CZ286039B6

CZ286039B6 - Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ286039B6
Application number: CS923809A
Authority: CZ
Inventors: Péter Dr. Ing. Mátyus; Klára Czakó; Ildikó Ing. Varga; Andrea Jednákovics; Ágnes Dr. Ing. Papp; Ilona Dr. Bódi; András Dr. Varró; László Dr. Jaszlits; Anikó Dr. Miklós; Luca Lévay; Márton Fekete; Mária Kürthy; Katalin Dr. Szemerédi; Erzsébet Ing. Zára; György Dr. Rabloczky; György Schmidt
Original assignee: Egis Gyógyszergyár
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 1999-12-15
Also published as: ATA253592A; GR1002281B; JPH05255276A; GB2262526B; CN1088578A; FR2685329A1; DE4243381A1; AU652304B2; BE1006223A4; DK152892D0; US5395934A; AT403282B; CH684754A5; RU2130019C1; FI925807A0; DK152892A; AU3031792A; GB9226601D0; KR100234596B1; HU914057D0

Abstract

Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, v racemické nebo opticky aktivní formě obecného vzorce I, kde R.sup.1 .sup..n.představuje atom vodíku;fenylskupinu,methylskupinu, popřípadě substituovanou benzyloxyskupinou, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou R.sup.8.n.R.sup.9.n.N-, kde každý ze symbolů,.sup.R8 .n.a .sup.R9 .n.nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R.sup.8 .n.a R9, společně s atomem dusíku tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R.sup.10.n.N, kde R.sup.10 .n.představuje alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent, přičemž dále výše uvedená alkylskupina se 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenŕ

Description

Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká nových racemických nebo opticky aktivních derivátů 3(2H)-pyridazinonu, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Dále se vynález týká použití těchto derivátů 3(2H)-pyridazinonu pro výrobu farmaceutických přípravků vhodných pro léčbu chorob.

Dosavadní stav techniky

Deriváty 3(2H)-pyridazinonu podle vynálezu náleží ke skupině sloučenin, které jsou až dosud poměrně málo známy.

V japonské patentové přihlášce č. 78-12 880 jsou popsány některé 2-alkyl-, 2-alkenyl-, 2aralkyl- a 2-arylderiváty 5- a 4-(2-hydroxyethyl)amino-3-(2H)-pyridazinonových sloučenin, které se svou strukturou blíží sloučeninám podle vynálezu. Sloučeniny popsané v této přihlášce slouží jako meziprodukty pro výrobu pyridazino[4,5-b][l,4]oxazinů, které vykazují protizánětlivý, antidepresantní a analgetické vlastnosti.

V československém patentu čs. 223 432 jsou popsány 2-(Ci_3)alkyl~, 2-cykloalkyl-, 2-aryla 2-(popnpadě substituovaný)aralkyl-5-chlor-3(2H)-pyridazinony, které obsahují alkylovou, alkoxyalkylovou, cykloalkylaminovou, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu v poloze 4.

Ve francouzském patentu č. 2 124 164 jsou popsány 2—fenyl-6-chlor(nebo methoxy)-4-[4(omega-benzoylalkyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinony, které vykazují analgetický, sedativní a hypotensní účinek.

V německé patentové publikaci č. 3 902 316 A jsou popsány piperazinyl-(alkylamino)pyridazinonové deriváty, které vykazují blokační účinek na alfa-adrenoceptory. Narozdíl od sloučenin podle tohoto vynálezu piperazinové jádro není vázáno k pyridazinovému jádru přímo, nýbrž prostřednictvím alkylenaminového řetězce.

V publikované Evropské patentové přihlášce č. 320 032A jsou popsány 3-(fenylaminoalkyl)amino- a 3-[4-(fenoxyalkyl)piperazino]pyridazin a dále také jejich 6-hydroxy- a 6chlorderiváty. Tyto sloučeniny vykazují protivirový účinek.

V publikované Evropské patentové přihlášce č. 54 946 jsou popsány deriváty 4-chlor-5-[2-(3fenoxy-2-hydroxypropylamino)ethyl]amino-3(2H)-pyridazinonu, jejichž struktura se liší od struktury 3(2H)-pyridazinonů podle tohoto vynálezu. V této evropské přihlášce se sice tvrdí, že popsané sloučeniny vykazují blokační účinek na alfa— a beta- receptory, antiarytmický účinek a antihypertensní účinek, výsledky testů je však doložen pouze antihypertensní účinek.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty 3(2H)-pyridazinonu, v racemické nebo opticky aktivní formě, obecného vzorce I

- 1 CZ 286039 B6

(I) kde

R¹ představuje atom vodíku; fenylskupinu; methylskupinu, která popřípadě nese benzyloxyskupinu, jako substituent; alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese substituent obecného vzorce R⁸R⁹N-, kde každý ze symbolů R⁸ a R⁹ nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁸ a R⁹, společně s přilehlým atomem dusíku, dohromady tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R^ION-, kde R¹⁰ představuje alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent; přičemž dále výše uvedená alkylskupina se 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenyloxy nebo halogenfenylový substituent;

každý ze symbolů

A a B představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II

R* R3 r2

I I I

CH-N-(CH₂) - N(ii) kde

R² a R³ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba společně, dohromady s přilehlou skupinou vzorce -N-(CH2)_n-N-, představují piperazinový nebo homopiperazinový kruh;

R⁴ přestavuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

každý ze symbolů

R⁵, R⁶ a R⁷ představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která popřípadě nese methansulfonylový substituent;

X představuje jednoduchou valenční vazbu, atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-;

m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 2 nebo 3;

-2CZ 286039 B6 přičemž A a B jsou vždy různé a když jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku nebo atom halogenu, zbývající představuje skupinu obecného vzorce II, a jejich adiční soli s kyselinami.

Do rozsahu vynálezu spadají všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenný antiarytmický účinek.

Pod označením „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlík“ se v tomto popisu rozumějí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují udaný počet atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl atd. Pod označením „alkenylskupina se 3 až 5 atomy uhlíku“ se rozumějí alkenylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s udaným počtem atomů uhlíku, jako je například allyl, 2-methylallyl, 1propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl atd. Pod označením „atom halogenu“ se rozumějí všechny čtyři halogenové atomy (fluor, chlor, brom a jod).

Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž R¹ představuje atom vodíku, methylskupinu nebo alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována diethylaminoskupinou, A představuje atom chloru nebo atom bromu, který je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a B představuje popřípadě substituovanou l-(3-fenyl-2propen-l-yl)piperazinoskupinu, která je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze 5.

Další přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž R¹ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu se 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována diethylaminoskupinou nebo l-(2-fenoxyethyl)piperazinoskupinou, A představuje atom halogenu, B představuje skupinu obecného vzorce II, kde každý ze symbolů R², R⁴ a R⁵ přestavuje atom vodíku, R³představuje methylskupinu, R⁶ a R⁷ představuje vždy methoxyskupinu, X představuje jednoduchou valenční vazbu, m představuje číslo 1 a n představuje číslo 3, přičemž dále zbytek A je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 5 a zbytek B je připojen ke stejnému kruhu v poloze 4.

Ze sloučenin obecného vzorce I lze jako sloučeniny, kterým se dává obzvláštní přednost, uvést následující deriváty:

5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon,

4- chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-5-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-3(2H)pyridazinon,

5- chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]—2-(2morfolinoethyl)-3(2H)-pyridazinon,

5-chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]—4-[3-N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-Nmethylamino)propylamino]-3-(2H)-pyridazinon,

4- [3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon,

5- chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[4((methylsulfonyl)amino)benzyl]-3(2H)-pyridazinon,

-3CZ 286039 B6

5-chlor-4-[3-(N-2-(4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy)ethyl)-N-methylamino)propylamino]3(2H)-pyridazinon a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 3(2H)pyridazinonu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B jsou odlišné od vodíku a R^l má výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III

(III) kde R¹ má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, s aminem obecného vzorce IV

R2 I

CH- N-(CH₂)_n- NH (IV) kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam; nebo se

b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je odlišný od vodíku nebo fenylskupiny, A, B a R³ jsou odlišné od vodíku a R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, R³ je odlišná od vodíku a R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R*Z, kde R¹ má výše uvedený význam s výjimkou toho, že nepředstavuje atom vodíku nebo fenylskupinu a Z představuje odstupující skupinu; nebo se

c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B mají výše uvedený význam, každý ze symbolů R² a R³, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

(V) kde R¹ má výše uvedený význam, každý ze symbolů C a D představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce VI

-4CZ 286039 B6 r₂I

Z-(CH₂)_n-N- (VI) kde R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje odstupující skupinu a n má výše uvedený význam, přičemž jeden ze symbolů C a D představuje vždy atom vodíku nebo atom halogenu a když jeden z nich představuje atom vodíku nebo halogenu, představuje zbývající z nich skupinu obecného vzorce VI, s aminem obecného vzorce VII

r5	R* R³ 1 \|
	-X-(CH₂)_m-CH-NH
R⁷

(VII) kde R³ přestavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X a m mají výše uvedený význam; nebo se

d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R^l je odlišný od vodíku a A a B mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII) kde R¹ a n mají výše uvedený význam a Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž vždy jedna ze skupin Y a -N(R²)-(CH2)n-NH(R³) je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a zbývající z nich je připojena ke stejnému kruhu v poloze 5, se sloučeninou obecného vzorce IX

R*

(IX) z-CH — (CH₂)_m— kde R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X a m mají výše uvedený význam a Z představuje odstupující skupinu; nebo se

e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku a A a B mají význam uvedený výše, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R¹ představuje benzyloxymethylskupinu a A a B mají výše uvedený význam, působí bromidem boritým; nebo se

f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku a R¹ má výše uvedený význam, dehalogenuje sloučenina obecného vzorce I, získaná podle

-5CZ 286039 B6 kterékoliv z variant postupu a) až e), kde R¹ má výše uvedený význam a každý ze symbolů A a B představuje atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II, přičemž když jeden ze symbolů A a B představuje atom halogenu, zbývající z nich představuje skupinu obecného vzorce II, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, získaná podle kterékoliv z variant postupu a) až f), převede na svou adiční sůl s kyselinou a/nebo se rozdělí na opticky aktivní izomery.

Při přednostním způsobu provedení varianty a) způsobu podle vynálezu, se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce II a B má výše uvedený význam, nechá reagovat derivát 4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV v apolámím rozpouštědle, jako je dioxan nebo toluen, při teplotě od -50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Aminu se používá ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku, vzhledem k molámímu množství sloučeniny obecného vzorce III.

Při přednostním provedení varianty a) způsobu podle vynálezu, se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu obecného vzorce II a A má výše uvedený význam sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV v polárním rozpouštědle, například ethanolu nebo směsi ethanolu a vody, při teplotě v rozmezí od 50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Aminu se používá ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku, vzhledem k molámímu množství sloučeniny obecného vzorce ΠΙ.

Při přednostním provedení varianty b) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R*Z, kde Z přednostně představuje chlor nebo brom, v aprotickém rozpouštědle, přednostně dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, jako je uhličitan draselný, při teplotě v rozmezí od 25 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

Při přednostním provedení varianty c) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s aminem obecného vzorce VII, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, přednostně v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od 5é do 150 °C. Aminu se používá ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku, vzhledem k molámímu množství sloučeniny obecného vzorce V.

Při přednostním provedení varianty d) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX, kde Z přednostně představuje atom chloru nebo atom bromu, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla, přednostně v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, jako organické nebo anorganické báze, při teplotě v rozmezí od 25 do 120 °C.

Při přednostním provedení varianty e) způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje benzyloxymethylskupinu, nechá reagovat s bromidem boritým v rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám, jako je benzen nebo toluen, při teplotě místnosti.

Při přednostním provedení varianty f) způsobu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce I, kde A a B jsou odlišné od vodíku, působí buď plynným vodíkem, nebo donorem vodíku za přítomnosti katalyzátoru, který se hodí pro dehalogenaci, jako je palladium na aktivním uhlí a popřípadě za přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, přednostně anorganické báze, jako je amoniak, za atmosférického tlaku.

Reakční směs, která se získá při kterékoliv z variant způsobu podle vynálezu, se může zpracovávat o sobě známými postupy. Tak například se přebytek reakčního činidla a/nebo rozpouštědla odstraní (popřípadě za vakua) a zbytek se extrahuje a/nebo chromatografuje a/nebo nechá vykrystalovat. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přečistí, například

-6CZ 286039 B6 chromatograficky a/nebo překrystalováním. Dále je možno ji popřípadě převést na adiční sůl s kyselinou, kterou lze také, v případě potřeby, přečistit překrystalováním.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují silně bazické skupiny, je možno převádět na adiční soli s kyselinami. K tomuto účelu se báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle a ke vzniklému roztoku se za míchání přidá příslušná kyselina nebo její roztok ve vhodném rozpouštědle. Takto získaný produkt se odfiltruje nebo oddělí krystalizací, po níž následuje odpaření rozpouštědla a případné překrystalování. Jako kyseliny se může použít organické nebo anorganické kyseliny, přednostně farmaceuticky vhodné kyseliny, jako je například kyselina sírová, chlorovodík, kyselina fumarová nebo kyselina vinná. Jako rozpouštědla se může použít například alkoholů, esterů, etherů a/nebo ketonů. Soli se připravují při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C, v případě minerálních kyselin přednostně v rozmezí od 0 do 20 °C a v případě organických kyselin při teplotě přednostně v rozmezí od 50 do 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ a/nebo R² představuje atom vodíku, se také mohou vyskytovat v tautomemích formách. Také tyto sloučeniny spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ je odlišný od vodíku a/nebo substituentu R¹, R² a/nebo R³obsahují jedno nebo více center asymetrie, se také mohou vyskytovat v opticky aktivní formě. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak racemické, tak opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I.

Některé ze sloučenin obecného vzorce III, kterých se používá jako výchozích látek pro variantu a) způsobu podle vynálezu, jsou známé [viz například J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. France 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); Farmeco Ed. Sci. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)]. Ty sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, které nebyly až dosud popsány v literatuře, se mohou připravit analogickými postupy. Tak je možno sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹ představuje alkenylskupinu nesoucí popřípadě substituovaný fenylový substituent nebo alkylskupinu nesoucí 4-substituovaný-l-piperazinylový substituent, vyrobit reakcí 4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinonu s vhodným reakčním činidlem obecného vzorce R*Z, kde Z představuje odstupující skupinu, například halogen. Většina reakčních činidel obecného vzorce R'Z, kterých se používá na tuto reakci podle vynálezu je známa [viz například J. Chem. Soc. 1940, 1266; tatáž publikace 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Chem. Ber. 30, 810; Chem. Pharm. Bull 25, 1811 (1977)]. Ostatní sloučeniny obecného vzorce R*Z je možno vyrobit analogickými postupy. Sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹ přestavuje 4-(methansulfonylamino)benzylskupinu, je možno vyrobit ze sloučenin, které jako substituent R¹ obsahují 4-nitrobenzylskupinu.

Některé z 1,2-ethandiaminových a 1,3-propandiaminových derivátů a 1-substituovaných piperazinů obecného vzorce IV, kterých se používá při variantě a) způsobu podle vynálezu jako výchozích látek, jsou látky známé v tomto oboru [viz například Evropská patentová přihláška č. 344 577; belgická patentová publikace č. 523 902; J. Med. Chem. 11, 804 (1968)]. Nové sloučeniny obecného vzorce IV je možno vyrobit analogickými postupy. 2-[4-(methansulfonylamino)fenoxy]ethylchlorid a jeho prekurzoiy, kterých je zapotřebí pro výrobu 1—[2—(4— (methansulfonylamino)fenoxy)ethyl]piperazinu, je možno vyrobit způsobem popsaným v Evropské patentové publikaci č. 245 997 a belgické patentové publikace č. 797 623.

Příprava nových výchozích látek, kterých se používá při variantě a) způsobu podle vynálezu, je ilustrována dále pod označením „Výroba výchozích látek“ (odstavec 1 a 2).

Alkylační činidla obecného vzorce R*Z, kterých se používá jako výchozích látek při variantě b) způsobu podle vynálezu, jsou známá v tomto oboru (viz shora) nebo je možno je vyrobit analogickými postupy.

-7CZ 286039 B6

Syntéza nových 3(2H)-pyridazinonových derivátů, kterých se používá jako výchozích látek při variantě c) způsobu podle vynálezu, je popsán dále v části označené „Výroba výchozích látek“ (odstavec 3). Výroba aminů obecného vzorce Vlije známa z literatury [Chem. Ber. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)].

Výroba sloučenin obecného vzorce VIII, kterých se používá jako výchozích látek při variantě d) způsobu podle vynálezu, je popsána dále, v části označené „Výroba výchozích látek“ (odstavec 4)·

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Konkrétně tyto sloučeniny vykazují vynikající antiaiytmickou účinnost.

Při léčení poruch srdečního rytmu, které zasahují značnou část populace, je nej rozšířenější metodou aplikace léčiv. Náhlá smrt způsobená srdeční zástavou, představující hlavní příčinu úmrtí ve velkém počtu zemí světa, může být také připsána vlivu poruch srdečního rytmu (chronické ventrikulámí tachykardie a/nebo fibrilace). Proti těmto formám arytmie jsou však účinné pouze sloučeniny, které náleží do třídy III (viz Williams Vaughanova klasifikace antiarytmických činidel, J. Clin. Pharmacol. 24, 129 (1989)). Díky mechanizmu jejich působení, přičemž pouze několik z nich je dostupné na trhu. Sloučeniny, které náleží do třídy I, což je skupina látek, do které spadá většina na trhu dostupných antiarytmických činidel, jsou prakticky inaktivní. Proto existuje velká poptávka po nových a spolehlivých antiarytmických činidel, která spadají podle této klasifikace do třídy III.

Nyní se s překvapením zjistilo, že nové 3(2H)-pyridazinony obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vykazují při in vitro cellulámích elektrofyziologických experimentech podstatné prodloužení trvání akčního potenciálu (APD90), což je charakteristická vlastnost antiarytmických činidel, která patří do třídy III. Kromě toho, bylo prokázáno, že vykazují výbornou antiarytmickou účinnost při různých testech in vivo. Může se tedy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu používat jak při léčbě, tak při profylaxi různých typů ventrikulámí a supreventrikulámí arytmie, jako je aurikulámí a ventrikulámí fibrilace.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I je ilustrována následujícími in vitro elektrofyziologickými experimetny a na modelech indukované arytmie in vivo.

I. Intracelulámí elektrofyziologické studie na izolovaných Purkyňových vláknech psa: studie vztahující se ke vlastnostem a době trvání akčního potenciálu

Psí míšenci obou pohlaví o hmotnosti 8 až 22 kg se anestetizují intravenózním podáním sodné soli pentobarbitalu v dávce 30 mg/kg (Nembutal^(R)). Ze srdce se vyříznou povrchová Purkyňová vlákna, která se umístí do vaničky z plastické hmoty (určené pro orgány), která obsahuje Tyrodův roztok (147,0 mM sodných iontů, 4,0 mM draselných iontů, 133,3 mM chloridů, 2,0 mM vápenatých iontů, 22,0 mM hydrogenuhličitanových iontů, 0,9 mM dihydrogenfosforečnanových iontů (H₂PO‘), 5,0 mM glukózy). Perfusát (Tyrodův roztok) se zaplyní směsí 95 % oxidu uhličitého a 5 % kyslíku. Teplota lázně je 37,0 ± 0,5 °C, pH = 7,3 ± 0,5. Purkyňová vlákna se inkubují po dobu 1 až 2 hodin, aby se bylo možno vyhnout vzniku spontánních změn v trvání akčního potenciálu, které byly často pozorovány po krátké období po dokončení přípravy. Pro měření intracellulámích akčních potenciálů se použije konvenční metody se skleněnou mikroelektrodou. Elektrody se naplní 3M roztokem chloridu draselného, elektrický odpor činí 5 až 15 Mohm. Mikroelektrody se připojí můstkem Ag - AgCl k zesilovači, který je schopný neutralizovat vysoký vstupní kapacitní odpor. Další elektroda se umístí do lázně s orgánem, jako referenční elektroda. Elektronickou diferenciální jednotkou se měří maximální rychlost depolarizace (Vmax). Intracelulámí pulzy se vizualizují na dvoukanálovém osciloskopu, k němuž

-8CZ 286039 B6 je připojen mikropočítač pracující v režimu on-line. Měří se následující parametry; klidový potenciál, akční potenciál, amplituda, 50% a 90% repolarizace a maximální rychlost depolarizace. Stimulace se provádí stříbrnými elektrodami, které jsou izolovány polytetrafluorethylenem (PTFE). Stimuly jsou tvořeny rektangulámími pulzy o trvání 1 ms, jejichž intenzita je dvojnásobkem prahové intenzity. Bazální stimulační cykly se mění v rozmezí od 200 do 1000 ms.

Tyto sloučeniny, které jsou schopny prodloužit dobu trvání akčního potenciálu, jsou považovány za potenciál antiarytmická činidla. Účinnost sloučenin se zjišťuje při koncentraci 5 mg/1. Podle provedených studií, sloučeniny obecného vzorce I podstatně prodlužují dobu trvání akčního potenciálu při 90% repolarizaci (APD₉₀), ale podstatně nemění maximální rychlost depolarizace (Vmax)· Některé charakteristické výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1. Jako referenční látky se použije Sotalolu /N-[4-(l-hydroxy-2-((l-methylethyl)amino)ethyl)fenyl]methansulfonamid/.

Tabulka 1

Účinek sloučenin obecného vzorce I na akční potenciál

příklad č.	APD90 (ms)	prodloužení doby trvání (%)
před ošetřením	po ošetření
1	259,3 ± 8,9	318,1 ± 10,4”	22,7
12	209,1 ±6,2	262,2 ± 3,7^X	25,4
18	248,3 ± 6,5	307,1 ±8,1“	23,7
22	221,2 ± 19,5	272,0 ± 22,8^X	22,9
24	248,4 ± 5,2	316,4±7,5^X	27,4
26	246,4 ±8,1	318,7 ± 13,4“	29,3
34	253,1 ±11,1	354,6 ± 25,2“	39,9
35	246,5 ± 6,9	289,1 ± 5,3“	17,3
45	248,2 ± 10,4	329,1 ± 9,7	32,6
46	243,6 ± 16,6	313,6 ± 21,8	28,7
Sotatol	272,8 ± 4,3	320,0 ± 8,5“	17,3

^x < 5 %, “p < 1 %

Data tabelovaná výše ukazují, že nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vykazují prodlouženou dobu trvání akčního potenciálu při 90% repolarizaci.

II. Extracelulámí elektrofyziologické studie na izolovaném králičím srdci: studie farmakologického účinku na účinnou refrakční periodu

Mladí samci Novozélandského bílého králíka o hmotnosti 1 až 2 kg se usmrtí úderem do spodiny lebeční. Vyjme se jim srdce a pravá ventrikulámí stěna se preparuje a umístí ve vaničce na orgány, které obsahuje Tyrodův roztok. Perfusát se zaplyní 95 % oxidu uhličitého. Teplota činí 36 ± 0,5 °C, pH = 7,4 ± 0,5. Po ekvilibrační periodě (60 minut) se pro stimulaci preparátů použije bipolámích elektrod. Stimuly mají povahu rektangulámích pulzů o době trvání 2,0 ms a intenzitě odpovídající dvojnásobku prahové intenzity; délka cyklu činí 1000 ms.

Dvě polární extracelulámí platinové elektrody se umístí (d = 0,1 mm) na povrch stěny pravé srdeční komory podél trabekulámích vláken, za účelem měření doby vedení impulzu. Dvě platinové elektrody se umístí ve vzdálenosti 8 až 12 mm od sebe a potom se zaznamenají indukované dvoufázové extracelulámí adiční potenciály. Akční potenciál se nejprve projeví na

-9CZ 286039 B6 bližší elektrodě a potom na vzdálenější elektrodě; rozdíl času mezi projevy na jednotlivých elektrodách se považuje za dobu vedení impulzu. Zesílené signály (Experimetria GMK.) se znázorní na monitoru (MEDICOR VM 62 A). Délka cyklu se mění v rozmezí od 200 do 2000 ms. Měření se provádějí po úplné adaptaci na novou délku cyklu. Prah se měří při každé 5 nové délce cyklu následujícím způsobem: Intenzita stimulů se postupně snižuje z intenzity dvojnásobku prahové intenzity tak dlouho, dokud se neindukují rozšiřující se akční potenciály. Sloučenina se aplikuje v koncentraci lOmg/ml. Dosažené výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Účinek sloučenin obecného vzorce I na účinnou refrakční periodu (ERP)
příklad číslo	ERP (ms)
	před ošetřením	po ošetření
1	116,0 ±6,7	152,0 ±3,7“
18	107,0 ±7,6	136,0 ± 14,0*
26	105,0 ±9,5	127,5 ± 10,3^X
35	104,8 ± 13,2	135,0± 11,1“
Sotalol	86,9 ± 9,8	110,3 ±9,0“

^x < 5 %, “p < 1 %

Tyto výsledky se podobají výsledkům, které byly získány při intracelulámích elektrofyziologických testech, a potvrzují antiarytmickou účinnost sloučenin podle vynálezu.

Účinek sloučenin podle příkladu 1 se zkouší u modelu i vivo reperfuzní arytmie. Pokus se provádí následujícím způsobem:

Anestetizovaným krysám o hmotnosti 400 až 500 g (jako anestetika se použije 60 mg/kg Nembutalu, i.v.) se navodí umělá ventilace. Po otevření dutiny thoraxu se stlačí levá koronární 25 tepna (5-ti minutová okluze) a po ukončení okluze se indukuje reperfuzní arytmie (ventrikulámí tachykardie a fibrilace), která se zaznamená monitorováním ECG (kontakt na končetině). Současně se měří diastolický a systolický krevní tlak (invasivní metodou, přes karotidovou tepnu). Také se měří frekvence pulzů. Před okluzí se zaznamená kontrolní elektrokardiogram a rovněž se zaznamená doba trvání ventrikulámí tachykardie po okluzi a vzhled ventrikulámí 30 fibrilace. Jako referenční sloučeniny se použije Sotatolu. Jak zkoušená látka (sloučenina č. 1) tak referenční látka, se podává intravenózně v dávce 10 mg/kg. Dosažené výsledky jsou uvedeny na obr. 1. (Na obr. 1 je znázorněna průměrná doba trvání ventrikulámí tachykardie a/nebo ventrikulámí fibrilace v průběhu minuty).

Z výsledků tohoto experimentu vyplývá, že sloučenina z příkladu 1 má podstatně vyšší účinnost než Sotatol.

Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které jako účinnou přísadu obsahují farmakologický účinné množství alespoň jedné racemické nebo opticky aktivní sloučeniny 40 obecného vzorce I, jejího tautomeru a/nebo adiční soli s kyselinou, spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem a/nebo excipientem.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu je možno vyrábět o sobě známými postupy smísením účinné přísady s vhodným inertním pevným nebo kapalným nosičem, ředidlem a/nebo excipien45 tem a převedením vzniklé směsi na galenickou formu.

-10CZ 286039 B6

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být vhodné pro orální podávání (například tablety, pilule, povlečené pilule, dražé, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, roztoky, emulze, nebo suspenze), parenterální podávání (například injekční roztoky) nebo rektální podávání (například čípky).

Jako nosiče se pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí používá například laktózy, kukuřičného škrobu, bramborového škrobu, mastku, uhličitanu hořečnatého, stearanu hořečnatého, uhličitanu vápenatého, kyseliny stearové nebo jejich solí atd. Jako nosiče pro měkké želatinové kapsle se například hodí rostlinné oleje, tuky, vosky nebo polyoly vhodné konzistence. Jako nosiče pro roztoky a sirupy mohou sloužit například voda, polyoly (polyethylenglykol), sacharóza nebo glukóza. Injekční roztoky mohou jako nosiče obsahovat například vodu, alkoholy, polyoly, glycerol nebo rostlinné oleje. Čípky je možno vyrábět například za použití olejů, vosku, tuků nebo polyolů vhodné konzistence.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat také pomocné látky, kterých se obvykle používá ve farmaceutickém průmyslu, například smáčedla, sladidla, aromatické látky, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry atd.

Pokud se týče toxicity, její hodnoty jsou v případě sloučenin obecného vzorce I obvykle nízké a spektrum účinnosti a terapeutická spolehlivost sloučenin podle vynálezu jsou velmi příznivé.

Denní dávka sloučenin obecného vzorce I může kolísat ve velmi širokém rozmezí, v závislosti na různých faktorech, jako je například účinnost účinných přísad, stav a věk pacienta, prudkost choroby atd. Orální denní dávka obvykle leží v rozmezí od 0,2 do 25 mg/kg přednostně od 0,2 do 10 mg/kg. Je však třeba zdůraznit, že výše uvedené dávky mají pouze informativní hodnotu, přičemž skutečně podávanou dávku by měl v každém případě určit lékař.

Předmětem vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomerů a/nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických přípravků, které vykazují zejména antiarytmickou účinnost.

Léčba pomocí sloučenin nebo farmaceutických přípravků podle vynálezu spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího tautomeru nebo adiční soli s kyselinou, podle vynálezu pacientovi.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní povahu a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Údaje, které se vztahují k teplotám tání nebyl korigovány.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 a 2

5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (4-izomer) a 4-chlor-5-[3-(N-(2-3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methyIamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (5-izomer) (metoda aQ

Roztok 3,63 g (22 mmol) 4,5-dichlor-3-(2H)pyridazinonu a 13,88 g (55 mmol) N-[2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-l,3-propandiaminu v 80 ml bezvodého dioxanu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem za míchání. Potom se roztok za vakua odpaří a zbytek se

-11CZ 286039 B6 chromatografuje na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlové směsi obsahující ethylacetát, methanol a koncentrovaný amoniak v poměru 9:1: 0,5. Všechna data, která jsou uvedena dále a která se vztahují ke sloupcové chromatografií a chromatografií na tenké vrstvě byla pořízena za použití výše uvedené rozpouštědlové směsi, pokud není výslovně uvedeno jinak. Frakce se stejnou hodnotou Rf = 0,54 se spojí a odpaří. Tak se získá 2,99 g (36 %) 4-izomeru o teplotě tání 92 až 94 °C, jakožto produkt z příkladu 1. Teplota tání jeho fumarátu je 94 až 96 °C. Když se pokračuje v chromatografií za použití výše uvedené rozpouštědlové směsi a spojí se a odpaří frakce se stejnou hodnotou R_f = 0,42, získá se 4,09 g (49 %) 5-izomeru, jakožto produkt z příkladu 2 o teplotě tání 98 až 101 °C. Monohydrochlorid této sloučeniny taje při 108 až 110°C.

Příklad 3 a 4

2-benzyloxymethyl-5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (4-izomer) a 2-benzyloxymethyl-4-chlor-5-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (5-izomer) (metoda a₂)

Jako výchozí látky se použije 1,2 g (4,2 mmol) 2-benzyloxymethyl-4,5-dichlor-3(2H)pyridazinonu (příprava této sloučeniny je popsána dále v části označené názvem „Výroba výchozích látek“) a 2,66 g (10,54 mmol) N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-l,3-propandiaminu a postupuje se způsobem popsaným v metodě ai pouze s tím rozdílem, že se místo dioxanu použije bezvodého toluenu a že reakční doba činí 5 hodin. Izomeiy se oddělí způsobem popsaným v metodě a_t. Tak se získá 0,53 g (25 %) 4-izomeru (produkt z příkladu 3, Rf= 0,7) a 0,87 g (41 %) 5-izomeru (produkt z příkladu 4, Rf = 0,4).

Příklady 5 a 6

5-chlor-4-[3-((N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylaminopropylamino))]-2-(4methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon (4-izomer) a 4-chlor—5-[3-((N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylaminopropylamino))]-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon (5-izomer) (metoda a₃)

Vychází se z 12,8 g (6,3 mmol) 4,5-dichlor-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinonu a 4 g (15,8 mmol) N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methyl-l,3-propandiaminu a postupuje se podle metody ai pouze stím rozdílem, že se místo dioxanu použije bezvodého n-butanolu. Reakční doba činí 12 hodin. Získá se 0,85 g (27 %) 4-izomeru (produkt z příkladu 5, R_f = 0,4, jeho fumarát taje při 56 až 57 °C) a 0,97 g (31 %) 5-izomeru (produkt z příkladu 6, R_f = 0,2).

-12CZ 286039 B6

Příklad 7

4-chlor-5-[ 1 (1,4)-d iazacykloheptyl-4-(3-fenyl-2-propenyl]-3 (2H)-pyridazinon ( 5-izomer) (metoda 84)

1,65 g (10 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)pyridazinonu, 21,6 g (10 mmol) l-(3-fenyl-2-propenyl(l,4)-diazacykloheptanu a 1,5 ml (11 mmol) triethylaminu se rozpustí v 16 ml ethanolu. Roztok se 3 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, oddělený produkt se odfiltruje a promyje ethanolem a diethyletherem. Tak se získá 1,83 g (53 %) požadované 10 sloučeniny o teplotě tání 176 až 178 °C. Monohydrochlorid této látky taje při 193 až 194 °C.

Když se použije odpovídajících výchozích látek a postupuje se podle metod ai až a4, získají se sloučeniny obecného vzorce I, které jsou popsány v následující tabulce 3.

-13CZ 286039 B6 υ _ S_z αί te o o -5 a c <u

J3 o

CN

ι/Ί OO « O so

I *° 00 Ό v*> νγ · θ' X CN

m — (N —

Os \©soo — OíNOcnm — cn — w^mTrťNsom^fN

o CN

Cd

Ό c0 >C

O o

0) s o

v o s s O O

O s o

<D s o

o o Σ S a e O O

O s o

o s o

O s o

<D s o

O s o

D s o

o

O

<D

ID

<D

O

o 4>

D

4)

O

D

<D

D

o

<D

-14CZ

B6 o o s o

CL O oá o

JO D c

4»

Os

I

Γ-* *σ γο

MO

Os o Tf CN cn rCN

OO

CN rCN

Γ

I o 'T

I o rř s© θ' o

MO θ'

4?

O v©

OO uo

SL v £> >N

T3 <2

Os O

CN

— 00 00	r-	MO	cn	oo 'Λ	r*·	rf
Tř cn cn		CN	cn	cn oo	s© tT	r-
^p < < <	<	Tp <	TT <	«r V < <	tt τρ n· < < <
				X	X	X
				o	<J	o
1 1 1	1	1	1	o li	II O	II
				X	X	X
				O	O	o
—	-		-	— o	o —	o
cn cn ro	cn	cn	cn	CN CN	CN CN	CN

o . cd

1) s o

0) s o u s

PM

O 00 s z

ΖΊ cč ai <u _ _ s s s

PM &

PM X Ϊ X o

PM X Ϊ X u

CM

X

PM

X o

PM X

CM

PM X o

Tabulka 3 - pokračování

•o

Λ 32 rtX

CL

MO Tt M0 rt wo so r*

CN CN CM CN

4- C1 (Et)₂N(CH₂)₂ CH₂-CH₂ Η H 2 0 CH=CH A₄ 44 87-9; 221-3

5- C1 (Et)₂N(CH₂)₂ CH₂-CH₂ Η H 2 0 CH=CH A₄ 21 212-14^c

4- CI (Et)₂N(CH₂)₂ CH₂-CH₂ H F 2 0 CH=CH A₄ 32 174-5

5- C1 (Et)₂N(CH₂)₂ CH₂-CH₂ H F 2 0 CH=CH A₄ 10 0,75^d

Vysvětlivky k tabulce 3:

a: fumarát b: 3HC1.2H₂O sůl c: HC1 sůl d: R_f (EtOAC, MeOH, konc. NH₃ = 9:1: 0,5) e: HC1 sůl f: 3HC1 sůl

Je-li to žádoucí, mohou se izomemí formy sloučenin z příkladů 31, 32, 36 a 38 od sebe oddělit odpařením reakční směsi a zpracováním zbytku sloupcovou chromatografii.

Příklad 39

4- chlor-5-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[3-(4fluorfenyl)-2-propenyl]-3(2H)-pyridazinon (metoda b)

K suspenzi 5,7 g (15 mmol) 4-chlor-5-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl>-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinonu (připraveného podle příkladu 2) a 10,2 g (74 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání přikape roztok 2,73 g (16 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-2-propenylchloridu ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu, přičemž teplota uvnitř reakční nádoby se udržuje na 10 až 15 °C. Reakční směs se 1 den míchá při teplotě místnosti. Potom se dimethylformamid za vakua odpaří, ke zbytku se přidá malé množství vody a vzniklá emulze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Tak se získá 3,24 g (42 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 84 až 85 °C.

Příklad 40

5- chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[3-(4fluorfenyl)-2-propenyl]-3(2H)-pyridazinon

Vychází se ze sloučeniny získané způsobem popsaným v příkladu 1 a postupuje se podle metody b). Titulní sloučenina se získá ve výtěžku 39 %. Rf = 0,5 (ethylacetát: methanol = 9 : 1) ve formě monohydrochloridu o teplotě tání 126 až 127 °C.

Příklad 41

5-chlor-2-methyl-4-[3-(N-(3-fenyl-2-propyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon (metoda c)

Směs 1,77 g (7,5 mmol) 5-chlor-4-(3-€hlorpropylamino-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu, připraveného způsobem popsaným v části nazvané „Výroba výchozích látek“ a 3,73 g (25 mmol) N,alfa-dimethylfenylethylaminu se taví při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Potom se směs ochladí, přidá se 20 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se ochladí a odpaří a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii. Získá se 1,67 g (64%) titulní sloučeniny. Rf = 0,5. Sůl této sloučeniny s kyselinou filmařovou taje při 128 až 129 °C.

- 16CZ 286039 B6

Příklad 42

5-chlor-2-methyl-4-[3-(N-(2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]3(2H)-pyridazinon

Vychází se z 5-chlor—4-(3~chlorpropylamino}-2-methyl-3(2H}-pyridazinonu a 3,4,5-trimethoxyfenylethylaminu a postupuje se podle metody c) s tím rozdílem, že se tavení provádí při teplotě 140 °C po dobu 2,5 hodiny. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 34 %, R_f = 0,6.

Příklad 43

4- chlor-2-methyl-5-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinon (metoda d)

0,75 g (3,3 mmol) 4-chlor-2-methyl-5-(l-piperazinyl)-3(2H)-pyridazinonu, který se připraví způsobem popsaným v části „Výroba výchozích látek“ a 0,91 g (6,6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného se suspenduje v 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Potom se k suspenzi přikape roztok 0,5 g (3,3 mmol) 3-fenyl-2-propenylchloridu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Dimethylformamid se za vakua odpaří, ke zbytku se přidá malé množství vody a takto získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 0,55 g (49 %) požadované sloučeniny. Její teplota tání je 98 až 100 °C a monohydrochlorid této sloučeniny taje při 218 až 220 °C.

Příklad 44

2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[3-(N-(2-(4-((^inethylsulfonyl)amino)fenoxy)ethyl)-Nmethylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon (metoda d₂)

Směs 3,2 g (9,5 mmol) 2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[3-(N-methylamino)propylamino]3(2H)-pyridazinonu, 3,56 g (14,25 mmol) 4-[(methylsulfonyl)amino]fenoxyethylchloridu a 2 ml (14,25 mmol) triethylaminu se 16 hodin taví při teplotě 80 °C. Potom se reakční směs přečistí sloupcovou chromatografií, při níž se jako elučního činidla použije nejprve ethylacetátu a potom směsi ethylacetátu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v poměru 9:1: 0,5. Získá se 1,8 g (69 %) titulní sloučeniny, R_f = 0,7.

Příklad 45

5- chlor—4-[3-(N-(2-(4—((methysulfonyl)amino)fenoxy)ethyl)-N-methylamino)propylamino]- (2H)-pyridazinon (metoda e)

2,69 g (4,88 mmol) sloučeniny z příkladu 44 se rozpustí v 53 ml bezvodého benzenu. Ke vzniklému roztoku se přikape 2,92 ml bromidu boritého tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 20 °C. Takto získaná suspenze se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se k ní za míchání přikape 40 ml methanolu, přičemž se směs chladí ledovou vodou tak, aby teplota uvnitř reakční nádoby nepřestoupila 25 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se 1 hodinu vaří se 68 ml destilované vody, vzniklý roztok se ochladí, zředí 100 ml destilované vody, jeho pH se

- 17CZ 286039 B6 nastaví pevným hydrogenuhličitanem draselným na neutrální reakci a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se 1,01 g (48 %) požadované sloučeniny, R_f = 0,45. Monohydrochlorid této sloučeniny má teplotu tán 181 až 183 °C.

Příklad 46

Dihydrochlorid 4-[(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinonu (metoda f)

0,52 g (1,36 mmol) 5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného podle příkladu 1, se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 1,25 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Roztok se hydrogenuje za atmosférického tlaku za přítomnosti 0,3 g 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, v Parrově autoklávu. Když se spotřebuje vypočtené množství vodíku, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v malém množství dichlormethanu a vzniklý roztok se přefiltruje. Čirý roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve 3 ml ethanolu. Získaný roztok se okyselí na pH 2 roztokem bezvodého chlorovodíku v ethanolu za míchání a chlazení ledem. Potom se roztok nechá stát přes noc při -10 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se 0,42 g (74 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 169 až 171 °C.

Za použití příslušných výchozích látek se způsobem popsaným v metodě f) vyrobí další sloučeniny, které jsou vyjmenovány v následující tabulce 4.

Tabulka 4

příklad	R¹	metoda	výtěžek (%)	teplota tání (°C)
47	c/ \(CH2)₂	f	62	228-30^a
48	(Et)₂N(CH₂)₂	f	70	130-34^a
49	PhOfCHjy/ NfCH^	f	56	157-59^b

a: 2HC1.H₂O; b: 3HC1.2H₂O

Výroba adičních solí s kyselinami

Fumarát 5-chlor-4-[3-(N-(2-fenylethyl}-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinonu

K roztoku 0,9 g (2,8 mmol) báze z příkladu 14 v 8 ml ethanolu se za míchání přikape roztok 0,33 g (2,8 mmol) kyseliny fumarové v 6 ml ethanolu o teplotě 70 °C (roztok kyseliny filmařové byl připraven při teplotě 70 °C). Směs se nechá stát přes noc při -10 °C a vyloučené krystaly se

- 18CZ 286039 B6 odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se 1,01 g (83 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 164 až 167 °C.

Dihydrochlorid 4-chlor-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-[4-((2-(4-((methylsulfonyl)ami5 no)fenoxy)ethyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinonu

Suspenze 0,8 g (1,5 mmol) báze z příkladu 30 v 11 ml bezvodého acetonu se okyselí na pH 2 zaváděním bezvodého plynného chlorovodíku za míchání a chlazení ledem. Vzniklý roztok se nechá stát přes noc při -10 °C a potom se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se 10 0,82 g (91 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 171 až 173 °C.

Výroba výchozích látek

1. Nové 4,5-dihalogen-3(2H)-pyridazinony obecného vzorce III se mohou připravit násle15 dujícími postupy:

Metoda i)

Dihydrochlorid 4,5-dichlor-2-[2-(4-(2-fenoxyethyl)-l-piperazinyl)ethyl]-3(2H)-pyridazinonu 20

K roztoku 0,69 g (30 mmol) kovového sodíku ve 20 ml bezvodého ethanolu se při teplotě místnosti za míchání přidá 1,65 g (10 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu. Směs se 15 minut míchá a potom se kní přidá 3,41 g (10 mmol) dihydrochloridu 2-(4-(2-fenoxyethyl)-lpiperazinyljethy(chloridu a reakční směs se za míchání 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. 25 Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje a sloučenina ve filtru se převede roztokem bezvodého chlorovodíku v ethanolu na sůl. Výtěžek je 73 %, teplotě tání 208 až 210 °C.

Dihydrochlorid 4,5-dichlor-2-[2-(4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl)ethyl]-3(2H)-pyridazinonu

Postupuje se podle výše popsané metody s tím rozdílem, že se použije příslušně substituovaného alkylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 66 % a má teplotu tání 238 až 240 °C.

Metoda ii)

4,5-dichIor-2-(4-methoxybenzyl)-3(2H)-pyridazinon

1,65 g (10 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu se převede pomocí ekvimolámího množství hydroxidu draselného, rozpuštěného v methanolu, na draselnou sůl. Methanol se odstraní z vakua 40 a k suspenzi soli ve 30 ml toluenu se za míchání přikape roztok 1,56 (10 mmol) 4methoxybenzylchloridu ve 30 ml toluenu. Potom se přidá 0,6 g (1,8 mmol) tetrabutylamoniumbromidu. Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se za vakua odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem, vysuší a odpaří. Získaný surový produkt se popřípadě podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu, za použití 45 ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g (41 %) požadované sloučeniny o teplotě tání

117 až 120 °C.

2-benzyloxymethyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon

Postupuje se podle výše uvedené metody s tím rozdílem, že se použije benzyloxymethylchloridu místo 4-metohoxybenzylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 60 %. Její teplota tání je 60 až 64 °C.

- 19CZ 286039 B6

Metoda iii)

4.5- dichlor-2-(3-fenyl-2-propenyl)-3(2H)-pyridazinon

K suspenzi 16,5 g (100 mmol) 4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu a 150 g (163 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání a chlazení na teplotu nižší než 15 °C přikape 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se 1 den míchá při teplotě místnosti a potom se za míchání nalije do 600 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a popřípadě přečistí zpracováním s oxidem hlinitým v benzenu. io Získá se 24,9 g (89 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 98 až 99 °C.

Metoda iv)

4.5- dichlor-2-[4-((methylsulfonyl)amino)benzyl]-3(2H)-pyridazinon

4,5 g (15 mmol) 4,5-dichIor-2-(4-nitrobenzyl)-3(2H)-pyridazinonu (který se vyrobí podle methody iii) s tím rozdílem, že se použije 4-nitrobenzoylchloridu místo 3-fenyl-2propenylchloridu) (teplota tání 128 až 130 °C) se rozpustí ve 150 ml roztoku kyseliny octové o koncentraci 99,5 %. Potom se k roztoku přidá 7,5 g železného prachu takovou rychlostí, aby 20 teplota nepřestoupila 20 °C a vzniklá suspenze se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje, přičemž se získá 3,15 g (77 %) 2-(4-aminobenzyl)—4,5dichlor-3(2H)-pyridazinonu o teplotě tání 187 až 189°C, který se rozpustí ve 34 ml bezvodého pyridinu. K roztoku se za míchání a chlazení tak, aby teplota uvnitř reakční nádoby zůstala v rozmezí od 0 do 5 °C, přikape 1,24 ml (16 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se 4 hodiny 25 míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Získá se 2,34 g (57 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 152 až 154 °C.

2. Nové 1-substituované piperaziny a 1-substituované (l,4)-diazacykloheptany obecného vzorce IV se mohou připravit následujícími metodami:

Metoda i) l-[3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl]piperazin

K vroucímu roztoku 32,4 g (376 mmol) bezvodého piperazinu ve 45 bezvodého ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem v průběhu 1 hodiny přikape roztok 6,3 g (37 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-2-propenylchloridu v 60 ml bezvodého ethanolu. Rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou, aby neobsahoval piperazin. Organická fáze se vysuší a odpaří 40 na surový produkt se - je-li to zapotřebí - za vakua předestiluje. Získá se 5,4 g (66 %) požadované sloučeniny o teplotě varu 148 °C za tlaku 80 Pa.

-(3-feny l-2-propenyl)-( 1,4)-diazacykloheptan

Postupuje se podle výše uvedené metody stím rozdílem, že se použije 1,4-diazacykloheptanu místo piperazinu a 3-fenyl-2-propenylchloridu místo 3-(4-fluorfenyl}-2-propenylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 91%. Její hodnota Rf je 0,25.

Monohydrát 1 -[2-(4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy)ethyl]-piperazinu

Postupuje se podle výše uvedené metody s tím rozdílem, že se použije 2-[4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy]ethylchloridu místo 3-(4-fluorfenyl)-2-propenylchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 40 %. Její teplota tání je 212 až 214 °C.

-20CZ 286039 B6

3. Nové 3(2H)-pyridazinony obecného vzorce V se mohou připravit například následujícími metodami:

Metoda i)

5-chlor-4—[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2-methyl-3(2H)—pyridazinon

3,58 g (20 mmol) 4,5-dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu a 3,76 g (50 mmol) 3-aminopropanolu se rozpustí ve 35 ml vody. Směs se 4 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem, potom se ochladí a extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší a odpaří a surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu. Získá se 0,84 g (19 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 65 až 66 °C, Rf = 0,7.

2-benzyloxymethyl-5-chlor-4—[N-(3-hydroxypropyl)amino]-3(2H)-pyridazinon se také může připravit podle výše uvedené metody. V tomto případě se jako výchozí látky použije 2benzyloxymethyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinonu. Výtěžek činí 28 %, R_f - 0,75, teplota tání je 54 až 56 °C.

Metoda ii)

5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)amino]-2-methyl-3(2H)-pyridazinon

0,48 g (2,2 mmol) 5-chlor-4-[N-(3-hydroxypropyl)amino]-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přikape 2,1 ml (24,8 mmol) thionylchloridu. Směs se 3 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se rozetře s etherem. Získá se 0,38 g (73%) požadované sloučeniny o teplotě tání 91 až 92 °C.

Také 2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)amino]-3(2H)-pyridazinon se může připravit podle výše uvedené metody za použití příslušných výchozích látek. Výtěžek je 70 %, teplota tání je 42 až 46 °C.

4. Nové 3(2H)-pyridazinony obecného vzorce VIII je například možno vyrobit podle následujících metod:

Metoda i)

4-chlor-2-methyl-5-(l-piperazinyl)-3(2H)~pyridazinon

Roztok 4,48 g (25 mmol) 4,5-dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinonu a 17,2 g (200 mmol) piperazinu ve 45 ml bezvodého ethanolu se 4 hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi vody a dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem. Získá se 3,44 g (60 %) požadované sloučeniny o teplotě tání 83 až 87 °C.

Metoda ii)

2-benzyloxymethyl-5-chlor—4-[N-(3-methylamino)propyl)amino]-3(2H)-pyridazinon

5,35 g (15,63 mmol) 2-benzyloxymethyl-5-chlor-4-[N-(3-chlorpropyl)amino]-3(2H)-pyridazinonu (který lze připravit podle metody 3.ii)) se rozpustí ve 40 ml ethanolu, obsahujícího 33 % methylaminu. Vzniklý roztok se 5 hodin udržuje při 100°C vtlakotěsné ocelové trubce.

-21 CZ 286039 B6

Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Získá se 4,19 g (80 %) požadované sloučeniny, R_f = 0,35.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 3(2H)-pyridazinonu, v racemické nebo opticky aktivní formě, obecného vzorce I (I) kde

R¹ představuje atom vodíku; fenylskupinu; methylskupinu, která popřípadě nese benzyloxyskupinu, jako substituent; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese substituent obecného vzorce R^^N-, kde každý ze symbolů R⁸ a R⁹ nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁸ a R⁹, společně s přilehlým atomem dusíku, dohromady tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R¹⁰N~, kde R¹⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent, přičemž dále výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenylový nebo halogenfenylový substituent;

každý ze symbolů

A a B představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II (II) kde

R² a R³ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba společně, dohromady s přilehlou skupinou vzorce -N-(CH2)n-N-, představují piperazinový nebo homopiperazinový kruh;

R⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

-22CZ 286039 B6 každý ze symbolů

R⁵, R⁶ a R⁷ představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která popřípadě nese methansulfonylový substituent;

X představuje jednoduchou valenční vazbu, atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-;

m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 2 nebo 3;

přičemž AaB jsou vždy různé a když jeden ze symbolů AaB představuje atom vodíku nebo atom halogenu, zbývající představuje skupinu obecného vzorce II, a jejich adiční soli s kyselinami.
2. Deriváty 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, methylskupinu nebo alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována diethylaminoskupinou, A představuje atom chloru nebo atom bromu, který je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a B představuje popřípadě substituovanou l—(3— fenyl-2-propen-l-yl)piperazinoskupinu, která je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze

5.
3. Deriváty 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována diethylaminoskupinou nebo l-(2-fenoxyethyl)piperazinoskupinou, A představuje atom halogenu, B představuje skupinu obecného vzorce II, kde každý ze symbolů R², R⁴ a R⁵ představuje atom vodíku, R³představuje methylskupinu, R⁶ a R⁷ představuje vždy methoxyskupinu, X představuje jednoduchou valenční vazbu, m představuje číslo 1 a n představuje číslo 3, přičemž dále zbytek A je připojen k pyridazinonovému kruhu v poloze 5 a zbytek B je připojen ke stejnému kruhu v poloze 4.
4. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon.
5. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je fumarát 5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4— dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinonu.
6. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 4-chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-5-[4-(3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinon.
7. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-(2-morfolinoethyl)-3(2H)-pyridazinon.
8. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor-2-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon.
9. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon.

-23 CZ 286039 B6
10. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor—4-[3-(N-(2-(3,4dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-2-[4-((methylsulfonyl)amino)benzyl]3(2H)-pyridaazinon.
11. Derivát 3(2H)-pyridazinonu podle nároku 1, kterým je 5-chlor—4-[3-(N-2-(4-((methylsulfonyl)amino)fenoxy)-ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)pyridazinon.
12. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních derivátů 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I (I) kde

R¹ představuje atom vodíku; fenylskupinu; methylskupinu, která popřípadě nese benzyloxyskupinu, jako substituent; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která popřípadě nese substituent obecného vzorce R⁸R⁹N-, kde každý ze symbolů R⁸ a R⁹ nezávisle představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁸ a R⁹, společně s přilehlým atomem dusíku, dohromady tvoří šestičlennou heterocyklickou skupinu popřípadě obsahující atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce R¹⁰N-, kde R¹⁰ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě nesoucí fenoxysubstituent nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nesoucí fenylsubstituent, přičemž dále výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována fenylskupinou nesoucí methoxysubstituent nebo methansulfonylaminosubstituent; nebo alkenylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která popřípadě nese fenylový nebo halogenfenylový substituent;

každý ze symbolů

A a B představuje atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II (II) kde

R² a R³ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba společně, dohromady s přilehlou skupinou vzorce -N-(CH2)n-N-, představují piperazinový nebo homopiperazinový kruh;

R⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu;

-24CZ 286039 B6 každý ze symbolů

R⁵, R⁶ a R⁷ představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, která popřípadě nese methansulfonylový substituent;

X představuje jednoduchou valenční vazbu, atom kyslíku nebo skupinu vzorce -CH=CH-;

m představuje číslo 0 nebo 1; a n představuje číslo 2 nebo 3;

přičemž A a B jsou různé a když jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku nebo atom halogenu, zbývající představuje skupinu obecného vzorce II, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se

a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B jsou odlišné od vodíku a R¹ má výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III (III) kde R* má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, s aminem obecného vzorce IV (IV) kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam; nebo se

b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je odlišný od vodíku nebo fenylskupiny, A, B a R³ jsou odlišné od vodíku a R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, R³ je odlišný od vodíku a R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce R’Z, kde R¹ má výše uvedený význam s výjimkou toho, že nepředstavuje atom vodíku nebo fenylskupinu a Z představuje odstupující skupinu; nebo se

c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A a B mají výše uvedený význam, každý ze symbolů R² a R³, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, m a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

-25CZ 286039 B6 kde R¹ má výše uvedený význam, každý ze symbolů C a D představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce VI

Ri

I

Z-(CH₂)_n-N(VI)

10 kde R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Z představuje odstupující skupinu a n má výše uvedený význam, přičemž jeden ze symbolů C a D představuje vždy atom vodíku nebo atom halogenu a když jeden z nich představuje atom vodíku nebo halogenu, představuje zbývající z nich skupinu obecného vzorce VI, s aminem obecného vzorce VII

R⁴· R³ 1 I JP -X-(CH₂)_m-CH-NH R?

(VII) kde R³ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X a m mají výše uvedený význam; nebo se

d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je odlišný od vodíku a A a B mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

0 II R² R³| R’-nA -(CHj)_n-NH ~-y

(VIII) kde R¹ a n mají výše uvedený význam a Y představuje atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž vždy jedna ze skupin Y a ~N(R²)-(CH₂)n-NH(R³) je připojena k pyridazinonovému kruhu v poloze 4 a zbývající z nich je připojena ke stejnému kruhu v poloze 5, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX)

-26CZ 286039 B6 kde R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X a m mají výše uvedený význam a Z představuje odstupující skupinu; nebo se

e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku a A a B mají význam uvedený výše, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R¹ představuje benzyloxymethylskupinu a A a B mají výše uvedený význam, působí bromidem boritým; nebo se

f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů A a B představuje atom vodíku a R¹ má výše uvedený význam, dehalogenuje sloučenina obecného vzorce I, získaná podle kterékoliv z variant postupu a) až e), kde R* má výše uvedený význam a každý ze symbolů A a B představuje atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce II, přičemž když jeden ze symbolů A a B představuje atom halogenu, zbývající z nich představuje skupinu obecného vzorce II, načež se popřípadě sloučenina obecného vzorce I, získaná podle kterékoliv z variant postupu a) až f), převede na svou adiční sůl s kyselinou a/nebo se rozdělí na opticky aktivní izomery.
13. Farmaceutický přípravek santiarytmickým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje farmakologický účinné množství alespoň jednoho racemického nebo opticky aktivního derivátu 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I, jeho tautomeru a/nebo adiční soli s kyselinou, spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem a/nebo excipientem.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje 5-chlor-4-[3-(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)-N-methylamino)propylamino]-3(2H)-pyridazinon nebo jeho fumarát.
15. Použití derivátů 3(2H)-pyridazinonu obecného vzorce I jejich tautomerů a/nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro léčení arytmie.