CZ286039B6 - Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286039B6 CZ286039B6 CS923809A CS380992A CZ286039B6 CZ 286039 B6 CZ286039 B6 CZ 286039B6 CS 923809 A CS923809 A CS 923809A CS 380992 A CS380992 A CS 380992A CZ 286039 B6 CZ286039 B6 CZ 286039B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pyridazinone
- hydrogen
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- -1 methanesulfonylamino substituent Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- DJZACKDWJSFEQV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=CC=NNC1=O DJZACKDWJSFEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHPIUTPNCBMBAR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-2-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC(C1=O)=C(Cl)C=NN1CCN1CCOCC1 FHPIUTPNCBMBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- OIZQUNALINCVFI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-6-oxopyridazin-1-yl]methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC(C1=O)=C(Cl)C=NN1CC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 OIZQUNALINCVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=CCCl)C=C1 AVLSENGQODSCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 4
- HMPOUYCZGZBFOK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 HMPOUYCZGZBFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- OPWXJASBLYLBIH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(OCCCl)C=C1 OPWXJASBLYLBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- PEBXTOIEBZMRCW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 PEBXTOIEBZMRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKVIKRRXSRYSMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-piperazin-1-ylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(N2CCNCC2)=C1Cl CKVIKRRXSRYSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOAIWUMUVFBJHD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-chloropropylamino)-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NCCCCl)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 LOAIWUMUVFBJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKNXVCBFFUQOW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(NCCCCl)C1=O VIKNXVCBFFUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYYLTPFFORPFI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-hydroxypropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(NCCCO)C1=O YAYYLTPFFORPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058156 Reperfusion arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCN)C=C1OC JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- SFJSNIKVCXARIX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=CCN1CCNCC1 SFJSNIKVCXARIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVYZGOPNSGPBDX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminophenyl)methyl]-4,5-dichloropyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 DVYZGOPNSGPBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGYXTDJDPOJSO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-hydroxyethyl)pyridazin-3-one Chemical class NN1N=CC=C(CCO)C1=O NEGYXTDJDPOJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKSZMFUDUIXGW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-[2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]pyridazin-3-one Chemical class O=C1N(N)N=CC(CCNCC(O)COC=2C=CC=CC=2)=C1Cl QKKSZMFUDUIXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTMTRFHPKSYDH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridazino[4,5-b][1,4]oxazine Chemical class N1=NC=C2N=CCOC2=C1 XSTMTRFHPKSYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHRVMMQMHNDHP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(3-phenylprop-2-enyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(Cl)C=NN1CC=CC1=CC=CC=C1 MOHRVMMQMHNDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVOCFDIYFGLPP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 BJVOCFDIYFGLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIOMQUDZZRMPI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-[2-[4-(2-phenoxyethyl)piperazin-1-yl]ethyl]pyridazin-3-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC=1C(N(N=CC1Cl)CCN1CCN(CC1)CCOC1=CC=CC=C1)=O ZBIOMQUDZZRMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARIEJLOYAXCRM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-[2-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]ethyl]pyridazin-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C(Cl)=C(Cl)C=NN1CCN1CCN(CC=CC=2C=CC=CC=2)CC1 DARIEJLOYAXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSDNWACAOEOJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)N=CC(N2CCN(CC=CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1Cl RVSDNWACAOEOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTWHYUXTUTYSFE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(N2CCN(CC=CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1Cl HTWHYUXTUTYSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFPKAYHWZLXPI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C(=O)N(COCC=2C=CC=CC=2)N=C1 OMFPKAYHWZLXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNOUAXXVBGRJF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-2-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]pyridazin-3-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=CCN1N=CC(=C(C1=O)Cl)NCCCN(C)CCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC LWNOUAXXVBGRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMQLVRAMQLQPD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=CC=NNC1=O QDMQLVRAMQLQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHKDLHPRPBZJJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-4-[3-[methyl(1-phenylpropan-2-yl)amino]propylamino]pyridazin-3-one Chemical compound ClC=1C=NN(C)C(=O)C=1NCCCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 VSHKDLHPRPBZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZDJDRWTOSAFL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-4-[3-[methyl-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]amino]propylamino]pyridazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN(C)CCCNC=2C(N(C)N=CC=2Cl)=O)=C1 TYZDJDRWTOSAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLCLMINLVLOOE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-hydroxypropylamino)-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NCCCO)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 BGLCLMINLVLOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVEGPVFVRBUNQX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-(methylamino)propylamino]-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(NCCCNC)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 KVEGPVFVRBUNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPYBNBJLGCLDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C(=O)NN=C1 GJPYBNBJLGCLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UILTZPWQUQAPBN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-2-(phenylmethoxymethyl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC(C1=O)=C(Cl)C=NN1COCC1=CC=CC=C1 UILTZPWQUQAPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBREJURMZJVNJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-2-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]pyridazin-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC(C1=O)=C(Cl)C=NN1CC=CC1=CC=C(F)C=C1 IHBREJURMZJVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHSVBJNGRMDZKC-UHFFFAOYSA-N CC(N1CCN(CC1)CCOC2=CC=CC=C2)Cl Chemical compound CC(N1CCN(CC1)CCOC2=CC=CC=C2)Cl JHSVBJNGRMDZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LLILBHWTGLJBPQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-piperazin-1-ylethoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1OCCN1CCNCC1 LLILBHWTGLJBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUFHFHOUAPGC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-piperazin-1-ylethoxy)phenyl]methanesulfonamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1OCCN1CCNCC1 PFRUFHFHOUAPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSCBRLPOLSKCH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4,5-dichloro-6-oxopyridazin-1-yl)methyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CN1C(=O)C(Cl)=C(Cl)C=N1 GCSCBRLPOLSKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940011964 pentobarbital sodium 30 mg Drugs 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, v racemické nebo opticky aktivní formě obecného vzorce I, kde R.sup.1 .sup..n.představuje atom vodíku;fenylskupinu,methylskupinu, popřípadě substituovanou benzyloxyskupinou, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R.sup.8.n.R.sup.9.n.N-, kde každý ze symbolů,.sup.R8 .n.a .sup.R9 .n.nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R.sup.8 .n.a R9, společně s atomem dusíku tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R.sup.10.n.N, kde R.sup.10 .n.představuje alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent, přičemž dále výše uvedená alkylskupina se 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenŕ
Description
Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových racemických nebo opticky aktivních derivátů 3(2H)-pyridazinonu, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Dále se vynález týká použití těchto derivátů 3(2H)-pyridazinonu pro výrobu farmaceutických přípravků vhodných pro léčbu chorob.
Dosavadní stav techniky
Deriváty 3(2H)-pyridazinonu podle vynálezu náleží ke skupině sloučenin, které jsou až dosud poměrně málo známy.
V japonské patentové přihlášce č. 78-12 880 jsou popsány některé 2-alkyl-, 2-alkenyl-, 2aralkyl- a 2-arylderiváty 5- a 4-(2-hydroxyethyl)amino-3-(2H)-pyridazinonových sloučenin, které se svou strukturou blíží sloučeninám podle vynálezu. Sloučeniny popsané v této přihlášce slouží jako meziprodukty pro výrobu pyridazino[4,5-b][l,4]oxazinů, které vykazují protizánětlivý, antidepresantní a analgetické vlastnosti.
V československém patentu čs. 223 432 jsou popsány 2-(Ci_3)alkyl~, 2-cykloalkyl-, 2-aryla 2-(popnpadě substituovaný)aralkyl-5-chlor-3(2H)-pyridazinony, které obsahují alkylovou, alkoxyalkylovou, cykloalkylaminovou, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu v poloze 4.
Ve francouzském patentu č. 2 124 164 jsou popsány 2—fenyl-6-chlor(nebo methoxy)-4-[4(omega-benzoylalkyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinony, které vykazují analgetický, sedativní a hypotensní účinek.
V německé patentové publikaci č. 3 902 316 A jsou popsány piperazinyl-(alkylamino)pyridazinonové deriváty, které vykazují blokační účinek na alfa-adrenoceptory. Narozdíl od sloučenin podle tohoto vynálezu piperazinové jádro není vázáno k pyridazinovému jádru přímo, nýbrž prostřednictvím alkylenaminového řetězce.
V publikované Evropské patentové přihlášce č. 320 032A jsou popsány 3-(fenylaminoalkyl)amino- a 3-[4-(fenoxyalkyl)piperazino]pyridazin a dále také jejich 6-hydroxy- a 6chlorderiváty. Tyto sloučeniny vykazují protivirový účinek.
V publikované Evropské patentové přihlášce č. 54 946 jsou popsány deriváty 4-chlor-5-[2-(3fenoxy-2-hydroxypropylamino)ethyl]amino-3(2H)-pyridazinonu, jejichž struktura se liší od struktury 3(2H)-pyridazinonů podle tohoto vynálezu. V této evropské přihlášce se sice tvrdí, že popsané sloučeniny vykazují blokační účinek na alfa— a beta- receptory, antiarytmický účinek a antihypertensní účinek, výsledky testů je však doložen pouze antihypertensní účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty 3(2H)-pyridazinonu, v racemické nebo opticky aktivní formě, obecného vzorce I
- 1 CZ 286039 B6
(I) kde
R1 představuje atom vodíku; fenylskupinu; methylskupinu, která popřípadě nese benzyloxyskupinu, jako substituent; alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese substituent obecného vzorce R8R9N-, kde každý ze symbolů R8 a R9 nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R8 a R9, společně s přilehlým atomem dusíku, dohromady tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce RION-, kde R10 představuje alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent; přičemž dále výše uvedená alkylskupina se 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenyloxy nebo halogenfenylový substituent;
každý ze symbolů
A a B představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II
R* R3 r2
I I I
CH-N-(CH2) - N(ii) kde
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba společně, dohromady s přilehlou skupinou vzorce -N-(CH2)n-N-, představují piperazinový nebo homopiperazinový kruh;
R4 přestavuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;
každý ze symbolů
R5, R6 a R7 představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která popřípadě nese methansulfonylový substituent;
X představuje jednoduchou valenční vazbu, atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-;
m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 2 nebo 3;
-2CZ 286039 B6 přičemž A a B jsou vždy různé a když jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku nebo atom halogenu, zbývající představuje skupinu obecného vzorce II, a jejich adiční soli s kyselinami.
Do rozsahu vynálezu spadají všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenný antiarytmický účinek.
Pod označením „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlík“ se v tomto popisu rozumějí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují udaný počet atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl atd. Pod označením „alkenylskupina se 3 až 5 atomy uhlíku“ se rozumějí alkenylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s udaným počtem atomů uhlíku, jako je například allyl, 2-methylallyl, 1propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl atd. Pod označením „atom halogenu“ se rozumějí všechny čtyři halogenové atomy (fluor, chlor, brom a jod).
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována diethylaminoskupinou, A představuje atom chloru nebo atom bromu, který je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a B představuje popřípadě substituovanou l-(3-fenyl-2propen-l-yl)piperazinoskupinu, která je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze 5.
Další přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována diethylaminoskupinou nebo l-(2-fenoxyethyl)piperazinoskupinou, A představuje atom halogenu, B představuje skupinu obecného vzorce II, kde každý ze symbolů R2, R4 a R5 přestavuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu, R6 a R7 představuje vždy methoxyskupinu, X představuje jednoduchou valenční vazbu, m představuje číslo 1 a n představuje číslo 3, přičemž dále zbytek A je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 5 a zbytek B je připojen ke stejnému kruhu v poloze 4.
Ze sloučenin obecného vzorce I lze jako sloučeniny, kterým se dává obzvláštní přednost, uvést následující deriváty:
5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon,
4- chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-5-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-3(2H)pyridazinon,
5- chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]—2-(2morfolinoethyl)-3(2H)-pyridazinon,
5-chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]—4-[3-N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-Nmethylamino)propylamino]-3-(2H)-pyridazinon,
4- [3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon,
5- chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[4((methylsulfonyl)amino)benzyl]-3(2H)-pyridazinon,
-3CZ 286039 B6
5-chlor-4-[3-(N-2-(4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy)ethyl)-N-methylamino)propylamino]3(2H)-pyridazinon a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 3(2H)pyridazinonu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B jsou odlišné od vodíku a Rl má výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
(III) kde R1 má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, s aminem obecného vzorce IV
R2 I
CH- N-(CH2)n- NH (IV) kde R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam; nebo se
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je odlišný od vodíku nebo fenylskupiny, A, B a R3 jsou odlišné od vodíku a R2, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku, R3 je odlišná od vodíku a R2, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R*Z, kde R1 má výše uvedený význam s výjimkou toho, že nepředstavuje atom vodíku nebo fenylskupinu a Z představuje odstupující skupinu; nebo se
c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B mají výše uvedený význam, každý ze symbolů R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R1, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
(V) kde R1 má výše uvedený význam, každý ze symbolů C a D představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce VI
-4CZ 286039 B6 r2 I
Z-(CH2)n-N- (VI) kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje odstupující skupinu a n má výše uvedený význam, přičemž jeden ze symbolů C a D představuje vždy atom vodíku nebo atom halogenu a když jeden z nich představuje atom vodíku nebo halogenu, představuje zbývající z nich skupinu obecného vzorce VI, s aminem obecného vzorce VII
| r5 | R* R3 1 | |
| -X-(CH2)m-CH-NH | |
| R7 |
(VII) kde R3 přestavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R4, R5, R6, R7, X a m mají výše uvedený význam; nebo se
d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Rl je odlišný od vodíku a A a B mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII) kde R1 a n mají výše uvedený význam a Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž vždy jedna ze skupin Y a -N(R2)-(CH2)n-NH(R3) je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a zbývající z nich je připojena ke stejnému kruhu v poloze 5, se sloučeninou obecného vzorce IX
R*
(IX) z-CH — (CH2)m— kde R4, R5, R6, R7, X a m mají výše uvedený význam a Z představuje odstupující skupinu; nebo se
e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku a A a B mají význam uvedený výše, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 představuje benzyloxymethylskupinu a A a B mají výše uvedený význam, působí bromidem boritým; nebo se
f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku a R1 má výše uvedený význam, dehalogenuje sloučenina obecného vzorce I, získaná podle
-5CZ 286039 B6 kterékoliv z variant postupu a) až e), kde R1 má výše uvedený význam a každý ze symbolů A a B představuje atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II, přičemž když jeden ze symbolů A a B představuje atom halogenu, zbývající z nich představuje skupinu obecného vzorce II, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, získaná podle kterékoliv z variant postupu a) až f), převede na svou adiční sůl s kyselinou a/nebo se rozdělí na opticky aktivní izomery.
Při přednostním způsobu provedení varianty a) způsobu podle vynálezu, se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce II a B má výše uvedený význam, nechá reagovat derivát 4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV v apolámím rozpouštědle, jako je dioxan nebo toluen, při teplotě od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Aminu se používá ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku, vzhledem k molámímu množství sloučeniny obecného vzorce III.
Při přednostním provedení varianty a) způsobu podle vynálezu, se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce II a A má výše uvedený význam sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV v polárním rozpouštědle, například ethanolu nebo směsi ethanolu a vody, při teplotě v rozmezí od 50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Aminu se používá ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku, vzhledem k molámímu množství sloučeniny obecného vzorce ΠΙ.
Při přednostním provedení varianty b) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R*Z, kde Z přednostně představuje chlor nebo brom, v aprotickém rozpouštědle, přednostně dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, jako je uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí od 25 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.
Při přednostním provedení varianty c) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s aminem obecného vzorce VII, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, přednostně v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od 5é do 150 °C. Aminu se používá ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku, vzhledem k molámímu množství sloučeniny obecného vzorce V.
Při přednostním provedení varianty d) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX, kde Z přednostně představuje atom chloru nebo atom bromu, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, přednostně v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, jako organické nebo anorganické báze, při teplotě v rozmezí od 25 do 120 °C.
Při přednostním provedení varianty e) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje benzyloxymethylskupinu, nechá reagovat s bromidem boritým v rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám, jako je benzen nebo toluen, při teplotě místnosti.
Při přednostním provedení varianty f) způsobu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce I, kde A a B jsou odlišné od vodíku, působí buď plynným vodíkem, nebo donorem vodíku za přítomnosti katalyzátoru, který se hodí pro dehalogenaci, jako je palladium na aktivním uhlí a popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, přednostně anorganické báze, jako je amoniak, za atmosférického tlaku.
Reakční směs, která se získá při kterékoliv z variant způsobu podle vynálezu, se může zpracovávat o sobě známými postupy. Tak například se přebytek reakčního činidla a/nebo rozpouštědla odstraní (popřípadě za vakua) a zbytek se extrahuje a/nebo chromatografuje a/nebo nechá vykrystalovat. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přečistí, například
-6CZ 286039 B6 chromatograficky a/nebo překrystalováním. Dále je možno ji popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, kterou lze také, v případě potřeby, přečistit překrystalováním.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují silně bazické skupiny, je možno převádět na adiční soli s kyselinami. K tomuto účelu se báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle a ke vzniklému roztoku se za míchání přidá příslušná kyselina nebo její roztok ve vhodném rozpouštědle. Takto získaný produkt se odfiltruje nebo oddělí krystalizací, po níž následuje odpaření rozpouštědla a případné překrystalování. Jako kyseliny se může použít organické nebo anorganické kyseliny, přednostně farmaceuticky vhodné kyseliny, jako je například kyselina sírová, chlorovodík, kyselina fumarová nebo kyselina vinná. Jako rozpouštědla se může použít například alkoholů, esterů, etherů a/nebo ketonů. Soli se připravují při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C, v případě minerálních kyselin přednostně v rozmezí od 0 do 20 °C a v případě organických kyselin při teplotě přednostně v rozmezí od 50 do 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a/nebo R2 představuje atom vodíku, se také mohou vyskytovat v tautomemích formách. Také tyto sloučeniny spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je odlišný od vodíku a/nebo substituentu R1, R2 a/nebo R3 obsahují jedno nebo více center asymetrie, se také mohou vyskytovat v opticky aktivní formě. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak racemické, tak opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I.
Některé ze sloučenin obecného vzorce III, kterých se používá jako výchozích látek pro variantu a) způsobu podle vynálezu, jsou známé [viz například J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. France 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); Farmeco Ed. Sci. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)]. Ty sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, které nebyly až dosud popsány v literatuře, se mohou připravit analogickými postupy. Tak je možno sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 představuje alkenylskupinu nesoucí popřípadě substituovaný fenylový substituent nebo alkylskupinu nesoucí 4-substituovaný-l-piperazinylový substituent, vyrobit reakcí 4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinonu s vhodným reakčním činidlem obecného vzorce R*Z, kde Z představuje odstupující skupinu, například halogen. Většina reakčních činidel obecného vzorce R'Z, kterých se používá na tuto reakci podle vynálezu je známa [viz například J. Chem. Soc. 1940, 1266; tatáž publikace 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Chem. Ber. 30, 810; Chem. Pharm. Bull 25, 1811 (1977)]. Ostatní sloučeniny obecného vzorce R*Z je možno vyrobit analogickými postupy. Sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 přestavuje 4-(methansulfonylamino)benzylskupinu, je možno vyrobit ze sloučenin, které jako substituent R1 obsahují 4-nitrobenzylskupinu.
Některé z 1,2-ethandiaminových a 1,3-propandiaminových derivátů a 1-substituovaných piperazinů obecného vzorce IV, kterých se používá při variantě a) způsobu podle vynálezu jako výchozích látek, jsou látky známé v tomto oboru [viz například Evropská patentová přihláška č. 344 577; belgická patentová publikace č. 523 902; J. Med. Chem. 11, 804 (1968)]. Nové sloučeniny obecného vzorce IV je možno vyrobit analogickými postupy. 2-[4-(methansulfonylamino)fenoxy]ethylchlorid a jeho prekurzoiy, kterých je zapotřebí pro výrobu 1—[2—(4— (methansulfonylamino)fenoxy)ethyl]piperazinu, je možno vyrobit způsobem popsaným v Evropské patentové publikaci č. 245 997 a belgické patentové publikace č. 797 623.
Příprava nových výchozích látek, kterých se používá při variantě a) způsobu podle vynálezu, je ilustrována dále pod označením „Výroba výchozích látek“ (odstavec 1 a 2).
Alkylační činidla obecného vzorce R*Z, kterých se používá jako výchozích látek při variantě b) způsobu podle vynálezu, jsou známá v tomto oboru (viz shora) nebo je možno je vyrobit analogickými postupy.
-7CZ 286039 B6
Syntéza nových 3(2H)-pyridazinonových derivátů, kterých se používá jako výchozích látek při variantě c) způsobu podle vynálezu, je popsán dále v části označené „Výroba výchozích látek“ (odstavec 3). Výroba aminů obecného vzorce Vlije známa z literatury [Chem. Ber. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)].
Výroba sloučenin obecného vzorce VIII, kterých se používá jako výchozích látek při variantě d) způsobu podle vynálezu, je popsána dále, v části označené „Výroba výchozích látek“ (odstavec 4)·
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Konkrétně tyto sloučeniny vykazují vynikající antiaiytmickou účinnost.
Při léčení poruch srdečního rytmu, které zasahují značnou část populace, je nej rozšířenější metodou aplikace léčiv. Náhlá smrt způsobená srdeční zástavou, představující hlavní příčinu úmrtí ve velkém počtu zemí světa, může být také připsána vlivu poruch srdečního rytmu (chronické ventrikulámí tachykardie a/nebo fibrilace). Proti těmto formám arytmie jsou však účinné pouze sloučeniny, které náleží do třídy III (viz Williams Vaughanova klasifikace antiarytmických činidel, J. Clin. Pharmacol. 24, 129 (1989)). Díky mechanizmu jejich působení, přičemž pouze několik z nich je dostupné na trhu. Sloučeniny, které náleží do třídy I, což je skupina látek, do které spadá většina na trhu dostupných antiarytmických činidel, jsou prakticky inaktivní. Proto existuje velká poptávka po nových a spolehlivých antiarytmických činidel, která spadají podle této klasifikace do třídy III.
Nyní se s překvapením zjistilo, že nové 3(2H)-pyridazinony obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vykazují při in vitro cellulámích elektrofyziologických experimentech podstatné prodloužení trvání akčního potenciálu (APD90), což je charakteristická vlastnost antiarytmických činidel, která patří do třídy III. Kromě toho, bylo prokázáno, že vykazují výbornou antiarytmickou účinnost při různých testech in vivo. Může se tedy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu používat jak při léčbě, tak při profylaxi různých typů ventrikulámí a supreventrikulámí arytmie, jako je aurikulámí a ventrikulámí fibrilace.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I je ilustrována následujícími in vitro elektrofyziologickými experimetny a na modelech indukované arytmie in vivo.
I. Intracelulámí elektrofyziologické studie na izolovaných Purkyňových vláknech psa: studie vztahující se ke vlastnostem a době trvání akčního potenciálu
Psí míšenci obou pohlaví o hmotnosti 8 až 22 kg se anestetizují intravenózním podáním sodné soli pentobarbitalu v dávce 30 mg/kg (Nembutal(R)). Ze srdce se vyříznou povrchová Purkyňová vlákna, která se umístí do vaničky z plastické hmoty (určené pro orgány), která obsahuje Tyrodův roztok (147,0 mM sodných iontů, 4,0 mM draselných iontů, 133,3 mM chloridů, 2,0 mM vápenatých iontů, 22,0 mM hydrogenuhličitanových iontů, 0,9 mM dihydrogenfosforečnanových iontů (H2PO‘), 5,0 mM glukózy). Perfusát (Tyrodův roztok) se zaplyní směsí 95 % oxidu uhličitého a 5 % kyslíku. Teplota lázně je 37,0 ± 0,5 °C, pH = 7,3 ± 0,5. Purkyňová vlákna se inkubují po dobu 1 až 2 hodin, aby se bylo možno vyhnout vzniku spontánních změn v trvání akčního potenciálu, které byly často pozorovány po krátké období po dokončení přípravy. Pro měření intracellulámích akčních potenciálů se použije konvenční metody se skleněnou mikroelektrodou. Elektrody se naplní 3M roztokem chloridu draselného, elektrický odpor činí 5 až 15 Mohm. Mikroelektrody se připojí můstkem Ag - AgCl k zesilovači, který je schopný neutralizovat vysoký vstupní kapacitní odpor. Další elektroda se umístí do lázně s orgánem, jako referenční elektroda. Elektronickou diferenciální jednotkou se měří maximální rychlost depolarizace (Vmax). Intracelulámí pulzy se vizualizují na dvoukanálovém osciloskopu, k němuž
-8CZ 286039 B6 je připojen mikropočítač pracující v režimu on-line. Měří se následující parametry; klidový potenciál, akční potenciál, amplituda, 50% a 90% repolarizace a maximální rychlost depolarizace. Stimulace se provádí stříbrnými elektrodami, které jsou izolovány polytetrafluorethylenem (PTFE). Stimuly jsou tvořeny rektangulámími pulzy o trvání 1 ms, jejichž intenzita je dvojnásobkem prahové intenzity. Bazální stimulační cykly se mění v rozmezí od 200 do 1000 ms.
Tyto sloučeniny, které jsou schopny prodloužit dobu trvání akčního potenciálu, jsou považovány za potenciál antiarytmická činidla. Účinnost sloučenin se zjišťuje při koncentraci 5 mg/1. Podle provedených studií, sloučeniny obecného vzorce I podstatně prodlužují dobu trvání akčního potenciálu při 90% repolarizaci (APD90), ale podstatně nemění maximální rychlost depolarizace (Vmax)· Některé charakteristické výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1. Jako referenční látky se použije Sotalolu /N-[4-(l-hydroxy-2-((l-methylethyl)amino)ethyl)fenyl]methansulfonamid/.
Tabulka 1
Účinek sloučenin obecného vzorce I na akční potenciál
| příklad č. | APD90 (ms) | prodloužení doby trvání (%) | |
| před ošetřením | po ošetření | ||
| 1 | 259,3 ± 8,9 | 318,1 ± 10,4” | 22,7 |
| 12 | 209,1 ±6,2 | 262,2 ± 3,7X | 25,4 |
| 18 | 248,3 ± 6,5 | 307,1 ±8,1“ | 23,7 |
| 22 | 221,2 ± 19,5 | 272,0 ± 22,8X | 22,9 |
| 24 | 248,4 ± 5,2 | 316,4±7,5X | 27,4 |
| 26 | 246,4 ±8,1 | 318,7 ± 13,4“ | 29,3 |
| 34 | 253,1 ±11,1 | 354,6 ± 25,2“ | 39,9 |
| 35 | 246,5 ± 6,9 | 289,1 ± 5,3“ | 17,3 |
| 45 | 248,2 ± 10,4 | 329,1 ± 9,7 | 32,6 |
| 46 | 243,6 ± 16,6 | 313,6 ± 21,8 | 28,7 |
| Sotatol | 272,8 ± 4,3 | 320,0 ± 8,5“ | 17,3 |
x < 5 %, “p < 1 %
Data tabelovaná výše ukazují, že nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vykazují prodlouženou dobu trvání akčního potenciálu při 90% repolarizaci.
II. Extracelulámí elektrofyziologické studie na izolovaném králičím srdci: studie farmakologického účinku na účinnou refrakční periodu
Mladí samci Novozélandského bílého králíka o hmotnosti 1 až 2 kg se usmrtí úderem do spodiny lebeční. Vyjme se jim srdce a pravá ventrikulámí stěna se preparuje a umístí ve vaničce na orgány, které obsahuje Tyrodův roztok. Perfusát se zaplyní 95 % oxidu uhličitého. Teplota činí 36 ± 0,5 °C, pH = 7,4 ± 0,5. Po ekvilibrační periodě (60 minut) se pro stimulaci preparátů použije bipolámích elektrod. Stimuly mají povahu rektangulámích pulzů o době trvání 2,0 ms a intenzitě odpovídající dvojnásobku prahové intenzity; délka cyklu činí 1000 ms.
Dvě polární extracelulámí platinové elektrody se umístí (d = 0,1 mm) na povrch stěny pravé srdeční komory podél trabekulámích vláken, za účelem měření doby vedení impulzu. Dvě platinové elektrody se umístí ve vzdálenosti 8 až 12 mm od sebe a potom se zaznamenají indukované dvoufázové extracelulámí adiční potenciály. Akční potenciál se nejprve projeví na
-9CZ 286039 B6 bližší elektrodě a potom na vzdálenější elektrodě; rozdíl času mezi projevy na jednotlivých elektrodách se považuje za dobu vedení impulzu. Zesílené signály (Experimetria GMK.) se znázorní na monitoru (MEDICOR VM 62 A). Délka cyklu se mění v rozmezí od 200 do 2000 ms. Měření se provádějí po úplné adaptaci na novou délku cyklu. Prah se měří při každé 5 nové délce cyklu následujícím způsobem: Intenzita stimulů se postupně snižuje z intenzity dvojnásobku prahové intenzity tak dlouho, dokud se neindukují rozšiřující se akční potenciály. Sloučenina se aplikuje v koncentraci lOmg/ml. Dosažené výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
| Účinek sloučenin obecného vzorce I na účinnou refrakční periodu (ERP) | ||
| příklad číslo | ERP (ms) | |
| před ošetřením | po ošetření | |
| 1 | 116,0 ±6,7 | 152,0 ±3,7“ |
| 18 | 107,0 ±7,6 | 136,0 ± 14,0* |
| 26 | 105,0 ±9,5 | 127,5 ± 10,3X |
| 35 | 104,8 ± 13,2 | 135,0± 11,1“ |
| Sotalol | 86,9 ± 9,8 | 110,3 ±9,0“ |
x < 5 %, “p < 1 %
Tyto výsledky se podobají výsledkům, které byly získány při intracelulámích elektrofyziologických testech, a potvrzují antiarytmickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Účinek sloučenin podle příkladu 1 se zkouší u modelu i vivo reperfuzní arytmie. Pokus se provádí následujícím způsobem:
Anestetizovaným krysám o hmotnosti 400 až 500 g (jako anestetika se použije 60 mg/kg Nembutalu, i.v.) se navodí umělá ventilace. Po otevření dutiny thoraxu se stlačí levá koronární 25 tepna (5-ti minutová okluze) a po ukončení okluze se indukuje reperfuzní arytmie (ventrikulámí tachykardie a fibrilace), která se zaznamená monitorováním ECG (kontakt na končetině). Současně se měří diastolický a systolický krevní tlak (invasivní metodou, přes karotidovou tepnu). Také se měří frekvence pulzů. Před okluzí se zaznamená kontrolní elektrokardiogram a rovněž se zaznamená doba trvání ventrikulámí tachykardie po okluzi a vzhled ventrikulámí 30 fibrilace. Jako referenční sloučeniny se použije Sotatolu. Jak zkoušená látka (sloučenina č. 1) tak referenční látka, se podává intravenózně v dávce 10 mg/kg. Dosažené výsledky jsou uvedeny na obr. 1. (Na obr. 1 je znázorněna průměrná doba trvání ventrikulámí tachykardie a/nebo ventrikulámí fibrilace v průběhu minuty).
Z výsledků tohoto experimentu vyplývá, že sloučenina z příkladu 1 má podstatně vyšší účinnost než Sotatol.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které jako účinnou přísadu obsahují farmakologický účinné množství alespoň jedné racemické nebo opticky aktivní sloučeniny 40 obecného vzorce I, jejího tautomeru a/nebo adiční soli s kyselinou, spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem a/nebo excipientem.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu je možno vyrábět o sobě známými postupy smísením účinné přísady s vhodným inertním pevným nebo kapalným nosičem, ředidlem a/nebo excipien45 tem a převedením vzniklé směsi na galenickou formu.
-10CZ 286039 B6
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být vhodné pro orální podávání (například tablety, pilule, povlečené pilule, dražé, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, roztoky, emulze, nebo suspenze), parenterální podávání (například injekční roztoky) nebo rektální podávání (například čípky).
Jako nosiče se pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí používá například laktózy, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, mastku, uhličitanu hořečnatého, stearanu hořečnatého, uhličitanu vápenatého, kyseliny stearové nebo jejich solí atd. Jako nosiče pro měkké želatinové kapsle se například hodí rostlinné oleje, tuky, vosky nebo polyoly vhodné konzistence. Jako nosiče pro roztoky a sirupy mohou sloužit například voda, polyoly (polyethylenglykol), sacharóza nebo glukóza. Injekční roztoky mohou jako nosiče obsahovat například vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje. Čípky je možno vyrábět například za použití olejů, vosku, tuků nebo polyolů vhodné konzistence.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat také pomocné látky, kterých se obvykle používá ve farmaceutickém průmyslu, například smáčedla, sladidla, aromatické látky, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry atd.
Pokud se týče toxicity, její hodnoty jsou v případě sloučenin obecného vzorce I obvykle nízké a spektrum účinnosti a terapeutická spolehlivost sloučenin podle vynálezu jsou velmi příznivé.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I může kolísat ve velmi širokém rozmezí, v závislosti na různých faktorech, jako je například účinnost účinných přísad, stav a věk pacienta, prudkost choroby atd. Orální denní dávka obvykle leží v rozmezí od 0,2 do 25 mg/kg přednostně od 0,2 do 10 mg/kg. Je však třeba zdůraznit, že výše uvedené dávky mají pouze informativní hodnotu, přičemž skutečně podávanou dávku by měl v každém případě určit lékař.
Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomerů a/nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických přípravků, které vykazují zejména antiarytmickou účinnost.
Léčba pomocí sloučenin nebo farmaceutických přípravků podle vynálezu spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího tautomeru nebo adiční soli s kyselinou, podle vynálezu pacientovi.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní povahu a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Údaje, které se vztahují k teplotám tání nebyl korigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 a 2
5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (4-izomer) a 4-chlor-5-[3-(N-(2-3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methyIamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (5-izomer) (metoda aQ
Roztok 3,63 g (22 mmol) 4,5-dichlor-3-(2H)pyridazinonu a 13,88 g (55 mmol) N-[2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-l,3-propandiaminu v 80 ml bezvodého dioxanu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem za míchání. Potom se roztok za vakua odpaří a zbytek se
-11CZ 286039 B6 chromatografuje na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlové směsi obsahující ethylacetát, methanol a koncentrovaný amoniak v poměru 9:1: 0,5. Všechna data, která jsou uvedena dále a která se vztahují ke sloupcové chromatografií a chromatografií na tenké vrstvě byla pořízena za použití výše uvedené rozpouštědlové směsi, pokud není výslovně uvedeno jinak. Frakce se stejnou hodnotou Rf = 0,54 se spojí a odpaří. Tak se získá 2,99 g (36 %) 4-izomeru o teplotě tání 92 až 94 °C, jakožto produkt z příkladu 1. Teplota tání jeho fumarátu je 94 až 96 °C. Když se pokračuje v chromatografií za použití výše uvedené rozpouštědlové směsi a spojí se a odpaří frakce se stejnou hodnotou Rf = 0,42, získá se 4,09 g (49 %) 5-izomeru, jakožto produkt z příkladu 2 o teplotě tání 98 až 101 °C. Monohydrochlorid této sloučeniny taje při 108 až 110°C.
Příklad 3 a 4
2-benzyloxymethyl-5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (4-izomer) a 2-benzyloxymethyl-4-chlor-5-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (5-izomer) (metoda a2)
Jako výchozí látky se použije 1,2 g (4,2 mmol) 2-benzyloxymethyl-4,5-dichlor-3(2H)pyridazinonu (příprava této sloučeniny je popsána dále v části označené názvem „Výroba výchozích látek“) a 2,66 g (10,54 mmol) N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-l,3-propandiaminu a postupuje se způsobem popsaným v metodě ai pouze s tím rozdílem, že se místo dioxanu použije bezvodého toluenu a že reakční doba činí 5 hodin. Izomeiy se oddělí způsobem popsaným v metodě at. Tak se získá 0,53 g (25 %) 4-izomeru (produkt z příkladu 3, Rf= 0,7) a 0,87 g (41 %) 5-izomeru (produkt z příkladu 4, Rf = 0,4).
Příklady 5 a 6
5-chlor-4-[3-((N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylaminopropylamino))]-2-(4methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon (4-izomer) a 4-chlor—5-[3-((N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylaminopropylamino))]-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon (5-izomer) (metoda a3)
Vychází se z 12,8 g (6,3 mmol) 4,5-dichlor-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinonu a 4 g (15,8 mmol) N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-l,3-propandiaminu a postupuje se podle metody ai pouze stím rozdílem, že se místo dioxanu použije bezvodého n-butanolu. Reakční doba činí 12 hodin. Získá se 0,85 g (27 %) 4-izomeru (produkt z příkladu 5, Rf = 0,4, jeho fumarát taje při 56 až 57 °C) a 0,97 g (31 %) 5-izomeru (produkt z příkladu 6, Rf = 0,2).
-12CZ 286039 B6
Příklad 7
4-chlor-5-[ 1 (1,4)-d iazacykloheptyl-4-(3-fenyl-2-propenyl]-3 (2H)-pyridazinon ( 5-izomer) (metoda 84)
1,65 g (10 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)pyridazinonu, 21,6 g (10 mmol) l-(3-fenyl-2-propenyl(l,4)-diazacykloheptanu a 1,5 ml (11 mmol) triethylaminu se rozpustí v 16 ml ethanolu. Roztok se 3 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, oddělený produkt se odfiltruje a promyje ethanolem a diethyletherem. Tak se získá 1,83 g (53 %) požadované 10 sloučeniny o teplotě tání 176 až 178 °C. Monohydrochlorid této látky taje při 193 až 194 °C.
Když se použije odpovídajících výchozích látek a postupuje se podle metod ai až a4, získají se sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popsány v následující tabulce 3.
-13CZ 286039 B6 υ _ S_z αί te o o -5 a c <u
J3 o
CN
ι/Ί OO « O so
I *° 00 Ό v*> νγ · θ' X CN
m — (N —
Os \©soo — OíNOcnm — cn — w^mTrťNsom^fN
o CN
Cd
Ό c0 >C
| O o | 0) s o | v o s s O O | O s o | <D s o | o o Σ S a e O O | O s o | o s o | O s o | <D s o | O s o | D s o | |||
| o | O | <D | ID | <D | O | o 4> | D | 4) | O | D | <D | D | o | <D |
-14CZ
B6 o o s o
CL O oá o
JO D c
4»
Os
I
Γ-* *σ γο
MO
Os o Tf CN cn rCN
OO
CN rCN
Γ
I o 'T
I o rř s© θ' o
MO θ'
4?
O v©
OO uo
SL v £> >N
T3 <2
Os O
CN
| — 00 00 | r- | MO | cn | oo 'Λ | r*· | rf |
| Tř cn cn | CN | cn | cn oo | s© tT | r- | |
| ^p < < < | < | Tp < | TT < | «r V < < | tt τρ n· < < < | |
| X | X | X | ||||
| o | <J | o | ||||
| 1 1 1 | 1 | 1 | 1 | o li | II O | II |
| X | X | X | ||||
| O | O | o | ||||
| — | - | - | — o | o — | o | |
| cn cn ro | cn | cn | cn | CN CN | CN CN | CN |
o . cd
1) s o
0) s o u s
PM
O 00 s z
ΖΊ cč ai <u _ _ s s s
PM &
PM X Ϊ X o
PM X Ϊ X u
CM
X
X
PM
X o
PM X
PM X
CM
PM X o
Tabulka 3 - pokračování
•o
Λ 32 rtX
CL
MO Tt M0 rt wo so r*
CN CN CM CN
4- C1 (Et)2N(CH2)2 CH2-CH2 Η H 2 0 CH=CH A4 44 87-9; 221-3
5- C1 (Et)2N(CH2)2 CH2-CH2 Η H 2 0 CH=CH A4 21 212-14c
4- CI (Et)2N(CH2)2 CH2-CH2 H F 2 0 CH=CH A4 32 174-5
5- C1 (Et)2N(CH2)2 CH2-CH2 H F 2 0 CH=CH A4 10 0,75d
Vysvětlivky k tabulce 3:
a: fumarát b: 3HC1.2H2O sůl c: HC1 sůl d: Rf (EtOAC, MeOH, konc. NH3 = 9:1: 0,5) e: HC1 sůl f: 3HC1 sůl
Je-li to žádoucí, mohou se izomemí formy sloučenin z příkladů 31, 32, 36 a 38 od sebe oddělit odpařením reakční směsi a zpracováním zbytku sloupcovou chromatografii.
Příklad 39
4- chlor-5-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[3-(4fluorfenyl)-2-propenyl]-3(2H)-pyridazinon (metoda b)
K suspenzi 5,7 g (15 mmol) 4-chlor-5-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl>-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinonu (připraveného podle příkladu 2) a 10,2 g (74 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání přikape roztok 2,73 g (16 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-2-propenylchloridu ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu, přičemž teplota uvnitř reakční nádoby se udržuje na 10 až 15 °C. Reakční směs se 1 den míchá při teplotě místnosti. Potom se dimethylformamid za vakua odpaří, ke zbytku se přidá malé množství vody a vzniklá emulze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Tak se získá 3,24 g (42 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 84 až 85 °C.
Příklad 40
5- chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[3-(4fluorfenyl)-2-propenyl]-3(2H)-pyridazinon
Vychází se ze sloučeniny získané způsobem popsaným v příkladu 1 a postupuje se podle metody b). Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 39 %. Rf = 0,5 (ethylacetát: methanol = 9 : 1) ve formě monohydrochloridu o teplotě tání 126 až 127 °C.
Příklad 41
5-chlor-2-methyl-4-[3-(N-(3-fenyl-2-propyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon (metoda c)
Směs 1,77 g (7,5 mmol) 5-chlor-4-(3-€hlorpropylamino-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu, připraveného způsobem popsaným v části nazvané „Výroba výchozích látek“ a 3,73 g (25 mmol) N,alfa-dimethylfenylethylaminu se taví při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Potom se směs ochladí, přidá se 20 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se ochladí a odpaří a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii. Získá se 1,67 g (64%) titulní sloučeniny. Rf = 0,5. Sůl této sloučeniny s kyselinou filmařovou taje při 128 až 129 °C.
- 16CZ 286039 B6
Příklad 42
5-chlor-2-methyl-4-[3-(N-(2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]3(2H)-pyridazinon
Vychází se z 5-chlor—4-(3~chlorpropylamino}-2-methyl-3(2H}-pyridazinonu a 3,4,5-trimethoxyfenylethylaminu a postupuje se podle metody c) s tím rozdílem, že se tavení provádí při teplotě 140 °C po dobu 2,5 hodiny. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 34 %, Rf = 0,6.
Příklad 43
4- chlor-2-methyl-5-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinon (metoda d)
0,75 g (3,3 mmol) 4-chlor-2-methyl-5-(l-piperazinyl)-3(2H)-pyridazinonu, který se připraví způsobem popsaným v části „Výroba výchozích látek“ a 0,91 g (6,6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného se suspenduje v 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Potom se k suspenzi přikape roztok 0,5 g (3,3 mmol) 3-fenyl-2-propenylchloridu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Dimethylformamid se za vakua odpaří, ke zbytku se přidá malé množství vody a takto získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 0,55 g (49 %) požadované sloučeniny. Její teplota tání je 98 až 100 °C a monohydrochlorid této sloučeniny taje při 218 až 220 °C.
Příklad 44
2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[3-(N-(2-(4-((inethylsulfonyl)amino)fenoxy)ethyl)-Nmethylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (metoda d2)
Směs 3,2 g (9,5 mmol) 2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[3-(N-methylamino)propylamino]3(2H)-pyridazinonu, 3,56 g (14,25 mmol) 4-[(methylsulfonyl)amino]fenoxyethylchloridu a 2 ml (14,25 mmol) triethylaminu se 16 hodin taví při teplotě 80 °C. Potom se reakční směs přečistí sloupcovou chromatografií, při níž se jako elučního činidla použije nejprve ethylacetátu a potom směsi ethylacetátu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v poměru 9:1: 0,5. Získá se 1,8 g (69 %) titulní sloučeniny, Rf = 0,7.
Příklad 45
5- chlor—4-[3-(N-(2-(4—((methysulfonyl)amino)fenoxy)ethyl)-N-methylamino)propylamino]- (2H)-pyridazinon (metoda e)
2,69 g (4,88 mmol) sloučeniny z příkladu 44 se rozpustí v 53 ml bezvodého benzenu. Ke vzniklému roztoku se přikape 2,92 ml bromidu boritého tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 20 °C. Takto získaná suspenze se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k ní za míchání přikape 40 ml methanolu, přičemž se směs chladí ledovou vodou tak, aby teplota uvnitř reakční nádoby nepřestoupila 25 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se 1 hodinu vaří se 68 ml destilované vody, vzniklý roztok se ochladí, zředí 100 ml destilované vody, jeho pH se
- 17CZ 286039 B6 nastaví pevným hydrogenuhličitanem draselným na neutrální reakci a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se 1,01 g (48 %) požadované sloučeniny, Rf = 0,45. Monohydrochlorid této sloučeniny má teplotu tán 181 až 183 °C.
Příklad 46
Dihydrochlorid 4-[(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinonu (metoda f)
0,52 g (1,36 mmol) 5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného podle příkladu 1, se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 1,25 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Roztok se hydrogenuje za atmosférického tlaku za přítomnosti 0,3 g 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, v Parrově autoklávu. Když se spotřebuje vypočtené množství vodíku, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v malém množství dichlormethanu a vzniklý roztok se přefiltruje. Čirý roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 3 ml ethanolu. Získaný roztok se okyselí na pH 2 roztokem bezvodého chlorovodíku v ethanolu za míchání a chlazení ledem. Potom se roztok nechá stát přes noc při -10 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se 0,42 g (74 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 169 až 171 °C.
Za použití příslušných výchozích látek se způsobem popsaným v metodě f) vyrobí další sloučeniny, které jsou vyjmenovány v následující tabulce 4.
Tabulka 4
| příklad | R1 | metoda | výtěžek (%) | teplota tání (°C) |
| 47 | c/ \(CH2)2 | f | 62 | 228-30a |
| 48 | (Et)2N(CH2)2 | f | 70 | 130-34a |
| 49 | PhOfCHjy/ NfCH^ | f | 56 | 157-59b |
a: 2HC1.H2O; b: 3HC1.2H2O
Výroba adičních solí s kyselinami
Fumarát 5-chlor-4-[3-(N-(2-fenylethyl}-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinonu
K roztoku 0,9 g (2,8 mmol) báze z příkladu 14 v 8 ml ethanolu se za míchání přikape roztok 0,33 g (2,8 mmol) kyseliny fumarové v 6 ml ethanolu o teplotě 70 °C (roztok kyseliny filmařové byl připraven při teplotě 70 °C). Směs se nechá stát přes noc při -10 °C a vyloučené krystaly se
- 18CZ 286039 B6 odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se 1,01 g (83 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 164 až 167 °C.
Dihydrochlorid 4-chlor-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-[4-((2-(4-((methylsulfonyl)ami5 no)fenoxy)ethyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinonu
Suspenze 0,8 g (1,5 mmol) báze z příkladu 30 v 11 ml bezvodého acetonu se okyselí na pH 2 zaváděním bezvodého plynného chlorovodíku za míchání a chlazení ledem. Vzniklý roztok se nechá stát přes noc při -10 °C a potom se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se 10 0,82 g (91 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 171 až 173 °C.
Výroba výchozích látek
1. Nové 4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinony obecného vzorce III se mohou připravit násle15 dujícími postupy:
Metoda i)
Dihydrochlorid 4,5-dichlor-2-[2-(4-(2-fenoxyethyl)-l-piperazinyl)ethyl]-3(2H)-pyridazinonu 20
K roztoku 0,69 g (30 mmol) kovového sodíku ve 20 ml bezvodého ethanolu se při teplotě místnosti za míchání přidá 1,65 g (10 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu. Směs se 15 minut míchá a potom se kní přidá 3,41 g (10 mmol) dihydrochloridu 2-(4-(2-fenoxyethyl)-lpiperazinyljethy(chloridu a reakční směs se za míchání 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. 25 Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje a sloučenina ve filtru se převede roztokem bezvodého chlorovodíku v ethanolu na sůl. Výtěžek je 73 %, teplotě tání 208 až 210 °C.
Dihydrochlorid 4,5-dichlor-2-[2-(4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl)ethyl]-3(2H)-pyridazinonu
Postupuje se podle výše popsané metody s tím rozdílem, že se použije příslušně substituovaného alkylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 66 % a má teplotu tání 238 až 240 °C.
Metoda ii)
4,5-dichIor-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon
1,65 g (10 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu se převede pomocí ekvimolámího množství hydroxidu draselného, rozpuštěného v methanolu, na draselnou sůl. Methanol se odstraní z vakua 40 a k suspenzi soli ve 30 ml toluenu se za míchání přikape roztok 1,56 (10 mmol) 4methoxybenzylchloridu ve 30 ml toluenu. Potom se přidá 0,6 g (1,8 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem, vysuší a odpaří. Získaný surový produkt se popřípadě podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu, za použití 45 ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (41 %) požadované sloučeniny o teplotě tání
117 až 120 °C.
2-benzyloxymethyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon
Postupuje se podle výše uvedené metody s tím rozdílem, že se použije benzyloxymethylchloridu místo 4-metohoxybenzylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 60 %. Její teplota tání je 60 až 64 °C.
- 19CZ 286039 B6
Metoda iii)
4.5- dichlor-2-(3-fenyl-2-propenyl)-3(2H)-pyridazinon
K suspenzi 16,5 g (100 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu a 150 g (163 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání a chlazení na teplotu nižší než 15 °C přikape 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se 1 den míchá při teplotě místnosti a potom se za míchání nalije do 600 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a popřípadě přečistí zpracováním s oxidem hlinitým v benzenu. io Získá se 24,9 g (89 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 98 až 99 °C.
Metoda iv)
4.5- dichlor-2-[4-((methylsulfonyl)amino)benzyl]-3(2H)-pyridazinon
4,5 g (15 mmol) 4,5-dichIor-2-(4-nitrobenzyl)-3(2H)-pyridazinonu (který se vyrobí podle methody iii) s tím rozdílem, že se použije 4-nitrobenzoylchloridu místo 3-fenyl-2propenylchloridu) (teplota tání 128 až 130 °C) se rozpustí ve 150 ml roztoku kyseliny octové o koncentraci 99,5 %. Potom se k roztoku přidá 7,5 g železného prachu takovou rychlostí, aby 20 teplota nepřestoupila 20 °C a vzniklá suspenze se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje, přičemž se získá 3,15 g (77 %) 2-(4-aminobenzyl)—4,5dichlor-3(2H)-pyridazinonu o teplotě tání 187 až 189°C, který se rozpustí ve 34 ml bezvodého pyridinu. K roztoku se za míchání a chlazení tak, aby teplota uvnitř reakční nádoby zůstala v rozmezí od 0 do 5 °C, přikape 1,24 ml (16 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se 4 hodiny 25 míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Získá se 2,34 g (57 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 152 až 154 °C.
2. Nové 1-substituované piperaziny a 1-substituované (l,4)-diazacykloheptany obecného vzorce IV se mohou připravit následujícími metodami:
Metoda i) l-[3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]piperazin
K vroucímu roztoku 32,4 g (376 mmol) bezvodého piperazinu ve 45 bezvodého ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem v průběhu 1 hodiny přikape roztok 6,3 g (37 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-2-propenylchloridu v 60 ml bezvodého ethanolu. Rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou, aby neobsahoval piperazin. Organická fáze se vysuší a odpaří 40 na surový produkt se - je-li to zapotřebí - za vakua předestiluje. Získá se 5,4 g (66 %) požadované sloučeniny o teplotě varu 148 °C za tlaku 80 Pa.
-(3-feny l-2-propenyl)-( 1,4)-diazacykloheptan
Postupuje se podle výše uvedené metody stím rozdílem, že se použije 1,4-diazacykloheptanu místo piperazinu a 3-fenyl-2-propenylchloridu místo 3-(4-fluorfenyl}-2-propenylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 91%. Její hodnota Rf je 0,25.
Monohydrát 1 -[2-(4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy)ethyl]-piperazinu
Postupuje se podle výše uvedené metody s tím rozdílem, že se použije 2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy]ethylchloridu místo 3-(4-fluorfenyl)-2-propenylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 40 %. Její teplota tání je 212 až 214 °C.
-20CZ 286039 B6
3. Nové 3(2H)-pyridazinony obecného vzorce V se mohou připravit například následujícími metodami:
Metoda i)
5-chlor-4—[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2-methyl-3(2H)—pyridazinon
3,58 g (20 mmol) 4,5-dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu a 3,76 g (50 mmol) 3-aminopropanolu se rozpustí ve 35 ml vody. Směs se 4 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem, potom se ochladí a extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší a odpaří a surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu. Získá se 0,84 g (19 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 65 až 66 °C, Rf = 0,7.
2-benzyloxymethyl-5-chlor-4—[N-(3-hydroxypropyl)amino]-3(2H)-pyridazinon se také může připravit podle výše uvedené metody. V tomto případě se jako výchozí látky použije 2benzyloxymethyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu. Výtěžek činí 28 %, Rf - 0,75, teplota tání je 54 až 56 °C.
Metoda ii)
5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)amino]-2-methyl-3(2H)-pyridazinon
0,48 g (2,2 mmol) 5-chlor-4-[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přikape 2,1 ml (24,8 mmol) thionylchloridu. Směs se 3 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se rozetře s etherem. Získá se 0,38 g (73%) požadované sloučeniny o teplotě tání 91 až 92 °C.
Také 2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)amino]-3(2H)-pyridazinon se může připravit podle výše uvedené metody za použití příslušných výchozích látek. Výtěžek je 70 %, teplota tání je 42 až 46 °C.
4. Nové 3(2H)-pyridazinony obecného vzorce VIII je například možno vyrobit podle následujících metod:
Metoda i)
4-chlor-2-methyl-5-(l-piperazinyl)-3(2H)~pyridazinon
Roztok 4,48 g (25 mmol) 4,5-dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu a 17,2 g (200 mmol) piperazinu ve 45 ml bezvodého ethanolu se 4 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi vody a dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem. Získá se 3,44 g (60 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 83 až 87 °C.
Metoda ii)
2-benzyloxymethyl-5-chlor—4-[N-(3-methylamino)propyl)amino]-3(2H)-pyridazinon
5,35 g (15,63 mmol) 2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)amino]-3(2H)-pyridazinonu (který lze připravit podle metody 3.ii)) se rozpustí ve 40 ml ethanolu, obsahujícího 33 % methylaminu. Vzniklý roztok se 5 hodin udržuje při 100°C vtlakotěsné ocelové trubce.
-21 CZ 286039 B6
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Získá se 4,19 g (80 %) požadované sloučeniny, Rf = 0,35.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, v racemické nebo opticky aktivní formě, obecného vzorce I (I) kdeR1 představuje atom vodíku; fenylskupinu; methylskupinu, která popřípadě nese benzyloxyskupinu, jako substituent; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese substituent obecného vzorce R^^N-, kde každý ze symbolů R8 a R9 nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R8 a R9, společně s přilehlým atomem dusíku, dohromady tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R10N~, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent, přičemž dále výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenylový nebo halogenfenylový substituent;každý ze symbolůA a B představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II (II) kdeR2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba společně, dohromady s přilehlou skupinou vzorce -N-(CH2)n-N-, představují piperazinový nebo homopiperazinový kruh;R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;-22CZ 286039 B6 každý ze symbolůR5, R6 a R7 představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která popřípadě nese methansulfonylový substituent;X představuje jednoduchou valenční vazbu, atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-;m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 2 nebo 3;přičemž AaB jsou vždy různé a když jeden ze symbolů AaB představuje atom vodíku nebo atom halogenu, zbývající představuje skupinu obecného vzorce II, a jejich adiční soli s kyselinami.
- 2. Deriváty 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována diethylaminoskupinou, A představuje atom chloru nebo atom bromu, který je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a B představuje popřípadě substituovanou l—(3— fenyl-2-propen-l-yl)piperazinoskupinu, která je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze5.
- 3. Deriváty 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována diethylaminoskupinou nebo l-(2-fenoxyethyl)piperazinoskupinou, A představuje atom halogenu, B představuje skupinu obecného vzorce II, kde každý ze symbolů R2, R4 a R5 představuje atom vodíku, R3 představuje methylskupinu, R6 a R7 představuje vždy methoxyskupinu, X představuje jednoduchou valenční vazbu, m představuje číslo 1 a n představuje číslo 3, přičemž dále zbytek A je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 5 a zbytek B je připojen ke stejnému kruhu v poloze 4.
- 4. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon.
- 5. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je fumarát 5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4— dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinonu.
- 6. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 4-chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-5-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinon.
- 7. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-(2-morfolinoethyl)-3(2H)-pyridazinon.
- 8. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon.
- 9. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon.-23 CZ 286039 B6
- 10. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[4-((methylsulfonyl)amino)benzyl]3(2H)-pyridaazinon.
- 11. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor—4-[3-(N-2-(4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy)-ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon.
- 12. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I (I) kdeR1 představuje atom vodíku; fenylskupinu; methylskupinu, která popřípadě nese benzyloxyskupinu, jako substituent; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese substituent obecného vzorce R8R9N-, kde každý ze symbolů R8 a R9 nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R8 a R9, společně s přilehlým atomem dusíku, dohromady tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R10N-, kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent, přičemž dále výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenylový nebo halogenfenylový substituent;každý ze symbolůA a B představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II (II) kdeR2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba společně, dohromady s přilehlou skupinou vzorce -N-(CH2)n-N-, představují piperazinový nebo homopiperazinový kruh;R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;-24CZ 286039 B6 každý ze symbolůR5, R6 a R7 představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která popřípadě nese methansulfonylový substituent;X představuje jednoduchou valenční vazbu, atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-;m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 2 nebo 3;přičemž A a B jsou různé a když jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku nebo atom halogenu, zbývající představuje skupinu obecného vzorce II, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že sea) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B jsou odlišné od vodíku a R1 má výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III (III) kde R* má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, s aminem obecného vzorce IV (IV) kde R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam; nebo seb) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je odlišný od vodíku nebo fenylskupiny, A, B a R3 jsou odlišné od vodíku a R2, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku, R3 je odlišný od vodíku a R2, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R’Z, kde R1 má výše uvedený význam s výjimkou toho, že nepředstavuje atom vodíku nebo fenylskupinu a Z představuje odstupující skupinu; nebo sec) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B mají výše uvedený význam, každý ze symbolů R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R1, R4, R5, R6, R7, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V-25CZ 286039 B6 kde R1 má výše uvedený význam, každý ze symbolů C a D představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce VIRiIZ-(CH2)n-N(VI)10 kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje odstupující skupinu a n má výše uvedený význam, přičemž jeden ze symbolů C a D představuje vždy atom vodíku nebo atom halogenu a když jeden z nich představuje atom vodíku nebo halogenu, představuje zbývající z nich skupinu obecného vzorce VI, s aminem obecného vzorce VII
R4· R3 1 I JP -X-(CH2)m-CH-NH R? (VII) kde R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R4, R5, R6, R7, X a m mají výše uvedený význam; nebo sed) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je odlišný od vodíku a A a B mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII0 II R2 R3 | R’-nA -(CHj)n-NH ~-y (VIII) kde R1 a n mají výše uvedený význam a Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž vždy jedna ze skupin Y a ~N(R2)-(CH2)n-NH(R3) je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a zbývající z nich je připojena ke stejnému kruhu v poloze 5, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX)-26CZ 286039 B6 kde R4, R5, R6, R7, X a m mají výše uvedený význam a Z představuje odstupující skupinu; nebo see) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku a A a B mají význam uvedený výše, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 představuje benzyloxymethylskupinu a A a B mají výše uvedený význam, působí bromidem boritým; nebo sef) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku a R1 má výše uvedený význam, dehalogenuje sloučenina obecného vzorce I, získaná podle kterékoliv z variant postupu a) až e), kde R* má výše uvedený význam a každý ze symbolů A a B představuje atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II, přičemž když jeden ze symbolů A a B představuje atom halogenu, zbývající z nich představuje skupinu obecného vzorce II, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, získaná podle kterékoliv z variant postupu a) až f), převede na svou adiční sůl s kyselinou a/nebo se rozdělí na opticky aktivní izomery. - 13. Farmaceutický přípravek santiarytmickým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje farmakologický účinné množství alespoň jednoho racemického nebo opticky aktivního derivátu 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I, jeho tautomeru a/nebo adiční soli s kyselinou, spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem a/nebo excipientem.
- 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje 5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon nebo jeho fumarát.
- 15. Použití derivátů 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I jejich tautomerů a/nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení arytmie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU914057A HU214320B (hu) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ380992A3 CZ380992A3 (en) | 1993-09-15 |
| CZ286039B6 true CZ286039B6 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=10966710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923809A CZ286039B6 (cs) | 1991-12-20 | 1992-12-21 | Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395934A (cs) |
| JP (1) | JP3165935B2 (cs) |
| KR (1) | KR100234596B1 (cs) |
| CN (1) | CN1088578A (cs) |
| AT (1) | AT403282B (cs) |
| BE (1) | BE1006223A4 (cs) |
| CA (1) | CA2085796C (cs) |
| CH (1) | CH684754A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ286039B6 (cs) |
| DE (1) | DE4243381B4 (cs) |
| DK (1) | DK152892A (cs) |
| ES (1) | ES2108595B1 (cs) |
| FI (1) | FI106374B (cs) |
| FR (1) | FR2685329B1 (cs) |
| GB (1) | GB2262526B (cs) |
| GR (1) | GR1002281B (cs) |
| HU (1) | HU214320B (cs) |
| NL (1) | NL194966C (cs) |
| PL (1) | PL172933B1 (cs) |
| RU (1) | RU2130019C1 (cs) |
| YU (1) | YU48973B (cs) |
| ZA (1) | ZA929903B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5969017A (en) * | 1996-10-31 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
| US5935945A (en) * | 1996-10-31 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia |
| MXPA00012044A (es) | 1998-06-05 | 2002-04-24 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Proceso para la preparacion de un derivado amino-5-cloro de una 3(2h)-piridazinona-4-sustituida. |
| RU2211217C2 (ru) * | 1998-06-05 | 2003-08-27 | Эгиш Дьёдьсердьяр Рт. | Способ получения 5-хлор-4-аминозамещенного производного 3(2н)-пиридазинона |
| ES2162731B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-02-16 | Faes Fabrica Espanola De Produ | Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas. |
| AU1592301A (en) * | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Novel topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders |
| US7173063B1 (en) | 2000-11-10 | 2007-02-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders |
| HUP0103064A3 (en) * | 2001-07-26 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| HU227237B1 (en) * | 2001-09-27 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| MXPA04006781A (es) * | 2002-01-18 | 2004-11-10 | Pharmacia Corp | Piridazinonas sustituidas con darilo. |
| HU227181B1 (en) * | 2002-09-11 | 2010-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect |
| KR101122606B1 (ko) * | 2009-11-20 | 2012-03-16 | 에스케이케미칼주식회사 | 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| BR112012019920A2 (pt) * | 2010-02-08 | 2016-04-26 | Allergan Inc | derivados de piridazina úteis como agonístas de canabinoide-2. |
| FR2969606B1 (fr) * | 2010-12-22 | 2013-01-11 | Pf Medicament | Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| RU2455004C1 (ru) * | 2011-04-01 | 2012-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ФГБОУ ВПО "ЯГТУ") | Способ получения сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2н)-онов |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1285235A (fr) * | 1960-01-21 | 1962-02-23 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouvelles diazines, notamment de 1-aryl-3-r-5-r'pyridazones-(6) dans lesquelles r représente un hydroxyle aliphatiquement éthérifié et r' représente un groupe n-(beta-aryl-éthyl)-pipérazino |
| FR2124164A1 (en) | 1971-02-10 | 1972-09-22 | Ferlux | Phenyl pyridazonyl piperazines - analgesics hypotensives sedatives and antibacterials |
| US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
| DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
| JPH0641454B2 (ja) * | 1985-02-27 | 1994-06-01 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| US4892947A (en) * | 1985-04-27 | 1990-01-09 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
| MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
| US4992433A (en) * | 1987-11-23 | 1991-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridazinamine derivatives |
| EP0363486A1 (de) * | 1988-03-17 | 1990-04-18 | Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Inst. Selskokhozyaistv. Biotekh. Vsesojuznoi Ak. Selskokhozyaistv. Nauk Imeni V.I. Lenina | Verfahren zur Sterilisation der Staubbeutel von Pflanzen |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
-
1991
- 1991-12-20 HU HU914057A patent/HU214320B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-18 RU RU92016234A patent/RU2130019C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 CA CA002085796A patent/CA2085796C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 FR FR9215297A patent/FR2685329B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 CN CN92113725A patent/CN1088578A/zh active Pending
- 1992-12-18 YU YU109292A patent/YU48973B/sh unknown
- 1992-12-18 ES ES09202568A patent/ES2108595B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 CH CH3869/92A patent/CH684754A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 PL PL92297070A patent/PL172933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 BE BE9201106A patent/BE1006223A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 ZA ZA929903A patent/ZA929903B/xx unknown
- 1992-12-21 JP JP35639792A patent/JP3165935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 AT AT0253592A patent/AT403282B/de active
- 1992-12-21 DE DE4243381A patent/DE4243381B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 CZ CS923809A patent/CZ286039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 NL NL9202210A patent/NL194966C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 KR KR1019920024844A patent/KR100234596B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 GR GR920100570A patent/GR1002281B/el not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 DK DK152892A patent/DK152892A/da unknown
- 1992-12-21 US US07/995,295 patent/US5395934A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-21 FI FI925807A patent/FI106374B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 GB GB9226601A patent/GB2262526B/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| US4060615A (en) | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| CZ286039B6 (cs) | Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| US5703071A (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
| US4990509A (en) | Sulfonamide anti-arrhythmic agents | |
| CZ280760B6 (cs) | Nové pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| EP0359389A1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| JPH0460996B2 (cs) | ||
| US5594144A (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
| KR900006099B1 (ko) | 벤즈아제핀 설폰아미드 화합물 | |
| EP0228959A2 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5051431A (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease | |
| JPS641475B2 (cs) | ||
| US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU211487A9 (hu) | 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik | |
| US5153209A (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease | |
| US5308848A (en) | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same | |
| EP0452107A1 (en) | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing same | |
| EP0517877A1 (en) | Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU201002B (en) | Process for production of derivatives of indan sulphamid and medical compositions containing them | |
| JPH09169743A (ja) | ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 | |
| CS272789B2 (en) | Method of sulfonamidoindane production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051221 |