HU227237B1 - Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227237B1
HU227237B1 HU0103912A HUP0103912A HU227237B1 HU 227237 B1 HU227237 B1 HU 227237B1 HU 0103912 A HU0103912 A HU 0103912A HU P0103912 A HUP0103912 A HU P0103912A HU 227237 B1 HU227237 B1 HU 227237B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyridazin
hydrogen
acid addition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU0103912A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Dr Barkoczy
Istvan Gacsalyi
Marko Bernadett Martonne
Gyoergy Dr Levay
Nagy Peter Dr Kotay
Gyula Dr Simig
Eva Schmidt
Andras Dr Egyed
Hajnalka Kompagne
Csilla Leveleki
Dr Kovacs Aniko Miklosne
Gabor Szenasi
Janos Dr Wellmann
Laszlo Gabor Dr Harsing
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag
Priority to HU0103912A priority Critical patent/HU227237B1/hu
Publication of HU0103912D0 publication Critical patent/HU0103912D0/hu
Priority to EA200400470A priority patent/EA006942B1/ru
Priority to AU2002328166A priority patent/AU2002328166B2/en
Priority to EP02767729A priority patent/EP1430034B1/en
Priority to PL02369107A priority patent/PL369107A1/xx
Priority to JP2003530669A priority patent/JP2005508914A/ja
Priority to PT02762620T priority patent/PT1430047E/pt
Priority to JP2003530685A priority patent/JP4472337B2/ja
Priority to CZ2004532A priority patent/CZ2004532A3/cs
Priority to CN200710104934XA priority patent/CN101099740B/zh
Priority to PT02767729T priority patent/PT1430034E/pt
Priority to SK1892004A priority patent/SK1892004A3/sk
Priority to ES02767729T priority patent/ES2237696T3/es
Priority to ES02762620T priority patent/ES2237690T3/es
Priority to CA002461510A priority patent/CA2461510C/en
Priority to SK1902004A priority patent/SK1902004A3/sk
Priority to NZ532104A priority patent/NZ532104A/en
Priority to DE60202969T priority patent/DE60202969T2/de
Priority to CNB028204425A priority patent/CN1325489C/zh
Priority to MXPA04002838A priority patent/MXPA04002838A/es
Priority to NZ532103A priority patent/NZ532103A/en
Priority to CA002461467A priority patent/CA2461467A1/en
Priority to DK02762620T priority patent/DK1430047T3/da
Priority to DK02767729T priority patent/DK1430034T3/da
Priority to CNB028189752A priority patent/CN100368404C/zh
Priority to SI200230107T priority patent/SI1430034T1/xx
Priority to AT02762620T priority patent/ATE288910T1/de
Priority to PL02369256A priority patent/PL369256A1/xx
Priority to BR0212932-9A priority patent/BR0212932A/pt
Priority to PCT/HU2002/000097 priority patent/WO2003027078A1/en
Priority to AT02767729T priority patent/ATE288899T1/de
Priority to MXPA04002836A priority patent/MXPA04002836A/es
Priority to SI200230109T priority patent/SI1430047T1/xx
Priority to US10/491,151 priority patent/US6930110B2/en
Priority to CZ2004528A priority patent/CZ2004528A3/cs
Priority to US10/490,959 priority patent/US20050043314A1/en
Priority to KR1020047004607A priority patent/KR100911069B1/ko
Priority to DE60202970T priority patent/DE60202970T2/de
Priority to BR0212839-0A priority patent/BR0212839A/pt
Priority to EA200400469A priority patent/EA006392B1/ru
Priority to PCT/HU2002/000096 priority patent/WO2003027097A1/en
Priority to KR1020047004606A priority patent/KR100890667B1/ko
Priority to AU2002330656A priority patent/AU2002330656B9/en
Priority to EP02762620A priority patent/EP1430047B1/en
Publication of HUP0103912A2 publication Critical patent/HUP0103912A2/hu
Publication of HUP0103912A3 publication Critical patent/HUP0103912A3/hu
Priority to MA27588A priority patent/MA27137A1/fr
Priority to MA27589A priority patent/MA27068A1/fr
Priority to ZA200402545A priority patent/ZA200402545B/en
Priority to ZA200402544A priority patent/ZA200402544B/en
Priority to NO20041551A priority patent/NO326370B1/no
Priority to NO20041704A priority patent/NO325080B1/no
Priority to HK04110210A priority patent/HK1069816A1/xx
Priority to HK04110211A priority patent/HK1069817A1/xx
Priority to HK08105825.2A priority patent/HK1115728A1/xx
Publication of HU227237B1 publication Critical patent/HU227237B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Találmányunk új helyettesített alkil-amino-piridazinonszármazékokra, ezek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Találmányunk továbbá (I) általános képletű vegyületeknek a szorongás különböző formáinak kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
A szorongás egy fő CNS-szimptóma, amelyet sok pszichiátriai rendellenesség, gyógyászati és sebészeti állapot és stressz-szituáció kísér. A különböző szorongásos rendellenességek kezelésére használt gyógyszerek fontos csoportját képezik a benzo-diazepinszármazékok (például diazepám, klór-diazepoxide és alprazolám stb.). A benzo-diazepinek fő hátránya a szedatív és amnesztikus mellékhatások, amelyek az aktív munkaképes lakosságot kedvezőtlenül befolyásolják. Ezenkívül benzo-diazepinek hosszabb időn át történő beadagolása esetén elvonásos tünetek léphetnek fel. Ezért a CNS farmakológiai kutatás fontos célkitűzése napjainkban is olyan hatékony anxiolitikus stresszellenes tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok kifejlesztése, amelyek nemkívánatos mellékhatásokkal nem rendelkeznek, a hozzászokás veszélye alacsony és biztonságosan adagolhatok.
Vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, valamint szívelégtelenség és perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmas piperazinil-alkil-amino-3(2H)-piridazinonok a EP-A 372 305 számú európai közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése antihipertenzív tulajdonságokat nem mutató új anxiolitikus gyógyászati hatóanyagok kifejlesztése.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik [mely képletben
R-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X és Y közül az egyik hidrogénatomot vagy halogénatomot és a másik (II) általános képletű csoportot képvisel;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1,2 vagy 3;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy aril-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport;
Z jelentése oxigénatom; vagy
R3 és Z a köztük elhelyezkedő csoportokkal együtt piperazingyűrűt képez; és
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek [mely képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X és Y közül az egyik hidrogénatomot vagy halogénatomot és a másik (II) általános képletű csoportot képvisel;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1,2 vagy 3;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy aril-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport;
Z jelentése oxigénatom; vagy
R3 és Z a köztük elhelyezkedő csoportokkal együtt piperazingyűrűt képez; és
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) X helyén hidrogén- vagy halogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (lll) általános képletű vegyületet (mely képletben L1 jelentése kilépőcsoport és R1( R2, X és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R3, R4 és Z jelentése a tárgyi körben megadott); vagy
b) Y helyén hidrogén- vagy halogénatomot és X helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben L2 jelentése kilépőcsoport és Rh R2, Y és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk; vagy
c) X helyén hidrogén- vagy halogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén [ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril(1-4 szénatomos alkil)-csoport és Z jelentése oxigénatom], valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Rh R2, R3, X és n jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 és Z jelentése a fent megadott és L3 jelentése kilépőcsoport); vagy
d) Y helyén hidrogén- vagy halogénatomot és X helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén [ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(1—4 szénatomos alkil)-csoport és Z jelentése oxigénatom], valamely (Vili) általános képletű vegyületet (mely képletben Rh R2, R3, Y és n jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z és R4 jelentése a fent megadott és R3 jelentése kilépőcsoport); vagy
e) X helyén halogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot és/vagy Y helyén halogénatomot és X helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rh R2, R3, R4, Z és n jelentése a tár2
HU 227 237 Β1 gyi körben megadott), valamely (IX) általános képletű dihalogén-piridazinon-származékot (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott) majd kívánt esetben egy kapott, X vagy Y helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő X helyén hidrogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot vagy X helyén (II) általános képletű csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté vagy hidrokloridsójává alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy legalább egy a fent ismertetett (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük.
Találmányunk tárgya továbbá (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása gyógyászati hatóanyagként.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati eljárás anxiolitikus állapotok és kognitív rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelésre rászoruló betegnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját adunk be.
A jelen szabadalmi leírásban és igénypontokban használt kifejezések értelmezése a következő:
a „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik, előnyösen klóratom.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, η-butil-, szekunder butil-, izobutil-vagy tercier butilcsoport).
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, a fentiekben meghatározott oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoport, előnyösen metoxicsoport).
Az „aril-(1—4 szénatomos alkil)-csoport” például benzil-, β-fenil-etil-csoport stb., előnyösen benzilcsoport lehet.
A „kilépőcsoport” kifejezésen a kívánt reakció lejátszódása után könnyen eltávolítható atomok és csoportok értendők például halogénatom (mint például klór-, brómatom) vagy alkil-szulfonil-oxi-csoportok (például metil-szulfonil-oxi-csoport) vagy aril-szulfonil-oxi-csoportok (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-csoport).
Az (I) általános képletű vegyületek „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói kifejezésen szervetlen vagy szerves nem toxikus gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sók értendők. A sóképzéshez sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb., illetve hangyasav, ecetsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav stb. alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
X és Y közül az egyik hidrogén- vagy klóratomot és a másik (II) általános képletű csoportot képvisel;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; n értéke 1,2 vagy 3;
R3 jelentése hidrogénatom;
Z jelentése oxigénatom; vagy
R3 és Z a közöttük elhelyezkedő csoportokkal együtt piperazingyűrűt képez; és
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik:
4-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin1 -il)-butil-amino)-5-klór-2H-piridazin-3-on;
4-klór-5-(2-(4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxi η-5-il)piperazin-1 -il)-etil-amino)-2-metil-2H-piridazin-3-on;
4-klór-5-((2-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1 -il)-etil)-metil-amino-2H-piridazin-3-on;
4- (3-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino)-propil-amino)-2H-piridazin-3-on;
5- {2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil-amino}-2/7-piridazin-3-on;
5-{2-[4-(7-klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-i I)piperazin-1 -il]-etil-amino}-2H-piridazin-3-on;
5-{3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-propil-amino}-2/-/-piridazin-3-on;
5-(2-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino)-etil-amino)-2H-piridazin-3-on;
5-{2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-on;
5-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-5-il)-piperazin1 -il]-etil}-amino)-2/7-piridazin-3-on-hidrokloridmonohidrát;
5-({2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil}-metil-amino)-4-klór-2-metil2/-/-piridazin-3-on;
5-({2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil}-metil-amino)-4-klór-2-metil2/7-piridazin-3-on;
5-{2-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino]-etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-onhidroklorid.
HU 227 237 Β1
A találmány szerinti a), b), c), d) és e) eljárást az irodalomból ismert módszerekkel, illetve azokkal analóg módon végezhetjük el (March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992).
A találmány szerinti e) eljárásnál a felhasznált kiindulási anyagoktól függően általában (I) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk. A reakciótermék tehát X helyén (II) általános képletű csoportot és Y helyén halogénatomot, valamint X helyén halogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keverékéből áll. A keveréket a preparatív szerves kémiában használatos módszerekkel (például frakcionált kristályosítás) komponenseire választhatjuk szét.
Az X vagy Y helyén halogénatomot - előnyösen klóratomot - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésekor dehalogéneződés játszódik le és a megfelelő X vagy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy hidrokloridsóját kapjuk.
A katalitikus hidrogénezést az irodalomban leírt eljárásokkal analóg módon folytatjuk le (például March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992). Hidrogénforrásként alkalmazhatunk például hidrogéngázt, hidrazint, hidrazin-hidrátot, hangyasavat, trialkil-ammónium-formiátot vagy alkálifémformiátot. A katalizátor célszerűen palládium, platinaoxid, Raney-nikkel stb. A reakciót kivitelezhetjük savmegkötő szer jelenlétében vagy anélkül. Savmegkötő szerként szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, vagy szerves bázist, például hidrazint, trietil-amint, diizopropil-etil-amint stb. használhatunk. A reakciót közömbös protikus vagy aprotikus oldószerben vagy ezek keverékeiben folytathatjuk le. A protikus oldószer például alkanol, víz vagy elegyeik, az aprotikus oldószer célszerűen dioxán vagy diklór-metán lehet. Az alkalmazott reakció-hőmérséklet általában 0-150 °C, előnyösen 20-100°C.
Az (la) általános képletű szabad bázisból a savaddíciós só előállítását, illetve a savaddíciós sóból a bázis felszabadítását önmagában ismert módon végezzük el.
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) és (V) általános képletű alkil-amino-piridazinon-származékokat a PCT/HU98/00054 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű aminok egy része a szakirodalomból ismert. Az új vegyületek analóg módon állíthatók elő [Pollard és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 56, 2199(1934)].
A (VI) és (Vili) általános képletű amino-alkil-aminopiridazinon-származékok egy része szintén ismert a szakirodalomból. Az új vegyületek a szakirodalomban leírt módszerekhez hasonlóan állíthatók elő [Haerer és munkatársai, Arzneim. Forsch., 39(6), 714-716 (1989)].
A (VII) általános képletű vegyületek szintén részben ismertek. Az új vegyületek a szakirodalomban leírt módszerek felhasználásával állíthatók elő [Augstein, J. és munkatársai, J. Med. Chem., 8, 356-367 (1965)].
A (IX) általános képletű dihalogén-piridazinon-származékok részben ismertek. Az új vegyületeket a szakirodalomból ismert eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő [Homer és munkatársai, J. Chem. Soc., 1948, 2194].
A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű aminból állíthatjuk elő önmagában ismert módon [Shigenaga, S. és munkatársai, Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F. és munkatársai, J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
Szorongásoldó hatás vizsgálata
Vogel-féle ivási konfliktus teszt
160-180 g tömegű hím Wistar-patkányokat 48 órán át szomjaztattunk, illetve 24 órán át éheztettünk a kísérletet megelőzően. A vizsgálandó anyagokat, illetve a vivőanyagokat az állatok intraperitoneálisan kapták, fél órával a mérés előtt. A kísérleti kamrában a patkányok az oda benyúló itatócsőből ihattak. Minden huszadik nyalást követően azonban a készülék az itatócsövön keresztül 0,7 mA erősségű áramütést bocsátott ki. Az 5 percig tartó mérés alatt azt regisztráltuk, hogy az állatok hány áramütést hajlandóak elfogadni azért, hogy szomjukat csillapítsák. Az anyaghatást az elviselt áramütések számának százalékos növekedésével jellemeztük. Vegyületenként meghatároztuk a minimális effektív dózist (MED) [Vogel és munkatársai, Psychopharmacologia, 21, 1 (1971)]. A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlító anyagként diazepamot (7-klór-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on) használtunk.
1. táblázat
Vogel-féle ivási konfliktus teszt
Tesztvegyület (példa sorszáma) MED, mg/kg ip.
2. 20,0
4. 20,0
6. <5,0
7. <10,0
10. 5,0
11. 20,0
Diazepam 5,0
A táblázat adatai azt mutatják, hogy az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok számottevő anxiolitikus hatással rendelkeznek. A hatás eléri a diazepam hatásának erősségét.
HU 227 237 Β1
Emelt keresztlabirintus teszt patkányon
Vizsgálatainkat Pelow és munkatársai módszere alapján végeztük [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. A vizsgálathoz a talajtól 50 cm magasra megemelt, 100 cm hosszú és 15 cm széles karokkal rendelkező, fa padlózató keresztet használtunk. A kereszt két szemközti karja a két hosszanti oldalán és a végén 40 cm magasan zárt, csak a kereszt középső 15 cmx15 cm nagyságú része felé nyitott (zárt karok). A másik két, egymással szemben lévő karnak nincs fala (nyitott karok).
A kísérlethez 200-220 g tömegű Sprague-Dawleytörzshöz tartozó hím patkányokat használtunk. A vizsgált állatnak perorálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet, majd az ezt követő 60 perces előkezelési idő leteltével az állatot a kereszt alakú labirintus közepére helyeztük. 5 perc mérési idő alatt négy különféle paramétert mértünk:
- a nyitott karban töltött idő,
- a zárt karban töltött idő,
- a nyitott karba történő belépések száma,
- a zárt karba történő belépések száma.
A vizsgált vegyületek hatását a nyitott karban töltött idő (sec) és a nyitott karba történő belépések számának százalékos növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként meghatároztuk a minimális effektív dózist (MED) a nyitott karban töltött időre vonatkozólag. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. Összehasonlító anyagként buspiront [8-{4-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion] használtunk.
2. táblázat
Emelt keresztlabirintus teszt patkányon
Tesztvegyület (példa sorszáma) MED, mg/kg po.
2. 10,0
3. 10,0
4. 1,0
5. 0,003
9. 0,3
10. 0,01
Buspiron 3,0
A táblázatból jól látható, hogy az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok kimagasló anxiolitikus hatást mutatnak a fenti vizsgálatban, jelentősen meghaladva az összehasonlító anyag hatékonyságát.
Szedatív hatás
A spontán motoros aktivitás gátlása
A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és munkatársai módszere [Borsy, I. és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] szerint vizsgáltuk 10 csatornás Dews-rendszerű készülékben, csatornánként egy-egy egéren. A vizsgálandó anyag, illetve a vivőanyag perorális beadása után 1 óra elteltével helyeztük a készülékbe az állatokat, és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugár-megszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regressziós egyenes segítségével határoztuk meg az 50%-os gátlódózist (ID5ű). A kapott eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. Összehasonlító anyagként diazepamot használtunk.
3. táblázat
Spontán motilitás gátlása egéren
Tesztvegyület (példa sorszáma) ID50, mg/kg po.
4. 30,0
5. 11,0
9. >30,0
10. 53,3
Diazepam 7,0
Ellentétben az összehasonlító anyagként használt diazepammal, a vizsgált (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok csak viszonylag nagy dózisban fejtenek ki szedatív hatást.
Vérnyomásra kifejtett hatás
A vizsgálatokat Wistar-törzsbe tartozó éber, szabadon mozgó hím patkányokon radiotelemetriás rendszer (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA) felhasználásával végezzük el. A kezelések megkezdése előtt a patkányokba transzmittereket (típus: TL11M2-C50-PXT) inplantálunk, amelyek segítségével az artériás vérnyomást folyamatosan monitorozzuk. Steril sebészeti körülmények között az artériás vérnyomás mérése céljából a hasi aortába a transzmitter katéterét vezetjük be, és pentobarbitálnátriummal érzéstelenített (60 mg/kg, ip.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest) állatok hasfalához transzmittert varrunk. A sebészeti beavatkozás után az állatokat antibiotikummal kezeljük (1 ml/kg i. m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Germany). A sebészeti beavatkozás után 7 napos felépülési időszakot iktatunk be. A transzmitterek által kibocsátott rádiójeleket minden állat ketrece alá helyezett RLA 1000 típusú vevőberendezés segítségével detektálunk. Az adatokat Dataquest IV. software from Data Sciences segítségével gyűjtjük össze, mentjük és értékeljük. A komputer megfelelő beállításával a paraméterek mintáit 2 percenként 10 mp-ig vesszük fel.
A tesztvegyületet vagy hordozót (0,4 tömeg/térfogat% metil-cellulóz) gyomorszondán keresztül orálisan 1 ml/kg térfogatban adagoljuk. A tesztvegyületek hatását 6 órán át mérjük. A tesztvegyületek hatását a hordozóval végzett kezeléssel a variancia kétirányú analízisével, Scheffe-féle post hoc teszt szerinti ismételt mérésekkel hasonlítjuk össze.
A kapott eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel. Egyetlen vizsgált találmány szerinti vegyület sem mutatott vérnyomáscsökkentő hatást.
HU 227 237 Β1
4. táblázat
Tesztvegyületek, illetve hordozó hatása az átlagos artériás vérnyomásra, éber patkányon, 6 órán át a kezelés után
Tesztvegyület (példa sorszáma) Átlagos vérnyomás Statisztikus értékelés ered- ményei
placebóval végzett kezelés után (Hgmm) tesztvegyülettel végzett kezelés után (Hgmm)
Mean S. E. Mean S. E.
8. 91,5 2,9 95,4 2,2 N. S.
7. 96,0 2,7 97,0 2,1 N. S.
6. 101,5 3,8 106,3 2,7 N. S.
12. 91,5 2,9 89,9 2,5 N. S.
11. 91,5 2,9 101,5 3,9 N. S.
16. 99,1 1,9 105,2 1,6 N. S.
S. E.=standard hiba (átlag),
N. S.=statisztikusan nem szignifikáns (placebóval összehasonlítva).
A fenti eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek a vérnyomásra nem fejtenek ki hatást, azaz antihipertenzív tulajdonságokkal nem rendelkeznek.
Tanulási folyamatra és memóriára kifejtett hatás
Módszer
Vizsgálatainkat 200-220 g hím Wistar-patkányokon végeztük. Állatainkat a Charles River cégtől szereztük be. Állatainkat normál 12-12 órás fény-sötét ciklusra beállított szobában tartottuk (fény bekapcsolás 6°°-kor) 60±10% relatív páratartalom mellett.
Méréseinket az úgynevezett átlépéses típusú (stepthrough) passzív elkerüléses tanulás vizsgálatára alkalmas 5 csatornás készülékben végeztük. A berendezés két egymással szemben lévő 20x20x16 cm-es plexidobozból áll. Az egyik doboz átlátszó plexi, a másik nem fényáteresztő, feketére festett. A dobozok között egy elválasztó fal van, amelyen egy 7,5x8 cm-es nyílás található. A nyílás számítógép vezérelte guillotine ajtóval zárható, illetve nyitható. A patkány áthaladását az egyik dobozból a másikba a nyílásban elhelyezett két párhuzamos fotocellasor érzékeli, az ajtó az állat áthaladását követően automatikusan lecsukódik. A sötét oldal padlója rozsdamentes acélrudakból áll, amelyen keresztül elektromos áramütés (sokk) adható. A világos oldalon az átjáró felett 10 W fényerejű izzó található. Méréseinket két egymást követő napon 24 órás eltéréssel végeztük.
Az első napi mérés az úgynevezett akvizíció (ismeretszerzés), ahol az állat a szituációhoz kapcsolódó ismeretet szerez (sötét dobozban áramütést kap), a második napi mérés az úgynevezett retenció (az ismeretre való emlékezés, „ha be fogok menni a sötét részbe áramütés fog érni, tehát inkább kint maradok a világos dobozban”).
Első napi mérés (akvizíció)
A megszámozott állatokat zárt elválasztó ajtó mellett a fent leírt két egymással összekapcsolt dobozból a világos átlátszóba helyeztük, majd 30 mp után az ajtó kinyílt, és az állat szabadon átmehetett a sötét dobozba. Ezzel egy időben a bemeneti látenciát mérő óra is automatikusan elindult. A bemeneti látencia az az időtartam, ami alatt az állat a világos dobozból a sötét dobozba átment. Amint az állat áthaladt a sötét dobozba, az ajtó lecsukódott és látenciát mérő óra leállt. A belépést követő 3 mp múlva az állatokat egy csoport állat kivételével (abszolút kontroll) 0,5 mA erősségű 1,2 mp időtartamú kellemetlen áramütés érte, talpsokk formájában. Az áramütés után az állatokat azonnal eltávolítottuk a készülékből. Az abszolút kontrollcsoport funkciója annak kimutatása, hogy az állat emlékezni fog az áramütésre. Ez az ismeretszerzés lényege.
Második napi mérés (retenció)
Az állatokat 24 óra elteltével ismét a mérőapparátusba helyeztük. A további eljárás megegyezett az akvizíciós napon történtekkel, azzal a különbséggel, hogy a sötét térfélbe lépést követően az állatok egy csoport esetében sem kaptak áramütést. Az állatoknak ezen a napon is 180 mp állt rendelkezésükre, hogy átlépjenek a világos dobozból a sötét dobozba.
Kezelések
A tanulásra gyakorolt hatás esetében az 5-[2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]etil-amino]-2H-piridazin-3-on (a továbbiakban A-vegyület), illetve vivőanyag (0,4% metil-cellulóz) felhasználásával történő kezelés az első napon, 30 perccel az állatok készülékbe helyezése előtt történt 1 mg/kg ip. dózisban 1 ml/kg volumenben. Amikor a visszahívásra (long term memory) gyakorolt hatást vizsgáltuk, a kezelés a második napon 30 perccel az állatok készülékbe helyezése előtt történt 1 mg/kg dózisban ip. 1 ml/kg volumenben. A statisztikai értékelést többszempontos varianciaanalízis segítségével végeztük. A csoportok közötti szignifikáns különbségeket Duncan-teszt elvégzésével elemeztük.
Értékelés
Vizsgálataink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az anxiolitikus hatással, mint központi idegrendszeri főhatással rendelkező A-vegyület jelentősen emelte mind az első, mind pedig a második napi kezelést követően a bemeneti látenciát (1. ábra).
Az ábrán látható, hogy azon csoport esetében, ahol egyik nap sem volt áramütés (abszolút kontroll), a bemeneti látencia mindkét nap közel azonos (nincs mire emlékezni a második nap).
Abban a csoportban, ahol az első napon áramütést kaptak az állatok, látható, hogy az áramütés jelentősen emelte a második napon a bemeneti látenciát az áram nélküli kontrolihoz képest. Az állatok tehát emlékeztek arra, hogy az előző nap a sötét térfélben kellemetlen hatás érte őket (áramütés), ezért hosszabb idő múlva mentek csak be a sötét térfélbe (nő a látencia).
HU 227 237 Β1
Az A-vegyület 1 mg/kg ip. dózisával kezelt állatok ezt az emelkedést mindkét nap növelték, tehát az 1. napi kezelés esetében „gyorsabban tanultak”, a 2. napi kezelés esetében pedig jobban emlékeztek arra, hogy előző nap áramütést kaptak. A második napi kezelést követően a hatás statisztikailag is szignifikánsnak bizonyult.
Ez azért meglepő, mert ahogy eddigi vizsgálataink mutatják, a szorongásoldók a memóriát vagy nem befolyásolják (például buspiron), vagy rontják (például diazepam).
Az (I) általános képletű vegyületek tanulásra és memóriára kifejtett kedvező hatása terápiás szempontból azt jelenti, hogye hatóanyag alkalmas lehet olyan kórképek vagy kórképeket kísérő állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyekben a tanulási, illetve a memóriafunkciók károsodtak, vagy a károsodás veszélye fennáll.
A fenti betegségek közül példálódzó nem korlátozó jelleggel az alábbiakat említjük meg: Alzheimer-betegség, Korsakoff-szindróma, Huntington-betegség, Parkinson-betegség és öregedéssel járó mentális hanyatlás, kognitív funkciók romlása vagy toxikus anyagok következtében bekövetkező kognitív funkció romlás.
A fenti vizsgálatok igazolják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szorongás különböző klinikai kórképeinek kezelésére alkalmazhatók. Bizonyos találmány szerinti vegyületek anxiolitikus potenciálja a kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerek (diazepam, buspirone) hatását több nagyságrenddel felülmúlja. Szedatív mellékhatások csupán a várt gyógyászati hatás előidézéséhez szükséges dózisok többszörösének beadása esetén jelentkeznek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tehát a benzo-diazepinekre jellemző szedatív, az életminőséget rontó mellékhatásokat nem mutatják.
Összefoglalva megállapítható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnő anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanakkor az anxiolitikus dózistartományban szedatív mellékhatásokat meglepő módon nem mutatnak. A találmány szerinti vegyületek az anxiolitikus hatás mellett a tanulási folyamatra és a memóriára is kedvező hatást fejtenek ki. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek antihipertenzív hatást meglepő módon nem mutatnak.
Vizsgálataink alapján az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyagok mellett.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény a hatóanyagot általában 0,1-95 tömeg%, előnyösen
1-50 tömeg%, célszerűen 5-30 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
A gyógyászati készítmény perorális, parenterális, rektális vagy transzdermális beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmény lehet.
A perorálisan beadható szilárd gyógyászati készítmények lehetnek porok, kapszulák, tabletták, filmbevonatú tabletták, mikrokapszulák stb., és vivőanyagként tartalmazhatnak kötőanyagokat, például zselatint, szorbitot, poli(vinil-pirrolidon)-t, stb; töltőanyagokat, például laktózt, glukózt, keményítőt, kalcium-foszfátot stb.; tablettázási segédanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilícium-dioxidot stb.; nedvesítőszereket, például nátrium-laurilszulfátot stb.
A perorálisan beadható folyékony gyógyászati készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek vivőanyagként például szuszpendálószert, így zselatint, karboxi-metil-cellulózt stb.; emulgeálószert, így szorbitán-monooleátotstb.; oldószert, így vizet, olajokat, glicerint, propilénglikolt, etanolt; tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy -propil-észtert stb. tartalmaznak.
A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények általában a hatóanyag steril oldatából állnak.
A fentebb példaként megemlített és az egyéb adagolási formák önmagukban ismertek, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990) kézikönyvet.
A gyógyászati készítmény többnyire egységnyi dózist tartalmaz. Jellemző napi dózis felnőtt személy számára 0,1-1000 mg hatóanyag 1 kg testtömegre számítva. A napi dózis egy vagy több részletben adható be. A tényleges dózis számos tényezőtől függ, és az orvos állapítja meg.
A gyógyászati készítményt a hatóanyag és egy vagy több vivőanyag összekeverésével, majd a kapott keverék önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé való alakításával állítjuk elő. Az alkalmazható módszerek a szakirodalomból, például a fentebb említett Remington’s Pharmaceutical Sciences kézikönyvből ismertek.
A hatóanyagként az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt hasonló módon állítjuk elő, mint a hatóanyagként az új (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
4-(3-((2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil)metil-amino)-propil-amino)-5-klór-2H-piridazin-3-on oxalát előállítása
Összemérünk 2,66 g (0,01 mól) 4-(3-bróm-propilamino)-5-klór-2H-piridazin-3-ont, 2,51 g (0,012 mól) (2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi )-eti I-meti Iamint, 2,8 cm3 (0,02 mól) trietil-amint és 40 cm3 acetont, majd a kapott reakcióelegyet 120 órán át reflux7
HU 227 237 Β1 hőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet visszaszűrjük, szűrjük és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot aceton-etil-acetát-kloroform 1:1:2 arányú eluenssel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és dietil-éter—etil-acetát 15:1 arányú oldószerelegyben feloldjuk. Az oldathoz oxálsav dietil-éteres oldatát csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten keverés mellett. A kapott kristályokat szűrjük és dietil-éterrel mossuk. így 2,76 g (57,0%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 115-117°C.
Elemanalízis: C2oH25CIN408 (484,90) képlet alapján: számított: C 49,54%, H 5,20%, Cl 7,31%, N 11,55%; mért: C49,04%, H 5,11%, Cl 7,18%, N 11,42%.
IR (KBr): 3300, 1720,1640, 1610, 1114.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 12,8 (b, 1H), 7,60 (s, 1H),
6,77 (bt, J=6,7 Hz, 1H), 6,74 (~t, J=8,2 Hz, 1H),
6,60 (dd, J1=1,5 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd,
J1=1,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J=5,1 Hz, 2H),
4,22 (s, 4H), 3,69 (~q, J=6,7 Hz, 2H), 3,38 (t,
J=5,0 Hz, 2H), 3,10 (~t, J=7,7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H),
1,95 (m,2H).
2. példa
4-(3-{[2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil]propil-amino}-propil-amino)-5-klór-2H-piridazin3-on előállítása
Összemérünk 1,33 g (0,005 mól) 4-(3-bróm-propilamino)-5-klór-2H-piridazin-3-ont, 1,42 g (0,006 mól) (2-(2,3-di hidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil)-propilamint, 1,01 g (0,01 mól) trietil-amint és 20 cm3 acetont, majd a kapott reakcióelegyet 32 órán át refluxhőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet visszaszűrjük, szűrjük és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot aceton-etil-acetát 1:1 arányú eluenssel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A kapott kristályokat szűrjük és dietil-éterrel mossuk.
így 1,52 g (72,0%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 87-89 °C.
Elemanalízis: C20H27CIN4O4 (422,92) képlet alapján: számított: C 56,80%, H 6,44%, Cl 8,38%, N 13,25%; mért: C 56,48%, H 6,62%, Cl 8,17%, N 13,01%.
IR (KBr): 3328, 1642,1612.
1H-NMR (CDCI3, g200): 11,05 (b, 1H), 7,49 (s, 1H),
6,71 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 6,60 (bt, J=6,6 Hz, 1H),
4,27 (m, 4H), 4,12 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,87 (~q,
J=6,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,69 (t,
J=6,2 Hz, 2H), 2,51 (~t, J=7,6 Hz, 2H), 1,80 (~qn,
J=6,4 Hz, 2H), 1,54 (~bx, J=7,5 Hz, 2H), 0,89 (t,
J=7,3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCI3, g200): 157,77, 148,22, 144,26,
140,86, 140,19, 133,51, 120,05, 110,00, 106,77,
105,41, 67,50, 64,38, 64,17, 57,13, 53,01, 52,87,
43,40, 28,12, 20,19,11,80.
3. példa
4-(3-(Benzil-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-iloxi)-etil)-amino)-propil-amino)-5-klór-2H-piridazin3- on-hidroklorid előállítása
Összemérünk 5,3 g (0,02 mól) 4-(3-bróm-propilamino)-5-klór-2H-piridazin-3-ont, 7,82 g (0,027 mól) benzil-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil)amint, 5,6 cm3 (0,04 mól) trietil-amint és 150 cm3 acetont, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át refluxhőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 200 cm3 etil-acetátban feloldjuk, 1x100 cm3 vízzel, 1x30 cm3 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 2x50 cm3 vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrés után az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a kapott maradékot etil-acetát—hexán—kloroform—metanol 4:3:5:0,2 arányú eluenssel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és dietiléter—etil-acetát 30:1 arányú oldószerelegyben feloldjuk. Az oldathoz sósavas dietil-étert csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten keverés mellett. A kapott kristályokat szűrjük és dietil-éterrel mossuk.
így 3,65 g (36,0%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 207-209 °C.
Elemanalízis: C24H28CI2N4O4 (507,42) képlet alapján: számított: C 56,81%, H 5,56%, Cl 13,97%,
N 11,04%;
mért: C 56,24%, H 5,51%, Cl 13,90%,
N 10,74%.
IR (KBr): 2931, 1641, 1607.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 12,79 (s, 1H), 11,22 (bs,
1H), 7,66 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 6,76 (~t, 1H), 6,72 (~t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H),
4,46 (m, 5H), 4,22 (s, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,48 (m,
2H), 3,18 (m,2H), 2,10 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, Í400): 156,87, 147,11, 144,35,
139,72, 139,44, 133,81, 131,47, 130,07, 129,53,
128,83, 120,13, 110,79, 106,54, 106,37, 64,09,
64,06, 63,79, 56,74, 50,67, 49,58, 40,25, 24,98.
4. példa
4- (4-(4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin1-il)-butil-amino)-5-klór-2H-piridazin-3-on előállítása
Összemérünk 1,65 g (0,01 mól) 4,5-diklór-2Hpiridazin-3-ont, 7,28 g (0,025 mól) 4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il)-butil-amint és 40 cm3 dioxánt, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át refluxhőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot toluolban feloldjuk, 10%-os vizes nátrium-karbonátos oldattal, majd vízzel többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrés után az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a kapott maradékot hexán-aceton-metanol 3:2:0,5 arányú eluenssel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. A ma8
HU 227 237 Β1 radékot dietil-éterrel eldörzsöljük és a kapott kristályokat szűrjük. így 1,91 g (45,6%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 160-162 °C. Elemanalízis: C2oH25CIN503 (419,92) képlet alapján: számított: C 57,21%, H 6,24%, Cl 8,44%, N 16,68%; mért: C 57,26%, H 6,32%, Cl 8,33%, N 16,49%.
IR(KBr): 3345, 1648,1613.
1H-NMR (CDCI3, Ϊ400): 11,02 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H),
6.77 (t, 1H, J=8,1 Hz), 6,59 (dd, 1H, J1=1,4 Hz,
J2=8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=8,0 Hz),
5,89 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,77 (~q, 2H, J=6,7 Hz),
3,11 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J=7,0 Hz),
1,68 (m,4H).
5. példa
5-(2-(4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)-etil-amino)-4-klór-2H-piridazin-3-on előállítása
Összemérünk 1,33 g (0,006 mól) 1-(2,3-dihidro-1,4benzo-dioxin-5-il)-piperazint 4,5 cm3 dimetilformamidot, 2 cm3 (0,014 mól) trietil-amint, 0,1 g kálium-jodidot (0,0006 mól) és 1,23 g (0,0049 mól) 5-(2-bróm-etil-amino)-4-klór-2/-/-piridazin-3-ont, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 33 cm3 vízből és 1,2 g nátrium-hidrogén-karbonátból (0,014 mól) készült oldatot. A víz hatására csapadékkiválás történik. A kapott kristályokat szűrjük és vízzel többször mossuk. A nyersterméket refluxhőmérsékleten keverés mellett acetonitrilben feloldjuk, szűrjük és az anyalúgot az ötödére bepároljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges-vizes mellett kevertetjük és a kapott kristályokat szűrjük.
így 1,51 g (78,6%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 217-219 °C.
Elemanalízis: C18H22CIN5O3 (391,86) képlet alapján: számított: C 55,17%, H 5,66%, Cl 9,05%, N 17,87%; mért: C 54,99%, H 5,68%, Cl 8,80%, N 18,16%.
IR(KBr): 3360, 1637,1602.
1H-NMR (CDCI3, Ϊ400): 11,38 (bs, 1H), 7,63 (s, 1H),
6.78 (t, 1H, J=8,1 Hz), 6,61 (dd, 1H, J1=1,5 Hz,
J2=8,2 Hz), 6,55 (dd, 1H, J1=1,5 Hz, J2=8,0 Hz),
5,80 (bs, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,12 (m,
4H), 2,74 (m, 6H).
6. példa
4-Klór-5-(2-(4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1-il)-etil-amino)-2-metil-2H-piridazin-3-on előállítása
Összemérünk 1,31 g (0,0059 mól) 4-klór-5-(2-klóretil-amino)-2-metil-2H-piridazin-3-ont, 1,5 g (0,0068 mól) 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazint, 1,68 g (0,012 mól) kálium-karbonátot, 0,2 g kálium-jodidot és 34 cm acetonitrilt, majd a kapott reakcióelegyet 48 órán át refluxhőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot először átkristályosítjuk 2-propanolból, majd acetonitrilből. így 1,25 g (71,1%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 132-134 °C.
Elemanalízis: C19H26CIN5O3 (492,83) képlet alapján: számított: C 53,84%, H 6,18%, Cl 8,36%, N 16,52%; mért: C 54,02%, H 6,39%, Cl 8,37%, N 16,71%.
IR(KBr): 3335, 1633, 1263.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 7,87 (s, 1H), 6,70 (~t,
J=8,1 Hz, 1H), 6,49 (dd, J1=1,1 Hz, J2=8,2 Hz, 1H),
6,44 (dd, J1=1,1 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 6,36 (bt,
J=5,8 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,58 (s,
3H), 3,45 (~q, J=6,1 Hz, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,57 (m,
6H).
13C-NMR (DMSO-dg, Í400): 156,89, 144,75, 143,99,
141,71, 136,33, 126,82, 120,47, 111,20, 110,35,
104.68, 63,97, 63,87, 57,17, 53,03, 50,34, 39,62.
7. példa
4-Klór-5-((2-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)-etil)-metil-amino-2H-piridazin-3-on előállítása
Összemérünk 4,65 g (0,021 mól) 4-klór-5-((2-klóretil)-metil-amino)-2H-piridazin-3-ont, 6,6 g (0,03 mól) 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazint, 5,1 cm3 trietil-amint és 12 cm3 dimetil-formamidot, majd a kapott reakcióelegyet 48 órán át refluxhőmérsékleten visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk hozzá és vizes nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 10-re állítjuk és a vizes fázist kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát-hexán-metanol 2:1:0,5 arányú eluenssel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. A maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk. A kapott kristályokat szűrjük.
így 2,4 g (28,2%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 214-215 °C.
Elemanalízis: C19H24CIN5O3 (405,89) képlet alapján: számított: H 5,96%, Cl 8,73%, N 17,25%; mért: H 5,68%, Cl 8,94%, N 16,89%.
IR (KBr): 2827, 1641,1596.
1H-NMR (DMSO-dg, g200): 12,71 (bs, 1H), 7,86 (s,
1H), 6,70 (~t, J=8,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J1=1,5 Hz,
J2=8,3 Hz, 1H), 6,38 (dd, J1=1,5 Hz, J2=8,3 Hz,
1H), 4,20 (~s, 4H), 3,59 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,06 (s,
3H), 2,81 (m, 4H), 2,56 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,48 (m,
4H).
13C-NMR (DMSO-dg, g200): 158,91, 148,77, 144,00,
141.68, 136,31, 132,43, 120,47, 111,21, 110,90,
110,26, 63,97, 55,09, 53,06, 50,29, 40,95, 40,53.
8. példa
2-terc-Butil-5-klór-4-(2-(4-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il)-etilamino)-2H-piridazin-3-on előállítása Összemérünk 2,71 g (0,00122 mól) 2-/erc-butil-4,5diklór-2H-piridazin-3-ont, 4,67 g (0,0177 mól) 2-(4-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il)-etil-amint, 60 cm3 dioxánt és 3,3 g kálium-karbonátot, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át refluxhőmérsékleten
HU 227 237 Β1 visszafolyó hűtő használata mellett kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot hexán-aceton 2:1 arányú eluenssel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A kapott kristályokat szűrjük. így 1,34 g (24,5%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 177-178 °C.
Elemanalízis: C22H30CIN5O3 (447,97) képlet alapján: számított: C 58,99%, H 6,75%, Cl 7,91%, N 15,63%; mért: C 58,78%, H 6,66%, Cl 7,80%, N 15,35%.
IR (KBr): 3321, 1602, 1475, 1143, 998.
1H-NMR (CDCI3, Í400): 7,45 (s, 1H), 6,77 (~t,
J=8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J=8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,35 (bt, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,87 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,71 (m, 6H), 1,62 (s, 9H).
13C-NMR (CDCI3, Ϊ400): 156,44, 144,02, 141,58,
140,32, 137,37, 136,38, 120,60, 111,90, 110,74, 106,2, 64,73, 64,29, 63,91, 57,57, 53,01, 50,48, 40,53, 27,84.
9. példa
4-(3-(2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino)-propil-amino)-2H-piridazin-3-on előállítása Egy nyomásálló hidrogénezőkészülékbe bemérünk
12,52 g (0,027 mól) 4-(3-(benzil-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil)-amino)-propil-amino)-5-klór2H-piridazin-3-ont, 420 cm3 metanolt, 1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxidot és 12,5 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt 48 órát kevertetjük. Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x100 cm3 metanollal mossuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot diklór-metán-metanol 4:1 arányú eluenssel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A hatóanyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A kapott kristályokat szűrjük. így 5,92 g (63,4%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 118-120 °C.
IR (KBr): 3289, 1646,16136,1112.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 12,50 (b, 1H), 7,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,79 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 6,74 (~t, J=8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J1=1,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J1=1,5 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3.21 (~q, J=6,3 Hz, 2H), 3,16 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,87 (~qn, J=7,1 Hz, 2H). Cím szerinti termék HCI-sója.
Olvadáspont: 203-204 °C.
Elemanalízis: C17H23CIN4O4 (382,85) képlet alapján: számított: C 53,23%, H 6,06%, Cl 9,26%, N 14,63%; mért: C 53,26%, H 6,05%, Cl 9,14%, N 19,41%.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 12,50 (b, 1H), 7,55 (d,
J=4,9 Hz, 1H), 6,79 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 6,74 ~t, J=8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J1=1,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H),
6,53 (dd, J1=1,5 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,09 (d,
J=4,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,18 (t, J=5,4 Hz, 2H),
3,21 (~q, J=6,3 Hz, 2H), 3,16 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,87 (~qn, J=7,1 Hz, 2H).
10. példa
5-{2-[4-(2,3-Dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-l-ilJ-etil-aminol^H-piridazinS-on előállítása
Egy nyomásálló hidrogénezőkészülékbe bemérünk 3,9 g (0,01 mól) 5-{2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin-1-il]-etil-amino}-4-klór-2/7-piridazin-3-ont, 400 cm3 metanol-desztillált víz 9:1 arányú oldószerkeveréket, 0,45 g (0,0112 mól) nátrium-hidroxidot és 4 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt három órát kevertetjük. Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet refluxhőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 percet kevertetjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot 30 cm3-re bepároljuk. Az így nyert anyalúgot jeges-vizes hűtés mellett fél órát kevertetjük, a kapott kristályokat szűrjük és 10 cm3 hűtött metanollal mossuk. A kapott terméket 3 órát 140 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 2,92 g (81,7%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 244-246 °C.
Elemanalízis: C18H23N5O3 (357,42) képlet alapján: számított: C 60,49%, H 6,49%, N 19,59%; mért: C 60,33%, H 6,44%, N 19,46%.
IR (KBr): 3325, 3277, 1612.
1H-NMR (CDCI3, Ϊ400): 11,85 (bs, 1H), 7,44 (d,
J=2,1 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 6,66 (~t, J=8,1 Hz,
1H), 6,44 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J=8,1 Hz, 1H),
5,35 (~s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,08 (~q, J=5,4 Hz,
2H), 2,92 (m,4H), 2,51 (m, 6H).
13C-NMR (CDCI3, Í400): 162,31, 149,38, 143,99,
141,75, 136,34, 131,65, 120,48, 111,19, 110,33,
94,32, 63,98, 63,88, 55,91,53,13, 50,16, 39,15.
Cím szerinti termék HCI-sója.
IR (KBr): 32 505,2591, 1085.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 12,04 (bs, 1H), 11,33 (bs,
1H), 7,49 (m, 1H), 6,76 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,58 (dd,
J1=1,2 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J1=1,1 Hz,
J2=7,9 Hz, 1H), 5,62 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,25 (m,
2H), 4,23 (m, 2H), 3,7-3,0 (m, 12H).
13C-NMR (DMSO-d6, Í400): 162,31, 148,86, 144,15,
140,02, 136,30, 131,55, 120,65, 112,14, 110,59,
95,44, 64,12, 63,92, 53,29, 51,42, 47,06, 36,19.
11. példa
5-{2-[4-(7-Klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il]-etil-amino}-2H-piridazin-3-on előállítása
Összemérünk 3,24 g (0,0127 mól) 1-(7-klor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazint, 5 cm3 dimetil10
HU 227 237 Β1 formamidot, 3,6 cm3 trietil-amint és 1,82 g (0,0086 mól) 5-(2-klór-etil-amino)-2/7-piridazin-3-on hidrokloridot, majd a kapott reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 50 cm3 vízből és 3,17 g nátrium-hidrogén-karbonátból készült oldatot. A víz hatására olajleválás történik. Az olajos részről a vizet dekantáljuk és a maradékhoz 30 cm3 diklór-metánt adunk. Keverés hatására a kapott kristályokat szűrjük. így 1,35 g (27,2%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 115-117°C.
Elemanalízis: C18H22CIN5O3 (391,86) képlet alapján: számított: H 5,66%, Cl 9,05%, N 17,87%; mért: H 5,68%, Cl 9,14%, N 17,23%.
IR (KBr): 3266, 1616,1066, 1005.
1H-NMR (DMSO-d6, Ϊ400): 11,89 (bs, 1H), 7,50 (d,
J=2,4 Hz, 1H), 6,90 (b, 1H), 6,58 (d, J=2,4 Hz, 1H),
6.45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,40 (d, J=1,70 Hz, 1H),
4,24 (~s, 4H), 3,14 (q, J=5,1 Hz, 2H), 3,00 (m, 4H),
2,57 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6, Í400): 162,32, 149,38, 144,45,
142,61, 135,14, 131,66, 124,32, 110,69, 110,44,
94,33, 64,12, 63,96, 55,80, 52,92, 49,82, 39,08.
12. példa
5-{3-[4-(2,3-Dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1 -ίΙ]-ρΓορίΙ-8ΐηίηο}-2Η -pirídazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 2,94 g (0,007 mól) 5-{3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxiη-5-iI)piperazin-1 -il]-propil-amino}-4-klór-2H-piridazin-3-ont, 300 cm3 metanol-víz 9:1 arányú elegyet és 3 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,5 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot 90 cm3 2-propanol-víz 1:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet a felére bepároljuk. A lehűtés után a kapott kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 60 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 2,16 g (83,1%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 158-160°C.
Elemanalízis: C19H25N5O3 (371,44) képlet alapján: számított: C 61,44%, H 6,78%, N 18,85%; mért: C 60,98%, H 6,75%, N 18,61%.
IR (KBr): 3315, 1614,1275, 1105.
1H-NMR (DMSO-dg, Ϊ400): 11,89 (bs, 1H), 7,42 (d,
J=2,4 Hz, 1H), 6,99 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 6,71 (~t,
J=8,1 Hz, 1H), 6,49 (dd, J1=1,3 Hz, J2=8,2 Hz, 1H),
6.46 (dd, J1=1,3 Hz, J2=8,1 Hz, 1H), 5,37 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,03 (~q,
J=5,7 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,40 (t,
J=6,8 Hz, 2H), 1,70 (qn, J=6,8 Hz, 2H).
13C-NMR (CDCI3, Í400): 162,32, 149,46, 143,99,
141,77, 136,33, 131,57, 120,47, 111,17, 110,34,
94,07, 63,98, 63,88, 55,43, 53,14, 50,25, 39,07.
13. példa
5-(2-(2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino)-etil-amino)-2H-piridazin-3-on előállítása Egy 500 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 3,4 g (0,0075 mól) 5-(2-(benzil-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil)-amino)-etil-amino)-4-klór-2H-piridazin3-ont, 170 cm3 etanol és 70 cm3 víz elegyét és 3,4 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 6,8 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet 1 órát szobahőmérsékleten, majd 1,5 órát refluxhőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x100 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot 20 cm3-re bepároljuk. A lehűtés után a kapott kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott nyersterméket acetonitrilből átkristályosítjuk.
így 2,26 g (83,1%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 81-83 °C.
Elemanalízis: C16H20N4O4 (332,36) képlet alapján: számított: C 57,82%, H 6,07%, N 16,86%; mért: C 57,70%, H 6,08%, N 16,78%.
IR (KBr): 3248, 3060, 1616, 1110.
1H-NMR (DMSO-d6, Ϊ400): 11,91 (bs, 1H), 7,46 (d,
J=2,5 Hz, 1H), 6,93 (bt, J=5,3 Hz, 1H), 6,71 (~t,
J=8,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J1=1,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H),
6,47 (dd, J1=1,4 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 5,41 (d,
J=2,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 3,99 (t, J=5,7 Hz, 2H),
3,09 (~q, J=5,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,97 (b, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6, Ϊ400): 162,39, 149,54, 148,25,
144,23, 133,72, 131,69, 120,06, 109,97, 106,21,
94,20, 68,82, 64,04, 63,92, 48,21,47,36, 41,95.
14. példa
5-{2-[4-(2,3-Dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-l-ilj-etil-aminoj^-metil^tl-piridazin-S-on előállítása
Összemérünk 3,19 g (0,0145 mól) 1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazint, 80 cm3 acetonitrilt, 5,32 g (0,038 mól) kálium-karbonátot, 0,3 g kálium-jodidot és 2,88 g (0,0129 mól) 5-(2-klór-etil-amino)-2-metil2H-piridazin-3-on-hidrokloridot, majd a kapott reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 48 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük. A kiszűrt anyagot 100 cm3 vízben és 100 cm3 diklór-metánban oldjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist még 3x50 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 25 cm3 nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 2,8 g (58,6%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 188-190 °C.
HU 227 237 Β1
Elemanalízis: C19H25N5O3 (371,44) képlet alapján: számított: C 61,44%, H 6,78%, N 18,85%; mért: C 61,49%, H 6,76%, N 18,76%.
IR (KBr): 3281, 1614,1277.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 7,52 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 6,71 (~t, J=8,1 Hz, 1H), 6,47 (m, 2H), 5.49 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,20 (m, 2H),
3,46 (s, 3H), 3,13 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,55 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6, Í400): 161,03, 149,14, 143,99, 141,76, 136,33, 130,98, 120,47, 111,18, 110,32, 94,37, 63,97, 63,87, 55,94, 53,13, 50,18, 39,28, 38,30.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek [mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    X és Y közül az egyik hidrogénatomot vagy halogénatomot és a másik (II) általános képletű csoportot képvisel;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1,2 vagy 3;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy aril-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport;
    Z jelentése oxigénatom; vagy
    R3 és Z a köztük elhelyezkedő csoportokkal együtt piperazingyűrűt képez; és
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, amelyekben
    R-i jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    X és Y közül az egyik hidrogén- vagy klóratomot és a másik (II) általános képletű csoportot képvisel;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; n értéke 1,2 vagy 3;
    R3 jelentése hidrogénatom;
    Z jelentése oxigénatom; vagy
    R3 és Z a közöttük elhelyezkedő csoportokkal együtt piperazingyűrűt képez; és
    R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti 4-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[ 1,4]d i oxi η-5-i I )-p i perazi n -1 -i I )-bu ti I-ami n o)-5-kl ór2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti 4-klór-5-(2-(4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)-piperazin-1 -il )-eti l-am ino)-2metil-2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti 4-klór-5-((2-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-i I )-pi perazin-1 -i I )-etil )-meti Iamino-2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti 4-(3-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil-amino)-propil-amino)-2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(2,3-dihidro-1,4benzo-dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(7-klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il )-p i perazi n-1 -i l]-etil-amin o}-2H piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti 5-{3-[4-(2,3-dihid ro-1,4benzo-dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil-amino}-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti 5-(2-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil-amino)-etil-amino)-2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(2,3-dihidro-1,4benzo-dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2-metil2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[ 1,4]-dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-etil}-amino)-2H-piridazin-3-on-hidroklorid-monohidrát és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti 5-(2-(4-(2,3-dihidrobenzo[ 1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il)-etil-metil-am ino)-2metil-2/7-piridazin-3-on-hidroklorid és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti 5-({2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-d ioxi η-5-i I )-pi perazi n-1 -i l]-eti l}-meti l-am i no)4-klór-2-metil-2/7-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[2-(2,3-dihidrobenzo[ 1,4]dioxin-5-il-oxi)-etil-amino]-etil-amino}-2-metil2/-/-piridazin-3-on-hidroklorid és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  16. 16. Eljárás (I) általános képletű vegyületek [mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    X és Y közül az egyik hidrogénatomot vagy halogénatomot és a másik (II) általános képletű csoportot képvisel;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1,2 vagy 3;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    Z jelentése oxigénatom; vagy
    R3 és Z a köztük elhelyezkedő csoportokkal együtt piperazingyűrűt képez; és
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) X helyén hidrogén- vagy halogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén
    HU 227 237 Β1 (ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben L1 jelentése kilépőcsoport és R-ι, R2, X és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R3, R4 és Z jelentése a tárgyi körben megadott); vagy
    b) Y helyén hidrogén- vagy halogénatomot és X helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben L2 jelentése kilépőcsoport és R1; R2, Y és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk; vagy
    c) X helyén hidrogén- vagy halogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén [ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport és Z jelentése oxigénatom], valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Rh R2, R3, X és n jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 és Z jelentése a fent megadott és l_3 jelentése kilépőcsoport); vagy
    d) Y helyén hidrogén- vagy halogénatomot és X helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén [ahol R2, R3, R4, Z és n jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport és Z jelentése oxigénatom], valamely (Vili) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R3, Y és n jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z és R4 jelentése a fent megadott és R3 jelentése kilépőcsoport); vagy
    e) X helyén halogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot és/vagy Y helyén halogénatomot és X helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R1( R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IX) általános képletű dihalogén-piridazinon-származékot (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és X és Y jelentése egymástól függetlenül halogénatom) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, R3, R4, Z és n jelentése a tárgyi körben megadott) majd kívánt esetben egy kapott, X vagy Y helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő X helyén hidrogénatomot és Y helyén (II) általános képletű csoportot vagy X helyén (II) általános képletű csoportot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté vagy hidrokloridsójává alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
  17. 17. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely alábbi vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmaz:
    4-(4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin1 -il)-butil-amino)-5-klór-2H-piridazin-3-on;
    4-klór-5-(2-(4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxi η-5-il)piperazin-1 -il)-etil-amino)-2-metil-2H-piridazin-3-on;
    4-klór-5-((2-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1 -il)-etil)-metil-amino-2H-piridazin-3-on;
    4- (3-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino)-propil-amino)-2H-piridazin-3-on;
    5- {2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil-amino}-2H-piridazin-3-on;
    5-{2-[4-(7-klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil-amino}-2H-piridazin-3-on;
    5-{3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-propil-amino}-2/7-piridazin-3-on;
    5-{2-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino]-etil-amino}-2H-piridazin-3-on;
    5-{2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-on;
    5-({2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil}-metil-amino)-2H-piridazin-3-on;
    5-(2-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin1 -il)-etil-metil-amino)-2-metil-2H-piridazin-3-on;
    4- klór-5-({2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)piperazin-1 -il]-etil}-metil-amino)-2-metil-2H-piridazin3-on;
    5- {2-[2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il-oxi)-etilamino]-etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-on;
    és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik
  19. 19. Eljárás a 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása gyógyászati hatóanyagként.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása anxiolitikus állapotokat és kognitív rendellenességeket javító hatású gyógyászati hatóanyagként.
HU0103912A 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them HU227237B1 (en)

Priority Applications (53)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103912A HU227237B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
EA200400470A EA006942B1 (ru) 2001-09-27 2002-09-26 Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
AU2002328166A AU2002328166B2 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP02767729A EP1430034B1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
PL02369107A PL369107A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JP2003530669A JP2005508914A (ja) 2001-09-27 2002-09-26 置換アルキルアミノピリダジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する医薬組成物
PT02762620T PT1430047E (pt) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados de alquilaminopiridazinona substituida, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
JP2003530685A JP4472337B2 (ja) 2001-09-27 2002-09-26 アルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物
CZ2004532A CZ2004532A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující
CN200710104934XA CN101099740B (zh) 2001-09-27 2002-09-26 取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物
PT02767729T PT1430034E (pt) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados de alquilaminopiridazinona substituida processo para sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
SK1892004A SK1892004A3 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
ES02767729T ES2237696T3 (es) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona, procedimiento de preparacion de los mismos y composicion farmaceutica que los contienen.
ES02762620T ES2237690T3 (es) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados sustituidos de alquilaminopiridazinona, procedimiento para la preparacion de los mismos y composicion farmaceutica que los contienen.
CA002461510A CA2461510C (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
SK1902004A SK1902004A3 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
NZ532104A NZ532104A (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE60202969T DE60202969T2 (de) 2001-09-27 2002-09-26 Substituierte alkylaminopyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
CNB028204425A CN1325489C (zh) 2001-09-27 2002-09-26 取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物
MXPA04002838A MXPA04002838A (es) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos, procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
NZ532103A NZ532103A (en) 2001-09-27 2002-09-26 Alkylaminopyridazinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions for the treatment of anxiolytic and cognitive disorders
CA002461467A CA2461467A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DK02762620T DK1430047T3 (da) 2001-09-27 2002-09-26 Substituerede alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og en farmaceutisk sammensætning indeholdende disse
DK02767729T DK1430034T3 (da) 2001-09-27 2002-09-26 Substituerede alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og en farmaceutisk sammensætning indeholdende disse
CNB028189752A CN100368404C (zh) 2001-09-27 2002-09-26 取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物
SI200230107T SI1430034T1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
AT02762620T ATE288910T1 (de) 2001-09-27 2002-09-26 Substituierte alkylaminopyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
PL02369256A PL369256A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
BR0212932-9A BR0212932A (pt) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados de alquilaminopiridazinona substituìdos, processo para a preparação destes, composição farmacêutica contendo os mesmos e seus usos
PCT/HU2002/000097 WO2003027078A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
AT02767729T ATE288899T1 (de) 2001-09-27 2002-09-26 Substituierte alkylaminopyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
MXPA04002836A MXPA04002836A (es) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos, procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SI200230109T SI1430047T1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US10/491,151 US6930110B2 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
CZ2004528A CZ2004528A3 (cs) 2001-09-27 2002-09-26 Substituované deriváty alkylaminopyridazinonuŹ způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice je obsahující
US10/490,959 US20050043314A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR1020047004607A KR100911069B1 (ko) 2001-09-27 2002-09-26 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물
DE60202970T DE60202970T2 (de) 2001-09-27 2002-09-26 Substituierte alkylaminopyridazinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
BR0212839-0A BR0212839A (pt) 2001-09-27 2002-09-26 Derivados de alquilaminopiridazinona substituìdos, processo para a preparação destes e composição farmacêutica contendo os mesmos
EA200400469A EA006392B1 (ru) 2001-09-27 2002-09-26 Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
PCT/HU2002/000096 WO2003027097A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR1020047004606A KR100890667B1 (ko) 2001-09-27 2002-09-26 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물
AU2002330656A AU2002330656B9 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP02762620A EP1430047B1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
MA27588A MA27137A1 (fr) 2001-09-27 2004-03-24 Derives substitues d'alkylaminopyridazinone, procedes de preparation et composition pharmaceutique les contenant
MA27589A MA27068A1 (fr) 2001-09-27 2004-03-24 Derives d'alkylaminopyridazinone substitues, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant.
ZA200402545A ZA200402545B (en) 2001-09-27 2004-03-31 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same.
ZA200402544A ZA200402544B (en) 2001-09-27 2004-03-31 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same.
NO20041551A NO326370B1 (no) 2001-09-27 2004-04-16 Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene
NO20041704A NO325080B1 (no) 2001-09-27 2004-04-26 Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmater til deres fremstilling, og farmasoytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmate til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til a fremstille farmasoytiske preparater.
HK04110210A HK1069816A1 (en) 2001-09-27 2004-12-23 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same.
HK04110211A HK1069817A1 (en) 2001-09-27 2004-12-23 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same.
HK08105825.2A HK1115728A1 (en) 2001-09-27 2008-05-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103912A HU227237B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0103912D0 HU0103912D0 (en) 2001-12-28
HUP0103912A2 HUP0103912A2 (hu) 2003-07-28
HUP0103912A3 HUP0103912A3 (en) 2004-03-01
HU227237B1 true HU227237B1 (en) 2010-12-28

Family

ID=89979721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103912A HU227237B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20050043314A1 (hu)
EP (2) EP1430047B1 (hu)
JP (2) JP2005508914A (hu)
KR (2) KR100890667B1 (hu)
CN (3) CN100368404C (hu)
AT (2) ATE288899T1 (hu)
AU (2) AU2002328166B2 (hu)
BR (2) BR0212932A (hu)
CA (2) CA2461510C (hu)
CZ (2) CZ2004528A3 (hu)
DE (2) DE60202969T2 (hu)
DK (2) DK1430047T3 (hu)
EA (2) EA006392B1 (hu)
ES (2) ES2237696T3 (hu)
HK (3) HK1069816A1 (hu)
HU (1) HU227237B1 (hu)
MA (2) MA27137A1 (hu)
MX (2) MXPA04002838A (hu)
NO (2) NO326370B1 (hu)
NZ (2) NZ532103A (hu)
PL (2) PL369107A1 (hu)
PT (2) PT1430034E (hu)
SI (2) SI1430047T1 (hu)
SK (2) SK1902004A3 (hu)
WO (2) WO2003027097A1 (hu)
ZA (2) ZA200402545B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
HU227592B1 (en) * 2002-11-13 2011-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions
CL2008000725A1 (es) * 2007-03-15 2008-11-14 Schering Corp Compuestos derivados de heterociclos aromaticos; composicion farmaceutica; kit farmceuticos; uso de la composicion y de los compuestos como inhibidores de glucano sintasa para el tratamiento o prevencion del crecimiento de patogenos fungicos en planta y para tratar o prevenir infecciones producidas por hongos.
TW202344505A (zh) * 2018-04-30 2023-11-16 美商律幫治療股份有限公司 作為parp7抑制劑的嗒𠯤酮
CN109053693B (zh) 2018-09-20 2021-02-05 顺毅股份有限公司 哒嗪胺类化合物的制备及其应用
CN117425648A (zh) * 2021-03-12 2024-01-19 杭州英创医药科技有限公司 作为parp7抑制剂的化合物
CN115490671B (zh) * 2022-10-21 2024-05-14 水木未来(北京)科技有限公司 Parp7抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557820A (de) * 1970-11-12 1975-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen.
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
PL164079B1 (pl) * 1990-06-15 1994-06-30 Akad Medyczna posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu
HU209388B (en) * 1990-12-27 1994-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU224067B1 (hu) 1995-05-29 2005-05-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2334220A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-16 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EA006942B1 (ru) 2006-06-30
AU2002328166A2 (en) 2003-04-07
HK1115728A1 (en) 2008-12-05
SI1430034T1 (en) 2005-08-31
MA27137A1 (fr) 2005-01-03
CN101099740B (zh) 2010-09-08
SI1430047T1 (en) 2005-08-31
EP1430034A1 (en) 2004-06-23
EP1430047B1 (en) 2005-02-09
HUP0103912A3 (en) 2004-03-01
HU0103912D0 (en) 2001-12-28
NZ532104A (en) 2005-10-28
CN1571783A (zh) 2005-01-26
ZA200402545B (en) 2005-04-26
KR20040039445A (ko) 2004-05-10
DK1430034T3 (da) 2005-05-30
PT1430034E (pt) 2005-06-30
EP1430034B1 (en) 2005-02-09
HK1069817A1 (en) 2005-06-03
US20050043314A1 (en) 2005-02-24
MXPA04002838A (es) 2004-07-05
KR20040039446A (ko) 2004-05-10
US6930110B2 (en) 2005-08-16
ES2237690T3 (es) 2005-08-01
NO326370B1 (no) 2008-11-17
EP1430047A1 (en) 2004-06-23
MXPA04002836A (es) 2004-07-05
ES2237696T3 (es) 2005-08-01
JP2005503437A (ja) 2005-02-03
ATE288899T1 (de) 2005-02-15
AU2002330656B2 (en) 2009-04-09
BR0212932A (pt) 2004-10-13
PL369256A1 (en) 2005-04-18
CZ2004528A3 (cs) 2004-08-18
AU2002330656A2 (en) 2003-04-07
EA006392B1 (ru) 2005-12-29
NO20041704L (no) 2004-04-26
CZ2004532A3 (cs) 2004-08-18
US20040242873A1 (en) 2004-12-02
AU2002330656B9 (en) 2009-09-03
PT1430047E (pt) 2005-06-30
DE60202969D1 (de) 2005-03-17
SK1892004A3 (en) 2004-10-05
ZA200402544B (en) 2005-04-26
NO325080B1 (no) 2008-01-28
NZ532103A (en) 2005-08-26
KR100890667B1 (ko) 2009-03-26
KR100911069B1 (ko) 2009-08-06
CN101099740A (zh) 2008-01-09
JP4472337B2 (ja) 2010-06-02
AU2002328166B2 (en) 2008-04-17
CN100368404C (zh) 2008-02-13
NO20041551L (no) 2004-06-10
DE60202970D1 (de) 2005-03-17
EA200400469A1 (ru) 2004-08-26
CA2461510C (en) 2009-07-07
CN1558904A (zh) 2004-12-29
DE60202969T2 (de) 2006-01-19
CA2461467A1 (en) 2003-04-03
CN1325489C (zh) 2007-07-11
BR0212839A (pt) 2004-10-13
ATE288910T1 (de) 2005-02-15
SK1902004A3 (en) 2004-10-05
DE60202970T2 (de) 2006-02-16
MA27068A1 (fr) 2004-12-20
EA200400470A1 (ru) 2004-08-26
WO2003027097A1 (en) 2003-04-03
HK1069816A1 (en) 2005-06-03
WO2003027078A1 (en) 2003-04-03
PL369107A1 (en) 2005-04-18
DK1430047T3 (da) 2005-06-06
HUP0103912A2 (hu) 2003-07-28
CA2461510A1 (en) 2003-04-03
JP2005508914A (ja) 2005-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2245334C2 (ru) Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения
HU227237B1 (en) Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
HU186975B (en) Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives
JP2005508914A5 (hu)
AU2002328166A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
HU227294B1 (en) Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7183283B2 (en) Piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds
KR20050075016A (ko) 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논
JP2006507316A (ja) 記憶及び学習機能障害の治療用置換アルキル−ピリダジノン

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees