DE60222921T2 - Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta - Google Patents

Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta Download PDF

Info

Publication number
DE60222921T2
DE60222921T2 DE60222921T DE60222921T DE60222921T2 DE 60222921 T2 DE60222921 T2 DE 60222921T2 DE 60222921 T DE60222921 T DE 60222921T DE 60222921 T DE60222921 T DE 60222921T DE 60222921 T2 DE60222921 T2 DE 60222921T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
monocyclic
alkyl
bicyclic
tricyclic
heterocycle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60222921T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60222921D1 (de
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Marc Willems
Werner Constant Johan Embrechts
Jean Fernand Armand Janssen-Cila LACRAMPE
Janssen
Paulus Joannes Lewi
Jan Heeres
Marc Rene De Jonge
Lucien Maria Henricus Koymans
Frederik Frans Desire Daeyaert
Michael Joseph Maple Glen KUKLA
Hugo Alfons Berwyn GEERTS
Rony Maria Nuydens
Marc Hubert Mercken
Donald William Janssen Phar Titusville LUDOVICI
Paul Peter Janssen
Graziella Maria Janssen
Jasmin Josee Janssen
Maroussia Godelieve Janssen
Herwig Josephus Janssen
Theodora Joanna Arts
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE60222921D1 publication Critical patent/DE60222921D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60222921T2 publication Critical patent/DE60222921T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, ihre Verwendung als Medizin, ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Glykogensynthasekinase 3 (GSK3), insbesondere Glykogensynthasekinase 3β, vermittelten Erkrankungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • In der WO 97/19065 werden substituierte 2-Anilinopyrimidine beschrieben, die zur Verwendung als p56Ick-, p59fyn-, ZAP-70- und Proteinkinase-C-Inhibitoren geeignet sind, wie N-Phenyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidincarboxamid, das aus dem vorliegenden Schutzbereich ausgeschlossen ist.
  • In der WO 00/62778 werden cyclische Proteintyrosinkinase-Inhibitoren beschrieben.
  • In der WO 99/65897 werden Verbindungen auf Basis von Pyrimidin und Pyridin als GSK3-Inhibitoren beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die vom Stand der Technik hinsichtlich Struktur, pharmakologischer Wirkung, Wirksamkeit oder Selektivität unterscheidbar sind.
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00010001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon, wobei
    Z für O oder S steht;
    der Ring A für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl
    oder Pyridazinyl steht;
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl; gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C1-6-Alkyl-O-; -NR1-C1-6-Alykyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -C-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-(C=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; SH; Formyl; Carboxyl; oder Oxo stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder
    R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder
    R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen mono cyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen; und
    mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen N-Methoxy-N-methyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidincarboxamid und N-Phenyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidincarboxamid nicht eingeschlossen sind.
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von durch GSK3 vermittelten Erkrankungen, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (I')
    Figure 00080001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon handelt, wobei
    Z für O oder S steht;
    der Ring A für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht;
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkyl carbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-(C=O)-NH-; R5R6N-C(=S)- NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; -C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12,
    R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8- gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; SH; Formyl; Carboxyl oder Oxo stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder
    R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder
    R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3- 7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht C1-3-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl; 1-Methylethyl; C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-3-Alkyl definierten Gruppen und Butyl; C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-4-Alkyl definierten Gruppen und Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-6-Alkyl definierten Gruppen und Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, 1,2-Ethandiyl oder 1,2-Ethyliden, 1,3-Propandiyl oder 1,3-Propyliden, 1,4-Butandiyl oder 1,4-Butyliden und dergleichen; C2-6-Alkenyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen; C2-10-Alkenyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, wie die für C2-6-Alkenyl definierten Gruppen und Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl und dergleichen; C2-6-Alkendiyl für zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Doppelbindungen, wie Ethendiyl, Propendiyl, Butendiyl, Pentendiyl, Hexendiyl und dergleichen; C2-6-Alkinyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen; C2-10-Alkinyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wie die für C2-6-Alkinyl definierten Gruppen und Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl und dergleichen; C2-6-Alkindiyl für zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wie Ethindiyl, Propindiyl, Butindiyl, Pentindiyl, Hexindiyl und dergleichen; C3-7-Cycloalkyl allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Carbocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht und ausschließlich Einfachbindungen enthält; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Carbocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht und mindestens eine Doppelbindung enthält, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Ringsystem nicht um ein aromatisches Ringsystem handelt; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Carbocyclus für ein aromatisches Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht; der Begriff aromatisch ist dem Fachmann gut bekannt und bezeichnet cyclisch konjugierte Systeme von 4n' + 2 Elektronen, d. h. mit 6, 10, 14 usw. n-Elektronen (Hückel-Regel; mit n' gleich 1, 2, 3 usw.); ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Heterocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das mindestens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom enthält und ausschließlich Einfachbindungen enthält; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Heterocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das mindestens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom und mindestens eine Doppelbindung enthält, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Ringsystem nicht um ein aromatisches Ringsystem handelt; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Heterocyclus für ein aromatisches Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das mindestens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom enthält.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische gesättigte Carbocyclen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclo[4,2,0]octanyl, Cyclononanyl, Cyclodecanyl, Decahydronaphthalinyl, Tetradecahydroantracenyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische teilweise gesättigte Carbocyclen sind Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Bicyclo[4,2,0]octenyl, Cyclononenyl, Cyclodecenyl, Octahydronaphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-Octahydroanthracenyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische aromatische Carbocyclen sind Phenyl, Naphthalinyl, Anthracenyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische gesättigte Heterocyclen sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydrothienyl, Dihydrooxazolyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxadiazolidinyl, Triazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyrazinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Decahydrochinolinyl, Octahydroindolyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische teilweise gesättigte Heterocyclen sind Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, Indolinyl und dergleichen.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische aromatische Heterocyclen sind Acetyl, Oxethylidenyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinolizinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthiridinyl, Pteridinyl, Benzopyranyl, Pyrrolopyridyl, Thienopyridyl, Furopyridyl, Isothiazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrrolopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Furopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Imidazopyrazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Furopyrimidinyl, Isothiazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Isoxazolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyrimidinyl, Pyrrolopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Furopyridazinyl, Isothiazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Imidazopyridazinyl, Oxadiazolopyridyl, Thiadiazolopyridyl, Triazolopyridyl, Oxadiazolopyrazinyl, Thiadiazolopyrazinyl, Triazolopyrazinyl, Oxadiazolopyrimidinyl, Thiadiazolopyrimidinyl, Triazolopyrimidinyl, Oxadiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl, Imidazooxazolyl, Imidazothiazolyl, Imidazoimidazolyl, Isoxazolotriazinyl, Isothiazolotriazinyl, Pyrazolotriazinyl, Oxazolotriazinyl, Thiazolotriazinyl, Imidazotriazinyl, Oxadiazolotriazinyl, Thiadiazolotriazinyl, Triazolotriazinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl.
  • Der im vorhergehenden verwendete Begriff (=O) bildet bei Anbindung an ein Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe, bei Anbindung an ein Schwefelatom eine Sulfoxidgruppe und bei zweimaliger Anbindung an ein Schwefelatom eine Sulfonylgruppe.
  • Der Begriff Halogen steht generell für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der vor- und nachstehend verwendete Begriff Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für ein- der mehrfach halogensubstituiertes Methyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C1-6-Alkyl, zum Beispiel die bei Halogenmethyl definierten Gruppen, 1,1-Difluorethyl und dergleichen. Wenn mehr als ein Halogenatom an eine Alkylgruppe innerhalb der Definition von Polyhalogenmethyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl gebunden ist, können diese Halogenatome gleich oder verschieden sein.
  • Der Begriff Heterocyclus wie in der Definition von zum Beispiel R2, R5, R6, R8 oder R15 soll alle möglichen isomeren Formen der Heterocyclen einschließen; zum Beispiel schließt Pyrrolyl auch 2H-Pyrrolyl ein.
  • Die oben aufgeführten Carbocyclen können über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) oder (I') gebunden sein, sofern nicht anders vermerkt. So kann es sich zum Beispiel dann, wenn der teilweise gesättigte bicyclische Carbocyclus 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalenyl ist, dabei um 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-2-yl und dergleichen handeln.
  • Die oben aufgeführten Heterocyclen können über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom bzw. Heteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) oder (I') gebunden sein, sofern nicht anders vermerkt. So kann es sich zum Beispiel dann, wenn der aromatische monocyclische Heterocyclus Imidazolyl ist, dabei um 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und dergleichen handeln.
  • Wenn eine Variable (z. B. R5, R6 usw.) in einem Bestandteil mehr als einmal vorkommt, ist jede Definition unabhängig.
  • Von Substituenten in Ringsysteme gezogene Linien zeigen an, daß die Bindung mit jedem der geeigneten Ringatome geknüpft sein kann.
  • Salze der Verbindungen der Formel (I) oder (I') zur therapeutischen Verwendung sind diejenigen, in denen das Gegenion pharmazeutisch annehmbar ist. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, Anwendung finden, zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Alle Salze, ob sie nun pharmazeutisch annehmbar sind oder nicht, fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff pharmazeutisch annehmbare Additionssalze sind hier die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') zu bilden vermögen, zu verstehen. Letztere sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit geeigneten Säuren, wie anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen, erhältlich. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base überführt werden.
  • Die acide Protonen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) oder (I') können durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B: primären, sekundären und tertiären aliphatischen und aromatischen Aminen, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, den vier Isomeren von Butylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin, die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol-, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Säure in die Form der freien Säure umgewandelt werden.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der im vorhergehenden verwendete Begriff „quaternäres Amin" steht für die quaternären Ammoniumsalze, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') durch Reaktion zwischen einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie zum Beispiel einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Benzyliodid, zu bilden vermögen. Es können auch andere Recktanten mit guten Abgangsgruppen verwendet werden, wie Trifluormethansulfonsäurealkylester, Methansulfonsäurealkylester und p-Toluolsulfonsäurealkylester. Ein quaternäres Amin weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Pharmazeutisch annehmbare Gegenione sind u. a. Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen eingeführt werden.
  • Es versteht sich, daß einige der Verbindungen der Formel (I) oder (I') und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und als stereochemisch isomere Formen vorliegen können.
  • Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen stereoisomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') und N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine oder physiologisch funktionelle Derivate davon besitzen können, zu verstehen. Sofern nicht anders erwähnt oder vermerkt, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten, sowie jede der einzelnen isomeren Formen der Formel (I) oder (I') und der N-Oxide, Salze, Solvate oder quaternären Amine davon, die von anderen Isomeren weitgehend frei sind, d. h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und ganz besonders bevorzugt weniger als 1% der anderen Isomere assoziiert sind. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Doppelbindungen enthaltende Verbindungen können an dieser Doppelbindung E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) oder (I') sollen offensichtlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere tertiäre Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) oder (I') können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen (z. B. Keto-Enol-Tautomerie). Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Im folgenden soll der Begriff „Verbindungen der Formel (I)" oder „Verbindungen der Formel (I) oder (I')" auch die N-Oxidformen, Salze, quaternären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon einschließen. Von besonderen Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), die stereochemisch rein sind.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, mit der Maßgabe, daß die Molmasse der Verbindungen höchstens 1000 u, insbesondere höchstens 800 u, speziell höchstens 700 u beträgt (u steht für die atomare Masseneinheit und ist gleich 1,66 × 10–27 kg).
  • Besondere interessante Verbindungen sind auch diejenigen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, N-Oxide, pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, quarternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon, wobei
    Z für O oder S steht;
    der Ring A für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht;
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6- Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)-; R5R6N-S(=O)-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6- Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen,
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen,
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; SH; Formyl; Carboxyl oder Oxo stehen;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- Oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen; und
    mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen N-Methoxy-N-methyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidincarboxamid und N-Phenyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidincarboxamid nicht eingeschlossen sind.
  • Weitere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), worin der Ring A für Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, insbesondere Pyrimidinyl, steht und worin R3 nicht für C1-6-Alkyloxy oder Polyhalogen-C1-6-Alkyloxy steht.
  • Noch weitere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), worin der Ring A für Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, insbesondere Pyrimidinyl, steht;
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -C(=O)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; -NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S- steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen gegebenenfalls, sofern möglich mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15 C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH- oder R15-C(=O)-NH- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R3 für Hydroxy; Halogen; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder merheren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-Alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus, einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus, einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus; mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; SH; Formyl oder Carboxyl stehen;
    R15 für C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus; mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R16 für Wasserstoff oder R15 steht;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht.
  • Weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, worin
    Z für O steht;
    der Ring A für Pyridyl oder Pyrimidinyl steht;
    R1 für Wasserstoff steht;
    X für -O-; -O-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -O-C1-6-Alkyl-O- oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder
    R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter R15; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; R5R6N oder R5R6N-S(=O)n-NH- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff oder Cyano steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R8 für C1-6-Alkyl steht;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; Halogen; Nitro oder Cyano stehen;
    R15 für C1-6-Alkyl, einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R18 und R19 für Wasserstoff stehen;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    Y1 für eine direkte Bindung steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    s für 1 steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen.
  • Noch weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung nicht um a)
    Figure 00350001
    Z die oben angegebene Bedeutung besitzt; X für O steht; R2 für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkinyl steht, wobei die R2 darstellenden Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können, R3a für C1-6-Alkyloxy steht; R3b für Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-10-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C2-10-Alkinyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkyl-C(=O)-NH-, C1-6-Alkyloxy, Polyhalogen-C1-6-alkyloxy, C1-6-Alkylthio, Polyhalogen-C1-6-alkylthio oder Aryloxy steht; R1 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkenyl, C3-10-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkenyl, eine aromatische C6-C14-Gruppe oder eine heteroaromatische C5-14-Gruppe stehen, wobei jede der R4a und R4b darstellenden Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann; b)
    Figure 00350002
    worin Z, der Ring A, R4a und R4b , R2, R3 und s die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 für Wasserstoff; Aryl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht; X für eine direkte Bindung oder C1-6-Alkyl steht,
    handelt.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), worin eine oder, sofern möglich, mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
    • a) X steht für eine direkte Bindung, und R2 steht für Wasserstoff;
    • b) R2 und R3 stehen nicht für Wasserstoff;
    • c) R3 steht für Wasserstoff;
    • d) wenn s für 1 steht und der Substituent R3 in para-Stellung zum NR1-Linker steht, steht der Substituent R3 nicht für C1-6-Alkyloxy oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy;
    • e) X steht nicht für eine direkte Bindung oder C1-6-Alkyl;
    • f) sowohl X-R2 als auch R3 stehen nicht für Wasserstoff.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere unter einer der folgenden Formeln ausgewählte Verbindungen: 1)
    Figure 00360001
    worin R3 geeigneterweise für Wasserstoff, Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht; 2)
    Figure 00370001
    3)
    Figure 00370002
  • Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (a-1), worin eine oder mehrere und vorzugsweise alle der folgenden Einschränkungen gelten:
    • (a) s steht für 1 und der Substituent R3 steht in para-Stellung zum NR1-Linker;
    • (b) X steht nicht für eine direkte Bindung oder C1-6-Alkyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) oder (I') sind diejenigen Verbindungen, die unter
    2-[[4-Cyano-3-[[3-[[(dimethylamino)sulfonyl]amino]-phenyl]methoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid (Verbindung 8);
    2-[[4-Cyano-3-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid (Verbindung 21);
    2-[[4-Cyano-3-[2-(4-fluorphenoxy)propoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid (Verbindung 16);
    2-[[4-Cyano-3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid (Verbindung 30);
    2-[[4-Cyano-3-[(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)methoxy]phenyl]amino-4-pyrinidincarboxamid (Verbindung 24);
    2-[[4-Cyano-3-(phenylmethoxy)phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid (Verbindung 2);
    2-[[4-Cyano-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid (Verbindung 13);
    2-[[4-Cyano-3-(2-naphthalenylmethoxy)phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid (Verbindung 38);
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz, einem quaternären Amin und einer stereochemisch isomeren Form davon ausgewählt sind.
  • Andere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) oder (I') sind diejenigen Verbindungen, die unter
    2-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)nicotinamid;
    6-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)nicotinamid;
    4-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)-pyridin-2-carbonsäureamid;
    2-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)isonicotinamid;
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz, einem quaternären Amin und einer stereochemisch isomeren Form davon ausgewählt sind.
  • Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid, (CH3OCH2CH2)2O, Tetrahydrofuran, Wasser, eines Alkohols, z. B. Ethanol, Isopropanol und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, oder einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, N,N-Diethylethanamin oder N,N-Diisopropylethanamin, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt, wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, oder C1-6-Alkyl-S-steht.
  • Figure 00390001
  • Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), worin W2 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom und dergleichen, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel CH30CH2CH2OH.
  • Figure 00390002
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z für O steht, wobei die Verbindungen durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI), worin W3 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom und dergleichen, oder C1-6-Alkoxy, steht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder eines Alkohols, z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) umsetzt.
  • Figure 00400001
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z für O steht und R4a und R4b für Wasserstoff stehen, wobei die Verbindungen durch die Formel (I-a-1) wiedergegeben werden, können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Wasser, Dimethylsulfoxid oder eines Alkohols, z. B. Methanol oder Ethanol und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Dikaliumcarbonat, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel H2O2 oder NaBO3, umsetzt.
  • Figure 00400002
  • Bei dieser und den folgenden Herstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Verfahrensweisen, wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Triturieren und Chromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ferner durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander nach an sich bekannten Reaktionen zur Transformation von Gruppen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man den Ausgangsstoff der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich zum Beispiel Peroxysäuren, wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Mischungen derartiger Lösungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten eine Cyanogruppe einführenden Agens, wie Natriumcyanid oder CuCN, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Cyano steht, umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Cyano steht oder R2 mit Cyano substituiert ist, kann weiterhin durch Umsetzung mit HCOOH in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Aminocarbonyl steht oder R2 mit Aminocarbonyl substituiert ist, umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Cyano steht oder R2 mit Cyano substituiert ist, kann auch weiterhin durch Umsetzung mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid und N,N-Dimethylacetoacetamid in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Tetrazolyl steht oder R2 mit Tetrazolyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzung mit Dinatriumsulfid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit Mercapto substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzen mit einem Reagens der Formel Alkalimetall+-S-C1-6-alkyl, z. B. Na+-S-C1-6-Alkyl, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit C1-6-Alkylthio substituiert ist, umgewandelt werden. Letztere Verbindungen können durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie einem Peroxid, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Ethanol, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit C1-6-Alkyl-S(=O)- substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkoholatsalz, wie zum Beispiel LiOC1-6-Alkyl, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für C1-6-Alkyloxy steht oder R2 mit C1-6-Alkyloxy substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzung mit einem geeigneten Carboxylat, z. B. Natriumacetat, in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, und nachfolgende Behandlung des erhaltenen Reaktionsprodukts mit einer geeigneten Base, wie Pyridin, und Acetylchlorid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Hydroxy steht oder R2 mit Hydroxy substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können auch in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht oder R2 mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiert ist, wobei die Substituenten durch -L wiedergegeben werden, umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit H-L in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Dikaliumcarbonat, Natriumhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Chlor steht oder R2 mit Chlor substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Fluoridsalz, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Sulfolan, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Fluor steht oder R2 mit Fluor substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X-R2 für Wasserstoff steht und der Substituent R3 in Meta-Stellung zum NR1-Linker für Halogen steht, können durch Umsetzung mit H-X-R2 in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diisopropylethanamin, in eine Verbindung der Formel (I), worin der Substituent R3 durch X-R2, worin X nicht für eine direkte Bindung steht, wenn R2 für Waserstoff steht, ersetzt ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit C1-4-Alkyloxy-C1-6-alkyl substituiert ist, können durch Dealkylierung des Ethers in Gegenwart eines geeigneten Dealkylierungsmittels, wie zum Beispiel Tribromboran, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit Hydroxy-C1-6-alkyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 oder X-R2 für C1-6-Alkyloxycarbonyl steht oder R2 mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Mittel, wie Ammoniak, NH2(C1-6-Alkyl), AlCH3[N(C1-6-Alkyl)2]Cl, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol; Tetrahydrofuran; N,N-Diisopropylethan, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 oder X-R2 für Aminocarbonyl steht oder R2 mit Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Wasserstoff steht oder R2 unsubstituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Br2 oder 1-(Chlormethyl)-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octanbis[tetrafluoroborat], in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Wasser, Acetonitril, Chloroform, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie N,N-Diethylethanamid, in eine Verbindung, worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 oder -X-R2 für C1-6-Alkyloxycarbonyl steht oder R2 mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel LiAlH4, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 oder X-R2 für Hydroxymethyl steht oder R2 mit Hydroxymethyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin -X-R3 für -O-CH2-(gegebenenfalls substituiertes)Phenyl steht, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie H2, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Alkohols, z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen, oder N,N-Dimethylacetamid, in eine Verbindung der Formel (I), worin -X-R2 für OH steht, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin -X-R2 für OH steht, können durch Umsetzung mit W1-X1-R2, worin W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, steht und -O-X1 für diejenigen unter die Definition von X fallenden Linker steht, die über ein O-Atom an den Phenylring gebunden sind (in der Definition steht X1 für den Teil des Linkers, in dem das O-Atom nicht enthalten ist) steht, in Gegenwart einer geegineten Base, wie zum Beispiel Dikaliumcarbonat, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylacetamid, in eine Verbindung der Formel (I), worin -X-R2 für -O-X1-R2 steht, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Nitro steht oder R2 mit Nitro substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel H2, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, eines geeigneten Katalysatorgifts, wie zum Beispiel einer Thiophenlösung, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Alkohols, z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Amino steht oder R2 mit Amino substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit NH2 substituiert ist, können durch Umsetzung mit W1-S(=O)2-NR5R6, worin W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, steht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylacetamid, und einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit NH-S(=O)2-NR5R6 substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind durch Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen erhältlich. So können zum Beispiel Diastereomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennmitteln, wie zum Beispiel chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt, diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann zum Beispiel durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt. Reine stereochemisch isomere Formen sind auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhältlich, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Reaktionen stereospezifisch verlaufen.
  • Bei einer alternativen Vorgehensweise zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
  • Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe sind bekannt und im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahrensweisen, wie denjenigen gemäß WO 99/50250 , WO 00/27825 oder EP 0,834,507 , zugänglich.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (IX), worin W1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (X) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diisopropylethanamin, hergestellt werden.
  • Figure 00480001
  • Zwischenprodukte der Formel (VI) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI), worin W4 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor und dergleichen, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel CH3OCH2CH2OH, hergestellt werden.
  • Figure 00480002
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), worin R1 für Wasserstoff steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (VI-a) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII) in Gegenwart eines geeigneten Salzes, wie zum Beispiel Dikaliumcarbonat, und CuI hergestellt werden.
  • Figure 00480003
  • Zwischenprodukte der Formel (XII) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (V), worin R1 für Wasserstoff steht, wobei das Zwischenprodukt durch die Formel (V-a) wiedergegeben wird, mit Ameisensäure hergestellt werden.
  • Figure 00490001
  • Zwischenprodukte der Formel (VI) worin X-R2 für OH steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (VI-b) wiedergegeben werden, können durch Reduktion eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie zum Beispiel H2, eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Ethanol und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00490002
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), worin der Ring A für Pyrimidin mit dem NR1-Linker in 2-Stellung steht und W3 für ein Alkoholat, d. h. C1-6-Alkyl-O- steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (VI-c) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XIV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylacetamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Alkoholats, wie zum Beispiel Natriumethanolat, hergestellt werden.
  • Figure 00500001
  • Zwischenprodukte der Formel (XV) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XVI) mit 1,1-Diethoxy-N,N-dimethylmethanamin hergestellt werden.
  • Figure 00500002
  • Zwischenprodukte der Formel (XIV) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit Cyanamid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Diglyme, hergestellt werden.
  • Figure 00500003
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Dioxan und Diethylether, und einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, hergestellt werden.
  • Figure 00510001
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII), worin X für -O-C1-6-Alkyl steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (VIII-a) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XVIII), worin W5 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom und dergleichen, steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIX) in Gegenwart von Natriumhydrid und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00510002
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder (I') inhibieren Glykogensynthasekinase 3 (GSK3), insbesondere Glykogensynthasekinase 3-beta (GSK3β). Sie sind selektive Glykogensynthasekinase-3-Inhibitoren. Spezifische inhibitorische Verbindungen sind überlegene Therapeutika, da sie dank ihrer Spezifität durch eine größere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität gekennzeichnet sind.
  • Synonyme für GSK3 sind tau-Proteinkinase I (TPK I), FA-Kinase (FA = Faktor A), Kinase FA und ATP-Citratlysasekinase (ACLK).
  • Glykogensynthasekinase 3 (GSK3), die in zwei Isoformen existiert, d. h. GSK3α und GSK3β, ist eine prolingesteuerte Serin/Threonin-Kinase, die ursprünglich als ein Enzym identifiziert wurde, das Glykogensynthase phosphoryliert. Es ist jedoch gezeigt worden, daß GSK3 in vitro zahlreiche Proteine phosphoryliert, wie Glykogensynthase, Phosphataseinhibitor I-2, Typ-II-Untereinheit von cAMP-abhängiger Proteinkinase, G-Untereinheit von Phosphatase-1, ATP-Citratlyase, Acetylcoenzym A-Carboxylase, Myelin Basic Protein, ein mikrotubulusassoziiertes Protein, ein Neurofilamentprotein, ein N-CAM-Zellenadhäsionsmolekül, Nervenwachstumsfaktorrezeptor, c-Jun-Transkriptionsfaktor, JunD-Transkriptionsfaktor, c-Myb-Transkriptionsfaktor, c-Myc-Transkriptionsfaktor, L-Myc-Transkriptionsfaktor, APC-Tumorsupressorprotein (APC = Adenomates Polyposis Coli), tau-Protein und β-Catenin.
  • Die oben angegebene Diversität von durch GSK3 phosphorylierbaren Proteinen impliziert, daß GSK3 an zahlreichen metabolischen und regulatorischen Prozessen in Zellen beteiligt ist.
  • GSK3-Inhibitoren können daher zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von durch GSK3-Aktivität vermittelten Erkrankungen, wie bipolarer Störung (insbesondere manischer Depression), Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Leukopenie, FTDP-17 (Fronto-Temporaler Demenz mit Parkinsonismus), corticobasaler Degeneration, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, Dementia Pugilistica, Demenz mit Tangles, Demenz mit Tangles und Calcifikation, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, AIDS-bezogener Demenz, Parkinson-Syndrom, Prion-Erkrankungen mit Tangles, subakuter sklerosierender Panencephalitis, Frontallappendegeneration (FLD), Silberkornkrankheit, subakuter sklerotisierender Panencephalitis (SSPE) (Spätkomplikation von Virusinfektionen im Zentralnervensystem), Entzündungserkrankungen, Krebs, dermatologischen Störungen, wie Kahlheit, neuronalen Schäden, Schizophrenie und Schmerzen, insbesondere neuropatischen Schmerzen, geeignet sein. GSK3-Inhibitoren können auch zur Inhibierung der Spermienmotilität und daher als Kontrazeptiva für den Mann verwendet werden.
  • Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes (nicht insulinabhängigem Diabetes)
  • Die neuropathologischen Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit sind Neuronenverlust, die Abscheidung von Amyloidfasern und paarige spiralige Filamente (Paired Helical Filaments, PHF) oder neurofibriläre Tangles (NFT). Die Tanglebildung scheint die Konsequenz der Akkumulierung von aberrant phosphoryliertem tau-Protein zu sein. Diese aberrante Phosphorylierung destabilisiert das neuronale Cytoskelett, was zu verringertem axonalem Transport, defizitärer Funktion und schließlich Neuronentod führt. Es ist gezeigt worden, daß die Dichte neurofibrilärer Tangles der Dauer und Schwere der Alzheimer-Krankheit entspricht. Durch Verringerung des tau-Phosphorylierungsgrads kann für Neuroprotektion gesorgt und Alzheimer-Krankheit verhindert oder behandelt oder das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden. Wie oben erwähnt, phosphoryliert GSK3 tau-Protein. Daher sind Verbindungen mit Hemmwirkung auf GSK3 möglicherweise zur Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit geeignet.
  • Insulin reguliert die Synthese des Speicherpolysaccharids Glykogen. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt bei der Glykogensynthese wird durch das Enzym Glykogensynthase katalysiert. Es wird angenommen, daß Glykogensynthase durch Phosphorylierung inhibiert wird und daß Insulin Glykogensynthase stimuliert, indem es eine Nettoabnahme der Phosphorylierung dieses Enzyms verursacht. Zur Aktivierung von Glykogensynthase muß Insulin daher Phosphatasen aktivieren und/oder Kinasen inhibieren. Es wird angenommen, daß Glykogensynthase ein Substrat für Glykogensynthasekinase 3 ist und daß Insulin GSK3 inaktiviert und dadurch die Dephosphorylierung von Glykogensynthase fördert.
  • Neben der Rolle von GSK3 bei der insulininduzierten Glykogensynthese kann GSK3 auch eine Rolle bei der Insulinresistenz spielen. Es wird angenommen, daß die Phosphorylierung von GSK3-abhängigem Insulinrezeptorsubstrat-1 zur Insulinresistenz beiträgt.
  • Daher kann die Inhibierung von GSK3 zur verstärkten Ablagerung von Glykogen und einer damit einhergehenden Verringerung des Blutzuckers führen und somit die hypoglykämische Wirkung von Insulin nachahmen. Die GSK3-Inhibierung stellt eine alternative Therapie zur Regulierung von Insulinresistenz, die bei nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus und Fettleibigkeit häufig beobachtet wird, bereit. GSK3-Inhibitoren können somit eine neue Modalität zur Behandlung von Typ-1- und Typ-2-Diabetes bereitstellen.
  • GSK3-Inhibitoren, insbesondere GSK3β-Inhibitoren, können auch zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Schmerzen, insbesondere neuropathischen Schmerzen, indiziert sein.
  • Nach Axotomie oder chronischer Konstriktionsverletzung sterben Neuronenzellen über einen apoptotischen Weg ab, und die morphologischen Veränderungen korrelieren mit dem Einsetzen von Hyperalgesie und/oder Allodynie.
  • Die Induktion von Apoptose wird wahrscheinlich durch eine verringerte Zufuhr von neurotrophen Faktoren bei der positiven Veränderung durch Verabreichen von Neurotrophinen ausgelöst. Es wurde gezeigt, daß GSK, insbesondere GSK3β, an der Initiierung der apoptotischen Kaskade beteiligt ist und der GSK3β-Apoptoseweg durch Entzug von trophischem Faktor stimuliert wird.
  • Angesichts der obigen Ausführungen verringern GSK3β-Inhibitoren möglicherweise Signale von neuropathischen Schmerzen und verhindern möglicherweise sogar Niveaus von neuropathischen Schmerzen.
  • Aufgrund ihrer GSK3-Hemmeigenschaften, insbesondere ihrer GSK3β-Hemmeigenschaften, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), die N-Oxide, pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, quaternären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon zur Verwendung zur Prävention oder Behandlung von durch GSK3 vermittelten Erkrankungen, insbesondere durch GSK3β vermittelten Erkrankungen, wie bipolarer Störung (insbesondere manischer Depression), Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Leukopenie, FTDP-17 (Frontotemporaler Demenz mit Parkinsonismus), corticobasaler Degeneration, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, Dementia Pugilistica, Demenz mit Tangles, Demenz mit Tangles und Calcifikation, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, AIDS-bezogener Demenz, Parkinson-Syndrom, Prion-Erkrankungen mit Tangles, subakuter sklerosierender Panencephalitis, Frontallappendegeneration (FLD), Silberkornkrankheit, subakuter sklerotisierender Panencephalitis (SSPE) (Spätkomplikation von Virusinfektionen im Zentralnervensystem), Entzündungserkrankungen, Krebs, dermatologischen Störungen, wie Kahlheit, neuronalen Schäden, Schizophrenie und Schmerzen, insbesondere neuropatischen Schmerzen. Die in Rede stehenden Verbindungen eignen sich auch zur Verwendung als Kontrazeptiva für den Mann. Im allgemeinen eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von Warmblütern, die an einer durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankung leiden, oder sie eignen sich möglicherweise zur Verwendung zur Prävention des Leidens von Warmblütern an durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen möglicherweise zur Behandlung von Warmblütern, die an Alzheimer-Krankheit; Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes, Krebs, Entzündungserkrankungen oder bipolarer Störung leiden.
  • Angesichts der oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel (I) oder einer Untergruppe davon, die N-Oxide, pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, quaternären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon als Medizin verwendet werden. Insbesondere können die in Rede stehenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere können die in Rede stehenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes, Krebs, Entzündungserkrankungen oder bipolarer Störung verwendet werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Zusammensetzungen zur Prävention oder Behandlung von durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  • Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder eine Untergruppe davon in verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen seien alle Zusammensetzungen aufgeführt, die in der Regel für systemisch verabreichte Arzneistoffe eingesetzt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einheitsdosisform vor, die sich insbesondere zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können zum Beispiel alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosiseinheitsformen dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Für parenterale Zusammensetzungen besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, mit verwendet werden können. Es können zum Beispiel Injektionslösungen hergestellt werden, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Außerdem können Injektionssuspensionen hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. In Betracht kommen auch in fester Form vorliegende Präparate, die kurz vor der Verwendung in Flüssigpräparate zu überführen sind. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag (Spot-On) oder Salbe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels Inhalation oder Insufflation mit Hilfe von Methoden und Formulierungen, die in der Technik für eine Verabreichung auf diesem Wege verwendet werden, verabreicht werden. Somit können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im allgemeinen in Form einer Lösung, einer Suspension oder eines Trockenpulvers in die Lunge verabreicht werden. Zur Verabreichung der in Rede stehenden Verbindungen eignen sich alle zur Zufuhr von Lösungen, Suspensionen oder Trockenpulvern mittels oraler oder nasaler Inhalation oder Insufflation entwickelten Systeme.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind hier physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Einzeldosisformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille und Lacktabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Suppositorien, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Die in Rede stehenden Verbindungen sind oral wirksame Verbindungen und werden vorzugsweise oral verabreicht. Die genaue Dosierung, die therapeutisch wirksame Menge und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der jeweiligen verwendeten Verbindung der Formel (I) oder (I'), dem jeweiligen behandelten Leiden, der Schwere des behandelten Leidens, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht, dem Ausmaß der Störung und der allgemeinen physischen Verfassung des jeweiligen Patienten sowie anderer Medikation, die die Person möglicherweise einnimmt, ab, wie dem Fachmann gut bekannt ist. Außerdem liegt es auf der Hand, daß die wirksame Tagesmenge je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder je nach der Beurteilung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verschreibenden Arztes gesenkt oder erhöht werden kann.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Alzheimer-Krankheit verwendet werden, wie Galantamin, Donepezil, Rivastigmin oder Tacrin. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit befähigt ist. Diese Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Bekämpfung von Alzheimer-Krankheit befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Verhinderng oder Behandlung von Typ-2-Diabetes können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Typ-2-Diabetes verwendet werden, wie Glibenclamid, Chlorpropamid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidon, Tolbutamid, Metformin, Acarbose, Miglitol, Nateglinid, Repaglinid, Acetohexamid, Glimepirid, Glyburid, Tolazamid, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon und Isaglitazon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Typ-2-Diabetes befähigt ist. Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von Typ-2-Diabetes befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Typ-2-Diabetes. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Verhinderng oder Behandlung von Krebs können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Krebs verwendet werden, wie Platin-Koordinationsverbindungen, zum Beispiel Cisplatin oder Carboplatin; Taxan-Verbindungen, zum Beispiel Paclitaxel oder Docetaxel; Camptothecin-Verbindungen, zum Beispiel Irinotecan oder Topotecan; Antitumor-Vinca-Alkaloiden, zum Beispiel Vinblastin, Vincristin oder Vinorelbin; Antitumor-Nukleosidderivaten, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Gemcitabin oder Capecitabin; Stickstofflost- oder Nitrosoharnstoff-Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cyclophosphamid, Chlorambucil, Carmustin oder Lomustin; Antitumor-Anthracyclinderivaten, zum Beispiel Daunorubicin, Doxorubicin oder Idarubicin; HER2-Antikörpern, zum Beispiel Trastzumab; und Antitumor-Podophyllotoxinderivaten, zum Beispiel Etoposid oder Teniposid; und Antiöstrogenmitteln einschließlich Östrogenrezeptorantagonisten oder selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, vorzugsweise Tamoxifen, oder alternativ dazu Toremifen, Droloxifen, Faslodex oder Raloxifen; Aromatase-Inhibitoren, wie Exemestan, Anastrozol, Letrazol und Vorozol; Differenzierungsmitteln, zum Beispiel Retinoiden, Vitamin D und DNA-Methyltransferaseinhibitoren, zum Beispiel Azacytidin; Kinaseinhibitoren, zum Beispiel Flavoperidol und Imatinibmesylat oder Farnesyltransferaseinhibitoren, zum Beispiel R115777.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Krebs befähigt ist. Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von Krebs befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Krebs. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von bipolarer Störung verwendet werden, wie atypischen Antipsychotika, Antiepileptika, Benzodiazepinen, Lithiumsalzen, zum Beispiel Olanzapin, Risperidon, Carbamazepin, Valproat, Topiramat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung befähigt ist. Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von Entzündungserkrankungen können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Entzündungserkrankungen verwendet werden, wie Steroiden, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, nicht steroidalen Antiflogistika, TNF-α-Antikörpern, wie zum Beispiel Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Diclofenac-Kalium, Sulindac, Diclofenac-Natrium, Ketorolac, Trometamol, Tolmetin, Ibuprofen, Naproxen, Naproxen-Natrium, Tiaprofensäure, Flurbiprofen, Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Meclofenamat, Indomethacin, Proglumetacin, Ketoprofen, Nabumeton, Paracetamol, Piroxicam, Tenoxicam, Nimesulid, Fenylbutazon, Tramadol, Beclomethason-Dipropionat, Betamethason, Beclamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Celecoxib, Rofecoxib, Infliximab, Leflunomid, Etanercept, CPH-82, Methotrexat, Sulfasalazin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Entzündungserkrankungen befähigt ist.
  • Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von Entzündungserkrankungen befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zurgleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Eitzündungserkrankungen. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden steht "DIPE" für Diisopropylether und "DMA" für N,N-Dimethylacetamid.
  • A. Herstellung der Zwischenverbindungen
  • BEISPIEL A1
  • Herstellung von Zwischenprodukt 1
  • Figure 00630001
  • 2-Oxopropansäureethylester (0,153 mol) wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 Minuten mit 1,1-Diethoxy-N,N-dimethylmethanamin (0,153 mol) versetzt. Dabei wurde die Temperatur unter 30°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt, was 9,8 g (37,4%) Zwischenprodukt 1 ergab.
  • BEISPIEL A2
  • Herstellung von Zwischenprodukt 2
  • Eine Mischung aus 4-Amino-2-(2-phenylethoxy)benzonitril (0,012 mol) in 1,1'-Oxybis[2-methoxyethan] (50 ml) wurde bei 100°C gerührt und tropfenweise mit Cyanamid (1 ml) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 100°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterem Cyanamid (1 ml) wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Zugabe von weiterem Cyanamid (1 ml) wurde die Reaktionsmischung noch 24 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (6,3 g) wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an Hyperprep C18 HS BDS (Elutionsmittel: (0,5% NH4Ac in H2O/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100) gereinigt. Die erste Fraktion wurde gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 1,36 g (42,6%) Zwischenprodukt 2 ergab.
  • BEISPIEL A3
  • Herstellung von Zwischenprodukt 3
  • Figure 00640001
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,00477 mol) in DMA (30 ml) wurde mit Zwischenprodukt 1 (0,0057 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und über Nacht bei 100°C gerührt. Diese Mischung wurde dann erneut 24 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde in gesättigter NaCl-Lösung (300 ml) gegossen, filtriert und mit H2O gewaschen. Der Niederschlag wurde in 2-Propanon gelöst, wonach diese Lösung im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus EtOH kristallisiert, abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, was 0,64 g (35,8%) Zwischen- Produkt 3 ergab.
  • B. Herstellung der Endverbindungen
  • BEISPIEL B1
  • Herstellung von Verbindung 1
  • Figure 00650001
  • Eine Mischung aus 4-Amino-2-(phenylmethoxy)benzonitril (0,0026 mol) und 2-Chlor-3-pyridincarboxamid (0,0026 mol) wurde 10 Minuten bei 150°C gerührt, in CH2Cl2/CH3OH aufgenommen und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (1,2 g) wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15–35 μm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (0,21 g) wurde aus CH3OH/Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,2 g Verbindung 1 (22%) (Fp.: 232°C) ergab.
  • Beispiel B2
  • a) Herstellung von Verbindung 2
  • Figure 00650002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 3 (0,0027 mol) in NH3/CH3OH (30 ml) wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol und DIPE gewaschen und dann getrocknet (Vakuum, 50°C), was 0,600 g Verbindung 2 (65%) ergab.
  • b) Herstellung von Verbindung 3
  • Figure 00660001
  • Zwischenprodukt 3 (0,0027 mol) in CH3NH2 in EtOH (15 ml) wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit MeOH und DIPE gewaschen und getrocknet (50°C, Vakuum), was 0,7 g Verbindung 3 ergab.
  • c) Herstellung von Verbindung 4
  • Figure 00660002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt 3 (0,0027 mol) und (CH3)2NH (1,2 g) in EtOH (40 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5; 99/1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, wonach der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde (50°C, Vakuum), was 0,21 g Verbindung 4 ergab.
  • Beispiel B3
  • a) Herstellung von Verbindung 5
  • Figure 00670001
  • Eine Mischung von
    Figure 00670002
    (Verbindung 6; hergestellt gemäß Beispiel B2a)) (0,016 mol), 1-(Chlormethyl)-3-nitrobenzol (0,016 mol), K2CO3 (0,016 mol) und KI (katalytisch wirksame Menge) in DMA (70 ml) wurde 1 Tag bei 60°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in H2O gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (Vakuum; 60°C), was 5,7 g Verbindung 5 ergab.
  • b) Herstellung von Verbindung 7
  • Figure 00670003
  • Verbindung 5 (0,009 mol) wurde in DMA (250 ml) mit Pd/C 5% (1 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (1 ml) bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von H2 (3 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, was 2,9 g Verbindung 7 ergab.
  • c) Herstellung von Verbindung 8
  • Figure 00670004
  • Eine Mischung von Verbindung 7 (0,0028 mol) und Et3N (0,0031 mol) in DMA (25 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen von N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (0,0031 mol) bei Raumtemperatur wurde die Mischung 1 Tag gerührt. Nach Zugabe von weiterem Et3N (0,0031 mol) in N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (0,0031 mol) wurde die Mischung noch einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie an Hyperprep C18 BDS (Elutionsmittel: (0,5% NH4OAc in H2O/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (Vakuum; 50°C), was 0,08 g Verbindung 8 ergab.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt wurden, sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Tabelle 2
    Figure 00700002
  • Figure 00710001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Die pharmakologische Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen wurde mit Hilfe des nachfolgenden Tests untersucht.
  • GSK3beta-Assays wurden bei 25°C in einem Reaktionsvolumen von 100 μl von 25 mM Tris (pH 7,4) mit 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, 5% Glycerin und mit 19 nm GSK3β, 5 μM biotinyliertem phosphoryliertem CREB-Peptid, 1 μM ATP, 2 nM ATP-P33 und einer geeigneten Menge einer Testverbindung der Formel (I) oder (I') durchgeführt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe von 70 μl Stop mix (0,1 mM ATP, 5 mg/ml streptavidinbeschichtete PVT-SPA-Perle, pH 11,0) beendet. Die Perlen, an die das phosphorylierte CREB-Peptid gebunden ist, wurden 30 Minuten lang absetzen gelassen, wonach die Radioaktivität der Perlen in einem Mikrotiterplatten-Szintillationszähler gezählt und zur Bestimmung des Prozentsatzes der GSK3β-Inhibierung mit den bei einem Kontrollexperiment (ohne Gegenwart einer Testverbindung) erhaltenen Ergebnissen verglichen wurde. Der IC50-Wert, d. h. die Konzentration (M) der Testverbindung, bei der 50% GSK3β inhibiert werden, wurde aus der durch Durchführung des oben beschriebenen GSK3β-Assays in Gegenwart verschiedener Mengen der Testverbindung erhaltenen Dosis/Reaktions-Kurve berechnet.
  • Die bei dem oben beschriebenen Test für die in Rede stehenden Verbindungen erhaltenen pIC50-Werte (–log IC50 (M)) sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3
    Verb. Nr. pIC50
    12 6,05
    19 6,34
    26 6,36
    36 6,39
    9 6,42
    11 6,58
    17 6,61
    22 6,63
    34 6,75
    28 6,79
    35 6,81
    29 6,83
    14 6,86
    15 6,88
    10 6,96
    31 7,02
    25 7,04
    23 7,09
    32 7,19
    18 7,24
    3 7,26
    38 7,26
    13 7,28
    2 7,30
    24 7,32
    30 7,33
    16 7,41
    21 7,60
    8 7,68

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00740001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon, wobei R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht; X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6- Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-(C=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH R7-S(=O)p-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht; R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist; R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht; R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; SH; Formyl; Carboxyl; -SO3H oder Oxo stehen, oder zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist; R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht; R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht; Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- Oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen; Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen; n für 1 oder 2 steht; m für 1 oder 2 steht; p für 1 oder 2 steht; r für 1 bis 5 steht; s für 1 bis 3 steht; Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht; mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen; und mit der Maßgabe, daß die folgende Verbindung N-Phenyl-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidincarboxamid nicht eingeschlossen ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R3 nicht für C1-6-Alkyloxy oder Polyhalogen-C1-6-alkyloxy steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Maßgabe, daß -X- nicht für eine direkte Bindung oder -C1-6-Alkyl steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel
    Figure 00810001
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der folgenden Formel
    Figure 00810002
  6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 2-[[4-Cyano-3-[[3-[[(dimethylamino)sulfonyl]amino]phenyl]methoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid; 2-[[4-Cyano-3-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]amino]4-pyrimidincarboxamid; 2-[[4-Cyano-3-[2-(4-fluorphenoxy)propoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid; 2-[[4-Cyano-3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]phenyl] amino]-4-pyrimidincarboxamid; 2-[[4-Cyano-3-[(1-ethyl-1H-imidazol-2-yl)methoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid; 2-[[4-Cyano-3-(phenylmethoxy)phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid; 2-[[4-Cyano-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid; 2-[[4-Cyano-3-(2-naphthalinylmethoxy)phenyl]amino]-4-pyrimidincarboxamid; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  7. Verbindung, ausgewählt unter 2-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)nicotinamid; 6-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)nicotinamid; 4-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)pyridin-2-carbonsäureamid; 2-(3-Benzyloxy-4-cyanophenylamino)isonicotinamid; einem N-Oxid, einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz, einem quaternären Amin und einer stereochemisch isomeren Form davon.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medizin.
  9. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung (insbesondere manischer Depression), Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Leukopenie, FTDP-17 (Frontotemporaler Demenz mit Parkinsonismus), kortikobasaler Degeneration, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, Dementia pugilistica, Demenz mit Tangles, Demenz mit Tangles und Kalzifikation, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, AIDS-bezogener Demenz, Parkinson-Syndrom, Prion-Erkrankungen mit Tangles, subakuter sklerosierender Panenzephalitis, Frontallappendegeneration (FLD), Silberkornkrankheit, subakuter skierotisierender Panenzephalitis (SSPE) (Spätkomplikation von Virusinfektionen im Zentralnervensystem), Entzündungserkrankungen, Krebs, dermatologischen Störungen, neuronalen Schäden, Schizophrenie oder Schmerzen, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (I')
    Figure 00830001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon handelt, wobei Z für O oder S steht; der Ring A für Pyridyl oder Pyrimidinyl steht; R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht; X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C16-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6- Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-(C=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)-NH-; R15-O-S(=O)-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6- alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht; R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist; R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht; R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; SH; Formyl; Carboxyl; -SO3H oder Oxo stehen, oder zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist; R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht; R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht; Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen; Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen; n für 1 oder 2 steht; m für 1 oder 2 steht; p für 1 oder 2 steht; r für 1 bis 5 steht; s für 1 bis 3 steht; Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht; mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung (insbesondere manischer Depression), Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Leukopenie, FTDP-17 (Frontotemporaler Demenz mit Parkinsonismus), kortikobasaler Degeneration, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, Dementia pugilistica, Demenz mit Tangles, Demenz mit Tangles und Kalzifikation, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, AIDS-bezogener Demenz, Parkinson-Syndrom, Prion-Erkrankungen mit Tangles, subakuter sklerosierender Panenzephalitis, Frontallappendegeneration (FLD), Silberkornkrankheit, subakuter sklerotisierender Panenzephalitis (SSPE) (Spätkomplikation von Virusinfektionen im Zentralnervensystem), Entzündungserkrankungen, Krebs, dermatologischen Störungen, neuronalen Schäden, Schizophrenie oder Schmerzen.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9 oder 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Diabetes, Krebs, Entzündungserkrankungen oder bipolarer Störung.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser Erkrankungen.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
  14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure oder einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt
    Figure 00910001
    wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R1, R2, R3, R4a, R4b, X und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt
    Figure 00910002
    wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R1, R2, R3, R4a, R4b, X und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) umsetzt
    Figure 00920001
    wobei W3 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R1, R2, R3, R4a, R4b, X und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; d) ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt
    Figure 00920002
    wobei R1, R2, R3, X und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
DE60222921T 2001-11-01 2002-10-29 Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta Expired - Lifetime DE60222921T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204193 2001-11-01
EP01204193 2001-11-01
PCT/EP2002/012067 WO2003037869A1 (en) 2001-11-01 2002-10-29 Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60222921D1 DE60222921D1 (de) 2007-11-22
DE60222921T2 true DE60222921T2 (de) 2008-08-07

Family

ID=8181176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60222921T Expired - Lifetime DE60222921T2 (de) 2001-11-01 2002-10-29 Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7183288B2 (de)
EP (1) EP1442019B8 (de)
JP (1) JP2005507419A (de)
KR (1) KR20050040814A (de)
CN (1) CN1582277A (de)
AT (1) ATE375331T1 (de)
AU (1) AU2002363174B2 (de)
BR (1) BR0213791A (de)
CA (1) CA2463821A1 (de)
DE (1) DE60222921T2 (de)
DK (1) DK1442019T3 (de)
EA (1) EA007578B1 (de)
ES (1) ES2294190T3 (de)
HU (1) HUP0402330A3 (de)
IL (1) IL161661A0 (de)
MX (1) MXPA04004177A (de)
NO (1) NO327097B1 (de)
NZ (1) NZ531855A (de)
PL (1) PL368917A1 (de)
PT (1) PT1442019E (de)
WO (1) WO2003037869A1 (de)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1562895A1 (de) 2002-11-19 2005-08-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Subsitiuierte arylacylthioharstoffe und ähnliche verbindungen; inhibitoren der viralen replikation
JP2007531753A (ja) 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7879853B2 (en) 2004-06-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
EP2258358A3 (de) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (de) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation von neurogenese durch pde-hemmung
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009520811A (ja) * 2005-12-22 2009-05-28 クリスタルジェノミクス、インコーポレイテッド プロテインキナーゼ活性を阻害するアミノピリミジン誘導体、及びその製造方法並びにこれを有効成分として含む医薬組成物
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007256931B2 (en) 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
CN101448800A (zh) * 2006-05-31 2009-06-03 艾博特公司 作为大麻素受体配体的新型化合物及其用途
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101765594A (zh) 2007-03-28 2010-06-30 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2683086A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-18 Abbott Laboratories Color tunable light source
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
FR2931108B1 (fr) * 2008-05-15 2011-01-07 Peugeot Citroen Automobiles Sa Limiteur de vitesse a indicateur de vitesse limite a deplacement manuel, pour vehicule automobile
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8859596B2 (en) * 2008-09-16 2014-10-14 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TWI600638B (zh) 2010-01-22 2017-10-01 艾斯特隆製藥公司 作爲蛋白質去乙醯酶抑制劑之反式醯胺化合物及其使用方法
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
ES2568260T3 (es) 2010-11-16 2016-04-28 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de pirimidin hidroxi amida como inhibidores de proteína desacetilasa y métodos de uso de los mismos
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN103804362A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
US9403779B2 (en) 2013-10-08 2016-08-02 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either Her2 inhibitors or PI3K inhibitors
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
EP4137135B1 (de) 2013-10-24 2024-06-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Behandlung polyzystischer erkrankungen mit einem hdac6-hemmer
JP6535670B2 (ja) 2013-12-03 2019-06-26 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と免疫調節薬の組合せ
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
US9833466B2 (en) 2014-07-07 2017-12-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
JP2017537164A (ja) 2014-12-05 2017-12-14 ユニヴァーシティ・オブ・モデナ・アンド・レッジョ・エミリア リンパ腫の治療に使用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とベンダムスチンとの組み合わせ
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
JP6816036B2 (ja) 2015-06-08 2021-01-20 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
CN107922352B (zh) 2015-06-08 2021-08-06 埃斯泰隆制药公司 制备蛋白质脱乙酰酶抑制剂的方法
WO2017184774A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
US11324744B2 (en) 2016-08-08 2022-05-10 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Methods of use and pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitors and CD20 inhibitory antibodies
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (de) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetische spirochromanverbindungen
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN110128305A (zh) * 2019-05-10 2019-08-16 天津大学 二甲双胍-甲苯磺丁脲新盐型、其制备方法及医药用途
CN116813497B (zh) * 2023-08-31 2023-11-14 天津匠新致成科技有限公司 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1198551A (en) * 1968-01-22 1970-07-15 Union Pharma Scient Appl New Nicotinuric Acid Derivatives
DE2334266A1 (de) * 1972-07-07 1974-01-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-2,4 (1h, 3h)-dione
JPS5069096A (de) * 1973-10-25 1975-06-09
US5264437A (en) * 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6432963B1 (en) * 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
SK287996B6 (sk) 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400615A1 (ru) 2004-08-26
PL368917A1 (en) 2005-04-04
US7183288B2 (en) 2007-02-27
EP1442019A1 (de) 2004-08-04
AU2002363174B2 (en) 2008-09-25
PT1442019E (pt) 2007-12-11
NO327097B1 (no) 2009-04-20
IL161661A0 (en) 2004-09-27
ATE375331T1 (de) 2007-10-15
DK1442019T3 (da) 2008-01-14
NO20041891L (no) 2004-05-07
DE60222921D1 (de) 2007-11-22
KR20050040814A (ko) 2005-05-03
HUP0402330A3 (en) 2010-03-29
CN1582277A (zh) 2005-02-16
CA2463821A1 (en) 2003-05-08
US20050176713A1 (en) 2005-08-11
JP2005507419A (ja) 2005-03-17
BR0213791A (pt) 2004-12-07
HUP0402330A2 (hu) 2005-02-28
EP1442019B1 (de) 2007-10-10
EP1442019B8 (de) 2013-10-30
MXPA04004177A (es) 2004-09-06
ES2294190T3 (es) 2008-04-01
WO2003037869A1 (en) 2003-05-08
NZ531855A (en) 2005-12-23
EA007578B1 (ru) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60222921T2 (de) Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta
DE60225709T2 (de) Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-
US7514445B2 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3β inhibitors (GSK3 inhibitors)
AU2002363174A1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
DE602004012969T2 (de) Phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase-modulatoren
AU2002363176A1 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
DE60315516T2 (de) Pyridazinon-derivate als cdk2-hemmer
DE69938005T2 (de) Cyanophenyl-derivate
AU2002363177A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
JP7078555B2 (ja) パントテン酸キナーゼの小分子調節剤
DE60221283T2 (de) Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden
DE4425144A1 (de) Triazolverbindungen und deren Verwendung
EP0313630B1 (de) Substituierte 2-acylpyridin-alpha-(n)-hetarylhydrazone sowie diese enthaltende arzneimittel
DE102004010207A1 (de) Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
DE10219294A1 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10148617A1 (de) Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NZ543748A (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (GSK3 inhibitors)

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition