DE60202970T2

DE60202970T2 - Substituierte alkylaminopyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE60202970T2
Application number: DE60202970T
Authority: DE
Inventors: J Zsef Barkoczy; Gyula Simig; Peter Kotay Nagy; György LEVAY; István GACSALYI; Bernadett Martonne Marko; Eva Schmidt; András Egyed; Hajnalka Kompagne; Csilla Leveleki; Anik Miklosne Kovacs; Gábor SZENASI; János WELLMANN; Gábor Lászl HARSING
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2002-09-26
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2022-09-27
Also published as: EA006942B1; AU2002328166A2; HK1115728A1; SI1430034T1; MA27137A1; CN101099740B; SI1430047T1; EP1430034A1; EP1430047B1; HUP0103912A3; HU0103912D0; NZ532104A; HU227237B1; CN1571783A; ZA200402545B; KR20040039445A; DK1430034T3; PT1430034E; EP1430034B1; HK1069817A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Alkylaminopyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung unterschiedlicher Formen der Angst.
Angst ist ein hauptsächliches CNS-Symptom, welches begleitet wird von vielen psychiatrischen Störungen, medizinischen und chirurgischen Zuständen und Stresssituationen. Benzodiazepine wie Diazepan, Chlordiazepoxid und Alprazolam etc. sind die am gängigsten verwendeten Mittel bei verschiedentlichen Angststörungen. Gleichwohl sind Sedative und mit Amnesie verbundene Nebenwirkungen ein hauptsächlicher Nachteil dieser Arzneistoffe, insbesondere bezüglich aktive, arbeitende Populationen beeinflussende Störungen. Außerdem können Entzugssymptome nach dem Abbruch einer Benzodiazepinverabreichung nach einer langzeitigen Therapie auftreten. Deshalb bleibt das Auffinden einer wirksamen anxiolytischen/gegen Stress wirkenden Verbindung ohne unerwünschte Nebenwirkungen mit niedrigem suchtmachenden Potential und guten Sicherheitsmerkmalen immer noch eines der herausforderndsten Ziele der pharmakologischen CNS-Forschung dieser Tage.
Piperazinylalkylamino-3-(2H)-pyridazinon-Derivate mit Blutdruck-senkender Wirkung und geeignet zur Behandlung von Herzversagen und peripheren zirkulatorischen Störungen sind aus der EP-A nr. 372 305 bekannt.
Zusammenfassung der Erfindung
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen anxiolytisch wirksamen Bestandteilen, die frei von antihypertensiven Eigenschaften sind.
Das obige Ziel wird durch die vorliegende Erfindung erreicht.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel
(worin
R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist;
eines von X und Y für Wasserstoff oder Halogen steht und das andere für eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel steht
R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist;
n 1, 2 oder 3 ist;
R₃ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder Aryl-(C_1-4-Alkyl) steht;
Z für Sauerstoff steht; oder
R₃ und Z zusammen mit den zwischen ihnen befindlichen Gruppen einen Piperazinring bilden; und
R₄ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkoxy mit 1–4 Kohlenstoffatomen steht)
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitgestellt:
(worin
R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist;
eines von X und Y für Wasserstoff oder Halogen steht und das andere für eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel II steht;
R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist;
n 1, 2 oder 3 ist;
R₃ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder Aryl-(C_1-4-Alkyl) steht;
Z für Sauerstoff steht; oder
R₃ und Z zusammen mit den zwischen ihnen befindlichen Gruppen einen Piperazinring bilden; und
R₄ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkoxy mit 1–4 Kohlenstoffatomen steht)
und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, welches folgendes umfasst

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin X für Wasserstoff oder Halogen steht, Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
(worin L₁ eine Abgangsgruppe bedeutet und R₁, R₂, X und n wie oben angegeben sind) mit einem Amin der allgemeinen Formel
(worin R₃, R₄ und Z wie oben angegeben sind); oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin Y für Wasserstoff oder Halogen steht, X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin L₂ eine Abgangsgruppe ist und R₁, R₂, Y und n wie oben angegeben sind) mit einem Amin der allgemeinen Formel IV (worin R₃, R₄ und Z wie oben angegeben sind); oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin X für Wasserstoff oder Halogen steht, Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R₃ zusammen mit Z und den Gruppen zwischen ihnen etwas anderes als ein Piperazinring sind), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R₁, R₂, R₃, X und n wie oben angegeben sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R₄ und Z wie oben angegeben sind und L₃ für eine Abgangsgruppe steht); oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin Y für Wasserstoff oder Halogen steht, X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R₃ zusammen mit Z und den zwischen ihnen liegenden Gruppen etwas anderes als ein Piperazinring ist), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R₁, R₂, R₃, Y und n wie oben angegeben sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII (worin Z und R₄ wie oben angegeben sind und L₃ für eine Abgangsgruppe steht), oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin X für Halogen steht und Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel I steht und/oder Y für Halogen steht und X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₁, R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), das Umsetzen eines Dihalogenpyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel
(worin R₁ wie oben angegeben ist und X und Y unabhängig voneinander für Halogen stehen) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), und, sofern erwünscht, das Unterziehen eines erhaltenen substituierten Alkylaminopyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I (worin X und Y für Halogen stehen) einer katalytischen Dehalogenierung, um ein substituiertes Alkylaminopyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel I oder dessen Hydrochloridsalz zu erhalten, wobei X für Wasserstoff steht und Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht oder X eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet und Y für Wasserstoff steht; und/oder

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbin dung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Vermischung mit geeigneten inerten pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsmitteln davon umfassen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, welches das Vermischen mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit geeigneten inerten pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsmitteln umfasst.
Gemäß einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon als pharmazeutisch aktive Bestandteile bereitgestellt.
Gemäß einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von anxiolytischen Zuständen und kognitiven Störungen bereitgestellt, welches das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon an eine Person, die einer solchen Behandlung bedarf umfasst.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die Definition des in der Beschreibung und der Ansprüche verwendeten Begriffs ist wie folgt:
Der Ausdruck "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise für Chlor.
Der Ausdruck "Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen" betrifft gerad- oder verzweigtkttige Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
Der Ausdruck "Alkoxy mit 1–4 Kohlenstoffatomen" betrifft gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy, vorzugsweise Methoxy.
Der Ausdruck "Aryl-(C_1-4-Alkyl)" steht z.B. für Benzyl, β-Phenylethyl etc., vorzugsweise für Benzyl.
Der Ausdruck "Abgangsgruppe" steht für Halogen (z.B. Chlor, Brom) oder Alkylsulfonyloxygruppen (z.B. Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxygruppen (z.B. Benzylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy).
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der substituierten Alkylaminopyridazinon-Derivate der Formel I" betrifft die nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure etc., gebildet sind.
Die folgenden Verbindungen bilden eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel I
(worin
R₁ Wasserstoff oder Methyl ist;
eines von X und Y für Wasserstoff oder Chlor steht und das andere für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht;
R₂ Wasserstoff oder Methyl ist;
n 1, 2 oder 3 ist;
R₃ für Wasserstoff steht;
Z für Sauerstoff steht; oder
R₃ und Z zusammen mit den zwischen ihnen befindlichen Gruppen einen Piperazinring bilden; und
R₄ für Wasserstoff oder Chlor steht)
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon besitzen besonders brauchbare pharmazeutische Eigenschaften:
5-Chlor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]butylamino}-2H-piridazin-3-on;
4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-piridazin-3-on und sein Monohydrat;
4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}methylamino-2H-pyridazin-3-on;
4-{3-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on;
5-{2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on;
5-{2-[4-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-2H-pyridazin-3-on;
5-{3-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on;
5-{2-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-2H-pyridazin-3-on;
5-{2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on;
5-({2-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methyl-amino)-2H-pyridazin-3-on;
5-(2-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl)-ethylmethyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on;
4-Chlor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methylamino]-2-methyl-2H-pyridazin-3-on;
5-{2-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethylamino]-ethylamino}2-methyl-2H-pyridazin-3-on.
Im Fall der Verfahren (a), (b), (c), (d) und (e) der Erfindung werden die Reaktionen in einer ähnlichen Weise zu den bekannten analogen Verfahren durchgeführt, siehe z.B. March J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley and Sons, New York, 1992.
Bei dem Verfahren (e) der Erfindung wird für gewöhnlich eine Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet, das ist eine Mischung der Verbindung, worin X eine Gruppe der Formel II bedeutet und Y für Halogen steht, und jene, worin X für Halogen steht und Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht, und zwar in Abhängigkeit von den verwendeten Ausgangssubstanzen. Die Komponenten oder die Mischung werden durch her kömmliche Methoden der präparativen organischen Chemie, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt.
Wenn ein substituiertes Alkylaminopyridazinon-Derivat der Formel I, worin X oder Y für Halogen steht, vorzugsweise Chlor, einer katalytischen Hydrierung unterzogen wird, dann läuft eine Dehalogenierung ab, und das entsprechende substituierte Alkylaminopyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel I oder sein Hydrochloridsalz, worin X oder Y für Wasserstoff steht, wird gebildet.
Die katalytische Hydrierung wird in einer analogen Weise wie die in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt [z.B. March J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley and Sons, New York, 1992]. Als Wasserstoffquelle können zum Beispiel Wasserstoffgas, Hydrazin, Hydrazinhydrat, Ameisensäure, ein Trialkylammoniumformiat oder ein Alkalimetallformiat verwendet werden. Der Katalysator ist geeigneterweise Palladium, Platinoxid, Raney-Nickel etc. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurebindungsmittels durchgeführt werden. Als Säurebindungsmittel kann eine anorganische Base wie Natriumhydroxid oder eine organische Base wie Hydrazin, Triethylamin, Diisopropylethylamin etc. verwendet werden. Die Reaktion kann in einem indifferenten protischen oder aprotischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchge führt werden. Das protische Lösungsmittel ist zum Beispiel ein Alkanol, Wasser oder Mischungen davon, das aprotische Lösungsmittel ist geeigneterweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan. Im Allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur bei 0–150°C, vorzugsweise bei 20–100°C.
Die Herstellung des Säureadditionssalzes von der freien Base der Formel I und die Freisetzung der Base von dem Säureadditionssalz werden in einer per se bekannten Weise durchgeführt.
Die Alkylaminopyridazinon-Derivate der Formeln III und V, welche als Ausgangsverbindungen verwendet werden, können durch das in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Amine der Formel IV sind teilweise bekannte Verbindungen. Die neuen können in einer analogen Weise hergestellt werden [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
Ein Teil der Aminoalkylaminopyridazinon-Derivate der Formel VI und VIII ist ebenfalls aus der Literatur bekannt. Die neuen Verbindungen können in einer analogen Weise hergestellt werden, wie es in der Literatur beschrieben ist [Haerer et al., Arzneim. Forsch., 39(6), 714–716 (1989)].
Die Verbindungen der Formel VII sind teilweise ebenfalls bekannt. Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Anwendung der in der Literatur beschriebenen Methoden [Augstein J. et al., J. Med. Chem., 8, 356–367 (1965)].
Die Dihalogenpyridazinon-Derivate der Formel IX sind teilweise bekannt. Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch die Verwendung der aus der Literatur bekannten Methoden [Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194].
Die Verbindungen der Formel X können hergestellt werden aus den entsprechenden Aminen der Formel IV in einer per se bekannten Weise [Shigenaga S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3–10 (1996); Janssens F. et al., J. Med. Chem. 28(12), 1934–1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399–2402 (1997)].
Die pharmakologische Wirkung der substituierten Alkylaminopyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I wurde bezüglich der folgenden Tests untersucht.
Anxiolytischer Effekt
Vogel-Leck-Koflikt
Experimente wurden in einem PC-betriebenen System (LIIKOSYS, Experimetria, Ungarn) durchgeführt, bestehend aus 8 Testkammern (20 cm × 20 cm × 20 cm Plexiglaskästen), die jeweils mit einem Wasserfontänensystem, welche in einer angemessenen Höhe an der Wand der Kammer angebracht waren, und mit einem Metallgitterboden zur Zufügung von elektri schen Schocks ausgestattet waren. 160–180 g männliche Wistar-Ratten (N = 8) wurden 48 h nicht mit Trinkwasser versorgt und 24 h vor dem Test fasten gelassen. Test- und Referenzverbindungen oder Vehikel wurden intraperitoneal 30 min vor dem Test verabreicht. Alle Prozeduren wurden in einem ruhigen Raum mit Klimaanlage zwischen 07:30 und 13:00 h und bei Umgebungstemperatur von 23 ± 2°C durchgeführt. Zu Beginn des Tests wurden die Tiere in die Testkammer gestellt, wo sie freien Zugang zu Trinkwasser für eine 30 s-Gnadezeit (grace period) hatten. Danach wurden elektrische Schocks (600 μA, 0,6 s) durch die Trinktülle nach jeweils 20 Leckvorgängen während der 5-minütigen Testperiode angelegt (Vogel et al., 1971). Die Anzahl von bestraften Leckvorgängen wurde aufgezeichnet und mittels eines IBM-kompatiblen Computers gespeichert. Es wurde der Durchschnitt ± Standardabweichung (SEM) der Anzahl von tolerierten Schocks in jeder Gruppe berechnet, eine statistische Analyse der Daten wurde durch Ein-Weg-ANOVA, gefolgt von einem Duncan-Test (STATISTICA), durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Diazepam [7-Chlor- 1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on] wurde als Referenzsubstanz verwendet.
Tabelle 1 Trink-Konflikt-Test nach Vogel
Die Daten der Tabelle 1 geben an, dass die substituierten Alkylaminopyridazinon-Derivate der Formel I einen signifikanten anxiolytischen Effekt aufweisen, äquivalent dem von Diazepam.
Erhöhter-Plus-Labyrinth-Test bei Ratten
Tests wurden so durchgeführt, wie es von Pellow und Mitarbeitern beschrieben ist [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Ein hölzernes Kreuz mit 15 cm weiten und 100 cm langen Armen wurde für die Experimente verwendet. Die Seiten und Enden der zwei gegenüberliegenden Arme des Kreuzes wurden mit 40 cm hohen Wänden ausgestattet, jedoch waren die Arme zu dem 15 × 15 cm großen zentralen Bereich geöffnet (geschlossene Arme). Die zwei anderen gegenüberliegenden Arme waren nicht durch Wände umgeben (offene Arme).
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die 200–220 g wogen, wurden für die Experimente verwendet. Die Tiere wurden in den zentralen Bereich der Gerätschaft 60 min nach der Behandlung gestellt, und die folgenden vier Parameter wurden für die Testdauer von 5 min beobachtet:

– in den offenen Armen verbrachte Zeit,
– in den geschlossenen Armen verbrachte Zeit,
– Zahl der Eintritte in die offenen Arme,
– Zahl der Eintritte in die geschlossenen Arme.

Der Effekt wurde als prozentuale Zunahme entweder bezüglich der in den offenen Armen verbrachten Zeit (gemessenen Sekunden) oder der Anzahl der Eintritte in die offenen Arme ausgedrückt. MEDs (minimal wirksame Dosis) wurde für jede Verbindung in Bezug auf die in den offenen Armen verbrachte Zeit bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Buspiron [8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion] wurde als Referenzsubstanz verwendet.
Tabelle 2 Erhöhter Plus-Labyrinth-Test bei Ratten
Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass die substituierten Alkylaminopyridazinon-Derivate der Formel I eine hervorragende anxiolytische Aktivität im obigen Test aufweisen, die beträchtlich die Wirksamkeit der Referenzsubstanz überschreitet.
Sedativer Effekt
Inhibition der spontanen motorischen Aktivität
Die Wirkung auf die spontane motorische Aktivität wurde gemäß Borsy und Mitarbeitern [Borsy J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180–190 (1960)] in einem Zehn-Kanal-Dews-Instrument mit 1-l-Tier in jedem Kanal untersucht. Tiere wurden in das Instrument 60 Minuten nach einer per os-Behandlung mit entweder Vehikel oder Testverbindung gestellt, und Unterbrechungen von Infrarotstrahlen wurden 30 min lang aufgezeichnet. Aus diesen Daten wurde die 50-Prozent-Inhibitionsdosis (ID₅₀) durch Regressionsanalyse bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Diazepam wurde als Referenzsubstanz verwendet.
Tabelle 3 Inhibition der spontanen Beweglichkeit bei Mäusen
Im Gegensatz zum verwendeten Diazepam als Referenzsubstanz zeigen die getesteten substituierten Alkylaminopyridazinon-Derivate der Formel I einen sedativen Effekt nur in relativ hoher Dosis.
Wirkungen auf den Blutdruck
Die Experimente wurden in bei Bewusstsein befindlichen, frei bewegenden männlichen Wistar-Ratten unter Verwendung eines Radiotelemetrie-Systems (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA) durchgeführt. Vor den Behandlungen wurden den Ratten Transmitter (Typ: TL11M2-C50-PXT) implantiert, welche eine kontinuierliche Überwachung des arteriellen Blutdruckes ermöglichten. Unter sterilen Operationsbedingungen wurden Katheter der Transmitter in die abdominale Aorta zur Messung des arteriellen Blutdrucks eingeführt, und der Transmitter wurde an die abdominalen Wände von Tieren, die mit Pentobarbital-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest) anästhesiert waren, genäht. Nach dem operativen Eingriff wurden die Tiere mit einem Antibiotikum (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Deutschland) behandelt. Man gestattete eine Erholungsperiode von 7 Tagen nach dem Eingriff. Radiosignale, die von den Transmittern abgegeben wurden, wurden mittels Receivern vom RLA1000-Typ nachgewiesen, die unter jeden Käfig der Tiere gestellt wurden. Die Daten wurden gesammelt, gespeichert und evaluiert unter Verwendung der Dataquest IV.-Software von Data Sciences. Der Computer wurde so eingestellt, dass er die Parameter 10 Sekunden lang bei jeder zweiten Minute als Probe nahm.
Die Testsubstanzen oder Vehikel (Methylcellulose 0,4% w/v) wurden oral durch Zwangsernährung (mittels Magensonde) in einem Volumen von 1 ml/kg bei etwa 10 a.m. verabreicht. Die Wirkungen der Teststoffe wurde 6 Stunden lang gemessen. Die Wirkung jeder Verbindung wurde mit jener verglichen, die durch die Vehikelbehandlung verursacht wurde, und zwar mittels der Zwei-Wege-Analyse der Varianz für wiederholte Messungen mit dem posthoc-Test von Scheffe.
Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 4 gezeigt. Keine der untersuchten Verbindungen verringerte den Blutdruck der Testtiere. Tabelle 4 Wirkungen von unterschiedlichen Testverbindungen oder Vehikel auf den mittleren arteriellen Blutdruck für 6 Stunden nach der Behandlung bei Ratten bei Bewusstsein

S.E.: = Standardfehler (des Durchschnitts);
N.S.: = statistisch nicht signifikant (wenn mit dem Placebo verglichen)

Gemäß den hier präsentierten Daten besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung keinen Effekt auf den Blutdruck, was den Mangel an antihypertensivem Potential anzeigt.
Wirkung auf die Kognition und das Gedächtnis
200–220 g wiegende männliche Wistar-Ratten wurden verwendet. Die Tiere wurden von Charles River Co. erhalten. Sie wurden in einem Raum mit einem normalen 12-12 h-Licht-Dunkel-Zyklus (Licht an: 06:00) bei einer relativen Feuchtigkeit von 60 ± 10% gehalten.
Das Experiment wurde in einem fünfkanaligen Passive-Vermeidung-Lern-Apparat vom "Durchgangs"-Typ durchgeführt. Die Gerätschaft bestand aus zwei benachbarten Plexiglaskästen mit 20 × 20 × 16 cm. Einer davon war aus regulärem transparenten Plexiglas gemacht, und der andere war aus schwarzem, nicht transparentem Plexiglas gemacht. Die Kästen wurden mit einem 7,5 × 8 cm großen Durchgangsweg verbunden, der mit einer Computerregulierten Guillotine-Tür ausgestattet war. Der Durchgang der Ratten durch die Tür wurde durch Infrarot-Photozellen nachgewiesen, die in zwei parallelen Linien in der Öffnung des Durchgangsweges angeordnet waren. Die Tür wurde automatisch geschlossen, wenn die Tiere durchgingen. Das dunkle Bereichsteil war mit einem Gitterboden aus nicht rostendem Stahl ausgestattet, durch welchen man elektrische Fußschocke den Tieren zuführen konnte. Eine 10 W-Lichtbirne wurde über dem Durchgangsweg in dem hellen Bereichsteil angebracht.
Das Experiment wurde an zwei aufeinanderfolgenden Tagen in zwei Abschnitten, welche 24 h getrennt voneinander lagen, durchgeführt.
Am Tag 1 (Erlangung) erfuhren die Tiere Information über die Situation (Gitterbodenschock im dunklen Bereichsteil), am Tag 2 (Retention) erinnerten sie die erlangte Information, um einer Bestrafung zu entgehen ("wenn ich in das Dunkle gehe, werde ich bestraft werden, so bleibe ich außen im Licht").
Tag 1 (Erlangung)
Die einzelnen bezifferten Tiere wurden in den hellen Bereichsteil der Gerätschaft gegeben. Nach 30 s wurde die Guillotinen-Tür geöffnet, und die Ratten konnten zum dunklen (als sicher angesehenen) Bereichsteil übergehen. Die Durchgangs-Latenz wurde automatisch bestimmt. (Die Durchgangs-Latenz ist die Zeitspanne, die von der Türöffnung bis hin zu der Zeit reicht, wenn die Tiere in den dunklen Bereichsteil hinübergehen.) Die Tür wurde dann geschlossen, und es wurde die Zeit automatisch gestoppt. Ein elektrischer Fußschock von 1,2 mA während 2,5 s wurde den Tieren durch den Gitterboden, 3 s nachdem die Tür sich geschlossen hatte, gegeben, außer den Ratten in der absoluten Kontrollgruppe (kein Schock + Vehikelbehandlung). Testtiere wurden sofort vom dunklen Bereichsteil entfernt, nachdem der Fußschock zugeführt worden war. Die Funktion der absoluten Kontrollgruppe war, zu zeigen, dass mit einem Schock versehene Tiere sich an den unangenehmen Fußschock erinnern werden, wie durch eine erhöhte Latenzzeit enthüllt, wenn mit der absoluten Kontrolle verglichen. Das entspricht dem Vorliegen der Erlangung.
Tag 2 (Retention)
Nach 24 Stunden wurden die Tiere erneut in den hellen Bereichsteil der Testapparatur gegeben, und die Durchgangs-Latenz wurde wie beim Erlangungstag beschrieben gemessen, außer dass kein Fußschock den Tieren in jedweder Gruppe am zweiten Tag gegeben wurde. Ein Maximum eines 180 s-Zeitintervalls war für die Ratten verfügbar, um in den dunklen Bereichsteil hinüberzugehen. Die Tiere wurden von dem hellen Bereichsteil entfernt, wenn sie innerhalb dieser Testperiode von 180 s nicht zum dunklen Bereichsteil hinübergegangen waren.
Die Forscher fanden in überraschender Weise, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in signifikanter Weise die Durchgangs-Latenz zum dunklen Bereichsteil der Passive-Vermeidung-Apparatur nach der Tag 2-Verabreichung der Verbindung erhöhten (1).
Es ist in der 1 gezeigt, dass in der absoluten Kontrollgruppe (kein Schock, unbehandelt) die Durchgangs-Latenz etwa an beiden experimentellen Tagen die gleiche war (dies bedeutet, dass es am zweiten Tag nichts zu erinnern und zu vermeiden gab).
In der mit Schocks versehenen, Vehikel-behandelten Kontrollgruppe führte der unvermeidbare Fußschock von 1,2 mA zu einer signifikant erhöhten Durchgangs-Latenz am zweiten Tag, wenn sie mit der absoluten Kontrolle verglichen wurde. Die experimentellen Tiere erinnerten die ärgerliche Erfahrung (Fußschock) in der Dunkelheit, deshalb gingen sie in den dunklen Bereichsteil nach einer signifikant längeren Zeit (erhöhte Latenz).
Bei der behandelten Gruppe wurde diese erhöhte Latenz weiter erhöht nach der Tag-2-Behandlung, was anzeigt, dass die Gedächtnisretention sich verbessert hatte.
Diese überraschenden Effekte waren nicht augenscheinlich, da anxiolytische Verbindungen (d.h. Diazepam) einen nachteiligen Effekt auf das Gedächtnis haben.
Vom therapeutischen Standpunkt bedeutet die vorteilhafte Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf das Lernen und das Gedächtnis, dass die Verbindungen geeignet sein könnten zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen oder Zuständen, die von Erkrankungen begleitet werden, bei denen die Lern- oder Gedächtnisfunktionen einen Verlust erfahren oder es die Möglichkeit eines solchen Verlustes gibt. Solche Erkrankungen sind – wie bereits früher erwähnt – Alzheimer-Erkrankung, Korsakoff-Syndrom, Huntingtonsche Erkrankung, Parkinson-Erkrankung und die mentale Verschlechterung aufgrund von Alterungsprozessen, die Verschlechterung der kognitiven Funktionen oder genauso durch das Ausgesetztsein an toxischen Substanzen, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Basierend auf den obigen Testdaten sind die substituierten Alkylaminopyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I wirksam bei der Behandlung von verschiedenen klinischen Mustern, die mit Angst in Verbindung stehen. In Fällen von bestimmten Verbindungen übersteigt das anxiolytische Potential die Wirkung der vermarkteten Referenzsubstanzen (Diazepam, Buspiron) um mehrere Größenordnungen. Ein sedativer Nebeneffekt erscheint nur in einer Dosis, welche das Mehrfache jener ist, die erforderlich ist, um den erwarteten therapeutischen Effekt hervorzurufen. Dies bedeutet, dass die substituierten Allcylaminopyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I keinen sedativen, die Lebensqualität verschlechternden Nebenwirkungen, welche für Benzodiazepine charakteristisch sind, besitzen.
Zusammengefasst besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I in überraschender Weise in einer unvorhergesehenen Weise beträchtliche anxiolytische Eigenschaften ohne sedative Nebenwirkungen in ihrem anxiolytischen Dosisbereich. Zusätzlich zu ihrer anxiolytischen Wirksamkeit besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I vorteilhafte Wirkun gen auf die Kognition und das Gedächtnis. Gemäß unseren Untersuchungen besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise kein antihypertensives Potential.
Basierend auf den obigen Tests können die Verbindungen der Erfindung und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon als aktive Bestandteile in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
Ferner betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein substituiertes Alkylaminopyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und ein oder mehrere herkömmliche Träger umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung enthält im allgemeinen 0,1 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 50 Gewichtsprozent, geeigneterweise 5 bis 30 Gewichtsprozent des aktiven Bestandteils.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist zur peroralen, parenteralen, rektalen oder transdermalen Verabreichung oder zur lokalen Behandlung geeignet und kann fest oder flüssig sein.
Die festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche zur peroralen Verabreichung geeignet sind, können Pulver, Kapseln, Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, Mikrokapseln etc. sein und können Bindungsmittel wie Gelatine, Sorbitol, Poly(vinyl-pyrrolidon) etc.; Füllstoffe wie Laktose, Glukose, Stärke, Calciumphosphat etc.; Hilfssubstanzen zur Tablettierung wie Magnesiumstearat, Talkum, Poly(ethylenglykol), Silica etc.; Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat etc. als Träger umfassen.
Die flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche zur peroralen Verabreichung geeignet sind, können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein und können zum Beispiel Suspendiermittel wie Gelatine, Carboxymethylcellulose etc.; Emulgiermittel wie Sorbitanmonooleat etc.; Lösungsmittel wie Wasser, Öle, Glyzerol, Propylenglykol, Ethanol etc.; Konservierungsmittel wie Methyl-p-hydroxybenzoat etc. als Träger beinhalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, bestehen im Allgemeinen aus sterilen Lösungen des aktiven Bestandteils.
Die obigen aufgelisteten Dosierungsformen sowie andere Dosierungsformen sind per se bekannt, siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält im Allgemeinen eine Dosierungseinheit. Eine typische Dosierung für erwachsene Patienten beläuft sich auf 0,1 bis 1 000 mg der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon, berechnet für 1 kg Körpergewicht, und zwar täglich. Die tägliche Dosis kann in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden. Die tatsächliche Dosis hängt von vielen Faktoren ab und wird durch den Arzt bestimmt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird hergestellt, indem eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes davon mit einem oder mehreren Trägern vermischt wird und die erhaltene Mischung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einer per se bekannten Weise umgewandelt wird. Brauchbare Methoden sind aus der Literatur bekannt, z.B. aus oben erwähnter Remington's Pharmaceutical Sciences.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die ein substituiertes Alkylaminopyridazinon-Derviat der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon enthält, wird in einer ähnlichen Weise wie die pharmazeutische Zusammensetzung, welche das neue substituierte Alkylaminopyridazinon-Derivat der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon als aktiven Bestandteil enthält, hergestellt.
Weitere Details der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Beispielen zu finden, ohne dass der Schutzumfang auf die Beispiele beschränkt wäre.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von 5-Chlor-4-(3-((2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)-ethyl)methylamino)-propylamino)-2H-pyridazin-3-on-oxalat
Eine Mischung von 2,66 g (0,01 Mol) 4-(3-Brompropylamino)-5-chlor-2H-pyridazin-3-on, 2,51 g (0,012 Mol) 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylmethylamin, 2,8 cm³ (0,02 Mol) Triethylamin und 40 cm³ Aceton wird bei Rückflusstemperatur unter Rückfluss 120 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt, filtriert, und die Mutterlauge wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird einer Chromatographie über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 1:1:2-Mischung aus Aceton, Ethylacetat und Chloroform als Eluent unterzogen. Die Fraktionen, welche die aktive Substanz enthalten, werden gesammelt, abgedampft, und der Rückstand wird in einer 15:1-Mischung aus Diethylether und Ethylacetat gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von O xalsäure in Diethylether tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 2,76 g (57,0%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 115–117°C.
Analyse: für C₂₀H₂₅CIN₄O₈ (484,90)
berechnet: C 49,54%, H 5,20%, Cl 7,31%, N 11,55%;
gefunden: C 49,04%, H 5,11%, Cl 7,18%, N 11,42%.
IR (Kbr): 3300, 1720, 1640, 1610, 1114.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 12.8 (b, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.77 (bt, J = 6.7 Hz, 1H), 6.74 (~t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.69 (~q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10 (~t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.95 (m, 2H),
Beispiel 2
Herstellung von 5-Chlor-4-(3-{[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethyl]propylamino}propylamino)-2H-pyridazin-3-on
Eine Mischung von 1,33 g (0,005 Mol) 4-(3-Brompropylamino)-5-chlor-2H-pyridazin-3-on, 1,42 g (0,006 Mol) (2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethyl)propylamin, 1,01 g (0,01 Mol) Triethylamin und 20 cm³ Aceton wird unter Rückfluss bei Rückflusstemperatur 32 Stunden gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt, filtriert, und die Mutterlauge wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird einer Chromatographie über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 1:1-Mischung von Aceton und Ethylacetat unterzogen. Die Fraktionen, welche die aktive Substanz enthalten, werden gesammelt, abgedampft und in Diisopropylether suspendiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 1,52 g (72,0%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 87–89°C.
Analyse: für C₂₀H₂₇CIN₄O₄ (422,92)
berechnet: C 56,80%, H 6,44%, Cl 8,38%, N 13,25%;
gefunden: C 56,48%, H 6,62%, Cl 8,17%, N 13,01%.
IR (KBr): 3328, 1642, 1612.
¹H-NMR (CDCl₃, g200): 11,5 (b, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.60 (bt, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (m, 4H, 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (~q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (~t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (~qn, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54 (~bx, J = 7.5 Hz, 2H), 0.89 ((t, J = 7.3 Hz, 3H).
¹³C-NMR (CDCl₃, g200): 157.77, 143.22, 144.26, 140.86, 140.19, 133.51, 120.05, 110.00, 106.77, 105.41, 67.50, 64.38, 64.17, 57.13, 53.01, 52.87, 43.40, 28.12, 20.19, 11.80.
Beispiel 3
Herstellung von 4-{3-[Benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethyl]amino]propylamino}-5-chlor-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid.
Eine Mischung von 5,3 g (0,02 Mol) 4-(3-Brompropylamino)-5-chlor-2H-pyridazin-3-on, 7,82 g (0,027 Mol) Benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethyl]amin, 5,6 cm³ (0,04 Mol) Triethylamin und 150 cm³ Aceton wird bei Rückflusstemperatur unter Rückfluss 24 Stunden gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm³ Ethylacetat gelöst, einmal mit 100 cm³ Wasser, einmal mit 30 cm³ 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und zweimal mit 50 cm³ Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird einer Chromatographie über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 4:3:5:0,2-Mischung von Ethylacetat, Hexan, Chloroform und Methanol unterzogen. Die Fraktionen, welche die aktive Substanz enthalten, werden gesammelt, abgedampft, und der Rückstand wird in einer 30:1-Mischung von Diethylether und Ethylacetat gelöst. Zu der Lösung wird Chlorwasserstoff enthaltender Diethylether tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit Diethylether gewaschen.
Auf diese Weise werden 3,65 g (36,0%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 207–209°C.
Analyse: für C₂₄H₂₈Cl₂N₄O₄ (507,42)
berechnet: C 56,81%, H 5,56%, Cl 13,97%, N 11,04%;
gefunden: C 56,24%, H 5,51%, Cl 13,90%, N 10,74%.
IR (KBr): 2931, 1641, 1607.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 12.79 (s, 1H), 11.22 (bs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 6.76 (~t, 1H), 6.72 (~t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.46 (m, 5H), 4.22 (s, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
¹³C-NMR (CDCl₃, i400): 156.87, 147.11, 144.35, 139.12, 139.44, 133.81, 131.47, 130.07,129.53, 128.83, 120.13, 110.79, 106.54, 106.37, 64.09, 64.06, 63.79, 56.74, 50.67, 49.58, 40.25, 24.93.
Beispiel 4
Herstellung von 5-Chlor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-butylamino}-2H-piridazin-3-on
Eine Mischung von 1,65 g (0,01 Mol) 4,5-Dichlor-2H-pyridazin-3-on, 7,28 g (0,025 Mol) 4-(4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl)-butylamin und 40 cm³ Dioxan wird bei Rückflusstemperatur unter Rückfluss 24 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Toluol gelöst, mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung, dann mehrere Male mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird einer Chromatographie über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 3:2:0,5-Mischung aus Hexan, Aceton und Methanol als Eluent unterzogen. Die Fraktionen, welche die aktive Substanz enthalten, werden gesammelt und abgedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether gerieben, die gebildeten Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 1,91 g (45,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 160–162°C.
Analyse: für C₂₀H₂₅ClN₅O₃ (419,92)
berechnet: C 57,21%, H 6,24%, Cl 8,44%, N 16,68%;
gefunden: C 57,26%, H 6,32%, Cl 8,33%, N 16,49%.
IR (KBr): 3345, 1648, 1613.
¹H-NMR (CDCl₃, i400): 11.02 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.77 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.59 (dd, 1H, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J2 = 8.0 Hz), 5.89 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.77 q, 2H, J = 6.7 Hz), 3.11 (m, 4H), 2.67 (m, 4H, 2.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.68 (m, 4H).
Beispiel 5
Herstellung von 4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on
sEine Mischung von 1,33 g (0,006 Mol) 1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin, 4,5 cm³ Dimethylformamid, 2 cm³ (0,014 Mol) Triethylamin, 0,1 g (0,006 Mol) Kaliumiodid es 1,23 g (0,0049 Mol) 5-(2-Bromethylamino)-4-chlor-2H-pyridazin-3-on wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung, die aus 33 cm³ Wasser und 1,2 g (0,014 Mol) Natriumhydrogencarbonat hergestellt wird, hinzugesetzt. Aufgrund des Wassers wird ein Präzipitat gebildet. Die Kristalle werden filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird in Acetonitril unter Rühren bei Rückflusstemperatur gelöst, filtriert, und das Filtrat wird auf ein Fünftel des ursprünglichen Volumens abgedampft. Dann wird die Lösung unter Kühlen mit Eiswasser gerührt, und die erhaltenen Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 1,51 g (78,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 217–219°C.
Analyse: für C₁₈H₂₂ClN₅O₃ (391,86)
berechnet: C 55,17%, H 5,66%, Cl 9,05%, N 17,87%;
gefunden: C 54,99%, H 5,68%, Cl 8,80%, N 18,16%.
IR (KBr): 3360, 1637, 1602.
¹H-NMR (CDCl₃, i400): 11.38 (bs, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.78 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.61 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz), 6.55 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.0 Hz), 5.80 (bs, 1H, 4.29 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.74 (m, 6H).
Beispiel 6
Herstellung von 4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-2-methyl-2H-piridazin-3-on-monohydrat
Eine Mischung von 1,31 g (0,0059 Mol) 4-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 1,5 g (0,0068 Mol) 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin, 1,68 g (0,012 Mol) Kaliumcarbonat, 0,2 g Kaliumiodid und 34 cm³ Acetonitril wird bei Rückflusstemperatur unter Rückfluss 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, der erhaltene Rückstand wird zuerst aus 2-Propanol, dann aus Acetonitril umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 1,25 g (71,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 132–134°C.
Analyse: für C₁₉H₂₆ClN₅O₃ (492,83)
berechnet: C 53,84%, H 6,18%, Cl 8,36%, N 16,52%;
gefunden: C 54,02%, H 6,39%, Cl 8,37%, N 16,71%.
IR (KBr): 3335, 1633, 1263.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 7.87 (s, 1H), 6.70 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (bt, J = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (~q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.57 (m, 6H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 156.89, 144.75, 143.99, 141.71, 136.33, 126.82, 120.47, 111.20, 110.35, 104.68, 63.97, 63.87, 57.17, 53.03, 50.34, 39.62.
Beispiel 7
Herstellung von 4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}methylamino-2H-pyridazin-3-on
Eine Mischung von 4,65 g (0,021 Mol) 4-Chlor-5-[(2-chlorethyl)-methylamino]-2h-piridazin-3-on, 6,6 g (0,03 Mol) 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin, 5,1 cm³ Triethylamin und 12 cm³ Dimethylformamid wird bei Rückflusstemperatur unter Rückfluss 48 Stunden lang gerührt. Dann wird Wasser der Reaktionsmischung hinzugesetzt, der pH-Wert wird auf 10 durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser mehrere Male gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird einer Chromatographie über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 2:1:0,5-Mischung von Ethylacetat, Hexan und Methanol als Eluent unterzogen. Die Fraktionen, welche die aktive Substanz enthalten, werden gesammelt, abgedampft, der Rückstand wird in Diethylether suspendiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 2,4 g (28,2%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 214–215°C.
Analyse: für C₁₉H₂₄ClN₅O₃ (405,89)
berechnet: H 5,96%, Cl 8,73%, N 17,25%;
gefunden: H 5,68%, Cl 8,94%, N 16,89%.
IR (KBr): 2827, 1641, 1596.
¹H-NMR (DMSO-d₆, g200): 12.71 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.70 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 4.20 (~s, 4H), 3.59 (t, J = 6.1 hz, 2H, 3.06 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 (m, 4H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, g200): 158.91, 146.77, 144.00, 141.68, 136.31, 132.43, 120.47, 111.21, 110.90, 110.26, 63.97, 55.09, 53.06, 50.29, 40.95, 40.53.
Beispiel 8
Herstellung von 2-tert.-Butyl-5-chlor-4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino}-2H-pyridazin-3-on
Eine Mischung von 2,71 g (0,00122 Mol) 2-tert.-Butyl-4,5-dichlor-2H-pyridazin-3-on, 4,67 g (0,0177 Mol) 2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamin, 60 cm³ Dioxan und 3,3 g Kaliumcarbonat wird bei Rückflusstemperatur unter Rückfluss 24 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird einer Chromatographie über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 2:1-Mischung von Hexan und Aceton als Eluent unterzogen. Die Fraktionen, welche die aktive Substanz enthalten, werden gesammelt, abgedampft, der Rückstand wird in Diisopropylether suspendiert, und die erhaltenen Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 1,34 g (24,5%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 177–178°C.
Analyse: für C₂₂H₃₀ClN₅O₃ (447,97)
berechnet: C 58,99%, H 6,75%, Cl 7,91%, N 15,63%;
gefunden: C 58,78%, H 6,66%, Cl 7,80%, N 15,35%.
IR (KBr): 3321, 1602, 1475, 1143, 998.
¹H-NMR (CDCl₃, i400): 7.45 (s, 1H), 6.77 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (bt, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (~q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.71 (m, 6H), 1.62 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl₃, i400): 156.44, 144.02, 141.56, 140.32, 137.37, 136.38, 120.60, 111.90, 110.74, 106.2, 64.73, 64.29, 63.91, 57.57, 53.01, 50.48, 40.53, 27.84.
Beispiel 9
Herstellung von 4-{3-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]propylamino}-2H-pyridazin-3-on
12,52 g (0,027 Mol) 4-(3-{Benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]propylamino}-5-chlor-2H-pyridazin-3-on, 420 cm³ Methanol, 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid und 12,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator, bestehend aus 8% Pd, 28% C und 64% H₂O, werden in einen Autoklaven gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 10 atm 48 Stunden lang gerührt. Dann wird der überschüssige Wasserstoff aus dem Autoklaven gelassen, die Reaktionsmischung wird filtriert, und der Katalysator wird dreimal jeweils unter Verwendung von 100 cm³ Wasser gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird einer Chromatographie über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 4:1-Mischung von Dichlormethan und Methanol als Eluent unterzogen. Die Fraktionen, welche die aktive Substanz enthalten, werden vereinigt, abgedampft, der Rückstand wird in Diisopropylether suspendiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 5,92 g (63,4%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 118–120°C.
IR (KBr): 3289, 1646, 1616, 1112.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 12.50 (b, 1H), 7.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (bt, J = 5.9 Hz, 1H), 6.74 (~t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (~q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 (~qn, J = 7.1 Hz, 2H).
Hydrochlorid der Titelverbindung

Schmp.: 203–204°C.
Analyse: für C₁₇H₂₃ClN₄O₄ (382,85)
berechnet: C 53,23%, H 6,06%, Cl 9,26%, N 14,63%;
gefunden: C 53,26%, H 6,05%, Cl 9,14%, N 19,41%.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 12.50 (b, 1H), 7.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (bt, J = 5.9 Hz, 1H), 6.74 (~t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.18 (t, 7 = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (~q, 7 = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 (~qn, J = 7.1 Hz, 2H).

Beispiel 10
Herstellung von 5-{2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on
3,9 g (0,01 Mol) 4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino}-2H-pyridazin-3-on, 400 cm³ einer 9:1-Mischung von Methanol und destilliertem Wasser, 0,45 g (0,0112 Mol) Natriumhydroxid und 4 g Palladiumkatalysator, bestehend aus 8% Pd, 28% C und 64% H₂O werden in einen Autoklaven eingewogen. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 10 atm 3 Stunden lang gerührt. Dann wird überschüssiger Wasserstoff aus dem Autoklaven gelassen, die Reaktionsmischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Minuten lang gerührt, dann filtriert, während sie noch heiß ist, und der Katalysator wird dreimal jeweils unter Verwendung 33 cm³ einer 1:1-Mischung von Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf ein Volumen von 30 cm³ abgedampft, die erhaltene Lösung wird eine halbe Stunde unter Kühlen mit Eiswasser gerührt, die erhaltenen Kristalle werden filtriert und mit 10 cm³ gekühltem Methanol gewaschen. Das Produkt wird bei 140°C über Phosphorpentoxid im Vakuum 3 Stunden lang getrocknet.
Auf diese Weise werden 2,92 g (81,7%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 244–246°C.
Analyse: für C₁₈H₂₃N₅O₃ (357,42)
berechnet: C 60,49%, H 6,49%, N 19,59%;
gefunden: C 60,33%, H 6,44%, N 19,46%.
IR (KBr): 3325, 3277, 1612.
¹H-NMR (CDCl₃, i400): 11.65 (bs, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (bt, 1H), 6.66 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (~s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.08 (~q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.51 (m, 6H).
¹³C-NMR (CDCl₃, i400): 162.31, 149.38, 143.99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19, 110.33, 94.32, 63.98, 63.88, 55.91, 53.13, 50.16, 39.15.
Hydrochlorid der Titelverbindung

(IR (KBr): 3250, 2591, 1085.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 12.04 (bs, 1H), 11.33 (bs, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J1 = 1.1 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.7–3.0 (m, 12H)
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 162.31, 148.86, 144.15, 140.02, 136.30, 131.55, 120.65, 112.14, 110.59, 95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19.

Beispiel 11
Herstellung von 5-{2-[4-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-2H-pyridazin-3-on
Eine Mischung von 3,24 g (0,0127 Mol) 1-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin, 5 cm³ Dimethylformamid, 3,6 cm³ Triethylamin und 1,82 g (0,0086 Mol) 5-(2-Chlorethylamino)-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid wird bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird eine Lösung von 3,17 g Natriumhydrogencarbonat in 50 cm³ Wasser tropfenweise hinzugesetzt. Aufgrund der Anwesenheit von Wasser separiert sich ein Öl ab. Das Wasser wird von dem Öl dekantiert, und 30 cm³ Dichlormethan werden dem Rückstand hinzugesetzt. Die unter Rühren sich ausscheidenden Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 1,35 g (27,2%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 115–117°C.
Analyse: für C₁₈H₂₂ClN₅O₃ (391,86)
berechnet: H 5,66%, Cl 9,05%, N 17,87%;
gefunden: H 5,68%, Cl 9,14%, N 17,23%.
IR (KBr): 3266, 1616, 1066, 1005.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 11.89 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (b, 1H), 6,58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 4.24 (~s, 4H), 3.14 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.57 (m, 6H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 162.32, 149.38, 144.45, 142.61, 135.14, 131.66, 124.32, 110.69, 110.44, 94.33, 64.12, 63.96, 55.80, 52.92, 49.32, 39.08.
Beispiel 12
Herstellung von 5-{3-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on
2,94 g (0,007 Mol) 4-Chlor-5-{3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on, 300 cm³ einer 9:1-Mischung von Methanol und Wasser und 3 g Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator, bestehend aus 8% Pd, 28% C und 64% H₂O werden in eine Apparatur mit 1 000 cm³ Volumen, die mit einem an eine Blasenbildungsvorrichtung angeschlossenen Rückflusskühler ausgestattet ist, eingewogen. 1,5 cm³ Hydrazinhydrat werden tropfenweise der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche dann bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang gerührt wird. Die Mischung wird filtriert, und der Katalysator wird dreimal unter Verwendung von 33 cm³ einer 1:1-Mischung von Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden abgedampft, und der Rückstand wird in 90 cm³ einer 1:1-Mischung von 2-Propanol und Wasser unter Erhitzen gelöst, die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens abgedampft. Nach dem Kühlen werden die abgetrennten Kristalle für eine weitere halbe Stunde unter Kühlen mit Eiswasser gerührt, dann filtriert und mit Diethylether gewaschen. Das Produkt wird bei 60°C über Phosphorpentoxid im Vakuum 3 Stunden lang getrocknet.
Auf diese Weise werden 2,16 g (83,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 158–160°C.
Analyse: für C₁₉H₂₅N₅O₃ (371,44)
berechnet: C 61,44%, H 6,78%, N 18,85%;
gefunden: C 60,98%, H 6,75%, N 18,61%.
IR (KBr): 3315, 1614, 1275, 1105.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 11.59 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (bt, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.03 (~q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (qn, J = 6.8 Hz, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃, i400): 162.32, 149.46, 143.99, 141.17, 136.33, 131.57, 120.47, 111.17, 110.34, 94.07, 63.98, 63.88, 55.43, 53.14, 50.25, 39.07.
Beispiel 13
Herstellung von 5-{2-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-2H-pyridazin-3-on
3,4 g (0,0075 Mol) 5-{2-[Benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-ethyl]amino}-4-chlor-2H-pyridazin-3-on, 170 cm³ einer Mischung von Ethanol und 70 cm³ Wasser, und 3,4 g Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator, bestehend aus 8% Pd, 28% C und 64% H₂O werden in einer Apparatur mit einem Volumen von 500 cm³, die mit einem an eine Blasenbildungsvorrichtung angeschlossenen Rückflusskühler ausgestattet ist, eingewogen. 6,8 cm³ Hydrazinhydrat werden tropfenweise der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang, und dann bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang gerührt wird. Die Mischung wird filtriert, und der Katalysator wird dreimal unter Verwendung von 33 cm³ einer 1:1-Mischung von Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf ein Volumen von 20 cm³ abgedampft, der Rückstand wird gekühlt, die gebildeten Kristalle werden unter Kühlen mit Wasser eine weitere halbe Stunde lang gerührt, dann wird filtriert und mit Diethylether gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 2,26 g (83,1%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 81–83°C.
Analyse: für C₁₆H₂₀N₄O₄ (332,36)
berechnet: C 57,82%, H 6,07%, N 16,86%;
gefunden: C 57,70%, H 6,08%, N 16,78%.
IR (KBr): 3248, 3060, 1616, 1110.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 11.91 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.93 (bt, J = 5.3 Hz, 1H), 6.71 (~t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09 (~q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.97 (b, 1H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 162.39, 149.54, 143.25, 144.23, 133.72, 131.69, 120.06, 109.97, 106.21, 94.20, 68.82, 64.04, 63.92, 48.21, 47.36, 41.95.
Beispiel 14
Herstellung von 5-{2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Eine Mischung von 3,19 g (0,0145 Mol) 1-(2,3-Dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin, 80 cm³ Acetonitril, 5,32 g (0,038 Mol) Kaliumcarbonat, 0,3 g Kaliumiodid und 2,88 g (0,0129 Mol) 5-(2-Chor-ethylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid wird bei Rückflusstemperatur 48 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Die filtrierte Substanz wird in 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Dichlormethan gelöst, die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird dreimal unter Verwendung von jeweils 50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 cm³ Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 2,8 g (58,6%) der Titelverbindung erhalten. Schmp.: 188–190°C.
Analyse: für C₁₉H₂₅N₅O₃ (371,44)
berechnet: C 61,44%, H 6,78%, N 18,85%;
gefunden: C 61,49%, H 6,76%, N 18,76%.
IR (KBr): 3281, 1614, 1277.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (bt, 1H), 6.71 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.13 (~q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.55 (m, 6H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 161.03, 149.14, 143.99, 141.76, 136.33, 130.98, 120.47, 111.18, 110.32, 94.37, 63.97, 63.87, 55.94, 53.13, 50.18, 39.28, 38.30.
Beispiel 15
Herstellung von 5-({2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methylamino)-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid-monohydrat
In einem druckfesten Hydrierungsapparat werden 0,8 g (0,002 Mol) 4-Chlor-5-({2-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]ethyl}-methylamino)-2H-pyridazin-3-on, 20 cm³ Methanol und 0,8 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (8% Pd, 28% C, 64% H₂O) gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 10 atm 2 Stunden lang gerührt. Der Wasserstoff wird abgelassen, die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird abgedampft. Zu dem Rückstand werden 10 cm³ Toluol gegeben, und die Mischung wird im Yakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Diisopropylether suspendiert. Die Kristalle werden filtriert. Das rohe Produkt wird aus einer 9:1-Mischung von Acetonitril und Wasser umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 0,62 g (73,8%) der gewünschten Verbindung erhalten. Schmp.: 234–236°C.
Analyse: für C₁₉H₂₈ClN₅O₄ (425,92)
berechnet: C 53,58%, H 6,63%, Cl 8,32%, N 16,44%
gefunden: C 53,06%, H 6,39%, Cl 8,20%, N 16,23%
IR (KBr): 3389, 2414, 1653, 1600, 1473.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 12.23 (bs, 1H), 11.41 (b, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (~s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.4–3.0 (m, 6H), 2.98 (s, 3H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 161.82, 149.04, 144.14, 139.98, 136.28, 128.75, 120.62, 112.11, 110.60, 98.22, 64.10, 63.90, 51.47, 51.16. 47.09, 45.21, 37.61.
Beispiel 16
Herstellung von 5-(2-(4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl)-ethylmethyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid
In eine druckfeste Hydrierungsapparatur werden 4,0 g (0,0095 Mol) 4-Chlor-5-({2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 300 cm³ Methanol und 4,0 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (8% Pd, 28% C, 64% H₂O) eingewogen. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 10 atm 3 Stunden lang gerührt. Der Wasserstoff wird abgelassen, die Reaktionsmischung wird filtriert, und der Katalysator wird 4 mal mit jeweils 50 cm³ Methanol gewaschen, und die Mutterlauge wird abgedampft. Zum Rückstand werden 30 ml Toluol gegeben, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Diisopropylether suspendiert, die präzipitierten Kristalle werden filtriert, das rohe Produkt wird in einer 9:1-Mischung von Acetonitril und Wasser unter Rückfluss gelöst, filtriert und das Filtrat wird bis zum halben Volumen abgedampft. Die restliche Mutterlauge wird gekühlt und gerührt. Die präzipitierten Kristalle werden filtriert.
Auf diese Weise werden 3,02 g (75,5%) der gewünschten Verbindung erhalten. Schmp.: 249–251°C.
Analyse: für C₂₀H₂₈ClN₅O₃ (421,93)
berechnet: C 56,93%, H 6,69%, Cl 8,40%, N 16,60%
gefunden: C 56,55%, H 6,39%, Cl 8,72%, N 16,48%.
IR (KBr): 2345, 1637, 1596, 1477, 1088.
¹H NMR (DMSO-d₆, g200): 11.25 (b, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz 1H), 6.77 (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.7–2.9 (m, 10H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 160.46, 148.76, 144.10, 139.89, 136.25, 128.15, 120.53, 112.02, 110.55, 98.13, 64.04, 63.84, 51.48, 47.03. 45.17, 37.52.
Beispiel 17
Herstellung von 4-Chlor-5-({2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
7,48 g (0,034 Mol) 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin, 7,1 g (0,066 Mol) Natriumcarbonat, 1,13 g (0,0075 Mol) Natriumiodid, 7,23 g (0,031 Mol) 5-(2-Chlor-ethylamino)-4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und 42 cm³ Dimethylformamid werden vermischt. Die Reaktionsmischung wird bei 110°C 4 Stunden lang gerührt, woraufhin 270 cm³ Wasser tropfenweise hinzugesetzt werden, und die wässrige Phase wird dreimal in jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit jeweils 100 ml Wasser und zweimal mit jeweils 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die organische Phase wird abgedampft, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan suspendiert. Die Kristalle werden filtriert und getrocknet. Das rohe Produkt wird aus 2-Propanol umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 7,67 g (59,0%) der gewünschten Verbindung erhalten. Schmp.: 114–116°C.
Analyse: für C₂₀H₂₆ClN₅O₃ (419,91)
berechnet: C 57,21%, H 6,24%, Cl 8,44%, N 16,68%
gefunden: C 57,05%, H 6,21%, Cl 8,33%, N 16,47%.
IR (KBr): 1642, 1591, 1473, 998.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 7.88 (s, 1H), 6.70, (~t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (m).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 157.74, 148.29, 143.98, 141.68, 136.31, 131.45, 120.45, 11.19, 111.01, 110.21, 63.95, 63.85, 55.15, 53.05, 50.28. 50.03, 39.81 39.7.
Beispiel 18
Herstellung von 5-(2-{Benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl]-amino}-ethylamino)-4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
Eine Mischung von 4,95 g (0,017 Mol) Benzyl-[2-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl]amin, 4,68 g (0,044 Mol) Natriumcarbonat, 0,73 g (0,0047 Mol) Natriumiodid, 4,68 g (0,021 Mol) 5-(2-Chlor-ethyl-amino)-4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und 26 cm³ Dimethylformamid wird bei 110°C 5 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 200 cm³ Wasser tropfenweise hinzugesetzt, und die wässrige Phase wird 4 mal mit jeweils 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden der Reihe nach zweimal mit jeweils 100 cm³ Wasser und zweimal mit jeweils 50 cm³ gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die organische Phase wird abgedampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule und unter Elution mit einer 79:1-Mischung aus Chloroform und Methanol gereinigt.
Auf diese Weise werden 2,76 g (34,5%) der gewünschten Verbindung erhalten. Schmp.: 78–80°C.
IR (KBr): 3381, 3364, 1613, 1113.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.73 (~t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J1 = 1.3 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (bt, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (~q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 157.80, 148.00, 144.37, 143.98, 138.55, 133.55, 128.80, 128.49, 127.36, 125.47, 120.15, 10.40, 107.29, 105.32, 67.44, 64.36, 64.13, 59.65, 52.79, 52.64, 40.21, 40.08.
Beispiel 19
Herstellung von 5-{2-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl-amino]-ethyl-amino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid
In eine Hydrierungsapparatur werden 1,75 g (0,0037 Mol) 5-(2-{Benzyl-[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl]amino}-ethyl-amino)-4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 50 cm³ Ethanol, 5 cm³ Wasser und 3,5 g eines Palladium-Aktivkohle-Katalysator (8% Pd, 28% C 64% H₂O) eingeführt. Zu der Reaktionsmischung werden bei Raumtemperatur 6 cm³ Hydrazinhydrat tropfenweise hinzugesetzt, und die Temperatur wird bis zum Siedepunkt erhöht. Die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde lang refluxiert, abfiltriert, der Katalysator wird dreimal mit jeweils 30 cm³ Ethanol gewaschen, und die Mutterlauge wird abgedampft. Zu dem Rückstand werden zweimal jeweils 30 ml Toluol hinzugesetzt, und die Mischung wird im Yakuum abgedampft. Aus dem Rückstand wird das Salz unter Verwendung von Wasserstoffchlorid enthaltendem Isopropanol gebildet.
Auf diese Weise werden 1,2 g (84,7%) der gewünschten Verbindung erhalten. Schmp.: 218–219°C.
IR (KBr): 3239, 2512, 1632, 1286, 1100.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (bt, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (~t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.23 (m, 6H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (~q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 160.97, 148.77, 147.44, 144.34, 133.98, 130.85, 120.05, 110.70, 107.09, 95.07, 65.84, 64.00, 46.51, 45.65, 39.7, 38.25,

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
(worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist; eines von X und Y für Wasserstoff oder Halogen steht und das andere für eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel steht
R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist; n 1, 2 oder 3 ist; R₃ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder Aryl-(C_1-4-Alkyl) steht; Z für Sauerstoff steht; oder R₃ und Z zusammen mit den zwischen ihnen befindlichen Gruppen einen Piperazinring bilden; und R₄ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkoxy mit 1–4 Kohlenstoffatomen steht) und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl ist; eines von X und Y für Wasserstoff oder Chlor steht und das andere für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht: R₂ Wasserstoff oder Methyl ist; n 1, 2 oder 3 ist; R₃ für Wasserstoff steht; Z für Sauerstoff steht; oder R₃ und Z zusammen mit den zwischen ihnen befindlichen Gruppen einen Piperazinring bilden; und R₄ für Wasserstoff oder Chlor steht) und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-Chlor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]butylamino}-2H-piridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-piridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethyl} methylamino-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
4-{3-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-{2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-{2-[4-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-{3-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-{2-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-(2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-({2-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methyl-amino)-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-(2-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl}-ethyl-methyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
4-Chlor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methyl-amino]-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5-{2-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl-amino]-ethyl-amino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist; eines von X und Y für Wasserstoff oder Halogen steht und das andere für eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel II steht; R₂ Wasserstoff oder Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist; n 1, 3 oder 3 ist; R₃ für Wasserstoff, Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder Aryl-(C_1-4-Alkyl) steht; Z für Sauerstoff steht; oder R₃ und Z zusammen mit den zwischen ihnen befindlichen Gruppen einen Piperazinring bilden; und R₄ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkoxy mit 1–4 Kohlenstoffatomen steht) und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, welches folgendes umfasst a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin X für Wasserstoff oder Halogen steht, Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin L₁ eine Abgangsgruppe bedeutet und R₁, R₂, X und n wie oben angegeben sind) mit einem Amin der allgemeinen Formel
(worin R₃, R₄ und Z wie oben angegeben sind); oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin Y für Wasserstoff oder Halogen steht, X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin L₂ eine Abgangsgruppe ist und R₁, R₂, Y und n wie oben angegeben sind) mit einem Amin der allgemeinen Formel IV (worin R₃, R₄ und Z wie oben angegeben sind); oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin X für Wasserstoff oder Halogen steht, Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R₃ zusammen mit Z und den Gruppen zwischen ihnen etwas anderes als ein Piperazinring sind), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI (worin R₁, R₂, R₃, X und n wie oben angegeben sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R₄ und Z wie oben angegeben sind und L₃ für eine Abgangsgruppe steht); oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin Y für Wasserstoff oder Halogen steht, X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R₃ zusammen mit Z und den zwischen ihnen liegenden Gruppen etwas anderes als ein Piperazinring ist), das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R₁, R₂, R₃, Y und n wie oben angegeben sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII (worin Z und R₄ wie oben angegeben sind und L₃ für eine Abgangsgruppe steht), oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, (worin X für Halogen steht und Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und/oder Y für Halogen steht und X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und R₁, R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), das Umsetzen eines Dihalogenpyridazinonderivats der allgemeinen Formel
(worin R₁ wie oben angegeben ist und X und Y unabhängig voneinander für Halogen stehen) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R₂, R₃, R₄, Z und n wie oben angegeben sind), und, sofern erwünscht, das Unterziehen eines erhaltenen substituierten Alkylaminopvridazinonderivats der allgemeinen Formel I (worin X und Y für Halogen stehen) einer katalytischen Dehalogenierung, um ein substituiertes Alkylaminopyridazinonderivat der allgemeinen Formel I oder dessen Hydrochloridsalz zu erhalten, wobei X für Wasserstoff steht und Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht oder X eine Gruppe der allgemeinen Formel I bedeutet und Y für Wasserstoff steht; und/oder das Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder das Freisetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Vermischung mit geeigneten inerten pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsmitteln.
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17, umfassend als aktiven Bestandteil 5-Chlor-4-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamino}-2H-piridazin-3-on; 4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino-2-methyl-2H-piridazin-3-on; 4-Chlor-5-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethyl}methylamino-2H-pyridazin-3-on; 4-{3-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-[4-(7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5-{3-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]-propylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-[2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yloxy)ethylamino)-ethylamino)-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on; 5-({2-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-methyl-amino)-2H-pyridazin-3-on; 5-(2(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-1-yl)-ethyl-methyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on; 4-Chlor-5-({2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl}-piperazin-1-yl]-ethyl}-methyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl-oxy)-ethyl-amino]-ethyl-amino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17, welches das Vermischen von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit geeigneten inerten pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsmitteln umfasst.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon zur Verwendung als pharmazeutisch aktive Bestandteile.
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon zur Herstellung von Medikamenten mit anxiolytischen und die Kognition verstärkenden Aktivitäten.