JP2005526113A

JP2005526113A - 新規なピペリジニル−アルキルアミノ−ピリダジノン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬組成物

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Publication number: JP2005526113A
Application number: JP2003587802A
Authority: JP
Inventors: バルコーツイヨージェフ; ガチャーリュイイシュトヴァーン; ラースローハールシュイングガーボル; コータイナヂペーター; レーヴァイヂェルヂィ; シュミットエーヴァ; シミグヂュラ
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2002-12-28
Publication date: 2005-09-02
Also published as: ATE312091T1; PL371520A1; HU0201374D0; CN1289495C; DK1501823T3; BR0215672A; HU227255B1; CA2480293A1; HK1075656A1; KR20040104608A; EA200401417A1; SK50162004A3; ZA200408849B; NO20045124L; CN1630652A; CZ20041085A3; US20050215560A1; EP1501823A1; HUP0201374A2; WO2003091244A1

Abstract

本発明は、一般式(Ｉ)
【化１】

［式中、Ｒは水素又はＣ_1〜4アルキル基であり；Ｘ及びＹの１つは水素であり、及び他は一般式(II)
【化２】

（式中、Halはハロゲンであり；及びｎは１又は２である）で表される基である］で表される新規なピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩、その製法及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。一般式(Ｉ)で表される化合物は、抗不安作用を発揮し、不安症の治療に有用である。

Description

本発明は、新規なピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬組成物に関する。

本発明の新規化合物は、抗不安作用を発揮し、ヒトの不安症の治療において有用である。

不安症の治療に好適な活性成分の開発を目的とする研究は、医薬品研究の最も重要な分野の１つである。その理由は、不安症の発生が、正常なヒトにおいて、極めて多いことにある。統計によれば、不安症の比率は、１年当たり、一般に人口の４〜１０％であり、ある推定によれば、人口の２０％にも達する（Ad Sitsen, J.M., Current Trends in Anxiolytic Research, Scrip, (1992) March）。

不安症は、別個に存在する疾患ではなく、精神科の臨床パターン（全般性不安障害、パニック症、強迫神経障害、心的外傷後ストレス障害等）群を包含する一般的用語である。今のところ、不安症の臨床像の分類に関して最も受けられている診断システムは、American Psychiatic Societyによって開示されたDSM-IVシステムである。

不安症の治療に関しては、ベンゾジアゼピン構造を有する化合物及びベンゾジアゼピン構造を持たないが、GABA-ベンゾジアゼピン-Cl^-イオン複合体に結合する化合物（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、メプロバメート、クロナゼパム）が最も広く使用されている。しかし、ベンゾジアゼピンタイプの抗不安薬は、いくつかの望ましくない副作用（例えば、鎮静作用、筋弛緩作用、依存症等）を伴う。このような副作用は、患者の生活の質に逆影響を及ぼす。ベンゾジアゼピンタイプの医薬品以外に、わずかではあるが、代わりの治療を可能にする他の活性成分が市販品として利用できる（例えば、ブスピロン）。ブスピロンの場合、治療効果は、治療を少なくとも１２〜１４日間続けた後にのみ達成される。

J. Med. Chem., 28(6), 761-769 (1985)には、神経安定薬である３-(１-置換-４-ピペリジニル)-１,２-ベンゾイソオキサゾール誘導体が開示されている。また、抗不整脈薬である３(２Ｈ)-ピリダジノン誘導体は、米国特許第5,395,934号から公知である。

本発明の目的は、上記の望ましくない副作用を持たず、短い治療期間の後において常に効果的である抗不安活性成分を開発することにある。

上記目的は、本発明の一般式(Ｉ)

で表される新規なピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体によって達成される。

本発明は、一般式(Ｉ)［式中、Ｒは水素又はＣ_1〜4アルキル基であり；Ｘ及びＹの１つは水素であり、及び他は一般式(II)

（式中、Halはハロゲンであり；及びｎは１又は２である）で表される基である］で表される新規なピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩に関する。

本発明の明細書において使用する用語の定義は下記のとおりである。

用語「Ｃ_1〜4アルキル」は、炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、第２級-ブチル、イソブチル又は第３級-ブチル、好ましくはメチル）である。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を含み、好ましくはフッ素である。

「一般式(Ｉ)で表される化合物の薬学上許容される酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）又は有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）によって形成される。薬学上許容される酸付加塩は、無毒性でなければならない。

本発明の好適な具体例によれば、Ｙが一般式(II)で表される基であり；Ｘが水素であり；及びＲ、Hal及びｎが上記のとおりである一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体が提供される。

本発明の特に好適な具体例によれば、Ｙが一般式(II)で表される基であり；Ｘが水素であり；Ｒが水素又はメチル基であり；Halがフッ素であり；及びｎが１又は２である一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体が提供される。

本発明の化合物の特に有利な代表的なものは、下記の誘導体である：
５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン；
５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２Ｈ-ピリダジン-３-オン；
５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン；及び
その薬学上許容される酸付加塩。

本発明の他の態様によれば、一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩の製法が提供される。

一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩は、
ａ）一般式(Ｉ)（式中、Ｙは一般式(II）で表される基であり；及びＸ、Ｒ、Hal及びｎは上記のとおりである）で表される化合物の製造のために、一般式(Ｉ)（式中、Ｙは一般式(III)

で表される基であり；Ｘは水素又は塩素であり；及びＲ、Hal及びｎは上記のとおりである）で表されるベンゾイソオキサゾリル-ピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体を接触水素添加する；又は
ｂ）一般式(Ｉ)（式中、Ｘは一般式(II）で表される基であり；及びＹ、Ｒ、Hal及びｎは上記のとおりである）で表される化合物の製造のために、一般式(Ｉ)（式中、Ｘは一般式(III)で表される基であり；Ｙは水素又は塩素であり；及びＲ、Hal及びｎは上記のとおりである）で表されるベンゾイソオキサゾリル-ピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体を接触水素添加する；及び
必要であれば、このようにして得られた一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体を、その薬学上許容される酸付加塩に変換するか、又はその酸付加塩から塩基を遊離させることによって調製される。

プロセスａ）及びｂ）によれば、一般式(Ｉ)（式中、Ｘ及びＹの一方は一般式(III)で表される基であり、他方は水素又は塩素であり；及びＲ、Hal及びｎは上記のとおりである）で表される本発明の化合物に相当する原料物質が使用される。原料物質を接触水素添加に供する。反応は、それ自体公知の方法（例えば、March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 第４版, John Wiley & Sons, ニューヨーク, (1992)参照）。

このような反応において一般的に使用される触媒、例えば、パラジウム、ラネーニッケル等が使用される。特に、炭担体に担持したパラジウムを使用することが好適である。水素源としては、好ましくは、ガス状水素、ヒドラジン、ヒドラジンヒドラート、ギ酸、トリアルキルアンモニウムホルメート又はアルキルホルメートが使用される。

接触水素添加は、不活性溶媒中で行われる。反応媒体として、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒又はその混合物が使用される。プロトン性溶媒としては、例えば、アルカノール、好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物が使用され、非プロトン性溶媒としては、例えば、ジオキサン、ジクロロメタン等が使用される。

反応は、酸結合剤の存在下又は不存在下で行われる。この目的のため、有機性又は無機性の塩基（例えば、ヒドラジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）が使用される。

接触水素添加は、０〜150℃、好ましくは、２０〜100℃の温度において行われる。
一般式(Ｉ)（式中、Ｘは水素又は塩素であり、及びＹは一般式(III)で表される基である）に相当する原料物質のベンゾイソオキサゾリル-ピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノンは、一般式(VI)

（式中、Ｘは水素又は塩素であり；Ｒ及びｎは一般式(Ｉ)に関して定義したとおりであり；及びＺは離脱基である）で表される相当するアルキルアミノ-ピリダジノンを、一般式(IV)

（式中、Halはハロゲンである）で表される６-ハロゲノ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾールと反応させることによって調製される。同様に、一般式(Ｉ)（式中、Ｙは水素又は塩素であり、及びＸは一般式(III)で表される基である）に相当する原料物質のベンゾイソオキサゾリル-ピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノンは、一般式(Ｖ)

（式中、Ｙは水素又は塩素であり；Ｒ及びｎは一般式(Ｉ)に関して定義したとおりであり；及びＺは離脱基である）で表される相当するアルキルアミノ-ピリダジノンを、一般式(IV)（式中、Halはハロゲンである）で表される６-ハロゲノ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾールと反応させることによって調製される。

原料物質として使用される一般式(Ｖ)及び(VI)で表されるアルキルアミノ-ピリダジノン誘導体は、国際特許出願PCT/HU98/00054に開示された方法によって調製される。

６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾールは、J. Med. Chem., 28(6), 761-769(1985)に開示されている。

一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体の薬理作用は、下記のテストにおいて確立された。

抗不安作用
高架式十字迷路
Pellow及び共同研究者らによって開示されたようにしてテストを行った（J. Neurosci. Methods, 14, 149(1985) ）。テストに関して、幅１５cm、長さ100cmのアームをもつ木製のクロスを使用した。クロスの対向する２つのアームの側部及び端部は、高さ４０cmの壁を具備しているが、アームは、１５×１５cmの中央領域に対して開放している（クローズドアーム）。他の対向する２つのアームは、壁によって包囲されていない（オープンアーム）。

テストでは、体重200〜220ｇの雄Sprague-Dawleyラットを使用した。処置後６０分の時点で、動物を装置の中央領域に置き、テスト時間５分間で、下記の４つのパラメータを観察した。
−オープンアームに滞在した時間
−クローズドアームに滞在した時間
−オープンアームへ入った回数
−クローズドアームへ入った回数

効果を、オープンアームに滞在した時間（秒）又はオープンアームへ入った回数における割合の増加として表す。オープンアームに滞在した時間に関して、MED（最少有効用量）を各化合物について測定した。得られた結果を表１に要約する。参照物質として、ブスピロン（８-{４-[４-(２-ピリミジニル)-１-ピペラジニル]-ブチル}-８-アザスピロ[４,５]デカン-７,９-ジオン）を使用した。

表１

ラットにおける高架式十字迷路テスト

化合物（実施例番号） MED（mg/kg，経口投与）
１ ≦0.03
２ ≦０.３
３ ≦０.３
ブスピロン３.０

表１のデータは、本発明による治験化合物が、治療において広く使用されているブスピロンよりも１又は２オーダー程度強い抗不安作用を発揮することを示している。

鎮静作用
自発運動活性の阻害
自発運動活性に関する作用を、Borsy及び共同研究者（Borsy, J.ら, Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190(1960)）に従い、１０チャネルDews装置において、各チャンネル当たり動物１匹として調査した。ビヒクル又は治験化合物を経口投与した後６０分の時点で、動物を装置に入れ、赤外線ビームの遮断を３０分間記録した。これらのデータから、回帰分析によって、５０％阻害用量(ＩＤ₅₀)を決定した。得られた結果を表２に示す。参照物質として、ジアゼパム（７-クロロ-１,３-ジヒドロ-１-メチル-５-フェニル-２Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-２-オン）を使用した。

表２

マウスにおける自発運動の阻害

化合物（実施例番号）ＩＤ ₅₀ （mg/kg，経口投与）
１＞100
２＞100
３＞100
ジアゼパム７.０

表２のデータは、ジアゼパムと比べて、本発明による治験化合物が、非常に高い用量（100mg/kg）であっても鎮静作用を発揮しないことを示している。

このように、一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体は、治療用量範囲において、鎮静に関する副作用を発揮することによる覚醒状態の低減を生ずることなく、顕著な抗不安作用を示し、従って、当該化合物は、ヒトの不安症の治療において使用される。

このように、一般式(Ｉ)で表される化合物及びその薬学上許容される酸付加塩は、医薬活性成分として使用される。

本発明の他の態様によれば、活性成分として、一般式(Ｉ)（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Hal及びｎは上記のとおりである）で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩を、通常のキャリヤーとの混合物の形で含有する医薬組成物が提供される。

本発明による医薬組成物は、一般に、組成物の総質量に関して、活性成分０.１〜９５質量％、好ましくは１〜５０質量％、特に５〜３０質量％を含有する。

本発明による医薬組成物は、経口、非経口、直腸又は経皮投与され、又は局所的に使用される。組成物は固体又は液体である。

経口投与に適する固体医薬組成物は、粉末、カプセル、錠剤、糖衣錠、マイクロカプセル等である。このような組成物は、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム等）、打錠用助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素等）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含有できる。

経口投与に適する液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンである。このような組成物は、例えば、懸濁剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（例えば、ソルビタンモノオレエート等）、溶媒（例えば、水、油、グリセリン、プロピレングリセロール、エタノール）、保存料（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル）を含有できる。

非経口投与に適する医薬組成物は、一般に、活性成分の滅菌溶液でなる。

例示のために示した上記の剤形及び他の剤形は、それ自体公知である（Remington's Pharmaceutical Sciences，第１８版，Mack Publishing Co., イーストン, 米国 (1990)参照）。

本発明による医薬組成物は、一般に、用量ユニットを含有する。大人の１日当たりの用量は、一般に、一般式(Ｉ)で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩０.１〜1000mg/kg(体重)である。このような日用量は、１度で又は数回に分けて投与される。実際の用量は多数のファクターに左右され、医師によって決定される。

本発明の他の態様によれば、一般式(Ｉ)で表される化合物又はその薬学上許容される酸付加塩を、好適な医薬用キャリヤー及び／又は助剤と混合することを包含してなる医薬組成物の製法が提供される。医薬組成物は、医薬工業において公知の方法によって調製される。かかる方法は、例えば、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesから公知である。

活性成分として、好ましくは、Ｙが一般式(II)で表される基であり；Ｘが水素であり；及びＲ、Hal及びｎが上記のとおりである一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体が使用される。

活性成分として、特に好ましくは、Ｙが一般式(II)で表される基であり；Ｘが水素であり；Ｒがメチルであり；Halがフッ素であり；及びｎが１又は２である一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体が使用される。

本発明による医薬組成物は、特に好ましくは、活性成分として、
５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン、
５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２Ｈ-ピリダジン-３-オン、
５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する。

本発明のさらに他の態様によれば、一般式(Ｉ)（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｎ及びHalは上記のとおりである）で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩の、抗不安医薬組成物の製造における使用が提供される。

本発明のさらに他の態様によれば、ヒトの不安症を治療する方法において、このような治療を必要とする患者に、一般式(Ｉ)（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｎ及びHalは上記のとおりである）で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩を、治療上有効な量で投与するヒトの不安症の治療法が提供される。

本発明のさらなる詳細は、下記の実施例において認識されるはずであるが、保護の範囲は、これら実施例に限定されない。

Ｉ．原料物質
参考例

Ａ）５-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-４-クロロ-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
４-クロロ-５-(２-クロロエチルアミノ)-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン１.９ｇ（８.６ミリモル）、アセトニトリル４０ml、６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾール2.07ｇ（９.４ミリモル）、炭酸カリウム2.36ｇ及びヨウ化カリウム0.17ｇを混合した。反応混合物を２４時間加熱沸騰させ、硫酸マグネシウム含有炭素床にて濾過し、有機相を蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、水にて洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶した。このようにして、所望の化合物２.８ｇを得た。収率：80.5％、融点：145〜147℃。

元素分析：組成Ｃ₁₉Ｈ₂₁ClＦＮ₅Ｏ₂（405.86）について
理論値：Ｃ 56.23％Ｈ 5.22％Ｎ 17.26％ Cl 8.74％
測定値：Ｃ 55.73％Ｈ 5.26％Ｎ 16.98％ Cl 8.98％

ＩＲ（KBr）：3278, 1635, 1616

¹H-NMR（CDCl₃，i400）：7.66(dd, J1=5.1Hz, J2=8.7Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.25(dd, J1=2.1Hz, J2=8.5Hz, 1H), 7.07(〜td, Jd=2.1Hz, Jt=8.8Hz, 1H), 5.62(bt, 1H), 3.76(s, 3H), 3.40(〜q, J=5.6Hz, 2H), 3.13(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.75(t, J=6.0Hz, 2H), 2.32(m, 2H), 2.10(m, 4H)

¹³C-NMR（CDCl₃, i400）：164.03(d, J=250.6Hz), 163.81(d, J=13.4Hz), 160.71, 157.75, 144.04, 125.62, 122.35(d, J=11.1Hz), 117.13, 112.39(d, J=25.6Hz), 107.40, 97.40(d, J=27.1Hz), 56.03, 52.92, 40.11, 39.23, 34.20, 30.48

Ｂ）５-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-４-クロロ-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
５-(２-ブロモエチルアミノ)-４-クロロ-２Ｈ-ピリダジン-３-オン５.６ｇ（22.2ミリモル）、無水のジメチルホルムアミド１６ml、６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾール5.62ｇ（25.5ミリモル）、トリエチルアミン8.85ｇ及びヨウ化カリウム0.44ｇを混合した。反応混合物を６０℃において２時間加熱し、室温に冷却し、炭酸ナトリウム5.46ｇ及び水５０mlの溶液を滴加した。混合物を３０分間攪拌し、懸濁液を濾過し、濾過生成物を、各回水２０mlにて３回洗浄した。このようにして得られた粗製生成物を、加熱沸騰させながら、アセトニトリル及び水の９：１混合物に溶解し、温かいうちに濾過し、母液を１／３の容積に蒸発させた。残留する母液を氷水にて冷却しながら２時間攪拌した。沈殿した結晶を濾取した。このようにして、所望の化合物6.75ｇを得た。収率：77.6％、融点：229〜231℃。

元素分析：組成Ｃ₁₈Ｈ₁₉ClＦＮ₅Ｏ₂（391.84）について
理論値：Ｃ 55.18％Ｈ 4.89％ Cl 9.05％Ｎ 17.87％
測定値：Ｃ 54.79％Ｈ 4.94％ Cl 8.75％Ｎ 17.56％

ＩＲ（KBr）：3305, 3141, 1641, 1607

¹H-NMR（DMSO-d₆，i400）：12.58(bs, 1H), 7.96(dd, J1=5.3Hz, J2=8.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.68(dd, J1=2.1Hz, J2=9.1Hz, 1H), 7.30(〜td, Jd=2.1Hz, Jt=9.1Hz, 1H), 6.42(bt, J=5.9, 1H), 3.47(〜q, J=6.1Hz, 2H), 3.15(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.57(t, J=6.2Hz, 2H), 2.23(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.80(m, 2H)

¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.79(d, J=248.0Hz), 163.18(d, J=14.1Hz), 161.46, 157.98, 145.28, 128.09, 127.96, 123.90(d, J=11.0Hz), 123.80(d, J=8.7Hz), 117.37(d, J=0.8Hz), 112.72(d, J=24.0Hz), 112.66(d, J=24.8Hz), 104.40, 97.61(d, J=27.1Hz),97.45(d, J=27.5Hz), 57.23, 57.40, 53.12, 39.70, 33.54, 33.44, 30.40

Ｃ）４-クロロ-５-{３-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
４-クロロ-５-(２-クロロプロピルアミノ)-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン２.４ｇ（１０ミリモル）、アセトニトリル４０ml、６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾール2.46ｇ（１１ミリモル）、炭酸カリウム２.８ｇ及びヨウ化カリウム0.18ｇを混合した。反応混合物を、撹拌しながら、２４時間加熱沸騰させ、室温に冷却し、濾過した。濾過した生成物を、撹拌下、水100mlに懸濁し、再度濾過した。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶した。このようにして、所望の化合物２.４ｇを得た。収率：57.3％、融点：200〜202℃。

元素分析：組成Ｃ₂₀Ｈ₂₃ClＦＮ₅Ｏ₂（419.89）について
理論値：Ｃ 57.21％Ｈ 5.52％Ｎ 16.68％ Cl 8.44％
測定値：Ｃ 56.78％Ｈ 5.48％Ｎ 16.38％ Cl 8.44％

ＩＲ（KBr）：3348, 1606

¹H-NMR（DMSO-d₆，i400）：8.00(dd, J1=5.3Hz, J2=8.7Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.68(dd, J1=2.1Hz, J2=9.1Hz, 1H), 7.28(〜dt, Jd=2.1Hz, Jt=9.0Hz, 1H), 6.94(bt, J=5.7Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 3.42(〜q, J=6.1Hz, 2H), 3.16(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.43(t, J=6.3Hz, 2H), 2.07(m, 4H), 1.89(m, 2H), 1.74(〜qn, J=6.4Hz, 2H)

¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.81(d, J=248.0Hz), 163.15(d, J=14.1Hz), 161.56, 156.92, 144.84, 126.58, 123.89(d, J=11.1Hz), 117.44, 112.65(d, J=25.2Hz), 104.34, 97.27(d, J=27.5Hz), 56.07, 53.18, 41.66, 39.59, 33.52, 30.20, 26.08

Ｄ）５-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
５-(２-クロロエチルアミノ)-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン塩酸塩3.67ｇ（16.4ミリモル）、アセトニトリル９０ml、６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾール4.05ｇ（18.4ミリモル）、炭酸カリウム6.84ｇ及びヨウ化カリウム0.37ｇを混合した。反応混合物を、加熱沸騰させながら、２４時間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。生成物に水100mlを添加し、水相を、各回ジクロロメタン50.0mlにて５回洗浄した。合わせた有機相を水にて洗浄し、無水の硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、有機相を真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過した。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶した。このようにして、所望の化合物３.４ｇを得た。収率：55.9％、融点：200〜202℃。

元素分析：組成Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₅Ｏ₂（371.42）について
理論値：Ｃ 61.44％Ｈ 5.97％Ｎ 18.86％
測定値：Ｃ 62.00％Ｈ 5.98％Ｎ 18.84％

ＩＲ（KBr）：3261, 1620, 1571, 1114

¹H-NMR（CDCl₃，i400）：8.01(dd, J1=5.4Hz, J2=8.6Hz, 1H), 7.68(dd, J1=2.1Hz, J2=9.1Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.28(dd, J1=2.1Hz, J2=8.5Hz, 1H), 6.80(bt, J=5.9Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.16(m, 1H), 3.15(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.84(m, 2H)

¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.80(d, J=247.6Hz), 163.16(d, J=14.1Hz), 161.52, 161.03, 149.17, 131.01, 123.95(d, J=11.4Hz), 117.44, 112.65(d, J=25.2Hz), 97.50(d, J=27.5Hz), 94.40, 56.11, 53.16, 39.49, 38.29, 33.54, 30.22

Ｅ）５-{３-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
５-(３-クロロプロピルアミノ)-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン塩酸塩4.12ｇ（17.3ミリモル）、アセトニトリル100ml、６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾール4.29ｇ（19.5ミリモル）、炭酸カリウム7.24ｇ及びヨウ化カリウム0.39ｇを混合した。反応混合物を、攪拌しながら、２４時間加熱沸騰させ、室温に冷却し、濾過した。生成物に水100mlを添加し、水相を、各回ジクロロメタン９０mlにて５回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、活性炭上で濾過した。有機性濾液を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過した。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶した。このようにして、所望の化合物4.14ｇを得た。収率：62.2％、融点：163〜165℃。

元素分析：組成Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₅Ｏ₂（385.44）について
理論値：Ｃ 62.32％Ｈ 6.28％Ｎ 18.17％
測定値：Ｃ 62.18％Ｈ 6.27％Ｎ 18.09％

ＩＲ（KBr）：3264, 1624, 1591, 1119

¹H-NMR（CDCl₃，i400）：7.71(dd, J1=5.0Hz, J2=8.7Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.26(dd, J1=2.1Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.10(dt, Jd=2.1Hz, Jt=8.8Hz, 1H), 6.48(b, 1H), 5.65(d, J=2.7Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.22(m, 5H), 2.72(m, 2H), 2.42(m, 2H), 2.42(m, 4H), 1.93(m, 2H)

¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：164.26(d, J=251.8Hz), 164.00(d, J=13.7Hz), 162.23, 160.42, 148.81, 130.69, 122.29(d, J=11.1Hz), 117.22, 112.61(d, J=25.2Hz), 97.52(d, J=26.7Hz), 96.38, 57.21, 53.22, 42.31, 38.94, 33.70, 30.16, 23.92

Ｆ）５-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
５-(２-クロロエチルアミノ)-２Ｈ-ピリダジン-３-オン塩酸塩2.72ｇ（12.9ミリモル）、無水のジメチルホルムアミド１１ml、６-フルオロ-３-ピペリジン-４-イル-１,２-ベンゾイソオキサゾール５.０ｇ（22.7ミリモル）、トリエチルアミン６.３ml及びヨウ化カリウム0.21ｇを混合した。反応混合物を、攪拌しながら、８時間加熱沸騰させ、室温に冷却し、濾過した。母液に炭酸水素ナトリウム２.６ｇ及び水４０mlの溶液を滴加した。沈殿物を濾取し、ジクロロメタン100mlに懸濁し、３０分間攪拌し、濾過した。粗製生成物を、水及びアセトニトリルの４：１混合物から再結晶した。結晶を濾取した。このようにして、所望の化合物2.98ｇを得た。収率：64.6％、融点：９７〜９９℃。

元素分析：組成Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₅Ｏ₂（357.39）について
理論値：Ｃ 60.49％Ｈ 5.64％Ｎ 19.60％
測定値：Ｃ 59.97％Ｈ 5.74％Ｎ 19.28％

ＩＲ（KBr）：3261, 1616, 1272, 1176

¹H-NMR（DMSO-d₆，i400）：11.92(bs, 1H), 8.00(dd, J1=5.0Hz, J2=8.8Hz, 1H), 7.68(dd, J1=2.2Hz, J2=9.2Hz, 1H), 7.52(d, J=2.6Hz, 1H), 7.28(td, Jd=2.2Hz, Jt=9.0Hz, 1H), 6.84(bt, J=5.2, 1H), 5.42(d, J=2.4Hz, 1H), 3.15(m, 1H), 3.01(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.56(t, J=6.5Hz, 2H), 2.20(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.87(m, 2H)

¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.80(d, J=248.0Hz), 163.16(d, J=14.1Hz), 162.34, 161.5, 149.43, 131.67, 123.93(d, J=11.4Hz), 117.42, 112.64(d, J=25.2Hz), 97.49(d, J=27.1Hz), 94.36, 56.10, 57.40, 53.16, 39.37, 33.56, 30.22

II. 最終生成物

５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
圧密の水素添加装置に、５-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-４-クロロ-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン５.０ｇ（0.0123モル）、溶媒混合物（メタノール及び蒸留水の９：１混合物）450ml、水酸化ナトリウム0.56ｇ（0.014モル）及びパラジウム／炭触媒（組成：パラジウム８％、炭素２８％、水６４％）１０ｇを量り入れた。反応混合物を、水素圧１０気圧下、室温において１６時間攪拌した。装置から、未反応の水素を除去し、反応混合物を還流温度に加熱し、この温度において５分間攪拌した。混合物を熱時濾過し、パラジウム／炭触媒を、各回、メタノール及びジクロロメタンの１：１混合物３３mlにて３回洗浄した。合わせた母液を蒸発させて容積１５mlとし、氷水にて冷却しながら３０分間攪拌した。沈殿した結晶を濾取した。粗製生成物を２-プロパノールから再結晶した。このようにして、所望の化合物3.12ｇが得られた。収率：67.8％、融点：200〜202℃。

元素分析：組成Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＦＮ₄Ｏ₃（374.42）について
理論値：Ｃ 60.55％Ｈ 6.19％Ｎ 14.96％
測定値：Ｃ 60.89％Ｈ 5.89％Ｎ 14.82％

ＩＲ（KBr）：3272, 1621, 1264, 986

¹H-NMR（DMSO-d₆，i400）：8.02(dd, J1=6.8Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=2.7Hz, 1H), 6.8(m, 3H), 5.49(d, J=2.6Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 3.44(m), 3.11(〜q, J=6.0Hz, 2H), 2.95(m, 2H), 2.51(t, J=6.4Hz, 2H), 2.12(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.64(m, 2H)

¹³C-NMR（CDCl₃, i400）：207.53, 166.36(d, J=253.4Hz), 163.48(d, J=14.1Hz), 161.04, 149.15, 133.65(d, J=11.4Hz), 131.01, 117.13(d, J=2.3Hz), 107.15(d, J=22.5Hz), 104.47(d, J=23.7Hz), 94.36, 56.05, 52.76, 43.82, 39.45, 38.29, 28.51

５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２Ｈ-ピリダジン-３-オン・二塩酸塩
圧密の水素添加装置に、５-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-４-クロロ-２Ｈ-ピリダジン-３-オン３.５ｇ（0.009モル）、溶媒混合物（メタノール及びジクロロメタンの１：１混合物）350ml、水酸化ナトリウム０.４ｇ（0.01モル）及びパラジウム／炭触媒（組成：パラジウム８％、炭素２８％、水６４％）７ｇを量り入れた。反応混合物を、水素圧１０気圧において１６時間攪拌した。水素を装置から除去した。反応混合物を還流温度に加熱し、この温度において５分間攪拌した。混合物を熱時濾過し、各回メタノール及びジクロロメタンの１：１混合物350mlにて５回洗浄した。合わせた母液を真空にて蒸発させた。粗製生成物を、撹拌及び還流下にて、２-プロパノール及び水の９：１混合物に溶解し、濾過し、濾液を100mlまで蒸発させた。氷水にて冷却しながら、混合物を３０分間攪拌した。沈殿した結晶を濾取し、２-プロパノール及び水の９：１混合物に懸濁させ、濃塩酸水溶液を添加することによって懸濁液を酸性化した。透明な溶液が得られるまで、還流しながら、懸濁液に２-プロパノール及び水の９：１混合物を添加した。温かいうちに溶液を濾過し、濾液を１５mlまで蒸発させ、氷水にて冷却しながら、濃縮液を攪拌し、結晶を濾取した。このようにして、所望の化合物1.95ｇが得られた。収率：50.4％、融点：267〜269℃。

元素分析：組成Ｃ₁₈Ｈ₂₃Cl₂ＦＮ₄Ｏ₃（433.31）について
理論値：Ｃ 49.89％Ｈ 5.35％ Cl 16.36％Ｎ 12.93％
測定値：Ｃ 49.29％Ｈ 5.37％ Cl 16.61％Ｎ 12.60％

ＩＲ（KBr）：3417, 3249, 3070, 1633

¹H-NMR（DMSO-d₆，i400）：13.04(b, 1H), 12.10(b, 1H), 11.04(b, 1H), 8.32(b, 1H), 7.96(dd, J₁=7.0Hz, J₂=8.9Hz, 1H), 7.84(〜s, 1H), 6.94(dd, J₁=2.6Hz, J₂=10.9Hz, 1H), 6.82(〜td, J_d=2.6Hz, J_t=8.6Hz, 1H), 6.05(b), 5.96(〜s, 1H), 3.73(m, 1H), 3.64(m, 4H), 3.16(m, 2H), 2.03(m, 4H)

５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン
圧密の水素添加装置に、５-{２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンゾイソオキサゾール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-４-クロロ-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン1.64ｇ（0.0039モル）、溶媒混合物（メタノール及び蒸留水の９：１混合物）150ml、水酸化ナトリウム0.18ｇ（0.0456モル）及びパラジウム／炭触媒（組成：パラジウム８％、炭素２８％、水６４％）３.２ｇを量り入れた。反応混合物を、水素圧１０気圧において２４時間攪拌した。反応混合物を還流温度に加熱し、この温度において５分間攪拌した。混合物を熱時濾過し、パラジウム／炭触媒を、各回メタノール及びジクロロメタンの１：１混合物３３mlにて５回洗浄した。合わせた母液を蒸発させた。沈殿した粗製生成物をアセトニトリル及び水の混合物から再結晶した。このようにして、所望の化合物1.12ｇが得られた。収率：73.8％、融点：199〜201℃。

元素分析：組成Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＦＮ₄Ｏ₃（388.45）について
理論値：Ｃ 61.84％Ｈ 6.49％Ｎ 14.42％
測定値：Ｃ 61.29％Ｈ 6.14％Ｎ 14.28％

ＩＲ（KBr）：3290, 1620, 1599, 1120

¹H-NMR（DMSO-d₆，i400）：8.01(m, 1H), 7.42(d, J=2.7Hz, 1H), 6.92(bt, J=5.3Hz, 1H), 6.79(m, 2H), 5.46(d, J=2.7Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.02(〜q, J=6.3Hz, 2H), 2.89(m, 2H), 2.35(t, J=6.8Hz, 2H), 2.03(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.67(〜qn, J=6.8Hz, 2H), 1.60(m, 2H)

Claims

一般式(Ｉ)

［式中、Ｒは水素又はＣ_1〜4アルキル基であり；Ｘ及びＹの１つは水素であり、及び他は一般式(II)

（式中、Halはハロゲンであり；及びｎは１又は２である）で表される基である］で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩。
Ｙが一般式(II)で表される基であり；Ｘが水素であり；及びＲ、Hal及びｎが請求項１に定義するとおりである請求項１記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩。
Ｙが一般式(II)で表される基であり；Ｘが水素であり；Ｒがメチル基であり；Halがフッ素であり；及びｎが１又は２である請求項２記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩。
５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン、５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２Ｈ-ピリダジン-３-オン、５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン及びその薬学上許容される酸付加塩である請求項１記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩。
請求項１記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩を製造する方法であって、
ａ）一般式(Ｉ)（式中、Ｙは一般式(II）で表される基であり；及びＸ、Ｒ、ｎ及びHalは請求項１に定義するとおりである）で表される化合物の製造のために、一般式(Ｉ)（式中、Ｙは一般式(III)

で表される基であり；Ｘは水素又は塩素であり；及びＲ、Hal及びｎは請求項１に定義するとおりである）で表されるベンズイソキサゾリル-ピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体を接触水素添加する；又は
ｂ）一般式(Ｉ)（式中、Ｘは一般式(II）で表される基であり；及びＹ、Ｒ、ｎ及びHalは請求項１に定義するとおりである）で表される化合物の製造のために、一般式(Ｉ)（式中、Ｘは一般式(III)で表される基であり；Ｙは水素又は塩素であり；及びＲ、Hal及びｎは請求項１に定義するとおりである）で表されるベンズイソキサゾリル-ピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体を接触水素添加する；及び
必要であれば、このようにして得られた一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体を、その薬学上許容される酸付加塩に変換するか、又はその酸付加塩から塩基を遊離させることを包含してなるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体及びその薬学上許容される酸付加塩の製法。
活性成分として、請求項１記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩を、通常のキャリヤーとの混合物の形で含有する医薬組成物。
活性成分として、請求項２記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する請求項６記載の医薬組成物。
活性成分として、請求項３記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する請求項７記載の医薬組成物。
有効成分として、５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン、５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-エチルアミノ}-２Ｈ-ピリダジン-３-オン、５-{２-[４-[１-(４-フルオロ-２-ヒドロキシ-フェニル)-メタノイル]-ピペリジン-１-イル]-プロピルアミノ}-２-メチル-２Ｈ-ピリダジン-３-オン又はその薬学上許容される酸付加塩を含有する請求項６記載の医薬組成物。
ヒトの不安症を治療する方法において、このような治療を必要とする患者に、請求項１記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩を、治療上有効な量で投与するヒトの不安症の治療法。
請求項１記載の一般式(Ｉ)で表されるピペリジニル-アルキルアミノ-ピリダジノン誘導体又はその薬学上許容される酸付加塩の、抗不安医薬組成物の製造における使用。