NO326370B1 - Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene - Google Patents
Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene Download PDFInfo
- Publication number
- NO326370B1 NO326370B1 NO20041551A NO20041551A NO326370B1 NO 326370 B1 NO326370 B1 NO 326370B1 NO 20041551 A NO20041551 A NO 20041551A NO 20041551 A NO20041551 A NO 20041551A NO 326370 B1 NO326370 B1 NO 326370B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group ClC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1 TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYOKKHAZSGICQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[3-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical group COC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1C(F)(F)F FYOKKHAZSGICQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 10
- -1 methoxy, ethoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical group COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTOCYSJAIPZHN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 NUTOCYSJAIPZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKUDKXJUIZFMT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 JNKUDKXJUIZFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEIGBDNRMWUON-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 BTEIGBDNRMWUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=C(C(=O)NN=C2)Cl)CC1 LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJHTSDAIXPOPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCNC2=C(C(=O)NN=C2)Cl)CC1 VLJHTSDAIXPOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Det er beskrevet nye substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel (I), hvori Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; X er hydrogen eller halogen; Rer hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; n er 1,. 2 eller 3; Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller. -CH=; og Rog Rrepresenterer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som har nyttige anksiolyttiske og kognisjonsfremmende egenskaper.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmåte til fremstilling derav og farmasøytisk sammensetning som inneholder disse.
Engstelse er et viktig CNS-symptom ledsaget av mange psykiatriske lidelser, medisinske og kirurgiske tilstander og stressituasjoner. Benzodiazepiner så som diazepam, klordiazepoksid og alprazolam, etc. er de vanligste brukte midler ved de forskjellige engstelseslidelser. Sedative og hukommelsestapbivirkninger er imidlertid en viktig ulempe ved disse legemidler, spesielt vedrørende lidelser som påvirker aktiv, arbeidende populasjoner. Videre kan abstinenssymptomer skje etter at benzodiazepinadministrering opphører etter lang tids terapi. Derfor er tilveiebringelse av en effektiv anksiolyttisk/antistressforbindelse uten slike uønskede bivirkninger, med lavt tilvenningspotensial og gode sikkerhetstrekk enda én av de mest utfordrende mål for CNS-farmakologiforskning i disse dager.
Piperazinylalkylamino-3(2H)-pyridazinonderivater som har blodtrykkssenkende virkning og som er egnet for behandling av hjertefeil og perifere sirkulatoriske forstyrrelser er kjent fra EP-A nr. 372 305.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye substituerte alkylaminopyridazinonderivater som har nyttige farmasøytiske egenskaper og er fri for forstyrrende bivirkninger.
Den ovennevnte hensikt er oppnådd ved hjelp av foreliggende oppfinnelse.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye
alkylaminopyridazinonderivater med generell formel
hvori
Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer;
X er hydrogen eller halogen;
R-2 er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer;
n er 1,2 eller 3;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
En foretrukket undergruppe av forbindelsene med generell formel I i henhold til oppfinnelsen er de derivater hvori
Ri er hydrogen;
X er hydrogen;
n er 1;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl eller metoksy, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Følgende forbindelser med generell formel I har særlig foretrukne farmasøytiske egenskaper: 5-{2-[4-(metoksytrifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5 - {2- [4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl] etyl-amino } -2H-piridazin-3 -on; 5-{2-[4-fenylpiperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on; 5-{2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on; 5 - {2- [4-(3 -klorfenyl)piperazin-1 -yl] etyl-amino} -2H-pyridazin-3 -on; 5 - { 2- [4-(4fluorfenyl)piperazin-1 -yl] etyl-amino } -2H-pyridazin-3 -on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Definisjonen av betegnelsene brukt gjennom hele beskrivelsen og i kravene er som følger: Betegnelsen "halogen" betyr fluor-, klor-, brom-, og jodatomer, og er fortrinnsvis klor.
Betegnelsen "alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer" angår rettkjedet eller forgrenet kjede alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl eller tert-butyl etc.
Betegnelsen "alkoksy" angår rettkjedet eller forgrenet kjede alkoksygruppe, f.eks. metoksy, etoksy, isopropoksy eller n-butoksy, fortrinnsvis metoksy.
Betegnelsen "avspaltningsgruppe" angår halogen (f.eks. klor, brom) eller alkylsulfonyloksygrupper (f.eks. metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksygrupper (f.eks, benzylsulfonyloksy, p-toluen-sulfonyloksy).
Betegnelsen "farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt" av de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I, angår ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre etc., eller organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, eplesyre, fumarsyre, melkesyre, tartarsyre, ravsyre, sitronsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre etc.
I henhold til et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med generell formel I hvori Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer;
X er hydrogen eller halogen;
R2 er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer;
n er 1, 2 eller 3;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som omfatter
a) å omsette en forbindelse med generell formel
hvori
Li er en avspaltningsgruppe og Ri, R2, X og n er som angitt ovenfor, med et amin med generell formel
hvori Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor; eller b) å omsette en forbindelse med generell formel
hvori Y er halogen og Ri og X er som angitt ovenfor, med en forbindelse med
generell formel
hvori R2, n, Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor;
og, hvis ønsket, å utsette en forbindelse med generell formel I, hvori X er halogen, for katalytisk dehalogenering for å oppnå en forbindelse med generell formel I eller dets saltsyresalt, hvori X er hydrogen; og/eller
å konvertere en forbindelse med generell formel I således oppnådd til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller å frisette en forbindelse med generell formel I fra et syreaddisjonssalt.
I tilfelle av fremgangsmåtene (a) og (b) i henhold til oppfinnelsen blir reaksjonene utført på lignende måte som de kjente analoge fremgangsmåter, se f.eks. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4. utgave, John Wiley and Sons, New York, 1992.
Når et substituert alkylaminopyridazinonderivat med formel I, hvori X er halogen, fortrinnsvis klor, blir utsatt for katalytisk hydrogenering, deretter fortsettes det med dehalogenering og det tilsvarende substituerte alkylaminopyridazinonderivat med formel I eller dets saltsyresalt, hvori X står for et hydrogenatom, blir dannet.
Den katalytiske hydrogenering ble utført på analog måte som prosessene beskrevet i litteraturen [f.eks. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 4. utgave, John Wiley and Sons, New York, 1992]. Som hydrogenkilden, kan f.eks. hydrogengass, hydrazin, hydrazinhydrat, maursyre, et trialkylammoniumformat eller et alkalimetallformat anvendes. Katalysatoren er egnet palladium, platinaoksid, Raney nikkel etc. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et syrebindende middel. Som det syrebindende middel kan en uorganisk base så som natriumhydroksid eller en organisk base så som hydrazin, trietylamin, diisopropyl, etylamin, etc. anvendes. Reaksjonen kan utføres i et indifferent protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel eller en blanding derav. Det protiske oppløsningsmiddel er f.eks. en alkanol, vann eller blandinger derav, det aprotiske oppløsningsmiddel er egnet dioksan, tetrahydrofuran eller diklormetan. Generelt er reaksjonstemperaturen 0-150°C, fortrinnsvis 20-100°C.
Fremstilling av syreaddisjonssaltet fra den fri basen med generell formel I og frigjøring av basen fra syreaddisjonssaltet blir utført på en måte spm er kjent per se.
Alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel II brukt som utgangsforbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåte beskrevet i internasjonal patentsøknad nr. PCT/HU98/00054 (WO 99/64402).
Aminene med generell formel III er delvis kjente forbindelser. De nye kan fremstilles på en analog måte [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc, 56, 2199 (1934)].
Dihalopyridazinonderivater med generell formel IV er delvis kjent. De nye forbindelser kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåtene kjent fra litteraturen [Homer et al., J. Chem. Soc, 1948. 2194].
Forbindelser med generell formel V kan fremstilles fra ved tilsvarende amin med generell formel III på en måte som er kjent per se [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943
(1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7(18), 2399-2402 (1997)].
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som er kjennetegnet ved at de omfatter som aktiv ingrediens minst én forbindelse med generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i tilblanding med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som er kjennetegnet ved at den omfatter å blande en forbindelse med generell formel I ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
I tillegge vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med generell formel I ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som farmasøytisk aktiv ingrediens.
Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av en forbindelse med generell formel I ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som anksiolyttisk og kognisjonsfremmende farmasøytisk aktive ingredienser.
Den farmakologiske virkning av de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I ble undersøkt i følgende test.
Metoder og resultater
Virkninger på blodtrykk
Eksperimenter ble utført på bevisste, fritt bevegende hann Wistar-rotter ved å bruke et radiotelemetrisystem (Data Sciences International, St.Paul, Minnesota, USA). Før behandlingene ble rottene implantert med transmittere (type TL11M2-C50-PXT) som tillot kontinuerlig overvåkning av arterielt blodtrykk. Under sterile kirurgiske betingelser ble katetre med transmitter innført i den abdominale aorta for måling av arterielt blodtrykk og transmitteren ble suturert til abdominalveggen hos dyrene anestesert med pentobarbital-Na (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest). Etter kirurgi ble dyrene behandlet med et antibiotikum (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad. us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Tyskland). En 7 dagers postoperativ restitusjonsperiode ble tillatt. Radiosignaler utsendt fra transmitterne ble detektert med RLA1000 type mottakere plassert under hvert dyrs bur. Dataene ble oppsamlet, lagret og evaluert ved å bruke Dataquest IV, programvare fra Data Sciences. Datamaskinen ble justert til å registrere parameterne over 10 sek. i hvert andre minutt.
Teststoffene eller bærerne (metylcellulose, 0,4 % vekt/volum) ble administrert oralt ved gavage i et volum på 1 ml/kg ca. kl. 10 a.m. Virkningen av teststoffene ble målt i 6 timer. Virkningen av hver forbindelse ble sammenlignet med den forårsaket av bærerbehandling ved å bruke toveis variansanalyse for repeterte målinger med Scheffes post hoc test.
De oppnådde data er vist i tabell 1. Ingen av de undersøkte forbindelsene reduserte blodtrykket hos testdyrene.
I henhold til data presentert her har forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse ingen virkning på blodtrykket, noe som indikerer mangel på antihypertensivt potensial.
Anksiolyttisk virkning
Vogel slikke konflikt
Eksperimenter ble utført i et PC-operert system (LIIKOSYS, Experimetria, Ungarn) som bestod av 8 testkammer (20 cm x 20 cm x 20 cm pleksiglassbokser) hvorav hver var utstyrt med et vannfontenesystem montert i egnet høyde på veggen av kammeret og metallgittergulv for levering av elektriske sjokk. 160-180 g hann Wistar-rotter (N=8) ble deprivert for drikkevann i 48 timer og fastet i 24 timer før testen. Test- og referanseforbindelser eller bærer ble administrert intraperetonealt, 30 min. før testen. Alle prosedyrer ble utført i et rolig, luftkondisjonert rom mellom klokken 07:30 og 13:00 med en omgivelsestemperatur på 23 + 2°C. I begynnelsen av testen ble dyrene plassert i testkammeret hvor de hadde fri tilgang til drikkevann i en 30 sek. skåneperiode. Etter dette ble elektriske sjokk (600 uA, 0,6 s) anvendt gjennom drikkerøret etter hver 20. slikk under fem min. testperiode (Vogel et al., 1971). Antall straffede slikk ble registrert og lagret av en IBM-kompatibel datamaskin. Gjennomsnitt + SEM av tall for tolererte sjokk ble beregnet i hver gruppe, statistisk analyse av dataene ble utfør med enhalet ANOVA etterfulgt av Duncans test (STATISTICA). De oppnådde resultater er vist i tabell 2. Diazepam [7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on] ble brukt som referansestoff.
Dataene i tabell 2 angir at de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I har signifikant anksiolyttisk virkning, ekvivalent til den for diazepam.
Elevert pluss-labyrinttest hos rotter
Tester er blitt utført som beskrevet av Pellow og medarbeidere [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Et trekors, 15 cm bredt med 100 cm lange armer ble brukt i eksperimentene. Sidene og endene av de to motstående armene i korset ble utstyrt med 40 cm høye vegger, armene var imidlertid åpne til det 15 x 15 cm sentrale området (lukkede armer). De to andre motstående armene var ikke omgitt av vegger (åpne armer).
Hann Sprague-Dawley-rotter som veide 200-220 g ble brukt i eksperimentene. Dyrene ble plassert i det sentrale området til utstyret 60 min. etter behandling og de følgende fire parametere er blitt observert under 5 min. testtid:
- tid tilbrakt i de åpne armene,
- tid tilbrakt i de lukkede armene,
- antall entreer i de åpne armene,
- antall entreer i de lukkede armene.
Virkningen ble uttrykt som prosent økning i enten den tiden (målt i sekunder) tilbrakt i de åpne armene eller antall entreer i de åpne armene. MED (minimal effektiv dose) ble bestemt for hver forbindelse med hensyn på tid tilbrakt i de åpne armene.
Resultatene oppnådd er oppsummert i tabell 3. Buspiron[8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion] ble brukt som referansestoff. Fra tabell 3 er det klart at de substituerte alkylaminopyridazinonderivater med generell formel I har utmerket anksiolyttisk aktivitet i ovennevnte test, som betydelig overstiger effektiviteten til referansestoffet.
Sedativ virkning
Inhibisjon av spontan motorisk aktivitet
Virkningen av spontan motorisk aktivitet ble undersøkt i henhold til Borsy og medarbeidere [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] i et ti kanals Dews instrument, med 1-1 dyr i hver kanal. Dyrene ble plassert i instrumentet 60 min. etter per os behandling med enten bærer eller testforbindelse, og avbrudd av infrarøde stråler ble registrert i 30 min. Fra disse data har 50 % inhibitoriske doser (ID50) blitt bestemt ved regresjonsanalyse. De oppnådde resultater er vist i tabell 4. Diazepam ble brukt som referansestoffet.
I kontrast til diazepam anvendt som referansesystem gir de testede substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel I sedativ virkning bare i en relativt høy dose.
Basert på ovenstående testdata er de substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel I effektive til behandling av forskjellige kliniske mønstre forbundet med engstelse. I tilfelle av visse forbindelser overstiger det anksiolyttiske potensial effekten til det markedsførte referansestoffet (diazepam, buspiron) med flere størrelsesordner. Sedative bivirkninger kommer bare til syne i en dose som er flere ganger større enn den som er nødvendig for å frembringe den forventede terapeutiske virkning. Dette betyr at de substituerte alkylaminopyridazinonderivatene med generell formel I ikke har sedative, livskvalitetsnedsettende bivirkninger som er karakteristiske for benzodiazepiner.
Virkning på kognisjon og hukommelse
Hann Wistar-rotter som veide 200-220 g ble brukt. Dyrene ble oppnådd fra Charles River Co. De ble holdt i et rom med normal 12-12 timer lys-mørke syklus (lys på: 06:00) med relativ fuktighet på 60 + 10 %.
Eksperimentet ble utført i en femkanals "gå-gjennom"-type passiv unngåelseslæreapparat. Utstyret bestod av to tilstøtende pleksiglassbokser på 20 x 20 x 16 cm. En av dem var fremstilt av vanlig transparent pleksiglass og den andre var fremstilt av sort ikke-transparent pleksiglass. Boksene ble sammenkoblet med en 7,5 x 8 cm passasje utstyrt med en datamaskinkontrollert guillotinedør. Rottenes passasje gjennom døren ble detektert av infrarøde fotoceller anordnet i to parallelle linjer i åpningen på gjennomgangen. Døren ble automatisk lukket etter at dyrene hadde passert. Den mørke avdelingen var utstyrt med rustfri stålgittergulv gjennom hvilke elektriske fotsjokk kunne ha blitt levert til dyrene. En 10 W lyspære var installert over passasjen i den lyse avdelingen.
Eksperimentet ble utført på to påfølgende dager, i to sesjoner som var 24 timer fra hverandre.
På dag 1 (akkvisisjon) tilegnet dyrene seg informasjon om situasjonen (nettinggulvsjokk i den mørke avdelingen), på dag 2 (retensjon) husket de den tilegnede informasjonen for å unngå straff ("hvis jeg går inn i mørket vil jeg bli straffet, så jeg forblir utenfor i lyset").
Dag 1 ( akkvisisjon)
De individuelt nummererte dyrene ble plassert i den lyse avdelingen i utstyret. Etter 30 sek. ble guillotinedøren åpnet og rottene kunne fritt passere til den mørke (vurdert som sikker) avdeling. Passeringslatens ble automatisk bestemt.
(Passeringslatens er den tidsperioden som strekker seg fra åpning av døren til det tidspunkt når dyret passerer inn i den mørke avdelingen). Døren ble deretter lukket, og tidsmåleren ble automatisk stoppet. Et elektrisk fotsjokk på 1,2 mA som varte 2,5 sek. ble gitt til dyret gjennom gittergulvet 3 sek. etter at døren var blitt lukket, unntagen for rotter i den absolutte kontrollgruppe (intet sjokk + bærerbehandlet). Testdyrene ble fjernet fra den mørke avdelingen øyeblikkelig etter fotsjokk var blitt levert. Funksjonen til den absolutte kontrollgruppen var å vise at sjokkerte dyr vil huske de ubehagelige fotsjokkene vist ved øket latenstid sammenlignet med absolutt kontroll. Dette er essensen av akkvisisjon.
Dag 2 ( retensjon)
Etter 24 timer ble dyrene igjen plassert i den lyse avdelingen til testapparatet og passeringslatenstid ble målt som beskrevet på akkvisisj onsdag, med unntagelse av at intet fotsjokk ble gitt til dyrene i noen gruppe på dag 2. Maksimalt 180 sek. tidsintervall var tilgjengelig for rottene til å passere inn i den mørke avdelingen. Dyrene ble fjernet fra den lyse avdelingen hvis de ikke passerte inn i den mørke avdelingen innenfor 180 sek. testperiode.
Oppfinnerne fant overraskende at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen signifikant øket passeringslatenstiden inn i den mørke avdelingen til det passive unngåelsesapparatet etter dag 2 administrering av forbindelsen (fig. 1).
Det er vist på fig. 1 at i den absolutte kontrollgruppe (intet sjokk, ubehandlet) var passeringslatenstiden omtrent den samme på begge eksperimentdagene (noe som betyr at det var intet å huske å unngå på den andre dag).
I den bærerbehandlede kontrollgruppe som mottok sjokk resulterte det uunngåelige 1,2 mA fotsjokk i en signifikant øket passeringslatenstid på dag 2 sammenlignet med den absolutte kontroll. Eksperimentdyrene husket den ubehagelige erfaringen (fotsjokk) i mørke, derfor passerte de inn i den mørke avdelingen etter en signifikant leger tid (øket latens).
I den behandlede gruppe ble denne forhøyede latensen ytterligere øket etter dag 2 behandling, noe som angir at bibeholdelse av hukommelse var blitt forbedret.
Disse overraskende virkninger er ikke selvsagte siden anksiolyttiske forbindelser (dvs. diazepam) har en ødeleggende virkning på hukommelsen.
Fra et terapeutisk synspunkt betydeliggjør virkningen av forbindelsene med generell formel I på læring og hukommelse at forbindelsene kunne være egnet til å behandle og/eller forhindre sykdommer eller tilstander som følger sykdommer hvori læring eller hukommelsesfunksjoner blir tapt eller at det er muligheter for å tape. Slike sykdommer er ikke begrenset til - som nevnt tidligere - Alzheimers sykdom, Korsakoffs syndrom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og mental reduksjon som skyldes aldringsprosesser, svekkelse av de kognitive funksjoner eller eksponering til toksiske stoffer.
Oppsummering
Forbindelser med generell formel I har overraskende betydelige anksiolyttiske egenskaper uten sedative bivirkninger i deres anksiolyttiske doseområde. I tillegg til den anksiolyttiske effektiviteten har forbindelser med generell formel I fordelaktige virkninger på kognisjon og hukommelse. Ifølge våre undersøkelser har forbindelsene med generell formel I overraskende intet antihypertensivt potensial.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav kan brukes som aktive ingredienser i farmasøytiske sammensetninger.
Hva angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter et substituert alkylaminopyridazinonderivat med generell formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, og én eller flere konvensjonelle bærere.
Den farmasøytiske sammensetning i henhold til oppfinnelsen inneholder generelt 0. 1-95 vekt%, fortrinnsvis 1-50 vekt%, egnet 5-30 vekt% av den aktive ingrediens.
Den farmasøytiske sammensetning i henhold til oppfinnelsen er egnet for peroral, parenteral, rektal eller transdermal administrasjon eller for lokal behandling og kan være et fast stoff eller flytende.
De faste farmasøytiske sammensetninger som er egnet for peroral administrasjon kan være pulvere, kapsler, tabletter, filmbelagte tabletter, mikrokapsler, etc. og kan omfatte bindingsmidler så som gelatin, sorbitol, poly(vinyl-pyrrolidon) etc; fyllmidler så som laktose, glukose, stivelse, kalsiumfosfat etc; hjelpesubstanser for tablettering så som magnesiumstearat, talk, poly(etylenglykol), silika etc; fuktighetsmidler så som natriumlaurylsulfat etc. som bæreren.
De flytende farmasøytiske sammensetninger egnet for peroral administrasjon kan være oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner og kan omfatte f.eks. suspensjonsmidler så som gelatin, karboksymetylcellulose etc; emulgerende midler så som sorbitan, monooleat etc; oppløsningsmidler så som vann, oljer, glyserol, propylenglykol, etanol etc; preserverende midler så som metyl p-hydroksybenzoat etc som bærer.
Farmasøytiske sammensetninger egnet for parenteral administrasjon består generelt av sterile oppløsninger av den aktive ingrediens.
Doseformer opplistet ovenfor så vel som andre doseringsformer er kjent per se, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Den farmasøytiske sammensetningen inneholder generelt doseenhet. En typisk dose for voksne pasienter beløper seg til 0,1-1000 mg av forbindelse med generell formel 1, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav beregnet for 1 kg kroppsvekt daglig. Den daglige dose kan administreres i én eller flere deler. Den aktuelle dose avhenger av mange faktorer og er bestemt av behandlende lege.
Den farmasøytiske sammensetning blir fremstilt ved å blande en forbindelse med generell formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav til én eller flere bærer(e), og å konvertere blandingen oppnådd til en farmasøytisk sammensetning på en måte som er kjent per se. Nyttige metoder er kjent fra litteraturen, f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, nevnt ovenfor.
I henhold til et ytterligere trekk i den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelsene med generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som farmasøytisk aktivt ingrediens.
I henhold til en foretrukket utforming av det ovennevnte trekk i henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av forbindelser med generell formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav som anksiolyttiske og kognisjonsforbedrende farmasøytisk aktive ingredienser.
Ytterligere detaljer vedrørende foreliggende oppfinnelse kan finnes i de følgende eksempler uten at disse skal begrense beskyttelsesområdet for nevnte eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 5-{2-[4-(metoksytrifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazin-2-on trihydroklorid
3,7 g (0,0086 mol) av 4-klor-5-{2-[4-(metoksytrifluormetyl-fenyl)piperazin-l-yl]etylamino}-H-pyridazin-3-on, 370 cm<3> metanol, 3,2 cm<3> (0,018 mol) diisopropyl-etylamin og 3,7 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir overført til en autoklav. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur og under et hydrogenpress på 10 atm i 4 timer. Deretter blir overskuddshydrogen sluppet ut fra autoklaven, reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og omrørt på denne temperatur i 5 min., deretter filtrert mens det er varmt, og katalysatoren ble vasket tre ganger ved å bruke 33 cm av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan hver gang. De kombinerte filtrater blir inndampet under redusert trykk og residuet blir utsatt for kromatografi over en silikagelkolonne ved å bruke en 19:1 blanding av kloroform og metanol som eluent. Fraksjonene som inneholder produktet blir inndampet, residuet blir oppløst i en blanding av etylacetat og dietyleter, og eter som inneholder hydrogenklorid blir tilsatt dråpevis den oppnådde oppløsning. Krystallene som utfelles blir omrørt i en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 80°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således blir 1,84 g (54 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smp.: 238-240°C.
Analyse for: C18H2SCI3F3N5O2 (506,79)
beregnet: C 42,66 %, H 4,97 %, N 13,82 %, Cl 20,99 %;
funnet: C 42,53 %, H 5,01 %, N 13,63 %, Cl 20,69 %.
JR(KBr): 3294, 2340,1630, 1330, 1115: 'H-NMR (DMSO-d6; i400): 13,23 (b, 1H): 11,49 (b. 1H), 8,43
Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs, 1H)5 3,89 (s, 3H), 3,13-3,75 (m,
12H).
,<S>C-NMR (DMSO-d& i400): 162,14,154.81, 150,30, 139,98,
134,04, 124,68 (q, J=271,6Hz), 121,51 (q, J=31,7 Hz), 120,92
(q), 114,81 (q), 112,22,93,60, 56,13,53,09, 51,30, 46,69,
36,49.
Eksempel 2
Fremstilling av 5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on 2,5 g (0,0071 mol) 4-klor-5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on, 400 cm<3> av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 2,5 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir veid inn i et apparat med 100 cm volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 1,4 cm3 av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter omrøres ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren vaskes tre ganger ved å bruke 33 cm av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet og residuet blir oppløst i 25 cm<3> av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet blir inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir krystallene atskilt og omrørt for ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 40°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således er 1,91 g (84,8 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smp.: 103-105°C.
Analyse: for Ci6H2oFN50 (317,37)
beregnet: C 60,55 %, H 6,35 %, N 22,07 %;
funnet: C 60,25 %, H 6,34 %, N 21,89 %.
IR(KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
tø-NMRpMSO-ds, i400): 11,87 (bs, 1H): 8,35 (d, J=4,S Hz,
2H), 7.48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6.85 (bt J=5,l Hz, 1H), 6,62 (t J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H), 3,73 (ru, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz,
2H), 2,50 (m)
!5C-lS%lR(DMSO-d6! i400): 162,42,161,38, 158,08, 149,44,
131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40, 39.16.
Eksempel 3
Fremstilling av 5-{2-[4-fenylpiperazin-1 -yl]etylamino} -2H-pyridazin-3-on
3,3 g (0,01 mol) av 4-klor-5-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on, 500 cm3 av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 3,3 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir veid inn i et apparat på 1000 cm volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 2 cm<3> av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter blir omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren blir vasket tre ganger ved å bruke 33 cm3 av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet, og residuet blir oppløst i 15 cm3 av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet blir inndampet til en fjerdedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir de atskilte . krystaller omrørt for ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 60°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således oppnås 2,18 g (72,9 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 147-149°C.
Analyse for: C16H2oFN50 (217,37)
beregnet: C 64,19 %, H 7,07 %, N 23,39 %;
funnet: C 63,74 %, H 7,09 %, N 22,89 %.
IR (KBr): 3484. 3318, 1638,1600.
<!>H-NMR (DMSO-d5, i400): 11,98 (bs, 1H), 7,52 (d, J=2,3 Hz,
1H), 7,21 (-i, J=7,8 Hz, 2H), 6,91 (~d5 J=8,5 Hz, 2H), 6,90 (bt,
J=5,l Hz, 1H), 6,77 K J=7,2 Hz, iH), 5,44 (d, J=2,3 Hz, lHj,
3,14 (m, 6H), 2,56 (rn, 6H).
13C-lsW (DMSO-d* i400): 162,46, 151,20, 149,47,131,76,
129,11,118,97,115,52,94,37, 55,S7, 52,93, 48,30-, 39,25.
Eksempel 4
Fremstilling av 5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on 3,2 g (0,0096 mol) av 4-klor-5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazin-3-on, 500 cm av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 3,2 g av palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir veid inn i et apparat på 1000 cm<3> volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 1,6 cm<3> av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og deretter omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren blir vasket tre ganger ved å bruke 33 cm3 av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet og residuet blir oppløst i 30 cm<3> av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir de atskilte krystallene omrørt i ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 80°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således oppnås 2,44 g (85, 0 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 150-152°C.
IR (KBr): 34443 1605,1340, 1167.
^-NMR (CDC13, g200): 11,91 (bs, 1H), S.ll (rn, IH), 7,51 (m Hz, 2H), 6,95 (b, IH), 6,85 (rn, IH), 6,65 (m, IH), 5,44 (s, 1H),
3,52 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,63 (m, 4H).
Eksempel 5
Fremstilling av 5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on 3,4 g (0,01 mol) av 4-klor-5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazin-3-on, 500 cm3 av en 9:1 blanding av metanol og destillert vann og 3,4 g av palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir innveid i et apparat på 1000 cm3 volum utstyrt med en tilbakeløpskondensator koblet til en bobleanordning. 1,7 cm3 av hydrazinhydrat blir tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og deretter omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 1,5 timer. Blandingen blir filtrert mens den er varm og katalysatoren blir vasket tre ganger ved å bruke 33 cm<3> av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. De kombinerte filtrater blir inndampet og residuet blir oppløst i 28 cm3 av en 8:1 blanding av etanol og vann under oppvarming, oppløsningen blir filtrert og filtratet inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Etter avkjøling blir de atskilte krystaller omrørt i ytterligere en halv time under avkjøling med isvann, deretter filtrert og vasket med dietyleter. Produktet blir tørket ved 80°C over fosforpentoksid i vakuum i 3 timer.
Således oppnås 2,19 g (72,5 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 199-201°C.
Analyse: for C14H19N7O (301,35)
beregnet: C 55,80 %, H 6,36 %, N 32,54 %;
funnet: C 55,71 %, H 6,33 %, N 32,41 %.
IR (KBr): 3272r 3122,1633,1550.
tø-NMR. (DMSO-ds, 1400): 11.87 (bs, IH), 8.35 (<L 1=4,8 Hz,
2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, IH), 6,85 (bt, J=5,l Hz, IH), 6,62 (t,
J=4,7 Hz, IH), 5,40 (~s, IH), 3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz:
2H), 2,50 (m).
uC-NMR(I)MSO-d6;i400): 162,42, 161,38,158,0S, 149,44,
131,73,110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40, 39,16.
Eksempel 6
Fremstilling av 5- {2-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on En blanding av 1,96 g (0,01 mol) av l-(3-klorfenyl)-piperazin, 8 cm<3> av dimetylformasmid, 4,5 cm •a(0,014 mol) av trietylamin, 0,2 g av kaliumjodid og 1,9 g (0,009 mol) av 5-(2-kloretylamino)-2H-pyridazin-3-on hydroklorid blir omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen blir en oppløsning av 3,0 g natriumhydrogenkarbonat i 40 cm<3> vann tilsatt dråpevis. På grunn av nærvær av vann blir oljene separert. Vannet dekanteres fra oljen og 10 cm av diklormetan blir tilsatt til residuet. Krystallene som atskilles under omrøring blir filtrert. Råproduktet oppløses i metanol ved reflukstemperatur under omrøring, behandles med kull, filtrert og filtratet blir inndampet til en femtedel av det opprinnelige volum. Residuet blir omrørt under avkjøling med isvann og de utfelte krystaller filtrert.
Således oppnås 1,21 g (40,5 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 187-189°C.
Analyse: for Ci6H2oClN50 (333,82)
beregnet: C 57,57 %, H 6,04 %, Cl 10,62 %, N 20,98 %;
funnet: C 57,09 %, H 6,05 %, Cl 10,38 %, N 22,68 %.
JR (KBr): 3410.. 3277,1624,1599,1240.
'H-NMRpMSO-dfc i400): 11,93 (bs, IH), 7,20 (~t, 1=8,2 Hz,
IH), 6,89 (rn, IH), 6,87 (bt, J=5,2 Hz, IH), 6,78 (m, IH), 5.42
(d, J=2,5 Hz, IH), 3,18 (m, 6H), 2,54 (m, 6H).
"<,3>C-:K%IR(DMSO-d6, i400): 162,38,152,40, 149,42,134,01,
131,70,130,57, 118,17, 114,65, 113,78, 94,37, 55,80, 52,71,
47,74, 39,22.
Eksempel 7
Fremstilling av 5- {2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]etyl-amino} -2H-pyridazin-3-on.
3,51 g (0,01 mol) av 4-klor-5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on, 350 cm<3> av en 9:1 blanding av metanol og 0,44 g (0,011 mol) natriumhydroksid og 3,5 g palladium på karbonkatalysator som består av 8 % Pd, 28 % C og 64 % H2O blir overført til en autoklav. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 10 atm i 3 timer. Deretter blir overskuddshydrogen sluppet ut fra autoklaven, reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og omrørt ved denne temperatur i 5 min., deretter filtrert mens den er varm, og katalysatoren vaskes tre ganger ved å bruke 50 cm<3> av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan hver gang. De kombinerte filtrater ble inndampet ved et volum på 20 cm<3>, den oppløste oppløsning omrørt i en halv time
under avkjøling med isvann, de oppnådde krystaller blir filtrert og vasket med 10 cm av avkjølt metanol.
Således blir 2,98 g (81,7 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smp.: 96-98°C.
Analyse for: Ci6H2oFN50 (317,37)
beregnet: H 6,35 %, N 22,07 %;
funnet: H 6,30 %, N 21,64 %.
R (KBr) 3433, 3243, 3081,1618,1507, 1226.
tø-NMR (DMSO-dfe i400): 11,95 (bs, IH), 7,52 (d, J=2,5 Hz,
IH), 7,02 K J=8,9 Hz, 2H), 6,94 (dd, Jl=4,7 Hz, J2=9,3 Hz,
2H), 6,90 (bt, J=5,3 Hz, IH), 5,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,15 (~q,
J=6,0 Hz, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,56 (m, 6H).
<13>C->vMR (DMSO-d6, i400): 162,42,156,16 (d, J=235,4 Hz),
149,45, 148.10 (d, J=l,9 Hz), 131,72,117,23 (J=7,6 Hz),
115,42 (d, J=21,7 Hz), 94.35, 55,82,52,91, 49,09, 39,25.
Claims (14)
1. Forbindelse
karakterisert ved generell formel
hvori
Ri er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer;
X er hydrogen eller halogen;
R2 er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer;
n er 1,2 eller 3;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at
Ri er hydrogen;
X er hydrogen;
n er 1;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, klor, fluor, trifluormetyl eller metoksy, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(metoksytrifluormetylfenyl)-piperazin-l-yl]-etylamino}-2H-pyridazin-3-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
4. Forbindelse angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(2-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
5. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 5-{2-[4-fenylpiperazin-l-yl]etylamino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
6. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 5-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)etlamino]-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
7. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 5-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
8. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(3-klorfenyl)piperazin-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
9. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 5-{2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazin-3-on, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med generell formel I hvori Ri er hydrogen eller alkyl som har 1-4 karbonatomer;
X er hydrogen eller halogen;
R2 er hydrogen eller alkyl som har 1 -4 karbonatomer;
n er 1,2 eller 3;
Q og W er uavhengig av hverandre -N= eller -CH=; og
R4 og R5 representerer uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at den omfatter a) å omsette en forbindelse med generell formel
hvori
Li er en avspaltningsgruppe og R], R2, X og n er som angitt ovenfor, med et amin med generell formel
hvori Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor; eller b) å omsette en forbindelse med generell formel
hvori Y er halogen og Rj og X er som angitt ovenfor, med en forbindelse med generell formel
hvori R2, n, Q, W, R4 og R5 er som angitt ovenfor;
og, hvis ønsket, å utsette en forbindelse med generell formel I, hvori X er halogen, for katalytisk dehalogenering for å oppnå en forbindelse med generell formel I eller dets hydrokloridsalt, hvori X er hydrogen; og/eller
å konvertere en forbindelse med den generelle formel således oppnådd inn i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller frisette en forbindelse med generell formel I fra et syreaddisjonssalt.
11. Farmasøytisk sammensetning,
karakterisert ved at det omfatter som aktiv ingrediens minst én forbindelse med generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i tilblanding med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
12. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, karakterisert ved at den omfatter å blande en forbindelse med generell formel I i henhold til krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med egnede inerte farmasøytiske bærere og/eller hjelpemidler.
13. Anvendelse av forbindelser med generell formel I i henhold til krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav som farmasøytisk aktiv ingrediens.
14. Anvendelse av en forbindelse med generell formel I som angitt i krav 1, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som anksiolyttisk og kognisjonsfremmende farmasøytisk aktive ingredienser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0103912A HU227237B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
PCT/HU2002/000097 WO2003027078A1 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041551L NO20041551L (no) | 2004-06-10 |
NO326370B1 true NO326370B1 (no) | 2008-11-17 |
Family
ID=89979721
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041551A NO326370B1 (no) | 2001-09-27 | 2004-04-16 | Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene |
NO20041704A NO325080B1 (no) | 2001-09-27 | 2004-04-26 | Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmater til deres fremstilling, og farmasoytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmate til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til a fremstille farmasoytiske preparater. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041704A NO325080B1 (no) | 2001-09-27 | 2004-04-26 | Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmater til deres fremstilling, og farmasoytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmate til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til a fremstille farmasoytiske preparater. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20050043314A1 (no) |
EP (2) | EP1430047B1 (no) |
JP (2) | JP2005508914A (no) |
KR (2) | KR100911069B1 (no) |
CN (3) | CN1325489C (no) |
AT (2) | ATE288910T1 (no) |
AU (2) | AU2002330656B9 (no) |
BR (2) | BR0212839A (no) |
CA (2) | CA2461510C (no) |
CZ (2) | CZ2004528A3 (no) |
DE (2) | DE60202970T2 (no) |
DK (2) | DK1430047T3 (no) |
EA (2) | EA006392B1 (no) |
ES (2) | ES2237696T3 (no) |
HK (3) | HK1069817A1 (no) |
HU (1) | HU227237B1 (no) |
MA (2) | MA27068A1 (no) |
MX (2) | MXPA04002836A (no) |
NO (2) | NO326370B1 (no) |
NZ (2) | NZ532104A (no) |
PL (2) | PL369107A1 (no) |
PT (2) | PT1430034E (no) |
SI (2) | SI1430047T1 (no) |
SK (2) | SK1902004A3 (no) |
WO (2) | WO2003027078A1 (no) |
ZA (2) | ZA200402545B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2453837C (en) * | 2001-07-20 | 2011-10-04 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds |
HU227592B1 (en) * | 2002-11-13 | 2011-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
KR20100049500A (ko) * | 2007-03-15 | 2010-05-12 | 쉐링 코포레이션 | 글루칸 신타제 억제제로서 유용한 피리다지논 유도체 |
MX2020011465A (es) * | 2018-04-30 | 2020-12-07 | Ribon Therapeutics Inc | Piridazinonas como inhibidoras de poli(adenosin difosfato-ribosa) polimerasa 7 (parp7). |
CN109053693B (zh) | 2018-09-20 | 2021-02-05 | 顺毅股份有限公司 | 哒嗪胺类化合物的制备及其应用 |
WO2022188889A1 (zh) * | 2021-03-12 | 2022-09-15 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为parp7抑制剂的化合物 |
CN115490671B (zh) * | 2022-10-21 | 2024-05-14 | 水木未来(北京)科技有限公司 | Parp7抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH557820A (de) * | 1970-11-12 | 1975-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen. |
IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
PL164079B1 (pl) | 1990-06-15 | 1994-06-30 | Akad Medyczna | posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu |
HU209388B (en) * | 1990-12-27 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same |
HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
HU224067B1 (hu) | 1995-05-29 | 2005-05-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
KR20010052598A (ko) | 1998-06-05 | 2001-06-25 | 사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그 | 3(2h)-피리다지논-4-치환된 아미노-5-클로로-유도체의제조 방법 |
-
2001
- 2001-09-27 HU HU0103912A patent/HU227237B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 JP JP2003530669A patent/JP2005508914A/ja active Pending
- 2002-09-26 DK DK02762620T patent/DK1430047T3/da active
- 2002-09-26 KR KR1020047004607A patent/KR100911069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 BR BR0212839-0A patent/BR0212839A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 NZ NZ532104A patent/NZ532104A/en unknown
- 2002-09-26 JP JP2003530685A patent/JP4472337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000097 patent/WO2003027078A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 BR BR0212932-9A patent/BR0212932A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 CA CA002461510A patent/CA2461510C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 CN CNB028204425A patent/CN1325489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 MX MXPA04002836A patent/MXPA04002836A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 PT PT02767729T patent/PT1430034E/pt unknown
- 2002-09-26 PL PL02369107A patent/PL369107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 CZ CZ2004528A patent/CZ2004528A3/cs unknown
- 2002-09-26 AT AT02762620T patent/ATE288910T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 US US10/490,959 patent/US20050043314A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 EA EA200400469A patent/EA006392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 KR KR1020047004606A patent/KR100890667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 PT PT02762620T patent/PT1430047E/pt unknown
- 2002-09-26 EP EP02762620A patent/EP1430047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 PL PL02369256A patent/PL369256A1/xx unknown
- 2002-09-26 ES ES02767729T patent/ES2237696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 SK SK1902004A patent/SK1902004A3/sk unknown
- 2002-09-26 EA EA200400470A patent/EA006942B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 AU AU2002330656A patent/AU2002330656B9/en not_active Ceased
- 2002-09-26 SI SI200230109T patent/SI1430047T1/xx unknown
- 2002-09-26 DE DE60202970T patent/DE60202970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 NZ NZ532103A patent/NZ532103A/en unknown
- 2002-09-26 MX MXPA04002838A patent/MXPA04002838A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 CA CA002461467A patent/CA2461467A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 US US10/491,151 patent/US6930110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000096 patent/WO2003027097A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 CN CNB028189752A patent/CN100368404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 ES ES02762620T patent/ES2237690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 AT AT02767729T patent/ATE288899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SI SI200230107T patent/SI1430034T1/xx unknown
- 2002-09-26 CN CN200710104934XA patent/CN101099740B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 SK SK1892004A patent/SK1892004A3/sk unknown
- 2002-09-26 EP EP02767729A patent/EP1430034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 AU AU2002328166A patent/AU2002328166B2/en not_active Ceased
- 2002-09-26 DK DK02767729T patent/DK1430034T3/da active
- 2002-09-26 CZ CZ2004532A patent/CZ2004532A3/cs unknown
- 2002-09-26 DE DE60202969T patent/DE60202969T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-24 MA MA27589A patent/MA27068A1/fr unknown
- 2004-03-24 MA MA27588A patent/MA27137A1/fr unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402545A patent/ZA200402545B/en unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402544A patent/ZA200402544B/en unknown
- 2004-04-16 NO NO20041551A patent/NO326370B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-26 NO NO20041704A patent/NO325080B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110211A patent/HK1069817A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110210A patent/HK1069816A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-26 HK HK08105825.2A patent/HK1115728A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326370B1 (no) | Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav, farmasoytisk sammensetning som inneholder dem og fremgangsmate for fremstilling av sammensetningene | |
AU2002330656A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
JP2005508914A5 (no) | ||
AU2002328166A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
KR20040104608A (ko) | 피페리디닐-알킬아미노-피리다지논 유도체, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하는 약제 조성물 | |
WO2022020889A1 (en) | Method of treatment of cytomegalovirus | |
HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ2005316A3 (cs) | Substituované alkyl-pyridazinony pro léčení selhávání paměti a učení |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |