MXPA05005137A - Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje. - Google Patents
Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje.Info
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Abstract
La invencion se refiere a los compuestos de la Formula general I (en donde R1 representa hidrogeno o alquilo inferior; uno de los simbolos X e Y representa hidrogeno o halogeno y el otro representa un grupo de la Formula general II, R2 es hidrogeno o alquilo inferior; n es 1, 2 o 3; R3 es hidrogeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; Z es -O-; o R3 y Z junto con los atomos intermediarios forman un anillo de piperazino; Q y W independientemente uno de otro representan -CH= o -N=; y R4, R5 y R6 pueden ser los mismos o diferentes y representan hidrogeno, halogeno, trifluorometilo o alcoxi inferior; o R4 y R5 juntos forman un grupo etilendioxi) y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden utilizar para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria yo disminucion de la cognicion o prevencion de la disminucion de las habilidades del aprendizaje.
Description
ALQUIL-PIRIDAZINONAS SUSTITUIDAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA MEMORIA Y DEL APRENDIZAJE
CAMPO DE L¾ INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de derivados de alquil-piridazinona sustituida para el tratamiento de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje. La presente invención también se refiere a la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades, trastornos y condiciones anteriormente mencionados.
ANTECEDENTES TÉCNICOS
Los derivados de piperazinil-alquil-3 (2H) -piridazinona reclamados en la solicitud de patente N° EP 372,305 poseen efectos antihipertensivos y son aplicables como tratamiento de insuficiencia cardiaca y trastornos de la circulación periférica. Los derivados de alquil-piridazinona reclamados en la Solicitud de Patente Húngara N° 01/03912 tienen efectos ansioliticos y son aplicables como ingredientes activos ansioliticos. Se ha encontrado que los derivados de aiquil-piridazinona descritos en la Solicitud de Patente Húngara N° 01/03912 son útiles en otras indicaciones diferentes a las enfermedades de ansiedad, cardiovasculares y cardiacas. La literatura describe dos tipos básicos de memoria. En el caso de la denominada memoria a corto plazo, que es uno de los dos tipos, la información aprendida se almacena de minutos hasta horas. En el caso del otro tipo, la denominada memoria a largo plazo, el engrama se puede almacenar de horas hasta años [Baddley and Warrington J. Verb, Learn. Verb Behav. 9, 176-179 (1970); Wright et al. Science 229, 287-289 (1985)]. El proceso de transferir la información de la memoria a corto plazo a la memoria a largo plazo se denomina consolidación de memoria. El proceso de manifestación o recuperación de la información fijada en la memoria a corto o a largo plazo se denomina recuerdo. La amnesia total es relativamente rara, sin embargo nos tenemos que enfrentar a la recurrencia cada vez mayo de enfermedades acompañadas por déficits de memoria. En la actualidad, 18 millones de personas sufren de la Enfermedad de Alzheimer y si consideramos solamente esta enfermedad, este número se duplicará en los siguientes 25 años [Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10 p. 429-434 (1997)].
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El objetivo de la invención es desarrollar nuevos productos farmacéuticos para el uso efectivo en el tratamiento de enfermedades o condiciones acompañadas de funciones anormales de la memoria. El objetivo anterior se logra por medio de la presente invención de una manera sorprendente. La invención se basa en el reconocimiento de que los compuestos descritos en la Solicitud de Patente Húngara N° 01/03912 poseen efectos estimulantes sobre los procesos cognitivos (memoria, pensamiento, atención, etc.). La presente invención está dirigida al uso de compuestos de la Fórmula general
(en donde R1 representa hidrógeno o alq' inferior/ uno de los símbolos X e Y representa hidrógeno halógeno y el otro representa un grupo de la Fórmul general
R es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1, 2 ó 3; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; Z es -0-; o R3 y Z junto con los átomos intermediarios forman un anillo de piperazino; Q y W independientemente uno de otro representan -CH= o -N=; y R4, R5 y R6 pueden ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilp o alcoxi inferior; o R4 y R5 juntos forman un grupo etilendioxi) y sus sales para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje.
De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la Fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizan para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de Síndrome de Korsakoff, enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Huntington o mal de Parkinson y/o trastornos mentales debidos a procesos de enve ecimiento o deterioro de las funciones cognitivas por exposición a sustancias tóxicas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La definición de los términos utilizados en la presente especificación de patente se debe interpretar como sigue: El término "alquilo inferior" representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo secundario, butilo terciario, etc.). El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo y representa preferentemente cloro o bromo, particularmente cloro.
El término "alcoxi inferior" representa un grupo alquilo como se define anteriormente, unido a un átomo de oxigeno (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, etc.). El término "aril-alquilo inferior" representa los grupos alquilo inferior definidos anteriormente, sustituidos por un grupo arilo (por ejemplo fenilo, naftilo, etc.). El grupo aril-alquilo inferior puede ser por ejemplo bencilo, ß-fenil-etilo o ß, -difenil-etilo, etc. ) . El término "sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos que son adecuados para uso médico. Para formación de sales se pueden utilizar por ejemplo clorhidrato, bromuro ácido, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la Fórmula general I muestran efecto ansiolitico sin ejercer algún efecto sedante a un grado importante. El conocimiento anterior es sorprendente y no se ha visto hasta la fecha porque del efecto ansiolitico no se puede concluir que se ejerza un efecto favorable sobre las funciones cognitivas; estas son categorías de enfermedades completamente diferentes desde el punto de vista farmacéutico. Además, se sabe que los ansioliticos tienen un efecto de destrucción de la memoria como un efecto colateral indeseable. Por otro lado, hemos encontrado de una manera sorprendente que los compuestos de la Fórmula general I no solamente muestran actividad ansiolitica sino adicionalmente incrementan el procedimiento del aprendizaje y la memoria también. De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, se utilizan como ingredientes activos los compuestos de la Fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Br es hidrógeno, metilo, etilo o butilo terciario; uno de los símbolos X e Y es hidrógeno o cloro y el otro representa un grupo de la Fórmula general II; R2 es hidrógeno o metilo; n es 1 ó 2; R3 es hidrógeno, metilo o bencilo; Z es -0-; o R3 y Z junto con los átomos intermediarios forman un anillo de piperazino; R4, R5 y R6 pueden ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno o halógeno; o R4 y R5 juntos forman un grupo etilendioxi) ; y Q y W representan -CH=.
De acuerdo a una modalidad particularmente preferida de la presente invención, se utiliza como ingrediente activo uno de los siguientes compuestos de la Fórmula general I de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable: 4- ( 3- ( ( 2- (2, 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-5-iloxi ) -etil) -metil-amino) -propil-amino) -5-cloro-2H-piridazin-3~ ona; 4- (3-{ [2- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-iloxi) -etil] -propil-amino} -propil-amino) -5-cloro~2H-piridazin-3-ona; 4- (3- (bencil- (2- ( 2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-iloxi ) -etil ) -amino) -propil-amino) -5-cioro-2H-piridazin-3-ona; 4- (4- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il ) -butalamino ) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona; 5- (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilamino) -4-cloro-2H-piridazin-3-ona; 4-cloro-5- (2- ( 4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona; 4-cloro-5- ( (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etil) -metil-amino-2H-piridazin-3-ona; 2-ter-butil-5-cloro-4- (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona;
4- (3- (2- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-iloxi) -etilamino) -propiiamino) -2H-piridazin-3~ona; 5-{2- [4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il ) -piperazin-l-il] -etilamino }-2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [4- (7-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1 , 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino) -2H-piridazin-3-ona; 5-{3- [4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il ) -piperazin-l-il] -propiiamino } -2H-piridazin-3-ona; 5- (2- (2- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-iloxi) -etilamino) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona; 5-{2- [4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 5- ( {2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [i, ] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il] -etil } -metil-amino) -2H-piridazin-3-ona y su monohidrato; 5-(2- (4- (2,3-dihidro-benzol[l,4]dioxin-5-il ) piperazin-l-il ) -etil-metilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona; 5- ( { 2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [ [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil } -metil-amino) -4-cloro-2-metii-2H-piridazin-3-ona; 5- ( 2- {bencil- [2- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-iloxi) -etil] -amino}-etilamino) -4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona;
5- {2- [2- (2, 3-dihidro-benzo [1 , ] dioxin-5-iloxi) -etilamino] -etil-amino } -2-metil-2H-piridazin-3-ona; 5- {2- [4- (metoxi-trifluorometil-fenil ) -piperazin-1-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5- (2- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona; 5- (2- [4-fenil-piperazin-l-il] -etilamino}-2H-piridazin-3-ona; 5- [2- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il ) -etilamino] -2H-piridazin-3-ona; 5- [2- ( 4-pirimidin-2-il~piperazin-l-il ) -etilamino] -2H~piridazin-3-ona; 5- {2- [4- (3-cloro-fenil) -piperazin-il] -etilamino}-2H-piridazin-3-ona y 5-{2- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona . La preparación de los compuestos de la Fórmula general I se describe en la solicitud de patente Húngara 01/03912. De este modo, los compuestos de la Fórmula general I se pueden preparar por ejemplo por a) la preparación de compuestos de la Fórmula general I en donde X es hidrógeno o halógeno e Y representa un grupo de la Fórmula general II, se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula general R2
con un compuesto de la Fórmula general
o b) la preparación de compuestos de la Fórmula general I en donde X representa un grupo de la Fórmula general II e Y representa hidrógeno o halógeno, se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula general
R2
con un compuesto de la Fórmula general IV; o c) la preparación de compuestos de la Fórmula general I en donde X representa hidrógeno o halógeno e Y representa un grupo de la Fórmula general II, se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula general
con un compuesto de la Fórmula general
d) la preparación de compuestos de la Fórmula general I en donde X representa un grupo de la Fórmula general II e Y representa hidrógeno o halógeno, se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula general
con un compuesto ele la Fórmula general VII; o e) la preparación de compuestos de la Fórmula general I en donde uno de los símbolos X e Y representa hidrógeno o halógeno y el otro representa un grupo de la Fórmula II, se hace reaccionar un compuesto dihalógeno de la Fórmula general
(en donde X e Y representan halógeno) compuesto de la Fórmula general
y si se desea, se convierte el compuesto de la
Fórmula general I de este modo obtenido in el cual uno de los símbolos X e Y representa halógeno y el otro representa un grupo de la Fórmula general II mediante deshalogenación catalítica en el compuesto correspondiente de la Fórmula general I in la cual X representa hidrógeno e Y representa un grupo de la Fórmula general II o bien X representa un grupo de la Fórmula general II e Y representa hidrógeno; y si se desea, se convierte un compuesto de la Fórmula general I en una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Los procesos anteriores a), b), c) , d) y e) se pueden realizar por métodos similares a los descritos en la técnica anterior, ver por ejemplo March, J. : Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4a Edición, John Wiley & Sons, New York, 1992. De acuerdo al proceso e) se forma principalmente una mezcla de compuestos de la Fórmula general I. De este modo, dependiendo de los materiales iniciales utilizados, se forma una mezcla de dos compuestos de la Fórmula general 1, ir, la cual X representa un grupo de la Fórmula general II e Y representa halógeno, y X representa halógeno e Y representa un grupo de la Fórmula general II, respectivamente. La mezcla obtenida de este modo se puede separar en los componentes por métodos conocidos de química orgánica preparativa, por ejemplo cristalización fraccionada . En caso de que un compuesto de la Fórmula general I, en donde X o Y representa halógeno, preferentemente cloro, se someta a hidrogenación catalítica, tiene lugar la deshalogenación y se forma el compuesto correspondiente de la Fórmula general I en donde X o Y representan hidrógeno. La hidrogenación catalítica se puede efectuar por métodos conocidos de la técnica anterior, por ejemplo March, J. : Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4a Edición, John Wiley & Sons, New York, 1992. Como fuente de hidrógeno se puede utilizar por ejemplo gas hidrógeno, hidrazina, hidrato de idrazina, ácido fórmico, formiato de trialquil-amonio o formiato alcalino. El catalizador puede ser preferentemente paladio, óxido de platino o niquel de Raney. La reacción se puede efectuar en presencia o ausencia de agente aglutinante ácido. Para este propósito se puede utilizar una base inorgánica (por ejemplo hidróxido de sodio) o una base orgánica (por ejemplo hidrazina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.). La reacción se puede realizar en un solvente prótico o aprótico inerte o una mezcla de los mismos. Como solvente prótico se puede utilizar por ejemplo un alcanol, agua o una mezcla de los mismos, al mismo tiempo se puede aplicar como solvente aprótico preferentemente dioxano o diclorometano . La temperatura de reacción está generalmente entre 0-15Q°C, preferentemente 20-100°C. El compuesto de la Fórmula general I se puede convertir en la sal por adición de ácido y la base de la Fórmula I se puede preparar sin sal por adición de ácido de una manera conocida per se. Los derivados de alquilamino-piridazinona de la Fórmula general III y V se pueden preparar como se describe en PCT/HU98/00054. Las aminas de la Fórmula general IV utilizadas como material inicial son compuestos parcialmente conocidos . Los nuevos compuestos de la Fórmula general IV se pueden preparar de una manera similar [Pollard et al, J. . Chem. Soc, 56, 2199 (1934)]. Los derivados de aminoalquilamino-piridazinona de las Fórmulas generales VI y VIII también son parcialmente conocidos de la técnica anterior. Los nuevos compuestos se pueden preparar por un método similar descrito en la técnica anterior [Haerer et al, Arzneim, Forsch., 39 { 6) , 714-716 (1989)]. Los materiales iniciales de la Fórmula general VII también son parcialmente conocidos. Los nuevos compuestos se pueden preparar por métodos conocidos per se [Augstein, J. et al, J. Med. Chem., 8, 356-367 (1965)]. Los derivados de dihalógeno-piridazinona de la Fórmula general IX son parcialmente conocidos . Los nuevos compuestos se pueden preparar por métodos conocidos [Homer et al, J. Chem. Soc, 1948, 2194].
Los compuestos de la Fórmula general X se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula general IV por métodos conocidos per se [Shigenaga, S, et al, Aren. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F. et al, J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 7(18), 2399-2402 (1997)]. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende mezclar el ingrediente activo preparado por algún método conocido con portadores y/o excipientes farmacéuticos convencionales y terminar la mezcla en composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje. De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas se preparan adecuadamente para el tratamiento o profilaxis del Síndrome de orsakoff, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o mal de Parkinson y/o trastornos mentales debidos a procesos de envejecimiento o deterioro de las funciones cognitivas por exposición a sustancias tóxicas.
De acuerdo a un aspecto favorable de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje, que compren como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con portadores y/o agentes auxiliares farmacéuticos adecuados, inertes, sólidos o líquidos. De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas se preparan adecuadamente para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Korsakoff, enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Huntington o Mal de Par nson y/o trastornos mentales debidos a procesos de enve ecimiento o deterioro de las funciones cognitivas por exposición a sustancias tóxicas . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención contienen generalmente 0.1-95% en peso, preferentemente 1-50% en peso, particularmente de preferencia 5-30% en peso del compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica se puede administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente o transdérmicamente o se puede utilizar localmente. Las composiciones farmacéuticas pueden ser sólidas o liquidas. Las composiciones farmacéuticas orales sólidas pueden ser polvos, cápsulas, tabletas, tabletas recubiertas con película, microcápsulas , etc. y pueden contener como portador por ejemplo aglutinantes (tales como gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona, etc.), rellenadores (por ejemplo lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc. ) , agentes auxiliares de tableteo (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicoi, dióxido de silicio, etc.), agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio) , etc . Las composiciones farmacéuticas orales líquidas pueden estar en la forma de soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener como portador por ejemplo agentes de suspensión (por ejemplo gelatina, carboximetilcelulosa, etc. ) , emulsificantes (por ejemplo monooleato de sorbitán, etc.), solventes (por ejemplo agua, aceite, glicerina, propilenglicol, etanol), estabilizantes (por ejemplo p-hidroxi-bencen-metilo o éster propílico), etc . Las composiciones farmacéuticas parenteralmente administrables generalmente son soluciones estériles del ingrediente activo.
Las formas de dosificación anteriores se mencionan solamente en un carácter ejemplificante no limitante y son conocidas per se [ver por ejemplo el Manual Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)]. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos de la industria farmacéutica. De este modo, se puede proceder mezclando el ingrediente activo con uno o más portadores y terminando la mezcla obtenida asi en una forma adecuada para el uso médico de una manera conocida per se. Los métodos anteriores son conocidos de la técnica anterior, por ejemplo el anterior manual Remington's Pharmaceutical Sciences . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje. De acuerdo a una modalidad preferida de los aspectos anteriores, los compuestos de la Fórmula general I y sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos se utilizan para el tratamiento o profilaxis del Síndrome de Korsakoff, enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Huntington o Mal de Parkinson y/o trastornos mentales debidos a procesos de enve ecimiento o deterioro de las funciones cognitivas por exposición a sustancias tóxicas. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención se proporciona un proceso para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje, que comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad f rmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una modalidad preferida del aspecto anterior, se proporciona un proceso para el tratamiento o profilaxis del Síndrome de Korsakoff, enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Huntington o Mal de Parkinson y/o trastornos mentales debidos a procesos de envejecimiento o deterioro de las funciones cognitivas por exposición a sustancias tóxicas, que comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la Fórmula general (I) como ya se mencionó anteriormente, poseen propiedad ansiolitica considerable sin efectos colaterales sedantes en su intervalo de dosificación ansiolitica. El reconocimiento de acuerdo a la presente invención es nunca antes visto y no obvio porque el efecto sobre la función cognitiva no es un resultado del efecto ansiolitico. Desde el punto de vista terapéutico, el efecto ansiolitico y el efecto sobre la función cognitiva, son categorías de enfermedades completamente diferentes. Además, los ansioliticos, tales como 1, -benzodiazepinas, se caracterizan por efectos dañinos a la memoria como efectos colaterales no deseados. En contraste, sorprendentemente hemos encontrado que los compuestos de la Fórmula general (I) además de su eficacia ansiolitica, mejoran los procesos de aprendizaje o la memoria. Los efectos de mejoramiento sobre ios procesos de aprendizaje y de memoria, de los compuestos de la Fórmula general (I) se verificaron por los siguientes experimentos:
Método
Se utilizaron ratas macho Wistar que pesaban 200-220 g. Los animales se adquirieron de Charles River Co . Se mantuvieron en una habitación con ciclo normal 12-12 de luz-oscuridad (encendido: 06:00) a humedad relativa de 60 + 10%. El experimento se efectuó en un aparato de aprendizaje de prevención pasiva tipo "paso a paso" de cinco canales. El equipo consistió de cajas adyacentes de Plexi-glass de 20x20x16 cm. Una de ellas estaba construida de Plexi-glass transparente regular y la otra estaba construida de Plexi-glass negro, no transparente. Las cajas se conectaron con un pasillo de 7.5x8 cm, equipado con una puerta de guillotina controlada por computadora. Se detectó el paso de las ratas a través de la puerta por fotoceldas infrarrojas acomodadas en dos lineas paralelas en la abertura del pasillo. La puerta se cerraba automáticamente cuando los animales pasaban por ella. El compartimiento oscuro se equipó con piso de rejilla de acero inoxidable a través del cual se suministraron choques eléctricos a las patas de los animales. Se instaló un foco de luz de 10 vatios por arriba del pasillo en el compartimiento con luz. El experimento se efectuó en dos dias consecutivos, en dos sesiones, que se espaciaron entre si 24 horas. El Día 1 (Adquisición) los animales adquirieron información acerca de la situación (piso de rejilla de choques en el compartimiento oscuro), el Día 2 (Retención) recordaron la información adquirida para evitar el castigo ("si voy a la oscuridad seré castigado, por lo tanto permanezco fuera, en la luz".
Día 1 (Adquisición)
Los animales numerados individualmente se colocaron en el compartimiento de luz del equipo. Después de 30 segundos, la puerta de guillotina se abrió y las ratas pudieron pasar libremente al compartimiento oscuro (considerado seguro) . Se determinó automáticamente la latericia paso a paso. (La latencia paso a paso es el tiempo transcurrido desde la apertura de la puerta hasta el tiempo cuando el animal pasó al compartimiento oscuro) . Entonces se cerró la puerta, y el cronómetro se detuvo automáticamente. Se aplicó a las patas del animal un choque eléctrico de 1.2 mA constante de 2.5 segundos a través del piso de rejilla 3 segundos después de que la puerta se cerró, excepto para las ratas en el grupo control absoluto (sin choque + tratado con vehículo) . Los animales de prueba se retiraron del compartimiento oscuro inmediatamente después de que se suministró el choque a las patas. La función del grupo control absoluto fue mostrar que los animales chocados recordarán el choque desagradable a las patas como se reveló por el tiempo de latencia incrementado cuando se compararon con el control absoluto. Esta es la esencia de la adquisición.
Día 2 (Retención)
Después de 24 horas los animales se colocaron nuevamente en el compartimiento de luz del aparato de prueba y se midió la latencia paso a paso como se describe en el día de Adquisición, excepto no se aplicó a los animales choque a las patas en ningún grupo en el segundo día. Las ratas disponían de un máximo de intervalo de tiempo de 180 segundos para que pasaran al compartimiento oscuro. Los animales se retiraron del compartimiento de luz si no pasaron al compartimiento oscuro dentro del periodo de prueba de 180 segundos.
Tratamientos
Cuando se estudió el efecto sobre la adquisición, se administró 5- [2- [ 4- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il] -etilamina] -2H-piridazin-3-ona (posteriormente compuesto A) en una dosis de 1 mg/kg ip. o vehículo (metilcelulosa al 0.4%) en un volumen de 1 ml/kg en el Día 1, 30 minutos antes de colocar a ios animales en el aparato.
Cuando se estudiaron los efectos sobre el xecuerdo (memoria a largo plazo) , se efectuaron los tratamientos en una dosis de 1 mg/kg ip, en un volumen de 1 ml/kg, en el Dia 2 , 30 minutos antes de colocar a los animales en el aparato. El análisis estadístico se efectuó por análisis múltiple de ANOVA, seguido por la prueba de Duncan post hoc para las diferencias significativas entre grupos.
Discusión
Los experimentadores encontraron sorprendentemente que el compuesto A aumenta significativamente la latencia paso a paso en el compartimiento oscuro del aparato de prevención pasiva tanto en el Día 1 como en el Día 2 después de la administración del compuesto (Figura 1) . En la Figura 1 se muestra que en el grupo control absoluto (sin choque, sin tratamiento), la latencia paso a paso fue aproximadamente la misma en ambos días experimentales (significa que no existió recuerdo y se evitó el segundo día para este grupo de tratamiento) . En el grupo control, chocado, tratado con vehículo, el choque inevitable a las patas dio como resultado latencia paso a paso significativamente incrementada en el Día 2 cuando se compara con el control absoluto. Los animales experimentales recordaron la experiencia desagradable (choque a las patas) en la oscuridad, por lo tanto, pasaron al compartimiento oscuro después de tiempo significativamente mayor (latencia incrementada) . En los grupos experimentales, donde los animales se trataron con compuesto A (1 mg/kg ip.), esta latencia aumentada se incrementó además por ambos tipos de tratamiento (Día 1 ó Día 2) . Esto significa que los animales de estos grupos aprendieron más rápidamente (después del tratamiento en el Día 1) o bien que recordaron mejor (después del tratamiento en el Día 2) al choque eléctrico aplicado en el Día 1. El efecto fue estadísticamente significativo después del tratamiento en el Día 2. Estos efectos sorprendentes no son evidentes ya que los compuestos ansiolíticos no tienen efecto (por ejemplo la buspirona) o tienen efecto dañino (por ejemplo el diazepam) sobre la memoria. Desde el punto de vista terapéutico, el efecto ventajoso del compuesto 5- [2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il ) -piperazin-l-il] -etilamina] -2H-piridazin-3-ona se encuentra en la Fórmula general (I) para el aprendizaje y la memoria, y significa que los compuestos serian apropiados para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones que acompañan enfermedades en donde las funciones de aprendizaje o memoria están sufriendo una pérdida o existe una posibilidad de sufrir una pérdida. Tales enfermedades son, pero no están limitadas a las mencionadas enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Korsakoff, enfermedad de Huntington, mal de Parkinson y trastornos mentales debidos a procesos de envejecimiento o deterioro de las funciones cognitivas debidos a la exposición a sustancias tóxicas también. La dosis diaria del compuesto de la Fórmula general I depende del mod.o de administración, el peso corporal, la edad y condición del paciente a ser tratado, la severidad de la enfermedad a ser tratada, etc. La dosis diaria de los compuestos de la Fórmula general I en indicaciones definidas está generalmente entre 0.5 mg/kg y 150 mg/kg, preferentemente aproximadamente 1-150 mg/kg, particularmente preferentemente entre aproximadamente 10 mg/kg y 150 mg/kg. Los detalles adicionales de la presente invención se van a encontrar en los siguientes Ejemplos, sin limitar el alcance de protección a tales Ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de oxalato de 4- (3- ( (2- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-5-íloxi) -etii) -metil-amino) -propil-amino) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de 2.66 g (0.01 mol) de 4-(3-bromo~ propilamino ) -5-cloro-2H-piridazin-3~ona, 2.51 g (0.012 mol) de (2- [ 2 , 3-díhidro-benzo [1, 4] dioxin-5-iloxi) -etil-metil-amina, 2.8 mi (0.02 mol) de trietil-amina y 40 mi de acetona se calienta a reflujo por 120 horas bajo agitación. La mezcla de reacción se enfria, se filtra y se evapora a vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de sílice y se eluye con una mezcla 1:1:2 de acetona/acetato de etilo/cloroformo . Se recolectan las fracciones que contienen el compuesto deseado, se evaporan y se redisuelven en una mezcla 15:1 de éter dietílico y acetato de etilo. A la solución de éter dietílico se agrega gota a gota una solución de ácido oxálico a temperatura ambiente bajo agitación. Los cristales precipitados se filtran y se lavan con éter dietílico. De este modo, se obtienen 2.76 g del compuesto deseado. Rendimiento: 57.0%. P.f.: 115-117°C. Análisis elemental para la Fórmula C20H25CI 4O8 (484.90): calculado: C 49.54%, H 5.20%, Cl 7.31* N 11.55%; encontrado: C 49.04%, H 5.11%, Cl 7.18% N 11.42%.
IR (KBr) : 3300, 1720, 1640, 1610, 1114. 1H-RM1SÍ (DMSO-dg, Í400) : 12.8 (b, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 6.77 (t amplio, J=6.7 Hz, 1H), 6.74 (~t, J=8.2 Hz, 1H) , 6.60 (dd, Jl=1.5 Hz, J2=8.3 Hz, 1H) , 6.53 (dd, Jl=l .4 Hz, J2=8.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J=5.1 Hz, 2H) , A.22 (s, 4H) , 3.69 (~q, J=6.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.0 Hz, 2H) , 3.10 (~t, J=7.7 Hz, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) .
Ejemplo 2
Preparación de 4- (4- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-il } -piperazin-l-il) -butilamino) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de 1.65 g (0.01 mol) de 4,5-dicloro-2H-piridazin-3-ona, 7.28 g (0.025 mol) de 4- (4- (2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -butilamina y 40 mi de dioxano se calienta a reflujo por 24 horas bajo agitación. La mezcla de reacción se evapora a vacio. El residuo se disuelve en tolueno y se extrae con una solución de carbonato de sodio al 10% y agua varias veces. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el licor madre se evapora a vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de sílice y se eluye con una mezcla 3:2:0.5 de hexano/acetona/metanol . Las fracciones que contienen el compuesto deseado se recolectan y se evaporan. El residuo se trata con éter dietílico y los cristales se filtran. De este modo, se obtienen 1.51 g del compuesto deseado. Rendimiento: 45.6%. P.f.: 160-162 °C. Análisis elemental para la Fórmula C20H25CIN5O3 (419,92): calculado: c 57.21%, H 6.24%, Cl 8.44% N 16.68%; encontrado; C 57.26%, H 6.32%, Cl 8.33% N 16.49%. IR ( Br) : 3345, 1648, 1613. ¾-RMN (CDCI3, Í400): 11.02 (s amplio, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 6.77 (t, 1?, J=8.1 Hz) , 6.59 (dd, 1H, Jl=1.4 Hz, J2=8.2 Hz), 6.54 (dd, 1H, Jl=1.5 Hz, J2=8.0 Hz), 5.89 (m, 1H) , 4.28 (m, 4H), 3.77 (~q, 2?, J=6.7 Hz), 3.11 (m, 4H) , 2.67 (m, 4H) , 2.46 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 1.68 (m, 4H) .
Ejemplo 3
Preparación de 5- {2- [4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il ) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona
En un aparato de hidrogenación a prueba de presión se pesan 3.9 g (0.01 mol) de 5-{2- [4- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5~il) -piperazin-l-il] -etilamino}~4-cloro-2H-piridazin-3-ona, 400 mi de una mezcla 9:1 de metanol y agua destilada, 0.45 g (0.0112 mol) de hidróxido de sodio y 4 g de un catalizador de paladio-carbón mineral (contenido de paladio 8%) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 10 atm por 3 horas. El hidrógeno se retira y la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 5 minutos, la mezcla se filtra hasta que se calienta y el catalizador de paladio-carbón mineral se lava tres veces con 33 mi de una mezcla 1:1 de metanol/diclorometano cada vez. El licor madre, homogéneo se evapora hasta 30 mi. El residuo se agita con enfriamiento de agua helada por media hora. Los cristales precipitados se filtran y se lavan con 10 mi de metanol frío. El producto se seca sobre pentóxido de fósforo a 140°C por 3 horas. De este modo, se obtienen 2.92 g del compuesto deseado. Rendimiento: 81.7%. P.f.: 244-246°C. Análisis elemental para la Fórmula C18H23N5O3 (357.42): calculado: C 60.49%, H 6.49%, N 19.59%; encontrado: C 60.33%, H 6.44%, N 19.46%. IR (KBr) : 3325, 3277, 1612. 1H-RMN (CDCI3, Í400): 11.85 (s amplio, 1H) , 7.44 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.80 (t amplio, 1H) , 6.66 (~t, J=8.1 Hz, 1H) , 6.44 (d, J-8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 5.35 (~s, 1H) , 4.16 (m, 2H), 3.08 (~q, J=5. Hz, 2H) , 2.92 (m, 4H) , 2.51 (m, 6H) .
C-RMN (CDCI3, 1400) : 162.31, 149.38, 143.99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19, 110.33, 94.32, 63.98, 63.88, 55.91, 53.13, 50.16, 39.15. Sal de clorhidrato: IR ( Br) : 32505, 2591, 1085. aH-RMN (DMSO-de, i400): 12.04 (s amplio, 1H) , 11.33 (s amplio, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 6.76 (t, J=8. 1 Hz, 1H) , 6.58 (dd, Jl=1.2 Hz, J2=8.2 Hz, 1H) , 6.52 (dd, Jl=l.l Hz, J2=7.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H), 3.7-3.0 (m, 12H) 13C-RMN (DMSO-dg, Í400): 162.31, 148.86, 144.15, 140.02, 136.30, 131.55, 120.65, 112.14, 110.59, 95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19.
Ejemplo 4
Preparación de triclor idrato de 5- {2- [4- (metoxi-trifluorometil-fenil ) -piperazin-l-il] -etilamino}-2H-piridazin-3-ona
En un aparato de hidrogenación a prueba de presión se pesan 3.7 g (0.0086 mol) de 5-{2- [4- (metoxi-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-ilJ -etilamino}-4-cloro-2H-piridazin-3-ona, 370 mi de metanol, 3.2 mi (0.018 mol) de diisopropil-etil-amina y 3.7 g de un catalizador de paladio-carbón mineral. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 10 atm por 4 horas. El hidrógeno se retira. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 5 minutos, se filtra hasta que se calienta y el catalizador se lava tres veces con 30 mi de una mezcla 1:1 de metanol/diclorometano cada vez. Los licores madres, homogéneos se evaporan. El residuo se somete a cromatografía sobre una columna de sílice y se eluye con una mezcla 19:1 de cloroformo y metano! . Las fracciones que contienen el producto se evaporan. El residuo se disuelve en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico y a la solución se agrega gota a gota éter que contiene cloruro de hidrógeno. Los cristales precipitados se agitan bajo enfriamiento con agua helada por media hora, se filtran y se lavan en éter dietílico. El producto se seca sobre pentóxido de fósforo a 80°C por 3 horas . De este modo, se obtienen 1.84 g del compuesto deseado . Rendimiento: 54%. P.f.: 238-240°C. Análisis elemental para la Fórmula C18H25CI3F3N5O2 (506.79): calculado: C 42.66%, H 4.97%, N 13.82%, Cl 20.99% encontrado: C 42.53%, H 5.01%, N 13.63%, Cl 20.69% IR (KBr) : 3294, 2340, 1630, 1330, 1115.
"""H-RMN (DMSO-de, Í400) : 13.23 (amplio, 1H) , 11.49 (amplio, 1H), 8.43 (amplio, 1H) , 7.90 (s amplio, 1H) , 7.40 (d, J=8.5 ??, 1H), 7.18 (Ó, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H) , 6.05 (s amplio, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.75 (m, 12H) . 13C-NMR (DMSO-de, Í400): 162.14, 154.81, 150.30, 139.98, 134.04, 124.68 (q, J=271.6 Hz) , 121.51 (q, J=31.7 Hz), 120.92 (q), 114.81 (q) , 112.22, 93.60, 56.13, 53.09, 51.30, 46.69, 36.49.
Tabla Efecto de los compuestos de prueba y el portador, respectivamente, sobre la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca de ratas alertas Compuesto Presión sanguínea promedio ? Evaluación estadística Promedio S.E. Promedio S.E. (mm de (mm de Hg) Hg) A 91.5 2.9 95.4 2.2 +3.9 N. S.
B 96.0 2.7 97.0 2.1 +1.0 N. S.
C 101.5 3.8 106.3 2.7 +4.8 N. S.
D 91.5 2.9 89.9 2.5 -1.6 N. S.
E 92.6 3.3 92.7 3.2 +0.1 N. S.
F 91.5 2.9 101.5 3.9 +10.0 N . S.
G 99.1 1.9 105.2 1.6 +6.1 N. S.
N.S. = insignificante S.E. = falla del promedio Se puede observar a partir de los datos anteriores que ninguno de los compuestos de prueba muestra efecto antihipertensivo . A = 2-t-butil-5-cloro-4- (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin~5-il) -piperazin-l-il) -etilamino) ~2H-piridazin-3-ona B = 4-cloro-5- ( (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etil) -metil-amino) -2H-piridazin-3-ona C = 4-cloro~5- (2- (4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona D = 5- (3- (4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodíoxin-5-il ) -piperazin-l-il) -propilamino) -2H-piridazin-3-ona E = 5-{2- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona F = 5-{2- [4- (7-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino } -2H-piridazin-3-ona G = clorhidrato de 5- ( (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etil) -metil-amino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona
Claims (31)
1. El uso de los compuestos de la Fórmula general (en donde R1 representa hidrógeno o alquil inferior/ uno de los símbolos X e Y representa hidrógeno halógeno y el otro representa un grupo de la Fórmul general R2 R2 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1 , 2 ó 3 ; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; Z es -0-; o R3 y Z junto con los átomos intermediarios forman un anillo de piperazino; 38 Q y W independientemente uno de otro representan -CH= o -N=; y R4, R5 y R6 pueden ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi inferior; o R4 y R5 juntos forman un grupo etilendioxi) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje.
2. El uso según la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o profilaxis del Síndrome de Korsakoff, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Huntington o mal de Parkinson y/o trastornos mentales debidos a procesos de envejecimiento o deterioro de las funciones cognitivas debido a exposición a sustancias tóxicas.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, que comprende utilizar como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo in la cual R1 es hidrógeno, metilo, etilo o butilo terciario ; 39 uno de los símbolos X e Y es hidrógeno o cloro y el otro representa un grupo de la Fórmula general II; R2 es hidrógeno o metilo; n es 1 ó 2; R3 es hidrógeno, metilo o bencilo; Z es -0-; o R3 y Z junto con los átomos intermediarios forman un anillo de piperazino; R4, R5 y R6 pueden ser los mismos o diferentes y representan hidrógeno o halógeno; o R4 y R5 juntos forman un grupo etilendioxi) ; y Q y W representan -CH=.
4. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 4- (3- ( (2- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-iloxi) -etil) -metil-amino) -propil-amino) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 4- (3- { [2- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-iloxi ) -etil] -propil-amino } -propilamino) -5-cloro-2H-piridazin-3~ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40
6. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 4- (3- (bencil- (2- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-iloxi) -etil) -amino) -propil-amino) -5-cloro-2H-piridazin-3~ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 4- (4- (4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -butilamino) -5-cloro-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. ?1 uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- (2- (4- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilamino) -4-cloro-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 4-cloro-5- ( 2- ( -(2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il ) -piperazin-l-il) -etilamino ) -2-metil-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 4-cloro-5- ( (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etil) -metil-amino-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 2~ter-butil-5-cloro-4- (2- (4- (2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 4- (3- (2- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-iloxi) -etilamino) -propilamino) -2H-piridazin-3-ona o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5~ { 2- [ - ( 2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino}-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 42
14. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5-{2-[4-(7-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin~3~ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5-{ 3- [4- (2, 3-dihidro-1, -benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propilamino}-2H-piridazin~3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- (2- (2- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-iloxi) -etilamino) -etilamino) -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
17. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5-{2- [4- (2, 3-di idro-1, 4-benzodioxin-5-il ) -piperazin-l-il] -etilamino } -2-metil-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo clorhidrato de 5- ( {2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, ]dioxin-5-il) -piperazin-1-il] -etil 1-metil-aniino) -2H-piridazin-3-ona o su raonohidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- (2- (4- (2, 3-dihidro-benzol [1,4] dioxin-5-il) piperazin-l-il) -etil-metilamino) -2-metil-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- ( {2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [ [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -etil}-metil-amino) -4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- (2- {bencil- [2-(2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-iloxi) -etil] -a ino } -etilamino) -4-cloro-2-metil-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 44
22. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- { 2- [2- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-iloxi) -etilamino] -etil-amino}-2-metil-2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5-{ 2- [4- (metoxi-trifluorornetil-fenil) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H~ piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
24. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- (2- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- (2- [4-fenil-piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5- [2- (4-piridin- 45 2-il-piperazin-l-il ) -etilamino] -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5-[2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etilamino] -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5-{2-[4~(3-cloro-fenil) -piperazin-il] -etilamino } -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. El uso según la reivindicación 1, que comprende utilizar como ingrediente activo 5— {2— [4— (4— fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -etilamino} -2H-piridazin-3-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Composición farmacéutica adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje que comprende como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general I (en donde los sustituyentes son como se establece en la reivindicación 1) o una sal por adición de ácido 46 farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con portadores y/o agentes auxiliares farmacéuticos adecuados, inertes, sólidos o líquidos.
31. Proceso para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la memoria y/o disminución de la cognición o prevención de la disminución de las habilidades del aprendizaje, que comprende administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula general I o una sal por adición de ácido del mismo.
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