JP4472337B2

JP4472337B2 - アルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物

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Publication number: JP4472337B2
Application number: JP2003530685A
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Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2002-09-26
Publication date: 2010-06-02
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Description

本発明は、新規なアルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、種々の不安症状の治療に用いられる一般式(Ｉ)で表される化合物の使用方法にも関する。

不安は、多くの精神医学的障害、内科的および外科的体調不良、ならびにストレス状況を伴う主として中枢神経系に起因する症状である。ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム等のベンゾジアゼピンは、種々の不安障害に対して最も一般的に使用されている薬剤である。一方、働き盛りの世代にとっては、鎮静効果と健忘症の副作用が、これら薬剤の主たる欠点である。さらに、ベンゾジアゼピンを長期にわたって投与した後、この投与を中止すると、禁断症状が起こることもある。したがって、効果的で、かつ上記のような副作用がなく、さらに嗜癖性が低くて安全な抗不安薬／抗ストレス薬を発見することは、依然として今日の中枢神経系の薬理研究における最も興味深い課題の一つである。

血圧降下作用を有し、心臓疾患および抹消循環障害の治療に好適なピペラジニルアルキルアミノ‐３(２Ｈ)−ピリダジノン誘導体は、下記特許文献１によって公知となっている。
欧州特許出願公開３７２３０５号明細書

本発明の目的は、血圧降下特性を有しない、新規な抗不安作用をもつ薬効成分を提供することである。

本発明は、上記目的を達成するため、下記一般式(Ｉ)の新規な化合物、およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩を提供する。

式(Ｉ)中、Ｒ₁は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は下記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ₃は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、およびＲ₄は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。また、Ｒ₃およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成することもできる。

本発明の他の特徴によれば、上記一般式(Ｉ)の化合物、およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩の調製方法が提供される。式(Ｉ)中、Ｒ₁は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は上記一般式(ＩＩ)の置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ₃は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、およびＲ₄は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。また、Ｒ₃およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成することもできる。

ａ）この方法は、上記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｘは水素またはハロゲン元素であり、Ｙは上記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚおよびｎは上述の通りである。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＩＩＩ)（式中、Ｌ₁は離脱基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、下記一般式(ＩＶ) （式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＺは上述の通りである。）のアミンと反応させる。

ｂ）この方法は、上記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｙは水素またはハロゲン元素であり、Ｘは上記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚおよびｎは上述の通りである。）の化合物を調製する場合には、一般式(Ｖ)（式中、Ｌ₂は離脱基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｙおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、上記一般式(ＩＶ)のアミン（式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＺは上述の通りである。）と反応させる。

ｃ）この方法は、上記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｘは水素またはハロゲン元素であり、Ｙは上記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚおよびｎは上述の通りである。ただし、Ｒ₃、Ｚおよび両者の間に位置する原子団はピペラジン環を構成しない。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＶＩ)（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、下記一般式(ＶＩＩ)の化合物（式中、Ｒ₄およびＺは上述の通りであり、Ｌ₃は離脱基である。）と反応させる。

ｄ）この方法は、上記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｙは水素またはハロゲン元素であり、Ｘは上記一般式(ＩＩ)の置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚおよびｎは上述の通りである。ただし、Ｒ₃、Ｚおよび両者の間に位置する原子団はピペラジン環を構成しない。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＶＩＩＩ)（式中、Ｌ₂は離脱基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、上記一般式(ＶＩＩ)の化合物（式中、ＺおよびＲ₄は上述の通りであり、Ｌ₃は離脱基である。）と反応させる。

ｅ）この方法は、上記一般式(Ｉ) （式(Ｉ)中、Ｘはハロゲン元素で、Ｙは一般式(ＩＩ)の置換基であるか、またはＹはハロゲン元素で、Ｘは上記一般式(ＩＩ)の置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚおよびｎは上述の通りである。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＩＸ)（式中、Ｒ₁は上述の通りであり、ＸとＹは互いに独立のハロゲン元素である。）のジハロピリダジノン誘導体を、下記一般式(Ｘ)の化合物（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚおよびｎは上述の通りである。）と反応させる。

所望の場合、上記のようにして得られた置換基を有するアルキルアミノピリダジノン誘導体（ＸまたはＹはハロゲン元素である）を、脱ハロゲン触媒に晒し、上記一般式(Ｉ) （式(Ｉ)中、Ｘはハロゲン元素で、Ｙは上記一般式(ＩＩ)の置換基であるか、またはＹはハロゲン元素で、Ｘは上記一般式(ＩＩ)の置換基である。）で表される置換基を有するアルキルアミノピリダジノン誘導体、もしくはその塩酸塩を得るか、または上記一般式(Ｉ)で表される化合物を、その薬理学的に許容しうる酸付加塩に転換するか、もしくはこの酸付加塩から、上記一般式(Ｉ)で表される化合物を遊離させることができる。

本発明のさらに他の特徴によれば、薬効成分として、少なくとも１種の上記一般式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を含み、これらを適当な薬剤用不活性担体または助剤と混合してなる医薬組成物が提供される。

本発明のさらに他の特徴によれば、薬効成分として、少なくとも１種の上記一般式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を含み、これらを適当な薬剤用不活性担体または助剤と混合してなる医薬組成物の調製方法が提供される。

本発明のさらに他の特徴によれば、薬効成分としての少なくとも１種の上記一般式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩の使用方法が提供される。

本発明のさらに他の特徴によれば、不安症または認知障害の治療が必要な患者に対し、薬理学的に有効な量の上記一般式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を投与することを特徴とする不安症または認知障害の治療方法が提供される。

本発明によれば、血圧降下特性を有しない、新規な抗不安作用をもつ薬効成分が提供される。

以下の説明および特許請求の範囲において用いられている用語の定義は、以下の通りである。

「ハロゲン元素」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、好ましくは塩素を指す。

「炭素数１〜４のアルキル基」とは、直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、またはtert−ブチル基を指す。

「炭素数１〜４のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはｎ−プロポキシ基等の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指し、好ましくはメトキシ基を指す。

「(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基」とは、ベンジル基、β‐フェニル−エチル基等を指し、好ましくはベンジル基を指す。

「離脱基」とは、ハロゲン元素（例えば塩素や臭素）、アルキルスルホニルオキシ基（例えばメチルスルホニルオキシ基）、またはアリールスルホニルオキシ基（例えばベンジルスルホニルオキシ、ｐ−トルエン−スルホニルオキシ基）を指す。

「式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体の薬理学的に許容しうる酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸、または蟻酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸により生成する式(Ｉ)で表される化合物の毒性のない酸付加塩を指す。

以下の化合物は、本発明の化合物、すなわち上記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｒ₁は水素原子またはメチル基であり、ＸとＹの一方は水素または塩素で、他方は上記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂は水素原子またはメチル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ₃は水素原子であり、Ｚは酸素であり、およびＲ₄は水素原子または塩素である。また、Ｒ₃およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成することもできる。）の化合物、およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩に属する好ましい化合物の例である。

以下の一般式(Ｉ)の化合物、およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩は、特に有用な薬理特性を有する。

５−クロロ−４−{４−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−ブチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
４−クロロ−５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびその一水和物。
４−クロロ−５−{２−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}メチルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
４−{３−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−{２−[４−(７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−{３−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−{２−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−({２−[４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−(２−(４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル)−エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
４−クロロ−５−({２−[４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−{２−[２−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−エチル−アミノ]−エチル−アミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。

上述の(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)および(ｅ)の各場合における本発明の方法においては、反応は、公知の類似の方法（例えばMarch, J.:Advanced Organic Chemistry, Reaction, Mechanism and Structure：4^th Edition, John Wiley and Sons, New York,1992参照）に従って行われる。

上記(ｅ)の場合における本発明の方法においては、通常、一般式(Ｉ)において、Ｘが上記一般式(ＩＩ)で表される置換基で、Ｙがハロゲン元素であるような化合物と、Ｘがハロゲン元素で、Ｙが上記一般式(ＩＩ)で表される置換基であるような化合物との混合物は、出発物質により種々のものが生成される。この混合物の各成分は、有機化学における公知の方法、例えば再結晶によって分離される。

一般式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体において、ＸまたはＹが、ハロゲン元素、好ましくは塩素であるときは、水素化触媒に晒すことにより脱ハロゲン化が行われ、対応する一般式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体（ＸまたはＹは水素である）、またはその塩酸塩が得られる。

触媒を用いた水素化は、前述の文献March, J.:Advanced Organic Chemistry, Reaction, Mechanism and Structure：4^th Edition,John Wiley and Sons,New York,1992に記載されている方法と類似のものに従って行われる。水素の供給源としては、例えば水素ガス、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、蟻酸、蟻酸トリアルキルアンモニウム、または蟻酸のアルカリ金属塩を用いることができる。好ましい触媒は、パラジウム、酸化白金、レーニー・ニッケルなどである。反応は、酸結合剤の存在下で、またはこれを用いずに行わせることができる。酸結合剤としては、水酸化ナトリウム等の無機塩基、またはヒドラジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。反応は、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはこれらの混合溶媒中で行われる。プロトン性溶媒は、例えば、アルカノール、水またはこれらの混合物であり、非プロトン性溶媒は、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンである。反応は、一般に０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で行われる。

酸付加塩は、式(Ｉ)の遊離塩基から公知の方法に従って調製され、また酸付加塩からの塩基の離脱も、公知の方法に従って行われる。

出発物質として用いられる式(ＩＩＩ)と式(Ｖ)で表されるアルキルアミノピリダジノン誘導体は、国際特許出願ＰＣＴ／ＨＵ９８／０００５４号（国際公開ＷＯ９９／６４４０２号）明細書に記載されている方法によって調製することができる。

式(ＩＶ)で表されるようなアミンの一部は、公知となっている。新規な化合物は、そのような公知の化合物を調製する方法と類似する方法により調製することができる（Pollard et al.,J.Am.Chem.Soc.,56,2199(1934)参照）。

式(ＶＩ)と(ＶＩＩＩ)で表されるアミノアルキルアミノピリダジノン誘導体の一部は、文献により公知となっている。新規な化合物は、そのような公知の化合物を調製する方法と類似する方法により調製することができる（Haerer et al.,Arzneim.Forsch.,39(6),714-716 (1989)参照)。

式(ＶＩＩ)で表される化合物の一部も、公知となっている。新規な化合物は、Augstin,J. et al.,J.Med.Chem.,8,356-367(1965)に記載されている方法により調製することができる。

式(ＩＸ)で表されるジハロピリダジノン誘導体の一部も、公知となっている。新規な化合物は、Homer et al.,J.Chem.Soc.1948,2194に記載されている方法により調製することができる。

式(Ｘ)で表される化合物は、式(ＩＶ)で表される対応するアミンから、公知の方法 (Shigenaga,S. et al.，Arch.Pharm.,329(1),3-10,(1966)；Janssens,F. et al.,J.Med.Chem.,28(12),1934-1943(1985)；He Xiao Shu et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.,7(18),2399-2402 (1997)) によって調製することができる。

一般式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体の薬理学的効果を、以下の試験によって検証した。

抗不安作用
ヴォーゲルの一舐めごとの電気衝撃テスト
８つのテストチャンバ（２０ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍのプレクシガラス箱）からなるパソコン操作システム（ＬＩＩＫＯＳＹＳ,Experimetria社，ハンガリー）において、実験を行った。各チャンバの壁には、適当な高さの位置に噴水システムが備え付けてあり、また電気的な衝撃を与えるため、底面には金属製のグリッドが敷設されている。

ウィスター(Wister)系ラット（Ｎ＝８）について、試験前４８時間水を絶ち、同じく試験前２４時間絶食させておいた。試験３０分前に、試験用と参照用の化合物またはこれを溶解したビヒクルを腹腔内に投与した。すべての過程を、７時３０分から１３時までの間に、２３±２℃の室温下で、空調がゆきわたった静かな部屋で行った。試験の当初には、ラットをテストチャンバに置き、３０秒間自由に水を飲めるようにした。その後、５分間のテスト時間中に、２０回水を舐めるたびに、電気ショック（６００μＡ，０．６秒間）を与えた（ヴォ−ゲル外，１９７１年）。電気ショックの回数を記録し、ＩＢＭ互換機のパソコンに記憶させた。

各群について、電気ショックに耐えることのできた回数の平均±標準誤差を計算し、ダンカンのテスト（統計解析ソフトＳＴＡＳＴＩＣＡを用いた）の後、医学用統計ソフトOne-Way ＡＮＯＶＡ（群分けする因子が１つ）を用いてデータの統計解析を行った。結果を下記表１に示す。参照物質として、ジアゼパム[７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン]を用いた。

表１のデータは、式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体は、ジアゼパムに比べて、顕著な抗不安作用を有することを示している。

ラットに対する高架式十字路テスト
Pellowとその共同研究者が記載しているところ (J.Neurosci.Methods,14, 149(1985)) に従って試験を行った。試験には、幅１５ｃｍ、長さ１００ｃｍの４本の木製アームを十字路をつくるように配列したものを用いた。同一方向に並ぶ２つのアームの両側と十字路の端部には、高さ４０ｃｍの壁を取り付けた（閉鎖アーム）。しかし、１５×１５ｃｍの中央領域（交差点）には、壁を設けなかった。他の２つの同一方向に並ぶアームには、まったく壁を設けなかった（開放アーム）。

試験には、体重が２００〜２２０ｇのスプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)系雄ラットを使用した。ラットは、治療の６０分後、十字路の中央領域に置き、５分間の試験時間中、以下の４つのパラメータを観察した。
−開放アームで過ごした時間
−閉鎖アームで過ごした時間
−開放アームへの入口にいるラットの数
−閉鎖アームへの入口にいるラットの数

抗不安作用の効果を、開放アームで過ごした時間（秒単位）、または開放アームの入口にいるラットの数の増加割合を％で表示することにより観察した。各化合物について、開放アームで過ごした時間に係る最小有効投与量ＭＥＤを決定した。結果を、下記表２に要約した。参照物質として、ブスピロン[８−{４−[４−(２−プリミジナル)−１−ピペラジニル]ブチル}−８−アザスピロ[４，５]デカン−７，９−ジオン]を用いた。

表２から、式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体は、参照物質を大きく上回る顕著な抗不安作用を有することが分かる。

鎮静効果
自発運動量の阻害
Borsyとその共同研究者が記載しているところ[Borsy,J. et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.,124,180-190(1960)]に従って、１０本のチャネルを有するデューズ装置を用いて、自発運動量に対する効果を調べた。各チャネルに１匹のラットを入れた。ラットは、試験化合物またはこれを溶解したビヒクルを経口投与した後６０分間装置内に置き、赤外線ビームの中断を３０分間記録した。その記録データの回帰分析から、５０％阻害投与量(ＩＤ₅₀)を決定した。結果を下記表３に示す。参照物質として、ジアゼパムを用いた。

参照物質として用いたジアゼパムと比較すると、式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体は、ＩＤ₅₀が比較的多い場合に鎮静効果を示している。

血圧への効果
覚醒して自由に運動する雄のウィスター系ラットに、遠隔計測システム(Data Science International社，米国ミネソタ州，セントポール)を用いて、実験を行った。薬剤を投与する前に、連続的に動脈の血圧を監視する送信器(TL11M2-C50-PXT型)を、ラットに埋め込んだ。すなわち、滅菌された手術条件下で、血圧を測定するため、送信器を付けたカテーテルを腹部の大動脈に導入し、送信器を、ペントバルビタール−Ｎａ（６０mg/kg（腹腔内投与）；Nembutal inj., Phylaxia-Sanofi社製，ブダペスト）により麻酔をかけたラットの腹壁内に入れ、縫合した。

手術後、ラットに抗生物質（１ml/kg筋肉投与；タルドミオーセル組成物を注射：獣医学的には外用；Bayer社製，レーバークーゼン、ドイツ）を投与した。手術後７日間の回復期間を置いた。

送信器から発信された高周波を、各ラットのケージの下に置いたＲＬＡ１０００型受信器で検出した。データを収集、保存し、Data Sciences社のソフトウエアDataquest IVを用いて解析した。コンピュータは、２分ごとに、１０秒間パラメータを採取するように設定した。

１ml/kg試験用の化合物、またはこれを溶解したビヒクル（メチルセルロース：０．４容量％）を、ほぼ午前１０時にチューブを使って経口投与した。試験用化合物の効果は、６時間にわたって計測した。各化合物の効果と、偽薬を用いて得られた効果とを、繰返し行った試験について、シェフェの多重比較検定を組み入れた分散の２ウェイ分析により比較した。

得られたデータを下記表４に示す。試験を行った化合物は、いずれもラットの血圧を降下させることはなかった。

上記表４に示したデータによれば、本発明に係る化合物は、血圧降下作用がなく、血圧に影響しない。

認知と記憶に対する効果
体重２００〜２２０ｇのウィスター系雄ラットを用いた。ラットは、Charles River社から調達した。ラットは、相対湿度６０±１０％で、１２時間ずつ明所(午前６時に点灯)と暗所にされる室内に置いた。

実験は、５つのチャネルを備えた「段階型」受動的回避学習装置を使って行った。この装置は、隣合う２つのプレクシガラス箱(２０×２０×１６ｃｍ)からなる。これらの箱の一方は、通常の透明なプレクシガラス製であり、他方は、黒色の不透明なプレクシガラス製である。これらの箱は、コンピュータ制御されたギロチン式のドアを備え付けた７．５×８ｃｍの通路に接続した。

ドアの付いたラットの通路は、通路の開口部において２列に平行に配列した複数の赤外線光電セルによって検知しうるようにした。ドアは、ラットが通過すると、自動的に閉じる。暗い箱には、ステンレススチール製のグリッド式フロアを備え付けた。このフロアを通じて、ラットに電気ショックが与えられる。明るい箱には、通路の上方に１０Ｗのランプを備え付けた。

試験は、２４時間の間隔を開けた２つのセッションに分けて、２日連続で行った。

第１日目（情報獲得）には、ラットは、自分を取巻く環境の情報を獲得した（暗い箱でグリッド式のフロアを通じて電気ショックを与えた）。第２日目（情報の保持）には、ラットは、罰を避けるため、獲得した情報を呼び起こした（すなわち、暗い箱におけば罰せられるので、明るい箱にとどまる）。

第１日目（情報の獲得）
それぞれ番号を付したラットを、装置の明るい箱に置いた。３０秒後、ギロチン式のドアを開放し、ラットが自由に暗い箱（まだ安全だと認識している）へ移動できるようにした。（通過時間とは、ドアを開放してから、ラットが暗い箱へ移動するまでの時間をいう。）ついで、ドアを閉じ、タイマーを自動的に停止させた。絶対的参照群（電気ショックなしで偽薬を投与する群）のラットを除き、ドアを閉じてから３秒後に、グリッド式のフロアを通じて、２．５秒間１．２ｍＡの電気ショックを足に与えた。

電気ショックを与えた後、ラットを直ちに暗い箱から取り出した。絶対的参照群の役割は、絶対的参照群と比較したとき、暗い箱へ移動するまでの通過時間が長いことから明らかなように、ショックを与えたラットが不快な足への衝撃を覚えているのを示すことである。これが、情報獲得の要点である。

第２日（情報の保持）
２４時間後、ラットを、再び装置の明るい箱におき、情報の獲得を行った日と同様にして、通過時間を測定した。しかし、この日は、どの群のラットにも、足に電気ショックを与えなかった。最大で１８０秒間の間隔を開けて、ラットが暗い箱へ移動できるようにした。１８０秒以内に暗い箱へ移動しないときは、ラットを明るい箱から取り出した。

驚くことに、本発明に係る化合物は、投与から２日後でも、装置の暗い箱への通過時間を著しく増加させた(図１参照)。絶対的参照群（電気ショックなしで、偽薬を与えた群）においては、通過時間は両日ともほぼ同じであった（２日目まで覚えておいて避けなければならないようなものは何もなかったことを意味している）。

電気ショックと偽薬を与えた参照群は、絶対的参照群と比べ、１．２ｍＡの電気ショックを足に与えると、第２日目でも通過時間は著しく長かった。ラットは、暗い箱での不快な経験(足への電気ショック)を覚えていたため、暗い箱へ移動するのに著しく長い時間がかかった（通過時間が増加した）ものとみられる。

本発明に係る化合物を投与した群においては、投与から２日目においても、通過時間は前述の参照群よりさらに長く、記憶の保持が前記の参照群よりも良好であることを示している。

例えばジアゼパムのような抗不安薬は、記憶に悪影響を及ぼすことが知られているように、抗不安薬について、このような驚くべき効果は、未だ明らかになっていない。

治療の観点からすると、学習と記憶に関して一般式(Ｉ)で表される化合物が示す有利な効果は、この化合物が、学習や記憶に支障を生ずるか、またはそのおそれがある疾患または症状の治療または防止に適していることを意味している。このような疾患、またはその原因となるものとしては、加齢に伴うアルツハイマー病、コルサコフ症候群、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、うつ病、認知障害、毒物の摂取等がある。

上述の試験データから、一般式(Ｉ)で表されるアルキルアミノピリダジノン誘導体は、不安と関係する種々の臨床パターンの治療に有効であることが分かる。この誘導体に属するいくつかの化合物においては、抗不安作用は、市販されている参照物質（ジアゼパムやブスピロン）の効果を数オーダー上回る。副作用である鎮静効果は、期待される治療効果を生み出すのに必要とされる投与量の何倍かを投与した場合のみ現れる。これは、一般式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体は、ベンゾジアゼピンに特有の、生活の質を低下させるような鎮静効果を有しないことを意味している。

要約すると、一般式(Ｉ)の化合物は、抗不安作用を発揮させるための投与量においては、副作用である鎮静効果を生じることなく、予想もしないような驚くべき抗不安効果を発揮する。一般式(Ｉ)の化合物は、抗不安効果に加えて、認知と記憶についても有利な効果を発揮する。さらに、本発明者らの研究によれば、一般式(Ｉ)の化合物は、血圧の降下も引き起こさない。

上述の試験によれば、本発明に係る化合物とその薬理学的に許容しうる酸付加塩は、医薬組成物の薬効成分として用いることができる。

さらに、本発明は、一般式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体、またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩、および１種または複数の公知の担体を含む医薬組成物をも提供する。

本発明に係る医薬組成物は、一般に０．１〜９５重量％、好ましくは１〜５０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％の薬効成分を含む。

本発明に係る医薬組成物は、経口投与、腹腔内投与、経腸投与もしくは皮下投与が可能で、また局部的な治療にも適しており、固体または液体の状態で投与することができる。

本発明に係る医薬組成物は、経口投与に適した固体の場合は、粉末、カプセル、錠剤、被膜で覆った錠剤、マイクロカプセル等の剤型をとり、ゲラチン、ソルビトール、ポリ(ビニル−ピロリドン)等の結合剤、ラクトース、グルコース、点分、リン酸カルシウム等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ(エチレングリコール)、シリカ等の錠剤用助剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤を含むことができる。

本発明に係る医薬組成物は、経口投与に適した液体の場合は、溶液、懸濁液または乳化液、およびこれらの混合物であり、ゲラチン、カルボキシメチルセルロース等の懸濁剤、ソルビタンモノオレエート等の乳化剤、水、油、グリセロール、プロピレングリセロール、エタノール等の溶媒、メチルヒドル−オキシベンゾエート等の防腐剤を含むことができる。

本発明に係る医薬組成物は、腹腔内投与する場合は、一般に薬効成分の滅菌溶液とする。

上述の剤型以外の剤型も知られている（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences，18^th Edition，Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)参照）。

医薬組成物は、一般に一投与単位の薬効成分を含む。大人の典型的な投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり、式(Ｉ)の化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を０．１〜１０００ｍｇである。１日の投与量は、１度に投与しても、数回に分けて投与してもよい。実際の投与に当たっては、種々の要因が関与するため、投与量は医師が決定する。

本発明に係る医薬組成物は、式(Ｉ)の化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を、１種または複数の担体と混合し、この混合物を公知の方法により医薬組成物に転換することによって調製される。この場合の有用な転換方法は、上述のRemington's Pharmaceutical Sciences，18^th Edition，Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)に記載されている。

式(Ｉ)で表される置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を含む本発明に係る組成物は、有効成分として。新規な置換されたアルキルアミノピリダジノン誘導体またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を含む医薬組成物と同様の方法によって調製される。

本発明に係る詳細は、以下の実施例から明らかになるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するためのものではない。

５−クロロ−４−(３−((２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)−エチル)メチル−アミノ)−プロピル−アミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンオキサレートの調製
４−(３−ブロモプロピルアミノ)−５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２．６６ｇ（０．０１モル）、２−(２,３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルメチルアミン２．５１ｇ（０．０１２モル）、トリエチルアミン２．８ｃｍ³（０．０２モル）およびアセトン４０ｃｍ³の混合物を、１２０時間、還流温度下で還流させた。反応混合物を冷却、濾過した後、濾液を減圧下で蒸留した。残留物を、アセトン：酢酸エチル：クロロホルム＝１：１：２の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。

活性物質を含む分画を収集、蒸留し、残留物を、ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１５：１の混合物に溶解した。得られた溶液を攪拌しながら、室温下で、この溶液にシュウ酸のジエチルエーテル溶液を滴下した。析出した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。

こうして、標記の化合物２．７６ｇ（５７．０％）が得られた(融点１１５〜１１７℃)。

Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＮ₄Ｏ₈の分析
計算値：Ｃ４９．５４％，Ｈ５．２０％，Ｃｌｌ７．３１％，Ｎ１１．５５％
測定値：Ｃ４９．０４％，Ｈ５．１１％，Ｃｌｌ７．１８％，Ｎ１１．４２％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：3300, 1720, 1640, 1610, 1114

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆,ｉ４００）:１２．８（ｂ,１Ｈ）,７．６０(ｓ,１Ｈ)，６．７７（ｂｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ），６．７４（〜ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．６９（〜ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（〜ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）

５−クロロ−４−(３−{[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)−エチル]プロピル−アミノ}プロピルアミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
４−(３−ブロモプロピルアミノ)−５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．３３ｇ（０．００５モル）、(２−(２,３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチル)プロピルアミン１．４２ｇ（０．００６モル）、トリエチルアミン１．０１ｇ（０．０１モル）およびアセトン２０ｃｍ³の混合物を、３２時間、還流温度下で還流させた。反応混合物を冷却、濾過した後、濾液を減圧下で蒸留した。残留物を、アセトン：酢酸エチル＝１：１の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。

活性物質を含む分画を収集、蒸留し、ジイソプロピルエーテル中で懸濁させた。析出した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。

こうして、標記の化合物１．５２ｇ（７２．０％）が得られた(融点８７〜８９℃)。

Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＣｌＮ₄Ｏ₄の分析（分子量４２２．９２）
計算値：Ｃ５６．８０％，Ｈ６．４４％，Ｃｌ８．３８％，Ｎ１３．２５％
測定値：Ｃ５６．４８％，Ｈ６．６２％，Ｃｌ８．１７％，Ｎ１３．０１％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３３２８，１６４２，１６１２

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｇ２００）:１１．０５（ｂ,１Ｈ）,７．４９(ｓ,１Ｈ)，６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｂｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ），４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（〜ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（〜ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（〜ｑｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（〜ｂｘ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｇ２００）：１５７．７７，１４８．２２，１４４．２６，１４０．８６，１４０．１９，１３３．５１，１２０．０５，１１０．００，１６０．７７，１０５．４１，６７．５０，６４．３８，６４．１７，５７．１３，５３．０１，５２．８７，４３．４０，２８．１２，２０．１９，１１．８０

４−{３−[ベンジル−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチル]−アミノ}プロピルアミノ)−５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩の調製
４−(３−ブロモプロピルアミノ)−５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン５．３ｇ（０．０２モル）、ベンジル−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチル]アミン７．８２ｇ（０．０２７モル）、トリエチルアミン５．６ｃｍ³（０．０４モル）およびアセトン１５０ｃｍ³の混合物を、３２時間、還流温度下で還流させながら攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下で蒸留した。残留物を、酢酸エチル２００ｃｍ³に溶解し、水１００ｃｍ³で１度、水酸化ナトリウムの１０％水溶液３０ｃｍ³で１度、および水５０ｃｍ³で２度抽出した。

有機相を無水硫酸マグネシウム中で乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。得られた残留物を、酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝４：３：５：０．２の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。

活性物質を含む分画を収集、蒸留した後、残留物をジエチルエーテルと酢酸エチルを３０：１の割合で混合した溶媒に溶解した。得られた溶液を攪拌しながら、室温下で、この溶液に塩酸を含むジエチルエーテルを滴下した。析出した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。

こうして、標記の化合物３．６５ｇ（３６．０％）が得られた(融点２０７〜２０９℃)。

Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄の分析（分子量５０７．４２）
計算値：Ｃ５６．８１％，Ｈ５．５６％，Ｃｌ１３．９７％，Ｎ１１．０４％
測定値：Ｃ５６．２４％，Ｈ５．５１％，Ｃｌ１３．９０％，Ｎ１０．７４％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：２９３１，１６４１，１６０７

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１２．７９（ｓ,１Ｈ）,１１．２２(ｂｓ,１Ｈ)，７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），６．７６（〜ｔ，１Ｈ），６．７２（〜ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ｉ４００）：１５６．８７，１４７．１１，１４４．３５，１３９．７２，１３９．４４，１３３．８１，１３１．４７，１３０．０７，１２９．５３，１２８．８３，１２０．１３，１１０．７９，１０６．５４，１０６．３７，６４．０９，６４．０６，６３．７９，５６．７４，５０．６７，４９．５８，４０．２５，２４．９８

５−クロロ−４−{４−[４− (２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ブチルアミノ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
４−(４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]−ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル)−ブチルアミン７．２８ｇ（０．０２５モル）とジオキサン４０ｃｍ³の混合物を、２４時間、還流温度下で還流させながら攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下で蒸留した。残留物を、トルエンに溶解し、炭酸ナトリウムの１０％水溶液で抽出し、さらに水で数回洗浄した。

有機相を無水硫酸マグネシウム中で乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。得られた残留物を、ヘキサン：アセトン：メタノール＝３：２：０．５の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。

活性物質を含む分画を収集、蒸留した後、残留物をジエチルエーテルに移し、析出した結晶を濾過した。

こうして、標記の化合物１．９１ｇ（４５．６％）が得られた(融点１６０〜１６２℃)。

Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量４１９．９２）
計算値：Ｃ５７．２１％，Ｈ６．２４％，Ｃｌ８．４４％，Ｎ１６．６８％
測定値：Ｃ５７．２６％，Ｈ６．３２％，Ｃｌ８．３３％，Ｎ１６．４９％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３３４５，１６４８，１６１３

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）:１１．０２(ｂｓ,１Ｈ)，７．６６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ），５．８９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，４Ｈ），３．７７（〜ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６８（ｍ，４Ｈ）

４−クロロ−５−{２−[４− (２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
１−(２，３−ジヒドロ−[１，４]−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン１．３３ｇ（０．００６モル）、ジメチルホルムアミド４．５ｃｍ³（０．０１４モル）、ヨウ化カリウム０．１ｇ（０．０００６モル）および５−(２−ブロモ−エチルアミノ)−４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．２３ｇ（０．００４９モル）の混合物を、４時間、室温下で攪拌した。ついで、水３３ｃｍ³と炭酸水素ナトリウム１．２ｇ（０．０１４モル）とからなる溶液を添加した。水があるため、沈殿物が生成する。結晶を濾過し、水で数回洗浄した。

粗生成物を還流温度で攪拌しながらアセトニトリルに溶解し、濾過した。ついで、濾液を当初の５分の１になるまで蒸留した。その後、溶液を、氷の入った冷水浴中で攪拌し、析出した結晶を濾過した。

こうして、標記の化合物１．５１ｇ（７８．６％）が得られた(融点２１７〜２１９℃)。

Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量３９１．８６）
計算値：Ｃ５５．１７％，Ｈ５．６６％，Ｃｌ９．０５％，Ｎ１７．８７％
測定値：Ｃ５４．９９％，Ｈ５．６８％，Ｃｌ８．８０％，Ｎ１８．１６％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３３６０，１６３７，１６０２

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）:１１．３８(ｂｓ,１Ｈ)，７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，６Ｈ）

４−クロロ−５−{２−[４− (２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン一水和物の調製
４−クロロ−５−(２−クロロエチルアミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．３１ｇ（０．００５９モル）、１−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)ピペラジン１．５ｇ（０．００６８モル）、炭酸カリウム１．６８ｇ（０．０１２モル）、ヨウ化カリウム０．２ｇ（０．００４９モル）およびアセトニトリル３４ｃｍ³の混合物を、４８時間、還流温度下で還流させながら攪拌した。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。得られた残留物について、最初に２−プロパノールから、ついでアセトニトリルから再結晶させた。

こうして、標記の化合物１．２５ｇ（７１．１％）が得られた(融点１３２〜１３４℃)。

Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量４９２．８３）
計算値：Ｃ５３．８４％，Ｈ６．１８％，Ｃｌ８．３６％，Ｎ１６．５２％
測定値：Ｃ５４．０２％，Ｈ６．３９％，Ｃｌ８．３７％，Ｎ１６．７１％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３３３５，１６３３，１２６３

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:７．８７（ｓ，１Ｈ），６．７０（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５（〜ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，６Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆−ｉ４００）：１５６．８９，１４３．９９，１４１．７１，１３６．３３，１２６．８２，１２０．４７，１１１．２０，１１０．３５，１０４．６８，６３．９７，６３．８７，５７．１７，５３．０３，５０．３４，３９．６２

４−クロロ−５−{２−[４− (２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]エチル}メチルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
４−クロロ−５−[(２−クロロエチル)−メチルアミノ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４．６５ｇ（０．０２１モル）、１−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)ピペラジン６．６ｇ（０．０３モル）、トリエチルアミン５．１ｃｍ³およびジメチルホルムアミド１２ｃｍ³の混合物を、４８時間、還流温度下で還流させながら攪拌した。ついで、反応混合物に水を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを１０に調整した。水相からジクロロメタンで２回抽出した。有機相の方は、水で数回洗浄し、無水硫酸マグネシウム中で乾燥させてから濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。得られた残留物を、酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝２：１：０．５の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。活性物質を含む分画を収集、蒸留し、残留物をジエチルエーテル中で懸濁させた。最後に、析出した結晶を濾過した。

こうして、標記の化合物２．４ｇ（２８．２％）が得られた(融点２１４〜２１５℃)。

Ｃ₁₉Ｈ₂₄ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量４９２．８３）
計算値：Ｈ５．９６％，Ｃｌ８．７３％，Ｎ１７．２５％
測定値：Ｈ５．６８％，Ｃｌ８．９４％，Ｎ１６．８９％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：２８２７，１６４１，１５９６

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｇ２００）:１２．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７０（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（〜ｓ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｇ２００）：１５８．９１，１４４．００，１４１．６８，１３６．３１，１３２．４３，１２０．４７，１１１．２１，１１１．２１，１１０．９０，１１０．２６，６３．９７，５５．０９，５３．０６，５０．２９，４０．９５，４０．５３

２−tert.−ブチル−５−クロロ−４−{２−[４− (２，３−ジヒドロベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
２−tert.−ブチル−４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２．７１ｇ（０．００１２２モル）、２−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]−ジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]エチルアミン４．６７ｇ（０．０１７７モル）、ジオキサン６０ｃｍ³および炭酸カリウム３．３ｇの混合物を、２４時間、還流温度下で還流させながら攪拌した。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。得られた残留物を、ヘキサン：アセトン＝２：１の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。活性物質を含む分画を収集、蒸留し、残留物をジイソプロピルエーテル中で懸濁させた。最後に、析出した結晶を濾過した。

こうして、標記の化合物１．３４ｇ（２４．５％）が得られた(融点１７７〜１７８℃)。

Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量４４７．９７）
計算値：Ｃ５８．９９％，Ｈ６．７５％，Ｃｌ７．９１％，Ｎ１５．６３％
測定値：Ｃ５８．７８％，Ｈ６．６６％，Ｃｌ７．８０％，Ｎ１５．３５％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：3321, 1602, 1475, 1143, 998

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）:７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７７（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｔ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８７（〜ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）：１５６．４４，１４４．０２，１４１．５８，１４０．３２，１３７．３７，１３６．３８，１２０．６０，１１１．９０，１１０．７４，１０６．２，６４．７３，６４．２９，６３．９１，５７．５７，５３．０１，５０．４８，４０．５３，２７．８４

４−{３− [２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
４−(３−ベンジル−[２− (２，３−ジヒドロベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]−プロピルアミノ}−５−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１２．５２ｇ（０．０２７モル）、メタノール４２０ｃｍ³、水酸化ナトリウム１．２ｇ（０．０３モル）ならびにパラジウム８％、炭素２８％および水６４％からなる炭素−パラジウム触媒１２．５ｇを、オートクレーブに入れた。ついで、反応混合物を、室温下で１０気圧の水素圧の下に４８時間攪拌した。その後、過剰の水素をオートクレーブから放出させ、反応混合物を濾過し、触媒を各回１００ｃｍ³の水を用いて３回洗浄した。濾液を減圧下で蒸留し、得られた残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４：１の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。活性物質を含む分画を収集、蒸留し、残留物をジイソプロピルエーテル中で懸濁させた。最後に、析出した結晶を濾過した。

こうして、標記の化合物５．９２ｇ（６３．４％）が得られた(融点１１８〜１２０℃)。

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３２８９，１６４６，１６１３６，１１１２

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１２．５０（ｂ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（〜ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（〜ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（〜ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）

標記化合物の塩酸塩
融点：２０３−２０４℃
Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₄の分析（分子量３８２．８５）
計算値：Ｃ５３．２３％，Ｈ６．０６％，Ｃｌ９．２６％，Ｎ１４．６３％
測定値：Ｃ５３．２６％，Ｈ６．０５％，Ｃｌ９．１４％，Ｎ１９．４１％

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１２．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（〜ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（〜ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（〜ｑｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）

５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
４−クロロ−５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３．９ｇ（０．０１モル）、メタノール：蒸留水＝９：１の混合物４００ｃｍ³、ならびにパラジウム８％、炭素２８％および水６４％からなる炭素−パラジウム触媒４ｇを、オートクレーブに入れた。ついで、反応混合物を、室温下で１０気圧の水素圧の下に３時間攪拌した。過剰の水素をオートクレーブから放出させた後、反応混合物を還流温度まで加熱し、この温度で５分間攪拌した。この後熱いうちに濾過し、メタノールとジクロロメタンの混合物を各回３３ｃｍ³用いて、触媒を３回洗浄した。

得られた溶液を氷を入れた冷水浴中で３０分間攪拌した。ついで析出した結晶を濾過し、冷メタノール１０ｃｍ³を用いて洗浄した。五酸化リンを用い、生成物を、真空中で３時間、１４０℃で乾燥した。

こうして、標記の化合物２．９２ｇ（８１．７％）が得られた(融点２４４〜２４６℃)。

Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃の分析（分子量３５７．４２）
計算値：Ｃ６０．４９％，Ｈ６．４９％，Ｎ１９．５９％
測定値：Ｃ６０．３３％，Ｈ６．４４％，Ｎ１９．４６％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３３２５，３２８８．１６１２

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）:１１．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｔ，１Ｈ），６．６６（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（〜ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．０８（〜ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）：１６２．３１，１４９．３８，１４３．９９，１４１．７５，１３６．３４，１３１．６５，１２０．４８，１１１．１９，１１０．３３，９４．３２，６３．９８，６３．８８，５５．９１，５３．１３，５０．１６，３９．１５

標記化合物の塩酸塩
ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３２５０，２５９１，１０８５

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１２．０４（ｂｓ，１Ｈ），１１．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ１＝１．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７〜３．０（ｍ，１２Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１６２．３１，１４８．８６，１４４．１５，１４０．０２，１３６．３０，１３１．５５，１２０．６５，１１２．１４，１１０．５９，９５．４４，６４．１２，６３．９２，５３．２９，５１．４２，４７．０６，３６．１９

５−{２−[４−(７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
１−(７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル)ピペラジン３．２４ｇ（０．０１２７モル）、ジメチルホルムアミド５ｃｍ³、トリエチルアミン３．６ｃｍ³および５−(２−クロロエチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．８２ｇ（０．００８６モル）を還流温度下で２時間攪拌した。得られた反応混合物に、水５０ｃｍ³と炭酸水素ナトリウム３．１７ｇとからなる溶液を滴下した。すると、水を含んでいるため、油分が分離する。水を油からデカントし、残留液に３０ｃｍ³のジクロロメタンを加えた。これを攪拌し、析出した結晶を濾過した。

こうして、標記の化合物１．３５ｇ（２７．２％）が得られた(融点１１５〜１１７℃)。

Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量３９１．８６）
計算値：Ｈ５．６６％，Ｃｌ９．０５％，Ｎ１７．８７％
測定値：Ｈ５．６８％，Ｃｌ９．１４％，Ｎ１７．２３％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３２６６，１６１６，１０６６，１００５

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１１．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（〜ｓ，４Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，６Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）：１６２．３２，１４９．３８，１４４．４５，１４２．６１，１３５．１４，１３１．６６，１２４．３２，１１０．６９，１１０．４４，９４．３３，６４．１２，６３．９６，５５．８０，５２．９２，４９．８２，３９．０８

５−{３−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
４−クロロ−５−(３−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]プロピルアミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２．９４ｇ（０．００７モル）、メタノール９：水１の混合物３００ｃｍ³ならびにパラジウム８％、炭素２８％および水６４％からなる炭素−パラジウム触媒３ｇを、泡沫発生器に接続された還流コンデンサを備えた容量１０００ｃｍ³の装置に入れた。

反応混合物にヒドラジン水和物１．５ｃｍ³を滴下し、ついで還流温度下で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、メタノール：ジクロロメタン＝１：１の混合物３３ｃｍ³を用いて触媒を３回洗い流した。混合濾液を蒸留し、残留物を２−プロパノール＝水１：１の混合物９０ｃｍ³に加熱しながら溶解した。溶液を濾過し、濾液を半分の容積になるまで蒸留した。冷却して結晶を析出させ、氷を入れた冷水浴中でさらに３０分間攪拌した。結晶を濾過した後、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物は、真空下、五酸化リン中で３時間６０℃で乾燥させた。

こうして、標記の化合物２．１６ｇ（８３．１％）が得られた(融点１５８〜１６０℃)。

Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃の分析（分子量３７１．４４）
計算値：Ｃ６１．４４％，Ｈ６．７８％，Ｎ１８．８５％
測定値：Ｃ６０．９８％，Ｈ６．７５％，Ｎ１８．６１％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３３１５，１６１４，１２７５，１１０５

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１１．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），６．７１（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ１＝１．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．０３（〜ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）：１６２．３２，１４９．４６，１４３．９９，１４１．７７，１３６．３３，１３１．５７，１２０．４７，１１１．１７，１１０．３４，９４．０７，６３．９８，６３．８８，５５．４３，５３．１４，５０．２５，３９．０７

５−{２− [２−(２，３−ジヒドロベンゾ−１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]−エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
５−{２− [ベンジル−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチル]アミノ]−チルアミノ}−４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３．４ｇ（０．００７５モル）、水７０ｃｍ³とエタノールの混合物１７０ｃｍ³ならびにパラジウム８％、炭素２８％および水６４％からなる炭素−パラジウム触媒３．４ｇを、泡沫発生器に接続された還流コンデンサを備えた容量５００ｃｍ³の装置に入れた。

反応混合物にヒドラジン水和物６．８ｃｍ³を滴下し、ついで室温下で１時間攪拌し、さらに還流温度下で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、メタノール：ジクロロメタン＝１：１の混合物３３ｃｍ³を用いて触媒を３回洗い流した。混合濾液を容量が２０ｃｍ³になるまで蒸留し、残留物を冷却して結晶を析出させ、氷を入れた冷水浴中でさらに３０分間攪拌した。結晶を濾過した後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶させた。

こうして、標記の化合物２．２６ｇ（８３．１％）が得られた(融点８１〜８３℃)。

Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₄の分析（分子量３３２．３６）
計算値：Ｃ５７．８２％，Ｈ６．０７％，Ｎ１６．８６％
測定値：Ｃ５７．７０％，Ｈ６．０８％，Ｎ１６．７８％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３２４８，３０６０，１６１６，１１１０

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１１．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），６．７１（〜ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（〜ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７ｂ，１Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｉ４００）：１６２．３９，１４９．５４，１４８．２５，１４４．２３，１３３．７２，１３１．６９，１２０．０６，１０９．９７，１０６．２１，９４．２０，６８．８２，６４．０４，６３．９２，４８．２１，４７．３６，４１．９５

５−{２− [４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
１−(２，３−ジヒドロベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン３．１９ｇ（０．０１４５モル）、アセトニトリル８０ｃｍ³、炭酸カリウム５．３２ｇ（０．０３８モル）、ヨウ化カリウム０．３ｇおよび５−(２−クロロ−エチルアミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩を還流温度下で４８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して後濾過した。濾過物を水１００ｃｍ³とジクロロメタン１００ｃｍ³に溶解し、有機相を分離した。水相は、各回５０ｃｍ³のジクロロメタンを用いて３回洗浄した。混合有機相は、飽和塩化ナトリウム溶液２５水ｃｍ³を用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム中で乾燥させ、さらに減圧下で蒸留した。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶させた。

こうして、標記の化合物２．８ｇ（５８．６％）が得られた(融点１８８〜１９０℃)。

Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃の分析（分子量３７１．４４）
計算値：Ｃ６１．４４％，Ｈ６．７８％，Ｎ１８．８５％
測定値：Ｃ６１．４９％，Ｈ６．７６％，Ｎ１８．７６％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３２８１，１６１４，１２７７

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:７．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｔ，１Ｈ），６．７１（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１３（〜ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｍ，６Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）：１６１．０３，１４９．１４，１４３．９９，１４１．７６，１３６．３３，１３０．９８，１２０．４７，１１１．１８，１１０．３２，９４．３７，６３．９７，６３．８７，５５．９４，５３．１３，５０．１８，３９．２８，３８．３０

５−({２− [４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩一水和物の調製
耐圧の水素化装置に、４−クロロ−５−({２−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン０．８ｇ（０．００２モル）、メタノール２０ｃｍ³ならびにパラジウム８％、炭素２８％および水６４％からなる炭素−パラジウム触媒０．８ｇを入れた。反応混合物を、室温下で、１０気圧の水素圧の下に２時間攪拌した。水素を放出させ、反応混合物を濾過して、濾液を蒸留した。残留物に１０ｃｍ³のトルエンを添加し、混合物を真空中で蒸留した。残留物を１０ｍｌのジイソプロピルエーテル中で懸濁させ、析出した結晶を濾過した。粗生成物をアセトニトリル：水＝９：１の混合物から再結晶させた。

こうして、標記の化合物０．６２ｇ（７３．８％）が得られた(融点２３４〜２３６０℃)。

Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量４２５．９２）
計算値：Ｃ５３．５８％，Ｈ６．６３％，Ｃｌ８．３２％，Ｎ１６．４４％
測定値：Ｃ５３．０６％，Ｈ６．３９％，Ｃｌ８．２０％，Ｎ１６．２３％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：3389, 2414, 1653, 1600, 1473

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:１２．２３（ｂｓ，１Ｈ），１１．４１（ｂ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（〜ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４〜３．０（ｍ，６Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）：１６１．８２，１４９．０４，１３９．２８，１３６．２８，１２８．７５，１２０．６２，１１２．１１，１１０．６０，９８．２２，６４．１０，６３．９０，５１．４７，５１．１６，４７．０９，４５．２１，３７．６１

５−(２− (４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル)−エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩の調製
耐圧の水素化装置に、４−クロロ−５−({２−[４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４．０ｇ（０．００９５モル）、メタノール３００ｃｍ³ならびにパラジウム８％、炭素２８％および水６４％からなる炭素−パラジウム触媒０．８ｇを入れた。反応混合物を、室温下で、１０気圧の水素圧の下に３時間攪拌した。水素を放出させ、反応混合物を濾過した。ついで、触媒を各回５０ｃｍ³のメタノールで４回洗浄した後、濾液を蒸留した。残留物に３０ｃｍ³のトルエンを添加し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で懸濁させ、析出した結晶を濾過した。粗生成物をアセトニトリル：水＝９：１の混合物に還流させながら溶解し、濾過した。濾液を容積が半分になるまで蒸発させ、残留した母液を冷却した後、還流した。最後に、沈殿した結晶を濾過した。

こうして、標記の化合物３．０２ｇ（７５．５％）が得られた(融点２４９〜２２５１℃)。

Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量４２１．９３）
計算値：Ｃ５６．９３％，Ｈ６．６９％，Ｃｌ８．４０％，Ｎ１６．６０％
測定値：Ｃ５６．５５％，Ｈ６．３９％，Ｃｌ８．７２％，Ｎ１６．４８％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：2345, 1637, 1596, 1477, 1088

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｇ２００）:１１．２５（ｂ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７〜２．９（ｍ，１０Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）：１６０．４６，１４８．７６，１４４．１０，１３９．８９，１３６．２５，１２８．１５，１２０．５３，１１２．０２，１１０．５５，９８．１３，６４．０４，６３．８４，５１．４８，４７．０３，４５．１７，３７．５２

４−クロロ−５−({２− [４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
１−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ−[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン７．４８ｇ（０．０３４モル）、炭酸ナトリウム７．１ｇ（０．０６６モル）、ヨウ化ナトリウム１．１３ｇ（０．００７５モル）、５−(２−クロロ−エチルアミノ)−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７．２３ｇ（０．０３１モル）およびジメチルホルムアミド４２ｃｍ³を混合した。この反応混合物を、水を滴下しながら、１１０℃で４時間攪拌し、水相を各回１００ｍｌの酢酸エチルにより３回抽出した。有機混合相の方は、各回１００ｍｌの水で２回、および各回５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、さらに硫酸マグネシウム中で乾燥させた後、濾過した。有機相を蒸留し、残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物中で懸濁させた。析出した結晶を濾過した後、乾燥させ、粗生成物を２−プロパノールから再結晶させた。

こうして、標記の化合物７．６７ｇ（５９．０％）が得られた(融点１１４〜１１６℃)。

Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＣｌＮ₅Ｏ₃の分析（分子量４２１．９３）
計算値：Ｃ５７．２１％，Ｈ６．２４％，Ｃｌ８．４４％，Ｎ１６．６８％
測定値：Ｃ５７．０５％，Ｈ６．２１％，Ｃｌ８．３３％，Ｎ１６．４７％

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：１６４２，１５９１，１４７３，９９８

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:７．８８（ｓ，１Ｈ），６．７０（〜ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）：１５７．７４，１４８．２９，１４３．９８，１４１．６８，１３６．３１，１３１．４５，１２０．４５，１１１．１９，１１１．０１，１１０．２１，６３．９５，６３．８５，５５．１５，５３．０５，５０．２８，５０．０３，３９．８１，３９．７

５−(２−{ベンジル−[２−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)−エチル]−アミノ}−エチル−アミノ)−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
ベンジル−[２−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)−エチル]−アミン４．９５ｇ（０．０１７モル）、炭酸ナトリウム４．６９ｇ（０．０４４モル）、ヨウ化ナトリウム０．７３ｇ（０．００４７モル）、５−(２−クロロ−エチル−アミノ)−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４．６８ｇ（０．０２１モル）およびジメチルホルムアミド２６ｃｍ³の混合物を、水を滴下しながら、１１０℃で５時間攪拌した。この反応混合物に２００ｃｍ³の水を滴下し、水相を各回１００ｍｌのジクロロメタンにより４回抽出した。有機混合相の方は、各回１００ｍｌの水で２回、および各回５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、さらに硫酸マグネシウム中で乾燥させた後、濾過した。有機相を蒸留し、残留物を、クロロホルム：メタノール＝７９：１の割合で混合した溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに通して精製した。

こうして、標記の化合物２．７６ｇ（３４．５％）が得られた(融点７８〜８０℃)。

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：３３８１，３３６４，１６１３，１１１３

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７３（〜ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｔ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３２（〜ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）：１５７．８０，１４８．００，１４４．３７，１４３．９８，１３８．５５，１３３．５５，１２８．８０，１２８．４９，１２７．３６，１２５，４７，１２０．１５，１１０．４０，１０７．２９，１０５．３２，６７．４４，６４．３６，６４．１３，５９．６５，５２．７９，５２．６４，４０．２１，４０．０８

５−{２− [２−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)−エチル−アミノ]−エチル−アミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
５−(２−{ベンジル−[２−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)−エチル]−アミノ}−エチル−アミノ)−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．７５ｇ（０．００３７モル）、エタノール５０ｃｍ³、水５ｃｍ³およびパラジウム８％、炭素２８％および水６４％からなる炭素−パラジウム触媒３．５ｇを水素化装置に入れた。この混合物に室温下で、ヒドラジン水和物６ｃｍ³を滴下し、温度を沸点まで上昇させた。反応混合物を３０分間還流した後、濾過し、触媒を各回３０ｃｍ³のエタノールで３回洗浄した。その後濾液を蒸留し、残留物に３０ｍｌのトルエンを２回添加し、混合物を真空中で蒸留した。残留物から、塩酸を含むイソプロパノールによって塩を生成した。

こうして、標記の化合物１．２ｇ（８４．７％）が得られた(融点２１８〜２１９℃)。

ＩＲ値（窓板の材料：ＫＢｒ）：3239, 2512, 1632, 1286, 1100

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）:７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（〜ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４３（〜ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）

¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｉ４００）：１６０．９７，１４８．７７，１４７．４４，１４４．３４，１３３．９８，１３０．８５，１２０．０５，１１０．７０，１０７．０９，９５．０７，６５．８４，６４．００，４６．５１，４５．６５，３９．７，３８．２６

Claims

下記一般式(Ｉ)の化合物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。

（式(Ｉ)中、Ｒ₁は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は下記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ₃は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、またはＲ₃およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成し、およびＲ₄は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。）
前記式(Ｉ)中、Ｒ₁は水素原子またはメチル基であり、ＸとＹの一方は水素または塩素で、他方は前記一般式(ＩＩ)の置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂は水素原子またはメチル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ₃は水素原子であり、Ｚは酸素であり、またはＲ₃およびＺは、これらの間に位置する原子団とともにピペラジン環を形成し、およびＲ₄は水素原子または塩素である請求項１記載の化合物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−クロロ−４−{４−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−ブチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
４−クロロ−５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびその一水和物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
４−クロロ−５−{２−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}メチルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
４−{３−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−{２−[４−(７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−{３−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−{２−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−({２−[４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
５−(２−(４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル)−エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
４−クロロ−５−({２−[４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
５−{２−[２−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)−エチル−アミノ]−エチル−アミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩。
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｒ₁は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ₃は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、またはＲ₃およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成し、およびＲ₄は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。）の化合物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩の調製方法であって、
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｘは水素またはハロゲン元素であり、Ｙは前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｚおよびｎは上述の通りである。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＩＩＩ)（式中、Ｌ₁は離脱基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、下記一般式(ＩＶ)（式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＺは上述の通りである。）のアミンと反応させる調製方法。
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｒ ₁ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ ₂ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ ₃ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、またはＲ ₃ およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成し、およびＲ ₄ は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。）の化合物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩の調製方法であって、
前記一般式(Ｉ) (式(Ｉ)中、Ｙは水素またはハロゲン元素であり、Ｘは前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｚおよびｎは上述の通りである。）の化合物を調製する場合には、一般式(Ｖ)（式中、Ｌ ₂ は離脱基であり、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｙおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、前記一般式(ＩＶ)のアミン（式中、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ およびＺは上述の通りである。）と反応させる調製方法。
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｒ ₁ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ ₂ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ ₃ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、またはＲ ₃ およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成し、およびＲ ₄ は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。）の化合物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩の調製方法であって、
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｘは水素またはハロゲン元素であり、Ｙは前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｚおよびｎは上述の通りである。ただし、Ｒ ₃ 、Ｚおよび両者の間に位置する原子団はピペラジン環を構成しない。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＶＩ)（式中、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｘおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、下記一般式(ＶＩＩ)の化合物（式中、Ｒ ₄ およびＺは上述の通りであり、Ｌ ₃ は離脱基である。）と反応させる調製方法。
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｒ ₁ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ ₂ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ ₃ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、またはＲ ₃ およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成し、およびＲ ₄ は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。）の化合物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩の調製方法であって、
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｙは水素またはハロゲン元素であり、Ｘは前記一般式(ＩＩ)の置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｚおよびｎは上述の通りである。ただし、Ｒ ₃ 、Ｚおよび両者の間に位置する原子団はピペラジン環を構成しない。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＶＩＩＩ)（式中、Ｌ ₂ は離脱基であり、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｙおよびｎは上述の通りである。）の化合物を、前記一般式(ＶＩＩ)の化合物（式中、ＺおよびＲ ₄ は上述の通りであり、Ｌ ₃ は離脱基である。）と反応させる調製方法。
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｒ ₁ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ＸとＹの一方は水素またはハロゲン元素で、他方は前記一般式(ＩＩ)で表される置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ ₂ は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ ₃ は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または(炭素数１〜４のアルキル基)−アリール基であり、Ｚは酸素であり、またはＲ ₃ およびＺは、これらの間に位置する原子団とともに、ピペラジン環を形成し、およびＲ ₄ は水素原子、ハロゲン元素、トリフルオロメチル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基である。）の化合物およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩の調製方法であって、
前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｘはハロゲン元素で、Ｙは一般式(ＩＩ)の置換基であるか、またはＹはハロゲン元素で、Ｘは前記一般式(ＩＩ)の置換基であり、式(ＩＩ)中、Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｚおよびｎは上述の通りである。）の化合物を調製する場合には、下記一般式(ＩＸ)（式中、Ｒ ₁ は上述の通りであり、ＸとＹは互いに独立のハロゲン元素である。）のジハロピリダジノン誘導体を、下記一般式(Ｘ)の化合物（式中、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｚおよびｎは上述の通りである。）と反応させる調製方法。
前記のようにして得られた置換基を有するアルキルアミノピリダジノン誘導体（ＸまたはＹはハロゲン元素である）を脱ハロゲン触媒に晒し、前記一般式(Ｉ)（式(Ｉ)中、Ｘはハロゲン元素で、Ｙは前記一般式(ＩＩ)の置換基であるか、またはＹはハロゲン元素で、Ｘは前記一般式(ＩＩ)の置換基である。）で表される置換基を有するアルキルアミノピリダジノン誘導体、もしくはその塩酸塩を得るか、または前記一般式(Ｉ)で表される化合物を、その薬理学的に許容しうる酸付加塩に転換するか、もしくはこの酸付加塩から、前記一般式(Ｉ)で表される化合物を遊離させる、請求項１６から２０までのいずれか１項に記載の方法。
薬効成分として、少なくとも１種の前記一般式(Ｉ)で表される化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を含み、これらを適当な薬剤用不活性担体または助剤と混合してなる医薬組成物。
薬効成分として、５−クロロ−４−{４−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−ブチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−クロロ−５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−クロロ−５−{２−[４−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}メチルアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−{３−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−{２−[４−(７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−{３−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−プロピルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−{２−[２−(２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル−オキシ)エチルアミノ]エチルアミノ}−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−{２−[４−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル)ピペラジン−１−イル]−エチルアミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−({２−[４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−(２−(４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル)−エチル−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
４−クロロ−５−({２−[４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−ピペラジン−１−イル]−エチル}−メチル−アミノ)−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
５−{２−[２−(２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル)−エチル−アミノ]−エチル−アミノ}−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、およびこの薬理学的に許容しうる酸付加塩を含む請求項２２記載の医薬組成物。
少なくとも１種の前記一般式(Ｉ)で表される化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を、適当な薬剤用不活性担体または助剤と混合してなる請求項２２記載の医薬組成物。