NO327097B1 - Amidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibibitorer - Google Patents

Amidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO327097B1
NO327097B1 NO20041891A NO20041891A NO327097B1 NO 327097 B1 NO327097 B1 NO 327097B1 NO 20041891 A NO20041891 A NO 20041891A NO 20041891 A NO20041891 A NO 20041891A NO 327097 B1 NO327097 B1 NO 327097B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
monocyclic
bicyclic
alkyl
tricyclic
heterocycle
Prior art date
Application number
NO20041891A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041891L (no
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Jean Fernand Armand Lacrampe
Werner Constant Johan Embrechts
Marc Willems
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20041891L publication Critical patent/NO20041891L/no
Publication of NO327097B1 publication Critical patent/NO327097B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Denne oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel. et iV-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori ring A representerer en 6-leddet heterocykel; R, er hydrogen; aryl; formyl; C.alkylkarbonyl; eventuelt substituert C_alkyl; Calkyloksykarbonyl; eventuelt substituert CalkyloksyCalkylkarbonyl; X er en direktebinding eller et linkeratom eller gruppe; Z er O eller S; R2 er hydrogen, C_alkyl, C_alkenyl, Calkynyl, en karbocykel eller en heterocykel, hver av gruppene kan eventuelt være substituert; Rer hydrogen; hydroksy; halo; eventuelt substituert C_alkyl eller C-alkenyl eller C-alkynyl; C.alkyloksy; C.alkyltio; C.alkyloksykarbonyl; Calkylkarbonyloksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller ditQalkytyamino; polyhaloC_alkyl; polyhaloC.alkyloksy; polyhaloC_alkyltio; Rd.alkyl; R0-; RSC(=0)p-; RS(=0)p -; RS(=0)p-; RS(=0)p-NH-; RS(=0),-NH-; R. C(=0)-; -NHC=0)H; -C(=0)NHNH; RC(=0)-NH-;C(=0)-NH-;-C=NH)R; -C=NH)R; Reller Rrepresenterer hver uavhengig hydrogen, R, -Yi-NRY-NR'"R, -Y-NR-Y-R, -Yi-NRR; forutsatt at -X-R2 og/eller Rer forskjellig fra hydrogen; deres anvendelse, farmasøytiske sammensetninger omfattende dem og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny gruppe forbindelser, deres anvendelse som en medisin, deres anvendelse for fremstillingen av et medikament for behandlingen av sykdommer mediert gjennom glykogensyntase-kinase 3, spesielt glykogensyntase-kinase 3P; fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger omfattende dem.
WO 97/19065 bringer for dagen substituerte 2-anilinopyrimidiner nyttige somp56<Ick>, p59<fyn>, ZAP-70 og proteinkinase C-inhibitorer.
WO 00/62778 beskriver cykliske proteintyrosin-kinaseinhibitorer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som skiller seg fra den tidligere teknikk i struktur, farmakologisk aktivitet, potens eller selektivitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel (a-1)
et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori R<1> er hydrogen; aryl; formyl; Ci^alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci^alkyl substituert med formyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, Ci^alkylkarbonyloksy; Ci^alkyloksyQ^alkylkarbonyl eventuelt substituert med Ci^alkyloksykarbonyl; X er -NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; -0-C(=0)-Ci^alkyl-; -C(=0)-0-Ci^alkyl-; -0-Ci^alkyl-C(=0)-; -CeO)-Ci^alkyl-0-; -O-CCO^NR1-; -NR^CCO^O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -CC^-NR1-, -NR<]->C(=0)-; -C(=S)-NR<]->, -NR<]->C(=S)-; -NR^CC^-NR<1->; -NR<I->C(=S)-NR<1->; -NR^SC^-NR1-; -NR^SCO^-NR<1->; -C^alkyl-CC^-NR<1->; -O-Ci^alkyl-CC^-NR1-; -Ci^alkyl-O-CC^-NR<1->; -C^alkyl-; -O-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-O-; -NR^Cwalkyl-; -Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-Ca-Tcykloalkyl-; -C2-6alkenyl-; -C2-6alkynyl-; -0-C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-0-; -NR^Ci-ealkenyl-; -Ci-ealkenyl-NR<1->; -NR^Ci-salkenyl-NR<1->; -NR^C^alkenyl-Ca-Tcykloalkyl-; -0-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-0-; -NR^Q^alkynyl-; -C^alkynyl-NR<1->; -NR^Q^alkynyl-NR<1->; -NR^C^alkynyl-Ca-vcykloalkyl-; -O-Ci^alkyl-O-; -0-C2-6alkenyl-0-; -O-C^alkynyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -S^-NR1-; -SCO^-NR1-; -NR^SCO)-; -NR<1->S(=0)2-; -S-Ci^alkyl-; -C^alkyl-S-; -S-Q^alkenyl-; -Q^alkenyl-S-; -S-C«alkynyl-; -C^alkynyl-S-; -0-Ci^alkyl-S(=0)2- eller en direktebinding; R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2.ioalkenyl, C2.ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra =S; =0; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-; SH; R<I5->S-; formyl; karboksyl; RI5-C(=0)-; R<I5->0-C(=0)-; R<I5->C(=0)-0-; R<I5->0-C(=0)-0-; -S03H; R<I5->S(=0)-; R<I5->S(=0)2-; R<5>R<*>N; R^^-Ci^alkyl; R^^-Ca-Tcykloalkyl; R^^-Ci^alkyloksy; R<5>R<6>N-C(=0)-; R^Vc^S)-; R^^-C^CO-NH-; R^^-CeSVNH-; R^^-S^O),,-; rVN-SCO) n-NH-; R<I5->C(=S)-; R<I5->C(=0)-NH-; R<I5->0-C(=0)-NH-; R<I5->S(=0)n-NH-; R<I5->0-S(=0)n-NH-; R<I5->C(=S)-NH-; R<I5->0-C(=S)-NH-; R<17>R<18>N-Y]a-; R<17>R18N-Y2-NR<16->Yi-; R<15->Y2-NR<19->Y]-; H-Y2-NR<19->Y]-; R<3> er hydrogen; hydroksy; halo; Ci-6alkyl; Ci-6alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2^alkenyl; C2^alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2^alkynyl; C2^alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; Ci^alkyloksy; Ci^alkyltio; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci^alkylkarbonyl-oksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci^alkyl)amino; polyhalo-Ci^alkyl; polyhaloC^alkyloksy; polyhaloCi^alkyltio; R21;R2<I->Ci^alkyl; R<2I->0-; R<2I->S-<;> R<2I->C(=0)-; R<2I->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<2I->S(=0)p-NH-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2;R<7->C(=0)-NH-; R<21->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>; ;R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<I0>R<n>, -Yi-NR<9->Y]-R<8>, - ;Yi-NR<9>R<10>; ;R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR10R<n>, -Yj-NR^Yj-R8, -Yj-NR<9>R<10>, eller ;R<5> og R6 kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>, eller hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; ;R7 erCi^alkyl, Ci^alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci^alkyl)amino eller polyhaloCi. ;ealkyl; ;R8 er Ci^alkyl; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av gruppene som representerer R<8> kan eventuelt være substituert ;med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; ;R9, R1<0> og R<n> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>, eller ;hvilke som helst to av R9, R10 og R<11> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt ;være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; ;R12, R1<3> og R<14> er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-; ;SH; R<I5->S-; formyl; karboksyl; R<I5->C(=0)-; R<I5->0-C(=0)-; R<I5->C(=0)-0; R<I5->0-C(=0)-0-; -SO3H; R<I5->S(=0)-; R<I5->S(=0)2-; R<I5>R<I6>N-S(=0)-; R<I>5RI6N-S(=0)2-; ;R<17>R<18>N-Y]-;R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Y]-; R<15->Y2-NR<19->Y]-; H-Y2-NR<19->Y]-; okso, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet karbo- eller heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk karbo- eller ;heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet, eller ;hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være -0-(CH2)r-0- å derved danne en mettet, delvis mettet eller aromatisk monocyklisk 4- til 8-leddet heterocykel ;sammen med atomene til hvilke de er bundet; ;R<15> er Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av substituentene som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R1<4>; eller hver av nevnte karbocykler eller heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R14;;R16, R17, R<18> og R<19> er hver uavhengig hydrogen eller R<15>, eller R<17> og R<18>, eller R15 og R<19> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en nitrogeninneholdende mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en nitrogeninneholdende aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller ;flere substituenter valgt fra R12, R<13> og R1<4>; eller ;R<17> og R<18> sammen med R<16> kan være Ci-6alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med ;en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; ;R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, ;bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en ;monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; ;R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, ;bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert ;med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; ;Yi. er -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, ;-Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller-Y3-C(=0)-0-Y4-; Yi eller Y2 er hver uavhengig en direktebinding, -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-O-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-; ;Y3 eller Y4 er hver uavhengig en direktebinding, Ci^alkandiyl, C2-6alkendiyl eller ;C2-6alkyndiyl; ;n er 1 eller 2; ;m er 1 eller 2; ;p er 1 eller 2; ;r er 1 til 5; ;s er 1 til 3; ;aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci^alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci^alkyloksy, cyano, nitro, ;polyhaloCi^alkyl og polyhaloCi^alkyloksy; ;en mettet eller delvis mettet nitrogeninneholdende monosyklisk 3- til 8-leddet heterosykel eller en aromatisk nitrogeninneholdende 4- til 8-leddet monosyklisk heterosykel er pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, dihydrooxazolyl, isotiazolidinyl, isoxazolidinyl, oxadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, azetyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl; ;en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbosykel er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[4,2,0]oktanyl, cyklononanyl, cyklodekanyl, decahydronaftalenyl, tetradekahydroantracenyl; ;en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbosykel er cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[4,2,0]oktenyl, cyklononenyl, cyklodekenyl, oktahydronaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 1,2,3,4,4a,9,9a, 10-oktahydro-antracenyl; ;en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbosykel er fenyl, naftalenyl, antracenyl; ;en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterosykel er tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioksolanyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, tetrahydrotienyl, dihydrooksazolyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksadiazolidinyl, triazolidinyl, ;tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroindolyl; ;en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterosykel er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl, indolinyl; ;en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterosykel er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzopyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolo-pyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolo-pyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyrrolo-pyrimidinyl, tienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolo-pyrimidinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyirmidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, pyrrolopyridazinyl, tienopyridazinyl, furopyridazinyl, isotiazolo-pyridazinyl, tiazolopyridazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyridazinyl, pyrazolo-pyridazinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, oksadiazolopyridazinyl, tiadiazolo-pyridazinyl, triazolopyridazinyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotriazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolo-triazinyl, imidazotriazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotriazinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl; ;forutsatt at -X-R<2> og/eller R3 er forskjellig fra hydrogen; og ;forutsatt at den følgende forbindelsen ;7V-fenyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-4-pyrimidinkarboksamid ikke er inkludert. ;Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrome, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser, nevronal skade, schizofreni, smerte; nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (F) ;;et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en ;stereokjemisk isomer form derav, hvori ;Ring A er pyridyl eller pyrimidinyl; ;R<1> er hydrogen; aryl; formyl; Ci^alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci^alkyloksykarbonyl; ;Ci^alkyl substituert med formyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, Ci-6alkylkarbonyloksy; Ci-6alkyloksyCi-6alkylkarbonyl eventuelt substituert med ;C i -6alky loksykarbony 1; ;X er -NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; ;-0-C(=0)-Ci^alkyl-; -C(=0)-0-Ci^alkyl-; -0-Ci^alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci.6alkyl-0-; -O-C^-NR1-; -NR^C^-O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -C(=0)-NR<]->, -NR<]->C(=0)-; -C(=S)-NR<]->, -NR<]->C(=S)-; -NR<I->C(=0)-NR<1->; -NR<I->C(=S)-NR<1->; -NR<I->S(=0)-NR<1->; -NR<I->S(=0)2-NR<1->; -C]^alkyl-C(=0)-NR<1->; -0-Ci^alkyl-C(=0)-NR<1->; -C]^alkyl-0-C(=0)-NR<1->; -Ci^alkyl-; -O-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-O-; -NR^Ci^alkyl-; -C^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-Ca-Tcykloalkyl-; -C2-6alkenyl-; -C2-6alkynyl-; -0-C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-0-; -NR<I->C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-NR<1->; -NR<I->C2-6alkenyl-NR<1->; -NR<1->C2-6alkenyl-C3-7cykloalkyl-; -0-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-0-; -NR<I->C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-NR<1->; -NRI-C2^alkynyl-NR1-; -NRI-C2-6alkynyl-C3-7cykloalkyl-; -O-Ci^alkyl-O-; -0-C2-6alkenyl-0-; -0-C2-6alkynyl-0-; -CHOH-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -S^CO-NR1-; -SCO^-NR1-; -NR^SCO)-; -NR<I->S(=0)2-; -S-Ci^alkyl-; -C^alkyl-S-; -S-C^alkenyl-; -C^alkenyl-S-; -S-C2^alkynyl-; -C^alkynyl-S-; -0-Ci^alkyl-S(=0)2- eller en direktebinding; R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2.ioalkenyl, C2.ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra =S; =0; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-; SH; R<I5->S-; formyl; karboksyl; RI5-C(=0)-; R<I5->0-C(=0)-; R<15->C(=0)-0-; R<15->0-C(=0)-0-; -S03H; R<15->S(=0)-; R<15->S(=0)2-; R<5>R<*>N; R<5>R<6>N-Ci^alkyl; R^^-Ca-Tcykloalkyl; R<5>R<6>N-Ci^alkyloksy; R<5>R<6>N-C(=0)-; R<5>R<6>N-C(=S)-; RVN-CC^-NH-; R<5>R<6>N-C(=S)-NH-; R<5>R<6>N-S(=0)n-; rVN-SCO) n-NH-; R<I5->C(=S)-; R<I5->C(=0)-NH-; R<I5->0-C(=0)-NH-; R<15->S(=0)n-NH-; R<15->0-S(=0)n-NH-; R<15->C(=S)-NH-; R<15->0-C(=S)-NH-; R<I7>R<I8>N-Yia-; R<I7>RI8N-Y2-NR<I6->Yi-; R<I5->Y2-NR<I9->Yi-; H-Y2-NR<I9->Yi-; R<3> er hydrogen; hydroksy; halo; Ci^alkyl; Ci^alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2^alkenyl; C2^alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2^alkynyl; C2^alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; Ci-6alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci-6alkyloksykarbonyl; Ci-6alkylkarbonyl-oksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci^alkyl)amino; polyhalo-Ci^alkyl; polyhaloC^alkyloksy; polyhaloCi^alkyltio; R21;R2<I->Ci^alkyl; R<2I->0-; R<21->S-; R<21->C(=0)-; R<21->S(=0)p-; R<7>-S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<21->S(=0)p-NH-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; R<7->C(=0)-NH-; R<2I->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>;
R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<I0>R<n>, -Yi-NR<9->Y]-R<8>, -
Yi-NR<9>R<10>;
R<5> og R6 er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<I0>R<n>, -Yi-NR<9->Yr<R8>, -Yi-NR<9>R<10>, eller
R<5> og R6 kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>, eller hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen
er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R<7> erCi^alkyl, Ci^alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci^alkyl)amino eller polyhaloCi.
ealkyl;
R<8> er Ci^alkyl; C2^alkenyl; C2^alkynyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet
karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av gruppene som representerer R<8> kan eventuelt være substituert
med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R9, R1<0> og R<n> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>, eller
hvilke som helst to av R9, R10 og R<11> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt
være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R12, R1<3> og R<14> er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-;
SH; R<I5->S-; formyl; karboksyl; R<I5->C(=0)-; R<I5->0-C(=0)-; R<I5->C(=0)-0; R<I5->0-C(=0)-0-; -SO3H; R<I5->S(=0)-; R<I5->S(=0)2-; R<I5>R<I6>N-S(=0)-; R<I>5RI6N-S(=0)2-;
R<17>R<18>N-Yi-; R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Yi-; R<15->Y2-NR<19->Y]-; H-Y2-NR<19->Y]-; okso, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2.
6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet karbo- eller heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk karbo- eller
heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet, eller
hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være -0-(CH2)r-0- å derved danne en mettet, delvis mettet eller aromatisk monocyklisk 4- til 8-leddet heterocykel
sammen med atomene til hvilke de er bundet;
R<15> er Ci^alkyl, C2^alkenyl, C2^alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av substituentene som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R1<4>; eller hver av nevnte karbocykler eller heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R14;
R16, R17, R<18> og R<19> er hver uavhengig hydrogen eller R<15>, eller R<17> og R<18>, eller R15 og R<19> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en nitrogeninneholdende mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en nitrogeninneholdende aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller
flere substituenter valgt fra R12, R<13> og R14; eller
R<17> og R<18> sammen med R<16> kan være Ci-6alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med
en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en
monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel;
R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk,
bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert
med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>;
Yi. er -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-,
-Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller-Y3-C(=0)-0-Y4-; Yi eller Y2 er hver uavhengig en direktebinding, -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-;
Y3 eller Y4 er hver uavhengig en direktebinding, Ci^alkandiyl, C2-6alkendiyl eller C2-6alkyndiyl;
n er 1 eller 2;
m er 1 eller 2;
p er 1 eller 2;
r er 1 til 5;
s er 1 til 3;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci^alkyl, C3-7cykloalkyl, Ci^alkyloksy, cyano, nitro,
polyhaloCi^alkyl og polyhaloCi^alkyloksy;
en mettet eller delvis mettet nitrogeninneholdende monosyklisk 3- til 8-leddet heterosykel eller en aromatisk nitrogeninneholdende 4- til 8-leddet monosyklisk heterosykel er pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, dihydrooxazolyl, isotiazolidinyl, isoxazolidinyl, oxadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, azetyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl;
en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbosykel er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[4,2,0]oktanyl, cyklononanyl, cyklodekanyl, decahydronaftalenyl, tetradekahydroantracenyl;
en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbosykel er cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[4,2,0]oktenyl, cyklononenyl, cyklodekenyl, oktahydronaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 1,2,3,4,4a,9,9a, 10-oktahydro-antracenyl;
en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbosykel er fenyl, naftalenyl, antracenyl;
en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterosykel er tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioksolanyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, tetrahydrotienyl, dihydrooksazolyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroindolyl;
en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterosykel er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl, indolinyl;
en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterosykel er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzopyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolo-pyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolo-pyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyrrolo-pyrimidinyl, tienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolo-pyrimidinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, pyrrolopyridazinyl, tienopyridazinyl, furopyridazinyl, isotiazolo-pyridazinyl, tiazolopyridazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyridazinyl, pyrazolo-pyridazinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, oksadiazolopyridazinyl, tiadiazolo-pyridazinyl, triazolopyridazinyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotriazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolo-triazinyl, imidazotirazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotriazinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl;
forutsatt at -X-R<2> og/eller R3 er forskjellig fra hydrogen; og
forutsatt at den følgende forbindelsen
7V-fenyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-4-pyrimidinkarboksamid ikke er inkludert.
Som anvendt heri definerer Ci-3alkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl; Ci^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-3alkyl og butyl; Q^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; Ci-ioalkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 10 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci^alkyl og heptyl, oktyl, nonyl, dekyl og lignende; d^alkandiyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer bivalent rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som metylen, 1,2-etandiyl eller 1,2-etyliden, 1,3-propandiyl eller 1,3-propyliden, 1,4-butandiyl eller 1,4-butyliden og lignende; C2-6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding slik som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-ioalkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding slik som gruppene definert for C2-6alkenyl og heptenyl, oktenyl, nonenyl, dekenyl og lignende; C2-6alkendiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en eller flere dobbeltbindinger slik som etendiyl, propendiyl, butendiyl, pentendiyl, heksendiyl og lignende; C2-6alkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding slik som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; C2-ioalkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer inneholdende en trippelbinding slik som gruppene definert for C2-6alkynyl og heptynyl, oktynyl, nonynyl, dekynyl og lignende; C2-6alkyndiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding slik som etyndiyl, propyndiyl, butyndiyl, pentyndiyl, heksyndiyl og lignende; C3-7cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel representerer et ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer, ringsystemet er sammensatt av bare karbonatomer og ringsystemet inneholder bare enkeltbindinger; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel representerer et ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer, ringsystemet er sammensatt av bare karbonatomer og omfatter minst en dobbeltbinding forutsatt at ringsystemet ikke er et aromatisk ringsystem; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel representerer et aromatisk ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer, ringsystemet er sammensatt av bare karbonatomer; begrepet aromatisk er velkjent for en fagmann og betegner cyklisk konjugerte systemer av 4n' + 2 elektroner, det vil si med 6, 10,14 etc. Tt-elektroner (Huckels regel; n' er 1, 2, 3 etc); en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel representerer et ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer og omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, ringsystemet inneholder bare enkeltbindinger; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel representerer et ringsystem bestående av 1,2 eller 3 ringer og omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, og at minst en dobbeltbinding forutsatt at ringsystemet ikke er et aromatisk ringsystem; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel representerer et aromatisk ringsystem bestående av 1, 2 eller 3 ringer og omfatter minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske mettede karbocykler er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo-[4,2,0]oktanyl, cyklononanyl, cyklodekanyl, decahydronaftalenyl, tetradekahydroantracenyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske delvis mettede karbocykler er cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[4,2,0]oktenyl, cyklononenyl, cyklodekenyl, oktahydronaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, l,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-antracenyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske aromatiske karbocykler er fenyl, naftalenyl, antracenyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske mettede heterocykler er tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioksolanyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, tetrahydrotienyl, dihydrooksazolyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroindolyl.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske delvis mettede heterocykler er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, indolinyl og lignende.
Spesielle eksempler på monocykliske, bicykliske eller tricykliske aromatiske heterocykler er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzopyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolo-pyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolo-pyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyrrolo-pyrimidinyl, tienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolo-pyrimidinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, pyrrolopyirdazinyl, tienopyridazinyl, furopyridazinyl, isotiazolo-pyridazinyl, tiazolopyirdazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyridazinyl, pyrazolo-pyridazinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyirmidinyl, oksadiazolopyridazinyl, tiadiazolo-pyridazinyl, triazolopyridazinyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotirazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolo-triazinyl, imidazotirazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotriazinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl.
Som anvendt heri tidligere, danner begrepet (=0) en karbonylenhet når bundet til et karbonatom, en sulfoksidenhet når bundet til et svovelatom og en sulfonylenhet når to av begrepene er bundet til et svovelatom
Begrepet halo er generisk for fluor, klor, brom og jod. Som anvendt i det foregående og i det følgende, er polyhalometyl som en gruppe eller del av en gruppe definert som mono- eller polyhalosubstituert metyl, spesielt metyl med ett eller flere fluoratomer, for eksempel, difluormetyl eller trifluormetyl; polyhaloCi^alkyl som en gruppe eller del av en gruppe er definert som mono- eller polyhalosubstituert C^alkyl, for eksempel, gruppene definert i halometyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe innenfor definisjonen av polyhalometyl eller polyhaloCi^alkyl, kan de være de samme eller forskjellige.
Begrepet heterocykel som i definisjonen av for eksempel R<2>, R<5>, R<6>, R8 eller R<15> er ment å inkludere alle de mulige isomere former av heterocyklene, for eksempel, inkluderer pyrrolyl også 2/f-pyrrolyl.
De overnevnte karbocykler kan være bundet til resten av molekylet med formel (a-1) eller (F) gjennom ethvert ringkarbon som passende, hvis ikke annet er spesifisert. Således, for eksempel, når den delvis mettede bicykliske karbocykel er 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, kan den være 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl og lignende.
De overnevnte heterocykler kan være bundet til resten av molekylet med formel (a-1) eller (F) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende, hvis ikke annet er spesifisert. Således, for eksempel, når den aromatiske monocykliske heterocykel er imidazolyl, kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Når enhver variabel (feks. R<5>, R<6> etc.) forekommer mer enn en gang i enhver konstituent, er hver definisjon uavhengig.
Linjer trukket inn i ringsystemer fra substituenter indikerer at bindingen kan være bundet til ethvert av de passende ringatomer.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsene med formel (a-1) eller (F) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten farmasøytisk akseptable eller ikke er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (a-1) eller (F) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, for eksempel, hydrohalosyrer, feks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (a-1) eller (F) inneholdende sure protoner kan omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer slik som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre til den frie syreform.
Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (a-1) eller (F) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin", som anvendt i det foregående, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (a-1) eller (F) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (a-1) eller (F) og et passende kvaterniseirngsmiddel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, feks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyl-trifluormetansulfonater, alkyl-metansulfonater, og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan introduseres ved å anvende ionbytter-resiner.
Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (a-1) eller (F) og deres 7V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former kan
inneholde ett eller flere kiralitetssentere og eksistere som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt i det foregående, definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (a-1) eller (F), og deres 7V-oksider, addisjonssalter, kvarternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekyl-strukturen samt hver av de individuelle isomere former med formel (a-1) eller (F) og deres N-oksider, salter, solvater eller kvarternære aminer hovedsakelig frie, dvs. assosiert med mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av de andre isomerer. Spesielt kan stereogene sentere ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller /nms-konfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (a-1) eller (F) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
7V-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (a-1) hvori ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
Noen av forbindelsene med formel (a-1) eller (F) kan også eksistere i sin tautomere form (f.eks. keto-enoltautomeri). Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formlene over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Hver gang anvendt i det følgende er begrepet "forbindelser med formel (a-1)" eller "forbindelser med formel (a-1) eller (F)" ment å også inkludere deres 7V-oksidformer, deres salter, deres kvarternære aminer og deres stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (a-1) eller (F) som er stereokjemisk rene.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (a-1) eller (F) som definert i det foregående forutsatt at molekylmassen til forbindelsene er høyst 1000 u, spesielt høyst 800 u, mer spesielt høyst 700 u (u står for samlet atommasseenhet og er lik l,66xl0"<27 >kg).
Ytterligere foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (a-1) eller (F) hvori en eller hvor mulig flere av de følgende begrensinger gjelder: a) X er en direktebinding og R<2> er hydrogen; b) R2 og R<3> er forskjellig fra hydrogen; c) R<3> er hydrogen; d) når s er 1 og R<3->substituenten er plassert ved para-stillingen sammenlignet med NR<1->linkeren så er R<3->substituenten forskjellig fra Ci^alkyloksy eller polyhaloCi^alkyloksy; e) X er forskjellig fra en direktebinding eller Ci^alkyl;
f) både X-R<2> og R3 er forskjellig fra hydrogen.
Også foretrukket er de forbindelser med formel (a-1) eller (F) hvori forbindelsene er
forbindelser valgt fra en av de følgende formler:
1) hvori R3 passende er hydrogen; hydroksy; halo; Ci^alkyl; Ci^alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2-6alkenyl; C2-6alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2-6alkynyl; C2-6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; Ci^alkyloksy; Ci-6alkyltio; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci-6alkylkarbonyloksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)amino; polyhaloCi^alkyl; polyhaloCi^alkyloksy; polyhaloCi^alkyltio; R<21>; R<2I->Ci-6alkyl; R2I-0-; R<2I->S-; R<2I->C(=0)-; R<2I->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<21->S(=0)p-NH-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2; R<7->C(=0)-NH-; R<2I->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>; 2) Også foretrukket er de forbindelser med formel (a-1) hvori en eller flere, fortrinnsvis alle de følgende begrensninger gjelder (a) s er 1 og R<3->substituenten er plassert ved para-stillingen sammenlignet med NR<1->linkeren;
(b) X er forskjellig fra en direktebinding eller Ci^alkyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (a-1) eller (F) er de forbindelser valgt fra 2-[[4-cyano-3-[[(dimetylamino)sulfonyl]amino]fenyl]metoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid (forbindelse 8);
2-[[4-cyano-3-[(2-kinolinylmetoksy)fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid (forbindelse 21);
2-[[4-cyano-3-[2-(4-fluorfenoksy)propoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid (forbindelse 16);
2-[[4-cyano-3-[(2-metoksyfenyl)metoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid (forbindelse 30);
2-[[4-cyano-3-[(l-etyl-l//-imidazol-2-yl)metoksy]fenyl]amino-4-pyrimidin-karboksamid (forbindelse 24);
2-[[4-cyano-3-(fenylmetoksy)fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid (forbindelse 2); 2-[[4-cyano-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid (forbindelse 13);
2-[[4-cyano-3-(2-naftalenylmetoksy)fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid (forbindelse 38);
et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.
Andre spesielt foretrukne forbindelser med formel (a-1) eller (F) er de forbindelser valgt fra
2-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-nikotinamid;
6-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-nikotinamid;
4-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-pyridin-2-karboksylsyreamid; 2-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-isonikotinamid;
et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.
Forbindelser med formel (a-1) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, brom, eller Ci^alkyl-S-, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel A^dimetylacetamid, AyV-dimetylformamid, metylenklorid, (CH30CH2CH2)20, tetrahydrofuran, vann, en alkohol, f.eks. etanol, isopropanol og lignende, og eventuelt i nærvær av en passende syre, slik som for eksempel saltsyre, eller en passende base, slik som for eksempel natriumkarbonat, A^V-dietyletanamin eller A^V-diisopropyletanamin.
Forbindelser med formel (a-1) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) hvori W2 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, brom og lignende, med et intermediat med formel (V) eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel CH3OCH2CH2OH.
Forbindelser med formel (a-1) hvori Z er O, forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VI) hvori W3 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, brom og lignende, eller Q^alkyloksy, med et intermediat med formel (VII) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Forbindelser med formel (a-1) hvori Z er O og R4a og R<4b> er hydrogen, forbindelsene er representert ved formel (I-a-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) med et passende oksidasjonsmiddel, slik som for eksempel H2O2 eller NaBC>3, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel vann, dimetylsulfoksid eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende, og eventuelt i nærvær av en passende base, slik som for eksempel dikaliumkarbonat.
I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjons-mediumet og, om nødvendig, renset ytterligere i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (a-1) kan videre fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (a-1) til hverandre i henhold tilkjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.
Forbindelsene med formel (a-1) kan omdannes til de tilsvarende 7V-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets 7V-oksidform.
-N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (a-1) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkali-metallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre
eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butyl-hydro-peroksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R3 er halo, eller hvori R<2> er substituert med halo, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er cyano, eller hvori R<2> er substituert med cyano, ved reaksjon med et passende cyano-introduserende middel, slik som natriumcyanid eller CuCN, eventuelt i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium og et passende løsningsmiddel, slik som AyV-dimetylacetamid eller A^,7V-dimetylformamid. En forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er cyano, eller hvori R<2> er substituert med cyano, kan videre omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er aminokarbonyl, eller hvori R<2> er substituert med aminokarbonyl, ved reaksjon med HCOOH, i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre. En forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er cyano, eller hvori R2 er substituert med cyano, kan videre også omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er tetrazolyl, eller hvori R<2> er substituert med tetrazolyl, ved reaksjon med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid og N, N -dimetylacetoacetamid.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R2 er substituert med halo kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<2> er substituert med merkapto, ved reaksjon med dinatriumsulfid i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som, for eksempel, 1,4-dioksan.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R2 er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<2> er substituert med Ci^alkyltio, ved reaksjon med et reagens med formel alkalimetalf "S-Ci^alkyl, f.eks. Na<+> "S-Ci^alkyl, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksid. De sistnevnte forbindelser kan videre omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<2> er substituert med Ci-6alkyl-S(=0)-, ved reaksjon med et passende oksidasjonsmiddel, slik som et peroksid, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R3 er halo, eller hvori R<2> er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er Ci^alkyloksy, eller hvori R<2> er substituert med Ci^alkyloksy, ved reaksjon med et alkoholatsalt, slik som, for eksempel, LiOCi^alkyl, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. metanol.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R3 er halo, eller hvori R<2> er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er hydroksy, eller hvori R<2> er substituert med hydroksy, ved reaksjon med et passende karboksylat, f.eks. natriumacetat, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som, for eksempel, dimetylsulfoksid, etterfulgt av behandling av det oppnådde reaksjonsprodukt med en passende base, slik som pyridin og acetylklorid.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R3 er halo, eller hvori R<2> er substituert med halo, kan også omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, eller hvori R<2> er substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, substituentene er representert ved -L, ved reaksjon med H-L i nærvær av en passende base, slik som for eksempel natriumhydroksid, dikaliumkarbonat, natriumhydrid, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som, for eksempel, 1,4-dioksan, N,.Y-dimetylacetamid, N, N-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R3 er klor, eller hvori R<2> er substituert med klor, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er fluor, eller hvori R<2> er substituert med fluor, ved reaksjon med et passende fluoridsalt, slik som for eksempel kaliumfluorid, i nærvær av et passende løsningsmiddel, f.eks. sulfolan.
Forbindelser med formel (a-1) hvori X-R<2> er hydrogen og hvori R<3->substituenten plassert ved meta-stillingen sammenlignet med NR^linkeren, er halo, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3->substituenten er erstattet av X-R2 hvori X er forskjellig fra en direktebinding når R2 er hydrogen, ved reaksjon med H-X-R<2> i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som AyV-dimetylacetamid eller AyV-dimetylformamid eventuelt i nærvær av en passende base, slik som for eksempel Nfl-diisopropyletanamin.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R<2> er substituert med Ci^alkyloksyCi^alkyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R2 er substituert med hydroksyCi. 6alkyl, ved å dealkylere eteren i nærvær av et passende dealkyleringsmiddel, slik som, for eksempel, tribromboran, og et passende løsningsmiddel, slik som metylenklorid.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R<3> eller X-R<2> er Ci^alkyloksykarbonyl, eller hvori R<2> er substituert med Ci^alkyloksykarbonyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> eller X-R<2> er aminokarbonyl, eller hvori R<2> er substituert med aminokarbonyl eller mono- eller di(Ci^alkyl)aminokarbonyl ved reaksjon med et passende middel slik som ammoniakk, MtyCi^alkyl), AlCH3[N(Ci^alkyl)2]Cl eventuelt i nærvær av en passende syre, slik som for eksempel saltsyre, og i nærvær av et passende løsningsmiddel slik som en alkohol, f.eks. metanol; tetrahydrofuran; AyV-diisopropyletan.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R<3> er hydrogen eller hvori R<2> er usubstituert, kan omdannes til en forbindelse hvori R<3> er halo eller hvori R<2> er substituert med halo, ved reaksjon med et passende halogeneringsmiddel, slik som, for eksempel Br2 eller l-(klormetyl)-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan-bis[tetrafluorborat], i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, vann, acetonitril, kloroform og eventuelt i nærvær av en passende base slik som Af,N-dietyletanamin.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R<3> eller -X-R<2> er Ci-6alkyloksykarbonyl eller hvori R<2> er substituert med Ci^alkyloksykarbonyl, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> eller X-R<2> er hydroksymetyl eller hvori R2 er substituert med hydroksymetyl ved reaksjon med et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel LiAlFLt.
Forbindelser med formel (a-1) hvori -X-R<2> er -0-CH2-(eventuelt substituert)fenyl kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori -X-R<2> representerer OH ved reaksjon med et passende reduksjonsmiddel, slik som H2, i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel palladium på tjærekull, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende, eller AyV-dimetylacetamid. Forbindelser med formel (a-1) hvori -X-R<2> representerer OH kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori -X-R<2> representerer -O-Xi-
R2 ved reaksjon med
W1-X1-R<2> hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, og hvori -O-Xi representerer de linkere som faller under definisjonen av X som er bundet til fenylringen via et O-atom (i definisjonen representerer Xi den del av linkeren hvori O-atomet ikke er inkludert), i nærvær av en passende base, slik som for eksempel dikaliumkarbonat, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel A^V-dimetylacetamid.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R3 er nitro, eller hvori R<2> er substituert med nitro, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<3> er amino eller hvori R<2> er substituert med amino, ved reaksjon med et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel H2, i nærvær av en passende katalysator, slik som for eksempel palladium på tjærekull, en passende katalysatorgift, slik som for eksempel en tiofenløsning, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.
Forbindelser med formel (a-1) hvori R2 er substituert med NH2, kan omdannes til en forbindelse med formel (a-1) hvori R<2> er substituert med NH-S(=0)2-NR<5>R<6>, ved reaksjon med Wi-S(=0)2-NR<5>R<6> hvori Wi representerer en passende utgående gruppe slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel A^V-dimetylacetamid og en passende base, slik som for eksempel AyV-dietyletanamin.
Noen av forbindelsene med formel (a-1) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrøms-fordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (a-1) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase.
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget, slik som de beskrevet i WO 99/50250, WO 00/27825 eller EP 0 834 507.
Intermediater med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IX) hvori Wi er som definert i det foregående, med et intermediat med formel (X) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel acetonitril eller dioksan, og i nærvær av en passende base, slik som for eksempel Af,7V-diisopropyletanamin.
Intermediater med formel (VI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) med et intermediat med formel (XI) hvori W4 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor og lignende, i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel CH3OCH2CH2OH.
Intermediater med formel (VI) hvori R<1> er hydrogen, intermediatene er representert ved formel (VI-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XI) med et intermediat med formel (XII) i nærvær av et passende salt slik som for eksempel dikaliumkarbonat og Cul.
Intermediater med formel (XII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) hvori R<1> er hydrogen, intermediatet er representert ved formel (V-a), med maursyre. Intermediater med formel (VI) hvori X-R<2> er OH, intermediatene er representert ved formel (VI-b), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XIII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som for eksempel H2, en passende katalysator, slik som palladium på tjærekull, og et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol og lignende.
Intermediater med formel (VI) hvori ring A er pyrimidin med NR^linkeren i stilling 2 og W3 representerer et alkoholat, dvs. Ci-6alkylO-, intermediatene er representert ved formel (VI-c), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIV) med et intermediat med formel (XV) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel AyV-dimetylacetamid, eventuelt i nærvær av et passende alkoholat, slik som for eksempel natriumetanolat.
Intermediater med formel (XV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVI) med 1,1-dietoksy-AyV-dimetylmetarømin.
Intermediater med formel (XIV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V) med cyanamid i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel diglyme.
Intermediater med formel (VIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (XVII) i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel dioksan og dietyleter, og en passende syre, slik som for eksempel saltsyre.
Intermediater med formel (VIII) hvori X er -O-Ci^alkyl, intermediatene er representert ved formel (VIII-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVIII) hvori W5 representerer en passende utgående gruppe slik som for eksempel et haloatom, f.eks. klor eller brom og lignende, med et intermediat med formel (XIX) i nærvær av natriumhydrid, og et passende løsningsmiddel, slik som for eksempel tetrahydrofuran.
Forbindelsene med formel (a-1) eller (F) hemmer glykogensyntase-kinase 3 (GSK3), spesielt glykogensyntase-kinase 3 beta (GSK3J3). De er selektive glykogensyntase-kinase 3-inhibitorer. Spesifikke hemmende forbindelser er utmerkede terapeutiske midler siden de er karakterisert ved en større virkning og lavere toksisitet i kraft av sin spesifisitet.
Synonymer for GSK3 er tau-proteinkinase I (TPK I), FA (faktor A) kinase, kinase FA og ATP-citrat-lysase-kinase (ACLK).
Glykogensyntase-kinase 3 (GSK3), som eksisterer i to isoformer, dvs. GSK3a og GSK3J3, er en prolin-rettet serin/treoninkinase originalt identifisert som et enzym som fosforylerer glykogensyntase. Imidlertid har det blitt demonstrert at GSK3 fosforylerer tallrike proteiner in vitro slik som glykogensyntase, fosfatase-inhibitor 1-2, type-II-subenheten av cAMP-avhengig proteinkinase, G-subenheten av fosfatase-1, ATP-citratlyase, acetyl-koenzym A karboksylase, myelin basisk protein, et mikrotubuli-assosiert protein, et nevrofilamentprotein, et N-CAM celleadhesjonsmolekyl, nerve-vekstfaktorreseptor, c-Jun-transkripsjonsfaktor, JunD-transkripsjonsfaktor, c-Myb-transkripsjonsfaktor, c-Myc-transkripsjonsfaktor, L-Myc-transkripsjonsfaktor, adenomatøs polypose colitumor supressorprotein, tau-protein og P-catenin.
Det over indikerte mangfold av proteiner som kan fosforyleres av GSK3 impliserer at GSK3 er implisert i tallrike metabolske og regulatoriske prosesser i celler. GSK3-inhibitorer kan derfor være nyttige i forebyggingen eller behandlingen av sykdommer mediert gjennom GSK3-aktivitet slik som bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrom, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser slik som skallethet, nevronal skade, schizofreni, smerte, spesielt nevropatisk smerte. GSK3-inhibitorer kan også anvendes for å hemme sædmotilitet og kan derfor anvendes som mannlige prevensjonsmidler.
Spesielt er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige i forebyggingen eller behandlingen av Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes (ikke-insulinavhengig diabetes).
De viktigste nevropatologiske kjennemerker i Alzheimers sykdom er nevronalt tap, avsetningen av amyloidfibere og parede heliske filamenter (PHF) eller nevrofibrillære nøster (NFT). Nøstedannelse synes å være konsekvensen av akkumulasjon av aberrant fosforylert tau-protein. Denne aberrante fosforylering destabiliserer nevronalt cytoskjelett, som fører til redusert aksonal transport, mangelfull funksjonering og til sist nevronal død. Tettheten av nevrofibrillære nøster har blitt vist å tilsvare varighet og alvorlighet av Alzheimers sykdom Reduksjon av tau-fosforyleringsgraden kan sørge for nevrobeskyttelse og kan forhindre eller behandle Alzheimers sykdom eller kan bremse sykdommens progresjon. Som nevnt i det foregående fosforylerer GSK3 tau-protein. Således kan forbindelser som har en hemmende aktivitet for GSK3 være nyttige for forebyggingen eller behandlingen av Alzheimers sykdom.
Insulin regulerer syntesen av lagringspolysakkaridet glykogen. Det hastighets-begrensende trinn i glykogensyntesen er katalysert av enzymet glykogensyntase. Det er antatt at glykogensyntase hemmes av fosforyleringen og at insulin stimulerer glykogensyntase ved å forårsake en netto minskning i fosforyleringen av dette enzym. Således, for å aktivere glykogensyntase, må insulin enten aktivere fosfataser eller hemme kinaser, eller begge.
Det er antatt at glykogensyntase er et substrat for glykogensyntase-kinase 3 og at insulin inaktiverer GSK3 og derved fremmer defosforyleringen av glykogensyntase.
I tillegg til GSK3's rolle i insulin-indusert glykogensyntese, kan GSK3 også spille en rolle i insulinresistens. Det er antatt at GSK3-avhengig insulinreseptor substrat-1-fosforylering bidrar til insulinresistens.
Derfor kan GSK3-hemming resultere i den økte avsetning av glykogen og en ledsagende reduksjon av blodglukose, som således etterligner insulins hypoglykemiske effekt. GSK3-hemming gir en alternativ terapi for å håndtere insulinresistens vanligvis observert i ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og obesitet. GSK3-inhibitorer kan således gi en ny modalitet for behandlingen av type 1 og type 2 diabetes.
GSK3-inhibitorer, spesielt GSK3p-inhibitorer, kan også være indikert for anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av smerte, spesielt nevropatisk smerte.
Etter aksotomi eller kronisk konstriksjonsskade dør nevronale celler gjennom en apoptotisk vei og de morfologiske endringer korrelerer med inntredenen av hyperalgesi og/eller allodyni.
Introduksjonen av apoptose utløses sannsynligvis av en redusert tilførsel av nevro-trofiske faktorer når tidsforløpet av nevronalt tap endres positivt ved administrasjon av nevrotrofiner. GSK, spesielt GSK3P, har blitt vist å være involvert i initieringen av den apoptotiske kaskade og trofisk-faktor tilbaketrekking stimulerer GSK3P apoptosebanen. I betraktning av det overnevnte kan GSK3P-inhibitorer redusere signaler av og til og med forhindre nivåer av nevropatisk smerte.
På grunn av deres GSK3-hernmende egenskaper, spesielt deres GSK3p-hemmende egenskaper er forbindelsene med formel (a-1) eller (F), deres N-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvarternære aminer og stereokjemisk isomere former derav, nyttige for å forebygge eller behandle GSK3-medierte sykdommer, spesielt GSK3J3-medierte sykdommer, slik som bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrom, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser slik som skallethet, nevronal skade, schizofreni, smerte, spesielt nevropatisk smerte. De foreliggende forbindelser er også nyttige som mannlige prevensjonsmidler. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr som lider av sykdom mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3P, eller de kan være nyttige for å forhindre varmblodige dyr i å lide av sykdom mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3p. Mer spesielt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr som lider av Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes, cancer, inflammatoriske sykdommer eller bipolar forstyrrelse.
I betraktning av de over beskrevne farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel (a-1) eller enhver undergruppe derav, deres N-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvarternære aminer og stereokjemisk isomere former, anvendes som en medisin. Spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3p. Mer spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes, cancer, inflammatoriske sykdommer eller bipolar forstyrrelse.
I betraktning av anvendbarheten til forbindelsene med formel (a-1) eller (F), tilveie-bringes det en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av eller en fremgangsmåte for å forebygge varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av sykdommer mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3P, mer spesielt en fremgangsmåte for å behandle eller forebygge Alzheimers sykdom, diabetes, spesielt type 2 diabetes, cancer, inflammatoriske sykdommer eller bipolar forstyrrelse. Fremgangsmåten omfatter administrasjonen, fortrinnsvis oral administrasjon, av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (a-1) eller (F), en 7V-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sammensetninger for å forebygge eller behandle sykdommer mediert gjennom GSK3, spesielt GSK3P, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (a-1) eller (F) og en farma-søytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farma-søytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkelhet i administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, for eksempel, kan fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukose-løsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i faste form som er ment å omdannes, kort før bruk, til preparater i flytende form. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke introduserer en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, feks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres via inhalasjon eller insufflasjon ved hjelp av metoder og formuleringer anvendt i faget for administrasjon via denne vei. Således kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse generelt administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver. Etvert system utviklet for leveringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral eller nasal inhalasjon eller insufflasjon er passende for administrasjonen av de foreliggende forbindelser.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for enkelhet av administrasjon og uniformitet av doseringer. Enhetsdoseringsform som anvendt heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringser, hver enhet inneholdende en forbestemt mengde aktiv ingrediens beregent for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, suppositorier, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
De foreliggende forbindelser er oralt aktive forbindelser, og administreres fortrinnsvis oralt.
De eksakte doseringer, den terapeutisk effektive mengde og administrasjonsfrekvensen avhenger av den spesielle forbindelse med formel (a-1) eller (F) anvendt, den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, kjønnet, forstyrrelses omfang og generell fysisk tilstand hos den spesielle pasient samt annen medisinsk behandling individet kan ta, hvilket er velkjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individ og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom, kan forbindelsene med formel (a-1) eller (F) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe Alzheimers sykdom, slik som galantamin, donepezil, rivastigmin eller tacrin.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-1) eller (F) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom Kombinasjonen kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-1) eller (F), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle Alzheimers sykdom, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandling av Alzheimers sykdom. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle type 2 diabetes, kan forbindelsene med formel (a-1) eller (F) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe type 2 diabetes, slik som glibenklamid, klorpropamid, gliclazid, glipizid, gliquidon, tolbutamid, metformin, akarbose, miglitol, nateglinid, repaglinid, acetoheksamid, glimepirid, glyburid, tolazamid, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, isaglitazon.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-1) eller (F) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle type 2 diabetes. Kombinasjonen kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-1) eller (F), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle type 2 diabetes, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av type 2 diabetes. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptabel bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle cancer, kan forbindelsene med formel (a-1) eller (F) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe cancer slik som platina-koordinasjonsforbindelser for eksempel cisplatin eller karboplatin; taxanforbindelser for eksempel paclitaxel eller docetaxel; camptothecinforbindelser for eksempel irinotecan eller topotecan; antitumor vinca-alkaloider for eksempel vinblastin, vinkristin eller vinorelbin; antitumor nukleosidderivater for eksempel 5-fluorouracil, gemcitabin eller capecitabin; nitrogensennep- eller nitrosoureaalkyleringsmidler for eksempel cyklofosfamid, klorambucil, carmustin eller lomustin; antitumor antracyklinderivater for eksempel daunorubicin, doksorubicin eller idarubicin; HER2-antistoffer for eksempel trastzumab; og antitumor podofyllotokdinderivater for eksempel etoposid eller teniposid; og antiøstrogenmidler inklusive østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogen-reseptormodulatorer fortrinnsvis tamoksifen, eller alternativt toremifen, droloxifen, faslodex og raloxifen; aromataseinhibitorer slik som exemestan, anastrozol, letrazol og vorozol; differensieirngsmidler for eksempel retinoider, vitamin D og DNA metyl-transferaseinhibitorer for eksempel azacytidin; kinaseinhibitorer for eksempel flavoperidol og imatinibmesylat eller farnesyltransferaseinhibitorer for eksempel RI 15777.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-1) eller (F) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle cancer. Nevnte kombinasjon kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-1) eller (F), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle cancer, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av cancer. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle bipolar forstyrrelse, kan forbindelsene med formel (a-1) eller (F) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe bipolar forstyrrelse slik som atypiske antipsykotika, antiepileptika, benzodiazepiner, litiumsalter, for eksempel olanzapin, risperidon, karbamazepin, valproat, topiramat.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-1) eller (F) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle bipolar forstyrrelse. Nevnte kombinasjon kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-1) eller (F), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle bipolar forstyrrelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av bipolar forstyrrelse. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Når anvendt som et medikament for å forebygge eller behandle inflammatoriske sykdommer, kan forbindelsene med formel (a-1) eller (F) anvendes i kombinasjon med andre konvensjonelle legemidler anvendt for å bekjempe inflammatoriske sykdommer slik som steroider, cyklooksygenase-2-inhibitorer, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, TNF-a-antistoffer, slik som for eksempel acetylsalisylsyre, bufexamac, diklofenak-kalium, sulindak, diklofenak-natriurn, ketorolac trometamol, tolmetin, ibuprofen, naproxen, naproxen-natrium, tiaprofensyre, flurbiprofen, mefenaminsyre, nifluminsyre, meklofenamat, indometacin, proglumetacin, ketoprofen, nabumeton, paracetamol, piroksikam, tenoksikam, nimesulid, fenylbutazon, tramadol, beklometason-dipropionat, betametason, beklametason, budesonid, flutikason, mometason, deksametason, hydrokortison, metylprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomid, etanercept, CPH 82, metotreksat, sulfasalazin.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også kombinasjonen av en forbindelse med formel (a-1) eller (F) og et annet middel i stand til å forebygge eller behandle inflammatoriske sykdommer. Nevnte kombinasjon kan anvendes som en medisin. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (a-1) eller (F), og (b) et annet middel i stand til å forebygge eller behandle inflammatoriske sykdommer, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i forebyggingen eller behandlingen av inflammatoriske forstyrrelser. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere.
Eksperimentell del
I det følgende er "DIPE" definert som diisopropyleter, "DMA" er definert som N, N-dimetylacetamid.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
Fremstillingen av intermediat 1
1,1-dietoksy-A^^-dimetylmetanamin (0,153 mol) ble tilsatt over 15 minutter til etyl 2-oksopropanoat (0,153 mol) ved romtemperatur under kraftig omrøring. Temperaturen ble holdt under 30 °C. Reaksjonsblandingen ble varmet til 80 °C i 24 timer. Residuet ble renset ved destillasjon, hvilket ga 9,8 g (37,4 %) av intermediat 1.
Eksempel A2
Fremstillingen av intermediat 2
En blanding av 4-amino-2-(2-fenyletoksy)benzonitril (0,012 mol) i l,l'-oksybis-[2-metoksyetan] (50 ml) ble omrørt ved 100 °C, cyanamid (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i 30 minutter og ved romtemperatur natten over. Ekstra cyanamid (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i 24 timer. Ekstra cyanamid (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt videre ved 100 °C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet. Residuet (6,3 g) ble renset ved høyytelses væskekromatografi over Hyperprep Cl8 HS BDS (eluent: (0,5 % NFLtAc i H2O/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Den første fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet, hvilket ga 1,36 g (42,6 %) av intermediat 2.
Eksempel A3
Fremstillingen av intermediat 3
Til en løsning av intermediat 2 (0,00477 mol) i DMA (30 ml) ble intermediat 1 (0,0057 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og natten over ved 100 °C. Denne blanding ble igjen omrørt ved 100 °C i 24 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Residuet ble helt ut i en mettet NaCl-løsning (300 ml), filtrert og vasket med H2O. Presipitatet ble løst i 2-propanon og denne løsning ble konsentrert i vakuum. Det oppnådde faste stoff ble krystallisert fra EtOH, filtrert og tørket ved 40 °C under vakuum, hvilket ga 0,64 g (35,8 %) av intermediat 3.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av forbindelse 1
En blanding av 4-amino-2-(fenylmetoksy)-benzonitril (0,0026 mol) og 2-klor-3-pyridinkarboksamid (0,0026 mol) ble omrørt ved 150 °C i 10 minutter, tatt opp i CH2CI2/CH3OH og vasket med H2O. Den organiske fase ble separert, tørket (MgSCu), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet (1,2 g) ble renset ved kolonne-kromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-35 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet (0,21 g) ble krystallisert fra CF^OH/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,2 g av forbindelse 1 (22 %) (smp.: 232 °C).
Eksempel B2
a) Fremstilling av forbindelse 2
En blanding av intermediat 3 (0,0027 mol) i NH3/CH3OH (30 ml) ble omrørt i 1 dag ved romtemperatur. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med metanol og DIPE, deretter tørket (vakuum, 50 °C), hvilket ga 0,600 g av forbindelse 2 (65 %). b) Fremstilling av forbindelse 3 Intermediat 3 (0,0027 mol) i CH3NH2 i EtOH (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med MeOH og DIPE og tørket (50 °C, vakuum), hvilket ga 0,7 g av forbindelse 3. c) Fremstilling av forbindelse 4
En blanding av intermediat 3 (0,0027 mol) og (CH3)2NH (1,2 g) i EtOH (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CF^CVMeOH 99,5/0,5; 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble omrørt i DIPE og det dannede presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket (50 °C, vakuum), hvilket ga 0,21 g av forbindelse 4.
Eksempel B3
a) Fremstilling av forbindelse
5
En blanding
av
(forbindelse 6; fremstilt i henhold til eksempel B2a)) (0,016 mol), l-(klormetyl)-3-nitro-benzen (0,016 mol), K2C03 (0,016 mol) og Kl (katalytisk mengde) i DMA (70ml) ble omrørt ved 60 °C i 1 dag. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt i H2O. Presipitatet ble filtrert fra, vasket og tørket (vakuum; 60°C), hvilket ga 5,7 g av forbindelse 5. b) Fremstilling av forbindelse 7
Forbindelse 5 (0,009 mol) i DMA (250 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur med
Pd/C 5 % (1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av H2 (3 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og løsningsmidlet ble fordampet, hvilket ga 2,9 g av forbindelse 7.
c) Fremstilling av forbindelse 8
En blanding av forbindelse 7 (0,0028 mol) og Et3N (0,0031 mol) i DMA (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur. A^^-dimetylsulfamoylklorid (0,0031 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 dag. Mer Et3N (0,0031 mol) og A^^-dimetylsulfamoylklorid (0,0031mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i en annen dag ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved høyytelses væskekromatografi over hyperprep Cl8 BDS (eluent: (0,5 % NBtOAc i H20/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble omrørt i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra, vasket og tørket (vakuum; 50 °C), hvilket ga 0,08 g av forbindelse 8.
Tabell 1 og 2 lister forbindelsene med formel (a-1) som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over.
C. Farmakologisk eksempel
Den farmakologiske aktivitet av de foreliggende forbindelser ble undersøkt ved å anvende den følgende test.
GSK3beta-assayer ble utført ved 25 °C i et 100 ul reaksjonsvolum av 25 mM Tris (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCl2) 1 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, 5 % glyserol og inneholdende 19 nM GSK3p, 5 uM biotinylert fosforylert CREB-peptid, 1 uM ATP, 2 nM ATP-P<33> og en passende mengde av en testforbindelse med formel (a-1) eller (F). Etter en time ble reaksjonen terminert ved å tilsette 70 fil Stop mix (1 mM ATP, 18 mg/ml streptavidin belagte PVT SPA-perler pH 11,0). Perlene til hvilke det fosforylerte CREB-peptid er bundet ble tillatt å synke i 30 minutter og perlenes radioaktivitet ble talt i en mikrotiterplate-scintillasjonsteller og sammenlignet med resultatene oppnådd i et kontrolleksperiment (uten nærværet av en testforbindelse) for å bestemme prosenten av GSK3p-hemming. ICso-verdien, dvs. konsentrasjonen (M) av testforbindelsen ved hvilken 50 % av GSK3P hemmes, ble beregnet fra dose/responskurven oppnådd ved å utføre det over beskrevne GSK3P-assay i nærvær av forskjellige mengder av testforbindelsen.
Tabell 3 lister pIC50-verdier (-log IC50 (M)) oppnådd i den over beskrevne test for de foreliggende forbindelser.

Claims (16)

1. Forbindelse med formel et 7V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori R<1> er hydrogen; aryl; formyl; Ci^alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci^alkyl substituert med formyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, Ci^alkylkarbonyloksy; Ci^alkyloksyCi^alkylkarbonyl eventuelt substituert med C i -6alky loksykarbony 1; X er -NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; -0-C(=0)-Ci^alkyl-; -C(=0)-0-Ci^alkyl-; -0-Ci^alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci^alkyl-0-; -O-C^CO-NR1-; -NR^CC^-O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -C^CO-NR1-, -NR^CeO)-; -C^-NR1-, -NR<]->C(=S)-; -N^-C^CO-NR<1->; -NR<I->C(=S)-NR<1->; -NR^SC^-NR1-; -NR^SCO^-NR<1->; -C^alkyl-CC^-NR<1->; -O-Ci^alkyl-C^OVNR1-; -Ci^alkyl-O-CC^-NR<1->; -Ci^alkyl-; -O-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-O-; -NR^Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-Q-ycykloalkyl-; -C2-6alkenyl-; -C2-6alkynyl-; -0-C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-0-; -NR<I->C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-NR<1->; -NR<I->C2-6alkenyl-NR<1->; -NR<I->C2-6alkenyl-C3-7cykloalkyl-; -0-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-0-; -NR<1->C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-NR<1->; -NR<1->C2-6alkynyl-NR<1->; -NRI-C2-6alkynyl-C3-7cykloalkyl-; -O-Ci^alkyl-O-; -0-C2-6alkenyl-0-; -0-C2-6alkynyl-0-; -CHOH-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -S(=0)-NR<]->; -SCO^-NR1-; -NR^SCO)-; -NR<I->S(=0)2-; -S-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-S-; -S-C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-S-; -S-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-S-; -0-C^alkyl-S(=0)2- eller en direktebinding; R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl, C2-ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra =S; =0; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-; SH; R<I5->S-; formyl; karboksyl; RI5-C(=0)-; R<I5->0-C(=0)-; R<I5->C(=0)-0-; R<I5->0-C(=0)-0-; -S03H; R<I5->S(=0)-; R<I5->S(=0)2-; R<5>R<*>N; R^^-Ci^alkyl; R^Vc^cykloalkyl; R^VCi^alkyloksy; R<5>R<6>N-C(=0)-; R<5>R<6>N-C(=S)-; RVN-CC^-NH-; R<5>R<6>N-C(=S)-NH-; R<5>R<6>N-S(=0)n-; R^^-SC^n-NH-; R<15->C(=S)-; R<15->C(=0)-NH-; R<15->0-C(=0)-NH-; R<I5->S(=0)n-NH-; R<I5->0-S(=0)n-NH-; R<I5->C(=S)-NH-; R<I5->0-C(=S)-NH-; RI7RI8N-Y]a-<;> R<I7>R<I8>N-Y2-NR<I6->Yi-; R<I5->Y2-NR<I9->Y]-; H-Y2-NR<I9->Y]-; R<3> er hydrogen; hydroksy; halo; Ci^alkyl; Ci^alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2^alkenyl; C2^alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2-6alkynyl; C2-6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; Ci^alkyloksy; Ci^alkyltio; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci^alkylkarbonyl-oksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci^alkyl)amino; polyhalo-Ci^alkyl; polyhaloC^alkyloksy; polyhaloCi^alkyltio; R21;R2<1->Ci^alkyl; R<21->0-; R<2I->S-; R<2I->C(=0)-; R<2I->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<2I->S(=0)p-NH-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2;R<7->C(=0)-NH-; R<2I->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>; R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Y1-NR<9->Y2-NR<10>R<11>, -Yi-NR<9>-Yi-R<8>, - Yi-NR<9>R<10>; R<5> og R6 er hver uavhengig hydrogen, R<8>, - Yi -NR9-Y2-NR] °RI 1, -Yi-NR<9>-Yi-R<8>, -Yi- NR<9>R<10>, eller R<5> og R6 kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fira R<12>, R13 og R<14>, eller hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R<7> erCi^alkyl, Ci^alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci^alkyl)amino eller polyhaloCi. ealkyl; R<8> er Ci^alkyl; C2^alkenyl; C2^alkynyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av gruppene som representerer R<8> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R9, R1<0> og R<n> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>, eller hvilke som helst to av R9, R10 og R<11> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R12, R13 og R14; R12, R1<3> og R<14> er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-; SH; R<I5->S-; formyl; karboksyl; R<I5->C(=0)-; R<I5->0-C(=0)-; R<I5->C(=0)-0; R<I5->0-C(=0)-0-; -SO3H; R<I5->S(=0)-; R<I5->S(=0)2-; R<I5>R<I6>N-S(=0)-; R<I>5RI6N-S(=0)2-; R<17>R<18>N-Yi-;R1<7>R<18>N-Y2-NR<16->Yi-; R<15->Y2-NR<19->Y]-; H-Y2-NR<19->Y]-; okso, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være Ci-6alkandiyl eller C2. 6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet karbo- eller heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk karbo- eller heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være -0-(CH2)r-0- å derved danne en mettet, delvis mettet eller aromatisk monocyklisk 4- til 8-leddet heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet; R<15> er Ci^alkyl, C2^alkenyl, C2^alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av substituentene som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R1<4>; eller hver av nevnte karbocykler eller heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R14; R<16>, R<17>, R18 og R<19> er hver uavhengig hydrogen eller R<15>, eller R<17> og R<18>, eller R15 og R<19> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2^alkendiyl å derved danne en nitrogeninneholdende mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en nitrogeninneholdende aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R12, R13 og R14; eller R<1>7 og R1<8> sammen med R<16> kan være Ci^alkandiyl eller C2-6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; Yi. er -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller-Y3-C(=0)-0-Y4-; Yi eller Y2 er hver uavhengig en direktebinding, -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-; Y3 eller Y4 er hver uavhengig en direktebinding, Ci^alkandiyl, C2^alkendiyl eller C2.6alkyndiyl; n er 1 eller 2; m er 1 eller 2; p er 1 eller 2; r er 1 til 5; s er 1 til 3; aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci^alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci^alkyloksy, cyano, nitro, polyhaloCi^alkyl og polyhaloCi^alkyloksy; en mettet eller delvis mettet nitrogeninneholdende monosyklisk 3- til 8-leddet heterosykel eller en aromatisk nitrogeninneholdende 4- til 8-leddet monosyklisk heterosykel er pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, dihydrooxazolyl, isotiazolidinyl, isoxazolidinyl, oxadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, azetyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbosykel er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[4,2,0]oktanyl, cyklononanyl, cyklodekanyl, decahydronaftalenyl, tetradekahydroantracenyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbosykel er cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[4,2,0]oktenyl, cyklononenyl, cyklodekenyl, oktahydronaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 1,2,3,4,4a,9,9a, 10-oktahydro-antracenyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbosykel er fenyl, naftalenyl, antracenyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterosykel er tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioksolanyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, tetrahydrotienyl, dihydrooksazolyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, dekahytlrokinolinyl, oktahydroindolyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterosykel er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl, indolinyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterosykel er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzopyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolo-pyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolo-pyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyrrolo-pyrimidinyl, tienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolo-pyrimidinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, pyrrolopyridazinyl, tienopyridazinyl, furopyridazinyl, isotiazolo-pyridazinyl, tiazolopyridazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyridazinyl, pyrazolo-pyridazinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, oksadiazolopyridazinyl, tiadiazolo-pyridazinyl, triazolopyridazinyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotirazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolo-triazinyl, imidazotriazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotriazinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl; forutsatt at -X-R<2> og/eller R<3> er forskjellig fra hydrogen; og forutsatt at den følgende forbindelsen 7V-fenyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-4-pyrimidinkarboksamid ikke er inkludert.;
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3> er forskjellig fra Ci^ alkyloksy eller polyhaloCi-6 alkyloksy.;
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, forutsatt at -X- er forskjellig fra en direktebinding eller -Ci^alkyl-,;
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3 hvori R<1> er hydrogen; X er -0-; -O-C^CO-NR1-; -O-Ci^alkyl-; -0-C2-6alkenyl-; -O-Ci^alkyl-O- eller en direktebinding; R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R2 kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra R<15>; halo; nitro; cyano; R<15->0-; R<5>R<6>N; R5R6N-S(=0) n-NH-; R<3> er hydrogen eller cyano; R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>; R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>; R<8> er Ci^alkyl; R12, R1<3> og R<14> er hver uavhengig hydrogen; halo; nitro eller cyano; R<15> er Ci^alkyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av substituentene som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R14; R<18> og R<19> er hydrogen; R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Y er en direktebinding; n er 1 eller 2; s er 1.;
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har den følgende formel;
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori forbindelsen har den følgende formel;
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 2-[[4-cyano-3-[[(dimetylamino)sulfonyl]amino]fenyl]metoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid; 2- [ [4-cyano-3 - [(2-kinoliny lmetoksy) fenyl] amino] -4-pyrimidinkarboksamid; 2-[[4-cyano-3-[2-(4-fluorfenoksy)propoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid; 2-[[4-cyano-3-[(2-metoksyfenyl)metoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid; 2-[[4-cyano-3-[(l-e1yl-l//-imidazol-2-yl)metoksy]fenyl]arriino-4-pyrimidinkarboksamid; 2-[[4-cyano-3-(fenylmetoksy)fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksam 2-[[4-cyano-3-[(4-metoksyfenyl)metoksy]fenyl]amino]-4-pyrimidinkarboksamid; 2-[[4-cyano-3-(2-naftalenylmetoksy)fenyl]amino]-4-pyirmidinkarboksamid; et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.;
8. Forbindelse valgt fra 2-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-nikotinamid; 6-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-nikotinamid; 4-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-pyridin-2-karboksylsyreamid; 2-(3-benzyloksy-4-cyano-fenylamino)-isonikotinamid; et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav.;
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse som en medisin.;
10. Anvendelsen av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrome, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser, nevronal skade, schizofreni, smerte; nevnte forbindelse er en forbindelse med formel (F) et N-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og en stereokjemisk isomer form derav, hvori Ring A er pyridyl eller pyrimidinyl; R<1> er hydrogen; aryl; formyl; Ci^alkylkarbonyl; Ci^alkyl; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci^alkyl substituert med formyl, Ci^alkylkarbonyl, Ci^alkyloksykarbonyl, Ci^alkylkarbonyloksy; Ci^alkyloksyCi^alkylkarbonyl eventuelt substituert med Ci-6alkyloksykarbonyl; X er -NR<1->; -NH-NH-; -N=N-; -0-; -C(=0)-; -C(=S)-; -0-C(=0)-; -C(=0)-0-; -0-C(=0)-Ci^alkyl-; -C(=0)-0-Ci^alkyl-; -0-Ci^alkyl-C(=0)-; -C(=0)-Ci^alkyl-0-; -O-C^CO-NR1-; -NR^CC^-O-; -0-C(=0)-C(=0)-; -C^CO-NR1-, -NR^CCK))-; -C(=S)-NR<I->, -NR<]->C(=S)-; -NR^C^C^-NR<1->; -NR<I->C(=S)-NR<1->; -NR^SC^-NR1-; -NR^SCO^-NR<1->; -C^alkyl-CC^-NR<1->; -O-Ci^alkyl-CC^-NR1-; -Ci^alkyl-O-CC^-NR<1->; -Ci^alkyl-; -O-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-O-; -NR^Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-NR<1->; -NR^Ci^alkyl-Ca-Tcykloalkyl-; -C2-6alkenyl-; -C2-6alkynyl-; -0-C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-0-; -NR<I->C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-NR<1->; -NR<I->C2-6alkenyl-NR<1->; -NR<I->C2-6alkenyl-C3-7cykloalkyl-; -0-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-0-; -NR<1->C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-NR<1->; -NR<1->C2-6alkynyl-NR<1->; -NR<I->C2-6alkynyl-C3-7cykloalkyl-; -O-Ci^alkyl-O-; -0-C2-6alkenyl-0-; -0-C2-6alkynyl-0-; -CHOH-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -S(=0)-NR<]->; -SCO^-NR1-; -NR^SCO)-; -NR<I->S(=0)2-; -S-Ci^alkyl-; -Ci^alkyl-S-; -S-C2-6alkenyl-; -C2-6alkenyl-S-; -S-C2-6alkynyl-; -C2-6alkynyl-S-; -0-C^alkyl-S(=0)2- eller en direktebinding; R<2> er hydrogen, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl, C2-ioalkynyl, R<20>, hver av gruppene som representerer R<2> kan eventuelt være substituert hvor mulig med en eller flere substituenter som hver er uavhengig valgt fra =S; =0; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-; SH; R<I5->S-; formyl; karboksyl; RI5-C(=0)-; R<I5->0-C(=0)-; R<I5->C(=0)-0-; R<I5->0-C(=0)-0-; -S03H; R<I5->S(=0)-; R<I5->S(=0)2-; R<5>R<*>N; R^^-Ci^alkyl; R^VCa-Tcykloalkyl; R^VCi ^alkyloksy; R<5>R<6>N-C(=0)-; R<5>R<6>N-C(=S)-; R<5>R<6>N-C(=0)-NH-; R<5>R<6>N-C(=S)-NH-; R<5>R<6>N-S(=0)n-; rVN-SCO) n-NH-; R<I5->C(=S)-; R<I5->C(=0)-NH-; R<I5->0-C(=0)-NH-; R<I5->S(=0)n-NH-; R<I5->0-S(=0)n-NH-; R<I5->C(=S)-NH-; R<I5->0-C(=S)-NH-; RI7RI8N-Y]a-; R<I7>R<I8>N-Y2-NR<I6->Yi-; RI5-Y2-NRI9-Y]-; H-Y2-NR<I9->Y]-; R<3> er hydrogen; hydroksy; halo; Ci^alkyl; Ci^alkyl substituert med cyano, hydroksy eller -C(=0)R<7>; C2-6alkenyl; C2-6alkenyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; C2-6alkynyl; C2-6alkynyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano; Ci ^alkyloksy; Ci^alkyltio; Ci^alkyloksykarbonyl; Ci^alkylkarbonyl-oksy; karboksyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di(Ci-6alkyl)amino; polyhaloCi^alkyl; polyhaloQ^alkyloksy; polyhaloCi^alkyltio; R21;R2<I->Ci^alkyl; R<2I->0-; R<21->S-; R<21->C(=0)-;R<21>-S(=0)p-; R<7->S(=0)p-; R<7->S(=0)p-NH-; R<21->S(=0)p-NH-; R<7->C(=0)-; -NHC(=0)H; -C(=0)NHNH2;R<7->C(=0)-NH-; R<2I->C(=0)-NH-; -C(=NH)R<7>; -C(=NH)R<21>; R<4a> eller R<4b> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<I0>R<n>, -Yi-NR<9->Y]-R<8>, - Y,-NR<9>R<10>; R<5> og R<6> er hver uavhengig hydrogen, R<8>, -Yi-NR<9->Y2-NR<I0>R<n>, -Yi-NR<9>-Yi-R<8>, -Yi- NR<9>R<10>, eller R<5> og R<6> kan sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>, eller hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R<7> erCi^alkyl, Ci ^alkyloksy, amino, mono- eller di(Ci^alkyl)amino eller polyhaloCi- ealkyl; R<8> er Ci^alkyl; C2^alkenyl; C2^alkynyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av gruppene som representerer R8 kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R<9>, R10 og R<11> er hver uavhengig hydrogen eller R<8>, eller hvilke som helst to av R<9>, R<10> og R<n> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2^alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R12, R1<3> og R<14> er hver uavhengig hydrogen; R<15>; hydroksy; halo; nitro; cyano; R<I5->0-; SH; R<15->S-; formyl; karboksyl; R<15->C(=0)-; R<15->0-C(=0)-; R15-C(=0)-0; R<15->0-C(=0)-0-; -SO3H; R<I5->S(=0)-; R<I5->S(=0)2-; R<I5>R<I6>N-S(=0)-; R<I>5RI6N-S(=0)2-; R17R1<8>N-Yi-; R<17>R<18>N-Y2-NR<16->Yi-; R<15->Y2-NR<19->Y]-; H-Y2-NR<19->Y]-; okso, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C2. 6alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet karbo- eller heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk karbo- eller heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet, eller hvilke som helst to av R<12>, R13 og R<14> kan sammen være -0-(CH2)r-0- å derved danne en mettet, delvis mettet eller aromatisk monocyklisk 4- til 8-leddet heterocykel sammen med atomene til hvilke de er bundet; R<15> er Ci^alkyl, C2^alkenyl, C2^alkynyl, en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; Ci^alkyl substituert med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel eller med en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; hver av substituentene som representerer R<15> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R14; eller hver av nevnte karbocykler eller heterocykler kan eventuelt være kondensert med en benzenring, benzenringen er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R14; R<16>, R<1>7, R18 og R<19> er hver uavhengig hydrogen eller R<15>, eller R<17> og R<18>, eller R15 og R<19> kan sammen være Ci^alkandiyl eller C^alkendiyl å derved danne en nitrogeninneholdende mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en nitrogeninneholdende aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R12, R<13> og R1<4>; eller R<17> og R<18> sammen med R<16> kan være Ci^alkandiyl eller C2^alkendiyl å derved danne en mettet eller delvis mettet monocyklisk 3- til 8-leddet heterocykel eller en aromatisk 4- til 8-leddet monocyklisk heterocykel sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, hver av nevnte heterocykler kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; R<20> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel; R<21> er en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterocykel; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterocykel, hver av nevnte karbocykler eller heterocykler som representerer R<21> kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra R<12>, R13 og R<14>; Yi. er -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller-Y3-C(=0)-0-Y4-; Yi eller Y2 er hver uavhengig en direktebinding, -Y3-S(=0)-Y4-; -Y3-S(=0)2-Y4-, -Y3-C(=0)-Y4-, -Y3-C(=S)-Y4-, -Y3-0-Y4-, -Y3-S-Y4-, -Y3-0-C(=0)-Y4- eller -Y3-C(=0)-0-Y4-; Y3 eller Y4 er hver uavhengig en direktebinding, Ci^alkandiyl, C2^alkendiyl eller C2-6alkyndiyl; n er 1 eller 2; m er 1 eller 2; p er 1 eller 2; r er 1 til 5; s er 1 til 3; aryl er fenyl eller fenyl substituert med en, to, tre, fire eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra halo, Ci^alkyl, C3.7cykloalkyl, Ci^alkyloksy, cyano, nitro, polyhaloCi^alkyl og polyhaloCi ^alkyloksy; en mettet eller delvis mettet nitrogeninneholdende monosyklisk 3- til 8-leddet heterosykel eller en aromatisk nitrogeninneholdende 4- til 8-leddet monosyklisk heterosykel er pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, dihydrooxazolyl, isotiazolidinyl, isoxazolidinyl, oxadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, azetyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet karbosykel er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[4,2,0]oktanyl, cyklononanyl, cyklodekanyl, decahydronaftalenyl, tetradekahydroantracenyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet karbosykel er cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, bicyklo[4,2,0]oktenyl, cyklononenyl, cyklodekenyl, oktahydronaftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, l,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-antracenyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk karbosykel er fenyl, naftalenyl, antracenyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk mettet heterosykel er tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioksolanyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, tetrahydrotienyl, dihydrooksazolyl, isotiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksadiazolidinyl, triazolidinyl, tiadiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, heksahydropyrimidinyl, heksahydropyrazinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroindolyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk delvis mettet heterosykel er pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl, indolinyl; en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk aromatisk heterosykel er azetyl, oksetylidenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, pyranyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzotienyl, isobenzotienyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzopyrazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, kinolizinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, naftiridinyl, pteridinyl, benzopyranyl, pyrrolopyridyl, tienopyridyl, furopyridyl, isotiazolopyridyl, tiazolo-pyridyl, isoksazolopyridyl, oksazolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, pyrrolo-pyrazinyl, tienopyrazinyl, furopyrazinyl, isotiazolopyrazinyl, tiazolopyrazinyl, isoksazolopyrazinyl, oksazolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, pyrrolo-pyrimidinyl, tienopyirmidinyl, furopyrimidinyl, isotiazolopyrimidinyl, tiazolo-pyrimidinyl, isoksazolopyrimidinyl, oksazolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, pyrrolopyirdazinyl, tienopyridazinyl, furopyridazinyl, isotiazolo-pyridazinyl, tiazolopyridazinyl, isoksazolopyridazinyl, oksazolopyridazinyl, pyrazolo-pyridazinyl, imidazopyridazinyl, oksadiazolopyridyl, tiadiazolopyridyl, triazolopyridyl, oksadiazolopyrazinyl, tiadiazolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, oksadiazolopyrimidinyl, tiadiazolopyrimidinyl, triazolopyrimidinyl, oksadiazolopyridazinyl, tiadiazolo-pyridazinyl, triazolopyirdazinyl, imidazooksazolyl, imidazotiazolyl, imidazoimidazolyl, isoksazolotriazinyl, isotiazolotriazinyl, pyrazolotirazinyl, oksazolotriazinyl, tiazolo-triazinyl, imidazotirazinyl, oksadiazolotriazinyl, tiadiazolotriazinyl, triazolotirazinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl; forutsatt at -X-R<2> og/eller R3 er forskjellig fra hydrogen; og forutsatt at den følgende forbindelsen 7V-fenyl-2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)amino]-4-pyrimidinkarboksamid ikke er inkludert.
11. Anvendelsen av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, levkopeni, FTDP-17 (Frontotemporal demens assosiert med Parkinsons sykdom), kortiko-basal degenerasjon, progressiv supranukleær palsi, multippel systematrofi, Picks sykdom, Niemann-Picks sykdom type C, dementia pugilistica, demens bare med nøster, demens med nøster og kalsifikasjon, Downs syndrome, myotonisk dystrofi, Parkinsonisme-demenskompleks av Guam, aids-relatert demens, postencefalisk Parkinsonisme, prionsykdommer med nøster, subakutt skleroserende panencefalitt, frontallapp degenerasjon (FLD), sykdom med argyrofiliske korn, subakutt sklerotiserende panencefalitt (SSPE) (sen komplikasjon av virale infeksjoner i sentralnervesystemet), inflammatoriske sykdommer, cancer, dermatologiske forstyrrelser, nevronal skade, schizofreni eller smerte.
12. Anvendelsen av en forbindelse som definert i krav 10 eller 11 for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av bipolar forstyrrelse (spesielt manisk depresjon), diabetes, Alzheimers sykdom, diabetes, kreft, inflammatoriske sykdommer eller bipolare lidelser.
13. Anvendelsen av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 10 til 12 for fremstillingen av et medikament for behandlingen av nevnte sykdommer.
14. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8.
15. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14 karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda)å reagere et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (III) i nærvær av et passende løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en passende syre eller en passende base med Wi som representerer en passende utgående gruppe og med R<1>, R2, R3, R4<a>, R<4b>, X og s som definert i krav 1; b) å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel med W2 som representerer en passende utgående gruppe og med R<1>, R2, R3, R4<a>, R<4b>, X og s som definert i krav 1; c) å reagere et intermediat med formel (VI) med et intermediat med formel (VII) i nærvær av et passende løsningsmiddel med W3 som representerer en passende utgående gruppe og med R<1>, R<2>, R<3>, R4a, R<4b>og s som definert i krav 1; d) å reagere et intermediat med formel (VIII) med et passende oksidasjonsmiddel i nærvær av et passende løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en passende base med R<1>, R2, R<3>, X og s som definert i krav 1.
NO20041891A 2001-11-01 2004-05-07 Amidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibibitorer NO327097B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204193 2001-11-01
PCT/EP2002/012067 WO2003037869A1 (en) 2001-11-01 2002-10-29 Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20041891L NO20041891L (no) 2004-05-07
NO327097B1 true NO327097B1 (no) 2009-04-20

Family

ID=8181176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041891A NO327097B1 (no) 2001-11-01 2004-05-07 Amidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibibitorer

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7183288B2 (no)
EP (1) EP1442019B8 (no)
JP (1) JP2005507419A (no)
KR (1) KR20050040814A (no)
CN (1) CN1582277A (no)
AT (1) ATE375331T1 (no)
AU (1) AU2002363174B2 (no)
BR (1) BR0213791A (no)
CA (1) CA2463821A1 (no)
DE (1) DE60222921T2 (no)
DK (1) DK1442019T3 (no)
EA (1) EA007578B1 (no)
ES (1) ES2294190T3 (no)
HU (1) HUP0402330A3 (no)
IL (1) IL161661A0 (no)
MX (1) MXPA04004177A (no)
NO (1) NO327097B1 (no)
NZ (1) NZ531855A (no)
PL (1) PL368917A1 (no)
PT (1) PT1442019E (no)
WO (1) WO2003037869A1 (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003295605A1 (en) 2002-11-19 2004-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
WO2005097751A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
DE602005015110D1 (de) 2004-06-28 2009-08-06 Bayer Schering Pharma Ag 4,6-disubstitutierte pyrimidine und deren verwendung als proteinkinase-hemmer
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1973885A1 (en) * 2005-12-22 2008-10-01 Crystalgenomics, Inc. Aminopyrimidine derivatives inhibiting protein kinase activity, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2653940C (en) 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007140439A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0716604A2 (pt) 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101765594A (zh) 2007-03-28 2010-06-30 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2009012374A (es) * 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
FR2931108B1 (fr) * 2008-05-15 2011-01-07 Peugeot Citroen Automobiles Sa Limiteur de vitesse a indicateur de vitesse limite a deplacement manuel, pour vehicule automobile
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2012502917A (ja) * 2008-09-16 2012-02-02 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての置換ベンズアミド類
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
SG182646A1 (en) 2010-01-22 2012-08-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
NZ610225A (en) 2010-11-16 2015-08-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
CN103804362A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US9403779B2 (en) 2013-10-08 2016-08-02 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either Her2 inhibitors or PI3K inhibitors
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9278963B2 (en) 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP3060217B1 (en) 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
CR20160308A (es) 2013-12-03 2016-11-08 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
AU2015288060A1 (en) 2014-07-07 2017-02-09 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
CN107438436A (zh) 2014-12-05 2017-12-05 摩德纳和雷焦艾米利亚大学 用于治疗淋巴瘤的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和苯达莫司汀的组合
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
US10464906B2 (en) 2015-06-08 2019-11-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor
ES2769255T3 (es) 2015-06-08 2020-06-25 Acetylon Pharmaceuticals Inc Métodos para fabricar inhibidores de la proteína desacetilasa
US11813261B2 (en) 2016-04-19 2023-11-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC inhibitors, alone or in combination with BTK inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
ES2929032T3 (es) 2016-08-08 2022-11-24 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas de inhibidores de histona desacetilasa 6 y anticuerpos inhibidores de CD20 y usos de los mismos
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN110128305A (zh) * 2019-05-10 2019-08-16 天津大学 二甲双胍-甲苯磺丁脲新盐型、其制备方法及医药用途
CN116813497B (zh) * 2023-08-31 2023-11-14 天津匠新致成科技有限公司 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1198551A (en) 1968-01-22 1970-07-15 Union Pharma Scient Appl New Nicotinuric Acid Derivatives
DE2334266A1 (de) 1972-07-07 1974-01-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-2,4 (1h, 3h)-dione
JPS5069096A (no) 1973-10-25 1975-06-09
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
ES2308821T3 (es) * 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidine derivatives
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
JP3989175B2 (ja) 1999-04-15 2007-10-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 環状タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1442019A1 (en) 2004-08-04
AU2002363174B2 (en) 2008-09-25
JP2005507419A (ja) 2005-03-17
KR20050040814A (ko) 2005-05-03
EA200400615A1 (ru) 2004-08-26
EP1442019B8 (en) 2013-10-30
CN1582277A (zh) 2005-02-16
NO20041891L (no) 2004-05-07
IL161661A0 (en) 2004-09-27
DK1442019T3 (da) 2008-01-14
ATE375331T1 (de) 2007-10-15
MXPA04004177A (es) 2004-09-06
BR0213791A (pt) 2004-12-07
EA007578B1 (ru) 2006-12-29
EP1442019B1 (en) 2007-10-10
PL368917A1 (en) 2005-04-04
HUP0402330A3 (en) 2010-03-29
US7183288B2 (en) 2007-02-27
DE60222921T2 (de) 2008-08-07
US20050176713A1 (en) 2005-08-11
WO2003037869A1 (en) 2003-05-08
ES2294190T3 (es) 2008-04-01
PT1442019E (pt) 2007-12-11
DE60222921D1 (de) 2007-11-22
CA2463821A1 (en) 2003-05-08
HUP0402330A2 (hu) 2005-02-28
NZ531855A (en) 2005-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327097B1 (no) Amidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibibitorer
NO326889B1 (no) Aminobenzamidderivater som glykogensyntase-kinase 3beta-inhibitorer
AU2002363176B2 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
AU2002363174A1 (en) Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
EP3129371B1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2002363176A1 (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
AU2002363177A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
IL189900A (en) Mek inhibitors, medicinal preparations containing them and their use
JP2010520887A (ja) 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
EP3019493A1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
EP3853225B1 (en) N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer
JP2018531266A (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2018531266A6 (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
NZ543748A (en) Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (GSK3 inhibitors)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees