ES2294190T3 - Derivados de amida como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3-beta. - Google Patents

Derivados de amida como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3-beta. Download PDF

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Eddy Jean Edgard Freyne
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Marc Willems
Werner Constant Johan Embrechts
Jean Fernand Armand Janssen-Cilag LACRAMPE
Paul Adriaan Jan Janssen
Paulus Joannes Lewi
Jan Heeres
Marc Rene De Jonge
Lucien Maria Henricus Koymans
Frederik Frans Desire Daeyaert
Michael Joseph Kukla
Hugo Alfons Gabriel Geerts
Rony Maria Nuydens
Marc Hubert Mercken
Donald William Janssen Pharmac. Inc. LUDOVICI
Paul Peter Maria Janssen
Graziella Maria Constantina Janssen
Jasmin Josee Werner Janssen
Maroussia Godelieve Frank Janssen
Herwig Josephus Margareta Janssen
Theodora Joanna Francisca Arts
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Abstract

Compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil(C1-6)carbonilo; alquilo(C1-6); alquiloxi(C1-6)carbonilo; alquilo(C1-6) sustituido con formilo, alquil(C1-6)carbonilo, alquiloxi(C1-6)carbonilo, alquil(C1-6)carboniloxilo; alquiloxi(C1-6)alquil(C1-6)carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C1-6)carbonilo; X es -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-alquilo(C1-6)-; -C(=O)-O-alquilo(C1-6)-; -O-alquilo(C1-6)-C(=O)-; -C(=O)-alquilo(C1-6)-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-, -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-, -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -alquilo(C1-6)-C(=O)-NR1-; -O-alquilo(C1-6)-C(=O)-NR1-; -alquilo(C1-6)-O-C(=O)-NR1-; -alquilo(C1-6)-; -O-alquilo(C1-6)-; -alquilo(C1-6)-O-

Description

Derivados de amida como inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3-beta.
La presente invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos, a su uso como una medicina, a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas a través de glucógeno sintasa quinasa 3, en particular glucógeno sintasa quinasa 3\beta; a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
El documento WO 97/19065 da a conocer 2-anilinopirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de p56^{lck}, p59^{fyn}, ZAP-70 y proteína quinasa C, tales como N-fenil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinacarboxamida que está excluida del presente alcance.
El documento WO 00/62778 describe inhibidores de la proteína cíclica tirosina quinasa.
El documento WO 99/65897 describe compuestos basados en pirimidina y piridina como inhibidores de GSK3. La presente invención se refiere a compuestos que pueden distinguirse de la técnica anterior en la estructura, selectividad, potencia y actividad farmacológica.
La presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I)
1
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
Z
representa O o S;
el anillo A es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}) sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carboniloxilo; alquiloxi(C_{1-6})alquil(C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-alquilo(C_{1-6})-; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)- NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -alquenilo(C_{2-6})-; -al- quinilo(C_{2-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -alquilo(C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -alquenilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-alquenilo(C_{2-6})-O-; -O-alquinilo(C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-S-; -S-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-S-; -S-alquinilo (C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-S-; -O-alquilo(C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-cicloalquilo(C_{3-7}); R^{5}R^{6}N-alquiloxilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C (=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquilo(C_{1-6}) sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo(C_{2-6}); alquenilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo(C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil(C_{1-6}))amino; polihaloalquilo(C_{1-6}); polihaloalquiloxilo(C_{1-6}); polihaloalquiltio(C_{1-6}); R^{21}; R^{21}-alquilo(C_{1-6}); R^{21}-O-;R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{7}
es alquilo(C_{1-6}), alquiloxilo(C_{1-6}), amino, mono o di(alquil(C_{1-6}))amino o polihaloalquilo(C_{1-6});
R^{8}
es alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}); un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; SH; formilo; carboxilo; oxo, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos -O-(CH_{2})_{r}-O-, formando así un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-OY_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiílo(C_{1-6}), alquenodiílo(C_{2-6}) o alquinodiílo(C_{2-6});
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquiloxilo(C_{1-6}), ciano, nitro, polihaloalquilo(C_{1-6}) y polihaloalquiloxilo(C_{1-6});
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} es distinto de hidrógeno; y
siempre que los siguientes compuestos
N-metoxi-N-metil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinacarboxamida y N-fenil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil) amino]-4-pirimidinacarboxamida no están incluidos.
La presente descripción se refiere también al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas a través de GSK3, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (I')
2
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo, en la que
Z
representa O o S;
el anillo A es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}) sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carboniloxilo; alquiloxi(C_{1-6})alquil(C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-alquilo(C_{1-6})-; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S) -NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-; -al- quilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -alquenilo(C_{2-6})-; -alqui- nilo(C_{2-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-alquenilo(C_{2-6})-O-; -O-alquinilo(C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-S-; -S-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-S-; -S-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-S-; -O-alquilo(C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-cicloalquilo(C_{3-7}); R^{5}R^{6}N-alquiloxilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N- C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquilo(C_{1-6}) sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo(C_{2-6}); alquenilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo(C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil(C_{1-6}))amino; polihaloalquilo(C_{1-6}); polihaloalquiloxilo(C_{1-6}); polihaloalquiltio(C_{1-6}); R^{21}; R^{21}-alquilo(C_{1-6}); R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C (=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sutituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{7}
es alquilo(C_{1-6}), alquiloxilo(C_{1-6}), amino, mono o di(alquil(C_{1-6}))amino o polihaloalquilo(C_{1-6});
R^{8}
es alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}); un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; SH; formilo; carboxilo; oxo, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos -O-(CH_{2})_{r}-O-, formando así un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C (=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-OY_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiílo(C_{1-6}), alquenodiílo(C_{2-6}) o alquinodiílo(C_{2-6});
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquiloxilo(C_{1-6}), ciano, nitro, polihaloalquilo(C_{1-6}) y polihaloalquiloxilo(C_{1-6});
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} es distinto de hidrógeno.
Tal como se usa en el presente documento, alquilo(C_{1-3}) como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo; alquilo(C_{1-4}) como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo(C_{1-3}) y butilo; alquilo(C_{1-6}) como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo(C_{1-4}) y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo(C_{1-10}) como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 10 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo(C_{1-6}) y heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares; alcanodiílo(C_{1-6}) como un grupo o parte de un grupo define radicales bivalentes de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como metileno, 1,2-etanodiílo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiílo o 1,3- propilideno, 1,4-butanodiílo o 1,4-butilideno y similares; alquenilo(C_{2-6}) define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un doble enlace tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquenilo(C_{2-10}) define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono que contienen un doble enlace tales como los grupos definidos para alquenilo(C_{2-6}) y heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares; alquenodiílo(C_{2-6}) define radicales bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen uno o más dobles enlaces tales como etenodiílo, propenodiílo, butenodiílo, pentenodiílo, hexenodiílo y similares; alquinilo(C_{2-6}) define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; alquinilo(C_{2-10}) define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen desde 2 hasta 10 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como los grupos definidos para alquinilo(C_{2-6}) y heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y similares; alquinodiílo(C_{2-6}) define radicales bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono que contienen un triple enlace tales como etinodiílo, propinodiílo, butinodiílo, pentinodiílo, hexinodiílo y similares; cicloalquilo(C_{3-7}) es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto solamente de átomos de carbono y conteniendo dicho sistema de anillo solamente enlaces simples; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto solamente de átomos de carbono y comprendiendo al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo aromático; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1, 2 ó 3 anillos, estando dicho sistema de anillo compuesto solamente de átomos de carbono; el término aromático es bien conocido por un experto en la técnica y designa sistemas conjugados cíclicamente de 4n' + 2 electrones, es decir, con 6, 10, 14 etc. electrones \pi (regla de Hückel; siendo n' 1, 2, 3 etc.); un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N o S, conteniendo dicho sistema de anillo solamente enlaces simples; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N o S, y al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo aromático; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N o S.
Ejemplos particulares de carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[4,2,0]octanilo, ciclononanilo, ciclodecanilo, decahidronaftalenilo, tetradecahidroantracenilo.
Ejemplos particulares de carbociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[4,2,0]octenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, octahidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahidroantracenilo.
Ejemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son fenilo, naftalenilo, antracenilo.
Ejemplos particulares de heterociclos saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo.
Ejemplos particulares de heterociclos parcialmente saturados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo y similares.
Ejemplos particulares de heterociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son azetilo, oxetillidenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo.
Tal como se usó anteriormente en el presente documento, el término (=O) forma un resto de carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto de sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto de sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre.
El término halógeno es genérico a flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se usa anteriormente y a continuación en el presente documento, polihalometilo como un grupo o parte de un grupo se define como metilo mono o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo(C_{1-6}) como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo(C_{1-6}) mono o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En el caso de que esté unido más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo(C_{1-6}), éstos pueden ser iguales o diferentes.
El término heterociclo tal como en la definición de por ejemplo R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{8} o R^{15} pretende incluir todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo incluye también 2H-pirrolilo.
Los carbociclos mencionados anteriormente en el presente documento pueden estar unidos a la parte restante de la molécula de fórmula (I) o (I') a través de cualquier carbono de anillo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Así, por ejemplo, si el carbociclo parcialmente saturado bicíclico es 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, puede ser 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo y similares.
Los heterociclos mencionados anteriormente en el presente documento pueden estar unidos a la parte restante de la molécula de fórmula (I) o (I') a través de cualquier heteroátomo o carbono de anillo según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Así, por ejemplo, si el heterociclo aromático monocíclico es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Si cualquier variable (por ejemplo R^{5}, R^{6} etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo desde los sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Para su uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) o (I') son aquellos en los que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden utilizarse sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean o no farmacéuticamente aceptables, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables tales como se mencionaron anteriormente en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I'). Los últimos pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) o (I') que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases inorgánicas y orgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal puede convertirse mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término sal de adición comprende también las formas de adición de disolvente e hidratos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I'). Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria" tal como se usó anteriormente en el presente documento define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) o (I') mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) o (I') y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. Puede introducirse el contraión de elección usando resinas de intercambio iónico.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I') y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usó anteriormente en el presente documento define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden tener los compuestos de fórmula (I) o (I'), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indique lo contrario, el nombre químico de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) o (I') y, sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociados con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener o bien la configuración cis o bien trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) o (I') están obviamente destinadas a incluirse dentro del alcance de esta invención.
Las formas de N-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en los que se oxidan uno o varios átomos de nitrógeno terciario para dar el denominado N-óxido.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden existir también en su forma tautomérica (por ejemplo, tautomería cetoenólica). Tales formas, aunque no se indican de manera explícita en la fórmula anterior, están destinadas a incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se use más adelante en el presente documento, el término "compuestos de fórmula (I)" o "compuestos de fórmula (I) o (I')" pretende incluir también sus formas de N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son los compuestos de fórmula (I) o (I') que son estereoquímicamente puros.
Los compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definieron anteriormente en el presente documento siempre que el peso molecular de los compuestos sea como máximo 1000 u, en particular como máximo 800 u, más en particular como máximo 700 u (u significa la unidad de masa atómica unificada y es igual a 1,66x10^{-27} kg).
También son compuestos interesantes particulares aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definieron anteriormente en el presente documento, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que Z representa O o S;
el anillo A es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}) sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carboniloxilo; alquiloxi(C_{1-6})alquil(C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-alquilo(C_{1-6})-; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C (=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -al- quilo(C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -alquenilo(C_{2-6})-; -alquinilo (C_{2-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})- cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-alquenilo(C_{2-6})-O-; -O-alquinilo(C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S (=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-S-; -S-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-S-; -S-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-S-; -O-alquilo(C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
\newpage
R^{2}
es hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-OC(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}- S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-cicloalquilo(C_{3-7}); R^{5}R^{6}N-alquiloxilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S) -NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquilo(C_{1-6}) sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo(C_{2-6}); alquenilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo(C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil(C_{1-6}))amino; polihaloalquilo(C_{1-6}); polihaloalquiloxilo(C_{1-6}); polihaloalquiltio(C_{1-6}); R^{21}; R^{21}-alquilo(C_{1-6}); R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{7}
es alquilo(C_{1-6}), alquiloxilo(C_{1-6}), amino, mono o di(alquil(C_{1-6}))amino o polihaloalquilo(C_{1-6});
R^{8}
es alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}); un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; SH; formilo; carboxilo; oxo;
R^{15}
es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiílo(C_{1-6}), alquenodiílo(C_{2-6}) o alquinodiílo(C_{2-6});
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquiloxilo(C_{1-6}), ciano, nitro, polihaloalquilo(C_{1-6}) y polihaloalquiloxilo(C_{1-6});
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} es distinto de hidrógeno; y
siempre que los siguientes compuestos
N-metoxi-N-metil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinacarboxamida y N-fenil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)ami-
no]-4-pirimidinacarboxamida no están incluidos.
Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en los que el anillo A es pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en particular pirimidinilo, y en los que R^{3} es distinto de alquiloxilo(C_{1-6}) o polihaloalquiloxilo(C_{1-6}).
Todavía otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') en los que el anillo A es pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en particular pirimidinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}) sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carboniloxilo; alquiloxi(C_{1-6})alquil(C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -C(=O)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-alquilo(C_{1-6})-; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo (C_{1-6})-C(=O)-; -C (=O)-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-NR^{1}; -alquenilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})- O-; -NR^{1}-alquenilo (C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -O-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-O-; NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -O-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-alquenilo(C_{2-6})-O-; -O-alquinilo(C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1-}; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1} -S(=O)_{2}-; -S-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-S-; -S-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-S-; -S-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-S-;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre =O; R^{15}; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-alquiloxilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=O)-NH-;
R^{3}
es hidroxilo; halógeno; alquilo(C_{1-6}) sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo(C_{2-6}); alquenilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiltio(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil(C_{1-6}))amino; polihaloalquilo(C_{1-6}); polihaloalquiltio(C_{1-6}); R^{21}; R^{21}-alquilo(C_{1-6}); R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{7}
es alquilo(C_{1-6}), alquiloxilo(C_{1-6}), amino, mono o di(alquil(C_{1-6}))amino o polihaloalquilo(C_{1-6});
R^{8}
es alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}); un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; SH; formilo; carboxilo;
R^{15}
es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}
es hidrógeno o R^{15};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquiloxilo(C_{1-6}), ciano, nitro, polihaloalquilo(C_{1-6}) y polihaloalquiloxilo(C_{1-6}).
Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definieron anteriormente en el presente documento en los que
Z
representa O;
el anillo A es piridilo o pirimidinilo;
R^{1}
es hidrógeno;
X
es -O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -O-alquilo(C_{1-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-O- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre R^{15}; halógeno; nitro; ciano; R^{15}-O-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-;
R^{3}
es hidrógeno o ciano;
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8};
R^{8}
es alquilo(C_{1-6});
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; nitro; ciano;
R^{15}
es alquilo(C_{1-6}), un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12} , R^{13} y R^{14};
R^{18} y R^{19} son hidrógeno;
R^{20} es un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
Y_{1}
es un enlace directo;
n
es 1 ó 2;
s
es 1;
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} sea distinto de hidrógeno.
Todavía otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') tal como se definieron anteriormente en el presente documento siempre que el compuesto es distinto de
a)
3 
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en la que Z es tal como se definió anteriormente en el presente documento; X es O; R^{2} es alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}) o alquinilo(C_{2-10}), dichos grupos que representan R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos; R^{3a} es alquiloxilo(C_{1-6}); R^{3b} es hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1-10}) opcionalmente sustituido, alquenilo(C_{2-10}) opcionalmente sustituido, alquinilo(C_{2-10}) opcionalmente sustituido, hidroxilo, amino, mono o di(alquil(C_{1-6}))amino, alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NH-, alquiloxilo(C_{1-6}), polihaloalquiloxilo(C_{1-6}), alquiltio(C_{1-6}), polihaloalquiltio(C_{1-6}), ariloxilo; R^{1} es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}); R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), cicloalquilo(C_{3-10}), cicloalquenilo(C_{3-10}), heterocicloalquilo(C_{3-10}), heterocicloalquenilo(C_{3-10}), un grupo aromático C_{6-14}, un grupo heteroaromático C_{5-14}, cada uno de dichos grupos que representan R^{4a} y R^{4b} puede estar opcionalmente sustituido;
b)
4 
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en la que Z, el anillo A, R^{4a} y R^{4b}, R^{2}, R^{3} y s son tal como se definieron anteriormente en el presente documento; R^{1} es hidrógeno; arilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}) sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carboniloxilo; alquiloxi(C_{1-6})alquil(C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; X es un enlace directo o alquilo(C_{1-6}).
\newpage
Otros compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) o (I') a los que se aplican una o cuando sea posible más de las siguientes restricciones:
a) X es un enlace directo y R^{2} es hidrógeno;
b) R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno;
c) R^{3} es hidrógeno;
d) si s es 1 y dicho sustituyente R^{3} está situado en la posición para comparado con el grupo de unión NR^{1}, entonces dicho sustituyente R^{3} es distinto de alquiloxilo(C_{1-6}) o polihaloalquiloxilo(C_{1-6});
e) X es distinto de un enlace directo o alquilo(C_{1-6});
f) tanto X-R^{2} como R^{3} son distintos de hidrógeno.
La presente invención se refiere en particular a compuestos seleccionados de una de las siguientes fórmulas:
1)
5 
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es de manera adecuada hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquilo(C_{1-6}) sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo(C_{2-6}); alquenilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiltio(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil(C_{1-6}))amino; polihaloalquilo(C_{1-6}); polihaloalquiltio(C_{1-6}); R^{21}; R^{21}-alquilo(C_{1-6}); R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
2)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
3)
7
También se prefieren aquellos compuestos de fórmula (a-1) a los que se aplican una o más, preferiblemente todas las siguientes restricciones
(a) s es 1 y dicho sustituyente R^{3} está situado en la posición para comparado con el grupo de unión NR^{1};
(b) X es distinto de un enlace directo o alquilo(C_{1-6}).
Los compuestos preferidos particulares de fórmula (I) o (I') son aquellos compuestos seleccionados entre
2-[[4-ciano-3-[[3-[[(dimetilamino)sulfonil]amino]fenil]metoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 8);
2-[[4-ciano-3-(2-quinolinilmetoxi)fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 21);
2-[[4-ciano-3-[2-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 16);
2-[[4-ciano-3-[(2-metoxifenil)metoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 30);
2-[[4-ciano-3-[(1-etil-1H-imidazol-2-il)metoxi]fenil]amino-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 24);
2-[[4-ciano-3-(fenilmetoxi)fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 2);
2-[[4-ciano-3-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 13);
2-[[4-ciano-3-(2-naftalenilmetoxi)fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida (compuesto 38);
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
Otros compuestos preferidos particulares de fórmula (I) o (I') son aquellos compuestos seleccionados entre
2-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-nicotinamida;
6-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-nicotinamida;
amida del ácido 4-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-piridina-2-carboxílico;
2-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-isonicotinamida;
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III), en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo, o alquilo(C_{1-6})-S-, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno, (CH_{3}OCH_{2}CH_{2})_{2}O, tetrahidrofurano, agua, un alcohol, por ejemplo etanol, isopropanol y similares, y opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, o una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de sodio, N,N-dietiletanamina o N,N-diisopropiletanamina.
8
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV), en la que W_{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo y similares, con un producto intermedio de fórmula (V) opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OH.
9
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z es O, estando representados dichos compuestos mediante la fórmula (I-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI), en la que W_{3} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo y similares, o alquiloxilo(C_{1-6}), con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares.
10
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z es O y R^{4a} y R^{4b} son hidrógeno, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a-1), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo H_{2}O_{2} o NaBO_{3}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua, dimetilsulfóxido o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de dipotasio.
11 
\newpage
En ésta y en las siguientes preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse a partir del medio de reacción y, si es necesario, purificarse adicionalmente según metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse además convirtiendo los compuestos de fórmula (I) unos en otros según las reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse acabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} es halógeno, o en la que R^{2} está sustituido con halógeno, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es ciano, o en la que R^{2} está sustituido con ciano, mediante reacción con un agente de introducción de ciano adecuado, tal como cianuro de sodio o CuCN, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio y un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida. Un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es ciano, o en la que R^{2} está sustituido con ciano, puede convertirse además en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es aminocarbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con aminocarbonilo, mediante reacción con HCOOH, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es ciano, o en la que R^{2} está sustituido con ciano, puede convertirse además en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es tetrazolilo, o en la que R^{2} está sustituido con tetrazolilo, mediante reacción con azida de sodio en presencia de cloruro de amonio y N,N-dimetilacetoacetamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con halógeno pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con mercapto, mediante reacción con sulfuro de disodio en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con halógeno, pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con alquiltio(C_{1-6}), mediante reacción con un reactivo de fórmula metal alcalino^{+-}S-alquilo(C_{1-6}), por ejemplo Na^{+-}S-alquilo(C_{1-6}), en presencia de un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido. Los últimos compuestos pueden convertirse además en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con alquilo(C_{1-6})-S(=O)-, mediante reacción con un agente oxidante adecuado, tal como un peróxido, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} es halógeno, o en la que R^{2} está sustituido con halógeno, pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es alquiloxilo(C_{1-6}), o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxilo(C_{1-6}), mediante reacción con una sal de alcoholato, tal como, por ejemplo, LiO-alquilo(C_{1-6}), en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} es halógeno, o en la que R^{2} está sustituido con halógeno, pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es hidroxilo, o en la que R^{2} está sustituido con hidroxilo, mediante reacción con un carboxilato adecuado, por ejemplo acetato de sodio, en un disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, seguido de tratamiento del producto de reacción obtenido con una base adecuada, tal como piridina y cloruro de acetilo.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} es halógeno, o en la que R^{2} está sustituido con halógeno, pueden convertirse también en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, o en la que R^{2} está sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, estando dichos sustituyentes representados por -L, mediante reacción con H-L en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, carbonato de dipotasio, hidruro de sodio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida.
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Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} es cloro, o en la que R^{2} está sustituido con cloro, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es fluoro, o en la que R^{2} está sustituido con fluoro, mediante reacción con una sal de fluoruro adecuada, tal como por ejemplo fluoruro de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo sulfolano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que X-R^{2} es hidrógeno y en el que el sustituyente R^{3} situado en la posición meta comparado con el grupo de unión NR^{1}, es halógeno, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que dicho sustituyente R^{3} se sustituye por X-R^{2} en el que X es distinto de un enlace directo cuando R^{2} es hidrógeno, mediante reacción con H-X-R^{2} en presencia de un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletanamina.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con alquiloxi(C_{1-4})alquilo(C_{1-6}), pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con hidroxialquilo(C_{1-6}), desalquilando el éter en presencia de un agente de desalquilación adecuado, tal como, por ejemplo, tribromoborano, y un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} o X-R^{2} son alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} o X-R^{2} son aminocarbonilo, o en la que R^{2} está sustituido con aminocarbonilo o mono o di(alquil(C_{1-6}))aminocarbonilo mediante reacción con un agente adecuado tal como amoniaco, NH_{2}(alquilo(C_{1-6})), AlCH_{3}[N(alquilo(C_{1-6}))_{2}]Cl opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y en presencia de un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo metanol; tetrahidrofurano; N,N-diisopropiletano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} es hidrógeno o en la que R^{2} no está sustituido, pueden convertirse en un compuesto en el que R^{3} es halógeno o en el que R^{2} está sustituido con halógeno, mediante reacción con un agente de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo Br_{2} o bis[tetrafluoroborato] de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, agua, acetonitrilo, cloroformo y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como N,N-dietiletanamina.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} o -X-R^{2} son alquiloxi(C_{1-6})carbonilo o en la que R^{2} está sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} o X-R^{2} son hidroximetilo o en la que R^{2} está sustituido con hidroximetilo mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo LiAlH_{4}.
Los compuestos de fórmula (I), en la que -X-R^{2} es -O-CH_{2}-(opcionalmente fenilsustituido), pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que -X-R^{2} representa OH mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares, o N,N-dimetilacetamida. Los compuestos de fórmula (I), en la que -X-R^{2} representa OH pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que -X-R^{2} representa -O-X_{1}-R^{2} mediante reacción con W_{1}-X_{1}-R^{2} en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, y en la que -O-X_{1} representa aquellos grupos de unión que caen dentro de la definición de X que están unidos al anillo de fenilo por medio de un átomo de O (en dicha definición, X_{1} representa aquella parte del grupo de unión en la que el átomo de O no está incluido), en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de dipotasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilacetamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{3} es nitro, o en la que R^{2} está sustituido con nitro, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{3} es amino o en la que R^{2} está sustituido con amino, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, un veneno de catalizador adecuado, tal como por ejemplo una disolución de tiofeno, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, etanol y similares.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con NH_{2}, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} está sustituido con NH-S(=O)_{2}-NR^{5}R^{6}, mediante reacción con W_{1}-S(=O)_{2}-NR^{5}R^{6} en la que W_{1} representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilacetamida y una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicación de los procedimientos conocidos den la técnica. Por ejemplo, pueden separarse los diastereoiómeros mediante métodos físicos tales como técnicas cromatográficas o de cristalización selectiva, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo, en primer lugar, dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de compuestos o sales diastereoméricos; luego separando físicamente dichas mezclas de compuestos o sales diastereoméricos mediante, por ejemplo, técnicas cromatográficas o de cristalización selectiva, por ejemplo cromatografía líquida y métodos similares; y, finalmente, convirtiendo dichos compuestos o sales diatereoméricos en los enantiómeros correspondientes. También pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan de manera estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y productos intermedios implica cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida que usa una fase estacionaria quiral.
Algunos de los productos intermedios y materiales de partida con compuestos conocidos y pueden ser comercialmente disponibles o prepararse según procedimientos conocidos en la técnica, tales como los descritos en los documentos WO 99/50250, WO 00/27825 o EP 0,834,507.
Los productos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IX), en la que W_{1} es tal como se definió anteriormente en el presente documento, con un producto intermedio de fórmula (X) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo o dioxano, y en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletanamina.
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Los productos intermedios de fórmula (VI) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) con un producto intermedio de fórmula (XI) en la que W_{4} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro y similares, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OH.
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Los productos intermedios de fórmula (VI), en la que R^{1} es hidrógeno, representándose dichos productos intermedios mediante la fórmula (VI-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XI) con un producto intermedio de fórmula (XII) en presencia de una sal adecuada tal como por ejemplo carbonato de dipotasio y CuI.
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Los productos intermedios de fórmula (XII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (V), en la que R^{1} es hidrógeno, representándose dicho producto intermedio mediante la fórmula (V-a), con ácido fórmico.
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Los productos intermedios de fórmula (VI), en la que X-R^{2} es OH, representándose dichos productos intermedios mediante la fórmula (VI-b), pueden prepararse reduciendo un producto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol y similares.
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Los productos intermedios de fórmula (VI), en la que el anillo A es pirimidina con el grupo de unión NR^{1} en posición 2 y W_{3} representa un alcoholato, es decir, alquilo(C_{1-6})O-, representándose dichos productos intermedios mediante la fórmula (VI-c), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIV) con un producto intermedio de fórmula (XV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilacetamida, opcionalmente en presencia de un alcoholato adecuado, tal como por ejemplo etanolato de sodio.
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Los productos intermedios de fórmula (XV) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVI) con 1,1-dietoxi-N,N-dimetilmetanamina.
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Los productos intermedios de fórmula (XIV) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) con cianamida en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diglima.
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Los productos intermedios de fórmula (VIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (XVII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano y dietiléter, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico.
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Los productos intermedios de fórmula (VIII), en la que X es -O-alquilo(C_{1-6}), representándose dichos productos intermedios mediante la fórmula (VIIIa), pueden prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVIII), en la que W5 representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo y similares, con un producto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (I) o (I') inhiben la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), en particular la glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3\beta). Son inhibidores selectivos de la glucógeno sintasa quinasa 3. Los compuestos inhibidores específicos son agentes terapéuticos superiores ya que se caracterizan por una eficacia superior y una toxicidad inferior en virtud de su especificidad.
Los sinónimos para GSK3 son quinasa I de la proteína tau (TPK I), quinasa del FA (factor A), FA de quinasa y quinasa de ATP-citrato liasa (ACLK).
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), que existe en dos isoformas, es decir GSK3\alpha y GSK3\beta, es una serina/treonina quinasa dirigida a prolina, identificada originalmente como una enzima que fosforila la glucógeno sintasa. Sin embargo, se ha demostrado que la GSK3 fosforila numerosas proteínas in vitro tales como la glucógeno sintasa, el inhibidor I-2 de fosfatasa, la subunidad de tipo II de quinasa de proteína dependiente de AMPc, la subunidad G de la fosfatasa-1, ATP-citrato liasa, acetil coenzima A carboxilasa, proteína básica de mielina, una proteína asociada a microtúbulos, una proteína de neurofilamentos, una molécula de adhesión celular N-CAM, receptor del factor de crecimiento nervioso, factor de transcripción c-Jun, factor de transcripción JunD, factor de transcripción c-Myb, factor de transcripción c-Myc, factor de transcripción L-Myc, proteína supresora tumoral de poliposis adenomatosa de colon, proteína tau y \beta-catenina.
La diversidad indicada anteriormente de las proteínas que pueden fosforilarse mediante GSK3 implica que GSK3 está implicada en numerosos procesos metabólicos y reguladores en las células.
Los inhibidores de GSK3 pueden por tanto ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas a través de la actividad de GSK3, tales como trastorno bipolar (en particular depresión maníaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucocitopenia, FTDP-17 (demencia frontotemporal asociada a la enfermedad de Parkinson), degeneración córticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con ovillos, demencia con ovillos y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades por priones con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de gránulos argirófilos, panencefalitis esclerotizante subaguda (SSPE) (complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos tales como calvicie, lesión neuronal, esquizofrenia, dolor, en particular dolor neuropático. Los inhibidores de GSK3 pueden usarse también para inhibir la motilidad de los espermatozoides y, por tanto, pueden usarse como anticonceptivos masculinos.
En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, diabetes, especialmente diabetes tipo 2 (diabetes no dependiente de insulina).
Las principales señales neuropatológicas en la enfermedad de Alzheimer son pérdida neuronal, la deposición de fibra amiloides y filamentos helicoidales apareados y (PHF, paired helical filaments) u ovillos neurofibrilares (NFT, neurofibrillary tangles). La formación de ovillos parece ser la consecuencia de la acumulación de proteína tau fosforilada de manera anómala. Esta fosforilación anómala desestabiliza el citoesqueleto neuronal, lo que conduce a un transporte axonal reducido, funcionamiento deficiente y en última instancia muerte neuronal. La densidad de los ovillos neurofibrilares ha demostrado ser paralela a la duración y gravedad de la enfermedad de Alzheimer. La reducción del grado de fosforilación de tau puede proporcionar neuroprotección y puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer o puede ralentizar la progresión de la enfermedad. Tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, la GSK3 fosforila la proteína tau. Así, los compuestos que tienen una actividad inhibidora para GSK3 pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La insulina regula la síntesis del polisacárido de reserva, glucógeno. La etapa limitante de la velocidad en la síntesis de glucógeno está catalizada por la enzima glucógeno sintasa. Se cree que la glucógeno sintasa se inhibe mediante fosforilación y que la insulina estimula la glucógeno sintasa produciendo una disminución neta en la fosforilación de esta enzima. Así, con el fin de activar la glucógeno sintasa, la insulina debe o bien activar fosfatasas o bien inhibir quinasas, o las dos cosas.
Se cree que la glucógeno sintasa es un sustrato para la glucógeno sintasa quinasa 3 y que la insulina inactiva la GSK3, promoviendo así la desfosforilación de la glucógeno sintasa.
Además del papel de la GSK3 en la síntesis de glucógeno inducida por insulina, la GSK3 puede también desempeñar un papel en la resistencia frente a insulina. Se cree que la fosforilación del sustrato 1 del receptor de la insulina dependiente de GSK3 contribuye a la resistencia frente a insulina.
Por tanto, la inhibición de GSK3 puede dar como resultado el aumento de la deposición de glucógeno y una reducción concomitante de la glucemia, imitando así el efecto hipoglucémico de la insulina. La inhibición de GSK3 proporciona un tratamiento alternativo para manejar la resistencia frente a insulina comúnmente observada en diabetes sacarina no dependiente de insulina y obesidad. Los inhibidores de GSK3 pueden así proporcionar una modalidad novedosa para el tratamiento de diabetes tipo 1 y tipo 2.
Los inhibidores de GSK3, en particular los inhibidores de GSK3\beta, también pueden estar indicados para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor, en particular dolor neuropático.
Tras la axotomía o lesión por constricción crónica, las células neuronales mueren a través de una ruta apoptótica y los cambios morfológicos se correlacionan con la aparición de hiperalgesia y/o alodinia.
La inducción de la apoptosis se provoca probablemente mediante un suministro reducido de factores neurotróficos cuando se altera positivamente el transcurso de tiempo de pérdida neuronal mediante la administración de neurotrofinas. Se ha mostrado que la GSK, en particular la GSK3\beta, está implicada en la iniciación de la cascada apoptótica y la retirada del factor trófico estimula la ruta de apoptosis de GSK3\beta.
En vista de lo anterior, los inhibidores de GSK3\beta pueden reducir las señales de, e incluso prevenir los niveles de dolor neuropático.
Debido a sus propiedades inhibidoras de GSK3, particularmente sus propiedades inhibidoras de GSK3\beta, los compuestos de fórmula (I) o (I'), sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, son útiles para prevenir o tratar enfermedades mediadas por GSK3, en particular enfermedades mediadas por GSK3\beta, tales como trastorno bipolar (en particular depresión maníaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucocitopenia, FTDP-17 (demencia frontotemporal asociada a la enfermedad de Parkinson), degeneración córticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con ovillos, demencia con ovillos y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades por priones con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de gránulos argirófilos, panencefalitis esclerotizante subaguda (SSPE) (complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos tales como calvicie, lesión neuronal, esquizofrenia, dolor, en particular dolor neuropático. Los presentes compuestos son útiles también como anticonceptivos masculinos. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen una enfermedad mediada a través de GSK3, en particular GSK3\beta, o pueden ser útiles para evitar que los animales de sangre caliente padezcan una enfermedad mediada a través de GSK3, en particular GSK3\beta. Más en particular, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen la enfermedad de Alzheimer, diabetes, especialmente diabetes tipo 2, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastorno bipolar.
En vista de las propiedades farmacológicas descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, pueden usarse como una medicina. En particular, pueden usarse los presentes compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas a través de GSK3, en particular GSK3\beta. Más en particular, pueden usarse los presentes compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer, diabetes, especialmente diabetes tipo 2, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastorno bipolar.
La presente invención proporciona también composiciones para prevenir o tratar enfermedades mediadas a través de GSK3, en particular GSK3\beta, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I') y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para los fármacos de administración sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina en estrecha mezcla una cantidad eficaz de un compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el principio activo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en formas de dosificación unitarias adecuadas, particularmente para la administración oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidad de dosificación más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varios modos, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para la aplicación en la piel, como una pomada. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también mediante inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración mediante este modo. Así, en general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos mediante insuflación o inhalación oral o nasal es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas de dosificación unitarias para la facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones inyectables o suspensiones y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Los presentes compuestos son compuestos oralmente activos, y se administran preferiblemente por vía oral. La dosificación exacta, la cantidad terapéuticamente eficaz y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) o (I') usado, el estado particular que se está tratando, la gravedad del estado que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la magnitud del trastorno y el estado físico general del paciente particular así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, tal como conocen bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Cuando se usan como un medicamento para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir la enfermedad de Alzheimer, tales como galantamina, donepezilo, rivastigmina o tacrina. Así, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Si se usan como un medicamento para prevenir o tratar la diabetes tipo 2, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otro fármacos convencionales para combatir la diabetes tipo 2, tales como glibenclamida, clorpropamida, gliclazida, glipizida, gliquidona, tolbutamida, metformina, acarbosa, miglitol, nateglinida, repaglinida, acetohexamida, glimepirida, gliburida, tolazamida, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, isaglitazona.
Así, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar la diabetes tipo 2. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar la diabetes tipo 2, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Si se usa como un medicamento para prevenir o tratar el cáncer, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir el cáncer tales como compuestos de coordinación de platino por ejemplo cisplatino o carboplatino; compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel; compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán; alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina; derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; mostaza nitrogenada o agentes alquilantes de nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina o lomustina; derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina o idarubicina; anticuerpos frente a HER2, por ejemplo trastuzumab; y derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo etopósido o tenipósido; y agentes antiestrógeno incluyendo antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno, preferiblemente tamoxifeno, o alternativamente toremifeno, droloxifeno, faslodex y raloxifeno; inhibidores de aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol; agentes de diferenciación, por ejemplo retinoides, vitamina D e inhibidores de ADN metiltransferasa, por ejemplo azacitidina; inhibidores de quinasa, por ejemplo flavoperidol y mesilato de imatinib o inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo R115777.
Así, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar el cáncer. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar el cáncer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento del cáncer. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan como un medicamento para prevenir o tratar el trastorno bipolar, los compuestos de fórmula (I) o (I') pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales para combatir el trastorno bipolar, tales como antipsicóticos atípicos, antiepilépticos, benzodiazepinas, sales de litio, por ejemplo olanzapina, risperidona, carbamazepina, valproato, topiramato.
Así, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar el trastorno bipolar. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar el trastorno bipolar, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento del trastorno bipolar. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan como un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, los compuestos de fórmula (I) o (I')pueden usarse en combinación con otros fármacos convencionales usados para combatir enfermedades inflamatorias tales como esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anticuerpos frente a TNF-\alpha, tales como por ejemplo ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco potásico, sulindaco, diclofenaco sódico, ketorolaco trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido tiaprofénico, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflúmico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutazona, tramadol, beclometasona dipropionato, betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina.
Así, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I') y otro agente que puede prevenir o tratar enfermedades inflamatorias. Dicha combinación puede usarse como una medicina. La presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) o (I'), y (b) otro agente que puede prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
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Parte experimental
En lo sucesivo, en el presente documento "DIPE" se define como diisopropil éter, "DMA" se define como N,N-dimetilacetamida.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
La preparación del producto intermedio 1 
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22 
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Se añadió 1,1-dietoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,153 mol) a lo largo de 15 minutos a 2-oxopropanoato de etilo (0,153 mol) a temperatura ambiente mientras se agitaba enérgicamente. Se mantuvo la temperatura por debajo de 30ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 24 horas. Se purificó el residuo mediante destilación, dando 9,8 g (37,4%) del producto intermedio 1.
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Ejemplo A2 La preparación del producto intermedio 2 
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23 
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Se agitó una mezcla de 4-amino-2-(2-feniletoxi)benzonitrilo (0,012 mol) en 1,1'-oxi-bis[2-metoxietano] (50 ml) a 100ºC, se añadió gota a gota cianamida (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cianamida adicional (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 24 horas. Se añadió cianamida adicional (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción adicionalmente a 100ºC durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (6,3 g) mediante cromatografía líquida de alta resolución sobre Hyperprep C18 HS BDS (eluyente: (NH_{4}Ac al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN 90/10)/MeOH/CH_{3}CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Se recogió la primera fracción y se evaporó el disolvente, dando 1,36 g (42,6%) del producto intermedio 2.
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Ejemplo A3 La preparación del producto intermedio 3 
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24 
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A una disolución del producto intermedio 2 (0,00477 mol) en DMA (30 ml), se le añadió el producto intermedio 1 (0,0057 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y durante la noche a 100ºC. Se agitó de nuevo esta mezcla a 100ºC durante 24 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se vertió el residuo en una disolución saturada de NaCl (300 ml), se separó por filtración y se lavó con H_{2}O. Se disolvió el precipitado en 2-propanona y se concentró a vacío esta disolución. Se cristalizó el sólido obtenido en EtOH, se separó por filtración y se secó a 40ºC a vacío, dando 0,64 g (35,8%) del producto intermedio 3.
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 
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Preparación del compuesto 1 
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25 
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Se agitó una mezcla de 4-amino-2-(fenilmetoxi)-benzonitrilo (0,0026 mol) y 2-cloro-3-piridinacarboxamida
(0,0026 mol) a 150ºC durante 10 minutos, se llevó a CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH y se lavó con H_{2}O. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1; 15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,21 g) en CH_{3}OH/dietil éter. Se separó por filtración el precipitado y se secó, dando 0,2 g del compuesto 1 (22%) (p.f.: 232ºC).
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Ejemplo B2 
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a) Preparación del compuesto 2 
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26 
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Se agitó una mezcla del producto intermedio 3 (0,0027 mol) en NH_{3}/CH_{3}OH (30 ml) durante 1 día a temperatura ambiente. Se separó por filtración el precipitado resultante, se lavó con metanol y DIPE, luego se secó (a vacío, 50ºC), dando 0,600 g del compuesto 2 (65%).
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a) Preparación del compuesto 3 
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27 
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Se agitó el producto intermedio 3 (0,0027 mol) en CH_{3}NH_{2} en EtOH (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 día. Se separó por filtración el precipitado, se lavó con MeOH y DIPE y se secó (50ºC, a vacío), dando 0,7 g del compuesto 3.
a) Preparación del compuesto 4 
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28 
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Se agitó una mezcla del producto intermedio 3 (0,0027 mol) y (CH_{3})_{2}NH (1,2 g) en EtOH (40 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99,5/0,5; 99/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE y se separó por filtración el precipitado formado, se lavó y se secó (50ºC, a vacío), dando 0,21 g del compuesto 4.
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Ejemplo B3 
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a) Preparación del compuesto 5 
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29 
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Se agitó una mezcla de 30 (compuesto 6; preparado según el ejemplo B2a)) (0,016 mol), 1-(clorometil)-3-nitro-benceno (0,016 mol), K_{2}CO_{3} (0,016 mol) y KI (cantidad catalítica) en DMA (70 ml) a 60ºC durante 1 día. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se agitó el residuo en H_{2}O. Se separó por filtración el precipitado, se lavó y se secó (vacío; 60ºC), dando 5,7 g del compuesto 5.
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a) Preparación del compuesto 7 
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31 
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Se hidrogenó el compuesto 5 (0,009 mol) en DMA (250 ml) a temperatura ambiente con Pd/C 5% (1 g) como catalizador en presencia de disolución de tiofeno (1 ml). Tras la captación del H_{2} (3 equivalentes), se separó por filtración el catalizador y se evaporó el disolvente, dando 2,9 g del compuesto 7.
a) Preparación del compuesto 8 
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32 
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Se agitó una mezcla del compuesto 7 (0,0028 mol) y Et_{3}N (0,0031 mol) en DMA (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (0,0031 mol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 día. Se añadieron más Et_{3}N (0,0031 mol) y cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (0,0031 mol) y se agitó la mezcla durante otro día a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía líquida de alta resolución sobre hyperprep C18 BDS (eluyente: (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN 90/10)/MeOH/CH_{3}CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en DIPE. Se separó por filtración el precipitado, se lavó y se secó (a vacío; 50ºC), dando 0,08 g del compuesto 8.
Las tablas 1 y 2 enumeran los compuestos de fórmula (I) que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
TABLA 1
33
35
36
TABLA 2 
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37 
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C. Ejemplo farmacológico
Se examinó la actividad farmacológica de los presentes compuestos usando la siguiente prueba.
Se realizaron ensayos de GSK3-beta a 25ºC en un volumen de reacción de 100 \mul de Tris 25 mM (pH 7,4) que contenía MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, glicerol al 5% y que contenía GSK3\beta 19 nM, péptido de CREB biotinilado fosforilado 5 \muM, ATP 1 \muM, ATP-P^{33} 2 nM y una cantidad adecuada de un compuesto de prueba de fórmula (I) o (I'). Tras una hora se terminó la reacción añadiendo 70 \mul de mezcla de terminación (ATP 1 mM, perlas de PVT SPA recubiertas con estreptavidina 18 mg/ml pH 11,0). Se dejaron reposar las perlas a las que se une el péptido de CREB fosforilado durante 30 minutos y se contó la radiactividad de las perlas en un contador de centelleo de placa de microtítulo y se comparó con los resultados obtenidos en un experimento control (sin la presencia de un compuesto de prueba) con el fin de determinar el porcentaje de inhibición de GSK3\beta. Se calculó el valor CI_{50}, es decir, la concentración (M) del compuesto de prueba a la que se inhibe el 50% de GSK3\beta, a partir de la curva de respuesta frente a la dosis obtenida en el ensayo de GSK3\beta descrito anteriormente en presencia de diferentes cantidades del compuesto de prueba.
La tabla 3 enumera los valores de pCI_{50} (-log de CI_{50} (M)) obtenidos en la prueba descrita anteriormente para los presentes compuestos.
TABLA 3 
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39

Claims (15)

1. Compuesto de fórmula
41
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}) sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carboniloxilo; alquiloxi(C_{1-6})alquil(C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-alquilo(C_{1-6})-; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)- NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -al- quilo(C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -alquenilo(C_{2-6})-; -alquinilo (C_{2-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-alquenilo(C_{2-6})-O-; -O-alquinilo(C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-S-; -S-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-S-; -S-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-S-; -O-alquilo(C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-cicloalquilo(C_{3-7}); R^{5}R^{6}N-alquiloxilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S) -NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-HR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquilo(C_{1-6}) sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo(C_{2-6}); alquenilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo(C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil(C_{1-6}))amino; polihaloalquilo(C_{1-6}); polihaloalquiloxilo(C_{1-6}); polihaloalquiltio(C_{1-6}); R^{21}; R^{21}-alquilo(C_{1-6}); R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{7}
es alquilo(C_{1-6}), alquiloxilo(C_{1-6}), amino, mono o di(alquil(C_{1-6}))amino o polihaloalquilo(C_{1-6});
R^{8}
es alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}); un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; SH; formilo; carboxilo; -SO_{3}H; oxo, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos -O-(CH_{2})_{r}-O-, formando así un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12} , R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiílo(C_{1-6}), alquenodiílo(C_{2-6}) o alquinodiílo(C_{2-6});
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquiloxilo(C_{1-6}), ciano, nitro, polihaloalquilo(C_{1-6}) y polihaloalquiloxilo(C_{1-6});
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} sea distinto de hidrógeno; y
siempre que el siguiente compuesto
N-fenil-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinacarboxamida no esté incluido.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es distinto de alquiloxilo(C_{1-6}) o polihaloalquiloxilo(C_{1-6}).
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, siempre que -X- es distinto de un enlace directo o -alquilo(C_{1-6})-.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto tiene la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es
2-[[4-ciano-3-[[3-[[(dimetilamino)sulfonil]amino]fenil]metoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida;
2-[[4-ciano-3-(2-quinolinilmetoxi)fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida;
2-[[4-ciano-3-[2-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida;
2-[[4-ciano-3-[(2-metoxifenil)metoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida;
2-[[4-ciano-3-[(1-etil-1H-imidazol-2-il)metoxi]fenil]amino-4-pirimidinacarboxamida;
2-[[4-ciano-3-(fenilmetoxi)fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida;
2-[[4-ciano-3-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida;
2-[[4-ciano-3-(2-naftalenilmetoxi)fenil]amino]-4-pirimidinacarboxamida;
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.
7. Compuesto seleccionado entre
2-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-nicotinamida;
6-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-nicotinamida;
amida del ácido 4-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-piridina-2-carboxílico;
2-(3-benciloxi-4-ciano-fenilamino)-isonicotinamida;
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como una medicina.
9. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastorno bipolar (en particular depresión maníaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucocitopenia, FTDP-17 (demencia frontotemporal asociada a la enfermedad de Parkinson), degeneración córticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con ovillos, demencia con ovillos y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades por priones con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de gránulos argirófilos, panencefalitis esclerotizante subaguda (SSPE) (complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos, lesión neuronal, esquizofrenia o dolor, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
44
un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que
Z
representa O o S;
el anillo A es piridilo o pirimidinilo;
R^{1}
es hidrógeno; arilo; formilo; alquil(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquilo(C_{1-6}) sustituido con formilo, alquil(C_{1-6})carbonilo, alquiloxi(C_{1-6})carbonilo, alquil(C_{1-6})carboniloxilo; alquiloxi(C_{1-6})alquil(C_{1-6})carbonilo opcionalmente sustituido con alquiloxi(C_{1-6})carbonilo;
\newpage
X
es -NR^{1}-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-alquilo(C_{1-6})-; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-; -C(=O)-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=O)-; -C(=S)-NR^{1}-, -NR^{1}-C(=S)-; -NR^{1}-C(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-C(=S)- NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -O-alquilo(C_{1-6})-C(=O)-NR^{1}-; -al- quilo(C_{1-6})-O-C(=O)-NR^{1}-; -alquilo(C_{1-6})-; -O-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-O-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -alquenilo(C_{2-6})-; -alquinilo (C_{2-6})-; -O-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquenilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-O-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-NR^{1}-; -NR^{1}-alquinilo(C_{2-6})-cicloalquilo(C_{3-7})-; -O-alquilo(C_{1-6})-O-; -O-alquenilo(C_{2-6})-O-; -O-alquinilo(C_{2-6})-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)_{2}-; -S(=O)-NR^{1}-; -S(=O)_{2}-NR^{1}-; -NR^{1}-S(=O)-; -NR^{1}-S(=O)_{2}-; -S-alquilo(C_{1-6})-; -alquilo(C_{1-6})-S-; -S-alquenilo(C_{2-6})-; -alquenilo(C_{2-6})-S-; -S-alquinilo(C_{2-6})-; -alquinilo(C_{2-6})-S-; -O-alquilo(C_{1-6})-S(=O)_{2}- o un enlace directo;
R^{2}
es hidrógeno, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}), R^{20}, cada uno de dichos grupos que representan R^{2} puede estar opcionalmente sustituido cuando sea posible con uno o más sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre =S; =O; R^{15}; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; R^{15}-O-; SH; R^{15}-S-; formilo; carboxilo; R^{15}-C(=O)-; R^{15}-O-C(=O)-; R^{15}-C(=O)-O-; R^{15}-O-C(=O)-O-; -SO_{3}H; R^{15}-S(=O)-; R^{15}-S(=O)_{2}-; R^{5}R^{6}N; R^{5}R^{6}N-alquilo(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-cicloalquilo(C_{3-7}); R^{5}R^{6}N-alquiloxilo-C(C_{1-6}); R^{5}R^{6}N-C(=O)-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-; R^{5}R^{6}N-C(=O)-NH-; R^{5}R^{6}N-C(=S)-NH-; R^{5}R^{6}N-S(=O)_{n}-; R^{5}R^{6}NS(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-; R^{15}-C(=O)-NH-; R^{15}-O-C(=O)-NH-; R^{15}-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-O-S(=O)_{n}-NH-; R^{15}-C(=S)-NH-; R^{15}-O-C(=S)-NH-; R^{17}R^{18}N-Y_{1a}-; R^{17}R^{18}N-Y_{2}-NR^{16}-Y_{1}-; R^{15}-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-; H-Y_{2}-NR^{19}-Y_{1}-;
R^{3}
es hidrógeno; hidroxilo; halógeno; alquilo(C_{1-6}); alquilo(C_{1-6}) sustituido con ciano, hidroxilo o -C(=O)R^{7}; alquenilo(C_{2-6}); alquenilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquinilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}) sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano; alquiloxilo(C_{1-6}); alquiltio(C_{1-6}); alquiloxi(C_{1-6})carbonilo; alquil(C_{1-6})carboniloxilo; carboxilo; ciano; nitro; amino; mono o di(alquil(C_{1-6}))amino; polihaloalquilo(C_{1-6}); polihaloalquiloxilo(C_{1-6}); polihaloalquiltio(C_{1-6}); R^{21}; R^{21}-alquilo(C_{1-6}); R^{21}-O-; R^{21}-S-; R^{21}-C(=O)-; R^{21}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-; R^{7}-S(=O)_{p}-NH-; R^{21}-S(=O)_{p}-NH-; R^{7}-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; R^{7}-C(=O)-NH-; R^{21}-C(=O)-NH-; -C(=NH)R^{7}; -C(=NH)R^{21};
R^{4a} o R^{4b} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10};
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{2}-NR^{10}R^{11}, -Y_{1}-NR^{9}-Y_{1}-R^{8}, -Y_{1}-NR^{9}R^{10}, o
R^{5} y R^{6} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}, o cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{7}
es alquilo(C_{1-6}), alquiloxilo(C_{1-6}), amino, mono o di(alquil(C_{1-6}))amino o polihaloalquilo(C_{1-6});
R^{8}
es alquilo(C_{1-6}); alquenilo(C_{2-6}); alquinilo(C_{2-6}); un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos grupos que representan R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{8}, o
dos cualquiera de R^{9}, R^{10} y R^{11} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; halógeno; nitro; ciano; SH; formilo; carboxilo; -SO_{3}H; oxo, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un carbo o heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos a los que están unidos, o
dos cualquiera de R^{12}, R^{13} y R^{14} pueden ser juntos -O-(CH_{2})_{r}-O-, formando así un carbo o heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático junto con los átomos a los que están unidos;
R^{15}
es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; alquilo(C_{1-6}) sustituido con un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico o con un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; cada uno de dichos sustituyentes que representan R^{15} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o cada uno de dichos carbociclos o heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno, estando dicho anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son cada uno independientemente hidrógeno o R^{15}, o
R^{17} y R^{18}, o R^{15} y R^{19} pueden ser juntos alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
R^{17} y R^{18} junto con R^{16} pueden ser alcanodiílo(C_{1-6}) o alquenodiílo(C_{2-6}), formando así un heterociclo de 3 a 8 miembros monocíclico saturado o parcialmente saturado o un heterociclo de 4 a 8 miembros monocíclico aromático junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
R^{20}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico;
R^{21}
es un carbociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico; un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, cada uno de dichos carbociclos o heterociclos que representan R^{21} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R^{12}, R^{13} y R^{14};
Y_{1a}
es -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{1} o Y_{2} son cada uno independientemente un enlace directo, -Y_{3}-S(=O)-Y_{4}-; -Y_{3}-S(=O)_{2}-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=O)-Y_{4}-, -Y_{3}-C(=S)-Y_{4}-, -Y_{3}-O-Y_{4}-, -Y_{3}-S-Y_{4}-, -Y_{3}-O-C(=O)-Y_{4}- o -Y_{3}-C(=O)-O-Y_{4}-;
Y_{3} o Y_{4} son cada uno independientemente un enlace directo, alcanodiílo(C_{1-6}), alquenodiílo(C_{2-6}) o alquinodiílo(C_{2-6});
n
es 1 ó 2;
m
es 1 ó 2;
p
es 1 ó 2;
r
es de 1 a 5;
s
es de 1 a 3;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquiloxilo(C_{1-6}), ciano, nitro, polihaloalquilo(C_{1-6}) y polihaloalquiloxilo(C_{1-6});
siempre que -X-R^{2} y/o R^{3} sea distinto de hidrógeno.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastorno bipolar (en particular depresión maníaca), diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucocitopenia, FTDP-17 (demencia frontotemporal asociada a la enfermedad de Parkinson), degeneración córticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann Pick tipo C, demencia pugilística, demencia sólo con ovillos, demencia con ovillos y calcificación, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo postencefálico, enfermedades por priones con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (FLD), enfermedad de gránulos argirófilos, panencefalitis esclerotizante subaguda (SSPE) (complicación tardía de infecciones virales en el sistema nervioso central), enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos dermatológicos, lesión neuronal, esquizofrenia o dolor.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 9 ó 10, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, diabetes, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastorno bipolar.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades.
13. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
14. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 13, caracterizado porque se mezcla estrechamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por a)hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de un ácido adecuado o una base adecuada
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45 
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representando W_{1} un grupo saliente adecuado y con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b}, X y s tal como se definieron en la reivindicación 1;
b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado
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46 
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representando W_{2} un grupo saliente adecuado y con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b}, X y s tal como se definieron en la reivindicación 1;
\newpage
c) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un disolvente adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
47 
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representando W_{3} un grupo saliente adecuado y con R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b}, X y s tal como se definieron en la reivindicación 1;
d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con un agente oxidante adecuado en presencia de un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base adecuada
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
con R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y s tal como se definieron en la reivindicación 1.
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