**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
5. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 1 bzw. ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen als Wirkstoffe.
6. Verbindungen der Formel VII,
EMI2.1
worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1 6) Alkyl oder ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen (C1 4)Alkyl oder (C1 4)Alkoxy monosubstituiertes (C7 10) Phenylalkyl bedeuten,
R3 Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl bedeutet, m für 1 oder 2 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1 4)Alkyl, (C1 4)Alkoxy, (C2 4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten,
X' für -CH2 und n für 0, 1, 2 oder 3, oder
X' für -CO- oder eine geschützte CO-Gruppe und n für 1, 2 oder 3, oder
X' für -0- und n für 2 oder 3 stehen, und ihre Säureadditionssalze.
7. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel VII gemäss Anspruch 6 bzw. ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen als Wirkstoffe.
Aus der US Patentschrift 4 082 845 sind 3-(l-Piperazinyl)- pyrido[2,3-b]pyrazine, die appetithemmend, antidepressiv, analgetisch und hypnotisch wirksam sind, bekannt.
In Chimie Thérapeutique, Band VII, Nr. 3, 1972, 192 werden Piperazinyl-purine mit antihypertensiver und CNS Wirkung beschrieben. Die franz. Patentschrift 1 550 912 beschreibt Piperazinyl-purine, die als Zwischenprodukte verwendet werden können. Im J.A.C.S. 29 (1957) 6421-6426 wird die Herstellung von Imidazo[b]- bzw. -[c]-pyridinen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel 1,
EMI2.2
worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht, Z für einen Ring der Formel II oder III steht,
EMI2.3
RI und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff (Cl (,) Alkyl oder ein gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen.
(C1 4)Alkyl oder (C1 4)Alkoxy monosubstituiertes (C7 10) Phenylalkyl bedeuten, R3 Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl bedeutet, R1, und R2' für Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl oder R1, und R2' zusammen für Trimethylen, Tetramethylen oder Pentamethylen stehen.
m für 1 oder 2 steht.
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff. Halogen, (C1 4)Alkyl, (C1 4)Alkoxy, (C2 4)Acyl oder Trifluormethyl bedeuten,
X für -CH2- und n für O, 1, 2 oder 3, oder
X für -CO- und n für 1, 2 oder 3, oder
X für -0- und n für 2 oder 3 stehen. und ihre Säureadditionssalze.
Eine Gruppe von Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel 1. worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht,
Z für einen Ring der Formel II steht.
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C, 4)Alkyl bedeuten,
R3 für Wasserstoff steht.
R4 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R5 für Wasserstoff steht,
X für -CH2- und n für 0 oder 1, oder
X für -CO- und n für 3, oder
X für -0- und n für 3 stehen und ihre Säureadditionssalze.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole A und B für N und das andere für CH steht.
Z für einen Ring der Formel III steht, R1, und R2, entweder gleich und für Wasserstoff oder (C1 4)Alkyl oder R1, und R2, zusammen für Tetramethylen stehen.
R3 bedeutet Wasserstoff.
m für 1 steht,
R4 Halogen bedeutet,
R5 für Wasserstoff steht,
X für -CO- und n für 3, oder
X für -0- und n für 3 stehen und ihre Säureadditionssalze.
In der Formel list R3 an ein Ringkohlenstoffatom gebunden. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor. R4 befindet sich vorzugsweise in para Stellung zu X. R4 ist vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor. R5 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen. X bedeutet vorzugsweise -0-, insbesondere -CO Vorzugsweise steht n für 2 oder 3, insbesondere 3. Vorzugsweise steht m für 1. R1' und R2' haben vorzugsweise gleiche Bedeutung.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man a1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
EMI2.4
worin A, B, Rl-R5, X, m und n obige Bedeutung besitzen und ihren Säureadditionssalzen, Verbindungen der Formel IV,
EMI3.1
worin A, B, Rl, R3-R5, m und n obige Bedeutung besitzen und X' die Bedeutung von X hat, wobei, falls X für die Carbonylgruppe steht, diese gegebenenfalls geschützt sein kann, mit Verbindungen der Formel V,
EMI3.2
worin R2 obige Bedeutung besitzt und entweder i) Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C = O stehen und U eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder ii) Y, Z und U für abspaltbare Gruppen stehen, umsetzt, oder a2) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia Verbindungen der Formel VII,
EMI3.3
worin A, B, Rl-Rsf X', m und n obige Bedeutung besitzen.
einem Ringschluss unterwirft, b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
EMI3.4
worin A, B, R1', R2,, R3-R5, X, m und n obige Bedeutung besitzen, und ihren Säureadditionssalzen, Verbindungen der Formel IV, worin R1 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel VI,
EMI3.5
worin R1 ' und R2, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, gege- benenfalls vorhandene Carbonyl-Schutzgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia oder Ib in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Verbindungen der Formel Ia, worin R1 Wasserstoff bedeutet, können in der tautomeren Form der Formel Ia',
EMI3.6
vorkommen. Diese tautomere Form wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Das Verfahren a1) kann in einer für analoge Ringschlüsse bekannten Weise, z.B. durch Kondensation, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 40 und 200 "C, vorzugsweise 80 und 140 C. Gewünschtenfalls kann das Verfahren in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylethylketon, Dimethylsulfoxid, n-Propanol, Toluol oder N-Methylpyrrolidon, durchgeführt werden. Ein Überschuss an Verbindung der Formel V kann als Reaktionsmedium verwendet werden. In den Verbindungen der Formel V ist U z.B. Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Hydroxy, (C1 4)Alkoxy, Amino, Di(Cl 4)alkylamino oder die Gruppe -O-CO-R2.
Gelangen Verbindungen der Formel V, worin Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe > C = O und U für Hydroxy, (C1 4)Alkoxy, Amino oder Di(C1 4)alkylamino stehen, zum Einsatz, so führt man die Umsetzung zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure durch. Falls Y, X und Z für abspaltbare Gruppen stehen, so bedeuten diese vorzugsweise (C1 4)Alkoxy.
Der Ringschluss im Verfahren a,) kann bei Temperaturen zwischen 60 und 230 C, vorzugsweise 100 und 150 C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Dimethylsulfoxid, n-Propanol, Toluol oder N-Methylpyrrolidon. Zweckmässigerweise arbeitet man in Anwesenheit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Polyphosphorsäure. Der Ringschluss kann auch in Abwesenheit von Säure durchgeführt werden.
Das Verfahren b) kann in einer für analoge Ringschlüsse bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 40 und 160 C, vorzugsweise 60 und 120 C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder n-Propanol.
Falls in den Verbindungen der Formel I X für -COsteht, kann es zweckmässig sein, eine Carbonyl-Schutzgruppe, z.B. eine Dialkylketalgruppe wie Dimethyl- oder Di äthylketalgruppe oder eine Alkylenketalgruppe wie Äthylenoder n-Propylenketalgruppe zu verwenden. Diese Gruppe kann in an sich bekannter Weise abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel IV können z.B. nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI4.1
R6 = Brom oder insbesondere Chlor
Eine allfällige Carbonyl-Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise entweder vor der Kondensation mit einer Verbindung der Formel V oder VI oder nachher abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0 und 60 "C, vorzugsweise 20 und 40 C. Die Umsetzung kann in Ab- oder Anwesenheit von einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Toluol, n Propanol, Dioxan oder N-Methylpyrrolidon. Die erhaltenen Verbindungen der Formel VII können durch entsprechende Temperaturregulierung zu Verbindungen der Formel Ia in situ einem Ringschluss unterworfen werden.
Zur Bestimmung der optimalen Ausbeute an Verbindungen der Formel VII oder la kann die Reaktion durch an sich bekannte Mittel, z.B. dünnschichtchromatographisch, verfolgt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese entweder bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formeln I und VII können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formeln I und VII zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere besitzen sie eine neuroleptische Wirkung und sind daher als Neuroleptika, beispielsweise zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar.
Diese Wirkung zeigt sich beispielsweise in der Hemmung der Lokomotion bei Mäusen. In diesem Test wird Gruppen zu je 3 männlichen Mäusen (18-24 g. OF-l, Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von 3.2, 10, 32. 100 und 320 mg p.o.
verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen.
Die Verbindungen der Formel I und VII binden ferner an die 3H-Spiperonbindungsstellen im Gehirn [modifizierte Methode nach Leysen et al, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. Der Test wird wie folgt durchgeführt: Frisches Kalbsstriatum wird in 25fachem Volumen Tris-Puffer (pH 7,7 50 mM, 120 mM, Natriumchlorid) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird in dem 22-fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert, bei 37 15 Minuten inkubiert.
zentrifugiert und der Bodensatz wieder in dem 300-fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert. Die Zusammensetzung der Ansätze war wie folgt: 45 mM Tris-Puffer pH 7.7, 108 mM Natriumchlorid, Membranen entsprechend 6 mg des ursprünglichen Gewichtes des Gewebes. 0.1 nM 3H-Spiperon, 5 x 10-7 M Cinanserin zur Abdeckung von 5-HT2-Rezeptoren und 1,uM unmarkiertes Spiperon für die Erfassung der unspezifischen Bindung. Zur Bestimmung der Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Spiperon wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nM bis 10 ptM zugegeben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel).
Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 Minuten wurde schnell durch ein Whatman GF/B Filter abfiltriert, die Rückstände 2 mal mit 5 ml eiskaltem Trispuffer gewaschen und im Szintillator gemessen.
Für die Anwendung als Neuroleptikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 100 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 25 bis ca. 600 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 6 bis ca. 300 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formeln I und VII wirken ferner antihypertensiv, wie den entsprechenden Testmethoden, z.B.
dem 3H-Prazosin-Bindungstest an al-Rezeptoren [modifizierte Methode nach P. Greengrass et al., Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979)] zu entnehmen ist. Der Test wird wie folgt beschrieben durchgeführt:
Frischer Kalbscortex wird im 20-fachen Volumen Tris HC1-Puffer (50 mM, pH 7,7) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird im 13-fachen Volumen desselben Tris-Puffer resuspendiert, bei 37 "C 15 Minuten inkubiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird auf - 20 "C gebracht und in dem 60-fachen Volumen desselben Tris-Puffer suspendiert. Die Zusammensetzung der Ansätze (Totalvolumen 2 ml) war wie folgt: 50 mM Tris-HC1 pH 7,7, Membranen entsprechend 30 mg des ursprünglichen Gewichtes des Gewebes, 0,3 nM 3H-Prazosin und 10 I1M Phentolamin für die Erfassung der unspezifischen Bindung.
Zur Bestimmung der Hemmung der spezifischen Bindung von 3H-Prazosin wurden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen von 1 nM und 10 IlM zugegeben (5 bis 9 verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation während 40 Minuten wurde schnell durch ein Whatman GF/B Filter filtriert, die Rückstände 2 mal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen und im Szintillator gemessen.
Für die Anwendung als Antihypertonikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,01 mg bis ca. 30 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 5 bis ca. 100 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 1 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formeln I und VII wirken ferner bradykard, wie dies Standard-Tests zu entnehmen ist. Z.B.
bewirken sie am spontanschlagenden Meerschweinchenvorhof in vitro [Methode nach R.P. Hof und G. Scholtysik, J.
of Cardiovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983)] eine Senkung der Herzfrequenz bei Badkonzentrationen von etwa 1 IlM bis etwa 100 RM.
Die Verbindungen können daher als Bradykardika z.B.
zur Prophylaxe und Behandlung von Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, wie Sinus Tachykardie, verwendet werden.
Für die Anwendung als Bradykardikum hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,05 mg bis ca. 2 mg/kg Tierkörper gewicht, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen 2 bis
4 mal täglich oder in Retardform. Für grössere Säugetiere sind tägliche Dosen von ca. 10 mg bis ca. 100 mg angezeigt.
Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca.
2 mg bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formeln I und VII können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formeln I und VII bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Von den Verbindungen der Formel VII sind diejenigen von besonderem Interesse, bei welchen X' für -CH2 -, -COoder -0- steht.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
In den Tabellen werden folgende Zeichen verwendet:
1) Bis-maleinat
2) Hydrochlorid
3) Dihydrochlorid
4) Zersetzung Beispiels 1- (4-Fluorphenyl)-4- [4- (I H-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-yl) - 1- piperazinyl]-l- butanon [Verbindung Ia]
9 g 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4-(2,3-diamino-pyridin- 6-yl)-1 piperazinyl]-l-butanon werden zusammen mit 60 ml Ameisensäure (98%) 5 Std. zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur mit konz. Natronlauge basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in heissem Essigester gelöst. Die heisse Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Abkühlen erhält man die Titelverbindung vom Smp. 166-167 "C.
Eine allfällig erforderliche Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Aceton als Laufmittel.
Die oben verwendete Ausgangsverbindung erhält man wie folgt:
6 g 2-Amino-6-chlor -3-nitro-pyridin werden zusammen mit 12,6 g 1-)4-Fluorphenyl3- 4-(1-piperazinyl)-1-butanon dihydrochlorid und 20 g Kaliumcarbonat in 120 ml n-Propanol 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird darauf mit 400 ml Wasser versetzt, weitere 10 Minuten gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1-(4-Fluorphenyl)- 4-[4-(2-amino-3- nitro-pyridin-6yl)-l- piperazinyl]-l-butanon (Smp. 128-130 "C), welches ohne weitere Reinigung in 400 ml Methanol aufgenommen und unter Zusatz von 3 g Palladium auf Kohle (5%) der katalytischen Hydrierung bei Normalbedingungen unterworfen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das so erhaltene 1 -(4-Fluorphenyl)- 4-[4 (2,3-diamino-pyridin-6 -yl)-1-piperazinyl] -1-butanon wird ohne weitere Reinigung in die oben genannte Reaktion eingesetzt.
Beispiel 2 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4- (IH-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-yl)-1piperazinyl]-l-butanon [Verbindung Ia]
7,5 g 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4-(2,3-diamino-pyridin-6 -yl)
1-piperazinyl] -l-butanonäthylenketal und 50 ml (99%) Ameisensäure werden 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Ameisensäure wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit der doppelten Menge Wasser verdünnt und mit konz. Natronlauge basisch gestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in 80 ml Aceton heiss aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester unter Zusatz von Aktiv-Kohle umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 167-168' erhält.
Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt: a) 1-(4-Fluorphenyl)-4 -[4- (2-amino-3-nitro-pyridin-6yl)-1- piperazinyl]-1-butanonäthylenketal
5,6 g 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin, 10 g 1-(3-[2-(4-Flu- orphenyl) -1,3-dioxolan-2-yl] propyl)piperazin, 5 g Kaliumcarbonat und 100 ml n-Propanol werden 2 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird auf ca. 10 ml eingeengt und mit dem gleichen Volumen Diisopropyläther verdünnt.
Das entstehende Kristallisat wird zusammen mit dem obigen Niederschlag zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt Die organische Phase wird filtriert und eingedampft. wobei man die Titelverbindung, Smp. 117-118 erhält.
b) 1-(4-Fluorphenyl)- 4-[4- (2.3-diamino-pyridin-6-yl)- 1piperazinyl]-butanonäthylenketal
12 g der Verbindung der Stufe a) werden in 1200 ml Methanol warm gelöst und nach Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (5%) bei Normalbedingungen hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. wobei man die Titelverbindung erhält, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann. Smp. 118 119 nach Umkristallisation aus Essigester/Diisopropyläther.
Beispiel 3
Folgende Verbindungen der Formel Ia. worin m für 1 und R3 für Wasserstoff stehen, werden über die entsprechenden Verbindungen der Formel VII hergestellt: Beispiel A B R1 R2 n X R4 R5 Smp.
a CH N CH3 H O CH2 H H 114115 b CH N CH3 H 3 CO 4-F H 118-119 c CH N H CH3 3 CO 4-F H 176-178 d CH N CH3 CH3 3 CO 4-F H 152-154 e CH N CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H 97-98 f CH N CH2C6H5 H 3 CO 4-F H 110-112 g CH N CH3 H 1 CH2 H H 124126 h CH N H H 3 0 4-F H 150-153
CH N H C2H5 3 CO 4-F H 152-153 j CH N H n-C3H7 3 CO 4-F H > 2283)4) k CH N H CH(CH3)2 3 CO 4-F H 240-2502)4)
CM N CH3 n-C3H7 3 CO 4-F H 131-133 m CH N CH3 CH(CH3)2 3 CO 4-F H 128-129 n CH N H CH2C6H5 3 CO 4-F H o CH N H CH3 3 0 4-F H 186-190 p CH N H C(CH3)3 3 CO 4-F H q CH N C2H5 H 3 CO 4-F H 85-87 r N CH H H 3 CO 4-F H <RTI
ID=6.15> 184185 s N CH H CH3 3 CO 4-F H 180-183 t N CH H H 3 0 4-F H 182-183,5
163-164,5 u N CH H C2H5 3 CO 4-F H 201-205 v N CH H CH(CH3)2 3 CO 4-F H 195-197 w N CH CH3 CH3 3 CO 4-F H 188-190 x N CH CH3 H 3 CO 4-F H 177,5-178,5 Y N CH CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H z N CH H CH2C6H5 3 CO 4-F H 225-2403)4) vv N CH H CH3 3 0 4-F H qq CH N CH3 C2M5 3 CO 4-F H 134135
Beispiel 4 4-[4- (4-Diacetylamino -2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-1- (4fluorphenyl)-1-butanon [Verbindung VII]
8,3 g 1 -(4-Fluorphenyl)-4-[4- (4,5-diamino-pyridin-2-yl) I-piperazinyl] -1-butanon werden zusammen mit 4,5 ml Acetylchlorid, 9 ml Triäthylamin und 150 ml Toluol 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in 2N HCI gelöst.
Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit wässerigem NH3 basisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wird mit etwas Äther und wenig Äthanol gewaschen, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 206-209 (getrocknet im Hochvakuum oberhalb 120 C erhält. Die Ausgangsverbindung kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus 4-Amino-2-chlor- 5-nitro-pyridin über das l-(4-Fluorphenyl) -4-[4-(4-amino-5-nitro -pyridin2-yl)-l-piperazinyl] -l-butanon hergestellt werden. Smp. des l-(4-Fluorphenyl) -4-[4-(4,5-diamino-pyridin-2-yl] -1-piper- azinyl]-1-butanons 166-160 (aus Acetylacetat).
Beispiel 5
Folgende Verbindungen der Formel VII, worin m für 1 und R3 für Wasserstoff stehen, werden hergestellt: Beispiel A B R1 R2 n X R4 R5 Smp.
a CH N CH3 H O CH2 H H b CH N CH3 H 3 CO 4-F H c CH N H CH3 3 CO 4-F H 124127 d CH N CH3 CH3 3 CO 4-F H 179 e CH N CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H f CH N CH2C6H5 H 3 CO 4-F H Beispiel A B R1 R2 n X R4 R5 Smp.
g CH N CH3 H 1 CH2 H H h CH N H H 3 0 4-F H i CH N H C2H5 3 CO 4 F H 112-114 j CH N H n-C3H7 3 CO 4-F H k CH N H CH(CH3)2 3 CO 4-F H 133-136 1 CH N CH3 n-C3H7 3 CO 4-F H m CH N CH3 CH(CH3)2 3 CO 4-F H n CH N H CH2C6H5 3 CO 4-F H o CH N H CH3 3 0 4-F H p CH N H C(CH3)3 3 CO 4-F H q CH N C2H5 H 3 CO 4-F H r N CH H H 3 CO 4-F H 155-157 s N CH H CH3 3 0 4 F H 178-179,5 t N CH H H 3 0 4-F H u N CH H C2H5 3 CO 4-F H 183-185 v N CH H CH(CH3)2 3 CO 4-F H w N CH CH3 CH3 3 CO 4-F H 192-193 x N CH CH3 H 3 CO 4-F H Y N CH CH(CH3)2 H 3 CO 4-F H z N CH H CH2C6H5 3 CO 4-F H
Beispiel 6 1- (4-Fluorphenyl) -4-[4-(2-methyl -1H-imidazo[4,5-c]pyri- din-6-yl] -l-piperazinyl)-l-butanon (Verbindung Ia aus Verbindung VII)
5 g <RTI
ID=7.7> 4-[4-(4,5-Diacetylamino-2-pyridinyl) -1-piperazinyl]- 1-(4-fluorphenyl) -1-butanon werden zusammen mit 25 g Polyphosphorsäure unter Rühren 1 Stunde auf 140 erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wird das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt, mit wässeriger Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 180-183 erhält.
Smp. des Bis-maleinats 172-173, 5a
Beispiel 7 4-[4-(2,3-Dimethyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1-piperazi- nyl] -1-(4-fluorphenyl)-1-butanon (Verbindung Ib) 9 g 1 -(4-Fluorphenyl) -4-[4-(2,3-diamino-pyridin-6-yl) -1piperazinyl]-l-butanon werden zusammen mit 2,6 g Butan2,3-dion in 250 ml Methanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in heissem Essigester gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Nach dem Abkühlen erhält man die Titelverbindung vom Smp. 155-156.
Beispiel 8
Folgende Verbindungen der Formel Ib, worin m für 1 und R3 für Wasserstoff stehen, werden hergestellt: Beispiel A B R1, R2' n X R4 R5 Smp.
a CH N H H 3 CO 4-F H 130-131 b CH N C2H5 C2H5 3 CO 4-F H 99-100 c N CH CH3 CH3 3 CO 4-F H 138-139 d N CH H 3 CO 4-F H 124-126 e N CH C2H5 C2H5 3 CO 4-F H 118-121 f N CH -(CH2)4 - 3 CO 4-F H 138-140 g N CH H H 3 0 4-F H 98-100