MXPA04002836A - Derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos, procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos, procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
La invencion se relaciona con derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos novedosos de la formula general (I), (en donde R1 es hidrogeno o alquilo que tiene 1 a 4 atomos de carbono; uno de X e Y indica hidrogeno o halogeno y los demas representan un grupo de la formula general (II), R2 es hidrogeno o alquilo que tiene 1 a 4 atomos de carbono; n es 1, 2 o 3; R3 indica hidrogeno, alquilo con 1 a 4 atomos de carbono o aril-alquilo de 1 a 4 atomos de carbono); Z indica oxigeno; o R3 y Z junto con los grupos colocados entre ellos forman un anillo piperazina; Y R4 indica hidrogeno, halogeno , trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 atomos de carbono) y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de condiciones ansioliticas y trastornos en el conocimiento.
Description
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DERIVADOS DE ALQÜILAMINOPIRIDAZINONA SUSTITUIDOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos novedosos, procedimiento para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula general I para el tratamiento de formas diferentes de ansiedad. 1
La ansiedad es un síntoma principal del SNC que acompaña a muchos trastornos psiquiátricos, condiciones médicas quirúrgicas y situaciones de estrés. Las benzodiazepinas tales como diazepam, clordiazepóxido y alprazolam, etc. son los agentes utilizados más comúnmente en los diversos desórdenes de ansiedad. No obstante, los efectos secundarios sedantes y amnésicos son una desventaja principal de estos medicamentos, especialmente en trastornos que afectan a la población activa trabajadora.
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Además, pueden presentarse síntomas por supresión de administración después de suspender la administración de benzodiazepina, después de un tratamiento de larga duración. Por lo tanto, el hallazgo de un compuesto ansiolítico y contra el estrés sin tales efectos secundarios indeseables, con bajo potencial adictivo y buenas características de seguridad aún permanece como uno de los objetivos más demandantes para la investigación de la farmacología del SNC en estos días . Los derivados de piperazinilalquilamino-3 (2H) -piridazinona que tienen un efecto de disminución de la presión sanguínea y que son adecuados para el tratamiento de fallo cardíaco y alteraciones circulatorias periféricas se conocen a partir del documento EP-A No. 372 305.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
El objetivo de la presente invención es proporcionar ingredientes activos ansiolíticos nuevos libres de propiedades antihipertensivas. El objetivo anterior se obtiene por la presente invención. La presente invención se relaciona con compuestos nuevos de la fórmula general - 3 -
(en donde ¾. es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; uno de X e Y indica un hidrógeno o halógeno y el otro representa un grupo de la fórmula general
R2 es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; n es 1, 2 ó 3; R3 indica hidrógeno,, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Z indica oxígeno; o R3 y Z junto con los grupos colocados entre ellos forman un anillo piperazina; y R4 indica hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) - 4 - y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos . De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I (en la que Ri es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; uno de X e Y indica hidrógeno o halógeno y el otro representa un grupo de la fórmula general II; R2 es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; n es 1, 2 ó 3; R3 indica hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Z indica oxígeno; o ¾ Y 2- junto con los grupos colocados, entre ellos, forma un anillo piperazina; y R4 indica hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende: a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I,, (en donde X representa hidrógeno o halógeno, Y indica un grupo de la fórmula general II y R2, - 5 -
R3, R4, Z y n son como se establece en lo anterior) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
(en donde Lx representa un grupo saliente, y ¾, R2, X y n son como se indica en lo anterior) con una amina de la fórmula general
(en donde R3, R4 y Z son como se indica en lo anterior) ; o b) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, (en donde Y representa hidrógeno o halógeno, X indica un grupo de la fórmula general II y R2, R3, R4, Z y n son como se establece en lo anterior) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general - 6 -
(en donde L2 es un grupo saliente, y ¾, R2, Y y n son como se establece en lo anterior) con una amina de la fórmula general IV (en donde R3, R4 y Z son como se establece en lo anterior) ; o c) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, (en donde X representa hidrógeno o halógeno, Y indica un grupo de- la fórmula general II y R2/ R3, R4, Z y n son como se indica en lo anterior, con la condición de que R3 junto con Z y los grupos entre ellos sea diferente de un anillo piperazina) , hacer reaccionar un compuesto de . la f rmula general 1
(en donde Ri, R2, R3, X y n son como se establecen en lo anterior) con un compuesto de la fórmula general - 7 -
(en donde R4 y Z son como se establece en lo anterior y L3 indica un grupo saliente) ; o d) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, (en donde Y indica hidrógeno o halógeno, y X indica un grupo de la fórmula general II y R2/ R3, 4, Z y n son como se indica en lo anterior, con la condición de que R3 junto con Z y los grupos entre ellos sea diferente de un anillo piperazina) , hacer, reaccionar un compuesto de la fórmula general
(en donde Ri, R2, R3, Y y n son como se establece en lo anterior) con un compuesto de la fórmula general VII (en donde Z y R4 son como se establece en lo anterior y L3 indica un grupo saliente) ; o e) para la preparación de los compuestos de la - 8 - fórmula general I (en donde X representa halógeno e Y indica un grupo de la fórmula general II, o Y representa halógeno y X indica un grupo de la fórmula general II y Rlf R2, R3, R4, Z y n son como se indica en lo anterior) , hacer reaccionar un derivado de dihalopiridazinona de la fórmula general
(en donde Rx es como se indica en lo anterior y X e Y, independientemente entre sí, indican halógeno) con un compuesto de la fórmula general ·
(en donde R2, R3, R4, Z y n son como se indica en lo anterior) , y, si se desea, someter un derivado de alquilaminopiridazinona sustituido obtenido, de la fórmula general I (en donde X o - 9 -
Y indican halógeno) a deshalogenación catalítica para obtener un derivado de alquilaminopiridazinona sustituido de la fórmula general I o su sal clorhidrato, en donde X representa hidrógeno e Y indica un grupo de la fórmula general II o X representa un grupo de la fórmula general II e Y indica hidrógeno; o convertir un compuesto obtenido de la fórmula general I en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o liberar un compuesto de la fórmula general I a partir de una sal de adición de ácido del mismo . De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con portadores o agentes auxiliares farmacéuticos inertes adecuados . De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas el cual comprende mezclar por lo menos un compuesto de la fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo con portadores o agentes auxiliares farmacéuticos inertes adecuados.
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De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general I o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos farmacéuticos. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de condiciones ansiolíticas y trastornos en el conocimiento, el cual comprende administrar a la persona en necesidad de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD PREFERIDA
·>' La definición del término utilizado en la descripción y las reivindicaciones es como sigue : El término "halógeno" es flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro. El término "alquilo con 1 a 4 átomos de carbono" se relaciona con grupos alquilo de cadena lineal ramificada, preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terbutilo. El término "alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono" se relaciona con grupos alcoxi de cadena lineal o - 11 - ramificada, preferiblemente metoxi, etoxi, isopropoxi o n-butoxi, preferiblemente metoxi. El término "aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" es, por ejemplo, bencilo, ß-feniletilo, etc., preferiblemente bencilo. El término "grupo saliente" se relaciona a halógeno (por ejemplo cloro, bromo) o grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo metilsulfoniloxi) o grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo bencilsulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi) . El término "sales de adición de ácido farmacéu icamente aceptables de los derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos de la fórmula I" se relaciona con las sales de adición de ácido no tóxico de los compuestos formados con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. o con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido metansulfónico, etc. Los siguientes compuestos forman un grupo secundario preferido de los compuestos de la invención, específicamente compuestos de la fórmula general I (en donde - 12 -
¾ es hidrógeno o metilo; uno de X e Y indica hidrógeno o cloro y el otro representa un grupo de la fórmula general II; R2 es hidrógeno o metilo; n es 1, 2 ó 3; R3 indica hidrógeno; Z indica oxígeno; o R3 y Z junto con los grupos colocados entre ellos forman un anillo piperazina; y R4 indica hidrógeno o cloro) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los siguientes compuestos de la fórmula general I y sales de adición de ácido f rmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacéuticas particularmente útiles: 5-cloro-4- {4- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butilamino} -2H-piridazin-3 -ona; 4-cloro-5- {2- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona y su monohidrato; 4-cloro-5-{2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etil }metilamino-2H-piridazin-3-ona; 4- {3- [2- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-iloxi) etilamino] -propilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5-{2- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) - - 13 - piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5-{2- [4- (7-cloro-2, 3-dihidrobenzo [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etilamino} -2H-piridazin-3 -ona; 5-{3- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il)piperazin-l~il] -propilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [2- (2 , 3-dihidrobenzo [1 , ] dioxin-5-iloxi) etilamino) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [4- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona; 5- ( {2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil} -metilamino) -2H-piridazin-3-ona; 5- (2- (4- (2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilmetilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona; 4-cloro-5- ({2- [4- (2 , 3 -dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil } -metilamino) -2 -metil-2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [2- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-iloxi) -etilamino) -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona. En caso de los procedimientos (a) , (b) , (c) , (d) y (e) de la invención, las reacciones se llevan a cabo de una manera similar a los procedimientos análogos conocidos, véase, por ejemplo, March, J. : Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th Edition, John Wiley y Sons, New York, 1992. En el procedimiento (e) de la invención, - In ¬
habitualmente se forma una mezcla de los compuestos de la fórmula general I, dicha mezcla del compuesto en donde X representa un grupo de la fórmula II e Y indica halógeno, y una en donde X representa halógeno e Y indica un grupo de la fórmula general II, dependiendo de las sustancias iniciales utilizadas. Los componentes de la mezcla se separan por métodos convencionales de química orgánica preparativa, por ejemplo cristalización fraccionada. Cuando un derivado de alquilaminopiridazinona sustituido de la fórmula I, en donde X o Y indican halógeno, preferiblemente cloro, se somete a hidrogenación catalítica, . entonces se lleva a cabo un proceso de deshalogenación y se forma el derivado de alquilaminopiridazinona sustituido correspondiente de la fórmula general I o su sal clorhidrato cuando X o Y indica hidrógeno . La hidrogenación catalítica se lleva a cabo de una manera similar al procedimiento descrito en la literatura [por ejemplo March, J. : Advanced Organic Chemistry, Reactions, echanism and Structure, 4fch Edition, John Wiley y Sons, New York, 1992] . Como la fuente de hidrógeno, por ejemplo, se puede utilizar hidrógeno gaseoso, hidrazina, hidrato de hidrazina, ácido fórmico, un formiato de trialquilamonio o un formiato de metal alcalino. El catalizador adecuadamente es paladio, óxido de - 15 - platino, níquel Raney, etc. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un agente que une ácido. Como el agente que une ácido se puede utilizar una base inorgánica tal como hidróxido de sodio o una base orgánica tal como hidrazina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte (indiferente) prótico o aprótico o una mezcla de los msmos . El solvente prótico es, por ejemplo, un alcanol, agua o mezclas de los mismos, el solvente aprótico de manera adecuada es dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano . En general, la temperatura de reacción es de 0-150 °C, de manera preferible 20-100 °C. La' preparación de la sal de adición de ácido a partir de la base libre de la fórmula I y la liberación de la base a partir de la sal de adición de ácido se lleva a cabo de una manera conocida por si misma. Los derivados de alquilaminopiridazinona de las fórmulas III y V utilizados como los compuestos iniciales se pueden preparar por el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional No. PCT/HU98/00054 ( O 99/64402) . Las aminas de la fórmula IV son compuestos conocidos parcialmente. Los novedosos se pueden preparar de una manera análoga [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc . , 56, 2199 (1934) ] . ' - - 16 -
Una parte de los derivados de aminoalquilaminopiridazinona de las fórmulas VI y VIII también se conocen de la literatura. Los compuestos novedosos se pueden preparar de una manera análoga a la descrita en la literatura [Haerer et al., Arzneim. Forsch. , 39(6), 714-716 (1989)] . Los compuestos de las fórmulas VII también son conocidos parcialmente . Los compuestos novedosos se pueden preparar mediante la utilización de los métodos descritos en la literatura [Augstein, J. et al., J. Med. Chem. , 8_, 356-367 (1965) ] . Los derivados de dihalopiridazinona de la fórmula IX se conocen parcialmente. Los compuestos novedosos se pueden ' preparar mediante la utilización de métodos conocidos a partir de la literatura [Homer et al . , J. Chem. Soc. , 1948, 2194] . Los compuestos de fórmula X se pueden preparar a partir de la amina correspondiente de la fórmula IV de una manera conocida por sí misma [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329 (1) , 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 7(18), 2399-2402 (1997)] . El efecto farmacológico de los derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos de la fórmula general I se estudia en las siguientes pruebas .
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Efecto ansiol tico Conflicto en la mira de Vogel
Se realizaron experimentos en un sistema operado por PC (LIIKOSYS, Experimetria, Hungría) que consiste de 8 cámaras de prueba (cajas de Plexiglás de 20 cm x 20 cm x 20 cm) , cada una de las cuales está equipada con un sistema de fuente de agua montado a una altura apropiada sobre la pared de la cámara y un piso de rejilla metálica para suministrar choques eléctricos. Se priva de agua para beber a ratas Wistar macho de 160-180 g (N=8) . y se someten a ayuno durante 24 h antes de la prueba. La prueba y los compuestos de referencia o el vehículo se administran intraperitonealmente, 30 min antes de la prueba. Todos los procedimientos se llevaron a cabo en un cuarto >con aire acondicionado, tranquilo, entre la 07:30 y 13:00 horas a temperatura ambiente de 23 + 2°C. Al inicio de la prueba los animales se colocan en la cámara de prueba en donde tienen acceso libre a agua para beber durante un período de gracia de 30 segundos. Después de esto se aplican choques eléctricos (600 µ?, 0.6 s) a través de la espita para beber, después de 20 lamidas durante un período de prueba de 5 min (Vogel et al., 1971). El número de lamidas castigadas se registra y almacena por una computadora - 18 - compatible con IBM. Se calculan en cada grupo las medias + SEM (media del error estándar) de los choques tolerados en cada grupo, y se realiza el análisis estadístico de datos por medio de ANOVA de una vía seguido por la prueba de Duncan (STATISTICA) . Los resultados que se obtienen se muestran en la tabla 1. Se utiliza como sustancia de referencia diazepam [7-cloro-l, 3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-1 , -benzodiazepin-2-ona] .
Tabla 1 Prueba de conflicto de ingestión de Vogel
Compuesto (Ejemplo No.) MED en mg/kg i.p
2 20.0
4 20.0
6 <5.0
7 <10.0
10 5.0
11 20.0
Diazepam 5.0 - 19 -
Los datos de la tabla 1 indican que los derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos de la fórmula general I presentan un efecto ansiolítico significativo equivalente al de diazepam.
Prueba de Laberinto en cruz, elevado en ratas
Se han realizado pruebas como se describe por Pellow y colaboradores [J. Meurosci. Methods, 14, 149 (1985)] . Una equis de madera, de 15 cm de ancho con brazos de 100 cm de ancho se utiliza para los experimentos. Los lados y los extremos de dos brazos opuestos de la equis se equipan con paredes de 40 cm de alto, no obstante, los brazos están abiertos en el área central de 15 x 15 cm (brazos cerrados) . Los otros dos brazos opuestos no están circundados por paredes (brazos abiertos) . Se utilizan para los experimentos ratas macho Sprague-Dawley con un peso de 200-220 g. Los animales se colocan en el área central del equipo 60 min después del tratamiento y se han observado los siguientes cuatro parámetros para el tiempo de prueba de 5 min: tiempo gastado en los brazos abiertos; tiempo gastado en los brazos cerrados; número de entradas a los brazos abiertos, - número de entradas a los brazos cerrados.' - 20 -
Los efectos se expresan por ciento de incremento ya sea en el tiempo transcurrido (medido en segundos) en los brazos abiertos o número de entradas en los brazos abiertos . Se determinaron la DEM (dosis eficaz mínima) para cada compuesto considerando el tiempo transcurrido en los brazos abiertos. Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 2. Se utilizó como sustancia de referencia buspirona [8- {4- [4- (2 -pirimidinil) -1-piperazinil] butil} -8-azaspiro [4,5] decan-7 , 9-diona .
Tabla 2 Prueba de laberinto en cruz elevada en ratas
Compuesto (Ejemplo No.) MED en mg/kg p.o.
2 10.0
3 10.0
4 1.0
5 0.003
9 0.3
10 0.01
Buspirona 3.0 - 21 -
De la tabla 2, es evidente que los derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos de la fórmula I presentan actividad ansiolítica sorprendente en la prueba anterior, que excede considerablemente la eficacia de la sustancia de referencia.
Efecto sedante Inhibición de la actividad motora espontánea
Se investigó el efecto de la actividad motora espontánea de acuerdo con Borsy y colaboradores [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. , 124 , 180-190 (1960)] en un instrumento Dews de diez canales, con 1-1 animal en cada canal. Los animales se colocan en el instrumento 60 min después de tratamiento per os ya sea con vehículo o con ? compuesto de prueba, y las interrupciones de haces infrarrojos se registran durante 30 min. A partir de estos datos, se han determinado dosis inhibidoras de 50 por ciento (DI50) por análisis de regresión. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3. Se utiliza diazepam como la sustancia de referencia.
Tabla 3 - Inhibición de la movilidad espontánea en ratones - 22 -
En contraste con el diazepam utilizado como la sustancia de referencia, los derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos probados de la fórmula I muestran efecto sedante únicamente en una dosis relativamente elevada.
Efecto sobre la presión sanguínea
Se realizaron experimentos en ratas Wistar macho conscientes, con movimiento libre, utilizando un sistema de radiotelemetría (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, Estados Unidos) . Antes de los tratamientos se les implanta a las ratas transmisores (tipo: TL11M2-C50-PXT) que permiten el monitoreo continuo de la presión sanguínea arterial. Bajo condiciones quirúrgicas estériles, - 23 - se introduce el catéter del transmisor dentro de la aorta abdominal para medición de la presión sanguínea arterial y el transmisor se sutura a la pared abdominal de los animales anestesiados con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.; Nembutal inyección, Phylaxia-Sanofi , Budapest). Después de la cirugía los animales se tratan con antibiótico (1 ml/kg i.m. de Tardomyocel comp. inyección y uso veterinario, Bayer AG, Leverkusen, Alemania) . Se permite un período de recuperación postquirúrgico de 7 días. Las señales de radio emitidas por los transmisores se detectan por receptores tipo LA1000 colocados debajo de la jaula de cada animal. Los datos se recolectan, se guardan y se evalúan .utilizando el software Dataquest IV. a partir de Data Sciences. La computadora se ajusta a la muestra de parámetros durante 10 segundos en cada segundo minuto. Las sustancias de prueba o el vehículo (metilcelulosa 0.4%, p/v) se administran oralmente por lavado en un volumen de 1 ml/kg a aproximadamente 10 a.m. Los efectos de las sustancias de prueba se miden durante 6 horas. El efecto de cada compuesto se compara con el provocado por el tratamiento con vehículo utilizando el análisis de varianza de dos vías o mediciones repetidas con la prueba post hoc de Scheffe's. Los datos que se obtienen se muestran en la Tabla 4. Ninguno de los compuestos examinados reduce la - 24 - presión sanguínea de los animales de prueba.
Tabla 4
Efectos de los diferentes compuestos de prueba o vehículo sobre la presión sanguínea arterial media durante 6 horas después del tratamiento en ratas conscientes
S.E. = Error estándar (de la media); N.S. = No estadísticamente significativo (en comparación con el placebo) - 25 -
De acuerdo con los datos presentados aquí, los compuestos de la presente invención no tienen efecto sobre la presión sanguínea, lo que indica la carencia de potencial antihipertensivo .
Efecto del conocimiento y la memoria
Se utilizan ratas Wistar macho con un peso de 200-220 g. Los animales se obtienen de Charles iver Co. Se mantienen en un cuarto con un ciclo normal de luz-oscuridad de 12-12 h (la luz se enciende a las 06:00) con una humedad relativa de 60^10%. El experimento se realiza en un aparato de aprendizaje para evitar el tipo pasivo de "pasar a través" de cinco canales. El equipo consiste de dos cajas de Plexi-glass adyacentes de 20 x 20 x 16 cm. Una de ellas es de Plexi-glass transparente regular y las otras se elaboran de Plexi-glass negro, no transparente. Las cajas se conectan con un pasaje de 7.5 x 8 cm equipado con una puerta de guillotina controlada por computadora. El paso de las ratas a través de la puerta se detecta por fotoceldas infrarrojas colocadas en dos líneas paralelas en la abertura del pasaje. La puerta se cierra automáticamente cuando los animales pasan a través de ella. El compartimiento oscuro se equipa con un piso de rejilla de acero inoxidable a - 26 - través de la cual se pueden suministrar choques eléctricos en las patas a los animales. Se instala una bombilla de iluminación de 10 W por encima del pasaje en el compartimiento iluminado. El experimento se realiza en dos días consecutivos, en dos sesiones en las cuales están separadas entre sí por un período de 24 h. En el día 1 (aprendizaje) los animales adquieren información acerca de la situación (choques en la rejilla del piso en el compartimiento oscuro) , en el día 2 (retención) recuerdan la información adquirida para evitar el castigo ("si voy al lugar oscuro seré castigada de manera que permanezco fuera, en la luz") .
Día 1 (Aprendizaje) Los animales, numerados individualmente, se colocan en el compartimiento iluminado del equipo. Después de 30 segundos se abre la puerta de guillotina y las ratas pasan libremente al compartimiento oscuro (considerado como seguro) . Se determina automáticamente la etapa a través de la latencia. (La latencia a través de la etapa es el período de tiempo que transcurre desde que se abre la puerta hasta el momento en que el animal pasa al compartimiento de oscuridad) . La puerta después se cierra, y el cronómetro se detiene automáticamente. Se aplica un - 27 - choque eléctrico en las patas de 1.2 miliamperios que dura 2.5 segundos a través de la rejilla del piso 3 segundos después de que se ha cerrado la puerta, excepto para las ratas en el grupo control absoluto (sin choque + tratadas con vehículo) . Los animales de prueba se extraen del compartimiento oscuro inmediatamente después de que se ha suministrado el choque. La función del grupo control absoluto es demostrar que los animales que reciben choque recordarán el choque en las patas desagradable como lo muestra el período de latencia aumentado cuando se compara con el control absoluto. Esta es la esencia del aprendizaje .
Día 2 (Retención) Después de 24 h, los animales se colocan nuevamente en el compartimiento iluminado del aparato de prueba y se mide el período de latencia antes de pasar a través del mismo, como se describe en el día de aprendizaje, excepto que no se aplica choque en las patas de los animales en ningún grupo del segundo día. Está disponible un intervalo de tiempo máximo de 180 s para que las ratas pasen al interior del compartimiento oscuro. Los animales son retirados del compartimiento iluminado si no pasan al compartimiento oscuro dentro de dicho período de prueba de 180 s.
- 28 -
Los investigadores encontraron sorprendentemente que los compuestos de la invención aumentan significativamente el período de latencia antes de pasar a través del mismo al compartimiento oscuro del aparato de evitar de manera pasiva después de la administración en el día 2 del compuesto (figura 1) . Se demuestra en la figura 1 que el grupo control absoluto (sin choque, sin tratar) , el período de latencia a través de pasar es de aproximadamente el mismo en ambos días experimentales (significa que no hay nada que recordar o evitar en el segundo día) . En el grupo control tratado con vehículo pero al que se le administró choques, el choque en las patas inevitables de 1.2 miliamperios incrementa de manera significativa el período de latencia antes de pasar en el día 2, cuando se compara con el control absoluto. Los animales experimentales recordaron la experiencia desagradable (choque en las patas) en la oscuridad antes de pasar al compartimiento de oscuridad período el cual fue significativamente más prolongado (latencia aumentada) . En los grupos tratados esta latencia aumentada ha sido aumentada adicionalmente después del tratamiento en el día 2, lo que indica que ha mejorado la retención en la memoria . Estos efectos sorprendentes no son evidentes dado - 29 - que los compuestos ansiolíticos (por ejemplo el diazepam) tienen un efecto perjudicial en la memoria. Desde el punto de vista terapéutico el efecto ventajoso de los compuestos de fórmula general I en el aprendizaje y la memoria significa que los compuestos pueden ser apropiados para tratar o evitar enfermedades o condiciones que acompañan enfermedades en donde se padece de una pérdida en las funciones de aprendizaje o memoria o en donde exista la posibilidad de padecer una pérdida. Tales enfermedades son, pero no se limitan a - como se ha mencionado antes - enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y declinación mental debido a procedimientos de envejecimiento, daño de las funciones cognoscitivas o a exposición de sustancias tóxicas también. En base en los datos de prueba anteriores, los derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos de la fórmula general I son eficaces en el tratamiento de diversos patrones clínicos relacionados con ansiedad. En el caso de algunos compuestos, el potencial ansiolítico excede en varios órdenes de magnitud el efecto de las sustancias de referencia comercializadas (diazepam, buspirona) . El efecto secundario sedante aparece únicamente en una dosis que es el múltiplo de la que se necesita para producir el efecto terapéutico esperado. Esto significa que los - 30 - derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos de la fórmula general I no tienen efectos secundarios sedantes que deterioren la calidad de vida, lo cual es característico de las benzodiazepinas . Resumiendo, los compuestos de fórmula general I sorprendentemente y de una manera inesperada poseen propiedades ansiolíticas considerables sin los efectos secundarios sedantes en su intervalo de dosis ansiolítica. Además de la eficacia ansiolítica, los compuestos de la fórmula general I tienen efectos ventajosos sobre el conocimiento y la memoria. De acuerdo con nuestros estudios, los compuestos de la fórmula general I sorprendentemente no tienen potencial antihipertensivo . En base en las pruebas anteriores, los compuestos de la invención y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos se-> pueden utilizar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas . Además, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un derivado de alquilaminopiridazinona sustituido de la fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada y uno o más portadores convencionales. La compsición farmacéutica de la invención contiene, en general, 0.1 a 95 por ciento en peso, - 31 - preferiblemente 1 a 50 por ciento en peso, de manera adecuada 5 a 30 por ciento en peso del ingrediente activo. La composición farmacéutica de la invención es adecuada para administración peroral, parenteral, rectal o transdérmica o para tratamiento local , y puede ser sólida o líquida. Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para administración peroral pueden ser polvos, cápsulas, tabletas, tabletas recubiertas con película, microcápsulas , etc. y pueden comprender agentes de unión tales como gelatina, sorbitol, poli (vinilpirrolidona) , etc.; agentes de relleno tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc., sustancias auxiliares para tableteado tales como estearato de magnesio, talco, poli (etilenglicol) , sílice, etc.; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio, etc. como el ''portador . Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuada para administración peroral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden comprender, por ejemplo, agentes que mejoren la suspensión tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.; emulsificantes tales como monooleato de sorbitano; solventes tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol , etanol, etc.; conservadores tales como p-hidroxibenzoato de metilo, etc. como el portador.
- 32 -
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral consisten de soluciones estériles del ingrediente activo, en general. Las formas de dosificación incluidas en lo anterior así como otras formas de dosificación son conocidas por sí mismas, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Go., Easton, Estados Unidos (1990) . La composición farmacéutica contiene una unidad de dosificación en general. Una dosis típica para pacientes adultos constituye 0.1 a 1000 mg del compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo calculada para 1 kg de peso corporal, diariamente . La dosis diaria se puede administrar en una o más porciones . La dosificación real depende de muchos factores y se determina por el médico. La composición farmacéutica se prepara al mezclar un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma a uno o más portadores y al convertir la mezcla obtenida a una composición farmacéutica de una manera conocida por sí misma. Los métodos de la literatura, por ejemplo, del Remington's Pharmaceutical Sciences mencionados antes. La composición farmacéutica que contiene un derivado de alquilaminopiridazinona sustituido de ' la - 33 - fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuado del mismo, se prepara de una manera similar a la composición farmacéutica que contiene el derivado de ¦ alquilaminopiridazinona sustituido novedoso de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo, como el ingrediente activo. Los detalles adicionales de la presente invención se encuentran en los siguientes ejemplos sin que por esto se limite el alcance de la protección para los ejemplos.
EJEMPLOS
Ej emplo 1 Preparación de oxalato de 5-cloro-4- (3- ( (2- (2 , 3- dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi) -etil)metilamino) - propilamino) -2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 2.66 g (0.01 moles) de 4- (3- bromopropilamino) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona, 2.51 g
(0.012 moles) de 2- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5- iloxi) etilmetilamina, 2.8 cm3 (0.02 moles) de trietilamina en 40 cm3 de acetona se agita a temperatura de reflujo bajo reflujo durante 120 horas. Después la mezcla de reacción se enfría, se filtra y las aguas madres se evaporan bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando una - 34 - mezcla 1:1:2 de acetona, acetato de etilo y cloroformo como el eluyente . Las fracciones que contienen la sustancia activa se recolectan, se evaporan y el residuo se disuelve en una mezcla 15:1 de dietiléter y acetato de etilo. A la solución que se obtiene se le agrega una solución de ácido oxálico en dietiléter, gota a gota, a temperatura ambiente, bajo agitación. Los cristales obtenidos se filtran y lavan con dietiléter. De esta manera se obtienen 2.76 g (57.0%) del compuesto del título, p.f. 115-117°C. Análisis: para C20H25CIN4O3 (484.90) calculado: C 94.54%, H 5.20%, Cl 7.31%, N 1.1.55%; encontrado: C 49.04%; H 5.11%, Cl 7.18%, N
11.42% . IR (KBr) : 3300, 1720, 1640, 1610, 1114. RMN 1H (DMS0-d6 Í400) : 12.8 (amplio, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 6.77 (t amplio, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.74 (~t, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.60 (dd, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz , 1H) , 6.53 (dd, Jl = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 4.2 2(s, 4H) , 3.69 (~c, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.10 (~t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) .
Ejemplo 2 Preparación de 5-cloro-4- (3-{ [2- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-iloxi) - - 35 - etil] propilaminojpropilamino) -2H-piridazin-3 -ona Una mezcla de 1.33 g (0.005 mmoles) de 4- (3-bromopropilamino) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona, 1.42 g
(0.006 moles) de (2 - (2 , 3-dihidrobenzo [1 , ] dioxin-5-iloxi) etil) propilamina, 1.01 g, (0.01 moles) de trietilamina y 20 cm3 de acetona se agita bajo reflujo a temperatura de reflujo durante 32 horas. Después la mezcla de reacción se enfría, se filtra y las aguas madres se evaporan bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando una mezcla 1:1 de acetona y acetato de etilo. Las fracciones que contienen la sustancia activa se recolectan, evaporan y suspenden en diisopropiletiléter. Los cristales obtenidos se filtran, y se lavan con dietiléter. De. esta manera, se obtienen 1.52 g (72.0%) del compuesto del título, p.f.: 87-89°C. Análisis: para (422.92) calculado: C 56.80%, H 6.44%, Cl 8.38%, N 13.25% encontrado: C 56.48%, H 6.62%, Cl 8.17%, N
13.01%. IR (KBr) : 3328, 1642, 1612. RM ¾ (CDC13 g200) : 11.05 (amplio, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 6.71 (m, 1H) , 6.49 (m, 2H) , 6.60 (t amplio, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.27 (m, 4H) , 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.87 (~c, - 36 -
J '= 6.4 Hz, 2H) , 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 6.2
Hz, 2H) , 2.51 (~t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.80 (~cn, J = 6.4 Hz,
2H) , 1.54 (~x amplio, J = 7.5 Hz, 2H) , 0.89 ( (t, J = 7.3 Hz, 3H) . RMN 13C (CDC13, g200) : 157.77, 148.22, 144.26,
140.86, 140.19, 133.51, 120.05, 110.00, 106.77, 105.41, 67.50, 64.38, 64.17, 57.13, 53.01, 52.87, 43.40, 28.12, 20.19, 11.80.
Ejemplo 3 Preparación de clorhidrato de 4- (3- [bencil- [2- (2, 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi) etil] -araino] propilamino} -5-cloro-2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 5.3 g (0.02 moles) de 4- (3-bromopropilamino) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona, 7.82 g
(0.0127 moles) de bencil- [2- (2 , 3 -dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi) etil] amina, 5.6 era3 (0.04 moles) de trietilamina y 150 cm3 de acetona se agita a temperatura de reflujo, bajo reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en 200 cm3 de acetato de etilo, se extrae una vez con 100 cm3 de agua, una vez con 30 cm3 de una solución acuosa 10% de hidróxido de sodio y dos veces con 50 cm3 de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El - 37 - residuo se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla 4:3:5:0.2 de acetato de etilo, hexano, cloroformo y metanol . Las fracciones que contienen la sustancia activa se recolectan, evaporan y el residuo se disuelve en una mezcla 30:1 de dietiléter y acetato de etilo. A la solución se le agrega gota a gota, dietiléter que contiene cloruro de hidrógeno, bajo agitación a temperatura ambiente. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con dietiléter. De esta manera, se obtienen 3.65 g (36.0%) del compuesto del título, p.f. 207-209°C. Análisis: para C2 H28CI2N O (507.42) calculado: C 56.81%, H 5.56%, Cl 13.97%, N
11.04%; encontrado: C 56.24%, H 5.51%, Cl 13.90%, N
10.74%. IR (KBr) : 2931, 1641, 1607. RMN XH (DMSO-dg, Í400) : 12.79 (s, 1H) , 11.22 (s amplio, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.59 (m, 3H) , 7.40 (m, 3H) , 6.76 (~t, 1H) , 6.72 (~t, 1H) , 6.60 (dd, 1H) , 6.54 (dd, 1H) , 4.46 (m, 5H) , 4.22 (s, 4H) , 3.68 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) . RMN 13C (CDCl3-i400) : 156.87, 147.11, 144.35, 139.72, 139.44, 133.81, 131.47, 130.07, 129.53, 128.83, 120.13, 110.79, 106.54, 106.37, 64.09 64.06, 63.79, 56.74, - 38 -
50.67, 49.58, 40.25, 24.98.
Ejemplo 4 Preparación de 5-cloro-4- {4- [4- (2 , 3 -dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butilamino} -2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 1.65 g (0.01 moles) de 4,5-dicloro-2H-piridazin-3-ona, 7.28 g (0.025 moles) de 4- (4- (2,3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -butilamina y 40 cm3 de dioxano se agita a temperatura de reflujo bajo reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en tolueno, se extrae con una solución de carbonato de sodio acuoso 10% y después varias veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla 3:2:0.5 de hexano, acetona y metanol, como el eluyente. Las fracciones que contienen la sustancia activa se recolectan y evaporan. El residuo se frota con dietiléter, y los cristales formados se filtran. De esta manera, se obtienen 1.91 g (45.6%) del compuesto del título, p.f.: 160-162°C. ' Anál'isis: para C20H25CI SO3 (419.92) - 39 - calculado: C 57.21%, H 6.24%, Cl 8.44%, N
16.68%; encontrado: C 57.26%, H 6.32%, Cl 8.33%, N
16.49%. IR (KBr) : 3345, 1648, 1613. RM ¾ (CDCl3-i400) : 11.02 (s amplio, 1H) , 7.52
(s, 1H) , 6.77 (t, 1H , J = 8.1 Hz) , 6.59 (dd, 1H, Jl = 1.4
Hz, J2 = 8.2 Hz) , 6.54 (dd, 1H, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.0 Hz) ,
5.89 (m, 1H) , 4.28 (m, 4H) , 3.77 (~c, 2H, J = 6.7 Hz) , 3.11 (m, 4H) , 2.67 (m, 4H) , 2.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.68 (m, 4H) .
Ejemplo 5 Preparación de 4-cloro-5- {2 - [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino}-2H-piridazin-3-ona 1 Una mezcla de 1.33 g (0.006 moles) de l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il) -piperazina, 4.5 cm3 de dimetilformamida, 2 cm3 (0.014 moles) de trietilamina, 0.1 g (0.0006 moles) de yoduro de potasio es 1.23 g (0.0049 moles) de 5- (2-bromoetilamino) -4-cloro-2H-piridazin-3-ona se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Después se agrega una solución preparada a partir de 33 cm3 de agua y 1.2 g (0.014 moles) de carbonato ácido de sodio. Debido al agua, se forma un precipitado. Los - 40 - cristales se filtran y se lavan varias veces con agua. El producto crudo se disuelve en acetonitrilo bajo agitación a temperatura de reflujo, se filtra y el filtrado se evapora a un quinto del volumen original . Después la solución se agita bajo enfriamiento con agua con hielo, y los cristales que se obtienen se filtran. De esta manera se obtienen 1.51 g (78.6%) del compuesto del título, p.f.: 217-219°C. Análisis: para C18H22C1 503 (391.86) calculado: C 55.17%, H 5.66%, Cl 9.05, N
17.87%; encontrado: C 54.99%, H 5.68%, Cl 8.80%, N
18.16% IR (KBr) : 3360, 1637, 1602. RMN XH (CDCl3-i400) : 11.38 (s amplio, 1H) , 7.63
(s, 1H) , 6.78 ' (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.61 (dd, 1H, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz) , 6.55 (dd, 1H, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.0 Hz) , 5.80 (s amplio, 1H) , 4.29 (m, 4H) , 3.43 (m, 2H) , 3.12 (m, 4H) , 2.74 (m, 6H) .
Ej emplo 6 Preparación de monohidrato de 4-cloro-5- {2- [4- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 1.31 g (0.0059 moles) de -cloro-5- - 41 -
(2 -cloroetilamino) -2-metil-2H-piridazin-3 -ona, 1.5 g
(0.0068 moles) de 1- (2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-il) iperazina, 1.68 g (0.012 moles) de carbonato de potasio, 0.2 g de yoduro de potasio y 34 cm3 de acetonitrilo se agitan a temperatura de reflujo bajo reflujo, durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo que se obtiene primero se recristaliza a partir de 2-propanol y después a partir de acetonitrilo. De esta manera, se obtienen 1.25 g (71.1%) del compuesto del título, p.f.: 132-134°C. Análisis: para C19H26C1N503 (492.83) calculado: C 53.84%, H 6.18%, Cl 8.36%, N
16.52% encontrado: C 54.02%, H 6.39%, Cl 8.37%, N
16.71%. IR (KBr) : 3335, 1633, 1263. RM ¾ (DMSO-ds-i400) : 7.87 (s, 1H) , 6.70 (~t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.49 (dd, Jl = 1.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 6.44 (dd, Jl = 1.1 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 6.36 (t amplio, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.45 (~c, J = 6.1 Hz, 1H) , 2.94 (m, 4H) , 2.57 (m, 6H) . RMN 13C (DMSO-ds-i400) : 156.89, 144.75, 143.99, 141.71, 136.33, 126.82, 120.47, 111.20, 110.35, 104.68, 63.97, 63.87, 57.17, 53.03, 50.34, 39.62.
- 42 -
Ejemplo 7 Preparación de 4-cloro-5- {2- [4- (2 , 3 -dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etil}metilamino-2H-piridazin-3 -ona Una mezcla de 4.65 g (0.021 moles) de 4-cloro-5- [ (2-cloroetil) -metilamino] -2H-piridazin-3-ona, 6.6 g
(0.03 moles) de 1- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-iDpiperazina, 5.1 cm3 de trietilamina y 12 cm3 de dimetilformamida se agita a temperatura de reflujo bajo reflujo durante 48 horas. Después se agrega agua a la mezcla de reacción, se ajusta el pH 10 por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua varias veces, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando una mezcla 2:1:0.5 de acetato de etilo, hexano y metanol como el eluyente. Las fracciones que contienen la sustancia activa se recolectan, evaporan y el residuo se suspende en dietiléter. Los cristales obtenidos se filtran. De esta manera se obtienen 2.4 g (28.2%) del compuesto del título, p.f.: 214-215°C. Análisis: para C19H24CIN5O3 (405.89) - 43 - calculado: H 5.96%, Cl 8.73%, N 17.25% encontrado: H 5.68%, Cl 8.94%, N 16.89% IR (KBr) : 2827, 1641, 1596. RMN XH (DMSO-d6-g200) : 12.71 (s amplio, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 6.70 (~t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.48 (dd, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H) 6.38 (dd, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H) , 4.20 (~s, 4H) , 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 2.81 (m, 4H) , 2.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.48 (m, 4H) . RMN 13C (DMSO-de-g200) : 158.91, 148.77, 144.00, 141.68, 136.31, 132.43, 120.47, 111.21, 110.90, 110.26, 63.97, 55.09, 53.06, 50.29, 40.95, 40.53.
Ej emplo 8 Preparación de 2-terbutil-5-cloro-4- {2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo- [1,4] dioxin-5-il) piperazin-l-il] etilamino} -2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 2.71 g (0.00122 moles) de 2-terbutil-4, 5-dicloro-2H-piridazin-3 -ona, 4.67 g
(0.0177 moles) de 2 - [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] -dioxin-5-il) piperazin-l-il] etilamina, 60 era3 de dioxano y 3.3 g de carbonato de potasio se agita a temperatura de reflujo, bajo reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se filtra, el filtrado se evapora bajo presión reducida, el residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 de - 44 - hexano y acetona como el eluyente. Las fracciones que contienen la sustancia activa se recolectan, evaporan y el residuo se suspende en diisopropiléte , y los cristales obtenidos se filtran. De esta manera se obtienen 1.34 g (24.5%) del compuesto del título, p.f.: 177-178°C. Análisis: para C22H30CIN5O3 (447.97) calculado: C 58.99%, H 6.75%, Cl 7.91%, N
15.63%; encontrado: C 58.78%, H 6.66%, Cl 7.80%, N
15.35%. IR (KBr) : 3321, 1602, 1475, 1143, 998. RMN XH ( CDCI3 , Í400) : 7.45 (s, 1H) , 6.77 (~t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.35 (t amplio, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 3.87 (~c, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.13 (m, 4H) , 2.71 (m, 6H) , 1.62 (s, 9H) . RMN 13C (DMSO-d6-i400) : 156.44, 144.02, 141.58, 140.32, 137.37, 136.38, 120.60, 111.90, 110.74, 106.2, 64.73, 64.29, 63.91, 57.57, 53.01, 50.48, 40.53, 27.84.
Ej emplo 9 Preparación de 4- {3- [2- (2 , 3 -dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi) etilamino] -propilamino} -2H-piridazin-3-ona - 45 -
Se transfieren al interior de una autoclave 12.52 g (0.027 moles) de 4- (3 - {bencil- [2- (2 , 3-dihidrobenzo-[1,4] dioxin-5-iloxi) etilamino] ropilamino} -5-cloro-2H-piridazin-3-ona, 420 cm3 de metanol, 1.2 g (0.03 moles) de hidróxido de sodio y 12.5 g catalizador de paladio sobre carbono que consiste de 8% de Pd, 28% de C y 64% de H20, en un autoclave. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y bajo una presión de hidrógeno de 10 atm durante 48 horas. Después, el exceso de hidrógeno se deja salir de la autoclave, la mezcla de reacción se filtra y el catalizador se lava tres veces utilizando 100 cm3 de agua cada vez. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando una mezcla 4:1 de diclorometano y metanol como el eluyente . Las fracciones que contienen la sustancia activa se combinan, se evaporan y el residuo se suspende en diisopropiléter . Los cristales obtenidos se filtran. De esta manera se obtienen 5.92 g (63.4%) del compuesto del título, p.f.: 118-120 °C. IR (KBr) : 3289, 1646, 16136, 1112. RMN 2H (DMSO-ds-i400) : 12.50 (amplio, 1H) , 7.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 6.79 (t amplio, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.74 (~t, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.60 (dd, Jl = 1.4 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 6.53 (dd, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 4.22 (s, 4H) , 4.1S (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.21 - 46 -
(~c, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.87 (~cn, J = 7.1 Hz, 2H) . Clorhidrato del compuesto del título p.f . : 203-204°C. Análisis: para C17H23CI 4O4 (382.85) calculado: C 53.23%, H 6.06%, Cl 9.26%, N
14.63%; encontrado: C 53.26%, H 6.05%, Cl 9.14%, N
19.41%. RM ¾ (DMSO-d6-i400) : 12.50 (amplio, 1H) , 7.55
(d, J = 4.9 Hz, 1H) , 6.79 (t amplio, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.74 (~t, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.60 (dd, Jl = 1.4 Hz, J2 =· 8.2 Hz, 1H) , 6.53 (dd, Jl = 1.5 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H) , 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.21 (~c, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.87 (-en, J = 7.1 Hz, 2H) .
Ejemplo 10 Preparación de 5- {2- [4- (2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino}-2H-piridazin-3-ona Se pesan en una autoclave 3.9 g (0.01 moles) de 4-cloro-5- {2- [4- (2, 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-5-il)piperazin-l-il] etilamino} -2H-piridazin-3-ona, 400 cm3 de una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada, 0.45 g (0/0112 moles) de hidróxido de sodio y 4 g de catalizador - 47 - de paladio que contiene 8% de Pd, 28% de C y 64% de H20. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 10 atm durante 3 horas. Después, el exceso de hidrógeno se deja fuera del autoclave, la mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo y se agita a esta temperatura durante 5 minutos, después se filtra mientras está caliente y el catalizador se lava tres veces utilizando 33 era3 de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano cada vez. Los filtrados combinados se evaporan hasta un volumen de 30 cm3, la solución obtenida se agita durante media hora bajo enfriamiento con agua con hielo, los cristales obtenidos se filtran y se lavan con 10 m3 de metanol enfriado. El producto se seca a 140 °C sobre pentoxido de fósforo al vacío durante 3 horas. De esta manera se obtienen 2.92 g (81.7%) del compuesto del titulo, p.f.: 244'-246°C. Análisis: para 01??23???3 (357.42) calculado: C 60.49%, H 6.49%, M 19.59% encontrado: C 60.33%, H 6.44%, N 19.46%. IR (KBr) : 3325, 3277, 1612. RM ¾ (CDC13, Í400) : 11.85 (s amplio, 1H) , 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.80 (t amplio, 1H) , 6.66 (~t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.35 (~s, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 3.08 (~c, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.92 (m, 4H) , 2.51 (m, 6H) .
- 48 -
RMN 1C (CDCI3, Í400) : 162.31, 149.38, 143.99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19, 1130.33, 94.32, 63.98, 63.88, 55.91, 53.13, 50.16, 39.15. Clorhidrato del compuesto del título IR (KBr) : 3250, 2591, 1085. RMN XH (DMS0-d6, Í400) : 12.04 (s amplio, 1H) , 11.33 (s amplio, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 6.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.58 (dd, Jl = 1.2 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H) , 6.52 (dd, Jl = 1.1 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H) , 5.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 3.7-3.0 (m, 12H) RMN 13C (DMSO-ds, Í400) : 162.31, 148.86, 144.15, 140.02, 136.30, 131.55, 120.65, 112.14, 110.59, 95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19.
Ejemplo 11 Preparación de 5- {2- [4- (7-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] -dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etilamino} -2H-piridazin-3 -ona Una mezcla de 3.24 g (0.0127 moles) de 1- (7-cloro-2 , 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-5-il) piperazina, 5 cm3 de dimetilformamida, 3.6 m3 de trietilamina y 1.82 g (0.0086 moles) de clorhidrato de 5- (2-cloroetilamino) -2H-piridazin-3-ona se agita a temperatura de reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agrega gota a gota, una solución de 3.17 g de carbonato ácido de sodio en 50 cm3 de agua. Debido a la presencia del agua, se separa - 49 - el aceite . El agua se decanta del aceite y se agregan al residuo 30 cm3 de dielorómetano . Los cristales se separan bajo agitación y se filtran. De esta manera, se obtienen 1.35 g (27.2%) del compuesto del título, p.f.: 115-117°C. Análisis: para Ci3H22ClN503 (391.86) calculado: H 5.66%, Cl 9.05%, N 17.87%; enconrado: H 5.68%, Cl 9.14%, N 17.23%, IR (KBr) : 3266, 1616, 1066, 1005. RMN ¾ (DMS0-ds, Í400) : 11.89 (s amplio, 1H) , 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.90 (amplio, 1H) , 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.40 (d, J = 1.70 (Hz, 1H) , 4.24 (~s, 4H) , 3.14 (c, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 2.57 (m, 6H) . RMN-13C (DMS0-ds, Í400) : 162.32, 149,38, 144.45, 142.61, 135.14, 131.66, 124.32, 110.69, 110.44, 94.33, 64.12, 63.96, 55.80, 52.92, 49.82, 39.08.
Ejemplo 12 Preparación de 5- {3- [4- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-5-il) piperazin-l-il] -propilamino} -2H, piridazin-3 -ona Se pesan 2.94 g (0.007 moles) de 4-cloro-5- {3- [4- (2 ,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propilamino} -2H-piridinazin-3-ona, 300 cm3 de una mezcla 9:1 de metanol y agua y 3 g de paladio sobre catalizador de - 50 - carbono que consiste de 8% de Pd, 28% de C y 64% de H20, en un aparato de 1000 cm3 de volumen equipado con un condensador de reflujo conectado a un dispositivo de burbujeo. Se agregan, gota a gota, 1.5 cm3 de hidrato de hidrazina a la mezcla de reacción y después se agitan a temperatura de reflujo durante 2 horas, la mezcla se filtra y el catalizador se lava tres veces utilizando 33 cm3 de una mezcla 1:1 de metanol y dielorómetano . Los filtrados combinados se evaporan, y el residuo se disuelve en 90 cm3 de una mezcla 1:1 de 2-propanol y agua bajo calentamiento, la solución se filtra y el filtrado se evapora a la mitad del volumen original. Después de enfriar, los cristales se separan y se agitan durante media hora adicional y se enfrían con agua con hielo, después de se filtran y se lavan con dietiléter. El producto se seca a 60°C sobre pentóxido de fósforo al vacío, durante tres horas. De esta manera se obtienen 2.16 g (83.1%) del compuesto del título, p.f.: 158-160°C Análisis: para C19H25 503 (371.44) calculado: C 61.44%, H 6.78%, N 18.85% encontrado: C 60.98%, H 6.75%, N 18.61%. IR (KBr) : 3315, 1614, 1275, 1105. RM -^H (DMSO-d6, Í400) : 11.89 (s amplio, 1H) , 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.99 (t amplio, J=5.2 Hz, 1H) , 6.71 (~t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.49 (dd, Jl=1.3 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , - 51 -
6.46 (dd, Jl=1.3 Hz, J2=8.1 Hz, 1H) , 5.37 (d, J=2.2 Hz,
1H) , 4.23 (m, 2H) , 4.20 (ra, 2H) , 3.03 (~c, J=5.7 Hz, 2H) ,
2.97 (m, 4H) , 2.51 (m, 4H) , 2.40 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 1.70, (cn, J=6.8 Hz, 2H) . RMN-13C (CDC13, Í400) : 162.32, 149.46, 143.99,
141.77, 136.33, 131.57, 120.47, 111.17, 110.34, 94.07,
63.98, 63.88, 55.43, 53.14, 50.25, 39.07.
Ejemplo 13 Preparación de 5- {2- [2- (2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi) etilamino) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona Se pesan 3.4 g (0.0075· moles) de 5- {2- [bencil- [2-(2 , 3 -dihidrobenzo- [1 , 4] dioxin-5-iloxi) etil] amino.] -etilamino} -4-cloro-2H-piridazin-3 -ona, 170 era3 de una mezcla de metanol y 70 cm3 de agua, y 3.4 g de catalizador de paladio sobre carbono que consiste den 8% de Pd, 28% de C y 64% de H20, en un aparato de volumen de 500 cm3 equipado con un condensador de reflujo conectado a un dispositivo de burbujeo. Se agregan, gota a gota, 6.8 cm3 de hidrato de hidrazina a la mezcla de reacción y después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtra y el catalizador se lava tres veces utilizando 33 cm3 de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano . Los filtrados combinados se evaporan hasta un volumen de 20 cm3, el - 52 - residuo se enfría, los cristales formados se agitan bajo enfriamiento con agua durante media hora adicional, después se filtra y se lavan con dietiléter. El producto crudo que se obtiene es recristalizado a partir de acetonitrilo . De esta manera se obtienen 2.26 g (83.1%) del compuesto del título, p.f.: 81-83°C Análisis: para ClsH2oN 04 (332.36) calculado: C 57.82%, H 6.07%, N 16.86% encontrado: C 57.70%, H 6.08%, N 16.78%. IR (KBr) : 3248, 3060, 1616, 1110. RMN^H (DMS0-d6, Í400) : 11.91 (s amplio, 1H) , 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 6.93 (t amplio, J=5.3 Hz, 1H) , 6.71 (~t, J=8.2 Hz, 1H) , 6.55 (dd, Jl=1.4 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 6.47 (dd, Jl-1.4 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 5.41 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 4.21 (s, 4H) , 3.99 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 3.09 (~c, J=5.9 Hz, 2H) , 2.89 (¿, J=5.6 Hz, 2H) , 2.77, (t, J=6.2 Hz, 2H) , 1.97 (amplio, 1H) . RM -1C (D S0-d6, Í400) : 162.39, 149.54, 148.25, 144.23, 133.72, 131.69, 120.06, 109.97, 106.21, 94.20, 68.82, 64.04, 63.92, 48.21, 47.36, 41.95.
Ejemplo 14 Preparación de 5- {2- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 3.19 g (0.0145 moles) de l-(2,3- - 53 - dihidrobenzo- [1 , ] dioxin-5-il) -piperazin, 80 era3 de acetonitrilo, 5.32 g (0.038 moles) de carbonato de potasio, 0.3 g de yoduro de potasio y 2.88 g (0.0129 moles) de clorhidrato de 5- (2-cloroetilamino) -2-metil-2Jí-piridazin-3-ona se agita a temperatura de reflujo durante 48 horas. Después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El material filtrado se disuelve en 100 cm3 de agua y 100 cm3 de dielorómetaño, la fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae tres veces utilizando 50 cm3 de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 25 cm3 de agua, saturada con cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de acetonitrilo. De esta manera se obtienen 2.8 g (58.6%) del compuesto del título, p.f.: 188-190°c Análisis: para C19H25M503 (371.44) calculado: C 61.44%, H 6.78%, N 18.85% encontrado: C 61.49%, H 6.76%, N 18.76%. IR (KBr) : 3281, 1614, 1275. RMN-^H (DMS0-d6, Í400) : 7.52 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.80 (t amplio, 1H) , 6.71 (~t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.47 (m, 2H) , 5.49 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.13 (~c, J=5.6 Hz, 2H) , 2.97 (m, 4H) , 2.55 (m, 6H) .
- 54 -
R N-13C (DMSO-dg, Í400) : 161.03, 149.14, 143.99, 141.76, 136.33, 130.98, 120.47, 111.18, 110.32, 94.37, 63.97, 63.87, 55.94, 53.13, 50.18, 39.28, 38.30.
Ejemplo 15 Preparación de monohidrato de clorhidrato de 5- ( {2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -etil} -metilamino} -2H-piridazin-3-ona En un aparato de hidrogenación a prueba de presión se introducen 0.8 g (0.002 moles) de 4-cloro-5- ( {2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -etil} -metilamino) -2H-piradizin-3-ona, 20 cm3 de metanol y 0.8 g de catalizador de carbón activado en paladio (8% de Pd, 28% de C, 64% de ¾0) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno a 10 atm durante 2 horas. El hidrógeno se libera, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora. Al residuo se le agregan 10 cm3 de tolueno y la mezcla se separa por destilación al vacío. El residuo se resuspende en 10 mi de diisopropiléter. Los cristales se filtran. El producto crudo se recristaliza a partir de una mezcla 9:1 de acetonitrilo y agua. De esta manera se obtienen 0.62 g (73.8%) del producto deseado, p.f.: 234-236°C Análisis: para Ci9H28ClN504 (425.92) - 55 - calculado: C 53.58%, H 6.63%, Cl 8.32% N 16.44% encontrado: C 53.06%, H 6.39%, Cl 8.20%, N 16.23%. IR (KBr) : 3389, 2414, 1653, 1600, 1473. RMM-^-H (DMSO-d6, Í400) : 12.23 (s amplio, 1H) , 11.41 (amplio, 1H) , 7.91 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.76 (~t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.58 (dd, Jl-1.2 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 6.52 (dd, Jl=1.2 Hz, J2=8-l Hz, 1H) , 6.64 (-5, 1H) , 4.25 (m, J2H) , 4.23 (m, 2H) , 3.89 (m, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.4-3.0 (m, 6H) , 2.98 (s, 3H) . RMN-13C (DMSO-d6, Í400) : 161.82, 149.04, 144.14,
139.98, 136,28, 128.75, 120.62, 112.11, 110.60, 98.22, 64.10, 63.90, 51.47, 51.16, 47.09, 45.21, 37.61.
Ejemplo 16 Preparación del clorhidrato de 5- (2- (4- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] - ' etilmetilamino) -2 -metil-2H-piridazin-3-ona En un aparato de hidrogenación a prueba de presión se pesan 4.0 g (0.0095 moles) de 4-cloro-5- ( {2 - [4- (2 , 3 -dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil} -metilamino) -2 -metil-2H-piradizin-3 -ona, 300 cm3 de metanol y 4.0 g de un catalizador de carbón activado en paladio (8% de Pd, 28% de C, 64% de ¾0) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno a 10 atm durante 3 horas. El hidrógeno se libera, la mezcla - 56 - de reacción se filtra y el catalizador se lava 4 veces con 50 cm3 de metanol, y cada una de las aguas madres se evapora. Al residuo se le agregan 30 mi de tolueno y el solvente se separa por destilación al vacío . El residuo se suspende en diisopropiléter, los cristales precipitados se filtran, el producto crudo se disuelve en un mezcla 9:1 de acetonitrilo y agua bajo reflujo, se filtra y el filtrado se evapora a la mitad del volumen. Las aguas madres residuales se enfrían y agitan. Los cristales precipitados se filtran. De esta manera se obtienen 3.02 g (75.5%) del producto deseado, p.f.: 149-251°C Análisis: para C2oH28Cl 504 (421.93) calculado: C 56.93%, H 6.69%, Cl 8.40% N 16.60% encontrado: C 56.55%, H 6.39%, Cl 8.72%, N 16.48%. IR (KBr) : 2345, 1637, 1596, 1477, 1088. R N-^-H (DMSO-d6, g200) : 11.25 (amplio, 1H) , 7.49 (d, J=2.7 Hz 1H) , 6.77 (~t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.55 (m, 2H) , 5.76 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 4.24 (s, 4H) , 3.88 (m, 2H) , 3.7-2.9 (m, 10H) , 3.53 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) . R -13C (DMS0-ds, Í400) : 160.46, 148.76, 144.10, 139.89, 136.25, 128.15, 120.53, 112.02, 110.55, 98.13, 64.04, 63.84, 51.48, 47.03, 45.17, 37.52.
Ejemplo 17 - 57 -
Preparación de 4-cloro-5- ( {2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil} -metilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona Se mezclan 7.48 g (0.034 moles) de l-(2,3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-il) -piperazin, 7.1 g (0.066 moles) de carbonato de sodio, 1.13 g (0.0075 moles) de yorudo de sodio, 7.23 g (0.031 moles) de 5- (2-cloroetilamino) -4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona y 42 cm3 de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 4 horas, después de lo cual se agregan a gotas 270 cm3 de agua y la fase acuosa se extrae tres veces en 100 mi de acetato de etilo cada una. Las fases orgánicas unificadas se lavan dos veces con 100 mi de agua y dos veces con 50 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio cada una, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. La fase orgánica se evapora y el residuo se suspende en una mezcla de acetato de etilo n-hexano. Los cristales se filtran y se secan. El producto crudo se recristaliza a partir de 2-propanol. De esta manera se obtienen 7.67 g (59.0%) del compuesto deseado), p.f.: 114-116°C Análisis: para C20H2SCIN5O3 (419.91) calculado: C 57.21%, H 6.24%, Cl 8.44% N 16.68% encontrado: C 57.05%, H 6.21%, Cl 8.33%, N 16.47%. IR (KBr) : 1642, 1591, 1473, 998.
- 58 -
R -aH (DMSO-dSí Í400) : 7.88 (s, 1H) , 6.70, (~t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.48 (dd, Jl=1.4 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 6.39 (dd, Jl=1.4 Hz, J2=8.0 Hz, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 4.20 (ra, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 3.59 (t, 2H) , 3.06, (s, 3H) , 2.82 (m, 4H) , 2.56 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 2.50 (m) . RM -13C (DMSO-d6, Í400) : 157.84, 148.29, 143.98, 141.68, 136.31, 131.45, 120.45, 111.19, 111.01, 110.21, 63.95, 63.85, 55.15, 53.05, 50.28, 50.03, 39.81, 39.7. Ejemplo 18 Preparación de 5- (2- {bencil- [2- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-iloxi) -etil] -amino} -etilamino) -4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona Una mezcla de 4.95 g (0.017 moles) de bencil-2 [2- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-iloxi) -etil] -amina, 4.68 g (0.044 moles) de carbonato de sodio, 0.73 g (0.0047 moles) de yoduro de sodio, 4.68 g (0.021 moles) de 5- (2-cloroetilamino) -4-cloro-2-metil-2H-pirididazin-3-ona y 26 era3 de dimetilformamida se agitan a 110°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le agregan a gotas 200 cm3 de agua y la fase acuosa se extrae 4 veces con 100 cm3 de diclorometano, cada una. Las fases orgánicas unidas se lavan sucesivamente, 2 veces con 100 cm3 de agua cada una, y 2 veces con 50 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio cada una, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. La fase orgánica sé evapora. El residuo se - 59 - purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice y elusión con una mezcla 79:1 de cloroformo y metanol. De esta manera se obtienen 2.76 g (34.5%) del compuesto deseado, p.f.: 78-80°C. IR (KBr) : 3381, 3364, 1613, 1113 RMN-XH (DMSO-d6í Í400) : 7.39 (s, 1H) , 7.33, (m, 2H) , 7.28, (m, 2H) , 7.23 (m, 1H) , 6.73 (~t, J=8.3 Hz, _1H) , 6.53 (dd, Jl=1.4 Hz, J2=8.3 Hz, 1H) ; 6.42 (dd, Jl=1.3 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 5.55 (t amplio, 1H) , 4.23 (m, 4H) , 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.32 (~c, J=5.6 Hz, 2H) , 3.02 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H) . RMN-13C (DMS0-d6, Í400) : 157.80, 148.00, 144.37, 143.98, 138.55, 133.55, 128.80, 128.49, 127.36, 125.47, 120.15, 10.40, 107,29, 105,32, 67.44, 64.36, 64.13, 59.65, 52.79, 52,64, 40.21, 40.08.
Ejemplo 19 Preparación de clorhidrato de 5- {2- [2- (2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi) -etilamino] -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3 -ona En un aparato de hidrogenación se introducen 1.75 g (0.0037 moles) de 5- (2- {bencil- [2 - (2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi) -etil] -amino} -etilamino) -4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 50 cm3 de etanol, 5 cm3 de agua y 3.5 g de catalizador de carbón activado y paladio - 60 -
(8%) de Pd, 28% de C, y 64% de H20) . A la mezcla de reacción a temperatura ambiente se le agregan a gotas 6 cm3 de hidrato de hidrazina y la temperatura se incrementa hasta la temperatura de ebullición. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante media hora, se separa por filtración y el catalizador se lava 3 veces con 30 cm3 de etanol y cada una de las capas de agua madre se evapora. Al residuo se le agregan 2 veces 30 mi de tolueno cada vez y la mezcla se evapora al vacío. A partir del residuo se forma una sal mediante la utilización de isopropanol que contiene cloruro de hidrógeno. De esta manera se obtienen 1.2 g (84.7%) del compuesto del título, p.f.: 218-219°C. . IR (KBr) : 3239, 2512, 1632, 1286, 1100. RMN-XH (DMSO-ds, Í400) : 7.55 (d, J=2.8 Hz, 1H) ,
7.31 (t amplio, J=5.6 Hz, 1H) 6.81 (~t, J=8.2 Hz, 1H) , 6.68 (dd, Jl=l-5 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 6.58 (dd, Jl=1.5 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 5.72 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 4.28 (m, 6H) , 3.54 (s, 3H) , 3.43 (~c, J=6.0 Hz, 2H) , 3.34 (t, J=5.3 Hz, 2H) , 3.16 (t, J=5.3 Hz, 2H) . RM -13C (DMS0-d6, Í400) : 160.97, 148.77, 147.44, 144,34, 133.98, 130.85, 120.05, 110.70, 107.09, 95,07, 65.84, 64.00, 46.51, 45-65, 39.7, 38.26.
Claims (20)
1. Compuestos de la fórmula general en donde ¾ es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; uno de X e Y indica un hidrógeno o halógeno y el otro representa un grupo de la fórmula general R2 es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; n es 1, 2 ó 3; R3 indica hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Z indica oxígeno; o - 62 - R3 y Z junto con los grupos colocados entre ellos forman un anillo piperazina; y 4 indica hidrogeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
2. Compuestos de la fórmula general I, como se describe en la reivindicación 1, en la que Ri es hidrógeno o metilo; uno de X e Y indica hidrógeno o cloro y el otro representa un grupo de la fórmula general II; R2 es hidrógeno o metilo; n es 1 , 2 ó 3 ; R3 indica hidrógeno; Z indica oxígeno; o R3 y Z junto con los grupos colocados entre ellos, forman un anillo piperazina; y R indica hidrógeno o cloro y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. 5-cloro-4-{4- [4- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butilamino} -2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. 4-cloro-5-{2- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4- - 63 - benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
5. 4-cloro-5-{2- [4- (2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etil}metilamino-2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. 4-{3-[2-(2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-iloxi) etilamino] -propilamino} -2H-piridazin-3 -ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. 5- {2- [4- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
8. 5-{2- [4- (7-cloro-2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etilamino} -2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
9. 5- {3- [4- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-5-il) piperazin-l-il] -propilamino} -2H-piridazin-3 -ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
10. 5-{2- [2- (2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-iloxi) etilamino) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona y sales de - 64 - adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
11. 5- {2- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. 5- ({2- [4- (2 ,3-dihidrobenzo [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil } -metilamino) -2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. 5- (2- (4- (2 , 3-clihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilmetilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. 4-cloro-5- ({2- [4- (2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil} -metilamino) -2-metil-2H-piridazin-3 -ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. 5-{2- [2- (2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-iloxi) -etilamino) -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I (en donde - 65 - Ri es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; uno de X e Y indica hidrógeno o halógeno y el otro representa un grupo de la fórmula general II; R2 es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; n es 1, 2 ó 3; R3 indica hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Z indica oxígeno; o R3 y Z junto con los grupos colocados entre ellos, forman un anillo piperazina; y R indica hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende: a) para la preparación de compuestos de la fórmula general I (en donde X representa hidrógeno o halógeno, Y indica un grupo de la fórmula general II y R2, R3, R4, Z y n son como se establece en lo anterior) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (III) - 66 - (en donde Lx representa un grupo saliente, y Rx, R , X y n son como se indica en lo anterior) con una amina de la fórmula general (en donde R3, R4 y Z son como se indica en lo anterior) ; o b) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, (en donde Y representa hidrógeno o halógeno, X indica un grupo de la fórmula general II y R2, R3, R4, Z y n son como se establece en lo anterior) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (en donde L2 es un grupo saliente, y Rx, R2, Y y n son como se establece en lo anterior) con una amina de la fórmula general IV (en donde R3, R4 y Z) son como se establece en lo anterior; o c) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, (en donde X representa hidrógeno o halógeno, Y indica un grupo de la fórmula general II y R2í R3, R4, Z y n son como se indica en lo anterior, con la condición de que R3 junto con Z y los grupos entre ellos sea diferente de un anillo piperazina) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (en donde Rx, R2, R3, X y n son como se establecen en lo anterior) con un compuesto de la fórmula general (en donde R4 y Z son como se establece en lo anterior y L3 indica un grupo saliente) ; o - 68 - d) para la preparación de compuestos de la fórmula general I, (en donde Y indica hidrógeno o halógeno, y X indica un grupo de la fórmula general II y R2, 3/ Z y n son como se indica en lo anterior, con la condición de que R3 junto con Z y los grupos entre ellos sea diferente de un anillo piperazina) , hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (en donde Rl7 R2, R3, Y y n son como se establece en lo anterior) con un compuesto de la fórmula general VII (en donde Z y R4 son como se establece en lo anterior y L3 indica un grupo saliente) ; o e) para la preparación de los compuestos de la fórmula general I (en donde X representa halógeno e Y indica un grupo de la fórmula general II, o Y representa halógeno y X indica un grupo de la fórmula general II y Rx, R2, R3, R4, Z y n son como se indica en lo anterior) , hacer reaccionar un derivado de dihalopiridazinona de la fórmula general - 69 - (en donde Ra es como se indica en lo anterior y X e Y, independientemente entre si, indican halógeno) con un compuesto de la fórmula general (en donde R2, R3, R4, Z y n son como se indica en lo anterior) , y, si se desea, someter un derivado de alquilaminopiridazinona sustituido obtenido, de la fórmula general I (en donde X o Y indican halógeno) a deshalogenación catalítica para obtener un derivado de alquilaminopiridazinona sustituido de la fórmula general I o su sal clorhidrato, en donde X representa hidrógeno e Y indica un grupo de la fórmula general II o X representa un grupo de la fórmula general II e Y indica hidrógeno; o - 70 - convertir un compuesto obtenido de la fórmula general I en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o liberar un compuesto de la fórmula general I a partir de una sal de adición del mismo.
17. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula general I como se describe en la reivindicación 1 o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos en mezcla con portadores o agentes auxiliares farmacéuticos inertes adecuados.
18. Composiciones farmacéuticas como se describen en la reivindicación 17, que comprenden como ingrediente activo: 5-cloro-4- {4- [4- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butilamino} -2H-piridazin-3~ona; 4-cloro-5- {2- [4- (2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2 -metil-2H-piridazin-3-ona; 4-cloro-5- {2- [4- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etil }metilamino-2H-piridazin-3-ona; 4- {3- [2- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-iloxi) etilamino] -propilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [4- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5-{2- [4- (7-cloro-2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] etilamino} -2H-piridazin-3-ona; - 71 - 5-{3- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) iperazin-l-il] -propilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [2- (2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-iloxi) etilamino) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [4- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2 -metil-2H-piridazin-3-ona; 5- ({2- [4- (2,3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-il) - _ piperazin-l-il] -etil} -metilamino) -2H-piridazin-3-ona; 5- (2- (4- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilmetilamino) -2-metil-2H~piridazin-3-ona; 4-cloro-5- ({2- [4- (2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil} -metilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [2- (2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-iloxi) -etilamino) -etilamino} -2-metil-2H-piridazin-3 -ona; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
19. Procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas como se describen en la reivindicación 17, que comprenden mezclar por lo menos un compuesto de la fórmula general I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo con portadores o agentes auxiliares farmacéuticos inertes adecuados.
20. El uso de compuestos de la fórmula general I, como se describe en la reivindicación 1, o sales de
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