DE60207895T2

DE60207895T2 - Neue piperidinylalkylaminopyridazinonderivate, ein verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE60207895T2
Application number: DE60207895T
Authority: DE
Inventors: Jozsef Barkoczy; István GACSALYI; Gábor Lászlo HARSING; Nagy Kotay; György LEVAY; Eva Schmidt; Gyula Simig
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2002-12-28
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2022-12-29
Also published as: HUP0201374A2; CN1630652A; US7183283B2; CY1105422T1; ZA200408849B; EA200401417A1; HU227255B1; WO2003091244A1; NZ536639A; CZ20041085A3; ES2254793T3; US20050215560A1; DE60207895D1; EP1501823B1; HK1075656A1; DK1501823T3; SK50162004A3; EA007202B1; EP1501823A1; CA2480293A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung davon und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Verbindungen der Erfindung zeigen einen anxiolytischen Effekt und sind bei der Behandlung von Angststörungen des Menschen brauchbar.
Die Forschung, welche auf die Entwicklung von Wirkbestandteilen abzielt, welche für die Behandlung von Angst geeignet sind, ist eine der wichtigsten Bereiche der pharmazeutischen Forschung. Der Grund dafür ist der, dass das Auftreten von Angst in normalen Populationen extrem hoch ist. Gemäß der Statistik ist der Anteil von Angst im Allgemeinen 4–10% pro Jahr, jedoch kann er gewissen Schätzungen zufolge sogar 20% der Population erreichen [Ad Sitsen, J.M., Current Trends in Anxiolytic Research. Scrip. (1992) März].
Angst ist keine separate Erkrankungsentität, sondern vielmehr ein aligemeiner Ausdruck. welcher Gruppen von psychiatrischen klinischen Mustern umfasst (generalisierte Angststörung, panische Erkrankung, Zwangsstörung, posttraumatische Stressstörung etc. Derzeit ist das am meisten akzeptierte diagnostische System für die Klassifizierung von anxiolytischen klinischen Bildern das DSM-IV-System, welches von der American Psychiatric Society veröffentlicht wurde.
Für die Behandlung von Angststörungen werden die am weitest verbreiteten Verbindungen mit einer Benzodiazepinstruktur und Verbindung ohne Benzodiazepinstruktur, welche jedoch an den GABA-Benzodiaziepin-Cl^–-Ion-Komplex bilden (z. B. Diazepam, Alprazolam, Meprobamat, Clonazepam) verwendet. Anxiolytika vom Benzodiazepin-Typ weisen jedoch mehrere unerwünschte Nebenwirkungen auf (z. B. Sedierung, Muskelrelaxanswirkung, Abhängigkeit etc.). Diese Nebenwirkungen beeinflussen die Qualität des Lebens des Patienten in einer nachteiligen Weise. Neben Medikamenten vom Benzodiazepin-Typ sind nur wenige andere aktive Bestandteile im Handel verfügbar (z. B. Buspiron), welche eine alternative Behandlung handlung ermöglichen. Im Fall von Buspiron kann ein therapeutischer Effekt nur nach einer Behandlung, die mindestens 12–14 Tage andauert, erreicht werden.
Neuroleptische 3-(1-substituiertes-4-Piperidinyl)-1,2-benzisoxazol-Derivate werden in J. Med. Chem., 28 (6), 761–769 (1985) beschrieben. Antiarrhythmische 3(2H)-Pyridazinon-Derivate sind aus dem US 5 395 934 bekannt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung von anxiolytischen Wirkbestandteilen, welche frei von den oben angeführten unerwünschten Nebenwirkungen sind und bereits nach einer kurzen Behandlungsdauer wirksam sind.
Das oben erwähnte Ziel wird durch die neuen Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate
der vorliegenden Erfindung erreicht.
Die Erfindung betrifft neue Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I
(worin
R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist;
eines von X und Y für Wasserstoff steht und das andere für eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel steht
Hal für Halogen steht; und
n 1 oder 2 ist)
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Definition der in der vorliegenden Patentbeschreibung verwendeten Ausdrücke ist wie folgt:
Der Ausdruck "C_1-4-Alkyl" betrifft gerade oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sec. Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl, vorzugsweise Methyl).
Der Ausdruck "Halogen" beinhaltet Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome und ist vorzugsweise Fluor.
Die "pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I" können mit anorganischen Säuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff. Schwefelsäure, Phosphorsäure etc.) oder organischen Säuren (z. B. Ameisensäure. Essigsäure. Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure etc.) gebildet werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze müssen nicht-toxisch sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Piperidinylalkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin Y eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, X für Wasserstoff steht und R, Hal und n wie oben angegeben sind, bereitgestellt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin Y eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, X Wasserstoff ist, R Wasserstoff oder Methyl ist, Hal Fluor ist und n 1 oder 2 ist, bereitgestellt.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Derivate:
5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-propylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung von Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzen davon bereitgestellt.
Die Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können wie folgt hergestellt werden:

a) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und X, R, n und Hal wie oben angegeben sind, Unterziehen eines Benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I (worin Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel
steht, X für Wasserstoff oder Chlor steht und R, Hal und n wie in Anspruch 1 angegeben sind) einer katalytischen Hydrierung; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und Y, R, Hal und n wie oben angegeben sind, Unterziehen eines Benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I (worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel III ist, Y für Wasserstoff oder Chlor steht und R, Hal und n wie in Anspruch 1 angegeben sind) einer katalytischen Hydrierung; und, sofern erwünscht, Umwandeln eines Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I, das so erhalten wurde, zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon oder Freisetzen der Base aus ihrem Säureadditionssalz.

Gemäß den Verfahren a) und b) werden Ausgangsmaterialien entsprechend der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, worin eines der Symbole X und Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel III steht und das andere Wasserstoff oder Chlor ist und R, Hal und n wie oben angegeben sind. Das Ausgangsmaterial wird einer katalytischen Hydrierung unterzogen. Die Reaktion wird mittels Verfahren durchgeführt, die per se bekannt sind [siehe z. B. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, (1992)]. Katalysatoren, die in solchen Reaktionen allgemein zur Anwendung kommen, können angewendet werden, zum Beispiel Palladium, Raney-Nickel etc. Es ist bevorzugt, Palladium, insbesondere auf einem Aktivkohleträger, zu verwenden. Als Wasserstoffquelle können vorzugsweise gasförmiger Wasserstoff. Hydrazin, Hydrazinhydrat, Ameisensäure, Trialkylammoniumformiat oder Alkylformiate verwendet werden.
Die katalytische Hydrierung wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können protische oder aprotische Lösungsmittel oder Mischungen davon verwendet werden. Als protisches Lösungsmittel können zum Beispiel Alkanole, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Mischungen davon und als aprotisches Lösungsmittel können z. B. Dioxan, Dichlormethan etc. verwendet werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurebindungsmittels durchgeführt werden. Für diesen Zweck können organische und anorganische Basen (z. B. Hydrazin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat etc.) verwendet werden.
Die katalytische Hydrierung kann bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C. vorzugsweise bei 20–100°C, durchgeführt werden.
Benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Ausgangsmaterialien entsprechend der allgemeinen Formel I, worin X für Wasserstoff oder Chlor steht und Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel III steht, können hergestellt werden, indem das entsprechende Alkylamino-pyridazinon der allgemeinen Formel
(worin X Wasserstoff oder Chlor ist, R und n wie durch die allgemeine Formel I angegeben sind und Z eine Abgangsgruppe ist) mit einem 6-Halogen-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol der allgemeinen Formel
(worin Hal Halogen ist) umgesetzt wird. In entsprechender Weise können Benzisoxazolylpiperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Ausgangsmaterialien entsprechend der allgemeinen Formel I, worin Y für Wasserstoff oder Chlor steht und X für eine Gruppe der allgemeinen For mel III steht, hergestellt werden durch die Umsetzung des entsprechenden Alkylaminoridazinons der allgemeinen Formel
(worin Y für Wasserstoff oder Chlor steht, R und n wie in der allgemeinen Formel I angegeben sind und Z eine Abgangsgruppe ist) mit einem 6-Halogen-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol der allgemeinen Formel IV (worin Hal Halogen ist).
Die Alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formeln V und VI, welche als Ausgangsmaterial verwendet werden, können durch das in der PCT/HU98/00054 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Das 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol wird in J. Med. Chem., 28 (6), 761–769 (1985) beschrieben.
Die pharmakologischen Wirkungen von Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel I wurden in den folgenden Tests nachgewiesen.
Anxiolytische Wirkung
Erhöhtes Plus-Labyrinth
Tests wurden so durchgeführt, wie es von Pellow und Mitarbeitern beschrieben ist [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. Ein hölzernes Kreuz, 15 cm breit und mit 100 cm langen Armen, wurde für die Experimente verwendet. Die Seiten und Enden von zwei gegenüberliegenden Armen des Kreuzes waren mit 40 cm hohen Wänden ausgestattet, gleichwohl waren die Arme zu dem 15 × 15 cm großen Zentralbereich hin offen (geschlossene Arme). Die zwei anderen gegenüberliegenden Arme waren nicht von Wänden eingeschlossen (offene Arme).
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200–220 g wurden für die Experimente eingesetzt. Die Tiere wurden in den zentralen Bereich der Vorrichtung 60 min nach der Behandlung gestellt, und die folgenden vier Parameter wurden für die 5-minütige Testzeit beobachtet:

– in den offenen Armen verbrachte Zeit,
– in den geschlossenen Armen verbrachte Zeit,
– Anzahl der Eintritte in die offenen Arme,
– Anzahl der Eintritte in die geschlossenen Arme.

Der Effekt wurde als prozentuale Zunahme in entweder der in den offenen Armen verbrachten Zeit (gemessen in Sekunden) oder der Anzahl der Eintritte in die offenen Arme ausgedrückt. MEDs (minimal wirksame Dosis) wurden für jede Verbindung in bezug auf die in den offenen Armen verbrachte Zeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefasst. Buspiron [8-[4-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion] wurde als Referenzverbindung verwendet.
Tabelle I Erhöhtes Plus-Labyrinth bei Ratten
Die Daten in der Tabelle I zeigen, dass die untersuchten Verbindungen gemäß der Erfindung eine anxiolytische Wirkung zeigen, die ein bis zwei Größenordnungen höher als die von Buspiron ist, welches in großem Umfang in der Therapie zur Anwendung kommt.
Sedative Wirkung
Inhibition der spontanen motorischen Aktivität
Die Wirkung auf die spontane motorische Aktivität wurde gemäß Borsy und Mitarbeitern [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180–190 (1960)] in einem Dews-Instrument mit zehn Kanälen mit 1-1 Tieren in jedem Kanal untersucht. Die Tiere wurden in das Instrument 60 Minuten nach der per os-Behandlung entweder mit dem Vehikel oder der Testverbindung gestellt, und Unterbrechungen der Infrarotstrahlen wurden 30 min lang aufgezeichnet. Aus diesen Daten wurde die 50 Prozent-Inhibitionsdosen (ID₅₀) durch Regressionsanalyse bestimmt. Die erhaltenen Daten sind in der Tabelle II zusammengefasst. Diazepam [7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on] wurde als Referenzverbindung eingesetzt.
Tabelle II Inhibition der spontanen motorischen Aktivität bei Mäusen
Die Daten in der Tabelle II zeigen, dass im Gegensatz zu Diazepam die untersuchten Verbindungen gemäß der Erfindung keine sedativen Wirkungen selbst bei sehr hohen Dosen (100 mg/kg) aufweisen.
Somit zeigen die Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I eine signifikante anxiolytische Aktivität ohne Senkung der Vigilanz durch Hervorrufen von sedativen Nebenwirkungen im therapeutischen Dosisbereich, wodurch die Verbindungen für den Einsatz in der Therapie von Angststörungen beim Menschen nützlich sein könnten.
Somit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon als pharmazeutische Wirkbestandteile verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, welche als Wirkbestandteile ein Piperidinyl-alkylaminopyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel I (worin X, Y, R, Hal und n wie oben angegeben sind) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Vermischung mit (einem) gängigen Träger(n) umfassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten im Allgemeinen 0,1–95 Gew.-%, vorzugsweise 1–50 Gew.-%, insbesondere 5–30 Gew.-% des aktiven Bestandteils, und zwar in bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können oral. parenteral, rektal, transdermal verabreicht werden, oder sie können topisch verwendet werden. Die Zusammensetzung kann fest oder flüssig sein.
Die festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können Pulver, Kapseln, Tabletten, filmbeschichtete Tabletten, Mikrokapseln etc. sein. Solche Zusammensetzungen können Bindemittel (z. B. Gelatine, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon etc.), Füllstoffe (z. B. Laktose, Glukose, Stärke, Calciumphosphat etc.), Tablettier-Hilfsmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid etc.), Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat etc.) enthalten.
Die flüssigen Zusammensetzungen, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, können Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Solche Zusammensetzungen können z. B. Suspendiermittel (z. B. Gelatine, Carboxymethylcellulose), Emulgiermittel (z. B. Sorbitanmonooleat etc.), Lösungsmittel (z. B. Wasser, Öle. Glyzerol, Propylenglykol, Ethanol). Kon servierungsmittel (z. B. Methyl-p-hydroxy-benzoat, Propyl-p-hydroxy-benzoat etc.), enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, sind im Allgemeinen sterile Lösungen des aktiven Bestandteils.
Die obigen Dosierungsformen, welche zum Zwecke der beispielhaften Darstellung erwähnt sind, und andere Dosierungsformen sind per se bekannt [siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)].
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erlindung enthalten im Allgemeinen eine Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierungsmenge für menschliche Erwachsene kann im Allgemeinen 0,1–1 000 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon sein. Diese tägliche Dosis kann in einer oder mehreren Portionen verabreicht werden. Die tatsächliche tägliche Dosis hängt von mehreren Faktoren ab und wird durch den Arzt bestimmt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, welches das Vermischen einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsmitteln umfasst. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden mittels bekannter Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt. Diese Verfahren sind z. B. in der oben erwähnten Remington's Pharmaceutical Sciences-Referenz beschrieben.
Als aktiver Bestandteil können vorzugsweise Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I verwendet werden, worin
Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht;
X für Wasserstoff steht; und
R, Hal und n wie oben angegeben sind.
Als aktiver Bestandteil können besonders bevorzugt Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I verwendet werden, worin
Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht;
X für Wasserstoff steht;
R für Methyl steht;
Hal für Fluor steht; und
n 1 oder 2 ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können bevorzugterweise
5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-propylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon als aktive Bestandteile enthalten.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I (worin X, Y, R, n und Hal wie oben angegeben sind) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung von anxiolytischen pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt.
Gemäß noch eines weiteren Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Angststörungen bei Menschen bereitgestellt, welcher das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel I (worin X, Y, R, n und Hal wie oben angegeben sind) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon bei einem eine solche Behandlung bedürfenden Patienten umfasst.
Weitere Details der vorliegenden Erfindung sind in den folgenden Beispielen zu finden.
Beispiele I.
Ausgangsmaterialien
A) 5-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylamino}-4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
1,9 g (8,6 mMol) 4-Chlor-5-(2-chlorethylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 40 ml Acetonitril, 2,07 g (9,4 mMol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol, 2,36 g Kaliumcarbonat und 0,17 g Kaliumiodid werden vermischt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Sieden 24 Stunden lang erhitzt, über ein Magnesiumsulfat enthaltendes Kohlenstoffbett filtriert, und die organische Phase wird abgedampft. Das rohe Produkt wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Das rohe Produkt wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,8 g der gewünschten Verbindung erhalten, Ausbeute: 80,5%; Schmp.: 145–147°C.
IR (KBr): 3278, 1635, 1616.
¹H-NMR (CDCl₃, i400): 7,66 (dd, J1 = 5,1 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (∼td, Jd = 2,1 Hz, Jt = 8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (∼q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H).
¹³C-NMR (CDCl₃, i400): 164,03 (d, J = 250,6 Hz), 163,81 (d, J = 13,4 Hz), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (d, J = 11,1 Hz), 117,13, 112,39 (d, J = 25,6 Hz), 107,40, 97,40 (d, J = 27,1 Hz), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23, 34,20, 30,48.
B) 5-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]ethylamino}-4-chlor-2H-pyridazin-3-on
5,6 g (22,2 mMol) 5-(2-Bromethylamino)-4-chlor-2H-pyridazin-3-on, 16 ml wasserfreies Dimethylformamid, 5,62 g (25,5 mMol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol, 8,85 ml Triethylamin und 0,44 g Kaliumiodid werden vermischt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C 2 Stunden lang erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, und eine Lösung aus 5,46 g Natriumcarbonat und 50 ml Wasser werden tropfenweise hinzugesetzt. Die Mischung wird eine halbe Stunde lang gerührt, die Suspension wird filtriert, und das gefilterte Produkt wird dreimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Das so erhaltene rohe Produkt wird in einer 9:1-Mischung von Acetonitril und Wasser unter Erhitzen bis zum Sieden gelöst, warm filtriert, und die Mutterlösung wird bis auf ein Drittel ihres Volumens abgedampft. Die restliche Mutterlösung wird unter Kühlen mit eiskaltem Wasser 2 Stunden lang gerührt. Die präzipitierten Kristalle werden filtriert. Auf diese Weise werden 6,75 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 77,6%. Schmp.: 229–231°C.
IR (KBr): 3305, 3141, 1641, 1607.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd, J1 = 5,3 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (∼td, Jd = 2,1 Hz, Jt = 9,1 Hz, 1H), 6,42 (bt, J = 5,9 Hz, 1H), 3,47 (∼q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 163,79 (d, J = 248,0 Hz), 163,18 (d, J = 14,1 Hz), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (d, J = 11,0 Hz), 123,80 (d, J = 8,7 Hz), 117,37 (d, J = 0,8 Hz), 112,72 (d, J = 24,0 Hz), 112,66 (d, J = 24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, J = 27,1 Hz), 97,45 (d, J = 27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.
C) 4-Chlor-5-{3-[4-(6-fuor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
2,4 g (10 mMol) 4-Chlor-5-(2-chlorpropylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 40 ml Acetonitril, 2,46 g (11 mMol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol, 2,8 g Kaliumcarbonat und 0,18 g Kaliumiodid werden vermischt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Sieden unter Rühren 24 Stunden lang erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das filtrierte Produkt wird in 100 ml Wasser unter Rühren suspendiert und erneut filtriert. Das rohe Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,4 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 57,3%. Schmp.: 200–202°C.
IR (KBr): 3348, 1606.
¹H-NMR(DMSO-d₆, i400): 8,00 (dd, J1 = 5,3 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (∼dt, Jd = 2,1 Hz, Jt = 9,0 Hz, 1H), 6,94 (bt, J = 5,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (∼q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (∼qn, J = 6,4 Hz, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 163,81 (d, J = 248,0 Hz), 163,15 (d, J = 14,1 Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J = 11,1 Hz), 117,44, 112,65 (d, J = 25,2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J = 27,5 Hz), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
D) 5-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
3,67 g (16,4 mMol) 5-(2-Chlorethylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid. 90 ml Acetonitril, 4,05 g (18,4 mMol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol, 6,84 g Kaliumcarbonat und 0,37 g Kaliumiodid werden vermischt. Die Reaktionsmischung wird unter Erhitzen bis zum Sieden 24 Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Zu dem Produkt werden 100 ml Wasser hinzugesetzt, und die wässrige Phase wird fünfmal jeweils mit 50,0 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die organische Phase wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert und filtriert. Das rohe Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise werden 3,4 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 55,9%. Schmp.: 200–202°C.
IR (KBr): 3261, 1620, 1571, 1114.
¹H-NMR (CDCl₃, i400): 8,01 (dd, J1 = 5,4 Hz, J2 = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 9,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1 = 5,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 163,80 (d, J = 247,6 Hz), 163,16 (d, J = 14,1 Hz), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (d, J = 11,4 Hz) 117,44, 112,65 (d, J = 25,2 Hz), 97,50 (d, J = 27,5 Hz), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22.
E) 5-{3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
4,12 g (17,3 mMol) 5-(3-Chlorpropylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid, 100 ml Acetonitril, 4,29 g (19,5 mMol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol, 7,24 g Kaliumcarbonat und 0,39 g Kaliumiodid werden vermischt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Sieden unter Rühren 24 Stunden lang erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Zu dem Produkt werden 100 ml Wasser hinzugesetzt, und die wässrige Phase wird fünfmal jeweils mit 90 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert. Das organische Filtrat wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert und filtriert. Das rohe Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise werden 4,14 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 62,2%. Schmp.: 163–165°C.
IR (KBr): 3264, 1624, 1591, 1119.
¹H-NMR (CDCl₃, i400): 7,71 (dd, J1 = 5,0 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dt, Jd = 2,1 Hz, Jt = 8, 8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,93 (m, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 164,26 (d, J = 251,8 Hz), 164,00 (d, J = 13,7 Hz), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29 (d, J = 11,1 Hz), 117,22, 112,61 (d, J = 25,2 Hz), 97,52 (d, J = 26,7 Hz), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.
F) 5-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]ethylamino}-2H-pyridazin-3-on
2,72 g (12,9 mMol) 5-(2-Chlorethylamino)-2H-pyridazin-3-on-hydrochlorid. 11 ml wasserfreies Dimethylformamid, 5,0 g (22,7 mMol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazol. 6,3 ml Triethylamin und 0,21 g Kaliumiodid werden vermischt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Sieden unter Rühren 8 Stunden lang erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Zu der Mutterlösung wird eine Lösung von 2,6 Natriumhydrogencarbonat und 40 ml Wasser tropfenweise hinzugesetzt. Das Präzipitat wird filtriert, in 100 ml Dichlormethan suspendiert, 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Das rohe Produkt wird aus einer 4:1-Mischung von Wasser und Acetonitril umkristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert. Auf diese Weise werden 2,98 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 64,6%. Schmp.: 97–99°C.
IR (KBr): 3261, 1616, 1272, 1176
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 11,92 (bs, 1H), 8,00 (dd, J1 = 5,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, Jd = 2,2 Hz, Jt = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (bt, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 163,80 (d, J = 248,0 Hz), 163,16 (d, J = 14,1 Hz), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (d, J = 11,4 Hz), 117,42, 112,64 (d, J = 25,2 Hz), 97,49 (d, J = 27,1 Hz), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.
Endprodukte II.
Beispiel 1
5-{2-(4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
In eine druckdichte Hydriervorrichtung werden 5,0 g (0,0123 Mol) 5-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylamino}4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 450 ml einer Lösungsmittelmischung (eine 9:1-Mischung von Methanol und destilliertem Wasser), 0,56 g (0,014 Mol) Natriumhydroxid und 10 g eines Palladium/Aktivkohle-Katalysators (Zusammensetzung: 8% Palladium, 28% Kohlenstoff, 64% Wasser) eingewogen. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 10 atm 16 Stunden lang gerührt. Der nicht umgesetzte Wasserstoff wird aus der Vorrichtung entfernt, die Reaktionsmischung wird bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Minuten lang gerührt. Die Mischung wird heiß filtriert, und der Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird dreimal mit jeweils 33 ml einer 1:1-Mischung von Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Mutterlösungen werden auf 15 ml abgedampft und unter Kühlen mit eiskaltem Wasser für eine halbe Stunde gerührt. Die präzipitierten Kristalle werden abfiltriert. Das rohe Produkt wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 3,12 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 67,8%. Schmp.: 200–202°C.
IR (KBr): 3272, 1621, 1264, 986.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 8,02 (dd, J = 6,8 Hz, J₂= 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,8 (m, 3H), 5,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (m), 3,11 (∼q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
¹³C-NMR (CDCl₃, i400): 207,53, 166,36 (d, J = 253,4 Hz), 163,48 (d, J = 14,1 Hz), 161,04, 149,15, 133,65 (d, J = 11,4 Hz), 131,01, 117,13 (d, J = 2,3 Hz), 107,15 (d, J = 22,5 Hz), 104,47 (d, J = 23,7 Hz), 94,36, 56,05, 52,76, 43,82, 39,45, 38,29, 28,51.
Beispiel 2
5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on-dihydrochlorid
In eine druckdichte Hydriervorrichtung werden 3,5 g (0,009 Mol) 5-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylamino}-4-chlor-2H-pyridazin-3-on, 350 ml einer Lösungsmittelmischung (1:1-Mischung aus Methanol und Dichlormethan), 0,4 g (0.01 Mol) Natriumhydroxid und 7 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (Zusammensetzung: 8% Palladium, 28% Kohlenstoff, 64% Wasser) eingewogen. Die Reaktionsmischung wird bei einem Wasserstoffdruck von 10 atm 16 Stunden lang gerührt. Wasserstoff wird aus der Vorrichtung entfernt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Minuten lang gerührt. Die Mischung wird heiß filtriert, und der Katalysator wird fünfmal mit jeweils 350 ml einer 1:1-Mischung von Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Mutterlösungen werden im Vakuum abgedampft. Das rohe Produkt wird in einer 9:1-Mischung aus 2-Propanol und Wasser unter Rühren und Rückfluss gelöst, filtriert, und das Filtrat wird auf 100 ml abgedampft. Die Mischung wird unter Kühlem mit eiskaltem Wasser eine halbe Stunde lang gerührt. Die präzipitierten Kristalle werden filtriert, in einer 9:1-Mischung aus 2-Propanol und Wasser suspendiert, und diese Suspension wird durch Zugabe von konzentrierter wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Zu der Suspension unter Rückfluss wird eine 9:1-Mischung aus 2-Propanol und Wasser hinzugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird warm filtriert, das Filtrat wird zu 15 ml abgedampft, das Konzentrat wird unter Kühlen mit eiskaltem Wasser gerührt, und die Kristalle werden abfiltriert. Auf diese Weise werden 1,95 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 50,4%. Schmp.: 267–269°C.
IR (KBr): 3417, 3249, 3070, 1633.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 13,04 (b, 1H), 12,10 (b, 1H), 11,04 (b, 1H), 8,32 (b, 1H), 7,96 (dd, J₁ = 7,0 Hz, J₂ = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (∼s, 1H), 6,94 (dd, J₁= 2,6 Hz, J₂= 10,9 Hz, 1H), 6,82 (∼td, J_d= 2,6 Hz, J_t= 8,6 Hz, 1H), 6,05 (b), 5,96 (∼s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).
Beispiel 3
5-{2-[4-(1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-propylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
In eine druckdichte Hydriervorrichtung werden 1,64 g (0,0039 Mol) 5-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propylamino}-4-chlor-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 150ml einer Lösungsmittelmischung (9:1-Mischung aus Methanol und destilliertem Wasser), 0,18 g (0,0456 Mol) Natriumhydroxid und 3,2 g eines Palladium/Aktivkohle-Katalysators (Zusammensetzung: 8% Palladium, 28% Kohlenstoff und 64% Wasser) eingewogen. Die Reaktionsmischung wird bei einem Wasserstoffdruck von 10 atm 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Minuten lang gerührt. Die Mischung wird heiß filtriert, und der Katalysator wird fünfmal mit jeweils 33 ml einer 1:1-Mischung aus Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Mutterlösungen werden abgedampft. Das präzipitierte rohe Produkt wird aus einer Mischung von Acetonitril und Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise werden 1,12 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute: 73,8%. Schmp.: 199–201°C.
IR (KBr): 3290, 1620, 1599, 1120.
¹H-NMR (DMSO-d₆, i400): 8,01 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,92 (bt, J = 5,3 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 5,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (∼q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (∼qn, J = 6,8 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H).

Claims

Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel
(worin R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist; eines von X und Y für Wasserstoff steht und das andere für eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel steht
Hal für Halogen steht; und n 1 oder 2 ist) und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, wobei Y für eine Gruppe der allgemeine Formel II steht; X für Wasserstoff steht; und R, Hal und n wie in Anspruch 1 angegeben sind, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I, wobei Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht; X für Wasserstoff steht; R für Methyl steht; Hal für Fluor steht; und n 1 oder 2 ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: 5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on, 5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-propylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Verfahren zur Herstellung von Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivaten der allgemeinen Formel I (worin Y, X, R, n und Hal wie in Anspruch 1 angegeben sind) und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, welches Folgendes umfasst: a) für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und X, R, n und Hal wie in Anspruch 1 angegeben sind, Unterziehen eines Benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylaminopyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I (worin Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel
steht, X für Wasserstoff oder Chlor steht und R, Hal und n wie in Anspruch 1 angegeben sind) einer katalytischen Hydrierung: oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht und Y, R, Hal und n wie in Anspruch 1 angegeben sind, Unterziehen eines Benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylaminopyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I (worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel III ist, Y für Wasserstoff oder Chlor steht und R, Hal und n wie in Anspruch 1 angegeben sind) einer katalytischen Hydrierung; und, sofern erwünscht, Umwandeln eines Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I, das so erhalten wurde, zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon oder Freisetzen der Base aus ihrem Säureadditionssalz.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein Piperidinylalkylamino-pyridazinon-Derivat der allgemeinen Formel I (worin X, Y, R, Hal und n wie in Anspruch 1 angegeben sind) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Vermischung mit (einem) gängigen Träger(n).
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, umfassend als Wirkstoff Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin X, Y, R, Hal und n wie in Anspruch 2 angegeben sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 7 angegeben, umfassend als Wirkstoff Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivate der allgemeinen Formel I, worin X, Y, R, Hal und n wie in Anspruch 3 angegeben sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, umfassend als Wirkstoff eine folgende Verbindung: 5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on, 5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on, 5-{2-[4-[1-(4-Fluor-2-hydroxy-phenyl)-methanoyl]-piperidin-1-yl]-propylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Verwendung eines Piperidinyl-alkylamino-pyridazinon-Derivats der allgemeinen Formel I (worin X, Y, R, n und Hal wie Anspruch 1 angegeben sind) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Angststörungen.