HU227181B1 - Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect - Google Patents
Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect Download PDFInfo
- Publication number
- HU227181B1 HU227181B1 HU0202993A HUP0202993A HU227181B1 HU 227181 B1 HU227181 B1 HU 227181B1 HU 0202993 A HU0202993 A HU 0202993A HU P0202993 A HUP0202993 A HU P0202993A HU 227181 B1 HU227181 B1 HU 227181B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- propylamino
- ethyl
- dimethoxyphenyl
- pyridazinone
- Prior art date
Links
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- GFNWSKLPHRHAOE-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O GFNWSKLPHRHAOE-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XOMRRQXKHMYMOC-OAQYLSRUSA-N O-palmitoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 8
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 8
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- -1 sachets Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001567 regular cardiac muscle cell of ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Találmányunk 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói metabolikus modulátorként történő felhasználására vonatkozik.The present invention provides 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl)] - N -methylamino] propylamino] -3- (2H) -pyridazinone; pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof as metabolic modulators.
Ismeretes, hogy az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-eti l)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3(2H)-piridazinon értékes antiaritmiás hatással rendelkező vegyület, amely a szív kamrai és pitvari fibrillációját megakadályozza (GB 2 262 526 sz. brit szabadalmi leírás).It is known that 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino] propylamino] -3- 2H) -pyridazinone is a valuable antiarrhythmic compound which prevents ventricular and atrial fibrillation of the heart (British Patent No. 2,262,526).
Az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói a GB 2 262 526 sz. brit szabadalmi leírásban vagy a HU-98/00054 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon állíthatók elő.5-Chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino] -propylamino] -3- (2H) pyridazinone and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are disclosed in GB 2,262,526. British Patent Application Serial No. 1/4 or U.S. Patent Application Serial No. HU-98/00054. can be prepared as described in the International Patent Application.
Az (I) képletű vegyület a Vaughan Williams-féle csoportosítás szerint a III osztályba sorolt antiaritmiás szer. Az idetartozó vegyületek a szívizomsejt akciós potenciál repolarizációját lassítják, ami az akciós potenciál időtartamának megnyúlását eredményezi. Az (I) képletű vegyület repolarizációt megnyújtó hatása a szívizomsejtek K+-ioncsatornái közül az úgynevezett késői egyenirányító (delayed rectifier) ioncsatorna gyors összetevőjén keresztül folyó ionáram (lKr) gátlásának a következménye. Az (I) képletű vegyület az lKr 50%-át kb. 1 μΜ koncentrációban (IC50) gátolta kutya kamrai szívizomsejt preparátumon mérve. Számos adat alátámasztja, hogy a vegyület nagy koncentrációban (10-100 μΜ) a Na+-ioncsatornán keresztül folyó ionáramot (lNa) és az L-típusú Ca2+-ioncsatornán keresztül folyó ionáramot (lCa) is blokkolta. Következésképpen, elektrofiziológiailag és farmakológiailag megalapozott tény, hogy az (I) képletű vegyület alacsony koncentrációban (1-3 μΜ) egy majdnem tisztán III osztályú, míg nagy koncentrációban (10-100 μΜ) egy kombinált hatásmechanizmusú, lll/lb/IV osztályú antiaritmiás szer.The compound of formula I is a class III antiarrhythmic agent according to Vaughan Williams. These compounds slow down the repolarization of myocardial action potential, resulting in prolonged action potential duration. The repolarization-enhancing effect of the compound of formula (I) is due to the inhibition of the ionic current (lKr) through the fast component of the so-called delayed rectifier ion channel from the K + ion channels of myocardial cells. The compound of formula (I) is 50% of the lr of ca. It was inhibited at a concentration of 1 μΜ (IC50) as measured on a canine ventricular myocyte preparation. Numerous data suggest that the compound also blocked high concentrations (10-100 μΜ) of the ionic current flowing through the Na + ion channel (lNa) and the ionic current flowing through the L-type Ca 2+ ion channel (l Ca ). Consequently, it is electrophysiologically and pharmacologically justified that the compound of formula I is a low purity (1-3 μΜ) almost exclusively class III, and a high concentration (10-100 μΜ) is a combined mode of action class III / lb / IV antiarrhythmic .
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként 5-klór4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és metabolikus (anyagcsere) modulátor hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.The present invention relates to 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl)] - N-methylamino] propylamino] -3- (2H) -pyridazinone as an active ingredient. or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof by mixing the active ingredient prepared in a known manner with conventional pharmaceutical carriers and / or excipients and converting it into a pharmaceutical composition having a metabolic (metabolic) modulating action.
Találmányunk tárgya továbbá 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-eti l)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3(2H)-piridazinon vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói felhasználása metabolikus modulátor hatású gyógyászati készítmények előállítására.The present invention further provides 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino] propylamino] -3 (2H) -pyridazinone or and the use of pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for the preparation of a medicament having metabolic modulatory activity.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-Nmetil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói metabolikus modulátor hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-Nmetil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói a szív anyagcseréjét javítják, ezért elősegítik, hogy a szív különböző károsító hatásoknak (pl. elégtelen koronária-vérátáramlás) jobban ellenálljon, illetve a károsító hatások megszűnése után a szív működése gyorsabban és teljesebben álljon helyre.The present invention is based on the discovery that 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -N-methylamino] -propylamino of formula (I) -3- (2H) -pyridazinone and its pharmaceutically acceptable acid addition salts have metabolic modulating effects. Accordingly, 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino] -propylamino] -3- (2H) ) -pyridazinone and its pharmaceutically acceptable acid addition salts improve cardiac metabolism and therefore help the heart to withstand a variety of adverse effects (e.g., insufficient coronary blood flow) and, upon termination, to restore the heart's function faster and more fully.
Fentiek alapján az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3(2H)-piridazinon és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szívelégtelenség, ischaemiás szívbetegségek és angina kezelésére vagy megelőzésére, a szívizomanyagcsere javítására és kardioprotektív szerként alkalmazhatók.Based on the above, 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl)] - N-methylamino] propylamino] -3 (2H) -pyridazinone and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for use in the treatment or prevention of heart failure, ischemic heart disease and angina, for improving cardiac metabolism and as a cardioprotective agent.
A fenti felismerés nem volt előre látható, mert a Vaughan Williams-féle csoportosítás szerint a III vagy Ib vagy IV osztályba tartozó antiaritmikumok nem rendelkeznek metabolikus (anyagcsere) modulátor hatással. Ennek ismeretében meglepő, hogy az 5-klór-4[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-N-metil-amino]-propilamino]-3-(2H)-piridazinon metabolikus modulátor hatással is rendelkezik.This finding was unpredictable because Vaughan Williams classifies antiarrhythmics of class III or Ib or IV as having no metabolic (metabolic) modulating effect. In view of this, it is surprising that 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]] - N-methylamino] propylamino] -3- (2H) - pyridazinone also has a metabolic modulator effect.
A „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók” kifejezésen gyógyászati szempontból megfelelő, szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók értendők. A sóképzéshez pl. sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, almasav, tejsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav stb. alkalmazható. Találmányunk céljaira különösen előnyösen az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-Nmetil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon fumarátját alkalmazhatjuk.The term "pharmaceutically acceptable acid addition salts" refers to pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids. For salt formation, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, malic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc. applicable. For the purposes of the present invention, 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) -N-methylamino] -propylamino] -3- The fumarate of (2H) -pyridazinone can be used.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan, parenterálisan, inhalálás útján vagy transzdermálisan juttathatjuk a szervezetbe. A gyógyászati készítmények injektálással (előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan, intrakutánsan, szubkutánsan, intraduodenálisan vagy intraperitoneálisan), inhalálással (pl. az orron keresztül) vagy a bőrön keresztül is adagolhatok.The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably administered orally, parenterally, by inhalation or transdermally. The pharmaceutical compositions may also be administered by injection (preferably intravenous, intramuscular, intracutaneous, subcutaneous, intraduodenal or intraperitoneal), inhalation (e.g., through the nose) or transdermally.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen tabletta, kapszula, pilula, por, tasak, kúp, diszpergálható granulátum, oldat, emulzió, szuszpenzió vagy spray alakjában állíthatók elő.The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably in the form of tablets, capsules, pills, powders, sachets, suppositories, dispersible granules, solutions, emulsions, suspensions or sprays.
A találmány szerinti, metabolikus modulátor hatású gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-Nmetil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinont vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját gyógyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.The metabolic modulatory pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by treating 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl)] - N-methylamino] propylamino] -3- (2H) -pyridazinone, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, with pharmaceutically acceptable solid or liquid diluents and / or excipients and bringing it into a galenic form.
A találmány szerinti metabolikus modulátor hatású gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történik.The metabolic modulators of the present invention are prepared by conventional methods of drug manufacture.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz,The pharmaceutical compositions of the present invention may contain conventional pharmaceutical carriers and / or excipients. As a carrier, e.g. magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose,
HU 227 181 Β1 alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál, és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lozengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.EN 227 181 Β1 Low melting point wax, cocoa butter, etc. applicable. In the case of capsules, the carrier will often serve as the material for the capsule, and no separate carrier will be required. Oral formulations include sachets and lozenges. Tablets, powders, capsules, pills, sachets and lozenges are particularly suitable solid dosage forms for oral administration.
A kúpok hordozóanyagként alacsony olvadáspontú viaszokat (pl. zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat) tartalmaznak. A viaszt megolvasztjuk, majd a hatóanyagot az ömledékben homogénen eloszlatjuk. A megolvasztott homogén keveréket megfelelő méretű és alakú öntőformára öntjük, és lehűlés közben megszilárdulni hagyjuk.Suppositories contain low melting point waxes (e.g., fatty acid glycerides or cocoa butter) as carriers. The wax is melted and the active ingredient is homogeneously distributed in the melt. The molten homogeneous mixture is poured into a mold of appropriate size and shape and allowed to solidify on cooling.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a kívánt tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és méretű tablettákat préselünk.Tablets may be prepared by mixing the active ingredient in appropriate proportions with excipients having the desired properties, and compressing the mixture into tablets of the desired shape and size.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik.Powders are prepared by mixing finely divided active ingredient with finely powdered excipients.
Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatok. A parenterális adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polietilénglikolos oldat formájában állíthatók elő.Liquid formulations include solutions, suspensions, and emulsions which, if desired, will delay release the active ingredient. Aqueous or aqueous propylene glycol solutions are preferred. Liquid compositions for parenteral administration are preferably formulated as an aqueous solution of polyethylene glycol.
Az orálisan adagolható vizes oldatok készítése során a hatóanyagot vízben oldjuk, majd a felhasználás követelményeinek megfelelő színezőanyagokat, aromákat, stabilizálószereket és sűrítőanyagokat adunk hozzá.In preparing the aqueous solutions for oral administration, the active ingredient is dissolved in water and colorants, flavors, stabilizers, and thickeners are added as required.
Az orálisan adagolható vizes szuszpenziókat oly módon készíthetjük el, hogy a hatóanyagot sűrűn folyó anyag (pl. természetes vagy mesterséges mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy más ismert szuszpendálószerek) jelenlétében vízben szuszpendáljuk.Aqueous suspensions for oral administration may be prepared by suspending the active ingredient in water in the presence of a viscous material (e.g., natural or artificial gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or other known suspending agents).
A találmány szerinti szilárd gyógyászati készítmények másik csoportját közvetlenül felhasználás előtt folyékony készítménnyé alakítjuk át, és ily módon juttatjuk orális úton a szervezetbe. A folyékony készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett színezőanyagokat, aromaanyagokat, tartósítószereket, puffereket, mesterséges vagy természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőanyagokat stb. tartalmazhatnak.Another class of solid pharmaceutical compositions of the present invention is converted into a liquid formulation immediately prior to use and is thus administered orally. Liquid preparations may be solutions, suspensions or emulsions which contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, preservatives, buffers, artificial or natural sweeteners, dispersants, thickeners, etc. contain.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably formulated in dosage units. Dosage units contain the desired amount of active ingredient. Dosage units may be marketed in packaged form containing discrete quantities of preparation (eg packeted tablets, capsules, powder in a vial or ampoule). The unit dosage form applies to the capsule, tablet, sachet, lozenge itself, and package in a sufficient number of unit doses.
Az 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon dózisa metabolikus modulátorként történő felhasználás esetén az adott eset összes körülményétől (pl. a kezelendő beteg kora, állapota és testtömege, a kezelendő állapot súlyossága, az adagolás módja stb.) függ, és mindenkor a kezelőorvos állapítja meg. A napi dózis orális adagolás esetén általában kb. 0,1-10 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 0,2-5 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen kb. 0,3-3 mg/kg testtömeg.Dose of 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]] - N-methylamino] propylamino] -3- (2H) -pyridazinone when used as a metabolic modulator depends on all circumstances of the case (eg age, condition and weight of the patient to be treated, severity of the condition being treated, administration route, etc.) and is always determined by the attending physician. In general, the daily dose for oral administration is usually about 1 0.1 to 10 mg / kg body weight, preferably about 10 mg / kg. 0.2 to 5 mg / kg body weight, particularly preferably ca. 0.3-3 mg / kg body weight.
A találmány szerinti metabolikus modulátor hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként előnyösen 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-d imetoxi-feni l)-eti l)]-N-meti Iamino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon-fumarátot alkalmazhatunk.Preferably, the active compounds of the present invention are 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino] -propyl amino] -3- (2H) -pyridazinone fumarate may be used.
A találmány szerinti metabolikus modulátor hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként előnyösen alkalmazhatjuk a I. kristály formájú 5-klór-4[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-N-metil-amino]-propilamino]-3-(2H)-piridazinon-fumarátot, amelynek CuKa sugárnál por alakban felvett röntgendiffrakciós felvétele az 1. diagramnak felel meg, és jellemző adatai az alábbiak.Preferred active compounds of the pharmaceutical compositions of the present invention having metabolic modulatory activity are 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino] in crystalline form I. propylamino] -3- (2H) -pyridazinone fumarate with CuK the radius recorded as powder X-ray diffraction diagram corresponding to the first and characterized by the following data.
Diffrakciós vonalak helyzete és a relatív intenzitások (>10%)Position of diffraction lines and relative intensities (> 10%)
Az (I) képletű vegyület metabolikus modulátor hatását izolált, perfundált patkányszíven vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy az (I) képletű vegyület a szív metabo3The metabolic modulatory activity of the compound of formula (I) was investigated in isolated, perfused rat hearts. The compound of formula (I) was found to be the cardiac metabo3
HU 227 181 Β1 lizmusát károsító vegyület - a palmitoil-L-karnitin - infúziójával okozott elégtelen szívműködést a ranolazin, egy ismert metabolikus modulátor hatásával megegyező mértékben képes visszafordítani.The infusion of palmitoyl-L-carnitine, a compound that damages the lysosome of lymphocytes, is reversible by ranolazine, a known metabolic modulator.
Vizsgálati módszerTest method
Hím Wistar-patkányokat (280-330 g) intraperitoneálisan (ip.) kezeltünk 2500 IU heparinnal. 10 perccel később nátrium-pentobarbituráttal (60 mg/kg, ip.; Nembutal, Phylaxia Sanofi, Hungary) elaltattuk az állatokat. A szívet kimetszettük, majd egy kis kanülnek az aortába vezetésével és rögzítésével gyorsan Langendorff-féle perfúziós készülékhez csatlakoztattuk (Hugó Sachs Electronik, Germany). A szíveket állandó nyomáson (60 Hgmm) módosított összetételű (118 mM NaCI, 4,3 mM KCI, 2,5 mM CaCI, 24,88 mM NaHCO3, 1,2 mM KH2PO4, 1,66 mM MgSO4, 0,5 mM EDTAés 11 mM glukóz) Krebs-Henseleit-oldattal perfundáltuk, amelyet 37 °C-on karbogén gázzal (95% O2/5% CO2) átáramoltattunk. Ezután egy fémkanülhöz rögzített, fóliából készített, desztillált vízzel feltöltött ballont vezettünk be a bal kamrába a bal pitvar falán ejtett metszésen keresztül. A ballonnal a bal kamrai nyomást mértük. A szív hőmérsékletét az átáramoltatott perfúziós folyadékkal 37 °C-on tartottuk. A bal kamrai végdiasztolés nyomást kb. 5 Hgmm-re állítotEredmények tűk be a stabilizálódási időszak alatt, amelyet később nem változtattunk.Male Wistar rats (280-330 g) were treated intraperitoneally (ip) with 2500 IU heparin. 10 minutes later, the animals were anesthetized with sodium pentobarbiturate (60 mg / kg, ip; Nembutal, Phylaxia Sanofi, Hungary). The heart was excised and then quickly attached to a Langendorff perfusion device (Hugo Sachs Electronik, Germany) by inserting and securing a small cannula into the aorta. Hearts were modified at constant pressure (60 mm Hg) with a modified composition (118 mM NaCl, 4.3 mM KCl, 2.5 mM CaCl, 24.88 mM NaHCO 3 , 1.2 mM KH 2 PO 4 , 1.66 mM MgSO 4 , 0.5 mM EDTA and 11 mM glucose) was perfused with Krebs-Henseleit solution which was passed at 37 ° C with carbogen gas (95% O 2 /5% CO 2 ). Then, a foil balloon fixed to a metal cannula and filled with distilled water was introduced into the left ventricle through an incision on the left atrial wall. The balloon measures left ventricular pressure. The heart temperature was maintained at 37 ° C with the flow of perfused fluid. The left ventricular end-diastolic pressure is approx. Adjusted to 5 mmHg Results were recorded during the stabilization period, which was not changed later.
Kísérleti elrendezésExperimental layout
A 10 perces stabilizálódási időszak után a perfúziót állandó nyomásról állandó áramlásra változtattuk egy perfúziós pumpával, amelyet 10 ml/perc értékre állítottunk be. Ezután a jobb pitvar falára helyezett elektromos stimulátorral a szívfrekvenciát a kísérlet végéig állandó értéken (300 ütés/perc) tartottuk. A szívek különböző csoportjait az (I) képletű vegyülettel (3, 10 és 30 μΜ), a referens ranolazinnal (20 μΜ) vagy az oldószerrel (0,04% dimetil-szulfoxid) kezeltük az állandó áramlás kezdetétől a kísérlet végéig. A vegyületeket a Krebs-Henseleit-oldathoz adtuk. Az állandó áramlás alatt folyamatosan mértük a koronáriák perfúziós nyomását. 10 perces kezelés után [(I) képletű vegyület, ranolazin vagy oldószer] 5 μΜ koncentrációjú palmitoil-Lkarnitin-oldatot infundáltunk közvetlenül az aortába. Az infúziót 15 perces reperfúzió követte.After a 10 minute stabilization period, the perfusion was changed from constant pressure to constant flow with a perfusion pump set to 10 ml / min. The heart rate was then kept constant (300 beats / min) until the end of the experiment with an electrical stimulator placed on the wall of the right atrium. Different groups of hearts were treated with the compound of formula I (3, 10 and 30 μΜ), the reference ranolazine (20 μΜ) or the solvent (0.04% dimethylsulfoxide) from the beginning of the constant flow until the end of the experiment. The compounds were added to the Krebs-Henseleit solution. Coronary perfusion pressure was continuously measured during constant flow. After 10 minutes of treatment (compound of formula (I), ranolazine or solvent), 5 μΜ of palmitoyl L-carnitine solution was infused directly into the aorta. The infusion was followed by a 15-minute reperfusion.
A bal kamrai nyomást folyamatosan mértük és regisztráltuk. A szív működési paramétereit a vizsgálandó vegyületek infúziója alatt 5 perces időközönként határoztuk meg. A bal kamrai pulzusnyomást a bal kamrai szisztolés és diasztolés nyomás különbségéből határoztuk meg.Left ventricular pressure was continuously measured and recorded. Cardiac function parameters were determined at 5 minute intervals during infusion of test compounds. Left ventricular pulse pressure was determined from the difference between left ventricular systolic and diastolic pressure.
1. táblázatTable 1
A ranolazin és az (I) képletű vegyület védőhatása a palmitoil-L-karnitin-infúzióval kiváltott elégtelen szívműködéssel szemben, izolált patkányszívenProtective effect of ranolazine and a compound of formula (I) against palmitoyl-L-carnitine infusion in isolated rat heart
Jelmagyarázat:Legend:
*, **, ***=p<0,05, 0,01,0,001 szinten statisztikailag szignifikáns különbség az oldószeres kontrollcsoporthoz viszonyítva; PK=palmitoil-L-karnitin.*, **, *** = p <0.05, 0.01, 0.0001 at statistically significant difference compared to solvent control group; PK = palmitoyl-L-carnitine.
Palmitoil-L-karnitin-infúzió előtt az izolált patkányszívek funkcionális paraméterei hasonlóak voltak az ol- 50 dószerrel, ranolazinnal és az (I) képletű vegyület különböző koncentrációival kezelt csoportokban [1. táblázat, PK-infúzió előtt (5 perc)].Prior to Palmitoyl L-carnitine infusion, functional rat heart parameters were similar in the groups treated with solvent, ranolazine, and various concentrations of the compound of formula (I) [1. Table 5, before PK infusion (5 minutes)].
A palmitoil-L-karnitin-infúzió a szívműködést jelentősen károsította az oldószerrel kezelt csoportban. A pal- 55 mitoil-L-karnitin-infúziót követő 15 perces reperfúziós periódus végére [reperfúzió végén (35 perc)] a kiindulási értékekhez viszonyítva [PK-infúzió előtt (5 perc)] a bal kamrai pulzusnyomás 93,4±2,1 Hgmm-ről 40,0±14,6 Hgmm-re csökkent, a bal kamrai végdiaszto- 60 lés nyomás 4,0±0,2 Hgmm-ről 67,7±6,8 Hgmm-re emelkedett, tehát a palmitoil-L-karnitin hatására súlyos szívelégtelenség alakult ki.Palmitoyl L-carnitine infusion significantly impaired cardiac function in the solvent-treated group. At the end of the 15-minute reperfusion period after palmoyl-L-carnitine infusion [at the end of reperfusion (35 min)] compared to baseline [before PK infusion (5 min)], left ventricular pulse pressure was 93.4 ± 2.1 It decreased from 40.0 ± 14.6 mmHg and left ventricular end-diastolic pressure increased from 4.0 ± 0.2 mmHg to 67.7 ± 6.8 mmHg, thus palmitoyl-L -Carnitine has been associated with severe heart failure.
Az (I) képletű vegyület a palmitoil-L-karnitin által okozott működési károsodásokat koncentrációfüggően enyhítette (1. táblázat). Az (I) képletű vegyület 10 μΜ koncentrációban szignifikánsan növelte a bal kamrai pulzusnyomást az oldószerrel kezelt kontrollcsoporthoz képest [reperfúzió végén (35 perc): oldószer (DMSO)=40,0±14,6 Hgmm, vs. (I) képletű vegyület, 10 μΜ=81,0±16,2 Hgmm, p<0,01], és 30 μΜ koncentrációban visszaállította az eredeti értékre [PK-infúzióThe compound of formula (I) ameliorated concentration-related functional damage caused by palmitoyl-L-carnitine (Table 1). Compound (I) significantly increased left ventricular pulse pressure at 10 μΜ compared to solvent-treated control group [at end of reperfusion (35 min): solvent (DMSO) = 40.0 ± 14.6 mmHg; Compound of Formula (I), 10 μΜ = 81.0 ± 16.2 mmHg, p <0.01] and reset at 30 μΜ to its original value [PK infusion
HU 227 181 Β1 előtt (5 perc)=107,6±5,5 Hgmm, reperfúzió végén (35 perc)=99,2±5,7 Hgmm], Ezenkívül 10 és 30 μΜ koncentrációban az (I) képletű vegyület csökkentette a bal kamrai végdiasztolés nyomást [oldószer (DMSO)=67,7±6,8 Hgmm, vs. (I) képletű vegyület, 10 μΜ=49,3±9,0 Hgmm, p<0,05; (I) képletű vegyület 30 μΜ=39,2±2 Hgmm, p<0,001]. A ranolazin ugyanolyan mértékű védelmet nyújtott a szívműködési károsodások ellen, mint az (I) képletű vegyület 30 μΜ koncentrációban.EN 227 181 Β1 (5 min) = 107.6 ± 5.5 mmHg, at the end of reperfusion (35 min) = 99.2 ± 5.7 mmHg] In addition, at concentrations of 10 and 30 μΜ, compound I reduced left ventricular end-diastolic pressure [solvent (DMSO) = 67.7 ± 6.8 mmHg; Compound of Formula I, 10 μΜ = 49.3 ± 9.0 mm Hg, p <0.05; Compound of Formula I 30 μ 30 = 39.2 ± 2 mmHg, p <0.001]. Ranolazine provided the same degree of protection against cardiac damage as Compound (I) at 30 μΜ.
A fenti eredmények alapján megállapítottuk, hogy az (I) képletű vegyület javította a metabolikus károsodással okozott elégtelen szívműködést. Mivel a szíveket elektromosan ingereltük, tehát a szívfrekvencia minden csoportban és a kísérletek teljes tartama alatt azonos volt, az (I) képletű vegyület előnyös hatása a szívműködésre az eddig ismert antiaritmiás hatásától független. Az (I) képletű vegyület kedvező hatása a palmitoil-L-karnitinnal kezelt szíveken hasonló mértékű volt a metabolikus modulátorként ismert ranolazinéhoz. Eredményeink azt bizonyítják, hogy az (I) képletű vegyület egy metabolikus modulátor tulajdonságú vegyület.Based on the above results, it was found that the compound of formula (I) improved cardiac failure due to metabolic damage. Since the hearts were electrically stimulated, so the heart rate was the same in all groups and throughout the experiments, the beneficial effect of the compound of formula (I) on cardiac function was independent of the antiarrhythmic effect known hitherto. The beneficial effect of the compound of formula (I) on palmitoyl-L-carnitine-treated hearts was similar to that of ranolazine, a metabolic modulator. Our results demonstrate that the compound of formula (I) is a metabolic modulator.
Ischaemia alatt a palmitoil-L-karnitin felszaporodik az emberi szívben, ami hozzájárul a szívfunkciók romlásához szívelégtelenségben. Mivel az (I) képletű vegyület képes enyhíteni a palmitoil L-karnitin szívműködést károsító hatását, lassíthatja, esetleg visszafordíthatja a szívműködés rosszabbodását a szívelégtelenségben szenvedő betegekben. Más szóval, az (I) képletű vegyület előnyös hatása a szívműködésre várhatóan sejtvédő, azaz kardioprotektív hatásban nyilvánulhat meg. A vegyülettel történő kezelés a véráramlás csökkenése következtében fellépő úgynevezett anginás panaszokat is csökkentheti vagy megszüntetheti a szívanyagcsere serkentésével.During ischemia, palmitoyl-L-carnitine accumulates in the human heart, which contributes to the deterioration of heart function in heart failure. Because the compound of formula (I) is able to alleviate the cardiac effects of palmitoyl L-carnitine, it may slow or possibly reverse the worsening of cardiac function in patients with heart failure. In other words, the beneficial effect of the compound of formula (I) on cardiac function may be manifested as a cell protective, i.e., cardioprotective. Treatment with the compound can also reduce or eliminate so-called angina symptoms due to a decrease in blood flow by stimulating cardiac metabolism.
A fenti eredményekből látható, hogy az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil )-eti I )]-N-meti Iamino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon egy metabolikus (anyagcsere) modulátor, amely előnyösen hathat a szívműködésre, és elsősorban szívelégtelenségben, valamint ischaemiás szívbetegségekben szenvedő betegek kezelésére alkalmazható. A metabolikus modulátor hatás eredményeként az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil )-eti I )]-N-meti Iamino]-propil-amino]-3-(2H)-piridazinon a szívizom anyagcseréjét javító, antianginás és sejtvédő (kardioprotektív) célú gyógyászati felhasználásra alkalmas lehet.From the above results it can be seen that 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]] - N -methylamino] -propylamino of the formula (I) ] -3- (2H) -pyridazinone is a metabolic (metabolic) modulator that can have a beneficial effect on cardiac function and is particularly useful in the treatment of patients with heart failure and ischemic heart disease. As a result of the metabolic modulator effect, 5-chloro-4- [3- [N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methylamino] -propylamino of formula (I) is obtained. -3- (2H) -pyridazinone may be useful for therapeutic use in cardiac metabolism, antianginal and cell protective (cardioprotective) purposes.
Claims (5)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0202993A HU227181B1 (en) | 2002-09-11 | 2002-09-11 | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect |
| AU2002356352A AU2002356352A1 (en) | 2002-09-11 | 2002-12-28 | Use of 5-chloro-4-(3-(n-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-n-methylamino)-propylamino)-3-(2h)-pyridazinone as metabolic modulator |
| PCT/HU2002/000172 WO2004024158A1 (en) | 2002-09-11 | 2002-12-28 | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone as metabolic modulator |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0202993A HU227181B1 (en) | 2002-09-11 | 2002-09-11 | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0202993D0 HU0202993D0 (en) | 2002-11-28 |
| HUP0202993A2 HUP0202993A2 (en) | 2004-06-28 |
| HUP0202993A3 HUP0202993A3 (en) | 2004-10-28 |
| HU227181B1 true HU227181B1 (en) | 2010-09-28 |
Family
ID=89980763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202993A HU227181B1 (en) | 2002-09-11 | 2002-09-11 | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2002356352A1 (en) |
| HU (1) | HU227181B1 (en) |
| WO (1) | WO2004024158A1 (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU214320B (en) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for producing novel 3(2h)-pyridazinon derivatives and pharmaceutical compositions producing them |
| HUP0103064A3 (en) * | 2001-07-26 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
2002
- 2002-09-11 HU HU0202993A patent/HU227181B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-28 AU AU2002356352A patent/AU2002356352A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-28 WO PCT/HU2002/000172 patent/WO2004024158A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004024158A1 (en) | 2004-03-25 |
| HU0202993D0 (en) | 2002-11-28 |
| HUP0202993A2 (en) | 2004-06-28 |
| HUP0202993A3 (en) | 2004-10-28 |
| AU2002356352A1 (en) | 2004-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5620340B2 (en) | Optically active pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| WO2005070462A2 (en) | Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use | |
| JP4727578B2 (en) | Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors | |
| JP2011201916A5 (en) | ||
| FI90768B (en) | Process for the preparation of a therapeutically active quinoline compound | |
| KR0148645B1 (en) | Cardiac protective | |
| EP1147772B1 (en) | Use of 1,4-benzothiazepine derivatives for the preparation of a medicament FOR the TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION | |
| FI109696B (en) | Process for the preparation of 4-oxocyclic urea compounds useful as arrhythmias and cardiovascular agents | |
| EP1006793B1 (en) | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment | |
| JP2951344B2 (en) | Improving toxic properties in chemotherapy | |
| HU227181B1 (en) | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect | |
| JPH029894A (en) | Niccomycin derivative and fungicidal composition consisting of said derivative and azole fungicide | |
| US3445517A (en) | Aryl acetamidines | |
| US4746660A (en) | Process for reducing reflex tachycardia in the treatment of hypertension employing a combination of a diazacyclopentene derivative and a pyridazinone derivative | |
| JPH0466477B2 (en) | ||
| JP2007532576A (en) | New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias and methods of use thereof | |
| RU2333202C2 (en) | 2-(butyl-1-sulfonylamino)-n-[1(r)-(6-methoxypyridine-3-yl)-propyl]benzamide, application thereof as medication, and pharmaceutical compositions including same | |
| EP0303357B1 (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)quinoline for (treatment of cardiac arrhythmias). | |
| HU176300B (en) | Process for producing 3-phenoxypyridine-monosulfate | |
| US9393228B2 (en) | Combination of a slow sodium current blocker and a sinus If current inhibitor, and the pharmaceutical compositions containing said combination | |
| KR970001702B1 (en) | Composition for treating cardiac diseases | |
| KR20040030861A (en) | Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment of arrhythmia | |
| JPWO2004019946A1 (en) | Intracellular sodium ion hyperaccumulation inhibitor | |
| JPH0667844B2 (en) | Treatment / prevention agent for ischemic heart disease | |
| JPH0220608B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |