NO326370B1 - Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene - Google Patents

Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene Download PDF

Info

Publication number
NO326370B1
NO326370B1 NO20041551A NO20041551A NO326370B1 NO 326370 B1 NO326370 B1 NO 326370B1 NO 20041551 A NO20041551 A NO 20041551A NO 20041551 A NO20041551 A NO 20041551A NO 326370 B1 NO326370 B1 NO 326370B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
acid addition
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20041551A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041551L (no
Inventor
Aniko Miklosne Kovacs
Istvan Gacsalyi
Jozsef Barkoczy
Janos Wellmann
Laszlo Gabor Harsing
Peter Kotay Nagy
Gyorgy Levay
Andras Egyed
Gyula Simig
Gabor Szenasi
Bernadett Martonne Marko
Csilla Leveleki
Eva Schmidt
Hajnalka Kompagne
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NO20041551L publication Critical patent/NO20041551L/no
Publication of NO326370B1 publication Critical patent/NO326370B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Det er beskrevet nye substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel (I), hvori Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; X er hydrogen eller halogen; Rer hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; n er 1,. 2 eller 3; Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller. -CH=; og Rog Rrepresenterer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som har nyttige anksiolyttiske og kognisjonsfremmende egenskaper.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmåte til fremstilling derav og farmasøytisk sammensetning som inneholder disse.
Engstelse er et viktig CNS-symptom ledsaget av mange psykiatriske lidelser, medisinske og kirurgiske tilstander og stressituasjoner. Benzodiazepiner så som diazepam, klordiazepoksid og alprazolam, etc. er de vanligste brukte midler ved de forskjellige engstelseslidelser. Sedative og hukommelsestapbivirkninger er imidlertid en viktig ulempe ved disse legemidler, spesielt vedrørende lidelser som påvirker aktiv, arbeidende populasjoner. Videre kan abstinenssymptomer skje etter at benzodiazepinadministrering opphører etter lang tids terapi. Derfor er tilveiebringelse av en effektiv anksiolyttisk/antistressforbindelse uten slike uønskede bivirkninger, med lavt tilvenningspotensial og gode sikkerhetstrekk enda én av de mest utfordrende mål for CNS-farmakologiforskning i disse dager.
Piperazinylalkylamino-3(2H)-pyridazinonderivater som har blodtrykkssenkende virkning og som er egnet for behandling av hjertefeil og perifere sirkulatoriske forstyrrelser er kjent fra EP-A nr. 372 305.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye substituerte alkylaminopyridazinonderivater som har nyttige farmasøytiske egenskaper og er fri for forstyrrende bivirkninger.
Den ovennevnte hensikt er oppnådd ved hjelp av foreliggende oppfinnelse.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye
alkylaminopyridazinonderivater med generell formel
hvori
Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer;
X er hydrogen eller halogen;
R-2 er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer;
n er 1,2 eller 3;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
En foretrukket undergruppe av forbindelsene med generell formel I i henhold til oppfinnelsen er de derivater hvori
Ri er hydrogen;
X er hydrogen;
n er 1;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl eller metoksy, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Følgende forbindelser med generell formel I har særlig foretrukne farmasøytiske egenskaper: 5-{2-[4-(metoksytrifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5 - {2- [4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl] etyl-amino } -2H-piridazin-3 -on; 5-{2-[4-fenylpiperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on; 5 - {2- [4-(3 -klorfenyl)piperazin-1 -yl] etyl-amino} -2H-pyridazin-3 -on; 5 - { 2- [4-(4fluorfenyl)piperazin-1 -yl] etyl-amino } -2H-pyridazin-3 -on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Definisjonen av betegnelsene brukt gjennom hele beskrivelsen og i kravene er som følger: Betegnelsen "halogen" betyr fluor-, klor-, brom-, og jodatomer, og er fortrinnsvis klor.
Betegnelsen "alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer" angår rettkjedet eller forgrenet kjede alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl eller tert-butyl etc.
Betegnelsen "alkoksy" angår rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksygruppe, f.eks. metoksy, etoksy, isopropoksy eller n-butoksy, fortrinnsvis metoksy.
Betegnelsen "avspaltningsgruppe" angår halogen (f.eks. klor, brom) eller alkylsulfonyloksygrupper (f.eks. metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksygrupper (f.eks, benzylsulfonyloksy, p-toluen-sulfonyloksy).
Betegnelsen "farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt" av de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I, angår ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre etc., eller organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, eplesyre, fumarsyre, melkesyre, tartarsyre, ravsyre, sitronsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre etc.
I henhold til et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med generell formel I hvori Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer;
X er hydrogen eller halogen;
R2 er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer;
n er 1, 2 eller 3;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som omfatter
a) å omsette en forbindelse med generell formel
hvori
Li er en avspaltningsgruppe og Ri, R2, X og n er som angitt ovenfor, med et amin med generell formel
hvori Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor; eller b) å omsette en forbindelse med generell formel
hvori Y er halogen og Ri og X er som angitt ovenfor, med en forbindelse med
generell formel
hvori R2, n, Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor;
og, hvis ønsket, å utsette en forbindelse med generell formel I, hvori X er halogen, for katalytisk dehalogenering for å oppnå en forbindelse med generell formel I eller dets saltsyresalt, hvori X er hydrogen; og/eller
å konvertere en forbindelse med generell formel I således oppnådd til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller å frisette en forbindelse med generell formel I fra et syreaddisjonssalt.
I tilfelle av fremgangsmåtene (a) og (b) i henhold til oppfinnelsen blir reaksjonene utført på lignende måte som de kjente analoge fremgangsmåter, se f.eks. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4. utgave, John Wiley and Sons, New York, 1992.
Når et substituert alkylaminopyridazinonderivat med formel I, hvori X er halogen, fortrinnsvis klor, blir utsatt for katalytisk hydrogenering, deretter fortsettes det med dehalogenering og det tilsvarende substituerte alkylaminopyridazinonderivat med formel I eller dets saltsyresalt, hvori X står for et hydrogenatom, blir dannet.
Den katalytiske hydrogenering ble utført på analog måte som prosessene beskrevet i litteraturen [f.eks. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 4. utgave, John Wiley and Sons, New York, 1992]. Som hydrogenkilden, kan f.eks. hydrogengass, hydrazin, hydrazinhydrat, maursyre, et trialkylammoniumformat eller et alkalimetallformat anvendes. Katalysatoren er egnet palladium, platinaoksid, Raney nikkel etc. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et syrebindende middel. Som det syrebindende middel kan en uorganisk base så som natriumhydroksid eller en organisk base så som hydrazin, trietylamin, diisopropyl, etylamin, etc. anvendes. Reaksjonen kan utføres i et indifferent protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel eller en blanding derav. Det protiske oppløsningsmiddel er f.eks. en alkanol, vann eller blandinger derav, det aprotiske oppløsningsmiddel er egnet dioksan, tetrahydrofuran eller diklormetan. Generelt er reaksjonstemperaturen 0-150°C, fortrinnsvis 20-100°C.
Fremstilling av syreaddisjonssaltet fra den fri basen med generell formel I og frigjøring av basen fra syreaddisjonssaltet blir utført på en måte spm er kjent per se.
Alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel II brukt som utgangsforbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåte beskrevet i internasjonal patentsøknad nr. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402).
Aminene med generell formel III er delvis kjente forbindelser. De nye kan fremstilles på en analog måte [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc, 56, 2199 (1934)].
Dihalopyridazinonderivater med generell formel IV er delvis kjent. De nye forbindelser kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåtene kjent fra litteraturen [Homer et al., J. Chem. Soc, 1948. 2194].
Forbindelser med generell formel V kan fremstilles fra ved tilsvarende amin med generell formel III på en måte som er kjent per se [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943
(1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som er kjennetegnet ved at de omfatter som aktiv ingrediens minst én forbindelse med generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i tilblanding med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som er kjennetegnet ved at den omfatter å blande en forbindelse med generell formel I ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
I tillegge vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med generell formel I ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som farmasøytisk aktiv ingrediens.
Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av en forbindelse med generell formel I ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som anksiolyttisk og kognisjonsfremmende farmasøytisk aktive ingredienser.
Den farmakologiske virkning av de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I ble undersøkt i følgende test.
Metoder og resultater
Virkninger på blodtrykk
Eksperimenter ble utført på bevisste, fritt bevegende hann Wistar-rotter ved å bruke et radiotelemetrisystem (Data Sciences International, St.Paul, Minnesota, USA). Før behandlingene ble rottene implantert med transmittere (type TL11M2-C50-PXT) som tillot kontinuerlig overvåkning av arterielt blodtrykk. Under sterile kirurgiske betingelser ble katetre med transmitter innført i den abdominale aorta for måling av arterielt blodtrykk og transmitteren ble suturert til abdominalveggen hos dyrene anestesert med pentobarbital-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest). Etter kirurgi ble dyrene behandlet med et antibiotikum (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad. us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Tyskland). En 7 dagers postoperativ restitusjonsperiode ble tillatt. Radiosignaler utsendt fra transmitterne ble detektert med RLA1000 type mottakere plassert under hvert dyrs bur. Dataene ble oppsamlet, lagret og evaluert ved å bruke Dataquest IV, programvare fra Data Sciences. Datamaskinen ble justert til å registrere parameterne over 10 sek. i hvert andre minutt.
Teststoffene eller bærerne (metylcellulose, 0,4 % vekt/volum) ble administrert oralt ved gavage i et volum på 1 ml/kg ca. kl. 10 a.m. Virkningen av teststoffene ble målt i 6 timer. Virkningen av hver forbindelse ble sammenlignet med den forårsaket av bærerbehandling ved å bruke toveis variansanalyse for repeterte målinger med Scheffes post hoc test.
De oppnådde data er vist i tabell 1. Ingen av de undersøkte forbindelsene reduserte blodtrykket hos testdyrene.
I henhold til data presentert her har forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse ingen virkning på blodtrykket, noe som indikerer mangel på antihypertensivt potensial.
Anksiolyttisk virkning
Vogel slikke konflikt
Eksperimenter ble utført i et PC-operert system (LIIKOSYS, Experimetria, Ungarn) som bestod av 8 testkammer (20 cm x 20 cm x 20 cm pleksiglassbokser) hvorav hver var utstyrt med et vannfontenesystem montert i egnet høyde på veggen av kammeret og metallgittergulv for levering av elektriske sjokk. 160-180 g hann Wistar-rotter (N=8) ble deprivert for drikkevann i 48 timer og fastet i 24 timer før testen. Test- og referanseforbindelser eller bærer ble administrert intraperetonealt, 30 min. før testen. Alle prosedyrer ble utført i et rolig, luftkondisjonert rom mellom klokken 07:30 og 13:00 med en omgivelsestemperatur på 23 + 2°C. I begynnelsen av testen ble dyrene plassert i testkammeret hvor de hadde fri tilgang til drikkevann i en 30 sek. skåneperiode. Etter dette ble elektriske sjokk (600 uA, 0,6 s) anvendt gjennom drikkerøret etter hver 20. slikk under fem min. testperiode (Vogel et al., 1971). Antall straffede slikk ble registrert og lagret av en IBM-kompatibel datamaskin. Gjennomsnitt + SEM av tall for tolererte sjokk ble beregnet i hver gruppe, statistisk analyse av dataene ble utfør med enhalet ANOVA etterfulgt av Duncans test (STATISTICA). De oppnådde resultater er vist i tabell 2. Diazepam [7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on] ble brukt som referansestoff.
Dataene i tabell 2 angir at de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I har signifikant anksiolyttisk virkning, ekvivalent til den for diazepam.
Elevert pluss-labyrinttest hos rotter
Tester er blitt utført som beskrevet av Pellow og medarbeidere [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Et trekors, 15 cm bredt med 100 cm lange armer ble brukt i eksperimentene. Sidene og endene av de to motstående armene i korset ble utstyrt med 40 cm høye vegger, armene var imidlertid åpne til det 15 x 15 cm sentrale området (lukkede armer). De to andre motstående armene var ikke omgitt av vegger (åpne armer).
Hann Sprague-Dawley-rotter som veide 200-220 g ble brukt i eksperimentene. Dyrene ble plassert i det sentrale området til utstyret 60 min. etter behandling og de følgende fire parametere er blitt observert under 5 min. testtid:
- tid tilbrakt i de åpne armene,
- tid tilbrakt i de lukkede armene,
- antall entreer i de åpne armene,
- antall entreer i de lukkede armene.
Virkningen ble uttrykt som prosent økning i enten den tiden (målt i sekunder) tilbrakt i de åpne armene eller antall entreer i de åpne armene. MED (minimal effektiv dose) ble bestemt for hver forbindelse med hensyn på tid tilbrakt i de åpne armene.
Resultatene oppnådd er oppsummert i tabell 3. Buspiron[8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion] ble brukt som referansestoff. Fra tabell 3 er det klart at de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I har utmerket anksiolyttisk aktivitet i ovennevnte test, som betydelig overstiger effektiviteten til referansestoffet.
Sedativ virkning
Inhibisjon av spontan motorisk aktivitet
Virkningen av spontan motorisk aktivitet ble undersøkt i henhold til Borsy og medarbeidere [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] i et ti kanals Dews instrument, med 1-1 dyr i hver kanal. Dyrene ble plassert i instrumentet 60 min. etter per os behandling med enten bærer eller testforbindelse, og avbrudd av infrarøde stråler ble registrert i 30 min. Fra disse data har 50 % inhibitoriske doser (ID50) blitt bestemt ved regresjonsanalyse. De oppnådde resultater er vist i tabell 4. Diazepam ble brukt som referansestoffet.
I kontrast til diazepam anvendt som referansesystem gir de testede substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel I sedativ virkning bare i en relativt høy dose.
Basert på ovenstående testdata er de substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel I effektive til behandling av forskjellige kliniske mønstre forbundet med engstelse. I tilfelle av visse forbindelser overstiger det anksiolyttiske potensial effekten til det markedsførte referansestoffet (diazepam, buspiron) med flere størrelsesordner. Sedative bivirkninger kommer bare til syne i en dose som er flere ganger større enn den som er nødvendig for å frembringe den forventede terapeutiske virkning. Dette betyr at de substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel I ikke har sedative, livskvalitetsnedsettende bivirkninger som er karakteristiske for benzodiazepiner.
Virkning på kognisjon og hukommelse
Hann Wistar-rotter som veide 200-220 g ble brukt. Dyrene ble oppnådd fra Charles River Co. De ble holdt i et rom med normal 12-12 timer lys-mørke syklus (lys på: 06:00) med relativ fuktighet på 60 + 10 %.
Eksperimentet ble utført i en femkanals "gå-gjennom"-type passiv unngåelseslæreapparat. Utstyret bestod av to tilstøtende pleksiglassbokser på 20 x 20 x 16 cm. En av dem var fremstilt av vanlig transparent pleksiglass og den andre var fremstilt av sort ikke-transparent pleksiglass. Boksene ble sammenkoblet med en 7,5 x 8 cm passasje utstyrt med en datamaskinkontrollert guillotinedør. Rottenes passasje gjennom døren ble detektert av infrarøde fotoceller anordnet i to parallelle linjer i åpningen på gjennomgangen. Døren ble automatisk lukket etter at dyrene hadde passert. Den mørke avdelingen var utstyrt med rustfri stålgittergulv gjennom hvilke elektriske fotsjokk kunne ha blitt levert til dyrene. En 10 W lyspære var installert over passasjen i den lyse avdelingen.
Eksperimentet ble utført på to påfølgende dager, i to sesjoner som var 24 timer fra hverandre.
På dag 1 (akkvisisjon) tilegnet dyrene seg informasjon om situasjonen (nettinggulvsjokk i den mørke avdelingen), på dag 2 (retensjon) husket de den tilegnede informasjonen for å unngå straff ("hvis jeg går inn i mørket vil jeg bli straffet, så jeg forblir utenfor i lyset").
Dag 1 ( akkvisisjon)
De individuelt nummererte dyrene ble plassert i den lyse avdelingen i utstyret. Etter 30 sek. ble guillotinedøren åpnet og rottene kunne fritt passere til den mørke (vurdert som sikker) avdeling. Passeringslatens ble automatisk bestemt.
(Passeringslatens er den tidsperioden som strekker seg fra åpning av døren til det tidspunkt når dyret passerer inn i den mørke avdelingen). Døren ble deretter lukket, og tidsmåleren ble automatisk stoppet. Et elektrisk fotsjokk på 1,2 mA som varte 2,5 sek. ble gitt til dyret gjennom gittergulvet 3 sek. etter at døren var blitt lukket, unntagen for rotter i den absolutte kontrollgruppe (intet sjokk + bærerbehandlet). Testdyrene ble fjernet fra den mørke avdelingen øyeblikkelig etter fotsjokk var blitt levert. Funksjonen til den absolutte kontrollgruppen var å vise at sjokkerte dyr vil huske de ubehagelige fotsjokkene vist ved øket latenstid sammenlignet med absolutt kontroll. Dette er essensen av akkvisisjon.
Dag 2 ( retensjon)
Etter 24 timer ble dyrene igjen plassert i den lyse avdelingen til testapparatet og passeringslatenstid ble målt som beskrevet på akkvisisj onsdag, med unntagelse av at intet fotsjokk ble gitt til dyrene i noen gruppe på dag 2. Maksimalt 180 sek. tidsintervall var tilgjengelig for rottene til å passere inn i den mørke avdelingen. Dyrene ble fjernet fra den lyse avdelingen hvis de ikke passerte inn i den mørke avdelingen innenfor 180 sek. testperiode.
Oppfinnerne fant overraskende at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen signifikant øket passeringslatenstiden inn i den mørke avdelingen til det passive unngåelsesapparatet etter dag 2 administrering av forbindelsen (fig. 1).
Det er vist på fig. 1 at i den absolutte kontrollgruppe (intet sjokk, ubehandlet) var passeringslatenstiden omtrent den samme på begge eksperimentdagene (noe som betyr at det var intet å huske å unngå på den andre dag).
I den bærerbehandlede kontrollgruppe som mottok sjokk resulterte det uunngåelige 1,2 mA fotsjokk i en signifikant øket passeringslatenstid på dag 2 sammenlignet med den absolutte kontroll. Eksperimentdyrene husket den ubehagelige erfaringen (fotsjokk) i mørke, derfor passerte de inn i den mørke avdelingen etter en signifikant leger tid (øket latens).
I den behandlede gruppe ble denne forhøyede latensen ytterligere øket etter dag 2 behandling, noe som angir at bibeholdelse av hukommelse var blitt forbedret.
Disse overraskende virkninger er ikke selvsagte siden anksiolyttiske forbindelser (dvs. diazepam) har en ødeleggende virkning på hukommelsen.
Fra et terapeutisk synspunkt betydeliggjør virkningen av forbindelsene med generell formel I på læring og hukommelse at forbindelsene kunne være egnet til å behandle og/eller forhindre sykdommer eller tilstander som følger sykdommer hvori læring eller hukommelsesfunksjoner blir tapt eller at det er muligheter for å tape. Slike sykdommer er ikke begrenset til - som nevnt tidligere - Alzheimers sykdom, Korsakoffs syndrom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og mental reduksjon som skyldes aldringsprosesser, svekkelse av de kognitive funksjoner eller eksponering til toksiske stoffer.
Oppsummering
Forbindelser med generell formel I har overraskende betydelige anksiolyttiske egenskaper uten sedative bivirkninger i deres anksiolyttiske doseområde. I tillegg til den anksiolyttiske effektiviteten har forbindelser med generell formel I fordelaktige virkninger på kognisjon og hukommelse. Ifølge våre undersøkelser har forbindelsene med generell formel I overraskende intet antihypertensivt potensial.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav kan brukes som aktive ingredienser i farmasøytiske sammensetninger.
Hva angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter et substituert alkylaminopyridazinonderivat med generell formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, og én eller flere konvensjonelle bærere.
Den farmasøytiske sammensetning i henhold til oppfinnelsen inneholder generelt 0. 1-95 vekt%, fortrinnsvis 1-50 vekt%, egnet 5-30 vekt% av den aktive ingrediens.
Den farmasøytiske sammensetning i henhold til oppfinnelsen er egnet for peroral, parenteral, rektal eller transdermal administrasjon eller for lokal behandling og kan være et fast stoff eller flytende.
De faste farmasøytiske sammensetninger som er egnet for peroral administrasjon kan være pulvere, kapsler, tabletter, filmbelagte tabletter, mikrokapsler, etc. og kan omfatte bindingsmidler så som gelatin, sorbitol, poly(vinyl-pyrrolidon) etc; fyllmidler så som laktose, glukose, stivelse, kalsiumfosfat etc; hjelpesubstanser for tablettering så som magnesiumstearat, talk, poly(etylenglykol), silika etc; fuktighetsmidler så som natriumlaurylsulfat etc. som bæreren.
De flytende farmasøytiske sammensetninger egnet for peroral administrasjon kan være oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner og kan omfatte f.eks. suspensjonsmidler så som gelatin, karboksymetylcellulose etc; emulgerende midler så som sorbitan, monooleat etc; oppløsningsmidler så som vann, oljer, glyserol, propylenglykol, etanol etc; preserverende midler så som metyl p-hydroksybenzoat etc som bærer.
Farmasøytiske sammensetninger egnet for parenteral administrasjon består generelt av sterile oppløsninger av den aktive ingrediens.
Doseformer opplistet ovenfor så vel som andre doseringsformer er kjent per se, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Den farmasøytiske sammensetningen inneholder generelt doseenhet. En typisk dose for voksne pasienter beløper seg til 0,1-1000 mg av forbindelse med generell formel 1, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav beregnet for 1 kg kroppsvekt daglig. Den daglige dose kan administreres i én eller flere deler. Den aktuelle dose avhenger av mange faktorer og er bestemt av behandlende lege.
Den farmasøytiske sammensetning blir fremstilt ved å blande en forbindelse med generell formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav til én eller flere bærer(e), og å konvertere blandingen oppnådd til en farmasøytisk sammensetning på en måte som er kjent per se. Nyttige metoder er kjent fra litteraturen, f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, nevnt ovenfor.
I henhold til et ytterligere trekk i den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelsene med generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som farmasøytisk aktivt ingrediens.
I henhold til en foretrukket utforming av det ovennevnte trekk i henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelser med generell formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav som anksiolyttiske og kognisjonsforbedrende farmasøytisk aktive ingredienser.
Ytterligere detaljer vedrørende foreliggende oppfinnelse kan finnes i de følgende eksempler uten at disse skal begrense beskyttelsesområdet for nevnte eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 5-{2-[4-(metoksytrifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazin-2-on trihydroklorid
3,7 g (0,0086 mol) av 4-klor-5-{2-[4-(metoksytrifluormetyl-fenyl)piperazin-l-yl]etylamino}-H-pyridazin-3-on, 370 cm<3> metanol, 3,2 cm<3> (0,018 mol) diisopropyl-etylamin og 3,7 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir overført til en autoklav. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur og under et hydrogenpress på 10 atm i 4 timer. Deretter blir overskuddshydrogen sluppet ut fra autoklaven, reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og omrørt på denne temperatur i 5 min., deretter filtrert mens det er varmt, og katalysatoren ble vasket tre ganger ved å bruke 33 cm av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan hver gang. De kombinerte filtrater blir inndampet under redusert trykk og residuet blir utsatt for kromatografi over en silikagelkolonne ved å bruke en 19:1 blanding av kloroform og metanol som eluent. Fraksjonene som inneholder produktet blir inndampet, residuet blir oppløst i en blanding av etylacetat og dietyleter, og eter som inneholder hydrogenklorid blir tilsatt dråpevis den oppnådde oppløsning. Krystallene som utfelles blir omrørt i en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 80°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således blir 1,84 g (54 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smp.: 238-240°C.
Analyse for: C18H2SCI3F3N5O2 (506,79)
beregnet: C 42,66 %, H 4,97 %, N 13,82 %, Cl 20,99 %;
funnet: C 42,53 %, H 5,01 %, N 13,63 %, Cl 20,69 %.
JR(KBr): 3294, 2340,1630, 1330, 1115: 'H-NMR (DMSO-d6; i400): 13,23 (b, 1H): 11,49 (b. 1H), 8,43
Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H)5 3,89 (s, 3H), 3,13-3,75 (m,
12H).
,<S>C-NMR (DMSO-d& i400): 162,14,154.81, 150,30, 139,98,
134,04, 124,68 (q, J=271,6Hz), 121,51 (q, J=31,7 Hz), 120,92
(q), 114,81 (q), 112,22,93,60, 56,13,53,09, 51,30, 46,69,
36,49.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on 2,5 g (0,0071 mol) 4-klor-5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on, 400 cm<3> av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 2,5 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir veid inn i et apparat med 100 cm volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 1,4 cm3 av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter omrøres ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren vaskes tre ganger ved å bruke 33 cm av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet og residuet blir oppløst i 25 cm<3> av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet blir inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir krystallene atskilt og omrørt for ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 40°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således er 1,91 g (84,8 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smp.: 103-105°C.
Analyse: for Ci6H2oFN50 (317,37)
beregnet: C 60,55 %, H 6,35 %, N 22,07 %;
funnet: C 60,25 %, H 6,34 %, N 21,89 %.
IR(KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
tø-NMRpMSO-ds, i400): 11,87 (bs, 1H): 8,35 (d, J=4,S Hz,
2H), 7.48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6.85 (bt J=5,l Hz, 1H), 6,62 (t J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H), 3,73 (ru, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz,
2H), 2,50 (m)
!5C-lS%lR(DMSO-d6! i400): 162,42,161,38, 158,08, 149,44,
131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40, 39.16.
Eksempel 3
Fremstilling av 5-{2-[4-fenylpiperazin-1 -yl]etylamino} -2H-pyridazin-3-on
3,3 g (0,01 mol) av 4-klor-5-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on, 500 cm3 av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 3,3 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir veid inn i et apparat på 1000 cm volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 2 cm<3> av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter blir omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren blir vasket tre ganger ved å bruke 33 cm3 av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet, og residuet blir oppløst i 15 cm3 av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet blir inndampet til en fjerdedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir de atskilte . krystaller omrørt for ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 60°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således oppnås 2,18 g (72,9 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 147-149°C.
Analyse for: C16H2oFN50 (217,37)
beregnet: C 64,19 %, H 7,07 %, N 23,39 %;
funnet: C 63,74 %, H 7,09 %, N 22,89 %.
IR (KBr): 3484. 3318, 1638,1600.
<!>H-NMR (DMSO-d5, i400): 11,98 (bs, 1H), 7,52 (d, J=2,3 Hz,
1H), 7,21 (-i, J=7,8 Hz, 2H), 6,91 (~d5 J=8,5 Hz, 2H), 6,90 (bt,
J=5,l Hz, 1H), 6,77 K J=7,2 Hz, iH), 5,44 (d, J=2,3 Hz, lHj,
3,14 (m, 6H), 2,56 (rn, 6H).
13C-lsW (DMSO-d* i400): 162,46, 151,20, 149,47,131,76,
129,11,118,97,115,52,94,37, 55,S7, 52,93, 48,30-, 39,25.
Eksempel 4
Fremstilling av 5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on 3,2 g (0,0096 mol) av 4-klor-5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazin-3-on, 500 cm av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 3,2 g av palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir veid inn i et apparat på 1000 cm<3> volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 1,6 cm<3> av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og deretter omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren blir vasket tre ganger ved å bruke 33 cm3 av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet og residuet blir oppløst i 30 cm<3> av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir de atskilte krystallene omrørt i ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 80°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således oppnås 2,44 g (85, 0 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 150-152°C.
IR (KBr): 34443 1605,1340, 1167.
^-NMR (CDC13, g200): 11,91 (bs, 1H), S.ll (rn, IH), 7,51 (m Hz, 2H), 6,95 (b, IH), 6,85 (rn, IH), 6,65 (m, IH), 5,44 (s, 1H),
3,52 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,63 (m, 4H).
Eksempel 5
Fremstilling av 5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on 3,4 g (0,01 mol) av 4-klor-5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazin-3-on, 500 cm3 av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 3,4 g av palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir innveid i et apparat på 1000 cm3 volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 1,7 cm3 av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og deretter omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren blir vasket tre ganger ved å bruke 33 cm<3> av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet og residuet blir oppløst i 28 cm3 av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir de atskilte krystaller omrørt i ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 80°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således oppnås 2,19 g (72,5 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 199-201°C.
Analyse: for C14H19N7O (301,35)
beregnet: C 55,80 %, H 6,36 %, N 32,54 %;
funnet: C 55,71 %, H 6,33 %, N 32,41 %.
IR (KBr): 3272r 3122,1633,1550.
tø-NMR. (DMSO-ds, 1400): 11.87 (bs, IH), 8.35 (<L 1=4,8 Hz,
2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, IH), 6,85 (bt, J=5,l Hz, IH), 6,62 (t,
J=4,7 Hz, IH), 5,40 (~s, IH), 3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz:
2H), 2,50 (m).
uC-NMR(I)MSO-d6;i400): 162,42, 161,38,158,0S, 149,44,
131,73,110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40, 39,16.
Eksempel 6
Fremstilling av 5- {2-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on En blanding av 1,96 g (0,01 mol) av l-(3-klorfenyl)-piperazin, 8 cm<3> av dimetylformasmid, 4,5 cm •a(0,014 mol) av trietylamin, 0,2 g av kaliumjodid og 1,9 g (0,009 mol) av 5-(2-kloretylamino)-2H-pyridazin-3-on hydroklorid blir omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen blir en oppløsning av 3,0 g natriumhydrogenkarbonat i 40 cm<3> vann tilsatt dråpevis. På grunn av nærvær av vann blir oljene separert. Vannet dekanteres fra oljen og 10 cm av diklormetan blir tilsatt til residuet. Krystallene som atskilles under omrøring blir filtrert. Råproduktet oppløses i metanol ved reflukstemperatur under omrøring, behandles med kull, filtrert og filtratet blir inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Residuet blir omrørt under avkjøling med isvann og de utfelte krystaller filtrert.
Således oppnås 1,21 g (40,5 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 187-189°C.
Analyse: for Ci6H2oClN50 (333,82)
beregnet: C 57,57 %, H 6,04 %, Cl 10,62 %, N 20,98 %;
funnet: C 57,09 %, H 6,05 %, Cl 10,38 %, N 22,68 %.
JR (KBr): 3410.. 3277,1624,1599,1240.
'H-NMRpMSO-dfc i400): 11,93 (bs, IH), 7,20 (~t, 1=8,2 Hz,
IH), 6,89 (rn, IH), 6,87 (bt, J=5,2 Hz, IH), 6,78 (m, IH), 5.42
(d, J=2,5 Hz, IH), 3,18 (m, 6H), 2,54 (m, 6H).
"<,3>C-:K%IR(DMSO-d6, i400): 162,38,152,40, 149,42,134,01,
131,70,130,57, 118,17, 114,65, 113,78, 94,37, 55,80, 52,71,
47,74, 39,22.
Eksempel 7
Fremstilling av 5- {2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl-amino} -2H-pyridazin-3-on.
3,51 g (0,01 mol) av 4-klor-5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on, 350 cm<3> av en 9:1 blanding av metanol og 0,44 g (0,011 mol) natriumhydroksid og 3,5 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir overført til en autoklav. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 10 atm i 3 timer. Deretter blir overskuddshydrogen sluppet ut fra autoklaven, reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og omrørt ved denne temperatur i 5 min., deretter filtrert mens den er varm, og katalysatoren vaskes tre ganger ved å bruke 50 cm<3> av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan hver gang. De kombinerte filtrater ble inndampet ved et volum på 20 cm<3>, den oppløste oppløsning omrørt i en halv time
under avkjøling med isvann, de oppnådde krystaller blir filtrert og vasket med 10 cm av avkjølt metanol.
Således blir 2,98 g (81,7 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smp.: 96-98°C.
Analyse for: Ci6H2oFN50 (317,37)
beregnet: H 6,35 %, N 22,07 %;
funnet: H 6,30 %, N 21,64 %.
R (KBr) 3433, 3243, 3081,1618,1507, 1226.
tø-NMR (DMSO-dfe i400): 11,95 (bs, IH), 7,52 (d, J=2,5 Hz,
IH), 7,02 K J=8,9 Hz, 2H), 6,94 (dd, Jl=4,7 Hz, J2=9,3 Hz,
2H), 6,90 (bt, J=5,3 Hz, IH), 5,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,15 (~q,
J=6,0 Hz, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,56 (m, 6H).
<13>C->vMR (DMSO-d6, i400): 162,42,156,16 (d, J=235,4 Hz),
149,45, 148.10 (d, J=l,9 Hz), 131,72,117,23 (J=7,6 Hz),
115,42 (d, J=21,7 Hz), 94.35, 55,82,52,91, 49,09, 39,25.

Claims (14)

1. Forbindelse karakterisert ved generell formel hvori Ri er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer; X er hydrogen eller halogen; R2 er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; n er 1,2 eller 3; Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ri er hydrogen; X er hydrogen; n er 1; Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl eller metoksy, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(metoksytrifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
4. Forbindelse angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-{2-[4-fenylpiperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)etlamino]-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
8. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(3-klorfenyl)piperazin-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
9. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med generell formel I hvori Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; X er hydrogen eller halogen; R2 er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer; n er 1,2 eller 3; Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at den omfatter a) å omsette en forbindelse med generell formel hvori Li er en avspaltningsgruppe og R], R2, X og n er som angitt ovenfor, med et amin med generell formel hvori Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor; eller b) å omsette en forbindelse med generell formel hvori Y er halogen og Rj og X er som angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel hvori R2, n, Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor; og, hvis ønsket, å utsette en forbindelse med generell formel I, hvori X er halogen, for katalytisk dehalogenering for å oppnå en forbindelse med generell formel I eller dets hydrokloridsalt, hvori X er hydrogen; og/eller å konvertere en forbindelse med den generelle formel således oppnådd inn i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller frisette en forbindelse med generell formel I fra et syreaddisjonssalt.
11. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at det omfatter som aktiv ingrediens minst én forbindelse med generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i tilblanding med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
12. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, karakterisert ved at den omfatter å blande en forbindelse med generell formel I i henhold til krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
13. Anvendelse av forbindelser med generell formel I i henhold til krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som farmasøytisk aktiv ingrediens.
14. Anvendelse av en forbindelse med generell formel I som angitt i krav 1, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som anksiolyttisk og kognisjonsfremmende farmasøytisk aktive ingredienser.
NO20041551A 2001-09-27 2004-04-16 Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene NO326370B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103912A HU227237B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2002/000097 WO2003027078A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20041551L NO20041551L (no) 2004-06-10
NO326370B1 true NO326370B1 (no) 2008-11-17

Family

ID=89979721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041551A NO326370B1 (no) 2001-09-27 2004-04-16 Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene
NO20041704A NO325080B1 (no) 2001-09-27 2004-04-26 Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmater til deres fremstilling, og farmasoytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmate til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til a fremstille farmasoytiske preparater.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041704A NO325080B1 (no) 2001-09-27 2004-04-26 Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmater til deres fremstilling, og farmasoytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmate til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til a fremstille farmasoytiske preparater.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6930110B2 (no)
EP (2) EP1430034B1 (no)
JP (2) JP2005508914A (no)
KR (2) KR100911069B1 (no)
CN (3) CN1325489C (no)
AT (2) ATE288899T1 (no)
AU (2) AU2002330656B9 (no)
BR (2) BR0212932A (no)
CA (2) CA2461510C (no)
CZ (2) CZ2004528A3 (no)
DE (2) DE60202969T2 (no)
DK (2) DK1430034T3 (no)
EA (2) EA006392B1 (no)
ES (2) ES2237696T3 (no)
HK (3) HK1069816A1 (no)
HU (1) HU227237B1 (no)
MA (2) MA27068A1 (no)
MX (2) MXPA04002838A (no)
NO (2) NO326370B1 (no)
NZ (2) NZ532103A (no)
PL (2) PL369107A1 (no)
PT (2) PT1430047E (no)
SI (2) SI1430047T1 (no)
SK (2) SK1902004A3 (no)
WO (2) WO2003027097A1 (no)
ZA (2) ZA200402544B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
HU227592B1 (en) * 2002-11-13 2011-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions
JP5147866B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体
CA3098585A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
CN109053693B (zh) 2018-09-20 2021-02-05 顺毅股份有限公司 哒嗪胺类化合物的制备及其应用
CN117425648A (zh) * 2021-03-12 2024-01-19 杭州英创医药科技有限公司 作为parp7抑制剂的化合物
CN115490671B (zh) * 2022-10-21 2024-05-14 水木未来(北京)科技有限公司 Parp7抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557819A (de) * 1970-11-12 1975-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin(2h)-3-onen.
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
PL164079B1 (pl) * 1990-06-15 1994-06-30 Akad Medyczna posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu
HU209388B (en) * 1990-12-27 1994-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU224067B1 (hu) 1995-05-29 2005-05-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE304535T1 (de) * 1998-06-05 2005-09-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zu herstellung von 3(2h)pyridazinon-4- substituierte amino-5-chloro derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1430034B1 (en) 2005-02-09
JP4472337B2 (ja) 2010-06-02
KR20040039445A (ko) 2004-05-10
AU2002330656A2 (en) 2003-04-07
SK1892004A3 (en) 2004-10-05
ES2237690T3 (es) 2005-08-01
HU0103912D0 (en) 2001-12-28
AU2002330656B2 (en) 2009-04-09
WO2003027078A1 (en) 2003-04-03
DK1430047T3 (da) 2005-06-06
BR0212932A (pt) 2004-10-13
NO325080B1 (no) 2008-01-28
JP2005508914A (ja) 2005-04-07
CN1571783A (zh) 2005-01-26
EA200400470A1 (ru) 2004-08-26
NO20041551L (no) 2004-06-10
AU2002330656B9 (en) 2009-09-03
MXPA04002836A (es) 2004-07-05
CA2461510C (en) 2009-07-07
NO20041704L (no) 2004-04-26
CN1325489C (zh) 2007-07-11
CA2461510A1 (en) 2003-04-03
SI1430034T1 (en) 2005-08-31
DE60202969D1 (de) 2005-03-17
DE60202970T2 (de) 2006-02-16
EP1430047B1 (en) 2005-02-09
ZA200402544B (en) 2005-04-26
ZA200402545B (en) 2005-04-26
EP1430047A1 (en) 2004-06-23
PL369256A1 (en) 2005-04-18
EA006392B1 (ru) 2005-12-29
ATE288899T1 (de) 2005-02-15
US20040242873A1 (en) 2004-12-02
SK1902004A3 (en) 2004-10-05
MA27137A1 (fr) 2005-01-03
MXPA04002838A (es) 2004-07-05
NZ532104A (en) 2005-10-28
HU227237B1 (en) 2010-12-28
SI1430047T1 (en) 2005-08-31
DE60202970D1 (de) 2005-03-17
ATE288910T1 (de) 2005-02-15
ES2237696T3 (es) 2005-08-01
EA200400469A1 (ru) 2004-08-26
BR0212839A (pt) 2004-10-13
HUP0103912A3 (en) 2004-03-01
MA27068A1 (fr) 2004-12-20
EP1430034A1 (en) 2004-06-23
WO2003027097A1 (en) 2003-04-03
CZ2004528A3 (cs) 2004-08-18
CN100368404C (zh) 2008-02-13
CN101099740B (zh) 2010-09-08
HUP0103912A2 (hu) 2003-07-28
PT1430034E (pt) 2005-06-30
KR20040039446A (ko) 2004-05-10
PL369107A1 (en) 2005-04-18
CN101099740A (zh) 2008-01-09
AU2002328166B2 (en) 2008-04-17
NZ532103A (en) 2005-08-26
DE60202969T2 (de) 2006-01-19
US6930110B2 (en) 2005-08-16
KR100890667B1 (ko) 2009-03-26
JP2005503437A (ja) 2005-02-03
HK1069816A1 (en) 2005-06-03
HK1115728A1 (en) 2008-12-05
AU2002328166A2 (en) 2003-04-07
CN1558904A (zh) 2004-12-29
CA2461467A1 (en) 2003-04-03
US20050043314A1 (en) 2005-02-24
KR100911069B1 (ko) 2009-08-06
EA006942B1 (ru) 2006-06-30
DK1430034T3 (da) 2005-05-30
PT1430047E (pt) 2005-06-30
HK1069817A1 (en) 2005-06-03
CZ2004532A3 (cs) 2004-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326370B1 (no) Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene
AU2002330656A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JP2005508914A5 (no)
AU2002328166A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR20040104608A (ko) 피페리디닐-알킬아미노-피리다지논 유도체, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하는 약제 조성물
WO2022020889A1 (en) Method of treatment of cytomegalovirus
HU227294B1 (en) Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ2005316A3 (cs) Substituované alkyl-pyridazinony pro léčení selhávání paměti a učení

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees