳＪ＝３およ
び３’Ｈｚ）、７．０８〜７．７７ （ｍ、 ２ Ｈ）
、８．６（ｍ％２）（）。
メタノール４−中の６−オキシラニルピリジン（６００
ＩＲ９，２，５ミリモル、分子量１２１）をＯｏＣに冷
却し、次いでイソプロピルアミン４当量（３００■、分
子量５９）を加えた。前記反応混仕物を鼠温において一
夜攪拌し友。次いで溶媒を真空中で除き、次に有機物を
ｇｔ、２ｏ４０ｍＪｔ＝もって抽出した。有機相をＨｚ
０ （３×）をもって洗浄、乾燥し、次いでろ過し友。
ＩＲ９，２，５ミリモル、分子量１２１）をＯｏＣに冷
却し、次いでイソプロピルアミン４当量（３００■、分
子量５９）を加えた。前記反応混仕物を鼠温において一
夜攪拌し友。次いで溶媒を真空中で除き、次に有機物を
ｇｔ、２ｏ４０ｍＪｔ＝もって抽出した。有機相をＨｚ
０ （３×）をもって洗浄、乾燥し、次いでろ過し友。
溶媒を真空中で除き、次いで得られた物實を８０ ：
１９ ： Ｉ ＣＨ２ｃｊ２ ：ｇｔＯＡｃ ： ＮＨ
４ＯＨを溶離剤として用いて、シリカゾル（７０メツシ
ユ〜２３０メツシユ）２５．Ｖ上でクロマトグラフを行
つ友。ピリジンメタノール生成物（１２０ｍｇ）を褐色
油として分離し九（収率５５チ）。
１９ ： Ｉ ＣＨ２ｃｊ２ ：ｇｔＯＡｃ ： ＮＨ
４ＯＨを溶離剤として用いて、シリカゾル（７０メツシ
ユ〜２３０メツシユ）２５．Ｖ上でクロマトグラフを行
つ友。ピリジンメタノール生成物（１２０ｍｇ）を褐色
油として分離し九（収率５５チ）。
ＮＭ’Ｒ（ｒ、ｃＤｃｊ３）： １．０６ （ｄ、 ６
１１． Ｊ ＝７Ｈｚ）、２．６〜３．１ （ｍ、 ３
Ｈ）、４．７５ （ａｓ ｃｉｌｌ Ｈ。
１１． Ｊ ＝７Ｈｚ）、２．６〜３．１ （ｍ、 ３
Ｈ）、４．７５ （ａｓ ｃｉｌｌ Ｈ。
Ｊ＝８および４Ｈｚ ）、７．２２ （ｄ、 ｄ、 Ｉ
ＨＮ Ｊ＝８および５ Ｈｚ ）、７．７５ （ｄ
−、ｄ ｓ Ｉ Ｈ−、Ｊ ＝８および２Ｈ２）、８．
６６〜８．６６（ＩＩＬ１２Ｈ）。
ＨＮ Ｊ＝８および５ Ｈｚ ）、７．７５ （ｄ
−、ｄ ｓ Ｉ Ｈ−、Ｊ ＝８および２Ｈ２）、８．
６６〜８．６６（ＩＩＬ１２Ｈ）。
Ｅｔ２０５成中のα−〔（１−メチルエチルアミノ）メ
チル〕−６−ピリジンメタノ−／Ｌ／１２０〜に、溶液
が倣酸性になるまでＥｔ２０中のシュウ酸の飽和ｍ液を
温顔した。得られた沈殿１ｋＭｅＯＨから再結晶して標
記シュウば塩１ｏｏ１ｎ９’ｉ白色針状結晶（融点１６
５°Ｃ〜１６６°Ｃ）として得友。
チル〕−６−ピリジンメタノ−／Ｌ／１２０〜に、溶液
が倣酸性になるまでＥｔ２０中のシュウ酸の飽和ｍ液を
温顔した。得られた沈殿１ｋＭｅＯＨから再結晶して標
記シュウば塩１ｏｏ１ｎ９’ｉ白色針状結晶（融点１６
５°Ｃ〜１６６°Ｃ）として得友。
ＮＭＲ（ｒ １Ｄ２０） ” １−３８ （ｄ％ ６
Ｈｓ Ｊ ＝６ Ｈｚ入３．３〜３．８ （ｍ、 ３
Ｈ）、５−２ （ｄ、 （１，Ｉ ＨＮＪ ＝ ７．
５および５．５ Ｈｚ入６−３ （８Ｎ ２Ｈ）、７．
６５ （ｃｔ、ａｌｌ Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、８
．２（ｄＸｄ、ＩＨ，Ｊ＝８および２Ｈｚ ）、８．５
〜８．８（ｍ％２Ｈ） Ｃ１ｏＨ１６Ｎ２０・２Ｃ２Ｈ２０４に対する計算値：
Ｃ４６，６７、Ｎ５．５９ Ｎ７．７９実測１直：
Ｃ４６，６５、Ｎ５．６１ Ｎ７．８３薬理的評価 本発明において供試化合物と呼ばれる本発明の化合物（
例１Ｂ）を、下記の生体内および生体外効力検定操作に
よって評価して、その薬理的性質を求めた。
Ｈｓ Ｊ ＝６ Ｈｚ入３．３〜３．８ （ｍ、 ３
Ｈ）、５−２ （ｄ、 （１，Ｉ ＨＮＪ ＝ ７．
５および５．５ Ｈｚ入６−３ （８Ｎ ２Ｈ）、７．
６５ （ｃｔ、ａｌｌ Ｈ，Ｊ＝８および５Ｈｚ）、８
．２（ｄＸｄ、ＩＨ，Ｊ＝８および２Ｈｚ ）、８．５
〜８．８（ｍ％２Ｈ） Ｃ１ｏＨ１６Ｎ２０・２Ｃ２Ｈ２０４に対する計算値：
Ｃ４６，６７、Ｎ５．５９ Ｎ７．７９実測１直：
Ｃ４６，６５、Ｎ５．６１ Ｎ７．８３薬理的評価 本発明において供試化合物と呼ばれる本発明の化合物（
例１Ｂ）を、下記の生体内および生体外効力検定操作に
よって評価して、その薬理的性質を求めた。
Ａ）静脈内用量反応試験
６匹の成体雄自然発生的高血圧症ラットをエーテルをも
って麻酔し、次いで頚動脈および頚静脈カテーテル１■
付は友。供試化合物を、食塩水中Ｋ オイて服用量肌１
／＃／／Ｇｇ、ｏ、２〜／ｌｙ、 ０．７ｗｅ ／ Ｉ
ｃｇ、２ ｖｖ ／ ｋｇ、７１１Ｑ／ｌｃ９および２
０９／ＩＣ９において投与して、系積服用量０．１ｗ１
９／ｋｇ、０．３１＃／匈、１■／匈、６■／匈、１０
■／にｇおよび３（１１＋１５７／７１ｇを得几。これ
らの注入の完了時に、β−アドレナリン性拮抗剤のプロ
プラノロールｆ、服用：１１■／に９において静脈内投
与し、次いで供試化合物の圧入ｆ：繰り返し友。各注入
の容量は０．１１１１＆／１００ｇ体重であツタ。
って麻酔し、次いで頚動脈および頚静脈カテーテル１■
付は友。供試化合物を、食塩水中Ｋ オイて服用量肌１
／＃／／Ｇｇ、ｏ、２〜／ｌｙ、 ０．７ｗｅ ／ Ｉ
ｃｇ、２ ｖｖ ／ ｋｇ、７１１Ｑ／ｌｃ９および２
０９／ＩＣ９において投与して、系積服用量０．１ｗ１
９／ｋｇ、０．３１＃／匈、１■／匈、６■／匈、１０
■／にｇおよび３（１１＋１５７／７１ｇを得几。これ
らの注入の完了時に、β−アドレナリン性拮抗剤のプロ
プラノロールｆ、服用：１１■／に９において静脈内投
与し、次いで供試化合物の圧入ｆ：繰り返し友。各注入
の容量は０．１１１１＆／１００ｇ体重であツタ。
平均動脈圧および心搏数を、Ｓｔａｔｈａｍ圧力変換器
およびＧｏｕｌｄ生理的記録計をもって、頚動脈を経て
測定した。結果を対を検定（ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓ
ｔ）を用いて解析した。
およびＧｏｕｌｄ生理的記録計をもって、頚動脈を経て
測定した。結果を対を検定（ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓ
ｔ）を用いて解析した。
Ｂ）経口投与試験
１０匹の成体雄自然発生的高血圧症ラットヲペントバル
ピタール九トリウムをもって麻酔し、次いで頚動脈カテ
ーテルを取り付は九。翌日、各ラットをプラスチックか
とにつないで、動脈カテーテ／Ｌ’を経て動脈血圧およ
び心搏数を７２時間連続的に監視し友。谷ラットに、６
日間毎日胃内に供試化合物１００〜／に９に投与し友。
ピタール九トリウムをもって麻酔し、次いで頚動脈カテ
ーテルを取り付は九。翌日、各ラットをプラスチックか
とにつないで、動脈カテーテ／Ｌ’を経て動脈血圧およ
び心搏数を７２時間連続的に監視し友。谷ラットに、６
日間毎日胃内に供試化合物１００〜／に９に投与し友。
１０匹のラットの付形剤で処理した群（食塩水）を同時
に試験ｔ、７ｔ。処理群オよび付形剤群を、Ｋｒａｓｋ
ａｌ−ＷａＬＬｉｓおよびＷｉＬｃｏｘｏｎのランク総
和試験によって解析した。
に試験ｔ、７ｔ。処理群オよび付形剤群を、Ｋｒａｓｋ
ａｌ−ＷａＬＬｉｓおよびＷｉＬｃｏｘｏｎのランク総
和試験によって解析した。
Ｃ）全身系血液動態
５匹の成体雄自然発生的高血圧症ラットを、ベンドパル
ビメールナトリウムをもって麻酔し、次いで動脈圧およ
び心搏数測定用大腿動脈カテーテル１に取り付は友。頚
静脈に注入の友めにカテーテルを挿入し、次いで熱電対
を、熱希釈技術によって血臓血液搏出量測定用頚動脈を
経て大動脈弓に入れ九。気管をカニユーレ挿入し、次い
でラットは酸素１００チで呼吸し友。対照読みを取り、
次いで供試化合物を服用量０．１■／に９静脈内〜６０
ＩＪ１９／ｌｃｇ靜脈内範囲で注入した。服用量６０■
／ｋｇ後に、プロプラノロールを服用量１■／ｋｇにお
いて静脈内注入した。対照読みからの血液動態パラメー
ターの変化を対を検定によって解析しｍ０Ｄ）β−アド
レナリン受受容体結 紐織標本二ラットの小脳原形買換をＵ’ Ｐｒ １ｃｈ
ａｒｄらの方法〔ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（Ｊ、ＢｉｕＬ、 Ｃｈｅｍ、） ２５３
．４１４、第５０９０頁〜５１０２頁、１９７８］によ
つ℃作製した。ラットの小脳ｆ Ｔｅｋｍａｒのホモジ
ナイザーをもって水冷５０（１１Ｍトリス−ＨＣノ緩＃
液（−７，４） ２０容に均質化し友。租原形質膜を、
新鮮な緩衝液で中間再均質化をもって４５．０００ Ｘ
１において１５分遠心分離することによって得九。
ビメールナトリウムをもって麻酔し、次いで動脈圧およ
び心搏数測定用大腿動脈カテーテル１に取り付は友。頚
静脈に注入の友めにカテーテルを挿入し、次いで熱電対
を、熱希釈技術によって血臓血液搏出量測定用頚動脈を
経て大動脈弓に入れ九。気管をカニユーレ挿入し、次い
でラットは酸素１００チで呼吸し友。対照読みを取り、
次いで供試化合物を服用量０．１■／に９静脈内〜６０
ＩＪ１９／ｌｃｇ靜脈内範囲で注入した。服用量６０■
／ｋｇ後に、プロプラノロールを服用量１■／ｋｇにお
いて静脈内注入した。対照読みからの血液動態パラメー
ターの変化を対を検定によって解析しｍ０Ｄ）β−アド
レナリン受受容体結 紐織標本二ラットの小脳原形買換をＵ’ Ｐｒ １ｃｈ
ａｒｄらの方法〔ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（Ｊ、ＢｉｕＬ、 Ｃｈｅｍ、） ２５３
．４１４、第５０９０頁〜５１０２頁、１９７８］によ
つ℃作製した。ラットの小脳ｆ Ｔｅｋｍａｒのホモジ
ナイザーをもって水冷５０（１１Ｍトリス−ＨＣノ緩＃
液（−７，４） ２０容に均質化し友。租原形質膜を、
新鮮な緩衝液で中間再均質化をもって４５．０００ Ｘ
１において１５分遠心分離することによって得九。
最終ペレットを、０．２５Ｍ蔗楯七本って５ Ｑ ｍＭ
緩衝液１０容に再懸濁し友。結合効力検定：ラットの小
脳原形質膜標本（容積１−中のｄ当７ｔ、９１０Ｗ１ｇ
湿重量）を、供試物質の種々の量の存在下または不存在
下に室温において２０分、緩衝液の１（１１Ｍカテコー
ルおよびアスコルビン酸０．（１１％中の１ ｎＭ （
：３ＨＩＤＨＡをもって湿量し九〇結合および遊離放射
性配位子を、緩衝液３．５ ｍｌ（０“Ｃ）の添加に次
いでワットマンＧＦ／Ｂガラス潅維フィルターを通して
迅速ろ過することよって分離し友。
緩衝液１０容に再懸濁し友。結合効力検定：ラットの小
脳原形質膜標本（容積１−中のｄ当７ｔ、９１０Ｗ１ｇ
湿重量）を、供試物質の種々の量の存在下または不存在
下に室温において２０分、緩衝液の１（１１Ｍカテコー
ルおよびアスコルビン酸０．（１１％中の１ ｎＭ （
：３ＨＩＤＨＡをもって湿量し九〇結合および遊離放射
性配位子を、緩衝液３．５ ｍｌ（０“Ｃ）の添加に次
いでワットマンＧＦ／Ｂガラス潅維フィルターを通して
迅速ろ過することよって分離し友。
次いで、フィルターを緩衝液３．５ ｍｇ ３回（６×
）をもって迅速に洗浄し友。特異結付は、競合配位子不
存在下に結付された（’Ｈ）Ｄ）ＬＡの量マイナス１０
μＭ（±）プロプラノロール存在下に結合した量（比特
異性結合）として定義された。競合実験は、置換剤の少
なくとも５種の濃度をもって重複して行った。ＩＣ，。
）をもって迅速に洗浄し友。特異結付は、競合配位子不
存在下に結付された（’Ｈ）Ｄ）ＬＡの量マイナス１０
μＭ（±）プロプラノロール存在下に結合した量（比特
異性結合）として定義された。競合実験は、置換剤の少
なくとも５種の濃度をもって重複して行った。ＩＣ，。
値（阻各濃度−５０％）を、最小自乗直線回帰上もって
ロジット一対数変換後に変位データから計算し九〇 結果 前記試験において、例１Ｂの化合物は、計算した静脈内
投与量６７■１ｌｃ９において意識自然発生的高血圧症
ラツ） （ＳＨＲ）において平均動脈圧を２５％低下し
友。意識Ｅ）Ｈ’Ｒの１００■／ｑにおける６日間の毎
日経口投与によって、投与後６時間〜４時間において平
均動脈圧が３９ｍＨｇ低下し、しかも血圧は６時間〜１
０時間低下したままであった。心搏数に、１１４搏動／
分上昇し友。プロプラノロール１■／ ｋｇ静脈円は、
本発明の化合物によって生じ７′ｃ肯皿圧および頻搏を
減少し、本発明の化付物がβ−アドレナリン作動性受容
体を活性化することによってその心臓血管作用を生じる
ことを示唆する。供試化合物は、３．９ Ｘ １０−’
Ｍの工Ｃ５ｏによるラットの小脳皮質の摩砕ジヒドロア
ルプレノロールのβ−アドレナリン作動性受容体納会を
阻否し、さらに本化合物のβ−アドレナリン性括抗活性
をさらに示した。
ロジット一対数変換後に変位データから計算し九〇 結果 前記試験において、例１Ｂの化合物は、計算した静脈内
投与量６７■１ｌｃ９において意識自然発生的高血圧症
ラツ） （ＳＨＲ）において平均動脈圧を２５％低下し
友。意識Ｅ）Ｈ’Ｒの１００■／ｑにおける６日間の毎
日経口投与によって、投与後６時間〜４時間において平
均動脈圧が３９ｍＨｇ低下し、しかも血圧は６時間〜１
０時間低下したままであった。心搏数に、１１４搏動／
分上昇し友。プロプラノロール１■／ ｋｇ静脈円は、
本発明の化合物によって生じ７′ｃ肯皿圧および頻搏を
減少し、本発明の化付物がβ−アドレナリン作動性受容
体を活性化することによってその心臓血管作用を生じる
ことを示唆する。供試化合物は、３．９ Ｘ １０−’
Ｍの工Ｃ５ｏによるラットの小脳皮質の摩砕ジヒドロア
ルプレノロールのβ−アドレナリン作動性受容体納会を
阻否し、さらに本化合物のβ−アドレナリン性括抗活性
をさらに示した。
ベンドパルビタールで麻酔された自然発生的高血圧症ラ
ットにおいて、本発明の化合物は、６搏ｔ Ｉｔ： ７
２ ｍｌ ／ ｍｉｎから９２ ｍｌ ／ ｍｉｎに増
大し、全末梢抵抗を６単位から１．１単位に減少した。
ットにおいて、本発明の化合物は、６搏ｔ Ｉｔ： ７
２ ｍｌ ／ ｍｉｎから９２ ｍｌ ／ ｍｉｎに増
大し、全末梢抵抗を６単位から１．１単位に減少した。
プロシラノロールは、再びこれらの血液動力学作用を逆
転した。
転した。
前記の結果に、本発明の化合物が、β−アドレナリン性
受容体活性化による全身系血管拡張によってその血圧降
下作用を生じる持続性経口活性心臓血管剤であることを
示す。
受容体活性化による全身系血管拡張によってその血圧降
下作用を生じる持続性経口活性心臓血管剤であることを
示す。
本発明は、その若干の好ましい実施態様に関して記載お
よび具体的に説明され九が、当業者は本発明の精神から
逸脱することなく種々の変化、改変および置換を実施し
得ることを理解する。例えば、前記に記載された好まし
い範囲以外の有゛効用ｔは、治療され７ｔｌＷ乳動物の
反応性、治療され元状態の重さ、存在すれば認められ几
用量に関連ある悪影響および同様の問題の変動の結果と
して、適用できるであろう。同様に、認められｔ薬理的
応答は、選ばれ几特別の活性化合物あるいは異なった活
性化合物を適当な医薬的担体と組み合せであるいは存在
下に用いるか否かおよび使用する配合物および投与様式
によって変わジ得、しかも結果のこのような予想される
変動ま７’Ｃは差は、本発明の目的および実施によって
予期される。従って、本発明は、下記の特許請求の範囲
によってのみ限定されるように意図される。
よび具体的に説明され九が、当業者は本発明の精神から
逸脱することなく種々の変化、改変および置換を実施し
得ることを理解する。例えば、前記に記載された好まし
い範囲以外の有゛効用ｔは、治療され７ｔｌＷ乳動物の
反応性、治療され元状態の重さ、存在すれば認められ几
用量に関連ある悪影響および同様の問題の変動の結果と
して、適用できるであろう。同様に、認められｔ薬理的
応答は、選ばれ几特別の活性化合物あるいは異なった活
性化合物を適当な医薬的担体と組み合せであるいは存在
下に用いるか否かおよび使用する配合物および投与様式
によって変わジ得、しかも結果のこのような予想される
変動ま７’Ｃは差は、本発明の目的および実施によって
予期される。従って、本発明は、下記の特許請求の範囲
によってのみ限定されるように意図される。
Claims (11)
- （１）α−〔（１−メチルエチルアミノ）メチル〕−３
−ピリジンメタノールおよびその医薬的に許容できる塩
を含む式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 - （２）前記医薬的に許容できる塩がシユウ酸塩である、
特許請求の範囲第１項の化合物。 - （３）医薬的に許容できる担体と組み合せて、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物を含む医薬組成物。 - （４）前記組成物が用量単位形に配合されている、特許
請求の範囲第３項に記載の組成物。 - （５）前記用量単位形が、経口投与に適している、特許
請求の範囲第４項に記載の組成物。 - （６）特許請求の範囲第１項に記載の化合物の無害な治
療的に有効量を、心臓血管、心肺または呼吸作用を必要
とする哺乳動物に投与することを特徴とする、前記作用
を必要とする哺乳動物に心臓血管、心肺または呼吸作用
を促進する方法。 - （７）前記化合物が、医薬的に許容できる担体と組み合
せて投与される、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 - （８）前記化合物が、そのシユウ酸塩として投与される
、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 - （９）前記化合物が、経口投与される、特許請求の範囲
第６項に記載の方法。 - （１０）特許請求の範囲第１項に記載の化合物の無害な
作動薬の有効量を、β−アドレナリン性受容体拮抗作用
を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、前
記作用を必要とする哺乳動物にβ−アドレナリン性受容
体拮抗作用を促進する方法。 - （１１）前記β−アドレナリン性受容体拮抗作用が血圧
降下作用である、特許請求の範囲第１０項に記載の方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US711899 | 1985-03-14 | ||
| US06/711,899 US4600710A (en) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61212562A true JPS61212562A (ja) | 1986-09-20 |
Family
ID=24859969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61053819A Pending JPS61212562A (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-13 | 新規ピリジンメタノール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600710A (ja) |
| EP (1) | EP0194665A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61212562A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009242381A (ja) * | 2008-03-14 | 2009-10-22 | Jsr Corp | カーボネート基含有化合物及びその（共）重合体の製造方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1229237B (it) * | 1989-05-08 | 1991-07-26 | Prodotti Formenti | Sali di (2-(piridil)etil) metilammina |
| US20050026884A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113318A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-26 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090285900A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| CA2610022A1 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Georgetown University | Compositions and methods for lipo modeling |
| US8420114B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
-
1985
- 1985-03-14 US US06/711,899 patent/US4600710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-12 EP EP86103291A patent/EP0194665A1/en not_active Withdrawn
- 1986-03-13 JP JP61053819A patent/JPS61212562A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009242381A (ja) * | 2008-03-14 | 2009-10-22 | Jsr Corp | カーボネート基含有化合物及びその（共）重合体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4600710A (en) | 1986-07-15 |
| EP0194665A1 (en) | 1986-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| JPS63280078A (ja) | ヘテロニ環式キノロン誘導体 | |
| JPS6388182A (ja) | イミダゾピリジン誘導体及び医薬組成物 | |
| IL41825A (en) | Pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6146453B2 (ja) | ||
| EP0443568A1 (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| JPS63502031A (ja) | ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用 | |
| WO2006061715A2 (en) | Methylene inhibitors of matrix metalloproteinase | |
| HU210764B (en) | Process for producing pyrazolo- and triazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61212562A (ja) | 新規ピリジンメタノール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| JPH0662567B2 (ja) | ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途 | |
| HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| WO2019232662A1 (zh) | 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物 | |
| WO2019233366A1 (zh) | 选择性a 2a受体拮抗剂 | |
| EP2781508B9 (en) | Nitrogen-containing fused ring compounds for use as crth2 antagonists | |
| JPS59184162A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物 | |
| WO2019232665A1 (zh) | 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物 | |
| JPS6112662A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 | |
| KR100994687B1 (ko) | 신규 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JPS63215672A (ja) | ピリダジノン誘導体又はその塩類 | |
| JPH0262554B2 (ja) | ||
| JPS6348273A (ja) | キノロン強心剤 |