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5. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 1 bzw. ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen als Wirkstoffe.
6. Verbindungen der Formel VII,
EMI2.1
worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1 6) Alkyl oder ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen (C1 4)Alkyl oder (C1 4)Alkoxy monosubstituiertes (C7 10) Phenylalkyl bedeuten,
R3 Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl bedeutet, m für 1 oder 2 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1 4)Alkyl, (C1 4)Alkoxy, (C2 4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten,
X' für -CH2 und n für 0, 1, 2 oder 3, oder
X' für -CO- oder eine geschützte CO-Gruppe und n für 1, 2 oder 3, oder
X' für -0- und n für 2 oder 3 stehen, und ihre Säureadditionssalze.
7. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel VII gemäss Anspruch 6 bzw. ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen als Wirkstoffe.
Aus der US Patentschrift 4 082 845 sind 3-(l-Piperazinyl)- pyrido[2,3-b]pyrazine, die appetithemmend, antidepressiv, analgetisch und hypnotisch wirksam sind, bekannt.
In Chimie Thérapeutique, Band VII, Nr. 3, 1972, 192 werden Piperazinyl-purine mit antihypertensiver und CNS Wirkung beschrieben. Die franz. Patentschrift 1 550 912 beschreibt Piperazinyl-purine, die als Zwischenprodukte verwendet werden können. Im J.A.C.S. 29 (1957) 6421-6426 wird die Herstellung von Imidazo[b]- bzw. -[c]-pyridinen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel 1,
EMI2.2
worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht, Z für einen Ring der Formel II oder III steht,
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RI und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff (Cl (,) Alkyl oder ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen.
(C1 4)Alkyl oder (C1 4)Alkoxy monosubstituiertes (C7 10) Phenylalkyl bedeuten, R3 Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl bedeutet, R1, und R2' für Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl oder R1, und R2' zusammen für Trimethylen, Tetramethylen oder Pentamethylen stehen.
m für 1 oder 2 steht.
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff. Halogen, (C1 4)Alkyl, (C1 4)Alkoxy, (C2 4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten,
X für -CH2- und n für O, 1, 2 oder 3, oder
X für -CO- und n für 1, 2 oder 3, oder
X für -0- und n für 2 oder 3 stehen. und ihre Säureadditionssalze.
Eine Gruppe von Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel 1. worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht,
Z für einen Ring der Formel II steht.
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C, 4)Alkyl bedeuten,
R3 für Wasserstoff steht.
R4 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R5 für Wasserstoff steht,
X für -CH2- und n für 0 oder 1, oder
X für -CO- und n für 3, oder
X für -0- und n für 3 stehen und ihre Säureadditionssalze.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht.
Z für einen Ring der Formel III steht, R1, und R2, entweder gleich und für Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl oder R1, und R2, zusammen für Tetramethylen stehen.
R3 bedeutet Wasserstoff.
m für 1 steht,
R4 Halogen bedeutet,
R5 für Wasserstoff steht,
X für -CO- und n für 3, oder
X für -0- und n für 3 stehen und ihre Säureadditionssalze.
In der Formel list R3 an ein Ringkohlenstoffatom gebunden. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor. R4 befindet sich vorzugsweise in para Stellung zu X. R4 ist vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor. R5 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen. X bedeutet vorzugsweise -0-, insbesondere -CO Vorzugsweise steht n für 2 oder 3, insbesondere 3. Vorzugsweise steht m für 1. R1' und R2' haben vorzugsweise gleiche Bedeutung.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man a1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
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worin A, B, Rl-R5, X, m und n obige Bedeutung besitzen und ihren Säureadditionssalzen, Verbindungen der Formel IV,
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worin A, B, Rl, R3-R5, m und n obige Bedeutung besitzen und X' die Bedeutung von X hat, wobei, falls X für die Carbonylgruppe steht, diese gegebenenfalls geschützt sein kann, mit Verbindungen der Formel V,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt und entweder i) Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C = O stehen und U eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder ii) Y, Z und U für abspaltbare Gruppen stehen, umsetzt, oder a2) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia Verbindungen der Formel VII,
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worin A, B, Rl-Rsf X', m und n obige Bedeutung besitzen.
einem Ringschluss unterwirft, b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
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worin A, B, R1', R2,, R3-R5, X, m und n obige Bedeutung besitzen, und ihren Säureadditionssalzen, Verbindungen der Formel IV, worin R1 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel VI,
EMI3.5
worin R1 ' und R2, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, gege- benenfalls vorhandene Carbonyl-Schutzgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia oder Ib in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Verbindungen der Formel Ia, worin R1 Wasserstoff bedeutet, können in der tautomeren Form der Formel Ia',
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vorkommen. Diese tautomere Form wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Das Verfahren a1) kann in einer für analoge Ringschlüsse bekannten Weise, z.B. durch Kondensation, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 40 und 200 "C, vorzugsweise 80 und 140 C. Gewünschtenfalls kann das Verfahren in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylethylketon, Dimethylsulfoxid, n-Propanol, Toluol oder N-Methylpyrrolidon, durchgeführt werden. Ein Überschuss an Verbindung der Formel V kann als Reaktionsmedium verwendet werden. In den Verbindungen der Formel V ist U z.B. Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Hydroxy, (C1 4)Alkoxy, Amino, Di(Cl 4)alkylamino oder die Gruppe -O-CO-R2.
Gelangen Verbindungen der Formel V, worin Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe > C = O und U für Hydroxy, (C1 4)Alkoxy, Amino oder Di(C1 4)alkylamino stehen, zum Einsatz, so führt man die Umsetzung zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure durch. Falls Y, X und Z für abspaltbare Gruppen stehen, so bedeuten diese vorzugsweise (C1 4)Alkoxy.
Der Ringschluss im Verfahren a,) kann bei Temperaturen zwischen 60 und 230 C, vorzugsweise 100 und 150 C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Dimethylsulfoxid, n-Propanol, Toluol oder N-Methylpyrrolidon. Zweckmässigerweise arbeitet man in Anwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure. Der Ringschluss kann auch in Abwesenheit von Säure durchgeführt werden.
Das Verfahren b) kann in einer für analoge Ringschlüsse bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 40 und 160 C, vorzugsweise 60 und 120 C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder n-Propanol.
Falls in den Verbindungen der Formel I X für -COsteht, kann es zweckmässig sein, eine Carbonyl-Schutzgruppe, z.B. eine Dialkylketalgruppe wie Dimethyl- oder Di äthylketalgruppe oder eine Alkylenketalgruppe wie Äthylenoder n-Propylenketalgruppe zu verwenden. Diese Gruppe kann in an sich bekannter Weise abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel IV können z.B. nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
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R6 = Brom oder insbesondere Chlor
Eine allfällige Carbonyl-Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise entweder vor der Kondensation mit einer Verbindung der Formel V oder VI oder nachher abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0 und 60 "C, vorzugsweise 20 und 40 C. Die Umsetzung kann in Ab- oder Anwesenheit von einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Toluol, n Propanol, Dioxan oder N-Methylpyrrolidon. Die erhaltenen Verbindungen der Formel VII können durch entsprechende Temperaturregulierung zu Verbindungen der Formel Ia in situ einem Ringschluss unterworfen werden.
Zur Bestimmung der optimalen Ausbeute an Verbindungen der Formel VII oder la kann die Reaktion durch an sich bekannte Mittel, z.B. dünnschichtchromatographisch, verfolgt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese entweder bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formeln I und VII können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formeln I und VII zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere besitzen sie eine neuroleptische Wirkung und sind daher als Neuroleptika, beispielsweise zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar.
Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in der Hemmung der Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 männlichen Mäusen (18-24 g. OF-l, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von 3.2, 10, 32. 100 und 320 mg p.o.
verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen.
Die Verbindungen der Formel I und VII binden ferner an die 3H-Spiperonbindungsstellen im Gehirn [modifizierte Methode nach Leysen et al, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. Der Test wird wie folgt durchgeführt: Frisches Kalbsstriatum wird in 25fachem Volumen Tris-Puffer (pH 7,7 50 mM, 120 mM, Natriumchlorid) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird in dem 22-fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert, bei 37 15 Minuten inkubiert.
zentrifugiert und der Bodensatz wieder in dem 300-fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert. Die Zusammensetzung der Ansätze war wie folgt: 45 mM Tris-Puffer pH 7.7, 108 mM Natriumchlorid, Membranen entsprechend 6 mg des ursprünglichen Gewichtes des Gewebes. 0.1 nM 3H-Spiperon, 5 x 10-7 M Cinanserin zur Abdeckung von 5-HT2-Rezeptoren und 1,uM unmarkiertes Spiperon für die Erfassung der unspezifischen Bindung. Zur Bestimmung der Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Spiperon wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nM bis 10 ptM zugegeben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel).
Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 Minuten wurde schnell durch ein Whatman GF/B Filter abfiltriert, die Rückstände 2 mal mit 5 ml eiskaltem Trispuffer gewaschen und im Szintillator gemessen.
Für die Anwendung als Neuroleptikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 100 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 25 bis ca. 600 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 6 bis ca. 300 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formeln I und VII wirken ferner antihypertensiv, wie den entsprechenden Testmethoden, z.B.
dem 3H-Prazosin-Bindungstest an al-Rezeptoren [modifizierte Methode nach P. Greengrass et al., Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979)] zu entnehmen ist. Der Test wird wie folgt beschrieben durchgeführt:
Frischer Kalbscortex wird im 20-fachen Volumen Tris HC1-Puffer (50 mM, pH 7,7) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird im 13-fachen Volumen desselben Tris-Puffer resuspendiert, bei 37 "C 15 Minuten inkubiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird auf - 20 "C gebracht und in dem 60-fachen Volumen desselben Tris-Puffer suspendiert. Die Zusammensetzung der Ansätze (Totalvolumen 2 ml) war wie folgt: 50 mM Tris-HC1 pH 7,7, Membranen entsprechend 30 mg des ursprünglichen Gewichtes des Gewebes, 0,3 nM 3H-Prazosin und 10 I1M Phentolamin für die Erfassung der unspezifischen Bindung.
Zur Bestimmung der Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Prazosin wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nM und 10 IlM zugegeben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation während 40 Minuten wurde schnell durch ein Whatman GF/B Filter filtriert, die Rückstände 2 mal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen und im Szintillator gemessen.
Für die Anwendung als Antihypertonikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,01 mg bis ca. 30 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 5 bis ca. 100 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 1 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formeln I und VII wirken ferner bradykard, wie dies Standard-Tests zu entnehmen ist. Z.B.
bewirken sie am spontanschlagenden Meerschweinchenvorhof in vitro [Methode nach R.P. Hof und G. Scholtysik, J.
of Cardiovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983)] eine Senkung der Herzfrequenz bei Badkonzentrationen von etwa 1 IlM bis etwa 100 RM.
Die Verbindungen können daher als Bradykardika z.B.
zur Prophylaxe und Behandlung von Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, wie Sinus Tachykardie, verwendet werden.
Für die Anwendung als Bradykardikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,05 mg bis ca. 2 mg/kg Tierkörper gewicht, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen 2 bis
4 mal täglich oder in Retardform. Für grössere Säugetiere sind tägliche Dosen von ca. 10 mg bis ca. 100 mg angezeigt.
Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca.
2 mg bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formeln I und VII können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formeln I und VII bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Von den Verbindungen der Formel VII sind diejenigen von besonderem Interesse, bei welchen X' für -CH2 -, -COoder -0- steht.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
In den Tabellen werden folgende Zeichen verwendet:
1) Bis-maleinat
2) Hydrochlorid
3) Dihydrochlorid
4) Zersetzung Beispiels 1- (4-Fluorphenyl)-4- [4- (I H-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-yl) - 1- piperazinyl]-l- butanon [Verbindung Ia]
9 g 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4-(2,3-diamino-pyridin- 6-yl)-1 piperazinyl]-l-butanon werden zusammen mit 60 ml Ameisensäure (98%) 5 Std. zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur mit konz. Natronlauge basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in heissem Essigester gelöst. Die heisse Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Abkühlen erhält man die Titelverbindung vom Smp. 166-167 "C.
Eine allfällig erforderliche Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Aceton als Laufmittel.
Die oben verwendete Ausgangsverbindung erhält man wie folgt:
6 g 2-Amino-6-chlor -3-nitro-pyridin werden zusammen mit 12,6 g 1-)4-Fluorphenyl3- 4-(1-piperazinyl)-1-butanon dihydrochlorid und 20 g Kaliumcarbonat in 120 ml n-Propanol 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird darauf mit 400 ml Wasser versetzt, weitere 10 Minuten gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-(4-Fluorphenyl)- 4-[4-(2-amino-3- nitro-pyridin-6yl)-l- piperazinyl]-l-butanon (Smp. 128-130 "C), welches ohne weitere Reinigung in 400 ml Methanol aufgenommen und unter Zusatz von 3 g Palladium auf Kohle (5%) der katalytischen Hydrierung bei Normalbedingungen unterworfen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das so erhaltene 1 -(4-Fluorphenyl)- 4-[4 (2,3-diamino-pyridin-6 -yl)-1-piperazinyl] -1-butanon wird ohne weitere Reinigung in die oben genannte Reaktion eingesetzt.
Beispiel 2 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4- (IH-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-yl)-1piperazinyl]-l-butanon [Verbindung Ia]
7,5 g 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4-(2,3-diamino-pyridin-6 -yl)
1-piperazinyl] -l-butanonäthylenketal und 50 ml (99%) Ameisensäure werden 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Ameisensäure wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit der doppelten Menge Wasser verdünnt und mit konz. Natronlauge basisch gestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in 80 ml Aceton heiss aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester unter Zusatz von Aktiv-Kohle umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 167-168' erhält.
Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt: a) 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4- (2-amino-3-nitro-pyridin-6yl)-1- piperazinyl]-1-butanonäthylenketal
5,6 g 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin, 10 g 1-(3-[2-(4-Flu- orphenyl) -1,3-dioxolan-2-yl] propyl)piperazin, 5 g Kaliumcarbonat und 100 ml n-Propanol werden 2 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird auf ca. 10 ml eingeengt und mit dem gleichen Volumen Diisopropyläther verdünnt.
Das entstehende Kristallisat wird zusammen mit dem obigen Niederschlag zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt Die organische Phase wird filtriert und eingedampft. wobei man die Titelverbindung, Smp. 117-118 erhält.
b) 1-(4-Fluorphenyl)- 4-[4- (2.3-diamino-pyridin-6-yl)- 1piperazinyl]-butanonäthylenketal
12 g der Verbindung der Stufe a) werden in 1200 ml Methanol warm gelöst und nach Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (5%) bei Normalbedingungen hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. wobei man die Titelverbindung erhält, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann. Smp. 118 119 nach Umkristallisation aus Essigester/Diisopropyläther.
Beispiel 3
Folgende Verbindungen der Formel Ia. worin m für 1 und R3 für Wasserstoff stehen, werden über die entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt: Beispiel A B R1 R2 n X R4 R5 Smp.
a CH N CH3 H O CH2 H H 114115 b CH N CH3 H 3 CO 4-F H 118-119 c CH N H CH3 3 CO 4-F H 176-178 d CH N CH3 CH3 3 CO 4-F H 152-154 e CH N CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H 97-98 f CH N CH2C6H5 H 3 CO 4-F H 110-112 g CH N CH3 H 1 CH2 H H 124126 h CH N H H 3 0 4-F H 150-153
CH N H C2H5 3 CO 4-F H 152-153 j CH N H n-C3H7 3 CO 4-F H > 2283)4) k CH N H CH(CH3)2 3 CO 4-F H 240-2502)4)
CM N CH3 n-C3H7 3 CO 4-F H 131-133 m CH N CH3 CH(CH3)2 3 CO 4-F H 128-129 n CH N H CH2C6H5 3 CO 4-F H o CH N H CH3 3 0 4-F H 186-190 p CH N H C(CH3)3 3 CO 4-F H q CH N C2H5 H 3 CO 4-F H 85-87 r N CH H H 3 CO 4-F H <RTI
ID=6.15> 184185 s N CH H CH3 3 CO 4-F H 180-183 t N CH H H 3 0 4-F H 182-183,5
163-164,5 u N CH H C2H5 3 CO 4-F H 201-205 v N CH H CH(CH3)2 3 CO 4-F H 195-197 w N CH CH3 CH3 3 CO 4-F H 188-190 x N CH CH3 H 3 CO 4-F H 177,5-178,5 Y N CH CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H z N CH H CH2C6H5 3 CO 4-F H 225-2403)4) vv N CH H CH3 3 0 4-F H qq CH N CH3 C2M5 3 CO 4-F H 134135
Beispiel 4 4-[4- (4-Diacetylamino -2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-1- (4fluorphenyl)-1-butanon [Verbindung VII]
8,3 g 1 -(4-Fluorphenyl)-4-[4- (4,5-diamino-pyridin-2-yl) I-piperazinyl] -1-butanon werden zusammen mit 4,5 ml Acetylchlorid, 9 ml Triäthylamin und 150 ml Toluol 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in 2N HCI gelöst.
Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit wässerigem NH3 basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird mit etwas Äther und wenig Äthanol gewaschen, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 206-209 (getrocknet im Hochvakuum oberhalb 120 C erhält. Die Ausgangsverbindung kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus 4-Amino-2-chlor- 5-nitro-pyridin über das l-(4-Fluorphenyl) -4-[4-(4-amino-5-nitro -pyridin2-yl)-l-piperazinyl] -l-butanon hergestellt werden. Smp. des l-(4-Fluorphenyl) -4-[4-(4,5-diamino-pyridin-2-yl] -1-piper- azinyl]-1-butanons 166-160 (aus Acetylacetat).
Beispiel 5
Folgende Verbindungen der Formel VII, worin m für 1 und R3 für Wasserstoff stehen, werden hergestellt: Beispiel A B R1 R2 n X R4 R5 Smp.
a CH N CH3 H O CH2 H H b CH N CH3 H 3 CO 4-F H c CH N H CH3 3 CO 4-F H 124127 d CH N CH3 CH3 3 CO 4-F H 179 e CH N CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H f CH N CH2C6H5 H 3 CO 4-F H Beispiel A B R1 R2 n X R4 R5 Smp.
g CH N CH3 H 1 CH2 H H h CH N H H 3 0 4-F H i CH N H C2H5 3 CO 4 F H 112-114 j CH N H n-C3H7 3 CO 4-F H k CH N H CH(CH3)2 3 CO 4-F H 133-136 1 CH N CH3 n-C3H7 3 CO 4-F H m CH N CH3 CH(CH3)2 3 CO 4-F H n CH N H CH2C6H5 3 CO 4-F H o CH N H CH3 3 0 4-F H p CH N H C(CH3)3 3 CO 4-F H q CH N C2H5 H 3 CO 4-F H r N CH H H 3 CO 4-F H 155-157 s N CH H CH3 3 0 4 F H 178-179,5 t N CH H H 3 0 4-F H u N CH H C2H5 3 CO 4-F H 183-185 v N CH H CH(CH3)2 3 CO 4-F H w N CH CH3 CH3 3 CO 4-F H 192-193 x N CH CH3 H 3 CO 4-F H Y N CH CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H z N CH H CH2C6H5 3 CO 4-F H
Beispiel 6 1- (4-Fluorphenyl) -4-[4-(2-methyl -1H-imidazo[4,5-c]pyri- din-6-yl] -l-piperazinyl)-l-butanon (Verbindung Ia aus Verbindung VII)
5 g <RTI
ID=7.7> 4-[4-(4,5-Diacetylamino-2-pyridinyl) -1-piperazinyl]- 1-(4-fluorphenyl) -1-butanon werden zusammen mit 25 g Polyphosphorsäure unter Rühren 1 Stunde auf 140 erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wird das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt, mit wässeriger Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 180-183 erhält.
Smp. des Bis-maleinats 172-173, 5a
Beispiel 7 4-[4-(2,3-Dimethyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1-piperazi- nyl] -1-(4-fluorphenyl)-1-butanon (Verbindung Ib) 9 g 1 -(4-Fluorphenyl) -4-[4-(2,3-diamino-pyridin-6-yl) -1piperazinyl]-l-butanon werden zusammen mit 2,6 g Butan2,3-dion in 250 ml Methanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in heissem Essigester gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Nach dem Abkühlen erhält man die Titelverbindung vom Smp. 155-156.
Beispiel 8
Folgende Verbindungen der Formel Ib, worin m für 1 und R3 für Wasserstoff stehen, werden hergestellt: Beispiel A B R1, R2' n X R4 R5 Smp.
a CH N H H 3 CO 4-F H 130-131 b CH N C2H5 C2H5 3 CO 4-F H 99-100 c N CH CH3 CH3 3 CO 4-F H 138-139 d N CH H 3 CO 4-F H 124-126 e N CH C2H5 C2H5 3 CO 4-F H 118-121 f N CH -(CH2)4 - 3 CO 4-F H 138-140 g N CH H H 3 0 4-F H 98-100
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
5. remedies, characterized by a content of compounds of formula 1 according to claim 1 or their pharmaceutically acceptable acid addition salts as active ingredients.
6. Compounds of the formula VII,
EMI2.1
where one of the symbols A and B is N and the other is CH,
R1 and R2 independently of one another denote hydrogen, (C1 6) alkyl or a (C7 10) phenylalkyl which is monosubstituted in the phenyl ring by halogen (C1 4) alkyl or (C1 4) alkoxy,
R3 is hydrogen or (C1 4) alkyl, m is 1 or 2,
R4 and R5 independently of one another are hydrogen, halogen, (C1 4) alkyl, (C1 4) alkoxy, (C2 4) acyl or trifluoromethyl,
X 'for -CH2 and n for 0, 1, 2 or 3, or
X 'for -CO- or a protected CO group and n for 1, 2 or 3, or
X 'represents -0- and n represents 2 or 3, and their acid addition salts.
7. Remedies, characterized by a content of compounds of formula VII according to claim 6 or their pharmaceutically acceptable acid addition salts as active ingredients.
US Pat. No. 4,082,845 discloses 3- (1-piperazinyl) pyrido [2,3-b] pyrazines which are appetite-suppressing, antidepressant, analgesic and hypnotic.
In Chimie Thérapeutique, Volume VII, No. 3, 1972, 192, piperazinyl-purines with antihypertensive and CNS activity are described. The French Patent 1,550,912 describes piperazinyl purines which can be used as intermediates. In J.A.C.S. 29 (1957) 6421-6426 describes the preparation of imidazo [b] - or - [c] pyridines.
The present invention relates to piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them. In particular, the present invention relates to compounds of the formula 1
EMI2.2
wherein one of the symbols A and B is N and the other is CH, Z is a ring of the formula II or III,
EMI2.3
RI and R2 independently of one another are hydrogen (Cl (.) Alkyl or, optionally in the phenyl ring, by halogen.
(C1 4) alkyl or (C1 4) alkoxy are monosubstituted (C7 10) phenylalkyl, R3 is hydrogen or (C1 4) alkyl is R1, and R2 'for hydrogen or (C1 4) alkyl or R1, and R2' together for Trimethylene, tetramethylene or pentamethylene are available.
m represents 1 or 2.
R4 and R5 are independently hydrogen. Are halogen, (C1 4) alkyl, (C1 4) alkoxy, (C2 4) acyl or trifluoromethyl,
X for -CH2- and n for O, 1, 2 or 3, or
X for -CO- and n for 1, 2 or 3, or
X stands for -0- and n for 2 or 3. and their acid addition salts.
A group of compounds consists of compounds of the formula 1. in which one of the symbols A and B is N and the other is CH,
Z represents a ring of formula II.
R1 and R2 independently of one another denote hydrogen or (C, 4) alkyl,
R3 stands for hydrogen.
R4 represents hydrogen or halogen,
R5 represents hydrogen,
X for -CH2- and n for 0 or 1, or
X for -CO- and n for 3, or
X stands for -0- and n for 3 and their acid addition salts.
Another group of compounds consists of compounds of the formula I in which one of the symbols A and B is N and the other is CH.
Z represents a ring of formula III, R1 and R2, either the same and represent hydrogen or (C1 4) alkyl or R1 and R2, together represent tetramethylene.
R3 means hydrogen.
m represents 1,
R4 means halogen,
R5 represents hydrogen,
X for -CO- and n for 3, or
X stands for -0- and n for 3 and their acid addition salts.
In the formula, R3 is linked to a ring carbon atom. Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine. R4 is preferably para to X. R4 is preferably halogen, especially fluorine. R5 is preferably hydrogen or halogen. X is preferably -0-, in particular -CO. Preferably n is 2 or 3, in particular 3. Preferably m is 1. R1 'and R2' preferably have the same meaning.
The compounds of the formula I can be prepared by a1) for the preparation of compounds of the formula Ia,
EMI2.4
wherein A, B, Rl-R5, X, m and n have the above meaning and their acid addition salts, compounds of the formula IV,
EMI3.1
in which A, B, Rl, R3-R5, m and n have the above meaning and X 'has the meaning of X, where, if X represents the carbonyl group, this can optionally be protected with compounds of the formula V,
EMI3.2
wherein R2 has the above meaning and either i) Y and Z together with the carbon atom to which they are attached are> C = O and U is a cleavable group, or ii) Y, Z and U are cleavable groups , or a2) for the preparation of compounds of the formula Ia, compounds of the formula VII,
EMI3.3
wherein A, B, Rl-Rsf X ', m and n have the above meaning.
subject to a ring closure, b) for the preparation of compounds of the formula Ib,
EMI3.4
wherein A, B, R1 ', R2 ,, R3-R5, X, m and n are as defined above, and their acid addition salts, compounds of the formula IV, in which R1 is hydrogen, with compounds of the formula VI,
EMI3.5
in which R1 'and R2, as defined above, are reacted, any carbonyl protective group which may be present is eliminated and the compounds of the formula Ia or Ib obtained are isolated in the form of the free bases or in the form of their acid addition salts.
Compounds of the formula Ia in which R1 is hydrogen can, in the tautomeric form of the formula Ia ',
EMI3.6
occurrence. This tautomeric form is also encompassed by the present invention.
Method a1) can be carried out in a manner known for analog ring closings, e.g. by condensation. Suitable temperatures are between 40 and 200 ° C., preferably 80 and 140 ° C. If desired, the process can be carried out in a solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, dioxane, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide, n-propanol, toluene or N-methylpyrrolidone Compound of formula V can be used as the reaction medium, in the compounds of formula V U is, for example, halogen, in particular chlorine or bromine, hydroxy, (C1 4) alkoxy, amino, di (Cl 4) alkylamino or the group -O-CO- R2.
Compounds of the formula V in which Y and Z together with the carbon atom to which they are attached represent the group> C = O and U is hydroxyl, (C1 4) alkoxy, amino or di (C1 4) alkylamino, for Use, the reaction is expediently carried out in the presence of an acid, such as hydrochloric acid or polyphosphoric acid. If Y, X and Z are cleavable groups, these are preferably (C1 4) alkoxy.
The ring closure in process a)) can be carried out at temperatures between 60 and 230 C, preferably 100 and 150 C. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable solvents are dioxane, dimethyl sulfoxide, n-propanol, toluene or N-methylpyrrolidone. It is expedient to work in the presence of an acid, such as hydrochloric acid or polyphosphoric acid. The ring closure can also be carried out in the absence of acid.
Method b) can be carried out in a manner known for analog ring closings. The process is advantageously carried out at temperatures between 40 and 160 C, preferably 60 and 120 C. Suitable solvents are methanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene or n-propanol.
If in the compounds of formula I X is -CO, it may be appropriate to add a carbonyl protecting group, e.g. to use a dialkyl ketal group such as dimethyl or diethyl ketal group or an alkylene ketal group such as ethylene or n-propylene ketal group. This group can be split off in a manner known per se.
The compounds of formula IV can e.g. according to the following reaction scheme:
EMI4.1
R6 = bromine or especially chlorine
Any carbonyl protective group can be split off in a manner known per se either before the condensation with a compound of the formula V or VI or afterwards.
The compounds of formula VII can be prepared by reacting compounds of formula IV with compounds of formula V. The reaction is expediently carried out in the presence of an acid-binding agent, such as triethylamine or pyridine. Suitable temperatures are between 0 and 60 ° C., preferably 20 and 40 C. The reaction can be carried out in the absence or presence of an inert organic solvent. Suitable solvents include toluene, n propanol, dioxane or N-methylpyrrolidone. The compounds obtained Formula VII can be subjected to ring closure in situ by appropriate temperature regulation to give compounds of formula Ia.
To determine the optimal yield of compounds of formula VII or la, the reaction can be carried out by means known per se, e.g. by thin layer chromatography.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are either known or can be prepared analogously to known compounds or processes described here.
The compounds of the formulas I and VII can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa. As acids are e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid are suitable.
The compounds of the formulas I and VII are notable for pharmacological effects and can therefore be used as medicaments. In particular, they have a neuroleptic effect and can therefore be used as neuroleptics, for example for the treatment of schizophrenia.
This effect can be seen, for example, in the inhibition of locomotion in mice. In this test, groups of 3 male mice (18-24 g. OF-1, Sandoz Basel) test substance in doses of 3.2, 10, 32, 100 and 320 mg po.o.
administered. The mice were observed individually 60 minutes after the administration and their locomotion compared with the control.
The compounds of the formula I and VII also bind to the 3H-spiperone binding sites in the brain [modified method according to Leysen et al, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. The test is carried out as follows: Fresh veal striatum is homogenized in 25-fold volume of Tris buffer (pH 7.7, 50 mM, 120 mM, sodium chloride) and centrifuged. The sediment is suspended in 22 times the volume of Tris buffer, incubated at 37 for 15 minutes.
centrifuged and the sediment resuspended in the 300-fold volume of Tris buffer. The composition of the batches was as follows: 45 mM Tris buffer pH 7.7, 108 mM sodium chloride, membranes corresponding to 6 mg of the original weight of the tissue. 0.1 nM 3H-spiperone, 5 x 10-7 M cinanserin to cover 5-HT2 receptors and 1 .mu.M unlabelled spiperon for the detection of non-specific binding. To determine the inhibition of the specific binding of 3H-spiperone, the test compounds were added in concentrations of 1 nM to 10 ptM (5 to 9 different concentrations, each in duplicate).
After incubation at room temperature for 40 minutes, the mixture was quickly filtered through a Whatman GF / B filter, the residues were washed twice with 5 ml of ice-cold Tris buffer and measured in a scintillator.
For use as a neuroleptic, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are generally obtained with a daily dose of approximately 0.1 mg to approximately 100 mg per kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in extended release. For larger mammals, the amount to be administered daily should be approximately 25 to approximately 600 mg. The form suitable for oral administration should contain from about 6 to about 300 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of the formulas I and VII also have an antihypertensive effect, such as the corresponding test methods, e.g.
the 3H-prazosin binding test on al receptors [modified method according to P. Greengrass et al., Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979)]. The test is carried out as follows:
Fresh veal cortex is homogenized in a 20-fold volume of Tris HC1 buffer (50 mM, pH 7.7) and centrifuged. The sediment is resuspended in 13 times the volume of the same Tris buffer, incubated at 37 "C for 15 minutes and centrifuged. The sediment is brought to -20" C and suspended in the 60 times volume of the same Tris buffer. The composition of the batches (total volume 2 ml) was as follows: 50 mM Tris-HC1 pH 7.7, membranes corresponding to 30 mg of the original weight of the tissue, 0.3 nM 3H-prazosin and 10 I1M phentolamine for the detection of non-specific binding .
To determine the inhibition of the specific binding of 3H-prazosin, the test compounds were added in concentrations of 1 nM and 10 IlM (5 to 9 different concentrations, each in duplicate). After an incubation for 40 minutes, the mixture was quickly filtered through a Whatman GF / B filter, the residues were washed twice with 5 ml of ice-cold Tris buffer and measured in a scintillator.
For use as an antihypertensive, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. Satisfactory results are generally obtained with a daily dose of approximately 0.01 mg to approximately 30 mg per kg of animal body weight. This amount can also be administered in smaller doses 2 to 4 times a day or in extended release. In the case of larger mammals, the amount to be administered daily should be from about 5 to about 100 mg. The form suitable for oral administration should contain from about 1 to about 50 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent auxiliaries.
The compounds of the formulas I and VII also have a bradycardia, as can be seen in standard tests. E.g.
they effect on the spontaneously beating guinea pig atrium in vitro [method according to R.P. Hof and G. Scholtysik, J.
of Cardiovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983)] a reduction in the heart rate at bath concentrations of about 1 IlM to about 100 RM.
The compounds can therefore be used as bradycardics e.g.
for the prophylaxis and treatment of heart problems, such as angina pectoris or arrhythmias, such as sinus tachycardia.
For use as a bradycardic, the dose to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment. In general, satisfactory results are obtained with a daily dose of about 0.05 mg to about 2 mg / kg of animal body weight, conveniently administered in portions from 2 to
4 times a day or in slow release form. Daily doses of approximately 10 mg to approximately 100 mg are indicated for larger mammals.
The form suitable for oral administration should be approx.
Contain 2 mg to approx. 50 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically indifferent excipients.
The compounds of formulas I and VII can also be administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts which have the same level of activity as the free bases.
Compounds of the formulas I and VII or their salts can be administered either orally in the form of tablets, granules, capsules or dragées, or parenterally in the form of injection solutions.
Of the compounds of formula VII, those of particular interest are those in which X 'is -CH2 -, -CO or -0-.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
The following characters are used in the tables:
1) Bis-maleinat
2) hydrochloride
3) Dihydrochloride
4) Decomposition of Example 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (I H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) -1-piperazinyl] -l-butanone [Compound Ia]
9 g of 1- (4-fluorophenyl) -4 - [4- (2,3-diamino-pyridin-6-yl) -1 piperazinyl] -l-butanone are combined with 60 ml of formic acid (98%) for 5 hours Boiling heated. The mixture is diluted with 80 ml of water and at room temperature with conc. Sodium hydroxide solution made basic. The resulting precipitate is filtered off, washed with water, dried and dissolved in hot ethyl acetate. The hot solution is treated with activated carbon and filtered. After cooling, the title compound of mp 166-167 "C.
Any necessary cleaning is carried out by chromatography on silica gel with acetone as the eluent.
The starting compound used above is obtained as follows:
6 g of 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine together with 12.6 g of 1-) 4-fluorophenyl3- 4- (1-piperazinyl) -1-butanone dihydrochloride and 20 g of potassium carbonate in 120 ml of n- Propanol heated to reflux for 2.5 hours. The mixture is then mixed with 400 ml of water, stirred for a further 10 minutes and then cooled in an ice bath. The resulting precipitate is filtered off, washed with water, taken up in methylene chloride and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent, 1- (4-fluorophenyl) - 4- [4- (2-amino-3-nitro-pyridin-6yl) -l-piperazinyl] -l-butanone (mp. 128-130 "C. ), which is taken up in 400 ml of methanol without further purification and subjected to the catalytic hydrogenation under normal conditions with the addition of 3 g of palladium on carbon (5%). The catalyst is filtered off, the solvent is distilled off. The 1 - (4- Fluorophenyl) - 4- [4 (2,3-diamino-pyridin-6-yl) -1-piperazinyl] -1-butanone is used in the above reaction without further purification.
Example 2 1- (4-fluorophenyl) -4 - [4- (IH-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) -1piperazinyl] -l-butanone [Compound Ia]
7.5 g 1- (4-fluorophenyl) -4 - [4- (2,3-diamino-pyridin-6-yl)
1-piperazinyl] -l-butanone ethylene ketal and 50 ml (99%) formic acid are heated under reflux for 5 hours. The formic acid is distilled off. The residue is diluted with twice the amount of water and concentrated. Sodium hydroxide solution made basic. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and taken up hot in 80 ml of acetone. The solution is filtered and cooled. The precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl acetate with the addition of activated carbon, giving the title compound of mp. 167-168 '.
The starting compound is obtained as follows: a) 1- (4-fluorophenyl) -4 - [4- (2-amino-3-nitro-pyridin-6yl) -1-piperazinyl] -1-butanone ethylene ketal
5.6 g 2-amino-6-chloro-3-nitropyridine, 10 g 1- (3- [2- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-2-yl] propyl) piperazine, 5 g Potassium carbonate and 100 ml of n-propanol are heated to reflux for 2 1/2 hours. After cooling, the precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 10 ml and diluted with the same volume of diisopropyl ether.
The resulting crystals are distributed together with the above precipitate between water and methylene chloride. The organic phase is filtered and evaporated. to obtain the title compound, mp 117-118.
b) 1- (4-fluorophenyl) - 4- [4- (2,3-diamino-pyridin-6-yl) -1piperazinyl] butanone ethylene ketal
12 g of the compound of stage a) are dissolved warm in 1200 ml of methanol and, after addition of 1 g of palladium on carbon (5%), hydrogenated under normal conditions. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. whereby the title compound is obtained, which can be processed without further purification. Mp 118 119 after recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether.
Example 3
The following compounds of formula Ia. where m is 1 and R3 are hydrogen, are prepared via the corresponding compounds of the formula VII: Example A B R1 R2 n X R4 R5 mp.
a CH N CH3 HO CH2 HH 114 115 b CH N CH3 H 3 CO 4-FH 118-119 c CH NH CH3 3 CO 4-FH 176-178 d CH N CH3 CH3 3 CO 4-FH 152-154 e CH N CH (CH3) 2 H 3 CO 4-FH 97-98 f CH N CH2C6H5 H 3 CO 4-FH 110-112 g CH N CH3 H 1 CH2 HH 124126 h CH NHH 3 0 4-FH 150-153
CH N H C2H5 3 CO 4-F H 152-153 j CH N H n-C3H7 3 CO 4-F H> 2283) 4) k CH N H CH (CH3) 2 3 CO 4-F H 240-2502) 4)
CM N CH3 n-C3H7 3 CO 4-FH 131-133 m CH N CH3 CH (CH3) 2 3 CO 4-FH 128-129 n CH NH CH2C6H5 3 CO 4-FH o CH NH CH3 3 0 4-FH 186 -190 p CH NHC (CH3) 3 3 CO 4-FH q CH N C2H5 H 3 CO 4-FH 85-87 r N CH HH 3 CO 4-FH <RTI
ID = 6.15> 184185 s N CH H CH3 3 CO 4-F H 180-183 t N CH H H 3 0 4-F H 182-183.5
163-164.5 u N CH H C2H5 3 CO 4-FH 201-205 v N CH H CH (CH3) 2 3 CO 4-FH 195-197 w N CH CH3 CH3 3 CO 4-FH 188-190 x N CH CH3 H 3 CO 4-FH 177.5-178.5 YN CH CH (CH3) 2 H 3 CO 4-FH z N CH H CH2C6H5 3 CO 4-FH 225-2403) 4) vv N CH H CH3 3 0 4-FH qq CH N CH3 C2M5 3 CO 4-FH 134135
Example 4 4- [4- (4-Diacetylamino -2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1- (4fluorophenyl) -1-butanone [Compound VII]
8.3 g of 1 - (4-fluorophenyl) -4- [4- (4,5-diamino-pyridin-2-yl) I-piperazinyl] -1-butanone are mixed with 4.5 ml of acetyl chloride, 9 ml of triethylamine and 150 ml of toluene were stirred for 20 hours at room temperature. The precipitate is filtered off and dissolved in 2N HCl.
The solution is treated with activated carbon, filtered and made basic with aqueous NH3. The precipitate formed is washed with a little ether and a little ethanol, giving the title compound of mp 206-209 (dried in a high vacuum above 120 C. The starting compound can, as described in Example 1, from 4-amino-2-chloro 5-nitro-pyridine over the l- (4-fluorophenyl) -4- [4- (4-amino-5-nitro-pyridin2-yl) -l-piperazinyl] -l-butanone. (4-fluorophenyl) -4- [4- (4,5-diamino-pyridin-2-yl] -1-piperazinyl] -1-butanone 166-160 (from acetylacetate).
Example 5
The following compounds of the formula VII, in which m is 1 and R3 are hydrogen, are prepared: Example A B R1 R2 n X R4 R5 mp.
a CH N CH3 HO CH2 HH b CH N CH3 H 3 CO 4-FH c CH NH CH3 3 CO 4-FH 124 127 d CH N CH3 CH3 3 CO 4-FH 179 e CH N CH (CH3) 2 H 3 CO 4 -FH f CH N CH2C6H5 H 3 CO 4-FH Example AB R1 R2 n X R4 R5 Smp.
g CH N CH3 H 1 CH2 HH h CH NHH 3 0 4-FH i CH NH C2H5 3 CO 4 FH 112-114 j CH NH n-C3H7 3 CO 4-FH k CH NH CH (CH3) 2 3 CO 4- FH 133-136 1 CH N CH3 n-C3H7 3 CO 4-FH m CH N CH3 CH (CH3) 2 3 CO 4-FH n CH NH CH2C6H5 3 CO 4-FH o CH NH CH3 3 0 4-FH p CH NHC (CH3) 3 3 CO 4-FH q CH N C2H5 H 3 CO 4-FH r N CH HH 3 CO 4-FH 155-157 s N CH H CH3 3 0 4 FH 178-179.5 t N CH HH 3 0 4-FH u N CH H C2H5 3 CO 4-FH 183-185 v N CH H CH (CH3) 2 3 CO 4-FH w N CH CH3 CH3 3 CO 4-FH 192-193 x N CH CH3 H 3 CO 4-FHYN CH CH (CH3) 2 H 3 CO 4-FH z N CH H CH2C6H5 3 CO 4-FH
Example 6 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (2-methyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-6-yl] -l-piperazinyl) -l-butanone (compound Ia from compound VII)
5 g <RTI
ID = 7.7> 4- [4- (4,5-diacetylamino-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone are heated to 140 together with 25 g of polyphosphoric acid with stirring for 1 hour .
After cooling to room temperature, the mixture is mixed with 200 ml of water, made basic with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The extract is dried and evaporated. The residue is recrystallized from methylene chloride / diisopropyl ether, giving the title compound of mp 180-183.
Mp of bis-maleinate 172-173, 5a
Example 7 4- [4- (2,3-Dimethylpyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone (Compound Ib ) 9 g of 1 - (4-fluorophenyl) -4- [4- (2,3-diamino-pyridin-6-yl) -1piperazinyl] -l-butanone together with 2.6 g of butane2,3-dione in 250 ml of methanol heated to boiling for 1 hour.
The solvent is evaporated off. The residue is dissolved in hot ethyl acetate, the solution treated with activated carbon and filtered off. After cooling, the title compound of mp 155-156 is obtained.
Example 8
The following compounds of the formula Ib, in which m is 1 and R3 are hydrogen, are prepared: Example A B R1, R2 'n X R4 R5 mp.
a CH NHH 3 CO 4-FH 130-131 b CH N C2H5 C2H5 3 CO 4-FH 99-100 c N CH CH3 CH3 3 CO 4-FH 138-139 d N CH H 3 CO 4-FH 124-126 e N CH C2H5 C2H5 3 CO 4-FH 118-121 f N CH - (CH2) 4 - 3 CO 4-FH 138-140 g N CH HH 3 0 4-FH 98-100