DE3902316A1 - Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel - Google Patents

Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel

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DE3902316A1 DE19893902316 DE3902316A DE3902316A1 DE 3902316 A1 DE3902316 A1 DE 3902316A1 DE 19893902316 DE19893902316 DE 19893902316 DE 3902316 A DE3902316 A DE 3902316A DE 3902316 A1 DE3902316 A1 DE 3902316A1
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Heimo Dr Stroissnig
Harald Dr Fellier
Rita Dr Enzenhofer
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Piperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinone und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als blutdrucksenkende Mittel.
Es ist bekannt, daß Alpha-Rezeptoren-Blocker als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden können. So werden beispielsweise in DE-PS 19 42 405 arylsubstituierte Piperazinylpropylenamino-uracile beschrieben, die blutdruck­ senkend wirken und den durch Adrenalin und Noradrenalin an der despinalisierten Ratte hervorgerufenen blutdrucksteigernden Effekt blockieren.
Gegenstand der Erfindung sind neue Piperazinylalkyl3(2H)-pyridazinone der Formel I des Formelblattes,
in der die Reste
R₁ Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Piperidin, Morpholin oder durch eine Gruppe NR₄R₅, in der R₄ und R₅ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, substituiertes (C₁-C₆)-Alkyl,
R₂ und R₃ Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl, wobei mindestens einer der Reste R₂ oder R₃ Wasserstoff bedeutet,
R₆ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl,
B unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl oder durch die Gruppe NR₄R₅ substitiertes (C₁-C₇)-Alkylen, welches gegebenen­ falls zu einem alicyclischen 4 bis 7-Ring geschlossen sein kann,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl und
Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, (C₃-C₇)-Cycloalkoxy, (C₁-C₄)- Alkylthio, Trifluormethylthio oder durch die Gruppe NR₄R₅ substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thiazolyl darstellen, ihre pharmazeutisch ver­ wendbaren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Medikamente zur Behandlung von Hypertonie, Herzinsuffizienz und peripheren Kreslaufstörungen.
Der Ausdruck (C₁-C₆)-Alkyl umfaßt alle geradkettigen und ein- oder mehrfach verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Isopropyl, tert. Butyl, Neopentyl, Hexyl und der­ gleichen.
In der (C₁-C₆)-Alkoxygruppe besitzt der Alkylrest die obige Bedeutung. Der Ausdruck (C₁-C₇)-Alkylen steht für einen divalenten, geradkettigen oder ein- oder mehrfach verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei, falls mindestens 4 Kohlenstoffatome vorhanden sind, die Alkylenkette gegebenenfalls zu einem alicyclischen, gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen geschlossen sein kann, wie beispielsweise Cyclobutylen, Cycloheptylen. In der (C₃-C₇)-Cycloalkoxygruppe besitzt der Cycloalkylrest die Bedeutung eines gesättigten alicyclischen Kohlenwasserstoffrestes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Von den Verbindungen der Formel I sind jene bevorzugt, in denen die Reste
R₁ Wasserstoff, Methyl, Ehtyl, tert.-Butyl, Benzyl, 2-Hydroxyethyl oder 2- Dimethylaminoethyl,
R₂ und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy, wobei mindestens einer der Reste R₂ oder R₃ Wasserstoff bedeutet,
R₆ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
B geradkettiges (C₂-C₆)-Alkylen,
R₈ und R₉ Wasserstoff und
Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Methyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Nitro substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Pyridyl-2 darstellen.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung 2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxy­ phenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
Die Verbindungen der Formel I können, falls R₁ die Bedeutung von Wasserstoff hat, zum Teil oder gänzlich in ihrer tautomeren Form vorliegen. Auch diese tautomeren Formen sind Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II des Formelblattes, in der R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und M eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Ver­ bindung der Formel III des Formelblattes, in der R₆, B, R₈, R₉ und Z wie oben definiert sind, umsetzt, oder
  • b) in einer Verbindung der Formel I, in der einer der Reste R₂ oder R₃ Halogen darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, das Halogen von R₂ oder R₃ mittels hydrierender Enthalogenierung durch Wasserstoff ersetzt, oder
  • c) eine Verbindung der Formel I, in der einer der Reste R₂ oder R₃ Halogen darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, mit einem Alkali­ metallalkoholat umsetzt, wobei das Halogen von R₂ oder R₃ in einen Rest mit der Bedeutung (C₁-C₆)-Alkoxy umgewandelt wird, oder
  • d) in einer Verbindung der Formel I, in der R₁ die Bedeutung von i-Propyl, sec. Butyl, t-Butyl oder Benzyl hat und die übrigen Reste wie oben definiert sind, R₁ durch Säuren abspaltet oder
  • e) ein Pyridazin der Formel IV des Formelblattes, in der R₂, R₃, R₆, B, R₈. R₉ und Z wie oben definiert sind und R₇ die Bedeutung von (C₁-C₆)-Alkyl hat, unter Etherspaltung mit Säure in das entsprechende 3(2H)-Pyridazinon über­ führt oder
  • f) eine Verbindung der Formel I, in der R₁ Wasserstoff und einer der Reste R₂ oder R₃ Halogen darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, durch Reaktion mit einem alkylierenden Reagens in Position 2 des Pyridazin-Ringes alkyliert und
  • g) gewünschtenfalls eine nach a) bis e) erhaltene Verbindung der Formel I in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Als Abgangsgruppe M nach Verfahrensvariante a) eignen sich alle üblicherweise verwendeten Abgangsgruppen wie Halogen, p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl oder Trifluormethansulfonyl u. ä. Bevorzugterweise werden Verbindungen der Formel II eingesetzt, in der M die Bedeutung von Chlor oder Brom besitzt.
Die Durchführung der Reaktion nach Verfahrensvariante a) erfolgt in der Weise, daß man eine Verbindung der Formel II oder ihr Tautomeres mit einer Verbindung der Formel III in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 150°C oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze umsetzt. Als Verdünnungsmittel kommen beispielsweise DMF, DMSO, Acetonitril, Benzol, Toluol, Aceton, Diethylketon, Essigester, Amylacetat, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetralin oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Hexanol, Decanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Frage. Die Reaktionsdauer liegt etwa zwischen 2 und 200 Stunden, wobei höhere Reaktionstemperaturen kürzere Reaktionszeiten bedingen und umgekehrt. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind die Umsetzung der Reaktionspartner in Acetonitril für 5-50 Stunden unter Zusatz von mindestens einem Mol Kalium­ hydrogencarbonat als säurebindendes Mittel bei Rückflußtemperatur.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III entstehen Stellungsisomere, da sich R₂ wie eine Abgangsgruppe verhält. Die Trennung der Stellungsisomeren erfolgt durch übliche Methoden der Chemie, bevorzugt durch Umkristallisation und Säulenchromatographie.
Nach Verfahrensvariante b) wird das Halogen von R₂ oder R₃ mittels hydrierender Enthalogenierung durch Wasserstoff ersetzt. Bevorzugt erfolgt sie in Lösung unter Zusatz eines Katalysators aus Edelmetall oder aus Raney-Nickel. Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Palladium auf Kohle als Kata­ lysator. Als Lösungsmittel kommen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Hexanol u. ä., Ester wie Methylacetat, Ethylacetat u. ä., Eisessig oder wässrige Salzsäure oder Natronlauge in Frage. Es wird bei für katalytische Hydrierungen üblichen Drücken gearbeitet, bevorzugt bei Drücken von Normaldruck bis etwa 5 bar. Die Temperatur kann, abhängig von der verwendeten Verbindung und dem Druck, Temperatur kann, abhängig von der verwendeten Verbindung und dem Druck, etwa zwischen 0°C und 120°C liegen; bevorzugt wird bei 20-70°C gearbeitet. Die Hydrierung wird bis zur berechneten stöchiometrischen Wasser­ stoffaufnahme durchgeführt, wobei ein geringer Überschuß an Wasserstoff in den meisten Fällen nicht nachteilig ist.
Nach Verfahrensvariante c) erfolgt die Reaktion mit dem Alkalimetallalkoholat, bevorzugt einem Natriummethylat, in einem polaren Verdünnungsmittel wie DMF, DMSO, in zyklischen Ethern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Diethyl­ ether, Diethylenglykoldimethylether oder in Alkoholen, wobei die Verwendung des Alkohols, dem das Alkoholat zugrunde liegt, besonders bevorzugt ist. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa 80 bis 200°C und kann er­ wünschtenfalls in einem Druckgefäß bei Drücken von etwa 2 bis 10 bar durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer beträgt in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindungen und den Reaktionsparametern, besonders in Ab­ hängigkeit von Druck und Temperatur, etwa 6 bis 120 Stunden. Bevorzugt wird die Reaktion in methanolischer Lösung ohne Druck bei Rückflußtemperatur während 30-60 Stunden durchgeführt.
Die Abspaltung von R₁ nach Verfahrensvariante d) kann mittels anorganischer oder organischer Säuren erfolgen. Beispiele für anorganische Säuren sind HCl und HBr, wobei diese Säuren sowohl in wäßriger Lösung als auch gelöst in Eisessig verwendet werden können. Beispiele für organische Säuren sind Trifluoressig­ säure, Trifluormethansulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Abspaltung erfolgt durch Erwärmen in den genannten Säuren bei Temperaturen von etwa 50 bis 120°C, bevorzugt bei Rückflußtemperatur; die Reaktionsdauer beträgt abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen und den übrigen Reaktionsparametern etwa 0,5 bis 12 Stunden.
Die Umwandlung eines Pyridazins der Formel IV durch Etherspaltung in ein 3(2H)-Pyridazinon der Formel I nach Verfahrensvariante e) kann mit den in Verfahrensvariante d) genannten Säuren erfolgen. Bevorzugt werden Ver­ bindungen der Formel IV eingesetzt, in der R₇ die Bedeutung Methyl besitzt. Die Reaktion wird abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen und den übrigen Reaktionsparametern für eine Dauer von 5 Minuten bis 6 Stunden bei etwa 50- 120°C, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur der eingesetzten Säure durchge­ führt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der der Rest R₁ Wasserstoff darstellt, nach Verfahrensvariante f) mit einem alkylierenden Reagens erfolgt in wäßrig-alkalischer Lösung, wobei als Co-Lösungsmittel Alkohole wie Methanol oder Ethanol, zyklische Ether z. B. THF, Dioxan, DMF oder DMSO zugesetzt werden können. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 20 bis 120°C, bevorzugt bei 20 bis 70°C durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer beträgt abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen und den übrigen Reaktions­ parametern 1 bis 12 Stunden, bevorzugt 1-4 Stunden.
Die Aufarbeitung der nach Verfahrensvarianten a) bis f) erhaltenen Verbindungen erfolgt in der üblichen Weise durch Eindampfen, Ausfällen mit Wasser, Fällen als Salz, Umkristallisieren oder durch präparative Säulenchromatographie. Die letztere Methode ist besonders dann von Bedeutung, wenn sich nach Verfahrens­ variante a) der Substituent R₂ unter den gegebenen Reaktionsbedingungen wie eine Abgangsgruppe verhält, wodurch stellungsisomere Endprodukte entstehen.
Die bei der Umsetzung nach a) bis f) erhaltenen Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser, Aceton oder Acetonitril, in Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Hexanol, Decanol oder in Mischungen dieser Alkohole mit Ethern, bevorzugt mit Diethylether löst, eine mindestens äquivalente Menge der gewünschten Säure zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das ausgefallene Salz abfiltriert oder das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.
Pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure oder mit organischen Säuren wie Zitronen­ säure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methan­ sulfonsäure, Aminosulfonsäure, Essigsäure, Benzoesäure u. ä.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyridazone sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man:
4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 4,5-Dichlor-2-methyl-3(2H)-pyridazinon durch Kondensation von Mucochlorsäure mti Hydrazin oder Methylhydrazin nach F. Reichenbacher und K. Drury, DE-PS 10 86 238, weiters 4,5-Dichlor-2-hydroxy­ ehtyl-3(2H)-pyridazinon und 4,5-Dichlor-2-dimethylaminoethyl-3(2H)-pyridazinon als Analogverbindung zu 4,5-Dichlor-2-dimethyl-aminoethyl-3(2H)-pyridazinon in analoger Reaktion nach R. Schoenbeck und E. Kloimstein, Monatsh. Chem. 99,15 (1968).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Piperazinylalkylderivate sind bekannt oder können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. So können 4-Aryl- und 4-Heteroaryl-piperazin-Derivate, die in 1-Stellung einen Cyanalkylrest tragen, durch katalytische Hydrierung zu den gewünschten Aminoalkylpiperazinderivaten reduziert werden. Die anzuwendenden präparativen Methoden sind beispielsweise beschrieben in:
Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. XI, 1, Seiten 24-108 und 272-289, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1957), ferner in Jp. Kokai 82 42 679, US-PS 33 98 151, FR-PS 22 61 756 und DE-OS 23 34 009.
Die Pyridazine der Formel IV können nach der in Beispiel 14 angegebenen Methode hergestellt werden.
3,4,6-Dichlorpyridazin wird nach R. H. Mazzoni und P. E. Spoerri, J. Am. Chem. Soc. 76, 2201 (1954) erhalten.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze zeigen in in vitro Modellen eine hervorragende Inhibierung der peripheren Alpha-Rezeptoren (Alpha₁-Adrenozeptoren). Zusätzlich besitzen zahlreiche der untersuchten Substanzen eine gute Wirkung an zentralen 5HT-1A-Rezeptoren.
Auf Grund dieser pharmakologischen Eigenschaften können die neuen Ver­ bindungen allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffsubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitungen bei Bluthochdruck und Herzerkrankungen in Medi­ kamenten verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Verwendung am Menschen bestimmt und können auf übliche Weise, wie beispielsweise oral oder parenteral, verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie oral verabreicht, wobei die Tagesdosis etwa 0,015 bis 15 mg/kg Körpergewicht beträgt, vorzugsweise 0,15 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht. Bei intravenöser Gabe beträgt die Tagesdosis etwa 1,5 bis 1500 mcg/kg Körpergewicht, bevorzugt etwa 15-150 mcg/kg Körpergewicht. Der be­ handelnde Arzt kann jedoch, abhängig vom Allgemeinzustand und dem Alter des Patienten, der entsprechenden Substanz der Formel I, der Art der Krankheit und der Art der Formulierung, auch Dosen darüber oder darunter verschreiben.
Die Verbindungen der Formel I können allein oder in Verbindung mit anderen pharmazeutisch aktiven Substanzen verabreicht werden, wobei der Gehalt der Verbindungen der Formel I etwa zwischen 0,1 und 99% liegt. Im allgemeinen liegen die pharmazeutisch aktiven Verbindungen in einer Mischung mit geeigneten inerten Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, wie z. B. pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmitteln, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylen­ glykol, Vaseline und dergleichen vor.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln und dergleichen, in halbfester Form, beispielsweise als Salben oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Verstärkung des osmotischen Druckes und dergleichen.
Insbesondere können pharmazeutische Präparate die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen in Kombination mit anderen thermapeutisch wertvollen Stoffen ent­ halten. Mit diesen können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zusammen mit den oben angegebenen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Ver­ dünnungsmitteln zu Kombinationspräparaten formuliert werden.
Die nachstehend als Beispiel angeführten Verbindungen liegen überwiegend in Form ihrer Salze und/oder Solvate vor, wobei die Zahlenangaben das jeweilige stöchiometrische Verhältnis bezeichnen.
1. Beispiel 2-Methyl-5-brom-4-((2-(4-(2-methoxyphenylpiperazinyl-1)ethyl)- amino)-3(2H)-pyridazinon und 2-Methyl-4-brom-5-((2-(4-(2-methoxyphenylpiperazinyl-1)ethyl)- amino)-3(2H)-pyridazinon
3,0 g (0,0112 mol) 2-Methyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon, 2,64 g (0,0112 mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin und 1,2 g (0,0112 mol) feingepulvertes Kaliumhydrogencarbonat erwärmt man in 100 ml Dimethylformamid unter gutem Rühren 20 Stunden auf 80°, saugt sodann heiß vom Anorganischen ab und engt an der Dampfstrahlpumpe ein. Das zurückbleibende braune Öl löst man in 0,5 N HCl, extrahiert 3mal mit Ether, stellt die Wasserphase alkalisch und verteilt zwischen Wasser und Chloroform. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen der Chloroformphase bleiben 4,74 g braunes Öl zurück, das an Silicagel durch präparative Säulenchromatographie mit Methylenchlorid-Methanol 40 : 1,5 aufgetrennt wird. Als erste Fraktion erscheinen 0,67 g 2-Methyl-5-brom-4-((2-(4-(2- methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 14,2% d. Th.; durch Versetzen mit der äquivalenten Menge Fumarsäure erhält man das Fumarat als farblose, kristalline Substanz vom Fp. 185-186°; C 49,5%, H 5,3%, Br 15,3%, N 12,6%, O 17,3%; UV in 0,1 N HCl: 208(4,63), 226(4,40,Sch), 286(3,95,Sch), 302(4,07).
Durch weiteres Eluieren gewinnt man als 2. Fraktion 2,07 g 2-Methyl-4-brom-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)- amino)-3(2H)-pyridazinon, das man in in absolutem Ethanol löst und mit Fumarsäure versetzt. Man erhält farbloses kristallines Fumarat (2,3Äqu.) vom Fp. 125-129°, 43,8% d. Th.; C 46,3%, H 5,0%, Br 11,9%, N 9,9%, O 26,9%; UV in 0,1 N HCl: 212(4,63), 226(4,40,Sch), 282(3,83,Sch), 302(3,71,Sch).
2. Beispiel 2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenylpiperazinyl-1)ethyl)- amino)-3(2H)-pyridazinon und 2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenylpiperazinyl-1) ethyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
10,0 g (0,0559 mol) 2-Methyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon, 13,2 g (0,0559 mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin und 5,6 g (0,0559 mol) Kaliumhydrogencarbonat werden in 200 ml Acetonitril unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, heiß vom Anorganischen abgesaugt und kaltgestellt. Es fallen 7,7 g 2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)- piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 36,5% d. Th., als farbloser, kristalliner Niederschlag aus, der nach Umkristallisation aus Ethanol 6,8 g (32,2%) reine Base liefert. Durch Behandeln mit etherischer HCl in Ethanol verwendelt man in das Dihydrochlorid, Fp. 210-220° (C 45,9%, H 5,7%, Clges 23,6%, Cl- 16,0%), farblose kristalline Substanz UV in 0,1 NCl: 210(4,55), 230(4,30), 300(4,17). Durch Abkühlen der Aceto­ nitril-Mutterlauge gewinnt man ein weiße kristalline Fällung von 4,5 g 2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, welche durch Lösen in Isopropanol und versetzen mit etherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid von Fp. 218-225° umgewandelt und durch Umkristallisation aus Isopropanol rein erhalten wird, Fp. 223-227, farblose Kristalle, 14,3% d. Th.; C 48,0%, H 5,7%, Clges 23,5%, Cl- 15,7%, N 15,0%, O 7,8%; UV in Ethanol: 210(4,5), 230(4,57), 286(4,00), 304(3,81, Sch).
3. Beispiel 2-t-Butyl-4-chlor-5-((2-(3-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl- 1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon und 2-t-Buthyl-5-chlor-4-((2-(3-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl- 1)ethyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
15,0 g (0,055 mol) 1-Aminoethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-pi­ perazin und 15,2 g (0,069 mol) 2-t-Butyl-4,5-dichlor-3(2H)- pyridazinon werden mit 6,9 g (0,069 mol) feingepulvertem Kaliumhydrogencarbonat in 100 ml Acetonitril unter Feuchtig­ keitsausschluß 96 Stunden unter Rückfluß unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt; man filtriert vom festen Material ab, engt im Vakuum ein, verteilt zwischen Ether und 1N HCl, extrahiert die saure Phase noch 2mal mit Ether, stellt sodann mit Natronlauge alkalisch und extrahiert erneut 3mal mit Chloroform, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel; der Rückstand wiegt 30,1 g und wird der präparativen Säulenchromatographie an Kieselgel (Waters) mit dem Eluens Methylenchlorid-Methanol 40 : 1 unter­ worfen. Man 18,8 g an 2-t-Butyl-4-chlor-2-t-buty-5-((2-(3-(3- trifluormethylphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)- pyridazinon als 1. Fraktion; 74,6% d. Th. Davon werden 3,80 g in 50 ml Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure in 3,55 g leicht wasserlösliches, farblos kristallines Hydrochlorid (2,8 HCl-Äqu.) vom Fp. 124-127° übergeführt; 54,0% d. Th.; C 42,4%, H 6,0%, Clges 23,0%, Cl- 16,7%, F 9,2%, N 11,9%, O 7,5%; UV in Ethanol: 206(4,39), 210(4,4), 216(4,37), 258(4,08), 304(4,12).
Als zweite Funktion eluiert man 8,3 g isomeres 2-t-Butyl- 5-chlor-4-((2-(3-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon; 32,9% d. Th.; 1,50 g dieser Fraktion werden in 50 ml absolutem Ethanol und mit einem Überschuß an etherischer Salzsäure gefällt und geben 1,20 g Dihydrochlorid vom Fp. 187-190° als leicht im Wasser lösliche, farblose kristalline Substanz . 22,6% d. Th.; C 47,4%, H 5,5%, Clges 20,0%, Cl- 13,2%, F 10,3%, N 13,2%, O 3,6%, UV in Ethanol: 212(4,39,Sch), 232(4,52), 256(4,19), 290(3,97), 304(3,86,Sch).
4. Beispiel 2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)- propyl)amino)-3(2H)pyridazinon und 2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)- propyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
10,0 g (0,040 mol) 1-Aminopropyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin und 7,9 g (0,044 mol) 2-Methyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon werden zusammen mit 4,4 g (0,044 mol) Kaliumhydrogencarbonat in 100 ml frischdestilliertem Dioxan 10 Stunden auf 80° erwärmt und sodann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfil­ trieren des anorganischen Materials wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in wäßriger Salzsäure gelöst und mit Ether mehrmals extrahiert; die Wasserphase stellt man mit Natronlauge alkalisch, schüttelt 3mal mit Chloroform aus, trocknet mit Natriumsulfat und erhält nach dem Einengen im Vakuum 15,7 g eines Isomerengemisches. Man trennt durch präparative Säulen­ chromatographie auf Kieselgel Matrex Silin Si60 (20-45 µm) mit Ether-Methanol 40 : 5 als mobiler Phase. Als 1. Fraktion eluiert man 7,43 g von von 2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methoxy­ phenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 47,5% d. Th. Davon wurden 5,0 g in absolutem Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure versetzt und lieferten 5,6 g Dihydro­ chlorid vom Fp. 205-220°; C 48,7%, H 6,5%, Clges 22,8%, Cl- 15,3%, N 15,0%, O 7,0%; UV in 0,1 N HCl: 210(4,49), 230(4,54), 282(3,93), 302(3,85,Sch).
Bei fortgesetzter Elution isoliert man als 2. Fraktion 5,95 g 2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)- propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon; 38,1% d. Th.; Nach dem Auflösen in absolutem Ethanol und Versetzen mit ethanolischer Salzsäure geben 4,0 g dieses Produkts 3,9 g Dihydrochlorid vom Fp. 226 -228°; 37,1% d. Th.; C 49,0%, H 6,5%, Clges 22,9%, Cl- 15,3%, N 14,8%, O 6,8%.
5. Beispiel 2-Methyl-4-chlor-5-((6-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)- hexyl)amino)-3(2H)-pyridazinon und 2-Methyl-5-chlor-4-((6-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)- hexyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
5,8 g (0,020 mol) 1-Aminohexyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin und 4,45 g (0,025 mol) 2-Methyl-4,5-dichlor-2-methyl-3(2H)- pyridazinon werden mit 2,50 g (0,025 mol) feingempulvertem Kaliumhydrogencarbonat in 100 ml absolutem Ethanol unter Feuchtigkeitsausschluß 48 Stunden unter Rückfluß unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt; man entfernt den anorganischen Niederschlag durch Filtration, engt das Filtrat im Vakuum ein, säuert mit 1N HCl an, extrahiert die saure wässerige Phase 3mal mit Ether, stellt dann mit Natronlauge alkalisch und extrahiert erneut 3mal mit Chloroform, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt das Lösungsmittel im Vakuum ein; der Rückstand von 10,0 g wird der präparativen Säulen­ chromatographie an Kieselgel (Waters Prep-Pak) mit dem Eluens Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniak 40 : 1,5 : 0,1 unterworfen. Man eluiert zunächst 3,70 g an 2-Methyl-4-chlor-5-((6-(4-(2- piperazinyl-1)hexyl)amino-3(2H)-pyridazinon als 1. Fraktion; 42,6% d. Th. Davon werden 2,00 g in 50 ml Ethanol p. A. gelöst und mit etherischer Salzsäure in 2,20 g wasserlösliches, farbloses Dihydrochlorid vom Fp. 160-165° umgewandelt; 38,0% d. Th.; C 50,3%, H 6,8%, Clges 19,4, Cl- 13,1%, N 13,2%, O 10,3%; UV in Ethanol: 212(4,46), 216(4,45,Sch), 234(4,50), 286(3,96), 304(3,87,Sch).
Als zweite Fraktion eluiert man 4,1 g isomeres 2-Methyl- 5-chlor-4-((6-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)hexyl) amino-3(2H)-pyridazinon; 47,2% d. Th. Von dieser Fraktion werden 2,00 g in 50 ml p. A. Ethanol gelöst und mit etherischer Salzsäure in 1,50 g wasserlösliches, farbloses kristallines Dihydrochlorid vom Fp. 153-165° umgewandelt; 19,7% d. Th.; C 52,3%, H 6,8%, Clges 20,6, Cl- 13,8%, N 13,9%, O 6,4%; UV in Ethanol: 212(4,47), 216(4,44), 240(4,29), 302(4,14), 312(3,89,Sch).
6. Beispiel 2-Methyl-4-chlor-5-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon und 2-Methyl-5-chlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
10,0 g (0,038 mol) 1-Aminobutyl-2-methoxyphenyl-piperazin und 8,5 g (0,048 mol) 2-Methyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon werden zusammen mit 4,75 g (0,048 mol) Kaliumhydrogencarbonat in 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und 15 Stunden bei 80° gehalten; man verdünnt mit 200 ml Wasser und zieht mehrmals mit Chloroform aus. Die organische Phase wird mit Wasser 3mal nachgewaschen, anschließend mit 1 N HCl extrahiert. Man stellt die wässerige Phase alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet mit Natriumsulfat und erhält nach dem Einengen im Va­ kuum 16,9 g eines Produktgemisches. Die weitere Auftrennung erfolgt durch präparative Säulenchromatographie auf Kieselgel Matrex Silin Si60 (20-45µm) mit Ether-Methanol 40 : 5 als mobiler Phase. Als 1. Fraktion isoliert man 5,50 g (35,7% d. Th.) an 2-Methyl-5-chlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 30,1% d. Th.; es wird in absolutem Ethanol gelöst und mit ethanolischer Salz­ säure versetzt und liefert Dihydrochlorid vom Fp. 205-207°; C 50,1%, H6,5%, Clges 21,5, Cl- 14,5%, N 14,4%, O 7,0%; UV in Ethanol: 206(4,43), 210(4,50), 244(4,15), 296(4,12), 312(4,09).
Nach weiterer Elution erscheint als 2. Fraktion 8,40 g 2-Methyl-4-chlor-5-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)- butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 54,6% d. Th., das nach dem Auf­ lösen in absolutem Ethanol und Versetzen mit ethanolischer Salzsäure farblos kristallines Dihydrochlorid vom Fp. 183- 192° ergibt; C 50,10%, H 6,1%, Clges 21,8, Cl- 14,9%, N 14,9%, O 7,0%; UV in Ethanol: 210(4,41), 218(4,42), 232(4,46), 236(4,45), 286(3,96).
7. Beispiel 2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2,6-dimethylphenyl)piperazinyl-1)- ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon und 2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2,6-dimethylphenyl)piperazinyl-1)- ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
9,2 (0,039 mol) 1-Aminoethyl-4-(2,6-dimethylphenyl)-piperazin und 8,8 g (0,049 mol) 2-Methyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon werden zusammen mit 4,9 g (0,049 mol) feingepulvertem Kalium­ hydrogencarbonat in 100 ml Toluol unter Feuchtigkeitsausschluß 20 Stunden unter Rückfluß und mit gutem Rühren zum Sieden erhitzt; man filtriert vom anorganischen Material ab, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1 N HCl, extrahiert 3mal mit Ether, stellt sodann die wässerige Phase alkalisch, extra­ hiert erneut 3mal mit Chloroform, trocknet die organische Pha­ se mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel; der Rückstand von 15,7 g wird der präparativen Säulenchromato­ graphie an Kieselgel (Waters) mit dem Eluens Methylenchlorid- Methanol 40 : 1 unterworfen. Man erhält 5,70 g an 2-Methyl-4- chlor-5-((2-(4-(2,6-dimethylphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino- 3(2H)-pyridazinon, 32,6% d. als 1. Fraktion; davon werden 3,80 g in 50 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt und in 3,00 g leicht wasserlösliches, farbloses kristallines Dihydrochlorid vom Fp. 235-242° über­ geführt; 32,6% d. Th.; C 50,7%, H 6,3%, Clges 23,2, Cl- 15,4%, N 15,6%, O 4,2%; UV in Ethanol: 220(4,40), 232(4,49), 290(3,85), 311(3,81).
Als zweite Säulenfraktion erhält man 7,40 g 2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2,6-dimethylphenyl)piperazinyl-1)- ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon, 42,3% d. Th.; 4,0 g werden in 50 ml absolutem Ethanol gelöst, mit einem Überschuß an ether­ ischer Salzsäure gefällt und geben 2,40 g leicht wasser­ lösliches farblos-kristallines Hydrochlorid vom Fp. 225-232°; 24,9% d. Th.; C 55,5%, H 6,8%, Clges 17,3, Cl- 6,6%, N 17,2%, O 3,2%; UV in Ethanol: 212(4,35), 216(4,34), 233(4,11), 304(4,09), 312(4,03).
Nach einer der angegebenen Methoden wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
5-Chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.75 HCl; Solvat: 1.25 Wasser
Schmelzpt.: 211.-215.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 81%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ethyl)amino)- 3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.6 HCl; Solvat: .1 Wasser
Schmelzpt.: 218.-220.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 23.5%
2-Methyl-5-chlor-4-(N-methyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl -1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2. HCl; Solvat: .5 Wasser
Schmelzpt.: 224.-231.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 41.1%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-methoxy-5-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat;
Schmelzpt.: 140.-144.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 25.5%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat;
Schmelzpt.: 151.-154.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 27,6%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2. HCl;
Schmelzpt.: 161.-169.°, Reinigg.: Chrom.
Ausbeute: 31.5%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-benzyloxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat: 1.  Wasser
Schmelzpt.: 126.-139.°,
Ausbeute: 51.5% (roh), 19% (rein)
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2. HBr; Solvat: 1.5 Wasser
Schmelzpt.: 208.-213.°,
Ausbeute: 17.6%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1. Fumarat; Solvat: .5 Wasser
Schmelzpt.: 185.-187.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 23.5%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.15 HCl; Solvat:  .5 Wasser
Schmelzpt.: 175.-197.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 26.8%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.0 HCl; Solvat: 0.2 Wasser
Schmelzpt.: 185.-188.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 22.1%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(3-chlorphenyl)piperazinyl)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .15 Wasser
Schmelzpt.: 195.° (Sbl), Reinigung.: Chrom.
Ausbeute: 32.9%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2,6-dichlorphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.0 HCl;
Schmelzpt.: 195.-201.°, Umkrist.: Ethanol/Diethylether
Ausbeute: 42.6%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HBr;
Schmelzpt.: 210.-214.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 25.7%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(4-fluorphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2. HCl; Solvat:  .2 Wasser
Schmelzpt.: 189.-195.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 15.8%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(4-nitrophenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz:  .9 HCl;
Schmelzpt.: 237.- 240.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 17.9%
2-t-Butyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat;
Schmelzpt.: 162.-165.°, Umkrist.: Methanol, Aceton
Ausbeute: 14%
2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.95 HBr; Solvat: 2.5 Wasser
Schmelzpt.: 168.-178.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 26.1%
2-Hydroxyethyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl -1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .45 Wasser
Schmelzpt.: 171.-181.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 25.6%
2-(2-Hydroxyethyl)-5-chlor-4-((2-(4-(3-trifluormethyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .85 Wasser
Schmelzpt.: 113.-120.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 6.9%
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .45 Wasser
Schmelzpt.: 200.-210.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 19.5%
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 226.-228.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 31.3%
2-Methyl-5-chlor-4-(N-methyl-((3-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat: 1.  Wasser
Schmelzpt.: 159.-165.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 40.8%
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-hydroxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 193.-197.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 34.3%
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 220.-223.°,
Ausbeute: 39%
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 184.5-186.°,
Ausbeute: 30.1%
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-fluorphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 161.-163.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 28.3%
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(4-fluorphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
freie Base
Schmelzpt.: 216.° (Subl.), Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 22.5%
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  * HCl; Solvat:  .15 * Wasser
Schmelzpt.: 219.-226.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 14.4%
2-Chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)- 3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat; Solvat: 2.  Wasser
Schmelzpt.: 211.-213.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 58.5%
2-Chlor-5-((2-(4-(3-trifluormethyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)- 3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat: 2.  Wasser
Schmelzpt.: 173.-176.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 60.3%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ethyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.85 HCl; Solvat:  .7 Wasser
Schmelzpt.: 171.-180.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 39.%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat: 2.  Wasser
Schmelzpt.: 223.-227.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 11.3%
2-Methyl-4-brom-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.3 Fumarat; Solvat:  .6  Wasser
Schmelzpt.: 125.-129.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 43.8%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.75 Fumarat;
Schmelzpt.: 103.-105.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 37.6%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.25 Fumarat;
Schmelzpt.: 80.-83.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 27.3%
2-Methyl-4-chlor-5-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
freie Base;
Schmelzpt.: 178.-183.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 31.9% (roh), 22,5% (rein)
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .2 Wasser
Schmelzpt.: 170.-174.°, Umkrist.: Ethanol, Diethylether
Ausbeute: 47.%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 197.-199.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 35.2%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.25 HBr; Solvat: 1.333 Wasser
Schmelzpt.: 191.-195.°,
Ausbeute: 22.6%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-hydroxy-4-methylpheynl)piperazinyl -1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.75 HCl; Solvat: 3.25 Wasser
Schmelzpt.: 157.-167.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 78.9%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-benzyloxyphenyl)piperazinyl-1)
ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.8 HCl; Solvat: 1.5 Wasser
Schmelzpt.: 154.-159.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 49.1% (roh), 25,2% (rein)
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  Fumarat; Solvat: 2.75 Wasser
Schmelzpt.: 149.-155.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 46.3%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2,6-dimethylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 235.-242.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 27.9%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl)
piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat: 2.25 Wasser
Schmelzpt.: 120.-126.°, Umkrist.: Diethylether
Ausbeute: 38,4%
2-Methyl-5-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.7 HCl; Solvat: 1.15 Wasser
Schmelzpt.: 215-223°, Faellg.: Aceton
Ausbeute: 85.4%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(3,5-dichlorphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Salz: 0.75 HCl; Solvat:  .35 Wasser
Schmelzpt.: 208-221°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 30.7%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(3-chlorphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.35 HBr; Solvat: 0.4 Wasser
Schmelzpt.: 211-219°, Umkrist.: Ethanol/Diethylether
Ausbeute: 32.9%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(3-fluorphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HBr; Solvat:  .65 Wasser
Schmelzpt.: 240-243°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 42.4%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(4-fluorphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat: 2.25 Wasser
Schmelzpt.: 155.-166.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 18.7%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(4-nitrophenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz:  .7 HCl; Solvat:  .1 Wasser
Schmelzpt.: 242.-251.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 10.7%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .35 Wasser
Schmelzpt.: 222.-229.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 36.6%
2-t-Butyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat; Solvat: 1.2 Wasser
Schmelzpt.: 220.-224.°,
Ausbeute: 66.5%
2-t-Butyl-4-chlor-5-((2-(3-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.8 HCl; Solvat: 1.75 Wasser
Schmelzt.: 124.-127.°, Faellg. Aceton
Ausbeute: 54.%
2-(Dimethylaminoethyl)-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3-(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  Fumarat; Solvat: 2.5 Wasser
Schmelzt.: 110.-115.°
Ausbeute: 52.2%
2-Hydroxyethyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl- 1)ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.9 HCl; Solvat: 2.7 Wasser
Schmelzpt.: 130.-141.°, Faellg.: Aceton
Ausbeute: 47.3%
2-Hydroxyethyl-4-chlor-5-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.75 HCl; Solvat: 2.  Wasser
Schmelzpt.: 117.-121.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 29.1%
2-Phenyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HBr; Solvat:  .5 Ethanol.1.0 Wasser
Schmelzpt.: 140.-147.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 33.5%
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 205.-220.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 44.9%
2-Methyl-4-chlor-5-(N-methyl-((3-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat:  .5 Wasser
Schmelzpt.: 169.-173.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 6.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-hydroxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1-)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HCl; Solvat:  .5 Wasser
Schmelzt.: 175.-181.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 69.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.4 HCl; Solvat: 2.2 Wasser
Schmelzpt.: 196.-203.°,
Ausbeute: 48.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat:  .5 Wasser
Schmelzpt.: 176.-184.°,
Ausbeute: 40.%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat: 1. Wasser
Schmelzpt.: 176.-179.°, Umkrist.: Ethanol, Aceton
Ausbeute: 42.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(4-fluorophenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat: 1.5 Wasser
Schmelzpt.: 132.-139.°, Faellg.: Aceton
Ausbeute: 34.7%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1-)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .35 Wasser
Schmelzpt.: 200.-214.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 42.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .15 Wasser
Schmelzpt.: 183.-192.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 48.8%
2-Methyl-4-chlor-5-((6-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) hexyl)amino)-3(2H)-pyridazin
Salz: 2.  HCl; Solvat: 1.5 Wasser
Schmelzpt.: 160.-175.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 38.%
2-Hydroxyethyl-4-chlor-5-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.75 HCl; Solvat: 2.  Wasser
Schmelzpt.: 117.-121.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 29.1%
2-Phenyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HBr; Solvat:  .5 Ethanol
Schmelzpt.: 140.-147.°; Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 33.5%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1-) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2. HCl;
Schmelzpt.: 205.-220.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 44.9%
2-Methyl-4-chlor-5-(N-methyl-((3-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1-)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat: .5 Wasser
Schmelzpt.: 169.-173.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 6.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-hydroxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HCl; Solvat:  .5 Wasser
Schmelzpt.: 175.-181.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 69.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.4 HCl; Solvat: 2.2 Wasser
Schmelzpt.: 196.-203.°,
Ausbeute: 48.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat: 0.5 Wasser
Schmelzpt.: 176.-184.°,
Ausbeute: 40%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-fluorphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat: 1.  Wasser
Schmelzpt.: 176.-179.°, Umkrist.: Ethanol, Aceton
Ausbeute: 42.1%
2-Methyl-4-chlor-4-((3-(4-(4-fluorphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat: 1.5 Wasser
Schmelzpt.: 132.-139.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 34.7%
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .35 Wasser
Schmelzpt.: 200.-214.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 42.1%
2-Methyl-4-chlor-5-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazniyl-1) butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .15 Wasser
Schmelzpt.: 183.-192.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 48.8%
2-Methyl-4-chlor-5-((6-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) hexyl)amino)-3(2H)-pyridazin
Salz: 2.  HCl; Solvat: 1.5 Wasser
Schmelzpt.: 160.-175.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 38.%
8. Beispiel 2-Methyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)- amino-3(2H)-pyridazinon
3,0 g (0,00794 mol) 4-Chlor-2-methyl-5-((2-(4-(2-methoxy­ phenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon löst man in 10 ml absolutem Ethanol, gibt 1,38 g (0,01 mol) Kalium­ carbonat und 0,3 g Pd/C (10%ig) zu und hydriert bei Raumtem­ peratur bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme. Nach dem Abfiltrieren des Kontaktes und des anorganischen Materials engt man im Vakuum ein und erhält 2,5 g 2-Methyl-5-((2-(4-(2- methoxyphenyl)piperazinyl-1)ehtyl)amino-3(2H)-pyridazinon (91,7% d. Th.) als farblosen, kristallinen Rückstand, der in Isopropanol heiß gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt wird. Es fallen 2,0 g (66,3% d. Th.) Hydrochlorid vom Fp. 237-245°; C 55,6%, H 7,0%, Clges 9,3, Cl- 9,3%, N 18,3%, O 9,8%.
9. Beispiel 2-Methyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)- amino-3(2H)-pyridazinon
1,66 g (0,00312 mol) 6-Chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)- piperazinyl-1)ethyl)amino-pyridazin werden in 100 ml Ethanol mit 0,0046 Mol NaOH und 100 mg 10%iger Palladium-Kohle bei 60° 1 Stunde bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert; man filtriert von Kontakt ab, engt zur Trockne ein und zieht mit heißem absolutem Alkohol aus, der sodann mit alkoholischer Salzsäure angesäuert wird. Es fallen 1,28 g 2-Methyl-4-((2- (4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino-3(2H)- pyridazinon (81,5% d. Th.) als farblos-kristallines Hydro­ chlorid vom Fp. 235-244° (unter Zersetzung); C 40,3%, H 6,4%, Cl- 24,3%, N 13,9%, O 15,0%.
Nach den in Beispiel 8 und 9 beschriebenen Methoden wurden fol­ gende Verbindungen hergestellt:
4-(2-(4-(2-Methoxyphenylpiperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Salz: 3.45 HCl; Solvat: 2.72 Wasser
Schmelzpt.: 235.-244.° (Zers.), Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 81.5%
4-((2-(4-(2-Hydroxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Salz: 1.  HBr;
Schmelzpt.: 253.-260.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 73.3%
2-Methyl-4-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Salz: 3.2 HCl; Solvat: 2.6 Wasser
Schmelzpt.: 225.-230.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 59.7%
2-Methyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 130.-139.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 66.%
2-Methyl-4-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 140.-144.°, Fällg.: Diethylether
Ausbeute: 46.3%
2-Methyl-4-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 235.° (Subl.), Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 49.4%
2-Methyl-4-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.25 Fumarat;
Schmelzpt.: 161.-164.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 70.1%
2-Methyl-4-((6-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)hexyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl;
Schmelzpt.: 225.-228.°, Umkrist.: Ethanol, Diethylether
Ausbeute: -
2-Methyl-4-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 196.-204.°,
Ausbeute: 66.4%
2-Methyl-4-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.25 HBr; Solvat: 3.2 Wasser
Schmelzpt.: 188.-196.°,
Ausbeute: 32.3%
2-Methyl-4-((2-(4-(2,6-dimethylphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .6 Wasser
Schmelzpt.: 235.-240.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 47.7%
2-Methyl-4-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.2 HCl; Solvat: 3.4 Wasser
Schmelzpt.: 124.-133.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 59.8%
Methyl-4-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.2 HCl;
Schmelzpt.: 240.-248.°,
Ausbeute: 95.5%
2-Methyl-4-((2-(4-(4-fluorphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.6 HCl; Solvat: 2.6 Wasser
Schmelzpt.: 236.-240.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 81.7%
2-t-Butyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HBr; Solvat:  .1 Wasser
Schmelzpt.: 238.-242.°,
Ausbeute: 86.5%
2-t-Butyl-4-((2-(4-(3-trifluormethyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 194.-198.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 48.8%
2-(2-Dimethylaminoethyl)-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HBr; Solvat: 1.5 Wasser
Schmelzpt.: 231.-237.°, Umkrist.: Diethylether
Ausbeute: 41.7% (roh), 34,8% (rein)
2-Hydroxyethyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.15 HCl; Solvat: 3.4 Wasser
Schmelzpt.: 181.-190.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 34.1%
2-(2-Hydroxyethyl)-4-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.4 HCl; Solvat: 1.35 Wasser
Schmelzpt.: 121.-129.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 84.1%
2-Methyl-4-((2-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.4 HCl; Solvat:  .65 Wasser
Schmelzpt.: 235.-237.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 89.%
4-((3-(-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl-1)propyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .1 Wasser
Schmelzpt.: 245.-256.°,
Ausbeute: 81.9%
4-((3-(4-(2-Ethoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Salz: 2.1 HCl;
Schmelzpt.: 258.-269.°,
Ausbeute: 20.3%
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.85 HCl;
Schmelzpt.: 238.-246.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 86.2%
2-Methyl-4-((3-(4-(2-Hydroxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 176.-180.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 21.9%
2-Methyl-4-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.8 HCl; Solvat: 1.75 Wasser
Schmelzpt.: 202.-205.°,
Ausbeute: 97.3%
2-Methyl-4-((3-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.1 HCl;
Schmelzpt.: 232.-238.°,
Ausbeute: 97.2%
Methyl-4-((3-(4-(2-fluorphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .45 Wasser
Schmelzpt.: 210.-212.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 84.4%
2-Methyl-4-((3-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)propyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .6 Wasser
Schmelzpt.: 214.-219.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 97.1%
4-((4-(-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)butyl)amino)
-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat:  .38 Wasser
Schmelzpt.: 170.-182.°,
Ausbeute: 79.6%
2-Methyl-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .25 Wasser
Schmelzpt.: 193.-202.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 76.7%
5-((2-(4-(3-Trifluorphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat:  .3 Wasser
Schmelzpt.: 197.-205.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 66.9%
2-Methyl-5-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Salz: 3.25 HCl; Solvat: 1.15 Wasser
Schmelzpt.: 251.-256.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 76.2%
2-Methyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HCl; Solvat:  .4 Wasser
Schmelzpt.: 237.-245.°,
Ausbeute: 91.7%
2-Methyl-5-((2-(4-(2-methoxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat;
Schmelzpt.: 176.-178.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 84.1%
2-Methyl-5-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 183.-185.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 76.8%
2-Methyl-5-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat: 3.  Wasser
Schmelzpt.: 125.-130.°, Umkrist.: iPrOH, Diethylether
Ausbeute: 62.3%
2-Methyl-5-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat; Solvat:  .6 Wasser
Schmelzpt.: 175.-178.°,
Ausbeute: 64.8%
2-Methyl-5-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.15 HBr; Solvat: 1.3 Wasser
Schmelzpt.: 190.-198.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 44.2%
2-Methyl-4-((2-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat;
Schmelzpt.: 178.-182.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 93%
2-Methyl-5-((2-(4-(2,6-dimethylpheynl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat: 2.1 Wasser
Schmelzpt.: 260.° (Subl.), Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 73.7%
2-Methyl-4-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat;
Schmelzpt.: 167.-169.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 92%
2-Methyl-5-((2-(4-(4-fluorphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat:  .7 Wasser
Schmelzpt.: 162.-168.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 73.5%
2-Methyl-5-((2-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)ethyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat:  .5 Wasser
Schmelzpt.: 260.° (Subl.), Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 80.9%
2-t-Butyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat;
Schmelzpt.: 173.-177.°,
Ausbeute: 79.2%
2-t-Butyl-5-((2-(4-(3-trifluormethyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat:  .25 Wasser
Schmelzpt.: 228.-230.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 77.2%
2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.1 HBr; Solvat:  .1 Wasser
Schmelzpt.: 236.-246.°, Umkrist.: iPrOH
Ausbeute: 42.4%
2-Hydroxyethyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HBr; Solvat:  .6 Wasser
Schmelzpt.: 190.-200.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 70.2%
2-(2-Hydroxyethyl)-5-((2-(4-(3-trifluormethyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.15 HCl; Solvat: 1.05 Wasser
Schmelzpt.: 190.-194.°, Fällg.: Aceton
Ausbeute: 88.2%
2-Phenyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HBr; Solvat:  .1 Wasser
Schmelzpt.: 272.-276.°,
Ausbeute: 85.4%
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat: 1.45 Wasser
Schmelzpt.: 241.-248.°, Umkrist.: Ethanol, Aceton Ausbeute: 61.7%
1-Methyl-5-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.25 HCl; Solvat: 3.1 Wasser
Schmelzpt.: 218.-227.°,
Ausbeute: 65.4%
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  Fumarat;
Schmelzpt.: 194.-197.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 94.6%
2-Methyl-5-((3-(4-(4-fluorphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat:  .9 Wasser
Schmelzpt.: 176.-181.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 76.8%
2-Methyl-5-((3-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl;
Schmelzpt.: 232.-239.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 70.6%
2-Methyl-5-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat: 1.  Wasser
Schmelzpt.: 168.-176.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 66.8%
2-Methyl-5-((6-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)hexyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 3.  HCl; Solvat:  .15 Wasser
Schmelzpt.: 174.-185.°, Umkrist.: Ethanol, Diethylether Ausbeute: 43.6%
10. Beispiel 5-Methoxy-2-methyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenypiperazinyl-1)- ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
4,2 g (0,011 moll) 5-Chlor-2-methyl-4-((2-(4-(2-methoxypheny­ piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon werden in Methanol, in dem 0,010 mol Natriumethylat gelöst sind, 50 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, wobei 1,6 g 5-Methoxy-2-methyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenypiperazinyl-1)- ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon (38,9% d. Th.) ausfallen. Man saugt ab, trocknet, löst in Acetaon und überführt durch Zugabe von Fumarsäure bei Rückflußtemperatur in 1,50 g (24,5% d. Th) Fumaratsalz, Fp. 144-148°; C 54,0%, H 6,1%, N 12,5%, O 27,4%; UV in 0,1 N HCl: 208(4,42), 226(4,22,Sch), 300(4,47).
11. Beispiel 5-Chlor-4-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino-3(2H)-pyridazinon
4,25 g (0,0093 moll) 2-t-Butyl-5-chlor-4-((2-(4-(3-trifluor­ methylphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon rührt man mit 50 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure bei Raumtemperatur 72 Stunden lang, stellt basisch und extrahiert 3mal mit Chloroform, engt die organische Phase ein, trocknet mit Natriumsulfat und reibt den Rückstand mit Aceton an. Die kri­ stalline Fällung von 5-Chlor-4-((2-(4-(3-trifluormethyl­ phenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon wiegt 2,40 g (47,7% d. Th.). Man überführt durch Auflösen in 100 ml heißem absolutem Alkohol und Zugabe von etherischer Salzsäure in 2,20 g (46,7% d. Th.) Dihydrochlorid vom Fp. 220-223°; C 40,6%, H 4,2%, Clges 21,1%, Cl- 14,2%, F 11,5%, N 13,9%, O 8,7%; UV in 0,1 N HCl: 208(4,42), 226(4,22, Sch), 300(4,47).
Analog zu Beispiel 11 wurde hergestellt:
4-Chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.5 Fumarat; Solvat: 2.  Wasser
Schmelzpt.: 211.-213.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 58,5%
12. Beispiel 2-Methyl-6-clor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino-3(2H)-pyridazinon
6,0 g (0,0159 mol) feinverriebenes 6-Chlor-4-((3-(4-(2- methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino-3(2H)-pyridazinon werden in 100 ml 2n NaOH suspendiert und bei 60° mit 1,51 ml Dimethylsulfat (0,0159 mol) 2 Stunden gerührt und dann ab­ gekühlt; man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die organische Phase und engt ein. Aus dem öligen Rückstand kristallisieren über Nacht 3,50 g (56,2% d. Th.) unreines 2-Methyl-6-chlor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino-3(2H)-pyridazinon, das durch präparative Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Die Reinfraktion wird in Isopropanol gelöst und mit etherischer Salzsäure ver­ setzt und gibt 0,85 g (11,2% d. Th.) weißes, kristallines Dihydrochlorid, Fp. 218-229°; C 40,6%, H 4,2%, Clges 21,1%, Cl- 14,2%, F 11,5%, N 13,9%, O 8,7%; UV in 0,1 N HCl: 208(4,42), 226(4,22, Sch), 300(4,47).
13. Beispiel 6-Chlor-2-ethyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino-3(2H)-pyridazinon
1,80 g (0,00474 mol) feinverriebenes 6-Chlor-4-((3-(4-(2- methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino-3(2H)-pyridazinon suspendiert man in 80 ml 2n NaOH, fügt 1,8 ml (0,014 mol) Ethyljodid zu und rührt bei Raumtemperatur 90 Minuten; danach fügt man erneut 1,8 ml Ethyljodid zu und rührt weitere 2 Stunden. Man dampft das Lösungsmittel ab, nimmt in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Aus der getrockneten organischen Phase bleibt beim Einengen ein braunes Öl zurück, das beim Lösen in Ethanol und Versetzen mit ethanolischer Salzsäure 0,70 g (30,6% d. Th.) reines Dihydrochlorid, von 6-Chlor-2- ethyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino-3(2H)-pyridazinon, Fp. 202-207°; als weiße kristalline Substanz ergibt; C 49,4%, H 6,4%, Clges 21,8%, Cl- 14,6%, N 14,3%, O 7,7%.
14. Beispiel 6-Chlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenypiperazinyl-1)butyl)amino)- 3(2H)-pyridazinon
4,00 g (0,00985 mol) 6-Chlor-3-methoxy-4-((4-(4-(2-methoxy­ phenyl)piperazinyl-1)butyl)amino)-pyridazin werden in 40 ml Eisessig gelöst und mit 40 ml 63%iger HBr versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß, versetzt mit 200 ml Wasser, neutra­ lisiert mit 30%iger KOH auf pH 6 und saugt die ausgefallene Substanz ab und wäscht gut mit Wasser. 3,85 g (99,7% d. Th.) 6-Chlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenypiperazinyl-1)butyl)amino)- 3(2H)-pyridazinon; man reinigt durch Umkristallisieren aus Ethanol unter Zugabe von Kohle und fügt sogleich zur Lösung ethanolische Salzsäure zu und erhält 3,26 g (68,7% d. Th.) reines Dihydrochlorid, Fp. 247-252°; C 47,2%, H 6,0%, Clges 21,9%, Cl- 14,6%, N 14,4%, O 10,0%.
Die zur Durchführung des angeführten Beispiels erforderlichen Ausgangsverbindungen wurden wie nachstehend beschrieben her­ gestellt:
6-Chlor-3-methoxy-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl) butyl)amino)pyridazin
3,28 g (0,008 mol) 3,6-Dichlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl)butyl)amino)pyridazin und 0,32 g (0,008 mol) Natriummethylat werden in 150 ml Methanol 144 Std. bei 50 Grad gerührt. Anschließend engt man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform und schüttelt mit Wasser aus. Man dampft das Lösungsmittel ab, löst in Ether, filtriert klar und fällt mit etherischer HCl das Hydrochlorid von 6-Chlor- 3-methoxy-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)butyl) amino)pyridazin 3,14 Äqu. HCl) vom Fp.: 139-150°, Ausbeute: 91,1% d. Th.
3,6-Dichlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)butyl) amino)pyridazin
9,25 g (0,050 mol) 3,4,6-Trichlorpyridazin werden mit 6,90 g (0,050 mol) wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat und 13,15 g (0,050 mol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin in 1350 ml trockenem Acetonitril 96 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Ethanol auf und fällt mit etherischer HCl das Trihydrochlorid von 3,6-Di­ chlor-4-(((-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)butyl)amino) pyridazin Mvom Fp.: 155-170°, Ausbeute: 54,2% d. Th.
Analog zu Beispiel 14 wurden hergestellt:
6-Chlor-4-((2-(-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.1 HCl; Solvat: 1.16 Wasser
Ausbeute: 86.8%
6-Chlor-4-((2-(-4-(2-iso-propoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 1.  HBr; Solvat:  .3 Wasser
Schmelzpt.: 280.-295.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 12.7%
6-Chlor-4-((3-(-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .35 Wasser
Schmelzpt.: 267.-275.°,
Ausbeute: 88.1%
6-Chlor-4-((3-(-4-(2-methoxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2. HBr; Solvat: 3.5 Wasser
Schmelzpt.: 191.-195.°, Umkrist.: Ethanol
Ausbeute: 81.3%
2-Methyl-6-chlor-(3-(4-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 211.-215.°,
Ausbeute: 7.9%
6-Chlor-2-methyl-4-((3-(-4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl;
Schmelzpt.: 218.-229.°,
Ausbeute: 14.5%
6-Chlor-2-ethyl-4-((3-(-4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat:  .35 Wasser
Schmelzpt.: 202.-207.°,
Ausbeute: 30.6%
6-Chlor-2-hydroxyethyl-4-((3-(-4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat: 1.  Wasser
Schmelzpt.: 168.-175.°,
Ausbeute: 25.8%
6-Chlor-4-((4-(-4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Salz: 2.  HCl; Solvat: 1. Wasser
Schmelzpt.: 247.-252.°,
Ausbeute: 68.7%
Beispiel A Bestimmung der Affinität von Verbindungen der Formel I zu Alpha₁-Adreno­ zeptoren
Die Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu Alpha₁-Adreno­ zeptoren wurde nach der von R. S. Williams, D. F. Dukes und R. F. Lefkowitz im J. Cardiovasc. Pharmacol 3, 522-531 (1981) beschriebenen Methode festgestellt. Nach dieser Methode mißt man die kompetitive Verdrängung von tritiiertem Prazosin (2-(4-(2-Furoyl)-1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin) an Rattenherzmembranen durch die Testsubstanzen und ermittelt als IC₅₀ (50% inhibition concentration) diejenige Konzentration, welche eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des tritiierten Prazosins an die Alpha₁-Adrenozeptoren in Rattenherzmembranen bewirkt.
Aus den IC₅₀-Werten wurden die konzentrationsunabhängigen Inhibitorkonstanten KI-Alpha₁ entsprechend den Angaben von Y. Cheng und H. W. Prusoff in Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973) ermittelt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammen­ gefaßt:
Tabelle I Inhibitionskonstanten am Alpha-1-Adrenozeptor
6-Chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=12.8
2-Methyl-6-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=5.63
3-Chlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)btyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=3.34
4-((2-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=42.2
4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=4.64
6-Chlor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=11.
4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Ki=26.1
2-Methyl-4-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ehtyl)amino)-3(2H) pyridazinon
Ki=90.3
2-Hydroxyethyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=17.7
4-Chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=5.43
2-Hydroxyethyl-5-Chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl -1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=2.42
2-Methyl-4-chlor-5-(N-methyl-N-(3-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=3.55
2-Methyl-5-chlor-4-(N-methyl-N-(3-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=12.9
2-Chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=2.95
2-Methyl-4-chlor-5-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=6.05
2-Methyl-5-chlor-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=2.15
2-Methyl-4-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=11.8
2-Methyl-5-((4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)butyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=5.38
4-((2-(4-(2-Hydroxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Ki=84.
4-((3-(4-(2-Ethoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)- pyridazinon
Ki=13.
2-Methyl-6-chlor-3-((3-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=6.5
6-Chlor-2-methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=11.
6-Chlor-2-ethyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=18.
6-Chlor-2-hydroxyethyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=9.6
6-Chlor-4-((3-(4-(2-methoxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=7.49
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-benzyloxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=2.54
2-Methyl-4-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=65.5
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-benzyloxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=2.
2-Methyl-5-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=65.8
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=15.4
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=2.55
2-Methyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=15.7
2-t-Butyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=42.2
2-t-Butyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=60.8
2-t-Butyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=6.03
2-Methyl-4-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=13.6
2-Methyl-5-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=103.
2-t-Butyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=12.8
2-(Dimethylaminoethyl)-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=17.3
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=7.59
2-Phenyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=4.48
2-Phenyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=61.6
2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=15.8
6-Chlor-4-((2-(4-(2-iso-propoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=10.
2-Methyl-4-chlor-5-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amnio)-3(2H)-pyridazinon
Ki=37.1
2-Mehtyl-5-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=20.6
2-Methyl-5-methoxy-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=7.83
2-Methyl-4-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=68.
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=4.99
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=3.78
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=1.51
2-Methyl-4-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=13.6
2-Methyl-5-((3-(4-(2-ethoxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=23.3
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=4.45
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=31.4
2-Methyl-5-chlor-5-((2-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=1.21
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=6.27
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=4.89
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=32.8
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=2.51
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=28.2
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=7.57
2-Methyl-4-((3-(4-(2-Hydroxy-4-methylphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=20.9
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-hydroxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=5.34
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-hydroxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)propyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=4.33
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-hydroxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=20.8
2-Methyl-4-((3-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=30.2
2-Methyl-4-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=21.4
2-Methyl-5-((2-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=48.4
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methylphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=49.3
2-Methyl-4-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=89.4
2-Methyl-4-brom-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=5.88
2-Methyl-5-brom-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=1.33
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=6.01
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=6.98
2-Methyl-5-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=82.6
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=31.4
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxy-4-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=22.4
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=3.48
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=32.2
2-Methyl-4-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=73.6
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ethyl)amino)- 3(2H)-pyridazinon
Ki=4.05
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ethyl)amino)- 3(2H)-pyridazinon
Ki=86.7
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=94.2
2-Methyl-5-chlor-5-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=47.3
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=40.5
2-Hydroxyethyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl- 1)ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=10.8
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=24.7
6-(3-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino-1,3-di­ methyluracil (URAPIDIL)
Ki=110.
Beispiel B Bestimmung der Affinität von Verbindungen der Formel I zu 5-HT-1A Rezeptoren
Die Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu 5-HT-1A Rezeptoren wurde nach der von H. Gozlan, S. ElMestikawy, L. Pichat, J. Glowinski und M. Hamon in Nature 305, 140-142 (1983) beschriebenen Methode bestimmt. Nach dieser Methode mißt man die kompetitive Verdrängung von tritiiertem 8-OH-DPAT (8-Hydroxy-(di-n-propylamino)tetralin) an Rattenhirn­ membranen durch die Testsubstanzen und ermittelt als IC₅₀ (50% inhibition concentration) diejenige Konzentration, welche eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des tritiierten 8-OH-DPAT an 5-HT-1A Rezeptoren in Rattenhirnmembranen bewirkt.
Aus den IC₅₀-Werten wurden die konzentrationsunabhängigen Inhibitorkonstanten KI-Alpha₁ und KI-5HT-1A entsprechend den Angaben von Y. Cheng und H. W. Prusoff in Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973) ermittelt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammen­ gefaßt:
Tabelle II Inhibitionskonstanten am 5-HT1A-Rezeptor
2-Methyl-6-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=28.4
2-Methyl-4-((2-(4-phenylpiperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H) -pyridazinon
Ki=261.
2-Hydroxyethyl-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=18.2
4-Chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino) -3(2H)-pyridazinon
Ki=27.0
2-Hydroxyethyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl -1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=25.6
6-Chlor-2-methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=46.6
2-Methyl-4-((2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=36.5
2-t-Butyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=9.45
2-t-Butyl-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=65.8
2-t-Butyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=39.4
2-(Dimethylaminoethyl)-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=118.
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=36.8
2-Phenyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=75.8
2-Methyl-5-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=24.2
2-Methyl-4-(N-ethyl-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=40.7
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=16.6
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-fluorophenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=80.8
2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-2(2H)-pyridazinon
Ki=63.2
2-Methyl-4-brom-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=33.6
2-Methyl-5-brom-4-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=16.2
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(2-methoxy-5-methylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=85.1
2-Methyl-5-chlor-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=1.4
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=50.7
2-Methyl-4-chlor-5-((3-(4-(2-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=28.5
2-Methyl-5-chlor-4-((2-(4-(3-trifluormethylphenyl) piperazinyl-1)ethyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=8,31
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki=15.9
2-Hydroxyethyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl- 1)ethyl)amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=86.3
2-Methyl-4-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl) amino-3(2H)-pyridazinon
Ki=15.9
6-(3-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-1,3-di­ methyluracil (URAPIDIL)
Ki=93.1
Formelblatt

Claims (7)

1. Piperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinone der Formel I des Formelblattes, worin die Reste
R₁ Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Piperidin, Morpholin oder durch eine Gruppe NR₄R₅, in der R₄ und R₅ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, substituiertes (C₁-C₆)-Alkyl,
R₂ und R₃ Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₆)-Alkoxy oder (C₁-C₆)-Alkyl, wobei mindestens einer der Reste R₂ oder R₃ Wasserstoff bedeutet,
R₆ Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl,
B unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyl oder durch die Gruppe NR₄R₅ substituiertes (C₁-C₇)-Alkylen, welches gegebenenfalls zu einem alicyclischen 4 bis 7-Ring geschlossen sein kann,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl und
Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, (C₃-C₇)-Cycloalkoxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Trifluormethylthio oder durch die Gruppe NR₄R₅ substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thiazolyl darstellen, und ihre pharmazeutisch verwendbare Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin die Reste
R₁ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Benzyl, 2-Hydroxyethyl oder 2- Dimethylaminoethyl,
R₂ und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methoxy, wobei mindestens einer der Reste R₂ oder R₃ Wasserstoff bedeutet,
R₆ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
B geradkettiges (C₂-C₆)-Alkylen,
R₈ und R₉ Wasserstoff und
Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Methyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Nitro substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Pyridyl-2 darstellen, sowie ihre pharmazeutisch ver­ wendbaren Salze.
3. 2-Methyl-4-chlor-5-((2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-1)ethyl)amino-)-3(2H)- pyridazinon.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I des Formblattes und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II des Formelblattes, in der R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und M eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III des Formelblattes, in der R₆, B, R₈, R₉ und Z wie oben definiert sind, umsetzt, oder
  • b) in einer Verbindung der Formel I, in der einer der Reste R₂ oder R₃ Halogen darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, das Halogen von R₂ oder R₃ mittels hydrierender Enthalogenisierung durch Wasserstoff ersetzt, oder
  • c) eine Verbindung der Formel I, in der einer der Reste R₂ oder R₃ Halogen darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt, wobei das Halogen von R₂ oder R₃ in einen Rest mit der Bedeutung (C₁-C₆)-Alkoxy umgewandelt wird, oder
  • d) in einer Verbindung der Formel I, in der R₁ die Bedeutung von i-Propyl, sec. Butyl, t-Butyl oder Benzyl hat und die übrigen Reste wie oben definiert sind, R₁ durch Säuren abspaltet oder
  • e) ein Pyridazin der Formel IV des Formelblattes, in der R₂, R₃, R₆, B, R₈, R₉ und Z wie oben definiert sind und R₇ die Bedeutung von (C₁-C₆)-Alkyl hat, unter Etherspaltung mit Säure in das entsprechende 3(2H)- Pyridazinon überführt oder
  • f) eine Verbindung der Formel I, in der R₁ Wasserstoff und einer der Reste R₂ oder R₃ Halogen darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, durch Reaktion mit einem alkylierenden Reagens in Position 2 des Pyridazin-Ringes alkyliert und
  • g) gewünschtenfalls eine nach a) bis e) erhaltene Verbindung der Formel I in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Formel I des Formelblattes oder ein Salz davon in Kombination mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Formel I des Formelblattes oder ein Salz davon in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Wirkstoffen sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Träger­ stoffen oder Verdünnungsmitteln.
7. Verbindungen der Formel I des Formelblattes oder Salze davon zur Ver­ wendung als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, Herzinsuffizienz und/oder peripheren Kreislaufstörungen.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5082396A (en) * 1989-12-08 1992-01-21 Wacker Corporation Vibratory roller
DE4243381B4 (de) * 1991-12-20 2005-07-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. 3(2H)-Pyridazinonderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
DE2848139A1 (de) * 1977-11-09 1979-05-10 Science Union & Cie Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
WO1981003022A1 (en) * 1980-04-18 1981-10-29 American Home Prod 2-(1-piperazinyl)-4-pyrimidinamines
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
DE2704935C2 (de) * 1976-02-09 1985-01-10 Hermann Dr. 7760 Radolfzell Amschler Piperazinyluracilsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
EP0145019A2 (de) * 1983-12-14 1985-06-19 Mitsubishi Kasei Corporation Pyridazinon-Derivate und deren Salze
US4532239A (en) * 1980-12-22 1985-07-30 Cassella Aktiengesellschaft N-phenoxypropanol-N'-pyridazinyl ethylendiamines as β-receptor blockers
EP0178189A2 (de) * 1984-10-12 1986-04-16 Sankyo Company Limited Pyridazinonderivate, deren Herstellung und Verwendung
DE3522193A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3620643A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-22 Sandoz Ag Thiazole, ihre herstellung und verwendung
EP0255704A2 (de) * 1986-08-08 1988-02-10 Roche Diagnostics GmbH Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0258435A1 (de) * 1984-08-10 1988-03-09 Mitsubishi Kasei Corporation Pyridazinon-abkömmlinge und deren salze

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
DE2704935C2 (de) * 1976-02-09 1985-01-10 Hermann Dr. 7760 Radolfzell Amschler Piperazinyluracilsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2848139A1 (de) * 1977-11-09 1979-05-10 Science Union & Cie Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
WO1981003022A1 (en) * 1980-04-18 1981-10-29 American Home Prod 2-(1-piperazinyl)-4-pyrimidinamines
US4532239A (en) * 1980-12-22 1985-07-30 Cassella Aktiengesellschaft N-phenoxypropanol-N'-pyridazinyl ethylendiamines as β-receptor blockers
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
EP0117403A1 (de) * 1983-01-22 1984-09-05 BASF Aktiengesellschaft 6-(Acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinonderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0145019A2 (de) * 1983-12-14 1985-06-19 Mitsubishi Kasei Corporation Pyridazinon-Derivate und deren Salze
EP0258435A1 (de) * 1984-08-10 1988-03-09 Mitsubishi Kasei Corporation Pyridazinon-abkömmlinge und deren salze
EP0178189A2 (de) * 1984-10-12 1986-04-16 Sankyo Company Limited Pyridazinonderivate, deren Herstellung und Verwendung
DE3522193A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3620643A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-22 Sandoz Ag Thiazole, ihre herstellung und verwendung
EP0255704A2 (de) * 1986-08-08 1988-02-10 Roche Diagnostics GmbH Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
- Derwent Abstr. Ref. 88-297337/42 *
DE-Z: Arzneimittel-Forschung 27, 2077, 1977 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5082396A (en) * 1989-12-08 1992-01-21 Wacker Corporation Vibratory roller
DE4243381B4 (de) * 1991-12-20 2005-07-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. 3(2H)-Pyridazinonderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung

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