ES2365070T3 - Azetidinas com inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, del mismo, donde A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D:Grupo A: A es arileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R10, R12, R14, y R16 donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8'; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8, -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 0, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR34SO2R34a (donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -SO2NR35R35a (donde R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR32C(O)R32a (donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30 (donde R30 y R30 son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NR33R33a (donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); y R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; R25 y R25b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; y R25a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Grupo B: A es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R10, R12, R14, R16 y R19 donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y donde cada alquilo y alquenilo, solo o como parte de otro grupo dentro de R10, R12, R14, R16, y R19, está independientemente sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, o alcoxi; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2R36a (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); Grupo C: A es **(Ver fórmula)** dondeR10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8'; R10a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Y1 es =CH- o =N-; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(
Description
Azetidinas como inhibidores de MEK para el
tratamiento de enfermedades proliferativas.
Esta invención se refiere a ciertos inhibidores
de MEK que son útiles en el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas, tales como cáncer, en mamíferos. Esta invención
también se refiere a un método para usar dichos compuestos en el
tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos,
especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que
contienen dichos compuestos.
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Los solicitantes reivindican prioridad según el
35 U.S.C. 119(e) de las solicitudes provisionales en trámite
junto con la presente Nº 60/724.578 presentada el 7 de octubre de
2005 y Nº 60/802.840 presentada el 23 de mayo de 2006, cuyas
descripciones se incorporan en este documento por referencia en su
totalidad.
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Las mejoras en la especificidad de agentes
usados para tratar el cáncer son de considerable interés a causa de
los beneficios terapéuticos que se lograrían si pudieran reducirse
los efectos secundarios asociados con la administración de estos
agentes. Tradicionalmente, las mejoras drásticas en el tratamiento
del cáncer están asociadas con la identificación de agentes
terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos.
Las proteinquinasas son enzimas que catalizan la
fosforilación de proteínas, en particular, grupos hidroxi en
residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las
consecuencias de esta actividad aparentemente simple son asombrosas;
la diferenciación y proliferación celular, es decir, casi todos los
aspectos de la vida celular de un modo u otro dependen de la
actividad proteinquinasa. Además, la actividad proteinquinasa
anormal se ha relacionado con una multitud de trastornos, que varían
desde enfermedades relativamente no amenazantes para la vida tales
como la psoriasis hasta enfermedades extremadamente virulentas tales
como glioblastomas (cáncer cerebral).
Las proteinquinasas pueden clasificarse como
tipo receptor o tipo no receptor. Las tirosina quinasas tipo
receptor tienen una parte extracelular, una transmembrana, y una
intracelular, mientras que las tirosina quinasas tipo no receptor
son completamente intracelulares. Están compuestas por una gran
cantidad de receptores transmembrana con diversa actividad
biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente 20
subfamilias diferentes de tirosina quinasas tipo receptor. Una
subfamilia de tirosina quinasas, denominada la subfamilia HER, está
compuesta por EGFR (HER1), HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta
subfamilia de receptores identificados hasta ahora incluyen el
factor de crecimiento epitelial, TGF-alfa,
anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina.
Otra subfamilia de estas tirosina quinasas tipo receptor es la
subfamilia de insulina, que incluye INS-R,
IGF-IR, y IR-R. La subfamilia PDGF
incluye los receptores de PDGF-alfa y beta, CSFIR,
c-kit y FLK-II. Además, existe la
familia FLK, que está compuesta por el receptor del dominio de
inserto quinasa (KDR), la quinasa hepática fetal-1
(FLK-1), la quinasa hepática fetal-4
(FLK-4) y la tirosina quinasa tipo
fms-1 (fit-1). Las familias PDGF y
FLK habitualmente se consideran juntas debido a las similitudes de
los dos grupos. Para un análisis detallado de las tirosina quinasas
tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7(6):
334-339,1994, que se incorpora por la presente por
referencia.
El tipo no receptor de tirosina quinasas también
está compuesto por numerosas familias, incluyendo Src, Frk, Btk,
Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas
subfamilias está adicionalmente sub-dividida en
diversos receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las
más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk.
La subfamilia Src de enzimas se ha asociado a la oncogénesis. Para
un análisis más detallado del tipo no receptor de tirosina quinasas,
véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031
(1993), que se incorpora por la presente por referencia.
Como las proteína quinasas y sus ligandos
desempeñan tareas críticas en diversas actividades celulares, la
mala regulación de la actividad enzimática de las proteinquinasas
puede conducir a una alteración de las propiedades celulares, tal
como el crecimiento celular no controlado asociado con el cáncer.
Además de los síntomas oncológicos, la señalización alterada de las
quinasas está implicada en numerosas enfermedades patológicas
diferentes. Éstas incluyen, aunque sin limitación: trastornos
inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
inflamatorias, y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, las
proteinquinasas tanto receptoras como no receptoras son dianas
atractivas para el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas.
Un objetivo particularmente atractivo para uso terapéutico de la
modulación de las quinasas se refiere a síntomas oncológicos. Por
ejemplo, se ha demostrado satisfactoriamente la modulación de la
actividad proteinquinasa para el tratamiento del cáncer con la
aprobación por la FDA de Gleevec® (mesilato de imatinib, producido
por Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) para el
tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) y cánceres del
estroma gastrointestinal. El Gleevec es un inhibidor selectivo de la
quinasa Abl.
La modulación (particularmente inhibición) de la
proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares
clave necesarios para el crecimiento tumoral y la supervivencia
(Matter A. Drug Disc Technol 2001 6,
1005-1024), es un objetivo atractivo para el
desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas.. La terapia
anti-angiogénica representa un enfoque
potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y
otras enfermedades asociadas con una alteración de la regulación de
la vascularización, incluyendo enfermedad arterial coronaria
isquémica, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide.
Además, son deseables agentes antiproliferativos celulares para
ralentizar o detener el crecimiento de tumores.
Una diana particularmente atractiva para la
modulación con moléculas pequeñas, con respecto a la actividad
antiangiogénica y antiproliferativa es MEK. La inhibición de MEK1
(MAPK/ERK quinasa) es una estrategia prometedora para
controlar el crecimiento de tumores que son dependientes de una
señalización aberrante de la vía ERK/MAPK (Solit et al.,
2006; Wellbrock et al., 2004). La cascada de transducción de
señales MEK-ERK es una vía conservada que regula el
crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis celular en
respuesta a factores de crecimiento, citoquinas, y hormonas. Esta
vía funciona corriente abajo de Ras que a menudo está regulada
positivamente o mutada en tumores humanos. Se ha demostrado que MEK
es un efector crítico de la función de Ras. La vía ERK/MAPK está
regulada positivamente en el 30% de todos los tumores y se han
identificado mutaciones de activación oncogénica en
K-Ras y B-Raf en el 22% y el 18% de
todos los cánceres, respectivamente (Allen et al., 2003;
Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres y Barbacid,
2003). Una gran parte de los cánceres humanos, incluyendo el 66%
(B-Raf) de los melanomas malignos, el 60%
(K-Ras) y el 4% (B-Raf) de los
cánceres pancreáticos, el 50% de los cánceres colorrectales (colon,
en particular, K-Ras: 30%, B-Raf:
15%), el 20% (K-Ras) de los cánceres pulmonares, el
27% (B-Raf) de los cánceres papilares y anaplásicos
de tiroides y el 10-20% (B-Raf) de
los cánceres endometrioides de ovario, albergan mutaciones
activadoras de Ras y Raf. Se ha demostrado que la inhibición de la
vía ERK, y en particular la inhibición de la actividad MEK quinasa,
provoca efectos anti-metastásicos y
anti-angiogénicos en gran medida debidos a una
reducción del contacto célula-célula y la motilidad
así como la regulación negativa de la expresión del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF). Además, la expresión de MEK
negativo dominante, o ERK reducía la capacidad transformante de Ras
mutante como se ha observado en cultivo celular y en crecimiento
primario y metastásico de xenoinjertos tumorales humanos in
vivo. Por lo tanto, la vía de transducción de señales
MEK-ERK es una vía apropiada a abordar para
intervención terapéutica.
Por consiguiente, la identificación de
compuestos de moléculas pequeñas que inhiben, regulan y/o modulan
específicamente la transducción de señales de las quinasas,
particularmente MEK, es deseable como medio para tratar o prevenir
patologías asociadas con el cáncer y es un objeto de esta
invención.
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A continuación solamente se resumen ciertos
aspectos de la invención y no se pretenden que sean de naturaleza
limitante. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se
describen más completamente a continuación. Todas las referencias
citadas en esta memoria descriptiva se incorporan por la presente
por referencia en su totalidad. En el caso de una discrepancia entre
la descripción explícita de esta memoria descriptiva y las
referencias incorporadas por referencia, predominará la descripción
explícita de esta memoria descriptiva.
Esta invención proporciona compuestos que
inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de las
quinasas, particularmente MEK. Los compuestos de la invención son
ciertos derivados de
azetidin-1-il(2-(2-fluorofenilamino)cíclico)metanonas
que son útiles en el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativas, tales como el cáncer, en seres humanos. Esta
invención también proporciona métodos para preparar el compuesto,
métodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de
enfermedades hiperproliferativas en seres humanos y composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de Fórmula I:
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A, X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son como se
definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo
D:
Grupo A:
A es arileno opcionalmente sustituido con uno,
dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R^{10}, R^{12},
R^{14}, y R^{16} donde R^{10}, R^{12}, R^{14} y R^{16}
son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}' y
-NR^{8}C(O)R^{8}';
-NR^{8}C(O)R^{8}';
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}, -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{2s}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}, -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'' -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{2s}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}, -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'' -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0, 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo;
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo,
heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo
están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos,
tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre
alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente
sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo,
alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido,
ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente
sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido,
arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, -S(O)_{n}R^{31} (donde n
es 0, 1 ó 2 y R^{31} es alquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{34}SO_{2}R^{34a} (donde R^{34} es hidrógeno o alquilo y
R^{34a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo), -SO_{2}NR^{35}R^{35a} (donde R^{35} es
hidrógeno o alquilo y R^{35a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo),
-NR^{32}C(O)R^{32a} (donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo),
-NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y
-C(O)NR^{33}R^{33a} (donde R^{33} es hidrógeno o
alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o
cicloalquilo);
R^{9} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos
seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi,
amino, alquilamino, y dialquilamino;
R^{25} y R^{25b} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; y
R^{25a} es hidrógeno, alquilo, o
alquenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo B:
A es heteroarileno opcionalmente sustituido con
uno, dos, tres, o cuatro grupos seleccionados entre R^{10},
R^{12}, R^{14}, R^{16} y R^{19} donde R^{10}, R^{12},
R^{14} y R^{16} son independientemente hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano,
amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino,
alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; donde R^{19} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y donde cada alquilo y alquenilo,
solo o como parte de otro grupo dentro de R^{10}, R^{12},
R^{14}, R^{16}, y R^{19} está independientemente sustituido
opcionalmente con halo, hidroxi, o alcoxi;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo; y
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos
seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo,
haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano,
-S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0, 1 ó 2 y R^{31} es
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{36}S(O)_{2}R^{36a} (donde R^{36} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{36a} es alquilo, alquenilo,
arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido),
-S(O)_{2}NR^{37}R^{37a}
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo C:
A es
donde
R^{10} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}' y
-NR^{8}C(O)R^{8}';
R^{10a} es hidrógeno, alquilo, o
alquenilo;
Y^{1} es=CH- o =N-;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo; y
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos
seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo,
haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano,
-S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0, 1 ó 2 y R^{31} es
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{36}S(O)_{2}R^{36a} (donde R^{36} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{36a} es alquilo, alquenilo,
arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido),
-S(O)_{2}NR^{37}R^{37a}
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo D:
A es
R^{40} y R^{40a} son independientemente
hidrógeno o alquilo;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo; y
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos
seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo,
haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano,
-S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0, 1 ó 2 y R^{31} es
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{36}S(O)_{2}R^{36a} (donde R^{36} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{36a} es alquilo, alquenilo,
arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido),
-S(O)_{2}NR^{37}R^{37a}
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo).
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la invención comprende un
método in vitro para inhibir MEK en una célula, que comprende
poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o con una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I y un vehículo, excipiente, o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un sexto aspecto de la invención se refiere a un
proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende:
(a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula
19:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X^{1} es OH o halo,
específicamente cloro o fluoro, y todos los demás grupos son como se
definen en el Sumario de la invención para un compuesto seleccionado
entre el Grupo A, Grupo B, Grupo C, y Grupo D; con un intermedio de
fórmula
17:
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto seleccionado entre el
Grupo A, Grupo B, Grupo C, y Grupo D;
y
\vskip1.000000\baselineskip
(b) separar opcionalmente los isómeros
individuales; y
(c) modificar opcionalmente cualquiera de los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}.
\newpage
Un séptimo aspecto de la invención se refiere a
un proceso para preparar intermedios de fórmula 3, 4, 5, 6, 10, y
13, que comprende:
(a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula
2(a):
con R^{4}M (donde R^{4}M es un
reactivo de Grignard o especies organometálicas y R^{4} es como se
define en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo A,
Grupo B, Grupo C, o Grupo D); con R^{4}'CH_{2}NO_{2} (donde
R^{4}' es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido como se ha
descrito para R^{4} en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D); con
R^{4}'R^{4}''C(O) (R^{4}' es alquilo opcionalmente
sustituido como se ha descrito para R^{4} en el Sumario de la
invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D
y R^{4}'' es hidrógeno o R^{4}'); con
R'R''CHP(Ph)_{3} (donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, o
heteroarilo y el alquilo, alquenilo, arilo, y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos como se ha descrito para R^{4} en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B,
Grupo C, o Grupo D); con una oxazolidinona quiral auxiliar y
posterior tratamiento con una base, tal como hidróxido de litio, en
peróxido de hidrógeno acuoso; o con un grupo heterocicloalquilo
N-protegido donde P^{1} es Boc y P^{2} es CBz o
P^{1} es CBz y P^{2} es Boc; para producir los intermedios de
fórmula 3, 4, 5, 6, 12, y 13,
respectivamente:
(b) opcionalmente hacer reaccionar
adicionalmente 6 con m-CPBA para formar un epóxido y abrir
adicionalmente el epóxido con una amina de fórmula NHR^{8}R^{8}'
para producir un intermedio de fórmula
8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P es un grupo
N-protector y R^{8} y R^{8}' son como se definen
en el Sumario de la invención para un compuesto de Grupo A, Grupo B,
Grupo C, o Grupo
D;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) opcionalmente someter adicionalmente 10 a un
reordenamiento de Curtius y posterior tratamiento para producir un
intermedio de fórmula 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P es un grupo
N-protector y R' es un grupo alquilo tal como metilo
o
etilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(d) opcionalmente resolver adicionalmente los
isómeros individuales; y
(e) modificar opcionalmente cualquiera de los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Las siguientes abreviaturas y términos tienen
los significados indicados en todo el documento:
\vskip1.000000\baselineskip
El símbolo "-" significa un enlace
sencillo, "=" significa un doble enlace, "\equiv"
significa un triple enlace, y "\underline{\text{- - -}}"
significa un enlace sencillo y opcionalmente un doble enlace. Cuando
las estructuras químicas están representadas o descritas, salvo que
se indique explícitamente otra cosa, se supone que todos los
carbonos tienen sustitución de hidrógeno para adaptarse a una
valencia de cuatro.
Cuando las estructuras químicas están
representadas o descritas, salvo que se indique explícitamente otra
cosa, se supone que todos los carbonos tienen sustitución de
hidrógeno para adaptarse a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en
la estructura a mano izquierda del siguiente esquema, hay nueve
hidrógenos incluidos. Los nueve hidrógenos están representados en la
estructura a mano derecha. A veces, un átomo particular en una
estructura se describe en fórmula textual teniendo un hidrógeno o
hidrógenos como sustitución (hidrógeno expresamente definido), por
ejemplo, -CH_{2}CH_{2}-. Los especialistas en la técnica
entienden que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente
son habituales en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y
simplicidad a la descripción de estructuras de otro modo
complejas.
Si un grupo "R" está representado
"flotando" sobre un sistema anular, como por ejemplo en la
fórmula:
entonces, salvo se indique otra
cosa, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del
sistema anular, suponiendo el remplazo de un hidrógeno representado,
incluido, o expresamente definido entre uno de los átomos en el
anillo, siempre que se forme una estructura
estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Si un grupo "R" está representado flotando
sobre un sistema anular condensado, como por ejemplo en las
fórmulas:
entonces, salvo que se indique otra
cosa, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del
sistema anular condensado, suponiendo el remplazo de un hidrógeno
representado (por ejemplo el -NH- en la fórmula anterior), hidrógeno
incluido (por ejemplo como en la fórmula anterior, donde los
hidrógenos no se muestran pero se entiende que están presentes), o
hidrógeno expresamente definido (por ejemplo, cuando en la fórmula
anterior, "X" es =CH-) entre uno de los átomos en el anillo,
siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo
representado, el grupo "R" puede residir en el anillo de 5
miembros o de 6 miembros del sistema anular condensado. En la
fórmula representada anteriormente, cuando y es 2, por ejemplo,
entonces los dos "R" pueden residir en dos átomos cualesquiera
del sistema anular, de nuevo suponiendo que cada uno remplaza un
hidrógeno representado, incluido, o definido expresamente en el
anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando un grupo "R" está representado
existente en un sistema anular que contiene carbonos saturados, como
por ejemplo en la fórmula:
donde, en este ejemplo, "y"
puede ser más de uno, suponiendo que cada uno remplaza un hidrógeno
en ese momento representado, incluido, o definido expresamente en el
anillo; entonces, salvo se indique otra cosa, cuando la estructura
resultante es estable, dos "R" pueden residir en el mismo
carbono. Un ejemplo simple es cuando R es un grupo metilo; ahí puede
existir un dimetilo germinal sobre un carbono del anillo
representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos R en
el mismo carbono, incluyendo ese carbono, pueden formar un anillo,
creando de este modo una estructura de anillo espirocíclico (un
grupo "espirociclilo") con el anillo representado como por
ejemplo en la
fórmula:
"Acilo" significa un radical
-C(O)R donde R es alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, como se definen en
este documento, por ejemplo, acetilo, benzoílo,
trifluorometilcarbonilo, o 2-metoxietilcarbonilo, y
similares.
"Acilamino" significa un grupo -NRR' donde
R es acilo, como se define en este documento, y R' es hidrógeno o
alquilo.
"Administración" y variantes de la misma
(por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un
compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un
profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita
tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del
mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos
diferentes (por ejemplo, cirugía, radiación, y quimioterapia, etc.),
se entiende que "administrar" y sus variantes cada una incluye
la introducción concomitante y secuencial del compuesto o profármaco
del mismo y otros agentes.
"Alquenilo" significa un radical
hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a 6 átomos de
carbono, conteniendo dicho radical al menos un doble enlace, por
ejemplo, etenilo, propenilo,
1-but-3-enilo,
1-pent-3-enilo,
1-hex-5-enilo y
similares.
"Alquenilcarbonilo" significa un grupo
-C(O)R donde R es alquenilo, como se define en este
documento.
"Alqueniloxicarbonilo" significa un grupo
-C(O)OR donde R es alquenilo, como se define en este
documento.
"Alcoxi" significa un grupo -OR donde R es
un grupo alquilo como se define en este documento. Los ejemplos
incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares. Alcoxi
inferior se refiere a grupos que contienen de uno a seis
carbonos.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquilo,
como se define en este documento, sustituido con al menos uno,
preferiblemente uno, dos, o tres, grupos alcoxi como se define en
este documento. Los ejemplos representativos incluyen metoximetilo y
similares.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
-C(O)OR donde R es alquilo como se define en este
documento.
"Alcoxicarbonilamino" significa un grupo
-NR'R'' donde R' es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi y R'' es
alcoxicarbonilo, como se define en este documento.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo
monovalente saturado lineal de uno a ocho átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a ocho
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas
isoméricas), o pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y
similares.
"Alquilamino" significa un radical -NHR
donde R es alquilo como se define en este documento, o un derivado
N-óxido, o un derivado protegido del mismo, por ejemplo, metilamino,
etilamino, n-propilamino, iso-propilamino,
n-butilamino, iso-butilamino, terc-butilamino,
o metilamino-N-óxido, y similares.
"Alquilaminoalquilo" significa un grupo
alquilo sustituido con uno o dos grupos alquilamino, como se define
en este documento.
"Alquilaminocarbonilo" significa un grupo
-C(O)R donde R es alquilamino, como se define en este
documento.
"Alquilcarbonilo" significa un grupo
-C(O)R donde R es alquilo, como se define en este
documento.
"Alquilcarbonilamino" significa un grupo
-NRR' donde R es hidrógeno o alquilo como se define en este
documento y R' es alquilcarbonilo, como se define en este
documento.
"Alquilcarboniloxi" significa un grupo
-OC(O)R donde R es alquilo, como se define en este
documento.
"Alquilsulfonilamino" significa un grupo
-NRS(O)_{2}R' donde R es hidrógeno o alquilo como se
define en este documento, y R' es alquilo, como se define en este
documento.
"Alquinilo" significa un radical
hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de
carbono y al menos un triple enlace e incluye etinilo, propinilo,
butinilo, pentin-2-ilo y
similares.
"Aminoalquilo" significa un grupo alquilo
sustituido con al menos uno, específicamente uno, dos o tres, grupos
amino.
"Aminocarbonilo" significa un grupo
-C(O)NH_{2}.
"Arilo" significa un anillo mono- o
bi-carbocíclico monovalente de seis a catorce
miembros, donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de
los anillos en el anillo bicíclico es aromático. Salvo que se
indique otra cosa, la valencia del grupo puede estar localizada en
cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, permitiendo
las normas de valencia. Los ejemplos representativos incluyen
fenilo, naftilo, e indanilo, y similares.
"Arileno" significa un anillo mono- o
bi-carbocíclico divalente de seis a catorce
miembros, donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de
los anillos en el anillo bicíclico es aromático. Los ejemplos
representativos incluyen fenileno, naftileno, y indanileno, y
similares.
"Arilalquilo" significa un grupo alquilo,
como se define en este documento, sustituido con uno o dos grupos
arilo, como se define en este documento. Los ejemplos incluyen
bencilo, fenetilo, y similares.
"Carboxi éster" significa un grupo
-C(O)OR donde R es alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo o arilalquilo,
cada uno de los cuales se define en este documento. Los ejemplos
representativos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y
benciloxicarbonilo, y similares.
"Cicloalquilo" significa un radical
hidrocarburo monovalente, monocíclico o bicíclico condensado,
saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de tres a
diez átomos de carbono en el anillo. El radical hidrocarburo
bicíclico condensado incluye sistemas anulares unidos. Salvo que se
indique otra cosa, la valencia del grupo puede estar localizada en
cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, permitiendo
las normas de valencia. Uno o dos átomos de carbono en el anillo
pueden estar remplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)-,
o -C(=NH)-. Más específicamente, el término cicloalquilo incluye,
aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclohexilo, o
ciclohex-3-enilo, y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
donde R y R' son alquilo como se define en este documento, o un
derivado N-óxido, o un derivado protegido del mismo, por ejemplo,
dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino o
N,N-metiletilamino, y similares.
"Dialquilaminoalquilo" significa un grupo
alquilo sustituido con uno o dos grupos dialquilamino, como se
define en este documento.
"Dialquilaminocarbonilo" significa un grupo
-C(O)R donde R es dialquilamino, como se define en
este documento.
"Policiclilo condensado" o "sistema
anular condensado" significa un sistema anular policíclico que
contiene anillos condensados y, salvo que se indique otra cosa,
puede contener anillos unidos; es decir, donde dos anillos tienen
más de un átomo compartido en sus estructuras anulares. En esta
solicitud, los policiclilos condensados y sistemas anulares
condensados no son necesariamente todos sistemas anulares
aromáticos. Típicamente, aunque no necesariamente, los policiclilos
condensados comparten un conjunto adyacente de átomos, por ejemplo
naftaleno o
1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno. Un
sistema anular espiro no es un policililo condensado según esta
definición, pero los sistemas anulares policíclicos condensados de
la invención pueden tener en sí mismos anillos espiro unidos a los
mismos mediante un único átomo en el anillo del policiclilo
condensado. En algunos ejemplos, como apreciarán los especialistas
en la técnica, dos grupos adyacentes en un sistema aromático pueden
condensarse juntos para formar una estructura anular. La estructura
anular condensada puede contener heteroátomos y puede estar
opcionalmente sustituida con uno o más grupos. Debe apreciarse
adicionalmente que los carbonos saturados de dichos grupos
condensados (es decir, las estructuras anulares saturadas) pueden
contener dos grupos de sustitución.
"Haloalcoxi" significa un grupo -OR' donde
R' es haloalquilo como se define en este documento, por ejemplo,
trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi, y
similares.
"Halógeno" o "halo" significa flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo,
como se define en este documento, que está sustituido con uno o más
halógenos, preferiblemente de uno a cinco átomos halo. Los ejemplos
representativos incluyen trifluorometilo, difluorometilo,
1-cloro-2-fluoro-etilo,
y similares.
"Heteroarilo" significa un radical
monovalente monocíclico, bicíclico condensado, o tricíclico
condensado de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más,
preferiblemente uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo
independientemente seleccionados entre -O-,
-S(O)_{n}- (n es 0, 1 ó 2), -N-,
-N(R^{X})-, y siendo carbono los átomos restantes en el
anillo, donde el anillo que comprende un radical monocíclico es
aromático y donde al menos uno de los anillos condensados que
comprenden un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos
átomos de carbono en el anillo de cualquier anillo no aromático que
comprende un radical bicíclico o tricíclico pueden estar remplazados
por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. R^{x} es
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, o alquilsulfonilo. Salvo
que se indique otra cosa, la valencia puede estar localizada en
cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo,
permitiendo las normas de valencia. En particular, cuando el punto
de valencia está localizado en el nitrógeno, R^{x} está ausente.
Más específicamente, el término heteroarilo incluye, aunque sin
limitación, 1,2,4-triazolilo,
1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo,
pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo,
2,3-dihidro-1H-indolilo
(incluyendo, por ejemplo,
2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo
o
2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo,
y similares), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo,
bencimidazolilo, benzodioxol-4-ilo,
benzofuranilo, cinolinilo, indolizinilo,
naftiridin-3-ilo,
ftalazin-3-ilo,
ftalazin-4-ilo, pteridinilo,
purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, pirazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo, por ejemplo,
tetrahidroisoquinolin-4-ilo o
tetrahidroisoquinolin-6-ilo, y
similares), pirrolo[3,2-c]piridinilo
(incluyendo, por ejemplo,
pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo
o
pirrolo[3,2-c]piridin-7-ilo,
y similares), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo,
benzotiazolilo, benzotienilo, y los derivados de los mismos, o
N-óxido o un derivado protegido del mismo.
"Heteroarileno" significa un radical
divalente monocíclico, bicíclico condensado, o tricíclico condensado
de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más,
preferiblemente uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo
independientemente seleccionados entre -O-,
-S(O)_{n}- (n es 0, 1 ó 2), -N-,
-N(R^{19})-, y siendo carbono los átomos restantes en el
anillo, donde el anillo que comprende un radical monocíclico es
aromático y donde al menos uno de los anillos condensados que
comprenden un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos
átomos de carbono en el anillo de cualquier anillo no aromático que
comprende un radical bicíclico o tricíclico pueden estar remplazados
por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. R^{19} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo. Salvo que se indique otra cosa, las
valencias pueden estar localizadas en cualquier átomo de cualquier
anillo del grupo heteroarileno, permitiendo las normas de valencia.
En particular, cuando el punto de valencia está localizado en el
nitrógeno, R^{x} está ausente. Más específicamente, el término
heteroarilo incluye, aunque sin limitación,
tien-diilo,
benzo[d]isoxazol-diilo,
benzo[d]isotiazol-diilo,
1H-indazol-diilo (opcionalmente sustituido en
la posición N1 con R^{19}),
benzo[d]oxazol-diilo,
benzo[d|tiazol-diilo,
1H-benzo[d]imidazol-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19}),
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19}),
imidazo[1,2-\alpha]piridin-diilo,
cinolin-diilo, quinolin-diilo,
piridin-diilo,
1-oxido-piridin-diilo,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-diilo,
y
2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-diilo,
y similares.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo
monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no
aromático) de 3 a 8 átomos en el anillo o un grupo bicíclico
condensado monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no
aromático) de 5 a 12 átomos en el anillo en el que uno o más,
específicamente uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo
se seleccionan independientemente entre O, S(O)_{n}
(n es 0, 1 ó 2), N, N(R^{y}) (donde R^{y} es hidrógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, o alquilsulfonilo), siendo carbono
los átomos restantes en el anillo. Uno o dos átomos de carbono en el
anillo pueden remplazarse por un grupo -C(O)-, -C(S)-,
o -C(=NH)-. El radical bicíclico condensado incluye sistemas
anulares unidos. Salvo que se indique otra cosa, la valencia del
grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo
dentro del radical, permitiendo las normas de valencia. Cuando el
punto de valencia está localizado en un átomo de nitrógeno, R^{y}
está ausente. Más específicamente, el término heterocicloalquilo
incluye, aunque sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo,
2-oxopirrolidinilo,
2,5-dihidro-1H-pirrolilo,
piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo,
2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo,
perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo,
isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo,
decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo, y tetrahidropiranilo, y los
derivados de los mismos y N-óxido o un derivado protegido del
mismo.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo, como
se define en este documento, sustituido con al menos uno,
preferiblemente uno, dos, o tres, grupos hidroxi, con la condición
de que si están presentes dos grupos hidroxi, no están ambos en el
mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen,
aunque sin limitación, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferiblemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo, y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, y
similares.
"Hidroxiamino" significa un grupo
-NH(OH).
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede
suceder o puede no suceder, y que la descripción incluye casos en
los que dicho acontecimiento o circunstancia sucede y casos en los
que no. Un especialista en la técnica entendería que con respecto a
cualquier molécula descrita como que contiene uno o más
sustituyentes opcionales, se entienden incluidos solamente los
compuestos estéricamente factibles y/o sintéticamente posibles.
"Opcionalmente sustituido" se refiere a todos los posteriores
modificadores en un término. Así, por ejemplo, en la expresión
"aril-alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido", tanto la parte "alquilo
C_{1-8}" como la parte "arilo" de la
molécula pueden estar o pueden no estar sustituidas. A continuación
se presenta una lista de sustituciones opcionales ejemplares en la
definición de "sustituido".
"Alcoxi opcionalmente sustituido" significa
un radical -OR donde R es alquilo opcionalmente sustituido como se
define en este documento. Los ejemplos representativos incluyen
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}OH,
-OCH_{2}CH(NH_{2})CH_{3}, y similares.
\global\parskip0.900000\baselineskip
"Alquilo opcionalmente sustituido"
significa un radical alquilo, como se define en este documento,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos, específicamente uno,
dos, tres, cuatro, o cinco grupos, independientemente seleccionados
entre alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalquilaminocarbonilo, alcoxi,
alqueniloxi, halo, hidroxi, hidroxialcoxi, carboxi,
alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi,
-S(O)_{0-2}-alquilo,
-S(O)_{0-2}-alquenilo,
aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo,
-NR^{c}S(O)_{2}-alquilo (donde
R^{c} es hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido,
alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o
cianoalquilo), alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi,
alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo,
alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi, y
-C(O)NR^{a}R^{b} (donde R^{a} y R^{b} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi,
alqueniloxi, o cianoalquilo).
"Arilo opcionalmente sustituido" significa
un grupo arilo, como se define en este documento, que está
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos
seleccionados entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, carboxi, carboxi éster, amino,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, -C(O)NR'R'' (donde R' es
hidrógeno o alquilo y R'' es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo,
o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R'' (donde R' es
hidrógeno o alquilo y R'' es alquilo, arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo), y -NHS(O)_{2}R' (donde R' es
alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Arilalquilo opcionalmente sustituido"
significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos arilo
opcionalmente sustituido como se define en este documento.
"Arilalquiloxi opcionalmente sustituido"
significa un grupo -OR donde R es arilalquilo opcionalmente
sustituido, como se define en este documento.
"Arilalquiloxicarbonilo opcionalmente
sustituido" significa un grupo -C(O)R donde R es
arilalquiloxi opcionalmente sustituido, como se define en este
documento.
"Ariloxi opcionalmente sustituido"
significa un grupo -OR donde R es arilo opcionalmente sustituido,
como se define en este documento.
"Ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido"
significa un grupo -C(O)R donde R es ariloxi
opcionalmente sustituido como se define en este documento.
"Cicloalquilo opcionalmente sustituido"
significa un radical cicloalquilo, como se define en este documento,
que está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro
grupos seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, hidroxi,
ciano, nitro, amino,
monoalquil(C_{1}-C_{6})amino,
dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxi éster,
cicloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)NR'R'' (donde R' es
hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi y R'' es hidrógeno, alquilo,
arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
-NR'C(O)R'' (donde R' es hidrógeno o alquilo y R'' es
alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), y
-NHS(O)_{2}R' (donde R' es alquilo, arilo, o heterociclilo).
-NHS(O)_{2}R' (donde R' es alquilo, arilo, o heterociclilo).
"Cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente
sustituido" significa un grupo -C(O)OR donde R es
cicloalquilo opcionalmente sustituido como se define en este
documento.
"Heteroarilo opcionalmente sustituido"
significa un grupo heteroarilo, como se define en este documento,
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos
seleccionados entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxi, oxo (permitiendo las normas
de valencia), carboxi, carboxi éster, amino, alquilamino,
dialquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo
opcionalmente sustituido, -C(O)NR'R'' (donde R' es
hidrógeno o alquilo y R'' es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo,
o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R'' (donde R' es
hidrógeno o alquilo y R'' es alquilo, arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo), y -NHS(O)_{2}R' (donde R' es
alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido" significa un anillo heterocicloalquilo, como se
define en este documento, opcionalmente sustituido con uno, dos,
tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados entre halo, haloalquilo,
haloalcoxi, hidroxi, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo,
cicloalquilalquiloxicarbonilo,
-C(O)NR'R'' (donde R' es hidrógeno o alquilo y R'' es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R'' (donde R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), amino, alquilamino, dialquilamino, y -NHS(O)_{2}R' (donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
-C(O)NR'R'' (donde R' es hidrógeno o alquilo y R'' es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R'' (donde R' es hidrógeno o alquilo y R'' es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), amino, alquilamino, dialquilamino, y -NHS(O)_{2}R' (donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Sistema anular unido saturado" se refiere
a un sistema anular bicíclico o policíclico que no es aromático.
Dicho sistema puede contener instauración aislada o conjugada, pero
no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura central
(pero puede tener sustitución aromática en el mismo). Por ejemplo,
hexahidro-furo[3,2-b]furano,
2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-indeno,
7-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
y
1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-naftaleno
están todos incluidos en la clase "sistema anular unido
saturado".
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Espiro", "espirociclilo" o "anillo
espiro" se refieren a un anillo que se origina a partir de un
carbono anular particular de otro anillo. Por ejemplo, como se
representa a continuación, un átomo en el anillo de un sistema
anular unido saturado (anillos B y B'), pero no un átomo implicado
en la unión, puede ser un átomo compartido entre el sistema anular
unido saturado y un espirociclilo (anillo A) unido al mismo.
El "rendimiento" para cada una de las
reacciones descritas en este documento se expresa como un porcentaje
del rendimiento teórico.
"Paciente" para los propósitos de la
presente invención incluye seres humanos y otros animales,
particularmente mamíferos, y otros organismos. Por tanto, los
métodos son aplicables tanto para terapia humana como para
aplicaciones veterinarias. En una realización específica, el
paciente es un mamífero, y en una realización más específica, el
paciente es humano.
"Enfermedades o afecciones dependientes de
quinasa" se refieren a afecciones patológicas que dependen de la
actividad de una o más proteinquinasas. Las quinasas, ya sea
directamente o indirectamente, participan en las vías de
transducción de señales de una diversidad de actividades celulares
incluyendo la proliferación, adhesión, migración, diferenciación e
invasión. Las enfermedades asociadas con actividades quinasa
incluyen el crecimiento tumoral, la neovascularización patológica
que da soporte al crecimiento del tumor sólido, y que está asociada
con otras enfermedades en las que está implicada la excesiva
vascularización local tales como enfermedades oculares (retinopatía
diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y
similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y
similares).
Aunque sin el deseo de limitarse a la teoría,
las fosfatasas también pueden desempeñar una tarea en las
"enfermedades o afecciones dependientes de quinasa" como afines
de las quinasas; es decir, las quinasas fosforilan y las fosfatasas
desfosforilan, por ejemplo, sustratos proteicos. Por lo tanto, los
compuestos de la invención, aunque modulan la actividad quinasa como
se describe en este documento, también pueden modular, ya sea
directamente o indirectamente, la actividad fosfatasa. Esta
modulación adicional, si está presente, puede ser sinérgica (o no) a
la actividad de compuestos de la invención hacia una quinasa o
familia de quinasas relacionada o interdependiente de otro modo. En
cualquier caso, como se ha indicado anteriormente, los compuestos de
la invención son útiles para tratar enfermedades caracterizadas en
parte por niveles anormales de proliferación celular (es decir,
crecimiento tumoral), muerte celular programada (apoptosis),
migración e invasión celular y angiogénesis asociada con el
crecimiento tumoral.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" es una
cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra a
un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un
compuesto de la invención que constituye una "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la
patología y su gravedad, la edad del paciente a tratar, y similares.
La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarle de forma
rutinaria un especialista en la técnica atendiendo a sus
conocimientos y a esta descripción.
"Cáncer" se refiere a patologías
proliferativas celulares, incluyendo, aunque sin limitación:
Cardiacas: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma,
rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y
teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogénico (de células
escamosas, microcítico indiferenciado, macrocítico indiferenciado,
adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma
bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma;
Gastrointestinales: esófago (carcinoma de células escamosas,
adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma,
linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal,
insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma),
intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides,
sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma,
fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma
velloso, hamartoma, leiomioma); Del tracto genitourinario:
riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma,
leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas,
carcinoma de células transitorias, adenocarcinoma), próstata
(adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma
embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de
células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores
adenomatoides, lipoma); Hepáticas: hepatoma (carcinoma
hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma,
adenoma hepatocelular, hemangioma; Óseas: sarcoma osteogénico
(osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno,
condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células
del retículo), mieloma múltiple, cordoma, tumor de células gigantes
maligno,, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma
benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y
tumores de células gigantes; Del sistema nervioso: cráneo
(osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante),
meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro
(astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma
[pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma,
retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula
espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicas: útero
(carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma cervical,
displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma
de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso,
carcinoma inclasificado], tumores de células de la
granulosa-tecales, tumores de células de
Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno),
vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial,
adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de
células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide
[rabdomiosarcoma embrionario]), trompas de Falopio (carcinoma);
Hematológicas: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica],
leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica,
enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome
mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma
maligno]); Cutáneas: melanoma maligno, carcinoma de células
basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevus
displásicos en lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides,
psoriasis; y De las glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
Por tanto, la expresión "célula cancerosa" como se proporciona
en este documento, incluye una célula afectada por una cualquiera de
las afecciones identificadas anteriormente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
tiene la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Se
entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas.
Puede encontrarse información adicional sobre sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, que se incorpora en este documento por referencia
o S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.
Sci., 1977; 66:1-19 ambos cuales se incorpora en
este documento por referencia.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; así como
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico,
ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
glucoheptónico, ácido
4,4'-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico,
ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido
salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido
p-toluenosulfónico, y ácido salicílico y
similares.
Los ejemplos de sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas cuando se
remplaza un protón ácido presente en el compuesto parental por un
ión metálico, tal como sodio, potasio, litio, amonio, calcio,
magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, sales de aluminio y
similares. Las sales preferibles son las sales amonio, potasio,
sodio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas
orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin
limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural,
aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico. Los
ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina,
dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo,
purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina,
trometamina, N-metilglucamina, resinas de poliamina, y
similares. Las bases orgánicas ejemplares son isopropilamina,
dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina,
y cafeína.
"Profármaco" se refiere a compuestos que se
transforman (típicamente de forma rápida) in vivo para
producir el compuesto parental de las fórmulas anteriores, por
ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Los ejemplos comunes incluyen,
aunque sin limitación, formas de éster y amida de un compuesto que
tiene una forma activa que alberga un resto ácido carboxílico. Los
ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de esta invención incluyen, aunque sin limitación, ésteres de
alquilo (por ejemplo con entre aproximadamente uno y aproximadamente
seis carbonos), donde el grupo alquilo es una cadena lineal o
ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de
cicloalquilo y ésteres de arilalquilo tales como, aunque sin
limitación, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, aunque sin
limitación, amidas primarias, y alquilamidas secundarias y terciaras
(por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis
carbonos). Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente
invención pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales.
Se proporciona un análisis minucioso de los profármacos en T.
Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery
Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos cuales se
incorporan en este documento por referencia para todos los
propósitos.
"Metabolito" se refiere al producto de
descomposición o final de un compuesto o su sal producido por
metabolismo o biotransformación en el cuerpo animal o humano; por
ejemplo, la biotransformación en una molécula más polar tal como por
oxidación, reducción, o hidrólisis, o en un conjugado (véase,
Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"
8ª Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 para un
análisis de la biotransformación). Como se usa en este documento, el
metabolito de un compuesto de la invención o su sal puede ser la
forma biológicamente activa del compuesto en el cuerpo. En un
ejemplo, puede usarse un profármaco de modo que la forma
biológicamente activa, un metabolito, se libere in vivo. En
otro ejemplo, se descubre causalmente un metabolito biológicamente
activo, es decir, no se emprendió un diseño de profármaco per
se. Los especialistas conocen un ensayo para la actividad de un
metabolito de un compuesto de la presente invención a la luz de la
presente descripción.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad, trastorno, o síndrome, como se usa en este documento,
incluye (i) prevenir que exista la enfermedad, trastorno, o síndrome
en un ser humano, es decir, causar que los síntomas clínicos de la
enfermedad, trastorno, o síndrome no se desarrollen en un animal que
puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad, trastorno, o
síndrome pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la
enfermedad, trastorno, o síndrome; (ii) inhibir la enfermedad,
trastorno, o síndrome, es decir, detener su desarrollo; y (iii)
aliviar la enfermedad, trastorno, o síndrome, es decir, causar la
regresión de la enfermedad, trastorno, o síndrome. Como se sabe en
la técnica, pueden ser necesarios ajustes para el suministro
sistémico frente al localizado, la edad, el peso corporal, la salud
general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la
interacción de fármacos y la gravedad de la afección, y podrán
averiguarlos los especialistas en la técnica con experimentación
rutinaria.
En una realización de la invención, R^{7} es
halo y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de
la invención para el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. En una
realización más específica, R^{7} es yodo o bromo. En una
realización incluso más específica, R^{7} es yodo. Aún más
específicamente, el compuesto es uno en el que R^{7} es yodo o
bromo y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de
la invención para el Grupo A.
En otra realización de la invención, X es halo y
todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. En una
realización más específica, X es flúor o cloro. En una realización
incluso más específica, X es flúor. Aún más específicamente, el
compuesto es uno en el que X es flúor o cloro y todos los demás
grupos son como se definen en el Sumario de la invención para el
Grupo A.
En otra realización de la invención, R^{7} y X
son halo y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario
de la invención para el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. Más
específicamente, R^{7} es yodo y X es flúor. Incluso más
específicamente, el compuesto es uno en el que R^{7} es yodo y X
es flúor y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario
de la invención para el Grupo A.
En otra realización de la invención, R^{1},
R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno y todos los demás grupos
son como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo A,
Grupo B, Grupo C, o Grupo D. Más específicamente, R^{1}, R^{2},
R^{5}, y R^{6} son hidrógeno y todos los demás grupos son como
se definen en el Sumario de la invención para el Grupo A.
En otra realización de la invención, el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo A donde todos
los grupos son como se definen en el Sumario de la invención.
En otra realización de la invención (A1), X y
R^{7} son halo y todos los demás grupos son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo A.
En otra realización (A2), el compuesto de
Fórmula I se selecciona entre el Grupo A donde R^{10} y R^{12}
son independientemente hidrógeno o halo. En una realización más
específica, R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno o
flúor. Más específicamente, R^{10} es 3-fluoro y
R^{12} es hidrógeno. En otra realización más específica, R^{10}
y R^{12} son flúor, más específicamente, 3-fluoro
y 4-fluoro, 4-fluoro y
5-fluoro, o 4-fluoro y
6-fluoro.
En otra realización de la invención (A3), el
compuesto es uno en el que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario
de la invención para el Grupo A.
En otra realización (A4), el compuesto de
Fórmula I se selecciona entre el Grupo A en el que X, R^{7}, y A
son como se definen en el Sumario de la invención; y uno de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} es halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}
R^{8}, -CN, -S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y los demás R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son como se definen en el Sumario de la invención; o
R^{8}, -CN, -S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y los demás R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son como se definen en el Sumario de la invención; o
uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al
que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están
unidos forman C(O) o C(=NOH); y los demás R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son como se definen en el
Sumario de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más de la invención (A5), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo A donde X,
R^{7}, y A son como se definen en el Sumario de la invención;
y
R^{3} es halo, nitro, -NR^{8}R^{8}',
-OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o
R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH); y
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se
definen en el Sumario de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización más específica de la realización
A5 es una en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno.
En otra realización de la invención (A6), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo A donde X,
R^{7}, y A son como se definen en el Sumario de la invención;
y
R^{3} y R^{4} son independientemente halo,
nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o
R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH);
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son como se
definen en el Sumario de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización más específica de la realización
A6 es una en la que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno.
En otra realización de la invención (A7), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo A donde X y
R^{7} son halo; A es fenileno opcionalmente sustituido con
R^{10} y R^{12} donde R^{10} y R^{12} son independientemente
hidrógeno o halo; R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno y R^{4} es
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno, hidroxi, alquilo,
alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo y
R^{8} es hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo), -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', alquenilo, y alquinilo; donde
el alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno,
dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados
independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente
sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8},
-NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN,
-S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}' y
-NR^{8}C(O)R^{8}';
o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m, R^{8}'', y R^{9} son como se definen en
el Sumario de la invención para un compuesto de Grupo A; y salvo que
se indique otra cosa en esta realización, R^{8} y R^{8}' son
como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del
Grupo A.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención (A8), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo A donde R^{3}
es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o amino. Más específicamente,
R^{3} es hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, o amino. Incluso más
específicamente, R^{3} es hidrógeno o hidroxi. Aún más
específicamente, R^{3} es hidroxi.
En una realización más específica de la
realización A8, X y R^{7} son halo; A es fenileno opcionalmente
sustituido con R^{10} y R^{12} donde R^{10} y R^{12} son
independientemente hidrógeno o halo; R^{1}, R^{2}, R^{5} y
R^{6} son hidrógeno; y R^{4}, es como se define en el Sumario de
la invención para un compuesto del Grupo A.
Otra realización específica de la invención (A9)
es una en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre el
Grupo A donde R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o amino; y R^{4} es
heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo sustituido con
-NR^{8}R^{8}' donde R^{8} y R^{8}' y todos los demás grupos
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo A.
Otra realización específica de la realización A9
es una en la que R^{4} es alquilo sustituido con -NR^{8}R^{8}'
donde R^{8} y R^{8}' y todos los demás grupos son como se
definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo A.
Específicamente, el compuesto es de Fórmula I(a) o
I(b):
donde R^{3} es como se ha
definido en A9; X, R^{7}, R^{8}, R^{8}', R^{10}, R^{12},
R^{14}, y R^{16} son como se definen en el Sumario de la
invención para un compuesto del Grupo
A.
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Otra realización específica de la realización A9
es una en la que R^{4} es heterocicloalquilo.
En una realización específica de la realización
A9, el compuesto es uno en el que X y R^{7} son halo; A es
fenileno opcionalmente sustituido con R^{10} y R^{12} donde
R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno o halo; R^{3}
es hidroxi; y R^{4} es alquilo sustituido con -NR^{8}R^{8}' o
R^{4} es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos,
o tres grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo,
haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN,
-S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}' y
-NR^{8}C(O)R^{8}'; y donde m, R^{3}, R^{8},
R^{8}', R^{8}'', y R^{9} son como se definen en el Sumario de
la invención para un compuesto del Grupo A.
En otra realización de la invención (A10), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo A donde
R^{4} es
a) hidrógeno;
b)
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b});
c)
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b});
d)
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2}));
e)
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN));
f) -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25});
g)
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2});
h) alquilo;
i) alquilo sustituido con uno o dos -OR^{8}
donde R^{8} es hidrógeno, arilo, o alquilo donde el alquilo está
sustituido con uno o dos hidroxi;
j) alquilo sustituido con uno, dos, o tres
halo;
k) alquilo sustituido con nitro;
l) alquilo sustituido con
-S(O)_{m}R^{9} (donde m es 0 y R^{9} es
arilo);
m) alquilo sustituido con heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido;
n) alquenilo;
o) -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} y R^{8}'
son independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquilo
sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con uno o dos
-NR^{30}R^{30}'donde R^{30} y R^{30}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con
heteroarilo opcionalmente sustituido; o alquilo sustituido con
cicloalquilo opcionalmente sustituido);
p) -C(O)NR^{8}R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R^{8} es hidrógeno;
hidroxi; alquilo; alquenilo; alquilo sustituido con uno o dos
hidroxi; alquilo sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido; alquilo sustituido con -NR^{30}R^{30}' donde
R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o
hidroxialquilo; o alcoxi opcionalmente sustituido);
q) -NR^{8}C(O)OR^{8}' (donde
R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o
alquenilo);
r) alquilo sustituido con -NR^{8}R^{8}'
(donde R^{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o
alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; y R^{8}' es hidrógeno;
hidroxi; alcoxi; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi opcionalmente
sustituido; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo
sustituido con uno o dos alcoxi; alquilo sustituido con
-NR^{30}R^{30}'donde R^{30} y R^{30}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con uno o
dos hidroxi y uno o dos -NR^{30}R^{30}' donde R^{30} y
R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o
hidroxialquilo; alquilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o
cinco halo; alquilo sustituido con cicloalquilo opcionalmente
sustituido; alquilo sustituido con arilo opcionalmente sustituido;
alquilo sustituido con uno o dos hidroxi y un arilo opcionalmente
sustituido; alquilo sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido; alquilo sustituido con heteroarilo opcionalmente
sustituido; heteroarilo; arilo; arilo sustituido con uno o dos
hidroxi; arilo sustituido con uno o dos alcoxi; arilo sustituido con
uno o dos halo; arilo sustituido con uno o dos
-NR^{32}C(O)R^{32a} donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo;
arilo sustituido con -NR^{34}SO_{2}R^{34a} donde R^{34} es
hidrógeno o alquilo y R^{34a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilo
sustituido con uno o dos hidroxi; cicloalquilo sustituido con uno o
dos hidroxi y uno o dos hidroxialquilo; cicloalquilo sustituido con
uno o dos alcoxi; cicloalquilo sustituido con carboxi; cicloalquilo
sustituido con -C(O)NR^{33}R^{33a} donde R^{33}
es hidrógeno o alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
o cicloalquilo; alquilo sustituido con
-C(O)NR^{33}R^{33a} donde R^{33} es hidrógeno o
alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o
cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con cicloalquilo opcionalmente
sustituido; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con
alquilo; heterocicloalquilo sustituido con alcoxicarbonilo;
heterocicloalquilo sustituido con arilalquilo opcionalmente
sustituido; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi;
heterocicloalquilo sustituido con uno o dos alcoxi;
heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxialquilo;
heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi, uno o dos
alcoxi, y uno o dos hidroxialquilo; alquilo sustituido con ariloxi
opcionalmente sustituido; alquilo sustituido con
-S(O)_{n}R^{31} donde n es 0 y R^{31} es
alquilo; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo; o alquilo sustituido con
-NR^{32}C(O)R^{32a} donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o
cicloalquilo);
s) -NR^{8}C(O)R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R^{8}' es hidrógeno;
alquilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo
sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquilo
sustituido con -NR^{30}R^{30}' donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o
alquenilo);
t) cicloalquilo;
u) cicloalquilo sustituido con -NR^{8}R^{8}'
donde R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno, alquilo,
o alquenilo;
v) heterocicloalquilo;
w) heterocicloalquilo sustituido con
-NR^{8}R^{8}' donde R^{8} y R^{8}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
x) heterocicloalquilo sustituido con uno o dos
alquilo;
y) heterocicloalquilo sustituido con
-C(O)OR^{8} donde R^{8} es alquilo o
alquenilo;
z) alquilo sustituido con
-NR^{8}C(O)R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno,
alquilo, o alquenilo y R^{8}' es alquilo; alquenilo; o alquilo
sustituido con alcoxi, arilo, y uno, dos, o tres halo);
aa) heteroarilo;
bb) heteroarilo sustituido con -NR^{8}R^{8}'
donde R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno, alquilo,
o alquenilo; alquilo sustituido con heteroarilo opcionalmente
sustituido;
cc) alquilo sustituido con
-NR^{8}S(O)_{2}R^{9} donde R^{8} es hidrógeno,
alquilo, o alquenilo y R^{9} es alquilo o alquenilo;
dd) alquilo sustituido con
-NR^{8}C(O)OR^{8}' donde R^{8} y R^{8}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
\newpage
ee) alquilo sustituido con un arilo y un
-NR^{8}R^{8}' donde R^{8} y R^{8}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o alquenilo; o
ff) alquilo sustituido con uno o dos -OR^{8}
(donde R^{8} es hidrógeno) y uno o dos -NR^{8}R^{8}' donde
R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o
alquenilo. Incluso más específicamente, R^{4} es hidrógeno,
-CH_{2}N(H)(NHCH_{3}), -CH_{2}NHC(=NH)(NH_{2}),
-CH_{2}NHC(=NH)(NHNO_{2}), -CH_{2}NHC(=NH)(NHCN),
-CH_{2}NHC(=NH)(fenilo),
-CH_{2}NHC(NH_{2})=CH(NO_{2}), metilo, etilo,
hidroximetilo, 2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxi-2-metil-prop-2-ilo,
N-(1-metoxi-prop-2-il)-aminometilo,
N-(etoxipropil)-aminometilo,
N-(etoxietil)-aminometilo,
N-(2,2-dimetoxietil)-aminometilo,
N-(metoxietil)-aminometilo, N-(isopropoxietil)-aminometilo, trifluorometilo, 1-nitro-etilo, 1-metil-1-nitro-etilo, 1-nitro-propilo, 3-metil-1-nitro-butilo, feniltiometilo, alilo, etenilo, 2-metiltio-etilaminometilo, 3-metiltio-propilaminometilo, N-(terc-butoxicarbonilaminopropil)-aminometilo, N-(1-carboxietil)-aminometilo, N-(1R-carboxietil)-aminometilo, N-(1S-carboxietil)-aminometilo, N-(1-metoxicarboniletil)-aminometilo, -NH_{2}, -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -NHCH_{3}, -NH(CH_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH_{2}OH, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}(heteroarilo), -NHCH_{2}(cicloalquilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH), -C(O)NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}
CH=CH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}
OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}(piperidin-1-ilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NHCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NHC(O)OC(CH_{3})_{3},
-NHC(O)OCH_{3}, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, 3-hidroxi-pirrolidinilmetilo, 2-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2S-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2R-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, hidroxipiperidinilmetilo, 4-alquil-piperazinilmetilo, 4-alquil-homopiperazinilmetilo, 4-(heterocicloalquilo)-piperidinilmetilo, 4-(dialquilamino-
alquil)-piperazinilmetilo, N-hidroxiaminometilo, N-metoxiaminometilo, N-etoxiaminometilo, N-etilamimometilo, 1-(N-etil-amino)-etilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo, aminometilo, 1-amino-etilo, 1R-amino-etilo, 1S-amino-etilo, 1-(metilamino)-etilo, 1-(N,N-dimetilamino)-etilo, 1-amino-1-metil-etilo, 1-aminopropilo, 1S-amino-
propilo, 1R-aminopropilo, N-(n-propil)-aminometilo, N-(isopropil)-aminometilo, 2-(N-isopropilamino)-etilo, 3-(N-isopropilamino)-2-metil-prop-2-ilo, 1-(N-etil-amino)-propilo, 1-(N,N-dietil-amino)-propilo, 1-aminobutilo, 1-amino-isobutilo, N-(2-aminoetil)-aminometilo, N-(n-butil)-aminometilo, N-isobutilaminometilo, terc-butilaminometilo, 1-(terc-butilamino)-etilo, sec-butilaminometilo, N-(2-metil-but-3-il)-aminometilo, N-(3,3-dimetil-butil)-aminometilo, N-(3-metilbut-3-il)-aminometilo, N-(2-metilbutil)-aminometilo, N-(pent-3-il)-aminometilo, n-pentilaminometilo, isopentilaminometilo, sec-pentilaminometilo, neopentilaminometilo, N-(2,2,4-trimetil-pent-4-il)-aminometilo, N-(2-etil-butil)-aminometilo, N-alil-aminometilo, 3-metil-but-1-in-3-ilaminometilo, N-(2,3-dihidroxipropiloxi)-aminometilo, N-ciclopropilaminometilo, N-ciclobutilaminometilo, N-ciclopentilaminometilo, N-ciclopenten-4-ilaminometilo, N-(1
(R,S)-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(3,4-dihidroxi-ciclopentil)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclopent-1-il)-aminometilo, N-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetil-ciclopentil)-aminometilo, N-(1(R,S)-metoxi-ciclo-
pent-2-il)-aminometilo, N-(1S-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1-carboxi-ciclopentil)-aminometilo, N-ciclohexilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, 1-[N-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, 1-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, N-(1(R)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1(S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclohexil)-aminometilo, N-(2-ciclohexil-ciclohexil)-aminometilo, N-
{(2R,3S,4R,6R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-2H-piran-5-il}-aminometilo, N-(cicloheptil)-aminometilo, N-(ciclooctil)-aminometilo, [(1r,3r,5R,7R)-triciclo[3.3.1.1-3,7-]dec-2-ilamino]metilo, N-[1-(ciclopropil-
aminocarbonil)-ciclopentil]-aminometilo, -CH_{2}NHC(CH_{3})_{2}C(O)NH(ciclohexilo), -CH_{2}NHC(CH_{3})_{2}C(O)NH(CH_{2}
CH_{3}), N-(1-benzoiloxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(ciclopropilmetil)-aminometilo, N-(ciclohexilmetil)-aminometilo, N-(1-ciclohexiletil)-aminometilo, N-(imidazolil)-aminometilo, N-(1,3,5-triazinil)-aminometilo, N-(5-hidroxi-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(5-metil-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(bencimidazolil)-aminometilo, N-(pirimidin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-3-il)-aminometilo, N-(piridin-4-il)-aminometilo, N-indan-1-il-aminometilo, N-indan-2-il-aminometilo, fenilaminometilo, N-(2-hidroxifenil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenil)-aminometilo, N-(2-metoxifenil)-aminometilo, N-(3-metoxifenil)-aminometilo, N-(4-metoxifenil)-aminometilo, N-(2-fluorofenil)-aminometilo, N-(3-fluorofenil)-aminometilo, N-(4-fluorofenil)-aminometilo, N-(2-clorofenil)-aminometilo, N-(3-clorofenil)-aminometilo, N-(4-clorofenil)-aminometilo, N-(3-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(4-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(2-aminofenil)-aminometilo, N-(3-aminofenil)-aminometilo, N-(4-aminofenil)-aminometilo, N-(2-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(3-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(4-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(bencil)-aminometilo, N-(2-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(2-(N-metilpiperazin-1-il)-fenilmetil)-aminometilo, N-(4-alquil-fenetil)-aminometilo, N-(1-hidroxi-3-fenil-prop-2-il)-aminometilo, N-(pirrolidin-2-ilmetil)-aminometilo, N-(N-alquil-pirrolidinilmetil)-aminometilo, N-(N-alquil-pirrolidiniletil)-aminometilo, N-(pirrolidinilpropil)-aminometilo, N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-aminometilo, N-(tetrahidrofuranilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piraniletil)-aminometilo, N-(piperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metil-
piperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-5-ilmetil)-aminometilo, N-[2-(imidazol-4-il)-etil]-aminometilo, N-[3-(imi-
dazolil)-propil]-aminometilo, N-(piridin-3-iletil)-aminometilo, N-(piridin-4-iletil)-aminometilo, N-(tien-2-iletil)-aminometilo, N-(furan-2-iletil)-aminometilo, N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-aminometilo, N-(2-indolin-3-iletil)-aminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-etilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-1-metil-etilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilaminometilo, 3-(N,N-dietilamino)-propilaminometilo, N-(N,N-diisopropil-
aminoetil)-aminometilo, N-(N,N-dimetilaminobutil)-aminometilo, N-(3-hidroxipropil)-aminometilo, N-(2-hidroxipropil)-aminometilo, N-(1,2-dihidroxipropil)-aminometilo, N-(1-amino-2-hidroxi-prop-3-il)-aminometilo, N-(N-etoxicar-
bonil-piperidin-4-il)-aminometilo, N-(N-bencilpiperidin-4-il)-aminometilo, N-(homopiperidin-3-il)-aminometilo, N-(N-bencilpirrolidin-3-il)-aminometilo, N-(N-etilpiperidin-3-il)aminometilo, 2,2,2-trifluoroetilaminometilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilaminometilo, -CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}N(CH_{3})(N-metil-pirrolidin-3-ilo), -CH_{2}NH(C(CH_{3})_{2}
CH_{2}OH), -NHC(O)CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}NH(CH_{3}), -NHC(O)H, -NHC(O)CH_{2}
CH(OH)CH_{2}OH, -NHC(O)CH_{2}NH_{2}, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHC(O)CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHC(O)CH_{2}(4-alquil-piperazinilo), -NHC(O)CH_{2}(piperidinilo), N-(feniloxietil)-aminometilo, ciclopentilo, 1-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, cis-2-amino-ciclopentilo, trans-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-hidroxi-ciclohexilo, cis-2-hidroxi-ciclohexilo, trans-2-hidroxi-ciclohexilo, (cis,trans)-2-amino-ciclohexilo, cis-2-amino-ciclohexilo, trans-2-amino-ciclohexilo, azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, N-alquil-pirrolidinilo, 3-(dialquilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, N-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilo, piperazinilo, -CH_{2}NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)C(OCH_{3})(CF_{3})fenilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, N-metil-imidazol-2-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 2-aminopirimidin-3-ilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazol-1-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, triazolilmetilo, (5-amino-3-metilpirazol-1-il)-metilo, fenoximetilo, metilsulfonilaminometilo, 1-(metoxicar-
bonilamino)-etilo, 1-amino-1-fenil-metilo, o 1-amino-3-hidroxi-propilo.
N-(metoxietil)-aminometilo, N-(isopropoxietil)-aminometilo, trifluorometilo, 1-nitro-etilo, 1-metil-1-nitro-etilo, 1-nitro-propilo, 3-metil-1-nitro-butilo, feniltiometilo, alilo, etenilo, 2-metiltio-etilaminometilo, 3-metiltio-propilaminometilo, N-(terc-butoxicarbonilaminopropil)-aminometilo, N-(1-carboxietil)-aminometilo, N-(1R-carboxietil)-aminometilo, N-(1S-carboxietil)-aminometilo, N-(1-metoxicarboniletil)-aminometilo, -NH_{2}, -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -NHCH_{3}, -NH(CH_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH_{2}OH, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}(heteroarilo), -NHCH_{2}(cicloalquilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH), -C(O)NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}
CH=CH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}
OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}(piperidin-1-ilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NHCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NHC(O)OC(CH_{3})_{3},
-NHC(O)OCH_{3}, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, 3-hidroxi-pirrolidinilmetilo, 2-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2S-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2R-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, hidroxipiperidinilmetilo, 4-alquil-piperazinilmetilo, 4-alquil-homopiperazinilmetilo, 4-(heterocicloalquilo)-piperidinilmetilo, 4-(dialquilamino-
alquil)-piperazinilmetilo, N-hidroxiaminometilo, N-metoxiaminometilo, N-etoxiaminometilo, N-etilamimometilo, 1-(N-etil-amino)-etilo, N,N-dietilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo, aminometilo, 1-amino-etilo, 1R-amino-etilo, 1S-amino-etilo, 1-(metilamino)-etilo, 1-(N,N-dimetilamino)-etilo, 1-amino-1-metil-etilo, 1-aminopropilo, 1S-amino-
propilo, 1R-aminopropilo, N-(n-propil)-aminometilo, N-(isopropil)-aminometilo, 2-(N-isopropilamino)-etilo, 3-(N-isopropilamino)-2-metil-prop-2-ilo, 1-(N-etil-amino)-propilo, 1-(N,N-dietil-amino)-propilo, 1-aminobutilo, 1-amino-isobutilo, N-(2-aminoetil)-aminometilo, N-(n-butil)-aminometilo, N-isobutilaminometilo, terc-butilaminometilo, 1-(terc-butilamino)-etilo, sec-butilaminometilo, N-(2-metil-but-3-il)-aminometilo, N-(3,3-dimetil-butil)-aminometilo, N-(3-metilbut-3-il)-aminometilo, N-(2-metilbutil)-aminometilo, N-(pent-3-il)-aminometilo, n-pentilaminometilo, isopentilaminometilo, sec-pentilaminometilo, neopentilaminometilo, N-(2,2,4-trimetil-pent-4-il)-aminometilo, N-(2-etil-butil)-aminometilo, N-alil-aminometilo, 3-metil-but-1-in-3-ilaminometilo, N-(2,3-dihidroxipropiloxi)-aminometilo, N-ciclopropilaminometilo, N-ciclobutilaminometilo, N-ciclopentilaminometilo, N-ciclopenten-4-ilaminometilo, N-(1
(R,S)-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(3,4-dihidroxi-ciclopentil)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclopent-1-il)-aminometilo, N-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetil-ciclopentil)-aminometilo, N-(1(R,S)-metoxi-ciclo-
pent-2-il)-aminometilo, N-(1S-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1-carboxi-ciclopentil)-aminometilo, N-ciclohexilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, 1-[N-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, 1-[N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, N-(1(R)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1(S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclohexil)-aminometilo, N-(2-ciclohexil-ciclohexil)-aminometilo, N-
{(2R,3S,4R,6R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-2H-piran-5-il}-aminometilo, N-(cicloheptil)-aminometilo, N-(ciclooctil)-aminometilo, [(1r,3r,5R,7R)-triciclo[3.3.1.1-3,7-]dec-2-ilamino]metilo, N-[1-(ciclopropil-
aminocarbonil)-ciclopentil]-aminometilo, -CH_{2}NHC(CH_{3})_{2}C(O)NH(ciclohexilo), -CH_{2}NHC(CH_{3})_{2}C(O)NH(CH_{2}
CH_{3}), N-(1-benzoiloxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(ciclopropilmetil)-aminometilo, N-(ciclohexilmetil)-aminometilo, N-(1-ciclohexiletil)-aminometilo, N-(imidazolil)-aminometilo, N-(1,3,5-triazinil)-aminometilo, N-(5-hidroxi-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(5-metil-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(bencimidazolil)-aminometilo, N-(pirimidin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-3-il)-aminometilo, N-(piridin-4-il)-aminometilo, N-indan-1-il-aminometilo, N-indan-2-il-aminometilo, fenilaminometilo, N-(2-hidroxifenil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenil)-aminometilo, N-(2-metoxifenil)-aminometilo, N-(3-metoxifenil)-aminometilo, N-(4-metoxifenil)-aminometilo, N-(2-fluorofenil)-aminometilo, N-(3-fluorofenil)-aminometilo, N-(4-fluorofenil)-aminometilo, N-(2-clorofenil)-aminometilo, N-(3-clorofenil)-aminometilo, N-(4-clorofenil)-aminometilo, N-(3-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(4-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(2-aminofenil)-aminometilo, N-(3-aminofenil)-aminometilo, N-(4-aminofenil)-aminometilo, N-(2-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(3-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(4-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(bencil)-aminometilo, N-(2-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(2-(N-metilpiperazin-1-il)-fenilmetil)-aminometilo, N-(4-alquil-fenetil)-aminometilo, N-(1-hidroxi-3-fenil-prop-2-il)-aminometilo, N-(pirrolidin-2-ilmetil)-aminometilo, N-(N-alquil-pirrolidinilmetil)-aminometilo, N-(N-alquil-pirrolidiniletil)-aminometilo, N-(pirrolidinilpropil)-aminometilo, N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-aminometilo, N-(tetrahidrofuranilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piraniletil)-aminometilo, N-(piperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metil-
piperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-5-ilmetil)-aminometilo, N-[2-(imidazol-4-il)-etil]-aminometilo, N-[3-(imi-
dazolil)-propil]-aminometilo, N-(piridin-3-iletil)-aminometilo, N-(piridin-4-iletil)-aminometilo, N-(tien-2-iletil)-aminometilo, N-(furan-2-iletil)-aminometilo, N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-aminometilo, N-(2-indolin-3-iletil)-aminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-etilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-1-metil-etilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilaminometilo, 3-(N,N-dietilamino)-propilaminometilo, N-(N,N-diisopropil-
aminoetil)-aminometilo, N-(N,N-dimetilaminobutil)-aminometilo, N-(3-hidroxipropil)-aminometilo, N-(2-hidroxipropil)-aminometilo, N-(1,2-dihidroxipropil)-aminometilo, N-(1-amino-2-hidroxi-prop-3-il)-aminometilo, N-(N-etoxicar-
bonil-piperidin-4-il)-aminometilo, N-(N-bencilpiperidin-4-il)-aminometilo, N-(homopiperidin-3-il)-aminometilo, N-(N-bencilpirrolidin-3-il)-aminometilo, N-(N-etilpiperidin-3-il)aminometilo, 2,2,2-trifluoroetilaminometilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilaminometilo, -CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}N(CH_{3})(N-metil-pirrolidin-3-ilo), -CH_{2}NH(C(CH_{3})_{2}
CH_{2}OH), -NHC(O)CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}NH(CH_{3}), -NHC(O)H, -NHC(O)CH_{2}
CH(OH)CH_{2}OH, -NHC(O)CH_{2}NH_{2}, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHC(O)CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHC(O)CH_{2}(4-alquil-piperazinilo), -NHC(O)CH_{2}(piperidinilo), N-(feniloxietil)-aminometilo, ciclopentilo, 1-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, cis-2-amino-ciclopentilo, trans-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-hidroxi-ciclohexilo, cis-2-hidroxi-ciclohexilo, trans-2-hidroxi-ciclohexilo, (cis,trans)-2-amino-ciclohexilo, cis-2-amino-ciclohexilo, trans-2-amino-ciclohexilo, azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, N-alquil-pirrolidinilo, 3-(dialquilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, N-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilo, piperazinilo, -CH_{2}NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)C(OCH_{3})(CF_{3})fenilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, N-metil-imidazol-2-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 2-aminopirimidin-3-ilo, piridinilo, bencimidazolilo, imidazol-1-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, triazolilmetilo, (5-amino-3-metilpirazol-1-il)-metilo, fenoximetilo, metilsulfonilaminometilo, 1-(metoxicar-
bonilamino)-etilo, 1-amino-1-fenil-metilo, o 1-amino-3-hidroxi-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización más específica de la realización
A10 es una en la que X y R^{7} son halo; A es fenileno
opcionalmente sustituido con R^{10} y R^{12} donde R^{10} y
R^{12} son independientemente hidrógeno o halo; R^{1}, R^{2},
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y R^{3} es hidrógeno, halo,
hidroxi, alcoxi, o amino.
Una realización más específica de la realización
A10 es una en la que R^{3} es hidrógeno y R^{4} es
a) hidrógeno;
b) -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} y R^{8}'
son independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquilo
sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo sustituido con uno o dos
-NR^{30}R^{30}'donde R^{30} y R^{30}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo sustituido con
heteroarilo opcionalmente sustituido; o alquilo sustituido con
cicloalquilo opcionalmente sustituido);
c) -C(O)NR^{8}R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R^{8}' es hidrógeno;
hidroxi; alquilo; alquenilo; alquilo sustituido con uno o dos
hidroxi; alquilo sustituido con heterocicloalquilo; alquilo
sustituido con -NR^{30}R^{30}' donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; o alcoxi
opcionalmente sustituido);
d) -NR^{8}C(O)OR^{8}' (donde
R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o
alquenilo);
e) -NR^{8}C(O)R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R^{8}' es hidrógeno;
alquilo; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo
sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquilo
sustituido con -NR^{30}R^{30}' donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o
alquenilo);
f) alquilo;
g) alquilo sustituido con uno o dos -OR^{8}
(donde R^{8} es hidrógeno);
h) alquilo sustituido con -NR^{8}R^{8}'
(donde R^{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o
alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; y R^{8}' es hidrógeno;
alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilo sustituido con uno o dos
hidroxi; heterocicloalquilo sustituido con alquilo; o alquilo
sustituido con -NR^{30}R^{30}' donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo);
i) heterocicloalquilo; o
j) heterocicloalquilo sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} y R^{8}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o alquenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso más específicamente, R^{3} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, hidroximetilo, -NH_{2},
-NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -NHCH_{3},
-NH(CH_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH_{2}OH, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}(piridin-2-ilo),
-NHCH_{2}(ciclopropilo), -NHCH_{2}(ciclopentilo), -NHCH_{2}(ciclohexilo), -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH_{2}CH(OH)CH_{2}
OH), -C(O)NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH=CH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}(piperidin-1-ilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NHCH_{2}CH_{2}
N(CH_{2}CH_{3})_{2}, N-(isopropil)-aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-(2-aminoetil)-aminometilo, -NHC(O)OC
(CH_{3})_{3}, -NHC(O)OCH_{3}, -NHC(O)CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}NH_{2}, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}NH(CH_{3}), -NHC(O)H, -NHC(O)CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHC(O)CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
-NHC(O)CH_{2}(4-alquil-piperazinilo), -NHC(O)CH_{2}(piperidinilo), pirrolidinilo, 3-(dialquilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, N-metilpiperidin-2-ilo, o piperazin-2-ilo.
-NH(CH_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{2}CH_{2}OH, -NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}(piridin-2-ilo),
-NHCH_{2}(ciclopropilo), -NHCH_{2}(ciclopentilo), -NHCH_{2}(ciclohexilo), -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH_{2}CH(OH)CH_{2}
OH), -C(O)NH(CH_{2})_{3}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH=CH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}(piperidin-1-ilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NHCH_{2}CH_{2}
N(CH_{2}CH_{3})_{2}, N-(isopropil)-aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-(2-aminoetil)-aminometilo, -NHC(O)OC
(CH_{3})_{3}, -NHC(O)OCH_{3}, -NHC(O)CH(CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}NH_{2}, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NHC(O)CH_{2}NH(CH_{3}), -NHC(O)H, -NHC(O)CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -NHC(O)CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHC(O)CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
-NHC(O)CH_{2}(4-alquil-piperazinilo), -NHC(O)CH_{2}(piperidinilo), pirrolidinilo, 3-(dialquilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, N-metilpiperidin-2-ilo, o piperazin-2-ilo.
\newpage
Una realización más específica de la realización
A10 es una en la que R^{3} es alcoxi y R^{4} es alquilo
sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} y R^{8}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo). Más
específicamente, R^{3} es metoxi y R^{4} es alquilo sustituido
con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} y R^{8}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo).
Una realización más específica de la realización
A10 es una en la que R^{3} es halo y R^{4} es alquilo sustituido
con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} y R^{8}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo). Más
específicamente, R^{3} es fluoro y R^{4} es alquilo sustituido
con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8 y} R^{8}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo).
Una realización más específica de la realización
A10 es una en la que R^{3} es amino y R^{4} es alquilo
sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} y R^{8}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo).
Una realización más específica de la realización
A10 es una en la que R^{3} es hidroxi y R^{4} es
a) hidrógeno;
b)
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b});
c)
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b});
d)
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2}));
e)
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN));
f) -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25});
g)
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2});
h) alquilo;
i) alquenilo;
j) alquilo sustituido con uno o dos -OR^{8}
donde R^{8} es hidrógeno, arilo, o alquilo donde el alquilo está
sustituido con uno o dos hidroxi;
k) alquilo sustituido con uno, dos, o tres
halo;
l) alquilo sustituido con nitro;
m) alquilo sustituido con
-S(O)_{m}R^{9} (donde m es 0 y R^{9} es
arilo);
n) alquilo sustituido con heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido;
o) alquilo sustituido con -NR^{8}R^{8}'
(donde R^{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o
alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; y R^{8}' es hidrógeno;
hidroxi; alcoxi; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxi opcionalmente
sustituido; alquilo sustituido con uno o dos hidroxi; alquilo
sustituido con -NR^{30}R^{30}' donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo; alquilo
sustituido con uno o dos hidroxi y uno o dos -NR^{30}R^{30}'
donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno,
alquilo, o hidroxialquilo; heterocicloalquilo sustituido con
alquilo, alcoxicarbonilo, o arilalquilo opcionalmente sustituido;
alquilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco halo; alquilo
sustituido con cicloalquilo opcionalmente sustituido; alquilo
sustituido con arilo opcionalmente sustituido; alquilo sustituido
con uno o dos hidroxi y un arilo opcionalmente sustituido; alquilo
sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; alquilo
sustituido con heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilo;
arilo; arilo sustituido con uno o dos hidroxi; arilo sustituido con
uno o dos alcoxi; arilo sustituido con uno o dos halo; arilo
sustituido con uno o dos -NR^{32}C(O)R^{32a} donde
R^{32} es hidrógeno o alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo,
alcoxi, o cicloalquilo; arilo sustituido con
-NR^{34}SO_{2}R^{34a} donde R^{34} es hidrógeno o alquilo y
R^{34a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con uno o
dos hidroxi; cicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi y uno o
dos hidroxialquilo; cicloalquilo sustituido con uno o dos alcoxi;
cicloalquilo sustituido con carboxi; cicloalquilo sustituido con
-C(O)NR^{33}R^{33a} donde R^{33} es hidrógeno o
alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o
cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con cicloalquilo opcionalmente
sustituido; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con
uno o dos hidroxi; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos
alcoxi; heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxialquilo;
heterocicloalquilo sustituido con uno o dos hidroxi, uno o dos
alcoxi, y uno o dos hidroxialquilo; alquilo sustituido con
-C(O)NR^{33}R^{33a} donde R^{33} es hidrógeno o
alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o
cicloalquilo; alquilo sustituido con ariloxi opcionalmente
sustituido; alquilo sustituido con -S(O)_{n}R^{31}
donde n es 0 y R^{31} es alquilo; alquilo sustituido con carboxi;
alquilo sustituido con alcoxicarbonilo; o alquilo sustituido con
-NR^{32}C(O)R^{32a} donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o
cicloalquilo);
p) heterocicloalquilo;
\newpage
q) -C(O)NR^{8}R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y R^{8}' es hidrógeno;
alquilo; alquilo; alquenilo; o está sustituido con uno o dos
hidroxi);
r) alquilo sustituido con
-NR^{8}C(O)R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno,
alquilo, o alquenilo y R^{8}' es alquilo; alquenilo; o alquilo
sustituido con alcoxi, arilo, y uno, dos, o tres halo);
s) cicloalquilo;
t) cicloalquilo sustituido con -NR^{8}R^{8}'
donde R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno, alquilo,
o alquenilo;
u) cicloalquilo sustituido con
-C(O)NR^{33}R^{33a} donde R^{33} es hidrógeno o
alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o
cicloalquilo;
v) heterocicloalquilo;
w) heterocicloalquilo sustituido con uno o dos
alquilo;
x) heterocicloalquilo sustituido con
-C(O)OR^{8} donde R^{8} es alquilo o
alquenilo;
y) heteroarilo;
z) heteroarilo opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' donde R^{8} y R^{8}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
aa) alquilo sustituido con heteroarilo
opcionalmente sustituido;
bb) alquilo sustituido con
-NR^{8}S(O)_{2}R^{9} donde R^{8} es hidrógeno,
alquilo, o alquenilo y R^{9} es alquilo o alquenilo;
cc) alquilo sustituido con
-NR^{8}C(O)OR^{8}' donde R^{8} y R^{8}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
dd) alquilo sustituido con un arilo y un
-NR^{8}R^{8}' donde R^{8} y R^{8}' son independientemente
hidrógeno, alquilo, o alquenilo; o
ee) alquilo sustituido con uno o dos -OR^{8}
(donde R^{8} es hidrógeno) y uno o dos -NR^{8}R^{8}' donde
R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o
alquenilo. Incluso más específicamente, R^{3} es hidroxi y
R^{4} es hidrógeno,
-CH_{2}N(H)(NHCH_{3}), -CH_{2}NHC(=NH)(NH_{2}), -CH_{2}NHC(=NH)(NHNO_{2}), -CH_{2}NHC(=NH)(NHCN), -CH_{2}NHC(=NH)
(fenilo), -CH_{2}NHC(NH_{2})=CH(NO_{2}), metilo, etilo, hidroximetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-2-ilo, N-(1-metoxi-prop-2-il)-aminometilo, N-(etoxipropil)-aminometilo, N-(etoxietil)-aminometilo, N-(2,2-dimetoxietil)-aminometilo, N-(metoxietil)-aminometilo, N-(isopropoxietil)-aminometilo, trifluorometilo, 1-nitro-etilo, 1-metil-1-nitro-etilo, 1-nitro-propilo, 3-metil-1-nitro-butilo, feniltiometilo, alilo, etenilo, 2-metiltio-etilaminometilo, 3-metiltio-propilaminometilo, N-(terc-butoxicarbonilaminopropil)-aminometilo, N-(1-carboxietil)-aminometilo, N-(1R-carboxi-
etil)-aminometilo, N-(1S-carboxietil)-aminometilo, N-(1-metoxicarboniletil)-aminometilo, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, 3-hidroxi-pirrolidinilmetilo, 2-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2S-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2R-
(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 4-hidroxipiperidinilmetilo, 4-metil-piperazinilmetilo, 4-metil-homopiperazinilmetilo, 4-(piperidinil)-piperidinilmetilo, 4-[2-(N,N-dietilamino)-etil]-piperazinilmetilo, N-hidroxiami-
nometilo, N-metoxiaminometilo, N-etoxiaminometilo, N-etilaminometilo, 1-(N-etil-amino)-etilo, N,N-dietilamino-
metilo, N,N-dimetilaminometilo, aminometilo, 1-amino-etilo, 1R-amino-etilo, 1S-amino-etilo, 1-(metilamino)-etilo, 1-(N,N-dimetilamino)-etilo, 1-amino-1-metil-etilo, 1-aminopropilo, 1S-aminopropilo, 1R-aminopropilo, N-(n-propil)-aminometilo, N-(isopropil)-aminometilo, 2-(N-isopropilamino)-etilo, 3-(N-isopropilamino)-2-metil-prop-2-ilo, 1-(N-etil-amino)-propilo, 1-(N,N-dietil-amino)-propilo, 1-aminobutilo, 1-amino-isobutilo, N-(n-butil)-aminometilo, N-iso-
butilaminometilo, terc-butilaminometilo, 1-(terc-butilamino)-etilo, sec-butilaminometilo, N-(2-metil-but-3-il)-aminometilo, N-(3,3-dimetil-butil)-aminometilo, N-(3-metilbut-3-il)-aminometilo, N-(2-metilbutil)-aminometilo, N-(pent-3-il)-aminometilo, n-pentilaminometilo, isopentilaminometilo, sec-pentilaminometilo, neopentilaminometilo, N-(2,2,4-trimetil-pent-4-il)-aminometilo, N-(2-etil-butil)-aminometilo, N-alil-aminometilo, 3-metil-but-1-in-3-ilaminometilo, N-(2,3-dihidroxipropiloxi)-aminometilo, N-ciclopropilaminometilo, N-ciclopentilaminometilo, N-ciclopenten-4-ilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(3,4-dihidroxi-ciclopentil)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclopent-1-il)-aminometilo, N-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetil-ciclopentil)-aminometilo, N-(1(R,S)-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1-carboxi-ciclopentil)-aminometilo, N-ciclohexilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1(R)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1(S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(cis-4-hidroxi-ciclohe-
xil)-aminometilo, N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, 1-[N-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, 1-[N-
(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, N-(1-hidroximetil-ciclohexil)-aminometilo, N-(2-ciclohexil-ciclohexil)-aminometilo, N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-2H-piran-5-il}-aminometilo, N-
(cicloheptil)-aminometilo, N-(ciclooctil)-aminometilo, [(1r,3r,5R,7R)-triciclo[3.3.1.1\sim3,7\sim]dec-2-ilamino]metilo, N-(1-benciloxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-[1-(ciclopropilaminocarbonil)-ciclopentil]-aminometilo, -CH_{2}NHC
(CH_{3})_{2}C(O)NH(ciclohexilo), -CH_{2}NHC(CH_{3})_{2}C(O)NH(CH_{2}CH_{3}), N-(ciclopropilmetil)-aminometilo, N-(ciclohexil-
metil)-aminometilo, N-(1-ciclohexiletil)-aminometilo, N-(imidazolil)-aminometilo, N-(1,3,5-triazinil)-aminometilo, N-(5-hidroxi-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(5-metil-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(bencimidazolil)-aminometilo,
N-(pirimidin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-3-il)-aminometilo, N-(piridin-4-il)-aminometilo, N-indan-1-il-aminometilo, N-indan-2-il-aminometilo, fenilaminometilo, N-(2-hidroxifenil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenil)-aminometilo, N-(2-metoxifenil)-aminometilo, N-(3-metoxifenil)-
aminometilo, N-(4-metoxifenil)-aminometilo, N-(2-fluorofenil)-aminometilo, N-(3-fluorofenil)-aminometilo, N-(4-
fluorofenil)-aminometilo, N-(2-clorofenil)-aminometilo, N-(3-clorofenil)-aminometilo, N-(4-clorofenil)-aminometilo, N-(3-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(4-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(2-aminofenil)-aminometilo, N-(3-aminofenil)-aminometilo, N-(4-aminofenil)-aminometilo, N-(2-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(3-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(4-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(bencil)-aminometilo, N-(2-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(2-(N-metilpiperazin-1-il)-fenilmetil)-aminometilo, N-(4-metil-fenetil)-aminometilo, N-(1-hidroxi-3-fenil-prop-2-il)-aminometilo, N-(pirrolidin-2-ilmetil)-aminometilo, N-(N-etil-pirrolidinilmetil)-aminometilo, N-(N-metil-pirrolidin-2-iletil)-aminometilo, N-(pirroli-
dinilpropil)-aminometilo, N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-aminometilo, N-(tetrahidrofuranoilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piraniletil)-aminometilo, N-(piperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-5-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-4-ilmetil)-aminometilo, N-[2-(imidazol-4-il)-etil]-
aminometilo, N-[3-(imidazolil)-propil]-aminometilo, N-(piridin-3-iletil)-aminometilo, N-(piridin-4-iletil)-aminometilo, N-(tien-2-iletil)-aminometilo, N-(furan-2-iletil)-aminometilo, N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-aminometilo, N-(2-indolin-3-iletil)-aminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-etilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-1-metil-etilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilaminometilo, 3-(N,N-dietilamino)-propilaminometilo, N-(N,N-diisopropilaminoetil)-aminometilo, N-(N,N-dimetilaminobutil)-aminometilo, 3-hidroxipropilaminometilo, N-(1,2-dihidroxipropil)-aminometilo, N-(1-amino-2-hidroxi-prop-3-il)-aminometilo, N-(N-etoxicarbonil-piperidin-4-il)-aminometilo, N-(N-bencilpiperidin-4-il)-aminometilo, N-(homopiperidin-3-il)-aminometilo, N-(N-bencilpirrolidin-3-il)-aminometilo, N-(N-etilpiperidin-3-il)aminometilo, 2,2,2-trifluoroetilaminometilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilaminometilo, -CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}
OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}N(CH_{3})(N-metil-pirrolidin-3-ilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH=CH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, N-(feniloxietil)-aminometilo, -CH_{2}NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)C(OCH_{3})(CF_{3})fenilo, ciclopentilo, 1-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, cis-2-amino-ciclopentilo, trans-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-hidroxi-ciclohexilo, cis-2-hidroxi-ciclohexilo, trans-2-hidroxi-ciclohexilo, (cis,trans)-2-amino-ciclohexilo, cis-2-amino-ciclohexilo, trans-2-amino-ciclohexilo, azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, N-metil-pirrolidin-2-ilo, N-etil-pirrolidin-2-ilo,
3-(dimetilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, N-metilpiperidin-2-ilo, N-terc-butoxicarbonilpi-
peridin-2-ilo, piperazin-2-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, N-metil-imidazol-2-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 2-aminopirimidin-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, bencimidazolilo, imidazol-1-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, triazol-1-ilmetilo, (5-amino-3-metil-pirazol-3-il)-metilo, fenoximetilo, 2-hidroxietiloximetilo, metilsulfonilaminometilo, 1-(metoxicar-
bonilamino)-etilo, 1-amino-1-fenil-metilo, o 1-amino-3-hidroxi-propilo.
-CH_{2}N(H)(NHCH_{3}), -CH_{2}NHC(=NH)(NH_{2}), -CH_{2}NHC(=NH)(NHNO_{2}), -CH_{2}NHC(=NH)(NHCN), -CH_{2}NHC(=NH)
(fenilo), -CH_{2}NHC(NH_{2})=CH(NO_{2}), metilo, etilo, hidroximetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-2-ilo, N-(1-metoxi-prop-2-il)-aminometilo, N-(etoxipropil)-aminometilo, N-(etoxietil)-aminometilo, N-(2,2-dimetoxietil)-aminometilo, N-(metoxietil)-aminometilo, N-(isopropoxietil)-aminometilo, trifluorometilo, 1-nitro-etilo, 1-metil-1-nitro-etilo, 1-nitro-propilo, 3-metil-1-nitro-butilo, feniltiometilo, alilo, etenilo, 2-metiltio-etilaminometilo, 3-metiltio-propilaminometilo, N-(terc-butoxicarbonilaminopropil)-aminometilo, N-(1-carboxietil)-aminometilo, N-(1R-carboxi-
etil)-aminometilo, N-(1S-carboxietil)-aminometilo, N-(1-metoxicarboniletil)-aminometilo, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, 3-hidroxi-pirrolidinilmetilo, 2-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2S-(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, 2R-
(metoximetil)-pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 4-hidroxipiperidinilmetilo, 4-metil-piperazinilmetilo, 4-metil-homopiperazinilmetilo, 4-(piperidinil)-piperidinilmetilo, 4-[2-(N,N-dietilamino)-etil]-piperazinilmetilo, N-hidroxiami-
nometilo, N-metoxiaminometilo, N-etoxiaminometilo, N-etilaminometilo, 1-(N-etil-amino)-etilo, N,N-dietilamino-
metilo, N,N-dimetilaminometilo, aminometilo, 1-amino-etilo, 1R-amino-etilo, 1S-amino-etilo, 1-(metilamino)-etilo, 1-(N,N-dimetilamino)-etilo, 1-amino-1-metil-etilo, 1-aminopropilo, 1S-aminopropilo, 1R-aminopropilo, N-(n-propil)-aminometilo, N-(isopropil)-aminometilo, 2-(N-isopropilamino)-etilo, 3-(N-isopropilamino)-2-metil-prop-2-ilo, 1-(N-etil-amino)-propilo, 1-(N,N-dietil-amino)-propilo, 1-aminobutilo, 1-amino-isobutilo, N-(n-butil)-aminometilo, N-iso-
butilaminometilo, terc-butilaminometilo, 1-(terc-butilamino)-etilo, sec-butilaminometilo, N-(2-metil-but-3-il)-aminometilo, N-(3,3-dimetil-butil)-aminometilo, N-(3-metilbut-3-il)-aminometilo, N-(2-metilbutil)-aminometilo, N-(pent-3-il)-aminometilo, n-pentilaminometilo, isopentilaminometilo, sec-pentilaminometilo, neopentilaminometilo, N-(2,2,4-trimetil-pent-4-il)-aminometilo, N-(2-etil-butil)-aminometilo, N-alil-aminometilo, 3-metil-but-1-in-3-ilaminometilo, N-(2,3-dihidroxipropiloxi)-aminometilo, N-ciclopropilaminometilo, N-ciclopentilaminometilo, N-ciclopenten-4-ilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-hidroxi-1-metil-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(3,4-dihidroxi-ciclopentil)-aminometilo, N-(1-hidroximetil-ciclopent-1-il)-aminometilo, N-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetil-ciclopentil)-aminometilo, N-(1(R,S)-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1S-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1R-metoxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-(1-carboxi-ciclopentil)-aminometilo, N-ciclohexilaminometilo, N-(1(R,S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1(R)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(1(S)-hidroxi-ciclohex-2-il)-aminometilo, N-(cis-4-hidroxi-ciclohe-
xil)-aminometilo, N-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-aminometilo, 1-[N-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, 1-[N-
(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-amino]-etilo, N-(1-hidroximetil-ciclohexil)-aminometilo, N-(2-ciclohexil-ciclohexil)-aminometilo, N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-2H-piran-5-il}-aminometilo, N-
(cicloheptil)-aminometilo, N-(ciclooctil)-aminometilo, [(1r,3r,5R,7R)-triciclo[3.3.1.1\sim3,7\sim]dec-2-ilamino]metilo, N-(1-benciloxi-ciclopent-2-il)-aminometilo, N-[1-(ciclopropilaminocarbonil)-ciclopentil]-aminometilo, -CH_{2}NHC
(CH_{3})_{2}C(O)NH(ciclohexilo), -CH_{2}NHC(CH_{3})_{2}C(O)NH(CH_{2}CH_{3}), N-(ciclopropilmetil)-aminometilo, N-(ciclohexil-
metil)-aminometilo, N-(1-ciclohexiletil)-aminometilo, N-(imidazolil)-aminometilo, N-(1,3,5-triazinil)-aminometilo, N-(5-hidroxi-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(5-metil-pirazol-3-il)-aminometilo, N-(bencimidazolil)-aminometilo,
N-(pirimidin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-2-il)-aminometilo, N-(piridin-3-il)-aminometilo, N-(piridin-4-il)-aminometilo, N-indan-1-il-aminometilo, N-indan-2-il-aminometilo, fenilaminometilo, N-(2-hidroxifenil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenil)-aminometilo, N-(2-metoxifenil)-aminometilo, N-(3-metoxifenil)-
aminometilo, N-(4-metoxifenil)-aminometilo, N-(2-fluorofenil)-aminometilo, N-(3-fluorofenil)-aminometilo, N-(4-
fluorofenil)-aminometilo, N-(2-clorofenil)-aminometilo, N-(3-clorofenil)-aminometilo, N-(4-clorofenil)-aminometilo, N-(3-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(4-metilcarbonilamino-fenil)-aminometilo, N-(2-aminofenil)-aminometilo, N-(3-aminofenil)-aminometilo, N-(4-aminofenil)-aminometilo, N-(2-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(3-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(4-metilsulfonilaminofenil)-aminometilo, N-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-aminometilo, N-(bencil)-aminometilo, N-(2-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(3-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(4-hidroxifenilmetil)-aminometilo, N-(2-(N-metilpiperazin-1-il)-fenilmetil)-aminometilo, N-(4-metil-fenetil)-aminometilo, N-(1-hidroxi-3-fenil-prop-2-il)-aminometilo, N-(pirrolidin-2-ilmetil)-aminometilo, N-(N-etil-pirrolidinilmetil)-aminometilo, N-(N-metil-pirrolidin-2-iletil)-aminometilo, N-(pirroli-
dinilpropil)-aminometilo, N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-aminometilo, N-(tetrahidrofuranoilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-aminometilo, N-(tetrahidro-2H-piraniletil)-aminometilo, N-(piperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-5-ilmetil)-aminometilo, N-(N-metilimidazol-4-ilmetil)-aminometilo, N-[2-(imidazol-4-il)-etil]-
aminometilo, N-[3-(imidazolil)-propil]-aminometilo, N-(piridin-3-iletil)-aminometilo, N-(piridin-4-iletil)-aminometilo, N-(tien-2-iletil)-aminometilo, N-(furan-2-iletil)-aminometilo, N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-aminometilo, N-(2-indolin-3-iletil)-aminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-etilaminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)-1-metil-etilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilaminometilo, 3-(N,N-dietilamino)-propilaminometilo, N-(N,N-diisopropilaminoetil)-aminometilo, N-(N,N-dimetilaminobutil)-aminometilo, 3-hidroxipropilaminometilo, N-(1,2-dihidroxipropil)-aminometilo, N-(1-amino-2-hidroxi-prop-3-il)-aminometilo, N-(N-etoxicarbonil-piperidin-4-il)-aminometilo, N-(N-bencilpiperidin-4-il)-aminometilo, N-(homopiperidin-3-il)-aminometilo, N-(N-bencilpirrolidin-3-il)-aminometilo, N-(N-etilpiperidin-3-il)aminometilo, 2,2,2-trifluoroetilaminometilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilaminometilo, -CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}
OH), -CH_{2}NH(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}NH(C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH), -CH_{2}N(CH_{3})(N-metil-pirrolidin-3-ilo), -C(O)NH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH=CH_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, N-(feniloxietil)-aminometilo, -CH_{2}NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)CH_{3}, -CH(CH_{3})NHC(O)C(OCH_{3})(CF_{3})fenilo, ciclopentilo, 1-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-amino-ciclopentilo, cis-2-amino-ciclopentilo, trans-2-amino-ciclopentilo, (cis,trans)-2-hidroxi-ciclohexilo, cis-2-hidroxi-ciclohexilo, trans-2-hidroxi-ciclohexilo, (cis,trans)-2-amino-ciclohexilo, cis-2-amino-ciclohexilo, trans-2-amino-ciclohexilo, azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, N-metil-pirrolidin-2-ilo, N-etil-pirrolidin-2-ilo,
3-(dimetilamino)-pirrolidinilo, piperidinilo, 2-metil-piperidin-6-ilo, N-metilpiperidin-2-ilo, N-terc-butoxicarbonilpi-
peridin-2-ilo, piperazin-2-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, N-metil-imidazol-2-ilo, 5-metil-imidazol-2-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, 2-aminopirimidin-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, bencimidazolilo, imidazol-1-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, triazol-1-ilmetilo, (5-amino-3-metil-pirazol-3-il)-metilo, fenoximetilo, 2-hidroxietiloximetilo, metilsulfonilaminometilo, 1-(metoxicar-
bonilamino)-etilo, 1-amino-1-fenil-metilo, o 1-amino-3-hidroxi-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización específica de la invención
(A11) es una en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre
el Grupo A donde R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están
unidos forman C(O) o C(=NOH). Más específicamente, X y
R^{7} son halo; A es fenileno opcionalmente sustituido con
R^{10} y R^{12} donde R^{10} y R^{12} son independientemente
hidrógeno o halo; R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
y R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman
C(O) o C(=NOH).
Otra realización específica de la invención
(A12) es una en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre
el Grupo A donde X y R^{7} son halo; A es fenileno opcionalmente
sustituido con R^{10} y R^{12} donde R^{10} y R^{12} son
independientemente hidrógeno o halo; y R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
Otra realización específica de la invención
(A13) es una en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre
el Grupo A donde A es fenileno.
Otra realización específica de la invención
(A14) es una en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre
el Grupo A donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo
sustituido con -NR^{8}R^{8}' donde R^{8} y R^{8}' y todos
los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención
para un compuesto del Grupo A.
Otra realización específica de la invención
(A15) es una en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre
el Grupo A donde A es fenileno; R^{7} es yodo o bromo; X es fluoro
o cloro; y R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno; y
R^{10}, R^{12}, R^{14}, y R^{16} son independientemente
hidrógeno o fluoro. Más específicamente, R^{10} es
3-fluoro y R^{12}, R^{14}, y R^{16} son
hidrógeno o halo; R^{10} es 3-fluoro, R^{12} es
4-fluoro, y R^{14} y R^{16} son hidrógeno;
R^{10} es 4-fluoro, R^{12} es
5-fluoro, y R^{14} y R^{16} son hidrógeno;
R^{10} es 4-fluoro, R^{12} es
6-fluoro, y R^{14} y R^{16} son hidrógeno; o
R^{12} es 4-fluoro y R^{10}, R^{14}, y
R^{16} son hidrógeno.
Otra realización de la invención es un compuesto
de Fórmula seleccionado entre el Grupo A donde R^{3} es hidroxi y
R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el
alquilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o
cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo) y
el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo.
Específicamente, R^{3} es hidroxi y R^{4} es heterocicloalquilo
o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente
entre hidroxi y alquilo).
En otra realización de la invención (B1) el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo B donde todos
los grupos son como se definen en el Sumario de la invención.
En otra realización de la invención (B2), X y
R^{7} son halo; y todos los demás grupos son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
Específicamente, X es fluoro o cloro y R^{7} es yodo o bromo.
En otra realización de la invención (B3), el
compuesto se selecciona entre el Grupo B donde R^{3} es halo,
nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN, -S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}; -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}
C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{2s})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}' y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN, -S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}; -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}
C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{2s})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}' y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
En otra realización de la invención (B4), el
compuesto se selecciona entre el Grupo B donde R^{3} y R^{4} son
independientemente halo, nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C
(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
En otra realización de la invención (B5), A es
heteroarileno seleccionado entre tien-diilo,
benzo[d]isoxazol-diilo,
benzo[d]isotiazol-diilo,
1H-indazol-diilo (opcionalmente sustituido en
la posición N1 con R^{19} donde R^{19} es como se define en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B),
benzo[d]oxazol-diilo,
benzo[d]tiazol-diilo,
1H-benzo[d]imidazol-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es como se define en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo B),
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es como se define en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo B),
imidazo[1,2-\alpha]piridin-diilo,
cinolin-diilo, quinolin-diilo,
piridin-diilo,
1-oxido-piridin-diilo,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-diilo,
y
2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-diilo;
y A además está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o
cuatro grupos seleccionados entre R^{10}, R^{12}, R^{14}, y
R^{16} donde R^{10}, R^{12}, R^{14}, y R^{16} y todos los
demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para
un compuesto del Grupo B. Más específicamente, A se selecciona entre
tien-3,4-diilo,
benzo[d]isoxazol-5,6-diilo,
benzo[d]isotiazol-5,6-diilo,
1H-indazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
benzo[d]oxazol-5,6-diilo,
benzo[d]tiazol-5,6-diilo,
1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
imidazo[1,2-\alpha]piridin-5,6-diilo,
cinolin-6,7-diilo,
quinolin-6,7-diilo,
piridin-3,4-diilo,
1-oxido-piridin-3,4-diilo,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6,7-diilo,
y
2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-6,7-diilo.
En otra realización de la invención (B6), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo B donde A es
tien-diilo y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, y R^{12} son como se definen
en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B. Más
específicamente A es tien-3,4-diilo;
R^{10} y R^{12} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; y R^{1},
R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno. Incluso más
específicamente, X es fluoro o cloro; R^{7} es yodo o bromo;
R^{3} es hidrógeno o hidroxi; y R^{4} es -NR^{8}R^{8}'
(donde R^{8} y R^{8}' son independientemente hidrógeno o
alquilo), heterocicloalquilo, heteroarilo (opcionalmente sustituido
con alquilo), o alquilo donde el alquilo está opcionalmente
sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o
alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo).
\newpage
En otra realización (B7), el compuesto es de
Fórmula I(c) o I(d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} y R^{14}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B; y
R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente hidrógeno,
halo, o alquilo. Incluso más específicamente, X es fluoro o cloro y
R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o halo, más
específicamente hidrógeno o fluoro; R^{12} es hidrógeno; R^{14}
es hidrógeno o alquilo; y R^{3} es hidroxi. Aún más
específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con grupos seleccionados independientemente
entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está opcionalmente
sustituido con alquilo. Aún más específicamente, R^{4} es
piperidinilo, pirrolidinilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención (B8), el
compuesto es de Fórmula I(e) o I(f):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} y R^{14}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B; y
R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente hidrógeno,
halo, o alquilo. Incluso más específicamente, X es fluoro o cloro y
R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o halo, más
específicamente hidrógeno o fluoro; R^{12} y R^{14} son
hidrógeno; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo,
alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente
sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o
alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo) y el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con
alquilo.
\newpage
En otra realización de la invención (B9), el
compuesto es de Fórmula I(g) o I(h):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12}, R^{14}, y
R^{19} son como se definen en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo
B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más específica de la
realización B9, el compuesto es de fórmula I(g) o I(h)
donde
R^{3} es halo, nitro, -NR^{8}R^{8}',
-OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y
todos los demás grupos son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más específica de la
realización B9, el compuesto es de fórmula I(g) o I(h)
donde R^{3} es hidroxi y todos los demás grupos son como se
definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo
B.
En una realización más específica de la
realización B9, el compuesto es de fórmula I(g) o I(h)
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno; X y
R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son como se definen en el
Sumario de la invención para el Grupo B; R^{10}, R^{12}, y
R^{14} son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; y
R^{19} es hidrógeno o metilo. Incluso más específicamente, X es
flúor o cloro y R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o
halo, más específicamente hidrógeno o flúor; R^{12} y R^{14} son
hidrógeno; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo,
alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente
sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o
alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo) y el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo.
En otra realización de la invención (B10), el
compuesto es de Fórmula I(i) o I(j):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} y R^{14}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B; y
R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente hidrógeno,
halo, o alquilo. Incluso más específicamente, X es fluoro o cloro y
R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o halo, más
específicamente hidrógeno o fluoro; R^{12} y R^{14} son
hidrógeno; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo,
alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente
sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o
alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo) y el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención (B11), el
compuesto es de Fórmula I(k) o I(m):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} y R^{14}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B; y
R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente hidrógeno,
halo, o alquilo. Incluso más específicamente, X es fluoro o cloro y
R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o halo, más
específicamente hidrógeno o fluoro; R^{12} y R^{14} son
hidrógeno; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo,
alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente
sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o
alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el
cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo) y el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención (B12), el
compuesto es de Fórmula I(n) o I(o):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12}, R^{14}, y
R^{19} son como se definen en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo
B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más específica de la
realización B12, el compuesto es de fórmula I(n) o
I(o) donde R^{7} es halo o alquilo; y todos los demás
grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo B. Más específicamente, R^{7} es yodo o
bromo.
En una realización más específica de la
realización B12, el compuesto es de fórmula I(n) o
I(o) donde X es halo, haloalquilo, o haloalcoxi; y todos los
demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para
un compuesto del Grupo B. Más específicamente, X es halo. Incluso
más específicamente, X es fluoro o cloro.
\newpage
En una realización más específica de la
realización B12, el compuesto es de fórmula I(n) o
I(o) donde
R^{3} es halo, nitro, -NR^{8}R^{8}',
-OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o
R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH); y salvo que se indique
otra cosa, R^{8} y R^{8}' son como se definen en el Sumario de
la invención; y todos los demás grupos son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más específica de la
realización B12, el compuesto es de fórmula I(n) o
I(o) donde R^{19} es alquilo; R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B; y
R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente hidrógeno o
halo. Incluso más específicamente, R^{19} es metilo; X es flúor o
cloro y R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o flúor;
R^{12} y R^{14} son hidrógeno; y R^{3} es hidroxi. Aún más
específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B13), el
compuesto es de Fórmula I(p):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12}, y R^{19}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B; y
R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno, halo, o
alquilo. Incluso más específicamente, X es fluoro o cloro; R^{7}
es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o halo, más específicamente
hidrógeno o fluoro; R^{12} es hidrógeno; R^{19} es hidrógeno o
alquilo, más específicamente hidrógeno o metilo; R^{3} es hidroxi.
Incluso más específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo,
o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\newpage
En otra realización de la invención (B14), el
compuesto es de Fórmula I(q):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} R^{14}, y
R^{16} son como se definen en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo
B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más específica de la
realización B14, el compuesto es de fórmula I(q) donde
R^{3} es halo, nitro, -NR^{8}R^{8}',
-OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o
R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más específica de la
realización B14, el compuesto es de fórmula I(q) donde
R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son
halo; R^{3} y R^{4} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo B; y R^{10}, R^{12}, R^{14}, y
R^{16} son independientemente hidrógeno o halo. Incluso más
específicamente, R^{10} es halo y R^{12}, R^{14}, y R^{16}
son hidrógeno. Incluso más específicamente, X es flúor o cloro;
R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es cloro; y R^{3} es hidroxi.
Incluso más específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo,
o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente
seleccionados entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B15), el
compuesto es de Fórmula I(r):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} y R^{14}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{5} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B;
R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno, halo, o
alquilo; y R^{14} es hidrógeno, halo, alquilo, o amino. Incluso
más específicamente, X es flúor o cloro; R^{7} es yodo o bromo;
R^{10} es hidrógeno o halo, más específicamente hidrógeno o flúor;
R^{12} es hidrógeno; R^{14} es hidrógeno, alquilo, o amino, más
específicamente hidrógeno, metilo, o amino; R^{3} es hidroxi.
Incluso más específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo,
o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}'(donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}' es
hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención (B16), el
compuesto es de Fórmula I(s):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} y R^{14}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo B. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y R^{4} son
como se definen en el Sumario de la invención para el Grupo B; y
R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno, halo, o
alquilo; y R^{14} es hidrógeno, halo, alquilo, o amino. Incluso
más específicamente, X es flúor o cloro y R^{7} es yodo o bromo;
R^{10} es hidrógeno o halo, más específicamente hidrógeno o
fluoro; R^{12} es hidrógeno; R^{14} es hidrógeno, metilo, o
amino; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo,
o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención (B18), el
compuesto es de Fórmula I(u), I(v), I(w),o
I(x):
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{12} y R^{14}
son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto
del Grupo
B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más específica de la
realización B18, el compuesto es de fórmula I(u),
I(v), I(w), o I(x) donde R^{3} es halo,
nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
-NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
En una realización más específica de la
realización B18, el compuesto es de fórmula I(t),
I(u), I(v), o I(w) donde R^{3} y R^{4} son
independientemente halo, nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{2S}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
-CH_{2}NR^{2S}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
En una realización más específica de la
realización B18, el compuesto es de fórmula I(u),
I(v), I(w), o I(x) donde R^{4} es
heterocicloalquilo, heteroarilo (opcionalmente sustituido con
alquilo), o alquilo donde el alquilo está opcionalmente sustituido
con -NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y
R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo
está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo). Más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo.
En una realización más específica de la
realización B18, el compuesto es de fórmula I(u),
I(v), I(w), o I(x) donde R^{1}, R^{2},
R^{5}, y R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} y
R^{4} son como se definen en el Sumario de la invención para el
Grupo B; y R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente
hidrógeno, halo, o alquilo. Incluso más específicamente, X es fluoro
o cloro; R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es hidrógeno o halo, más
específicamente hidrógeno o flúor; R^{12} y R^{14} son
hidrógeno; y R^{3} es hidroxi. Incluso más específicamente,
R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el
alquilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o
cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y
alquilo) y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con
alquilo.
En otra realización de la invención (B19), el
compuesto es de Fórmula I(cc)
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
Específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno;
y X y R^{7} son halo. Más específicamente, X es flúor o cloro; y
R^{3} es hidrógeno o hidroxi; R^{7} es yodo o bromo. Incluso más
específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo,
N-metil-bencimidazolilo, metilaminometilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R)-(dimetilamino)-propilo,
1(S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización específica (B19a) de la
realización B19 es una en la que R^{4} es heterocicloalquilo o
alquilo donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo). Específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, metilaminometilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R)-(dimetilamino)-propilo,
1(S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
En otra realización de la invención (B20), el
compuesto es de Fórmula I(dd)
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B.
Específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno;
y X y R^{7} son halo. Más específicamente, X es flúor o cloro; y
R^{3} es hidrógeno o hidroxi; R^{7} es yodo o bromo. Incluso más
específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo,
N-metil-bencimidazolilo, metilaminometilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R)-(dimetilamino)-propilo,
1(S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o 1
(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización específica (B20a) de la
realización B20 es una en la que R^{4} es heterocicloalquilo o
alquilo donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo). Específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, metilaminometilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R)-(dimetilamino)-propilo,
1(S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\newpage
En una realización de la invención (C1), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo C donde todos
los grupos son como se definen en el Sumario de la invención.
En otra realización de la invención (C2), X y
R^{7} son halo; y todos los demás grupos son como se define para
un compuesto seleccionado entre el Grupo C.
En otra realización de la invención (C3), el
compuesto se selecciona entre el Grupo C donde R^{3} es halo,
nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})
=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})
=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
En otra realización de la invención (C4), el
compuesto se selecciona entre el Grupo C donde R^{3} y R^{4} son
independientemente halo, nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
En otra realización de la invención (C5), A
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, y R^{10a} son como
se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo
C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son
hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10} es hidrógeno o halo; y
R^{10a} es alquilo. Incluso más específicamente, X es flúor o
cloro; R^{3} es hidroxi; R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es
hidrógeno o flúor; y R^{10a} es metilo. Incluso más
específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo,
N-metil-bencimidazolilo, metilaminometilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R)-(dimetilamino)-propilo,
1(S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\newpage
En otra realización de la invención (C6), A
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, y R^{10a} son como
se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo
C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son
hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10} es hidrógeno o halo; y
R^{10a} es alquilo. Incluso más específicamente, X es flúor o
cloro; R^{3} es hidroxi; R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es
hidrógeno o flúor; y R^{10a} es metilo. Incluso más
específicamente, R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo) y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo. Aún más específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, bencimidazolilo,
N-metilbencimidazolilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo,
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o
1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención (C7), el
compuesto es de Fórmula I(y) o I(z):
\vskip1.000000\baselineskip
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donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3}, R^{4},
R^{10}, R^{10a}, e Y^{1} son como se definen en el Sumario de
la invención para un compuesto del Grupo C. En una realización más
específica, X es flúor o cloro; R^{7} es yodo o bromo; R^{10} es
hidrógeno, halo, o alquilo, más específicamente hidrógeno o halo; y
R^{10a} es alquilo, más específicamente metilo. Incluso más
específicamente R^{10} es hidrógeno o flúor; R^{3} es hidroxi; y
R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el
alquilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o
cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y
alquilo) y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención (D), el
compuesto de Fórmula I se selecciona entre el Grupo D donde todos
los grupos son como se definen en el Sumario de la invención.
En otra realización de la invención (D1), X y
R^{7} son halo; y todos los demás grupos son como se definen para
un compuesto seleccionado entre el Grupo D.
En otra realización de la invención (D2), el
compuesto se selecciona entre el Grupo D donde R^{3} es halo,
nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})
=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})
=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en el Sumario de la invención; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
En otra realización de la invención (D3), el
compuesto se selecciona entre el Grupo D donde R^{3} y R^{4} son
independientemente halo, nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C. Más específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y X y R^{7} son halo.
En otra realización de la invención (D4), A
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{40} es hidrógeno o
metilo (específicamente, R^{40} es hidrógeno) y todos los demás
grupos son como se definen en el Sumario de la invención.
Específicamente, R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno;
X y R^{7} son halo; y R^{40} es hidrógeno o metilo. Más
específicamente, X es flúor o cloro; y R^{3} es hidrógeno o
hidroxi; R^{7} es yodo o bromo. Incluso más específicamente,
R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el
alquilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' (donde
R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o
cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con
uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y
alquilo) y el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo.
Aún más específicamente, R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo,
bencimidazolilo, N-metil-bencimidazolilo,
metilaminometilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-
propilo, 1(R)-(dimetilamino)-propilo, 1(S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
propilo, 1(R)-(dimetilamino)-propilo, 1(S)-(dimetilamino)-propilo, 1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, 1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo, o 1(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización específica (D4a) de la
invención de D4 es una en la que R^{4} es heterocicloalquilo o
alquilo donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno o alquilo y R^{8}'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo donde el cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre hidroxi y alquilo). Específicamente,
R^{4} es piperidinilo, pirrolidinilo, metilaminometilo,
1(R,S)-amino-etilo,
1(R)-amino-etilo,
1(S)-amino-etilo,
1(R,S)-(metilamino)-etilo,
1(R)-(metilamino)-etilo,
1(S)-(metilamino)-etilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R)-(dimetilamino)-etilo,
1(S)-(dimetilamino)-etilo,
1(R,S)-amino-propilo,
1(R)-amino-propilo,
1(S)-amino-propilo,
1(R,S)-(metilamino)-propilo,
1(R)-(metilamino)-propilo,
1(S)-(metilamino)-propilo,
1(R,S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R)-(dimetilamino)-propilo,
1(S)-(dimetilamino)-propilo,
1(R,S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
1(R)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo,
o 1
(S)-(3,4-cis-dihidroxi-ciclopentilamino)-etilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otra realización de la invención (E) se refiere
a un compuesto seleccionado entre el Grupo A, Grupo B, y Grupo C
donde
Grupo A
A es fenileno opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos seleccionados entre R^{10}, R^{12}, R^{14}, y
R^{16} donde R^{10}, R^{12}, R^{14} y R^{16} son
independientemente hidrógeno o halo;
X es halo;
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o
amino;
R^{4} es hidrógeno, -NR^{8}R^{8}',
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b})
,-CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el R^{4} alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente entre -OR^{8}, halo, nitro, -S(O)_{m}R^{9}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -NR^{8}C(O)OR^{8}', y arilo; donde el R^{4} cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -OR^{8} y -NR^{8}R^{8}'; donde el R^{4} heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR^{8}; y donde el R^{4} heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el R^{4} alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos seleccionados independientemente entre -OR^{8}, halo, nitro, -S(O)_{m}R^{9}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -NR^{8}C(O)OR^{8}', y arilo; donde el R^{4} cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -OR^{8} y -NR^{8}R^{8}'; donde el R^{4} heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR^{8}; y donde el R^{4} heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o
R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0;
R^{7} es halo;
R^{8} y R^{8}' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y
cicloalquilo;
donde el R^{8} y R^{8}' alquilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, o tres
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi,
-NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo),
heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido), alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, -C(O)NR^{33}R^{33a}
(donde R^{33} es hidrógeno o alquilo y R^{33a} es alquilo,
alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo), ariloxi opcionalmente
sustituido, -S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0 y
R^{31} es alquilo), carboxi, alcoxicarbonilo, y
-NR^{32}C(O)R^{32a} (donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo);
o donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres,
cuatro, o cinco halo;
donde el R^{8} y R^{8}' heteroarilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos
independientemente seleccionados entre amino y alquilo;
donde el R^{8} y R^{8}' heterocicloalquilo
están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, o
tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo,
alcoxicarbonilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi, e hidroxialquilo;
donde el R^{8} y R^{8}' arilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos
independientemente seleccionados entre hidroxi, alcoxi, halo,
-NR^{32}C(O)R^{32a} (donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo),
y -NR^{34}SO_{2}R^{34a} (donde R^{34} es hidrógeno o alquilo
y R^{34a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
o heterocicloalquilo); y
donde el R^{8} y R^{8}' cicloalquilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, o tres
grupos independientemente seleccionados entre hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, carboxi,
-C(O)NR^{33}R^{33a} (donde R^{33} es hidrógeno o
alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o
cicloalquilo), y cicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R^{9} es alquilo o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo B
A es
tien-3,4-diilo,
benzo[d]isoxazol-5,6-diilo,
1H-indazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
benzo[d]oxazol-5,6-diilo,
benzo[d]tiazol-5,6-diilo,
1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
imidazo[1,2-\alpha]piridin-6,7-diilo,
cinolin-6,7-diilo,
quinolin-6,7-diilo,
piridin-3,4-diilo, o
1-oxido-piridin-3,4-diilo;
donde A está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos
seleccionados independientemente entre R^{10}, R^{12}, R^{14},
R^{16} y R^{19} donde R^{10}, R^{12}, R^{14} y R^{16}
son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, o amino; y R^{19}
es hidrógeno o alquilo;
X es halo;
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o hidroxi;
R^{4} es -NR^{8}R^{8}',
heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;
-NR^{8}R^{8}' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;
R^{7} es halo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo;
donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo C
A es
donde
R^{10} es hidrógeno o halo;
R^{10a} es hidrógeno o alquilo;
Y^{1} es =CH- o =N-;
X es halo;
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o hidroxi;
R^{4} es -NR^{8}R^{8}',
heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;
-NR^{8}R^{8}' y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;
R^{7} es halo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo;
donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
seleccionado entre el Grupo A, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo, excipiente, o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
seleccionado entre el Grupo B, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo, excipiente, o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Específicamente, el compuesto es de
Fórmula I(c), I(d), I(e),
I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc), o I(dd).
I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc), o I(dd).
Otra realización de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
seleccionada entre el Grupo C, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo, excipiente, o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
seleccionado entre el Grupo D, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención comprende un
método in vitro para inhibir MEK en una célula, que comprende
poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I
seleccionado entre el Grupo A o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, o con una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I seleccionado entre el Grupo A y un vehículo, excipiente, o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención comprende un
método in vitro para inhibir MEK en una célula, que comprende
poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I
seleccionado entre el Grupo B o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, o con una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I seleccionado entre el Grupo B y un vehículo, excipiente, o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención comprende un
método in vitro para inhibir MEK en una célula, que comprende
poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I
seleccionado entre el Grupo C o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, o con una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I seleccionado entre el Grupo C y un vehículo, excipiente, o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención comprende un
método in vitro para inhibir MEK en una célula, que comprende
poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I
seleccionado entre el Grupo D o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, o con una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I seleccionado entre el Grupo D y un vehículo, excipiente, o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un especialista en la técnica entendería que
pueden usarse ciertos complejos proteína-ligando
cristalizados y sus correspondientes coordenadas estructurales de
rayos x para revelar nueva información estructural útil para
comprender la actividad biológica de las quinasas como se describe
en este documento. Además, las características estructurales clave
de las proteínas mencionadas anteriormente, particularmente, la
forma del sitio de unión a ligando, son útiles en métodos para
diseñar o identificar moduladores selectivos de quinasas y para
resolver las estructuras de otras proteínas con características
similares. Dichos complejos proteína-ligando, que
tienen compuestos de la invención como componente ligando, son un
aspecto de la invención.
Además, un especialista en la técnica apreciaría
que dichos cristales para estudios de rayos x adecuados pueden
usarse como parte de un método para identificar un agente candidato
capaz de unirse a y modular la actividad de las quinasas. Dichos
métodos pueden caracterizarse por los siguientes aspectos: a)
introducción en un programa informático adecuado, información que
define el dominio de unión a ligando de una quinasa en una
conformación (por ejemplo, como se define por las coordenadas
estructurales de rayos x obtenidas a partir de cristales para
estudios de rayos x como se ha descrito anteriormente) donde el
programa informático crea un modelo de las estructuras
tridimensionales del dominio de unión a ligando, b) introducir un
modelo de la estructura tridimensional de un agente candidato en el
programa informático, c) superponer el modelo del agente candidato
al modelo del dominio de unión a ligando, y d) evaluar si el modelo
del agente candidato se ajusta espacialmente en el dominio de unión
a ligando. Los aspectos a-d no se realizan
necesariamente en el orden mencionado anteriormente. Dichos métodos
pueden implicar adicionalmente: realizar un diseño racional de
fármacos con el modelo de la estructura tridimensional, y
seleccionar un agente candidato potencial junto con el modelado
informático.
Además, un especialista en la técnica apreciaría
que dichos métodos pueden implicar adicionalmente: emplear un agente
candidato, que se ha determinado que ajusta espacialmente en el
dominio de unión a ligando, en un ensayo de actividad biológica para
la modulación de quinasas, y determinar si dicho agente candidato
modula la actividad quinasa en el ensayo. Dichos métodos también
pueden incluir administrar el agente candidato, que se ha
determinado que modula la actividad quinasa, a un mamífero que
padece una afección tratable por modulación de quinasas, tales como
las descritas anteriormente.
Además, un especialista en la técnica apreciaría
que los compuestos de la invención pueden usarse en un método para
evaluar la capacidad de un agente de ensayo de asociarse con una
molécula o complejo molecular que comprende un dominio de unión a
ligando de una quinasa. Dicho método puede caracterizarse por los
siguientes aspectos: a) la creación de un modelo informático de un
bolsillo de unión de quinasa usando las coordenadas estructurales
obtenidas de los cristales para estudios de rayos x de la quinasa,
b) el empleo de algoritmos informáticos para realizar una operación
de ajuste entre el agente de ensayo y el modelo informático del
bolsillo de unión, y c) el análisis de los resultados de la
operación de ajuste para cuantificar la asociación entre el agente
de ensayo y el modelo informático del bolsillo de unión.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representativos de Fórmula I se
representan a continuación. Los ejemplos son simplemente
ilustrativos y no limitan el alcance de la invención de ningún modo.
Los compuestos de la invención están nombrados de acuerdo con la
aplicación sistemática de las normas de nomenclatura acordadas en la
International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), la
International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB), y
la Chemical Abstracts Service (CAS). Los nombres se generaron usando
el software de nominación ACD/Labs edición 8.00, versión del
producto 8.08.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de MEK de
acuerdo con la invención y un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones diferentes, la
administración puede ser preferiblemente por vía oral. La
administración de los compuestos de la invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición
farmacéutica apropiada, puede realizarse mediante cualquier modo
aceptado de administración o agente que tenga utilidad similar. Por
tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral,
nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea),
tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal, o
rectal, en forma de un sólido, semi-sólido, polvo
liofilizado, o en formas de dosificación líquidas, tales como, por
ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina
blanda elástica y dura, polvos, soluciones, suspensiones, o
aerosoles, o similares, preferiblemente en formas de dosificación
unitarias adecuadas para administración simple de dosificaciones
precisas.
Las composiciones incluirán un vehículo o
excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención
como agente activo y, además, pueden incluir vehículos y adyuvantes,
etc.
Los adyuvantes incluyen agentes conservantes,
humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes,
perfumantes, emulsionantes, y dispersantes. La prevención de la
acción de microorganismos puede asegurarse por diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácidos sórbico, y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro
sódico, y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable puede conseguirse por el uso de agentes
retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio
y gelatina.
Si se desea, una composición farmacéutica de la
invención también puede contener cantidades minoritarias de
sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes tamponantes del pH, antioxidantes, y
similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de
sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado,
etc.
La elección de la formulación depende de
diversos factores tales como el modo de administración del fármaco
(por ejemplo, para administración oral, se prefieren formulaciones
en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad
de la sustancia de fármaco. Recientemente, se han desarrollado
formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran
mala biodisponibilidad en base al principio de que la
biodisponibilidad puede aumentarse aumentando el área de superficie,
es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la
patente de Estados Unidos Nº 4.107.288 describe una formulación
farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a
1.000 nm en el que el material activo está mantenido en una matriz
reticulada de macromoléculas. La patente de Estados Unidos Nº
5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en
la que la sustancia de fármaco se pulveriza en nanopartículas
(tamaño promedio de partícula de 400 nm) en presencia de un
tensioactivo y después se dispersa en un medio líquido para dar una
formulación farmacéutica que muestra biodisponibilidad notablemente
elevada.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, y
polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones
inyectables estériles. Los ejemplos de medios, diluyentes,
disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen
agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol,
y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales
(tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales
como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por
ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el
mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de
dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Una vía específica de administración es la oral,
usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede
ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad de la patología a
tratar.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el
compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo)
habitual inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a)
cargas o diluyentes, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa,
glucosa, manitol, y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por
ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga, (c) humectantes,
como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por
ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de
patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos
complejos, y carbonato sódico, (e) retardantes de solución, como por
ejemplo parafina, (f) aceleradores de la absorción, como por
ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes,
como por ejemplo, alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol,
estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes, como por ejemplo,
caolín y bentonita, y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco,
estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, lauril sulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso
de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación
también pueden comprender agentes tamponantes.
Las formas de dosificación sólidas, como se ha
descrito anteriormente, pueden prepararse con recubrimientos y
revestimientos, tales como recubrimientos entéricos y otros bien
conocidos en la técnica. Pueden contener agentes calmantes, y
también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o
compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de un
modo retardado. Los ejemplos de composiciones impregnadas que pueden
usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos
también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con
uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de
dosificación se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando,
etc., un compuesto o compuestos de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y adyuvantes
farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo,
agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y
similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo,
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida; aceites, en
particular, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de maíz,
aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol,
tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres de ácidos
grasos de sorbitán; o mezclas de estas sustancias, y similares, para
formar de este modo una solución o suspensión.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo,
isoestearil alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres
de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de
estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal
son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando los
compuestos de la presente invención con, por ejemplo, excipientes o
vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a
temperaturas habituales pero líquidos a temperatura corporal y por
lo tanto, se funden cuando están en un cavidad corporal adecuada y
liberan el componente activo en la misma.
Las formas de dosificación para administración
tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos,
pulverizaciones, e inhalantes. El componente activo se mezcla en
condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y
cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse. Las
formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, y soluciones
también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Pueden usarse gases comprimidos para dispersar
un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases
inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de
carbono, etc.
Generalmente, dependiendo del modo pretendido de
administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables
contendrán aproximadamente del 1% a aproximadamente el 99% en peso
de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y del 99% al 1% en peso
de un excipiente farmacéutico aceptable. En un ejemplo, la
composición tendrá entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el
75% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, siendo el resto
excipientes farmacéuticos adecuados.
Los métodos reales para preparar dichas formas
de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los
especialistas en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., (Mack Publishing Company, Easton,
Pa., 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier
caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el
tratamiento de una patología de acuerdo con los contenidos de esta
invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales o
hidratos farmacéuticamente aceptables, se administran en una
cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una
diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de
acción del compuesto, la edad, pero corporal, salud general, sexo,
dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción,
combinación de fármacos, la gravedad de la patología particular, y
la terapia que esté experimentando el destinatario. Los compuestos
de la presente invención pueden administrarse a un paciente a
niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 1.000 mg por día. Para un adulto humano normal que
tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, una
dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día es un
ejemplo. La dosificación específica usada, sin embargo, puede
variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de varios
factores incluyendo las necesidades del paciente, la gravedad de la
afección que se está tratando, y la actividad farmacológica del
compuesto que se está usando. La determinación de las dosificaciones
óptimas para un paciente particular es bien conocida para los
especialistas en la técnica.
Si se formulan como una dosis fija, dichos
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descritos anteriormente y los
demás agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de
dosis aprobado. Los compuestos de la presente invención, pueden
usarse, como alternativa, secuencialmente con agentes
farmacéuticamente aceptables conocidos cuando sea inapropiada una
formulación de combinación.
Las formulaciones farmacéuticas representativas
que contienen un compuesto de Fórmula I se describen a continuación
en los Ejemplos de composición farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de esta invención se han
ensayado usando el ensayo descrito en el Ejemplo biológico 1 y se ha
determinado que son inhibidores de MEK. Como dichos compuestos de
Fórmula I son útiles para tratar enfermedades, particularmente el
cáncer en el que la actividad MEK contribuye a la patología y/o
sintomatología de la enfermedad. Por ejemplo, el cáncer en el que la
actividad MEK contribuye a su patología y/o sintomatología incluyen
melanomas malignos, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer
pulmonar, cáncer papilar y anaplásico de tiroides, y cánceres
endometrioides de ovario, y similares.
Los ensayos in vitro adecuados para medir
la actividad MEK y la inhibición de la misma por los compuestos, son
conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase el documento WO
2006/061712 para medir MEK1 y MEK2 in vitro. Para detalles
adicionales de un ensayo in vitro para medir la actividad
MEK, véanse los Ejemplos biológicos, Ejemplo 1 infra.
Siguiendo los ejemplos descritos en este documento, así como lo
descrito en la técnica, un especialista en la técnica puede
determinar la actividad inhibidora de un compuesto de esta
invención.
Los ensayos para medir la eficacia in
vitro en el tratamiento del cáncer son conocidos en la técnica.
Por ejemplo, véase el documento WO 2006/061712, que se incorpora en
este documento por referencia, para ensayos basados en células para
cáncer de colon. Además, los modelos tumorales basados en células se
describen en los Ejemplos biológicos, Ejemplo 2 y 3
infra.
Los especialistas en la técnica conocen modelos
in vivo adecuados para cáncer (incluyendo el documento WO
2006/061712). Para detalles adicionales de modelos in vivo
para cáncer colorrectal, melanoma, adenocarcinoma de mama, y
carcinoma anaplásico de pulmón, véase el Ejemplo biológico 4,
infra.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse por los procedimientos sintéticos descritos a
continuación. Los materiales de partida y reactivos usados para
preparar estos compuestos están disponibles de proveedores
comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), o
Bachem (Torrance, Calif.), o se preparan por métodos conocidos por
los especialistas en la técnica siguiendo los procedimientos
expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for
Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and
Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes
1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers,
1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley
and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and
Sons, 4ª Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations
(VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son simplemente
ilustrativos de algunos métodos por los cuales pueden sintetizarse
los compuestos de esta invención, y pueden hacerse diversas
modificaciones a estos esquemas y se les sugerirán a los
especialistas en la técnica remitidos a esta descripción. Los
materiales de partida y los intermedios de reacción pueden aislarse
y purificarse si se desea usando técnicas convencionales,
incluyendo, aunque sin limitación, filtración, destilación,
cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden
caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes
físicas y datos espectrales.
Salvo que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas en este documento tienen lugar a presión
atmosférica y sobre un intervalo de temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC y muy preferiblemente a
aproximadamente temperatura ambiental (o ambiente), por ejemplo, a
aproximadamente 20ºC. Salvo que se indique otra cosa (como en el
caso de una hidrogenación), todas las reacciones se realizan en una
atmósfera de nitrógeno.
Los profármacos pueden prepararse por técnicas
conocidas para los especialistas en la técnica. Estas técnicas
generalmente modifican los grupos funcionales apropiados en un
compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados regeneran los
grupos funcionales originales por manipulación rutinaria o in
vivo. Pueden prepararse amidas y ésteres de los compuestos de la
presente invención de acuerdo con métodos convencionales. Se
proporciona un análisis minucioso de los profármacos en T. Higuchi y
V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery
Systems", Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos cuales se
incorporan en este documento por referencia para todos los
propósitos.
Los compuestos de la invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono
asimétricos o átomos de nitrógeno cuaternarios en su estructura. Los
compuestos de Fórmula I que pueden prepararse a través de las
síntesis descritas en este documento pueden existir en forma de
estereoisómeros individuales, racematos, y en forma de mezclas de
enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos también pueden existir
como isómeros geométricos. Se pretende que todos estos
estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos, e
isómeros geométricos estén dentro del alcance de esta invención.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como
tautómeros. Por ejemplo, cuando está presente una cetona o aldehído,
la molécula puede existir en la forma enol; cuando está presente una
amida, la molécula puede existir en forma del ácido imídico; y
cuando está presente una enamina, la molécula puede existir en forma
de una imina. Todos estos tautómeros están dentro del alcance de la
invención.
La presente invención también incluye derivados
N-óxido y derivados protegidos de compuestos de Fórmula I. Por
ejemplo, cuando los compuestos de Fórmula I contienen un átomo de
nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse en un
N-óxido por métodos bien conocidos en la técnica. Cuando los
compuestos de Fórmula I contienen grupos tales como hidroxi,
carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga uno o más átomos de
nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con un "grupo
protector" o "grupo de protección" adecuado. Puede
encontrarse una lista extensa de grupos protectores adecuados en
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, Inc. 1991, cuya descripción se incorpora en este
documento por referencia en su totalidad. Los derivados protegidos
de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por métodos bien
conocidos en la técnica.
Los métodos para la preparación y/o separación y
aislamiento de estereoisómeros individuales de mezclas racémicas o
mezclas no racémicas de estereoisómeros son bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, pueden prepararse isómeros (R) y (S)
ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o
resolverse usando técnicas convencionales. Los enantiómeros
(isómeros R y S) pueden resolverse por métodos conocidos para los
especialistas en la técnica, por ejemplo por: formación de sales o
complejos diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por
cristalización; mediante la formación de derivados
diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por
cristalización, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo
específico de enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción
enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados y
no modificados; o cromatografía gaseosa-líquida o
líquida en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, tal
como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un
disolvente quiral. Se apreciará que cuando un enantiómero deseado se
convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de
separación descritos anteriormente, puede necesitarse una etapa
adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como
alternativa, puede sintetizarse un enantiómero específico por
síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o
disolventes ópticamente activos o convirtiendo un enantiómero en el
otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros,
enriquecida en un enantiómero particular, el enantiómero componente
mayoritario puede enriquecerse adicionalmente (con pérdida
concomitante en el rendimiento) por recristalización.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la
presente invención.
La química para la preparación de los compuestos
de esta invención es conocida para los especialistas en la
técnica.
Un intermedio de Fórmula II:
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, R^{14}, y R^{16} son como se definen en el Sumario de
la invención para el Grupo A puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular,
véanse (por ejemplo) los documentos US 7.019.033, WO 2002006213, WO
2003062191, WO 2003062189, WO 2002018319, WO2001005392, WO
2000064856, WO 2001005392, WO 9901421, WO 2004056789, Davis, E. M.
et al. Org. Process Res. & Dev. 2005, 9,
843-6, y Shapiro, N. et al. Synthetic Commun.
2005, 35, 2265-9 que se incorporan en este documento
por referencia. Los siguientes intermedios se prepararon usando
procedimientos similares a los descritos en las referencias
anteriores: ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico;
ácido
2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico;
ácido
4-fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico;
ácido
4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico;
y ácido
2-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula III(a) o
III(b):
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, y R^{14} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular para
la fórmula III(a), donde R^{14} es amino o alquilo
(particularmente metilo); R^{10} es halo (particularmente fluoro);
R^{7} es hidrógeno o halo (particularmente bromo o cloro); X es
halo (particularmente cloro); y R^{12} es hidrógeno, véanse, por
ejemplo, los documentos WO2006030610, US2005049419, y US2005/0054701
que se incorporan en este documento por referencia. El ácido
6-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-7-fluoro-3-metil-1,2-bencisoxazol-5-carboxílico
se preparó usando métodos similares a los descritos en los
documentos WO2006030610, US2005049419, y
US2005/0054701.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula IV(a) o
IV(b):
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, y R^{14} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula V(a) o
V(b):
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, R^{14}, y R^{19} son como se definen en el Sumario de
la invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular el
precursor halo de V(a) puede prepararse usando, por ejemplo,
los documentos WO2003101968 y WO2002083648 que se incorporan en este
documento por referencia. En particular, el precursor halo de
V(b) puede prepararse usando, por ejemplo, los documentos
US2004192653, US2004180896, US2004176325 que se incorporan en este
documento por referencia. Los precursores halo después se hacen
reaccionar con una anilina apropiada para producir los intermedios
de Fórmula V(a) y
V(b).
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula VI(a) o
VI(b):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, y R^{14} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular, para
VI(b) véanse, por ejemplo, los documentos WO2000042022 y
WO2001005390 que se incorporan en este documento por
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula VII(a) o
VII(b):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, y R^{14} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. Para el intermedio
VII(b) véanse, por ejemplo, los documentos WO2001005390 y
WO2000042022 que se incorporan en este documento por
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula VIII(a) o
VIII(b):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, R^{14}, y R^{19} son como se definen en el Sumario de
la invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular para
la fórmula VIII(b) donde R^{10} es halo (particularmente
flúor), R^{12} es hidrógeno, R^{14} es hidrógeno, y R^{19} es
hidrógeno o alquilo (particularmente metilo) o alquenilo
(particularmente alilo), véanse los documentos WO 05/023251,
WO2005009975, y WO2001005390 que se incorporan en este documento por
referencia. En particular para VIII(a) donde X es halo
(particularmente cloro o flúor) o alquilo (particularmente metilo),
R^{7} es halo (particularmente yodo, bromo, o cloro) o haloalcoxi
(particularmente trifluorometoxi), R^{10} es halo (particularmente
fluoro cloro), R^{14} es hidrógeno o alquilo (particularmente
metilo), y R^{19} es hidrógeno o alquilo (particularmente metilo),
véanse, por ejemplo, los documentos US 2004/0116710, WO 03/077914,
WO 03/077855, WO 00/42022, WO2005009975, y WO2001005390 que se
incorporan en este documento por referencia. Los siguientes
intermedios se prepararon usando procedimientos similares descritos
en los documentos US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO
00/42022, WO2005009975, y WO2001005390: ácido
5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
y ácido
4-fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico.
\newpage
Un intermedio de Fórmula IX:
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, R^{14}, y R^{16} son como se definen en el Sumario de
la invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular,
cuando R^{10} es hidrógeno o halo (particularmente cloro o flúor);
R^{12} es hidrógeno; R^{14} es hidrógeno, amino, alquilamino, o
dialquilamino; R^{16} es hidrógeno; X es halo (particularmente
cloro); y R^{7} es halo (particularmente bromo) véanse, por
ejemplo, los documentos WO 05/023759, US 2005/0054701, US
2006030610, US 2005049419, y US 2005049276 que se incorporan en este
documento por referencia. Los siguientes intermedios se prepararon
usando procedimientos similares a los descritos en el documento WO
05/023759, así como en los documentos US 2006030610 y US
2005/0054701: ácido
7-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-8-cloroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
y ácido
8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico.
Los siguientes intermedios pueden prepararse usando procedimientos
similares descritos en las referencias dadas anteriormente: ácido
8-fluoro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxílico
y ácido
7-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-8-fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula X(a) y
X(b):
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, y R^{14} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular,
cuando R^{10} es hidrógeno, halo (específicamente cloro), o
alquilo (específicamente metilo), R^{12} es hidrógeno, y R^{14}
es hidrógeno, halo (específicamente bromo), véase, por ejemplo, el
documento WO 06/045514 que se incorpora por referencia en este
documento. Para preparar el intermedio de Fórmula X(b), el
nitrógeno en el anillo piridina de X(a) después puede
oxidarse con un agente tal como MCPB A o H_{2}O_{2}. Los
siguientes intermedios X(a) y X(b) se prepararon
usando métodos similares a los descritos en el documento WO
06/045514: ácido
3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico
y ácido
3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico
1-óxido. Los siguientes intermedios X(a) pueden prepararse
usando métodos similares a los descritos en el documento WO
06/045514: ácido
2-fluoro-3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico
y ácido
3-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]piridina-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula XI(a):
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, y R^{14} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular,
cuando R^{10} es hidrógeno, R^{12} es hidrógeno o halo
(particularmente cloro o flúor), R^{14} es amino o halo
(particularmente cloro), X es halo (particularmente cloro), y
R^{7} es halo (particularmente bromo) véanse, por ejemplo, los
documentos US 2005/0054701, US 200549419, y US 2006030610 que se
incorporan en este documento por referencia. El intermedio de
Fórmula XI(b) puede prepararse oxidando el nitrógeno en el
anillo piridina de XI(a) con un agente tal como MCPBA o
H_{2}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula XII:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{12}, R^{14}, y R^{16} son como se definen en el Sumario de
la invención para el Grupo B puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular,
véase, por ejemplo, el documento WO 05/051302 que se incorpora por
referencia en este documento. Los siguientes intermedios pueden
prepararse usando métodos similares a los descritos en el documento
WO 05/051302: ácido
8-fluoro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-4-metilcinolina-6-carboxílico;
ácido
7-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-8-fluoro-4-metilcinolina-6-carboxílico;
ácido
7-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-8-fluoro-4-metilcinolina-6-carboxílico;
y ácido
7-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]cinolina-6-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7}, X, R^{10},
R^{10a}, e Y^{1} son como se definen en el Sumario de la
invención para el Grupo C puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica, incluyendo, por
ejemplo, los procedimientos de los documentos US 05/0256123,
Wallace, E. M. et al. J. Med. Chem. 2006, 49,
441-4, WO 2005000818, y WO 2005051301 (donde Y^{1}
es carbono) que se incorporan en este documento por referencia. El
ácido
4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico
se preparó usando procedimientos similares a los descritos en los
documentos US 05/0256123 y WO 2005051301. El ácido
4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el
documento US 2005256123. Los siguientes intermedios pueden
prepararse usando los métodos descritos en las referencias
anteriores:
ácido
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
ácido
4-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
ácido
4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico;
ácido
4-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico;
ácido
4-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico;
y
ácido
4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico.
\newpage
Un intermedio de Fórmula XIV:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7}, X, R^{10}, y
R^{14} son como se definen en el Sumario de la invención para el
Grupo B puede prepararse usando procedimientos conocidos para los
especialistas en la técnica. En particular, véase, por ejemplo, el
documento WO 05/051302 que se incorpora por referencia en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula XVI
\vskip1.000000\baselineskip
donde X y R^{7} son como se
definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B
puede prepararse usando procedimientos conocidos para los
especialistas en la técnica. En particular, véanse, por ejemplo, los
documentos WO 2001005390 y WO 2000042022 para procedimientos que
pueden usarse para preparar lo siguiente: ácido
5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1H-benzotriazol-6-carboxílico;
ácido
5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-1H-benzotriazol-6-carboxílico;
y ácido
4-fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1H-benzotriazol-6-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula XVII
\vskip1.000000\baselineskip
donde X y R^{7} son como se
definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo B
puede prepararse usando procedimientos conocidos para los
especialistas en la técnica. En particular, véase el Ejemplo
29.
\newpage
Un intermedio de Fórmula XVIII(a) o
XVIII(b)
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{7}, R^{40}, y
R^{40a} son como se definen en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo D puede prepararse usando procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. En particular, los
precursores halo de XVIII(a) y
XVIII(b)
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse usando
procedimientos similares a los descritos en Machon y Dlugosz Acta
Poloniae Pharmaceutica 1983, 40(1),
1-6 y von Angerer, Science of Synthesis
2004, 16, 379-572 (Revisión general
escrita en inglés). Los precursores halo después se hacen reaccionar
con
usando procedimientos conocidos
para los especialistas en la técnica y los métodos sintéticos
descritos en este documento. Los siguientes intermedios pueden
prepararse como se ha descrito anteriormente: ácido
6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropirimidina-5-carboxílico
y ácido
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropirimidina-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula XIX
donde X y R^{7} son como se
definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C
puede prepararse usando métodos conocidos para los especialistas en
la técnica. En particular, véase el documento US
2005049276.
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio de Fórmula XX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X y R^{7} son como se
definen en el Sumario de la invención para un compuesto del Grupo C
puede prepararse usando métodos conocidos para los especialistas en
la técnica. En particular, véase el documento US
2005049276.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de azetidinas sustituidas en la
posición 3 puede realizarse convenientemente de acuerdo con el
Esque-
ma 1:
ma 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
partiendo del
azetidin-3-ol
N-difenilmetil-protegido (1), fácilmente
preparado por reacción de epiclorohidrina y difenilmetilamina
(Chatterjee, Shym S.; Triggle, D. J. Chemical Communications
(London) 1968, 2, 93). El intercambio de grupo
protector, de Boc a CBz, en la azetidina se realiza de acuerdo con
los protocolos de la bibliografía (Greene, T.W., Wuts, P.G.
Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience) y posterior oxidación en la
azetidinona (2) donde P es CBz proporciona un intermedio útil para
la preparación de compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Por ejemplo, los intermedios cetona de fórmula 2
pueden funcionalizarse ampliamente en la posición 3 de acuerdo con
el Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Un intermedio de fórmula (3), donde R^{4} es
como se define en el Sumario de la invención para un compuesto del
Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D puede prepararse haciendo
reaccionar el intermedio 2 con reactivos de Grignard u otras
especies organometálicas de fórmula 17, tales como organolitios.
Como alternativa, el intermedio 2 puede hacerse reaccionar con
aniones nitroalcano de fórmula 18 preparados
in-situ como en la reacción de Henry (The
Henry reaction, recent examples: Luzzio, F. A. Tetrahedron
2001, 57(6), 915-945) para dar
(4) donde R^{4}' es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido
como se describe para R^{4} en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D. Como
alternativa, el intermedio 2 puede hacerse reaccionar con aniones
cetona o aldehído de fórmula 19 en una condensación tipo Claisen
para dar (5) donde R^{4}' es alquilo opcionalmente sustituido como
se describe para R^{4} en el Sumario de la invención para un
compuesto del Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D y R^{4}'' es
hidrógeno o R^{4}'. Además, 2 puede hacerse reaccionar con
reactivos de Wittig de fórmula 20 (donde R' y R'' son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, o
heteroarilo y el alquilo, alquenilo, arilo, y heteroarilo están
opcionalmente sustituidos como se describe para R^{4} en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B,
Grupo C, o Grupo D) para preparar intermedios de fórmula 6, que
también son útiles como precursores para compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el Esquema 3, los intermedios de
fórmula (6) donde (R' y R'' son hidrógeno y P es un grupo protector
de nitrógeno tal como CBz o Boc)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
pueden convertirse adicionalmente
en el correspondiente epóxido (7) y la posterior reacción con una
base de nitrógeno adecuada o otros nucleófilos puede realizarse para
dar acceso a una amplia gama de derivados de
azetidin-3-ol tales como (8), donde
R^{8} y R^{8}' son como se define en el Sumario de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunos casos, se desea la preparación de
compuestos ópticamente puros donde la azetidina contiene uno o más
estereocentros. Se conocen bien numerosas técnicas para la
preparación de compuestos ópticamente puros a través de técnicas de
resolución así como de síntesis asimétrica en la técnica. Uno de
dichos casos, una metodología de síntesis asimétrica puede emplearse
cuando se hace reaccionar un precursor de azetidina de fórmula (2)
con un intermedio de fórmula 21 donde R' no es hidrógeno, como se
representa en el Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Uno de dichos procedimientos útiles hace uso de
la metodología de oxazolidinona de Evans (Diastereoselective aldol
condensation using a chiral oxazolidinona auxiliary. Gage, James R.;
Evans, David A. Organic Syntheses 1990, 68,
83-91). La condensación de una azetidinona (2) con
la oxazolidinona quiral en presencia de una base tal como LDA
produce un intermedio oxazolidinona (9), donde P es un grupo
protector de nitrógeno tal como CBz o Boc, con
diastereoselectividad. El tratamiento con hidróxido de litio en
peróxido de hidrógeno acuoso da el ácido carboxílico (10) que puede
someterse a reordenamiento de Curtius para proporcionar la
oxazolidinona quiral (11) después llevada, según sea necesario, a un
intermedio útil (12). Puede emplearse manipulación y derivatización
adicionales del grupo protector, según sea necesario, para preparar
compuestos de Fórmula I.
Como alternativa, una mezcla racémica de un
intermedio de fórmula (13), útil para preparar un compuesto de
Fórmula I donde R^{3} es hidroxi y R^{4} es heterocicloalquilo
(en particular, donde R^{4} es una piperidina
N-protegida), puede prepararse de acuerdo con el
Esquema 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
En los esquemas de reacción, P^{1} y P^{2}
son grupos protectores de nitrógeno ortogonales. Por ejemplo,
P^{1} es Boc y P^{2} es CBz o P^{1} es CBz y P^{2} es Boc.
La reacción se realiza in-situ calentando 22
para generar la amina litiada y tratándola posteriormente con una
cetona tal como (2) de acuerdo con el método de Peter Beak (Beak,
Peter; Lee, Won Koo \alpha-Lithioamine synthetic
equivalents: syntheses of diastereoisomers from the
Boc-piperidines. Journal of Organic Chemistry 1990,
55(9), 2578-80). El racemato (13) preparado
de este modo puede resolverse por funcionalización, como se
representa en el Esquema 6, con un ácido quiral tal como el ácido
de Mosher (14) fácilmente disponible.
\newpage
Esquema
6
Los ésteres diastereoméricos resultantes (15)
pueden separarse por medios cromatográficos y después llevarse de
forma individual como los intermedios enantioméricamente puros
(R)-(16) y (S)-(16).
Los compuestos de la invención pueden prepararse
haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula II, III(a),
III(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b),
VI(a), VI(b), VII(a), VII(b),
VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b),
XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII,
XVIII(a), XVIII(b), XIX, o XX con el intermedio 17 de
acuerdo con el Esquema 7:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
La reacción se realiza en un disolvente tal como
DMF, THF, o DCM en presencia de una base tal como DIPEA,
N-metilmorfolina, DMAP, o trietilamina y opcionalmente en
presencia de un agente de acoplamiento tal como PyBOP, HBTU, o
EDCI.
Como alternativa un intermedio de Fórmula II,
III(a), III(b), IV(a), IV(b),
V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a),
VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a),
X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII,
XVIII(a), XVIII(b), XIX, o XX puede convertirse en un
haluro de ácido de acuerdo con el Esquema 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
donde X^{2} es halo, tal como
cloro o flúor, y todos los demás grupos son como se definen en el
Sumario de la invención para un compuesto del Grupo A, Grupo B,
Grupo C, o Grupo D. La reacción se realiza en un disolvente tal como
dioxano, THF, o DCM en presencia de una base tal como DIPEA,
bicarbonato sódico. El haluro de ácido de fórmula 18 después puede
hacerse reaccionar con un intermedio azetidina de fórmula 17 para
preparar un compuesto de Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, los compuestos enumerados a
continuación se identificaron por LC-MS, y/o se
aislaron y caracterizaron por ^{1}H RMN (más típicamente a 400
MHz). Los análisis de espectros de masas por cromatografía líquida
(LC-MS) se realizaron usando al menos uno de: un
Hewlett-Packard Series 1100 MSD, un Agilent 1100
Series LC/MSD (disponible en Agilent Technologies Deutschland GmbH
de Waldbronn Alemania), o un Waters 8-Channel MUX
System (disponible en Waters Corporation de Milford, Massachusetts).
Los compuestos se identificaron de acuerdo con su masa [MH^{+}] o
ión [MNa^{+}] (modo positivo) o ión [MH^{-}] (modo negativo)
observado. Los datos de ^{1}H RMN para los compuestos se tomaron
con un espectrómetro Varian AS400 (400 MHz, disponible en Varian
GmbH, Darmstadt, Alemania). Los materiales de partida y los
intermedios usados para preparar un compuesto de la invención están
disponibles en el mercado o pueden prepararlos los especialistas en
la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(12 g, 30,5 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en el documento US 7.019.033, en diclorometano (70 ml) a
0ºC se añadió piridina (2,5 ml, 30,8 mmol) seguido de adición gota a
gota de fluoruro cianúrico (2,8 ml, 33,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (100 ml).
La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano (50 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato
sódico acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto en
forma de un sólido pardusco. El producto en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (lecho, acetato de etilo al 25% en
hexanos) para producir fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
en forma de un sólido beige (11,8 g, rendimiento del 97%). ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,41 (s, 1H), 7,80-7,81
(m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H),
6,96-7,03 (m, 1H), 6,85-6,92 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2,3,4-trifluorobenzoico (1 g, 5,68 mmol) y
4-bromo-2-cloroanilina
(1,2 g, 5,68 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió litio amida
(0,39 g, 17,04 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 1,5
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después a 0ºC y
se acidificó con ácido clorhídrico ac.. El precipitado obtenido se
recogió por filtración y se lavó con agua fría y se secó al vacío
para producir ácido
2-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico
(1,92 g, rendimiento del 94%) en forma de un sólido beige. MS (EI)
para C_{13}H_{7}BrClF_{2}NIO_{2}: 363 (MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
preparó el ácido
2-[(4-yodo-2-fluorofenil)amino]-3-fluorobenzoico.
MS (EI) para C_{13}H_{8}F_{2}INI_{2}: 376 (MH^{+}).
\newpage
Referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de clorhidrato de
azetidin-3-ol en tetrahidrofurano
(90 ml) y agua (10 ml) se añadió trietilamina (15 ml, 0,106 mol)
seguido de adición lenta de cloroformiato de bencilo (8,0 ml, 0,056
mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas, después se repartió con agua
y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo
al 25-50% en hexanos) para producir
3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (3,56 g, rendimiento del 33%) en forma de un aceite
transparente e incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,36-7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H),
4,64-4,57 (m, 1H), 4,22 (dd, 2H), 3,88 (dd, 2H),
2,61 (d, 1H, J = 4,0 Hz). MS (EI) para C_{11}H_{13}NO_{3}: 208
(MH^{+}).
A una solución de
3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (3,5 g, 0,0168 mol) en diclorometano (100 ml) se
añadió peryodinano de Dess-Martin (10,7 g, 0,0,25
mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla de
reacción se inactivó con una proporción 1:1 de bicarbonato sódico
acuoso saturado y tiosulfato sódico 1 M (200 ml) y después se
repartió con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró al vacío para producir
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (3,43 g, rendimiento del 99%) en forma de un aceite
transparente e incoloro sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,31 (m, 5H), 5,17 (s, 2H),
4,77 (s, 4H). MS (EI) para C_{11}H_{11}NO_{3}: 205
(M^{+}).
Una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (23,0 g, 0,0649 mol) y
terc-butóxido de potasio (7,3 g, 0,0649 mol) en éter
dietílico (140 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min.,
y después se calentó a 35ºC durante 1 h. A esta mezcla de reacción
amarillo brillante se añadió lentamente una solución diluida de
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (3,33 g, 0,0162 mol) en éter dietílico (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 35ºC durante 12 horas, después se
filtró a través de un lecho de celite y se aclaró con éter etílico.
El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo al
5-10% en hexanos) para producir
3-metilidenoazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (2,46 g, rendimiento del 75%) en forma de un aceite
transparente e incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,27-7,22 (m, 5H), 5,02 (s, 2H),
4,93-4,90 (m, 2H), 4,48-4,47 (m,
4H). MS (EI) para C_{12}H_{13}NO_{2}: 203 (M^{+}).
A una solución de
3-metilidenoazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (2,46 g, 0,0121 mol) en cloroformo (100 ml) se añadió
ácido 3-cloroperoxibenzoico (12,5 g, 0,0726 mol) a
0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante un periodo de 12 horas, después se inactivó con
tiosulfato sódico 1 M/bicarbonato sódico acuoso saturado (1:1). Las
capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, después se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al
5-15% en hexanos) para producir
1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato
de fenilmetilo (2,2 g, rendimiento del 83%) en forma de un aceite
transparente e incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,37-7,29 (m, 5H), 5,12 (s, 2H),
4,35-4,26 (m, 4H), 2,85 (s, 2H). MS (EI) para
C_{12}H_{13}NO_{3}: 220 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el
documento US 2005256123.
A una solución de ácido
4-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
(350 mg, 1,855 mmol) y
2-fluoro-4-yodoanilina
(1,06 g, 4,453 mmol) en tetrahidrofurano (13,3 ml) se roció con
nitrógeno durante 5 minutos seguido de la lenta adición de litio
bis(trimetilsilil)amida, 1,0 M en THF (7,4 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas adicionales a
temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con HCl 1 N y se
concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo (3x) con acetato de etilo.
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para producir ácido
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
(939 mg, rendimiento del 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,27 (dd,
1H), 7,21 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 4,84 (s ancho, 2H), 2,09 (s, 1H),
1,26 (t, 3H); MS (EI) para C_{12}H_{9}N_{3}O_{3}FI: 389
(MH^{+}).
Una solución de ácido
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
(939 mg, 2,413 mmol) en diclorometano (60 ml) en presencia de
dimetilformamida (8,0 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
malonilo (1,26 ml, 14,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre
acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso 1 M. La capa acuosa se
extrajo 1x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se
filtraron y se concentraron al vacío para producir cloruro de
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbonilo.
Este material en bruto se recogió en la siguiente etapa sin
purificación adicional. MS (EI) para
C_{12}H_{8}N_{3}O_{2}ClFI: 408 (MH^{+}).
A una solución de cloruro de
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbonilo
en metanol (15 ml) y benceno (12 ml) se añadió gota a gota
diazometano de trimetilsililo (1 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con
ácido acético y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de
etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
purificó en columna de cromatografía sobre gel de sílice
(hexanos/acetato de etilo 7:3) para producir
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato
de metilo (84,9 mg, rendimiento del 8,7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,49-7,56 (m, 3H), 7,12 (t, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,00
(s, 3H), 3,83 (s, 3H); MS (EI) para
C_{13}H_{11}N_{3}O_{3}FI: 404 (MH^{+}).
Se disolvió
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato
de metilo (84,9 mg, 0,211 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), metanol
(2,5 ml) y agua (2,5 ml). Se añadió hidróxido de litio acuoso 2 M
(200 \mul) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la
mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se
continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas,
momento en el cual los disolventes se evaporaron. El residuo se
acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M a pH 2 y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar
ácido
4-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
(54,0 mg, rendimiento del 66%). MS (EI) para
C_{12}H_{9}N_{3}O_{3}FI: 390 (MH^{+}).
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Referencia
5
A una solución de
piperidina-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (0,50 g, 2,7 mmol) en éter
dietílico anhidro (9,0 ml) en gas nitrógeno anhidro se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletano-1,2-diamina
(0,41 ml, 2,7 mmol), y la solución se enfrió a -78ºC. A esta
solución se añadió (2-metilpropil)litio (2,1
ml, 1,4 M en ciclohexano, 3,0 mmol) en pequeñas porciones. A esta
solución aniónica se añadió
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (1,0 g, 5,4 mmol), preparado usando procedimientos
como los descritos en la Referencia 3, en éter anhidro (2,0 ml),
manteniendo al mismo tiempo la temperatura interna a menos de -60ºC.
La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se repartió
entre agua y éter dietílico. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con éter dietílico dos veces. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se
concentraron al vacío. La cromatografía (gel de sílice,
hexanos/acetato de etilo 3:1) dio 0,13 g (13%) de
2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,05 (d, 1H), 4,00 (d, 1H),
3,84 (d, 2H), 3,80 (s ancho, 1H), 3,55 (s ancho, 1H), 3,10 (s ancho,
1H), 1,92 (m, 1H), 1,45-1,62 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
MS (EI) para C_{21}H_{30}N_{2}O_{5}: 335
(M-tBu), 315 (M-OtBu).
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Se recogió ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(2,1 g, 5,3 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
del documento US 7.019.033, en DMF (10 ml) seguido de la adición de
PyBOP (2,6 g, 5,3 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadieron
clorhidrato de azetidin-3-ol (870
mg, 8,0 mmol) y DIPEA (1,85 ml, 11,2 mmol) y la mezcla se dejó en
agitación una hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla
después se repartió con acetato de etilo y solución de hidróxido
sódico acuoso 0,5 M. La capa orgánica después se lavó con agua (3x),
después salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
filtración y la concentración seguidas de cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice usando el eluyente acetato de etilo:hexanos (5:1)
produjeron
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(2,09 g, rendimiento del 87%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,47 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H),
6,84-6,78 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,43-4,39
(m, 2H), 4,20-3,96 (d a, 2H), 2,50 (d, 1H).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los compuestos de los Ejemplos 1(a)-(e).
Ejemplo 1(a).
1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}-carbonil)azetidin-3-il]-N,N-dimetilpirro-lidin-3-amina.
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
con
N-metil-N-(2-(piridin-2-il)etil)azetidin-3-amina.
El intermedio azetidina se preparó usando procedimientos similares a
los descritos en Abdel-Magid, et al., Tetrahedron
Letters 1990, 31(39), 5595 partiendo con
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de terc-butilo, que se preparó como se describe en el Ejemplo
3. El compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (d,
1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,97
(m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,26 (s a, 4H), 2,63 (m, 1H), 2,42 (s a, 6H),
1,99 (s a, 1H), 1,74 (s a, 1H). MS (EI) para
C_{22}H_{24}F_{3}IN_{4}O: 545 (MH^{+}).
Ejemplo 1(b).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-metil-N-(2-piridin-2-iletil)azetidin-3-amina.
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
con
1-(azetidin-3-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina.
El intermedio azetidina se preparó usando procedimientos similares a
los descritos en Abdel-Magid, et al., Tetrahedron
Letters 1990, 31(39), 5595 partiendo con
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de terc-butilo, que se preparó como se describe en el Ejemplo
3. El compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,50
(d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,07 (c,
1H), 6,66-6,61 (m, 1H), 4,52-4,48
(m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,23-4,18 (m, 1H),
3,48-3,46 (m, 2H), 3,17-3,13 (m,
2H), 2,88 (s, 3H); MS(EI) para
C_{24}H_{22}F_{3}IN_{4}O: 567 (MH^{+}).
Ejemplo 1(c).
6-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H),
7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31 (dt,
1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,83-6,77
(m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,27 (a, 2H), 4,18 (a,
2H), 2,38-2,30 (p, 2H); MS (EI) para
C_{16}H_{12}F_{3}IN_{3}O: 433 (MH^{+}).
Ejemplo 1(d).
[1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metanol:
^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): 8,52 (s, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31 (dt, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 4,09 (a, 1H), 3,93 (a, 1H), 3,82-3,81 (d, 2H), 2,89-2,75 (m, 1H); MS (EI) para C_{17}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{2}: 463 (MH^{+}).
(400 MHz, CDCl_{3}): 8,52 (s, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31 (dt, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 4,09 (a, 1H), 3,93 (a, 1H), 3,82-3,81 (d, 2H), 2,89-2,75 (m, 1H); MS (EI) para C_{17}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{2}: 463 (MH^{+}).
Ejemplo 1(e). Ácido
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxílico:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,79 (a, 2H),
7,42-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,32 (dt,
1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,89-6,83
(m, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H),
4,46-4,29 (m,.4H), 3,55-3,47 (m,
1H); MS (EI) para C_{17}H_{12}F_{3}IN_{2}O_{3}: 477
(MH^{+}).
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Una solución de ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(200 mg, 0,51 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
del documento US 7.019.033, PyBOP (256 mg, 0,51 mmol),
azetidin-3-ilcarbamato de
terc-butilo disponible en el mercado (131 mg, 0,77 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (180 \mul, 1,02 mmol) en
dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de litio
acuoso al 5% y acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con
ácido cítrico acuoso al 20%, bicarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío para producir un residuo marrón que se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo al 30% en hexanos para producir
[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (225 mg, rendimiento del 80%) en
forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,56 (s,
1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,38 (d, 1H),
7,30-7,26 (m, 1H), 7,20-7,13 (m,
1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,37-4,20
(m, 2H), 4,18-4,06 (m, 1H),
3,98-3,93 (m, 1H), 3,82-3,75 (m,
1H), 1,37 (s, 9H). MS (EI) C_{21}H_{21}N_{3}O_{3}F_{3}I:
548 (MH^{+}).
Se añadió una solución de
[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (113 mg, 0,20 mmol) y ácido
trifluoroacético (500 \mul) en diclorometano (2 ml) agitada a
temperatura ambiente durante una hora, después se repartió entre
bicarbonato sódico acuoso saturado, y diclorometano. La porción
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se filtró y se concentró para producir un residuo incoloro que se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 10% en
diclorometano para producir
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
(85 mg, rendimiento del 95%) en forma de una espuma blanca. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,53 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32 (d, 1H),
7,13-7,09 (m, 1H), 6,84-6,77 (m,
1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,46-4,39
(m, 2H), 3,98-3,75 (m a, 4H); MS (EI) para
C_{16}H_{13}F_{3}IN_{3}O: 448 (MH^{+}).
Se agitó una solución de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
(100 mg, 0,22 mmol), PyBOP (131 mg, 0,25 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (80 \mul, 0,44 mol) y ácido
bromoacético (35 mg, 0,25 mmol) en dimetilformamida (1 ml) a
temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 80% en
hexanos para producir
2-bromo-N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]acetamida
(102 mg, rendimiento del 82%) en forma de una espuma blanca.
MS(EI) para C_{18}H_{14}BrF_{3}O_{2}: 568.
Se agitó una solución de
2-bromo-N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]acetamida
(30 mg, 0,05 mmol) y N,N-dietilamina (100 \mul, exceso) en
diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas. La
mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC
preparativa de fase inversa (CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,1%).
El producto aislado se concentró al vacío para producir la sal
trifluoroacetato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-N2,N2-dietilglicinamida
(13,0 mg, rendimiento del 38%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,36 (s a, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,60 (s,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H),
7,22-7,15 (m, 1H), 6,73-6,66 (m,
1H), 4,54-4,40 (m, 2H), 4,25-4,20
(m, 1H), 4,04-3,82 (m, 4H),
3,17-3,12 (m, 4H), 1,18-1,15 (m,
6H); MS(EI) C_{22}H_{24}F_{3}IN_{4}O_{2}: 561
(MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los
compuestos de los Ejemplos 2(a)-(n).
Ejemplo 2(a).
[1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,52 (s a, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (dt, 1H),
7,13-7,07 (m, 1H), 6,80 (ddd, 1H), 6,61 (ddd, 1H),
5,01-4,88 (a, 1H), 4,55-4,37 (a,
4H), 4,05 (d a, 1H), 1,43 (s, 9H); MS (EI) para
C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}S: 548 (MH^{+}).
Ejemplo 2(b). Sal trifluoroacetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,53 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H),
6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 3,98-3,75 (m
a, 4H); MS(EI) para C_{16}H_{13}F_{3}IN_{3}O: 448
(MH^{+}).
Ejemplo 2(c).
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-2-metilpropanamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,59 (d,
1H), 7,38 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H),
7,18-7,13 (m, 1H), 6,72-6,66 (m,
1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,18-3,77
(m, 4H), 2,36-2,28 (m, 1H), 0,99 (d, 6H); MS (EI)
C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 518 (MH^{+}).
Ejemplo 2(d).
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]formamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,69 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H); MS (EI) C_{17}H_{13}F_{13}IN_{3}O_{2}: 476 (MH^{+}).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,69 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H); MS (EI) C_{17}H_{13}F_{13}IN_{3}O_{2}: 476 (MH^{+}).
Ejemplo 2(e).
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-3,4-dihidroxibutanamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,59 (d,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H),
7,20-7,14 (m, 1H), 6,72-6,66 (m,
1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,18-4,14
(m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H),
3,84-3,78 (m, 2H), 3,31-3,18 (m,
2H), 2,38-2,18 (m, 1H), 2,09-2,03
(m, 1H); MS (EI) C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{4}: 550
(MH^{+}).
Ejemplo 2(f).
[1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato
de metilo: ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,84 (d,
1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H),
7,20-7,13 (m, 1H), 6,71-6,66 (m,
1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,17-4,12
(m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H),
3,83-3,78 (m, 1H), 3,53 (s, 3H); MS (EI)
C_{18}H_{15}IN_{3}O_{3}: 506 (MH^{+}).
Ejemplo 2(g). Sal trifluoroacetato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,64 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,60 (d,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H),
7,21-7,15 (m, 1H), 6,72-6,66 (m,
1H), 4,54-4,28 (m, 2H), 4,19-4,15
(m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H),
3,91-3,84 (m, 1H), 3,44-3,24 (m,
2H), 3,16-2,92 (m, 6H), 2,78 (s, 3H),
2,62-2,50 (m, 2H); MS (EI)
C_{23}H_{25}F_{3}IN_{5}O_{2}: 588 (MH^{+}).
Ejemplo 2(h). Sal trifluoroacetato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-N,N-bis(2-hidroxietil)glicinamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 9,19 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d,
1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15
(m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H),
4,51-4,40 (m, 2H), 4,23-4,18 (m,
1H), 4,05-3,98 (m, 3H), 3,86-3,82
(m, 1H), 3,75-3,69 (m, 3H), 3,32 (s a, 4H)
C_{22}H_{24}F_{3}IN_{4}O_{4}: 593 (MH^{+}).
Ejemplo 2(i). Sal trifluoroacetato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-2-piperidin-1-ilacetamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 9,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d,
1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21-7,15
(m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H),
4,52-4,40 (m, 2H), 4,24-4,18 (m,
1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,87-3,80
(m, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H),
3,00-2,91 (m, 2H), 1,82-1,66 (m,
6H); MS (EI) C_{23}H_{24}F_{3}IN_{4}O_{2}: 573
(MH^{+}).
Ejemplo 2(j). Clorhidrato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-N3-(2-hidroxietil)-N3-metil-beta-alaninamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 9,36 (s a, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,60 (s,
1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H),
7,21-7,14 (m, 1H), 6,72-6,66 (m,
1H), 5,35-5,33 (m, 1H), 4,48-4,37
(m, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H),
4,02-3,96 (m, 1H), 3,84-3,79 (m,
1H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,42-3,06
(m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H); MS (EI)
C_{22}H_{24}F_{3}IN_{4}O_{3}: 577 (MH^{+}).
Ejemplo 2(k). Clorhidrato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-N3,N3-bis(2-hidroxietil)-beta-alaninamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 9,39 (s a, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,61 (s,
1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H),
7,21-7,14 (m, 1H), 6,72-6,66 (m,
1H), 5,31 (s a, 2H), 4,46-4,36 (m, 2H),
4,20-4,15 (m, 1H), 4,02-3,97 (m,
1H), 3,85-3,72 (m, 5H), 3,30-3,17
(m, 4H), 2,68-2,63 (m, 2H); MS (EI)
C_{23}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{4}: 607 (MH^{+}).
Ejemplo 2(m). Sal trifluoroacetato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]-N2-metilglicinamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 9,09 (d, 1H), 8,69 (s a, 2H), 8,60 (s,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H),
7,22-7,15 (m, 1H), 6,73-6,66 (m,
1H), 4,54-4,41 (m, 2H), 4,25-4,19
(m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H),
3,84-3,78 (m, 1H), 3,72-3,67 (m,
2H), 2,58-2,54 (m, 3H); MS (EI)
C_{19}H_{18}F_{3}IN_{4}O_{2}: 519 (MH^{+}).
Ejemplo 2(n). Sal trifluoroacetato de
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]glicinamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,59 (s, 1H), 8,46 (s a, 1H), 7,59 (d,
1H), 7,39 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H),
7,20-7,13 (m, 1H), 6,72-6,66 (m,
1H), 4,49 (s a, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H),
4,18-4,13 (m, 1H), 4,05-4,01 (m,
1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,07 (s, 2H); MS (EI)
C_{18}H_{16}IN_{4}O_{2}: 505 (MH^{+}).
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Se agitó una mezcla de clorhidrato de
3-azetidinol (10 g, 91 mmol), dicarbonato de
di-terc-butilo (18,8 g, 86,3 mmol) y bicarbonato sódico (15,3
g, 182 mmol) en dioxano:agua (400 ml, 1:1) a temperatura ambiente
durante 15 horas. La porción orgánica se retiró al vacío y la
porción acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. La
porción orgánica combinada se lavó con HCl acuoso al 5%, agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío para producir 12,8 g, 74 mmol (81%) de
3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite incoloro
sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 5,62 (d,
1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,02-3,95
(m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). GC/MS para
C_{8}H_{15}NO_{3}: 173.
Una solución de cloruro de oxalilo (545 \mul,
6,36 mmol) en diclorometano (25 ml) se enfrió a -78ºC. Manteniendo
una temperatura interna de -78ºC, se realizó la adición gota a gota
de DMSO (903 \mul, 12,7 mmol) seguida de
3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1 g, 5,78 mmol en 30 ml de
diclorometano) y finalmente trietilamina (3,25 ml, 23,1 mmol en 20
ml de diclorometano). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se repartió y la porción orgánica se lavó dos
veces con agua. La porción acuosa combinada se extrajo una vez con
diclorometano. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para
producir un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en
columna. Eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos, el
producto aislado se concentró al vacío para producir 893 mg, 5,20
mmol (90%) de
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite incoloro,
que solidificó después de un periodo de reposo. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO): 4,67 (s, 4H), 1,42 (s, 9H). GC/MS para
C_{8}H_{13}NO_{3}: 171.
Se agitó una mezcla de terc-butóxido de
potasio (15,5 g, 137 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfina (49 g,
137 mmol) en éter dietílico (300 ml) a temperatura ambiente durante
1 hora, seguido de la adición de
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (10 g, 58 mmol en 100 ml de éter
dietílico). La mezcla se agitó a 35ºC durante 2 horas y después se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de
una capa de celite, lavando con éter dietílico. El filtrado se
repartió con agua y se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar un
aceite naranja que se purificó por cromatografía en columna.
Eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos, el producto aislado
se concentró al vacío para producir 9,80 g, 58 mmol (100%) de
3-metilidenoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 5,05-4,85 (m, 2H),
4,95-4,63 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
GC-MS para C_{9}H_{15}NO_{2}: 169.
A una solución de
3-metilidenoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (2,96 g, 17,5 mmol) en
cloroformo (180 ml) se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (77%, 13,9 g, 62,0 mmol), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla de reacción se inactivó con una mezcla 1:1 (150 ml) de
tiosulfato sódico al 10% y una solución saturada de bicarbonato
sódico. La porción orgánica se aisló, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso que después se
purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al
15-50%-hexanos) para dar
1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,65 g, 51%),
GC-MS para C_{9}H_{15}NO_{3}: 185.
Se recogió
1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (51 mg, 0,28 mmol) en THF (1 ml)
seguido de la adición de morfolina (123 \mul, 1,4 mmol) y la
mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución
después se concentró y el residuo se repartió con acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, después con
salmuera y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
filtración y la concentración dieron un aceite incoloro que se
purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
acetato de etilo a metanol al 10% en diclorometano como eluyentes.
Las fracciones puras combinadas se concentraron y el residuo se
trató con TFA puro (1 ml) durante 5 minutos, después se concentró.
El residuo se recogió en metanol (2 ml) y se basificó a pH > 10
por la adición de resina tipo hidróxido Biorad
AG-1X. La filtración y la concentración produjeron
3-(morfolin-4-ilmetil)azetidin-3-ol
(11,6 mg, rendimiento del 24%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 3,69-3,66 (m,
4H), 3,55 (d, 2H), 3,49 (d, 2H), 2,66 (s, 2H),
2,57-2,55 (m,4H).
Se recogió
3-(morfolin-4-ilmetil)azetidin-3-ol
(11,6 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) seguido de la adición de DIPEA
(35 \mul, 0,21 mmol) y fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
(28 mg, 0,07 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en la Referencia 1, y la mezcla se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente. La solución después se concentró al
vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa.
La liofilización de las fracciones combinadas dieron la sal
trifluoroacetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(morfolin-4-ilmetil)azetidin-3-ol
(6,3 mg) en forma de un sólido amorfo incoloro. ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD): 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H),
7,33-7,29 (m, 1H), 7,08-7,02 (m,
1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,39 (br d, 1H),
4,24-4,18 (br, 2H), 4,08-3,96 (br m,
3H), 3,80 (br s, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,40 (br s, 2H), 3,24 (br s,
2H).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos.
Ejemplo 3(a).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532
(MH^{+}).
Ejemplo 3(b).
1-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-hidroxiazetidin-3-il]metil}pi-peridin-4-ol:
MS (EI) para C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 562
(MH^{+}).
Ejemplo 3(c).
3-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{4}: 566
(MH^{+}).
Ejemplo 3(d).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{22}H_{24}F_{3}IN_{4}O_{2}: 561
(MH^{+}).
Ejemplo 3(e).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{23}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 575
(MH^{+}).
Ejemplo 3(f).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino]metil}azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{23}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 575
(MH^{+}).
Ejemplo 3(g).
3-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{27}H_{32}F_{3}IN_{3}O_{2}: 629
(MH^{+}).
Ejemplo 3(h).
3-({4-[2-(dietilamino)etil]piperazin-1-il}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{27}H_{35}F_{3}IN_{3}O_{2}: 647
(MH^{+}).
Ejemplo 3(i).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 536
(MH^{+}).
Ejemplo 3(j).
3-(azetidin-1-ilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 518
(MH^{+}).
Ejemplo 3(k).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}azeti-din-3-ol:
MS (EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 520
(MH^{+}).
Ejemplo 3(m).
3-(aminometil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{17}H_{15}F_{3}IN_{3}O_{2}: 478
(MH^{+}).
Ejemplo 3(n).
N-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}acetamida:
MS (EI) para C_{19}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{3}: 520
(MH^{+}).
Ejemplo 3(o).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{4}: 534
(MH^{+}).
Ejemplo 3(q).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(hidroxiamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,45 (2d, 1H),
7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,32 (d,
1H), 4,05 (dd, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,00 (s, 2H); MS (EI) para
C_{17}H_{15}F_{3}IN_{3}O_{3}: 494 (MH^{+}).
Ejemplo 3(r).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(metiloxi)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,45 (2d, 1H),
7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,26 (d,
1H), 4,08 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00
(d, 2H); MS (EI) para C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{3}: 508
(MH^{+}).
Ejemplo 3(s).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(etiloxi)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,45 (2d, 1H),
7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,26 (d,
1H), 4,12 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,61 (dd, 2H), 3,00
(s, 2H), 1,06 (t, 3H); MS (EI) para
C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{3}: 522 (MH^{+}).
Ejemplo 3(t). Sal acetato de
1-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}guanidina:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,46 (2d, 1H),
7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,18 (d,
1H), 4,08 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,88 (1H), 3,40 (s, 2H); MS
(EI) para C_{18}H_{17}F_{3}IN_{5}O_{2}: 520
(MH^{+}).
Ejemplo 3(u). Clorhidrato de
N-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}bencenocarboximidamida:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,70 (d, 3H),
7,58 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,04 (m,
1H), 6,62 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,78
(s, 2H); MS (EI) para C_{24}H_{20}F_{3}IN_{4}O_{2}: 581
(MH^{+}).
Ejemplo 3(v). Clorhidrato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(pirimidin-2-ilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 8,48 (s, 2H),
7,46 (2d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,85 (t,
1H), 6,61 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,87 (d, 1H),
3,75(d, 2H); MS (EI) para
C_{21}H_{17}F_{3}IN_{5}O_{2}: 556 (MH^{+}).
Ejemplo 3(w). Clorhidrato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(piridin-2-ilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,87 (dd, 1H),
7,85 (dd, 1H), 7,46 (2d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (m,
1H), 6,61 (m, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,16
(m, 1H), 3,96 (m, 1H); MS (EI) para
C_{22}H_{18}F_{3}IN_{4}O_{2}: 555 (MH^{+}).
Ejemplo 3(x).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(etilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,61 (s, 2H),
7,59 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H),
7,23-7,18 (m, 1H), 6,71 (s, 2H),
4,31-4,26 (m, 1H), 4,13-4,05 (m,
2H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,21 (m a, 2H),
2,97-2,90 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). MS (EI) para
C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506 (MH^{+}).
Ejemplo 3(y).
3-[(ciclopropilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azeti-din-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,99 (s a, 2H),
8,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36-7,33
(m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,72 (s, 2H),
4,34-4,29 (m, 1H), 4,14-4,04 (m,
2H), 3,88-3,84 (m, 1H), 2,70-2,64
(m, 1H), 0,89 (s a, 2H), 0,74-0,69 (s a, 2H). MS
(EI) para C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 518 (MH+).
Ejemplo 3(z).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,60 (s, 1H),
7,58 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H),
7,22-7,17 (m, 1H), 6,72-6,67 (m,
1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,07-3,98
(m, 2H), 3,86-3,77 (m, 2H),
3,19-3,09 (m, 2H). MS (EI) para
C_{19}H_{16}F_{6}IN_{3}O_{2}: 560 (MH^{+}).
Ejemplo 3(aa).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,55 (s, 1H),
8,04 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H),
7,34-7,29 (m, 1H), 7,22-7,15 (m,
1H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,64 (s, 2H),
4,29-4,25 (m, 1H), 4,13-4,09 (m,
1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,77-3,73
(m, 1H), 3,16 (d, 1H). MS (EI) para
C_{19}H_{15}F_{3}IN_{5}O_{2}: 530 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bb).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2,2-dimetilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,61 (s, 1H),
8,30 (s, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36-7,17
(m, 4H), 6,77-6,66 (m, 4H),
4,35-4,30 (m, 1H), 4,16-4,08 (m,
2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,31-3,27
(m, 2H), 2,78-2,74 (m, 2H), 1,76 (s, 4H), 0,99 (s,
9H). MS (EI) para C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 548
(MH^{+}).
Ejemplo 3(cc). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(4-metilfenil)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,48 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,31-7,34 (m, 1H), 7,08 (dd, 5H),
6,77-6,83 (m, 1H), 6,58-6,63 (m,
1H), 4,20 (s a, 1H), 4,01 (d, 1H), 2,87 (t, 4H), 2,75 (t, 4H), 2,5
(s a, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s, 2H). MS (EI) para
C_{26}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 594
(M-H).
Ejemplo 3(dd). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,48 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,32-7,34 (m, 1H), 7,15-7,22 (m,
4H), 7,10-7,14 (m, 1H), 6,77-6,83
(m, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 4,22 (s a, 1H), 4,04 (d,
1H), 3,57-3,63 (m, 1H), 3,17 (dd, 2H), 2,94 (s, 2H),
2,75 (dd, 2H), 2,48 (s a, 4H), 2,08 (s, 2H). MS (EI) para
C_{26}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}:
592 (M-H).
592 (M-H).
Ejemplo 3(ee). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,46 (dd, 1H),
7,33-7,37 (m, 1H), 7,26-7,31 (m,
1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 6,58-6,65
(m, 1H), 4,2 (t, 1H), 3,86-4,06 (m, 4H),
2,92-3,10 (m, 3H), 2,00-2,10 (m,
1H), 1,91-1,97 (m,3H), 1,66-1,78 (m,
2H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,32-1,44
(m, 1H). MS (EI) para C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 560
(M-H).
Ejemplo 3(ff). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,2-dimetilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (dd, 1H),
7,33-7,37 (m, 1H), 7,26-7,31 (m,
1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 6,59-6,64
(m, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H),
3,98-4,06 (m, 2H), 3,84-3,90 (m,
1H), 2,86-3,20 (m, 2H), 2,65 (s a, 1H), 1,92 (s,
2H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,91 (dd, 6H).
MS (EI) para C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}:
546 (M-H).
546 (M-H).
Ejemplo 3(gg). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[1-metil-2-(me-tiloxi)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,55 (dd, 1H),
7,33-7,36 (m, 1H), 7,26-7,31 (m,
1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 6,59-6,65
(m, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H),
3,96-4,06 (m, 2H), 3,85-3,92 (m,
1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,34 (s, 3H),
2,90-3,15 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,11 (d, 3H). MS
(EI) para C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 548
(M-H).
Ejemplo 3(hh). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-etilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (dd, 1H),
7,33-7,36 (m, 1H), 7,26-7,31 (m,
1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 6,58-6,65
(m, 1H), 4,15-4,20 (m, 1H),
3,99-4,06 (m, 2H), 3,86-3,91 (m,
1H), 2,94 (s, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 1,92 (s, 2H),
1,48-1,58 (m, 4H), 0,92 (t, 6H). MS (EI) para
C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 546
(M-H).
Ejemplo 3(ii).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1H-imidazol-1-ilmetil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,67 (s a, 1H), 7,48 (m, 1H),
7,36 (m, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,22 (m,
1H), 4,02 (m, 2H), 3,82 (m, 1H). MS (EI) para
C_{20}H_{16}F_{3}IN_{4}O_{2}: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 3(jj).
3-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,47 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31
(m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,24 (m, 2H),
3,99 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,91 (d, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,71 (m,
2H), 0,40 (m, 2H). MS (EI) para
C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532 (MH^{+}).
Ejemplo 3(kk). Clorhidrato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(fenilmetil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,47 (m, 5H), 7,43 (m, 1H), 7,35
(m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,24 (m, 3H),
4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H). MS (EI) para
C_{24}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 568 (MH^{+}).
Ejemplo 3(mm).
3-[(butilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,56 (s, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,67 (dt,
1H), 4,04 (d, 1H), 3,88 (c, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,90
(s, 2H), 1,22-1,33 (m, 4H), 0,84 (t, 3H); MS (EI)
para C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 534 (MH^{+}).
Ejemplo 3(nn).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,59 (s, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (dt,
1H), 4,02 (t, 1H), 3,89 (c, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,98 (s, 1H),
2,67-2,76 (m, 1H), 2,62 (s, 1H),
2,39-2,45 (m, 1H), 2,29 (s, 1H),
1,97-2,13 (m, 2H), 1,69 (s, 1H), 1,54 (s, 3H), 0,97
(t, 3H); MS (EI) para C_{24}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{2}: 589
(MH^{+}).
Ejemplo 3(oo).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,57 (s, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,18 (c, 1H), 6,68 (dt,
1H), 4,06 (d, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,42 (t, 2H), 2,65
(s, 2H), 2,56 (dt, 2H). 1,91 (s, 2H); MS (EI) para
C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{3}: 522 (MH^{+}).
Ejemplo 3(pp).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (dt,
1H), 4,02 (d, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,54
(t, 1H), 2,23 (t, 1H), 2,09 (s, 4H), 7,85 (s, 6H); MS (EI) para
C_{21}H_{24}F_{3}IN_{4}O_{2}: 549 (MH^{+}).
Ejemplo 3(qq).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,57 (dt, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (dt,
1H), 4,04 (d, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,79 (d, 1H),
2,88-2,92 (m, 1H), 2,61 (s, 2H), 2,15 (s, 3H),
1,93-2,04 (m, 2H), 1,75-1,83 (m,
3H), 1,54-1,70 (m, 3H), 1,20-1,37
(m, 2H); MS (EI) para C_{24}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{2}: 589
(MH^{+}).
Ejemplo 3(rr).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,14 (c, 1H), 6,68 (dt,
1H), 5,75 (s, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,76 (c, 1H), 3,68
(c, 2H), 3,54-3,58 (m, 1H), 2,63 (s, 2H), 1,91 (s,
2H), 1,71-1,87 (m, 3H), 1,40-1,48
(m, 1H); MS (EI) para C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 562
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ss).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (dt,
1H), 4,04 (d, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,60 (s, 1H),
2,34-2,37 (m, 4H), 1,86 (s, 8H), 1,64 (s, 2H),
1,46-1,53 (m, 1H); MS (EI) para
C_{24}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{2}: 589 (MH^{+}).
Ejemplo 3(tt).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(metiloxi)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): ^{1}H RMN
(400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,57 (s, 1H), 7,57 (dd,
1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,03
(d, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,63 (s, 4H),
1,88 (s, 2H); MS (EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}:
536 (MH^{+}).
Ejemplo 3(uu).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (t,
1H), 4,03 (d, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,68 (d, 2H), 2,57
(s, 1H), 2,34 (d, 2H), 1,88 (s, 4H), 1,73 (t, 2H), 1,57 (d, 2H),
1,23 (s, 1H), 1,05 (c, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{3}: 589 (MH^{+}).
Ejemplo 3(vv).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[4-(dimetilamino)butil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMS0): 7,57 (dd, 1H),
7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (c, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,03 (t,
2H), 3,88 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,60 (s, 1H),
2,44-2,47 (m, 2H), 2,28-2,33 (m,
1H), 2,07-2,16 (m, 6H), 1,29-1,35
(m, 4H); MS (EI) para C_{23}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{2}: 577
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ww).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-furan-2-iletil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c,
1H), 6,68 (t, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,04
(d, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,74 (d, 2H), 2,69 (d, 2H),
2,64 (s, 2H); MS (EI) para C_{23}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}:
572 (MH^{+}).
Ejemplo 3(xx).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-etilbutil)amino]metil}aze-tidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,56 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,67 (dt,
1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,37
(d, 2H), 1,17-1,27 (m, 5H), 0,78 (t, 6H); MS (EI)
para C_{23}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{2}: 562 (MH^{+}).
Ejemplo 3(yy).
[3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo: ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,57 (d, 1H),
7,30-7,38 (m, 3H), 7,17 (c, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,68
(dt, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,36 (s, 2H),
2,93 (c, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,46 (t, 2H), 1,36 (s, 9H); MS (EI) para
C_{25}H_{30}F_{3}IN_{4}O_{4}: 635 (MH^{+}).
Ejemplo 3(zz).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,53 (s, 1H),
7,58 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (c, 1H), 6,67 (dt,
1H), 6,25 (s, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,96 (c, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,34
(s, 6H), 1,73 (s, 1H), 1,35-1,39 (m, 1H); MS (EI)
para C_{22}H_{24}F_{3}IN_{4}O_{2}: 561 (MH^{+}).
Ejemplo 3(aaa).
4-[({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo: ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,36 (d,
1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,88
(t, 4H), 3,69 (d, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,60 (d, 2H),
1,47 (s, 1H), 1,39 (s, 10H), 0,90 (c, 2H); MS (EI) para
C_{28}H_{34}F_{3}IN_{4}O_{4}: 675 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bbb).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(2-hidroxifenil)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,56 (s, 1H),
7,54 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 7,05 (t,
2H), 6,64-6,72 (m, 3H), 4,07 (d, 1H), 3,90 (t, 2H),
3,78 (s, 2H), 3,72 (d, 1H), 2,65 (s, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ccc).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(3-hidroxifenil)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s, 1H),
7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,16 (c, 1H), 7,06 (t,
1H), 6,64-6,72 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 4,07 (d, 1H),
3,88 (t, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,58 (d, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ddd).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(4-hidroxifenil)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,57 (s, 1H),
7,55 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,16 (c, 1H), 7,06 (d,
2H), 6,64-6,70 (m, 3H), 4,04 (d, 1H), 3,85 (t, 2H),
3,68 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,56 (d, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 3(eee).
3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,60 (s ancho,
1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,16 (c, 1H), 6,68
(t, 1H), 4,06 (c, 2H), 3,86 (t, 3H), 3,72 (dd, 1H), 3,60 (t, 1H),
3,36-3,43 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 2,80 (c, 1H),
2,62-2,72 (m, 2H), 1,88-1,95 (m,
1H), 0,82-0,90 (m, 1H); MS (EI) para
C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{5}: 608 (MH^{+}).
Ejemplo 3(fff).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(piperidin-4-ilmetil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,59 (s ancho,
1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68
(dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,01 (d, 2H),
2,59 (s, 2H), 2,43-2,56 (m, 1H), 2,35 (d, 2H), 1,65
(d, 2H), 1,47 (s, 1H), 1,07 (c, 2H); MS (EI) para
C_{23}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 575 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ggg).
3-{[(3-aminopropil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 7,57 (dd, 1H),
7,37 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,68 (dt, 1H), 4,05 (d,
1H), 3,88 (d, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,61 (t, 3H),
2,53-2,56 (m, 1H), 1,49 (t, 1,49); MS (EI) para
C_{23}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 535 (MH^{+}).
Ejemplo 3(hhh).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metil}amino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,59 (s ancho,
1H), 7,55 (dd, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,28 (d, 1H),
7,13-7,20 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,66
(dt, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,71 (d, 3H), 2,83 (s, 5H),
2,60 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS (EI) para
C_{29}H_{31}F_{3}IN_{5}O_{2}: 666 (MH^{+}).
Ejemplo 3(iii).
3-[(1H-bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}car-bonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,04 (s, 2H),
7,28-7,35 (m, 2H), 7,23-7,26 (m,
2H), 7,09-7,12 (m, 2H), 6,80 (c, 1H),
6,57-6,63 (m, 1H), 5,28 (s ancho, 2H), 4,38 (s, 3H),
4,25 (s, 1H), 4,21 (d, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{19}F_{3}IN_{5}O_{2}: 594 (MH^{+}).
Ejemplo 3(jjj).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1H-imidazol-2-ilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 12,12 (s, 1H),
8,68 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 3H),
7,36-7,41 (m, 2H), 7,19 (c, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91
(s, 1H), 6,71 (dt, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,06 (d, 1H),
4,03 (d, 1H), 3,82 (d, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{17}F_{3}IN_{5}O_{2}: 544 (MH^{+}).
Ejemplo 3(kkk).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{2-[(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino]etil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s a, 1H),
7,56 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H),
7,22-7,13 (m, 1H), 6,68 (ddd, 1H), 5,82 (s a, 1H),
4,06 (d, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,40-3,25
(m, 2H), 2,76 (d, 2H), 2,40-2,31 (m, 1H); MS (EI)
para C_{20}H_{16}F_{8}IN_{3}O_{2}: 610 (MH^{+}).
Ejemplo 3(mmm).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{2-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]etil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,58 (s a, 1H),
7,57 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H),
7,22-7,13 (m, 1H), 6,68 (ddd, 1H), 5,76 (s a, 1H),
4,05 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,63 (s,
2H), 2,41-2,26 (m, 2H); MS (EI) para
C_{20}H_{18}F_{6}IN_{3}O_{2}: 574 (MH^{+}).
Ejemplo 3(nnn). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,61-8,56 (m, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,37-7,07 (m, 8H),
6,71-6,64 (m, 1H), 4,16-4,05 (m,
2H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,72-3,68
(m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H),
2,74-2,64 (m, 2H), 1,91 (s, 3H),
1,73-1,63 (m, 1H); MS (EI) para
C_{26}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 594 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ooo). Sal acetato de
3-[(ciclooctilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,20-7,14 (m, 2H), 6,70-6,66 (m,
1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,92-3,86
(m, 2H), 3,72-3,67 (m, 1H), 2,60 (s, 2H), 1,90 (s,
3H), 1,64-1,22 (m, 15H); MS (EI) para
C_{25}H_{29}F_{3}IN_{3}O_{2}: 588 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ppp). Sal acetato de
3-[(cicloheptilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,55 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,36-7,28 (m, 2H), 7,21-7,14 (m,
1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 4,04-4,00
(m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H),
3,71-3,66 (m, 1H), 2,60 (s, 2H), 1,90 (s, 3H),
1,70-1,13 (m, 13H); MS (EI) para
C_{24}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{2}: 574 (MH^{+}).
Ejemplo 3(qqq). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-piridin-3-iletil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,58 (s, 1H), 8,42-8,37
(m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H),
7,38-7,27 (m, 3H), 7,21-7,14 (m,
1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,06-4,02
(m, 1H), 3,90-3,86 (m, 2H),
3,72-3,68 (m, 1H), 2,80-2,64 (m,
6H), 1,90 (s, 3H); MS (EI) para
C_{24}H_{22}F_{3}IN_{4}O_{2}: 583 (MH^{+}).
Ejemplo 3(rrr). Sal acetato de
N-ciclohexil-N2-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}-2-metilalaninamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,66 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H),
7,93-7,90 (m, 1H), 7,58 (d, 1H),
7,40-7,31 (m, 2H), 7,24-7,17 (m,
1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 6,60 (s a, 1H),
4,28-4,23 (m, 1H), 4,14-4,02 (m,
2H), 3,89-3,83 (m, 1H), 3,12 (s a, 2H), 1,90 (s,
3H), 1,74-1,42 (m, 11H), 1,31-1,02
(m, 6H); MS (EI) para C_{27}H_{32}F_{3}IN_{4}O_{3}: 645
(MH^{+}).
Ejemplo 3(sss). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,56 (d, 1H),
7,38-7,27 (m, 2H), 7,20-7,14 (m,
1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,05-4,01
(m, 1H), 3,91-3,78 (m, 4H),
3,71-3,67 (m, 1H), 3,25-3,18 (m,
2H), 2,60 (s, 2H), 2,36 (d, 2H), 1,90 (s, 3H),
1,57-1,50 (m, 3H), 1,13-1,02 (m,
2H); MS (EI) para C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 576
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ttt). Sal trifluoroacetato
de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,59-8,54 (m, 1H), 7,56
(d, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H),
7,21-7,13 (m, 1H), 6,71-6,63 (m,
1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,88-3,78
(m, 2H), 3,73-3,68 (m, 1H),
2,70-2,50 (m, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,88 (s, 2H),
0,85-0,82 (m, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 563 (MH^{+}).
Ejemplo 3(uuu). Sal trifluoroacetato
de
N-ciclopropil-1-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)ciclopentanocarboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,80 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,04 (s,
1H), 7,59 (d, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H),
7,25-7,16 (m, 1H), 6,74-6,58 (m,
2H), 4,26-3,82 (m, 4H), 3,10 (s a, 2H),
2,69-2,64 (m, 1H), 2,11-1,88 (m,
4H), 1,82-1,61 (m, 4H), 0,67-0,62
(m, 2H), 0,52-0,48 (m, 2H); MS (EI) para
C_{26}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{3}: 629 (MH^{+}).
Ejemplo 3(vvv). Sal acetato de
N2-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}-N-etil-2-metilalaninamida:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 7,60-7,72
(m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H),
7,22-7,14 (m, 1H), 6,69-6,63 (m,
1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,95-3,90
(m, 2H), 3,72-3,68 (m, 1H),
3,05-3,01 (m, 2H), 2,47 (s a, 2H), 1,90 (s, 3H),
1,09 (s, 6H), 0,94 (t, 3H); MS (EI) para
C_{23}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{3}: 591 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 3(www). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2-metilhidrazino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,54 (s, 1H), 7,57 (d, 1H),
7,38-7,30 (m, 2H), 7,19-7,12 (m,
1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 4,04-4,01
(m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H),
3,68-3,63 (m, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,90
(s, 3H); MS (EI) para C_{18}H_{18}F_{3}IN_{4}O_{2}: 507
(MH^{+}).
Ejemplo 3(xxx). Sal acetato de
3-[(azetidin-3-ilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 7,57 (d, 1H), 7,39-7,30
(m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H),
6,70-6,65 (m, 1H), 4,10-4,04 (m,
1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,78-3,67
(m, 3H), 3:61-3,53 (m, 1H),
3,48-3,42 (m, 2H), 2,61-2,54 (m,
2H), 1,90 (s, 3H); MS (EI) para
C_{20}H_{20}F_{3}IN_{4}O_{2}: 533 (MH^{+}).
Ejemplo 3(yyy). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,60 (s, 1H), 7,57 (d, 1H),
7,38-7,28 (m, 2H), 7,20-7,13 (m,
1H), 6,75 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 5,93 (d, 1H),
4,26-4,22 (m, 1H), 4,11-4,08 (m,
1H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,74-3,70
(m, 1H), 1,90 (s, 3H); MS (EI) para
C_{20}H_{16}F_{3}IN_{4}O_{2}S: 561 (MH^{+}).
Ejemplo 3(zzz).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[3-(metiloxi)fenil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,57 (s, 1H), 7,56 (d, 1H),
7,38-7,30 (m, 2H), 7,20-7,12 (m,
1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,70-6,66
(m, 1H), 6,21-6,17 (m, 2H),
6,14-6,10 (m, 1H), 5,94 (s, 1H),
5,49-5,44 (m, 1H), 4,14-4,10 (m,
1H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,78-3,75
(m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (d, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ab).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[4-(metiloxi)fenil]amino}me-til)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,56 (s, 1H), 7,58 (d, 1H),
7,39-7,30 (d, 2H), 7,20-7,13 (m,
1H), 6,71-6,66 (m, 3H), 6,55 (d, 2H), 5,93 (s, 1H),
5,00-4,95 (m, 1H), 4,14-4,08 (m,
1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,79-3,74
(m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,13 (d, 2H); MS (EI) para
C_{24}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 584 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ac).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(etiloxi)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26
(m, 1H), 7,08-7,00 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,24-4,16 (d,
1H), 4,08-3,98 (t, 2H), 3,92-3,85
(d, 1H), 3,60-3,55 (t, 2H),
3,54-3,47 (c, 2H), 3,01-2,96 (s,
2H), 2,94-2,89 (t, 2H), 1,20-1,15
(t, 3H); MS (EI) para C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 550
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ad). Sal acetato de
3-({[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,32 (d, 1H), 7,30-7,24
(m, 1H), 7,08-7,00 (c, 1H),
6,65-6,57 (t, 1H), 4,48-4,42 (t,
1H), 4,20-4,11 (d, 1H), 4,02-3,93
(t, 2H), 3,86-3,80 (d, 1H),
3,38-3,34 (s, 6H), 2,84-2,80 (s,
2H), 2,75-2,70 (d, 2H),1,93-1,87 (s,
3H); MS (EI) para C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{4}: 566
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ae). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(3-hidroxipropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,00 (c, 1H),
6,66-6,58 (t, 1H), 4,31-4,23 (d,
1H), 4,16-4,05 (t, 2H), 3,99-3,89
(d, 1H), 3,70-3,64 (t, 2H),
3,26-3,22 (s, 2H), 3,11-3,04 (t,
2H), 1,93-1,89 (s, 3H), 1,89-1,82
(t, 3H); MS (EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 536
(MH^{+}).
Ejemplo 3(af). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-piridin-4-iletil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,36-8,32 (d,
2H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,26-7,14
(m, 3H), 7,00-6,91 (c, 1H),
4,12-4,04 (d, 1H), 3,96-3,88 (t,
2H), 3,80-3,73 (d, 2H), 2,92-2,74
(m, 6H), 1,87-1,84 (s, 3H); MS (EI) para
C_{24}H_{22}F_{3}IN_{4}O_{2}: 583 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ag). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,47-7,24 (m,
8H), 7,08-7,00 (c, 1H), 6,64-6,57
(t, 1H), 4,19-4,11 (d, 1H),
4,05-3,81 (m, 5H), 3,52-3,44 (m,
1H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,91-2,76
(m, 3H), 1,93-1,91 (s, 3H),
1,82-1,71 (m, 1H); MS (EI) para
C_{28}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{2}: 637 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ah). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(2-tienil)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,47-7,42 (d,
1H), 7,36-7,31 (d, 1H), 7,30-7,24
(m, 1H), 7,21-7,17 (d, 1H),
7,08-7,00 (c, 1H), 6,93-6,89 (t,
1H), 6,86-6,83 (d, 1H), 6,64-6,57
(t, 1H), 4,18-4,11 (d, 1H),
4,01-3,93 (t, 2H), 3,85-3,78 (d,
1H), 3,04-2,97 (t, 2H), 2,92-2,87
(t, 2H), 2,82-2,78 (s, 2H),
1,92-1,87 (s, 3H); MS (EI) para
C_{23}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}S: 588 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ai). Sal acetato de
3-[({2-[bis(1-metiletil)amino]etil}amino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26
(m, 1H), 7,08-7,00 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,18-4,13 (d,
1H), 4,06-3,98 (t, 2H), 3,88-3,82
(d, 2H), 3,57-3,47 (c, 2H),
3,05-2,99 (t, 2H), 2,92-2,85 (t,
4H), 1,92-1,88 (s, 3H), 1,28-1,22
(d, 12H); MS (EI) para C_{25}H_{32}F_{3}IN_{4}O_{2}: 605
(MH^{+}).
Ejemplo 3(aj). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(feniloxi)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,36-7,31 (d,
1H), 7,26-7,22 (d, 1H), 7,20-7,13
(m, 3H), 6,97-6,89 (t, 1H),
6,86-6,80 (m, 3H), 6,54-6,47 (t,
1H), 4,13-4,07 (d, 1H), 4,01-3,96
(t, 2H), 3,79-3,74 (d, 1H),
2,97-2,91 (t, 2H), 2,84-2,79 (s,
2H), 1,84-1,81 (s, 3H); MS (EI) para
C_{25}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 598 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ak). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxipropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26
(m, 1H), 7,08-7,00 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,27-4,19 (d,
1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,15-3,00
(t, 2H), 3,57-3,47 (c, 2H),
3,15-3,00 (t, 2H), 2,87-2,81 (d,
1H), 2,72-2,64 (t, 1H), 1,94-1,91
(s, 3H), 1,19-1,15 (d, 3H); MS (EI) para
C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 536 (MH^{+}).
Ejemplo 3(am). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[({2-[(1-metiletil)oxi]etil}amino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26
(m, 1H), 7,08-7,00 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,21-4,13 (d,
1H), 4,04-3,95 (t, 2H), 3,88-3,82
(d, 1H), 3,64-3,51 (m, 3H),
2,89-2,84 (s, 2H), 2,83-2,77 (t,
2H), 1,91-1,89 (s, 3H), 1,15-1,12
(d, 6H); MS (EI) para C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 564
(MH^{+}).
Ejemplo 3(an). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-etilpiperidin-3-il)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26
(m, 1H), 7,08-7,00 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,17-4,10 (d,
1H), 4,04-3,95 (t, 2H), 3,88-3,82
(d, 1H), 3,24-3,06 (m, 2H),
2,95-2,75 (m, 6H), 2,76-2,46 (m,
2H), 1,93-1,90 (s, 3H), 1,74-1,62
(m, 1H), 1,44-1,31 (m, 1H),
1,28-1,20 (t, 3H); MS (EI) para
C_{24}H_{28}F_{3}IN_{4}O_{2}: 589 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ao). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,31-7,26
(m, 1H), 7,08-7,00 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,20-4,13 (d,
1H), 4,00-3,90 (t, 2H), 3,83-3,75
(d, 1H), 2,84-2,78 (s, 2H),
2,53-2,48 (s, 2H), 1,93-1,87 (s,
3H); MS (EI) para C_{21}H_{19}F_{3}IN_{5}O_{3}: 574
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ap). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metilbutil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,27
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,25-4,19 (d,
1H), 4,12-4,02 (t, 2H), 3,96-3,90
(d, 1H), 3,16-2,96 (m, 3H),
1,91-1,89 (s, 3H), 1,68-1,57 (m,
1H), 1,49-1,29 (m, 3H), 1,23-1,18
(d, 3H), 0,99-0,92 (t, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 548 (MH^{+}).
Ejemplo 3(aq). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,27-4,20 (d,
1H), 4,14-4,03 (t, 2H), 3,98-3,92
(d, 1H), 3,20-3,16 (s, 2H),
3,07-2,97 (m, 1H), 1,91-1,89 (s,
3H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,54-1,41
(m, 1H), 1,26-1,22 (d, 3H),
1,00-0,94 (t, 3H); MS (EI) para
C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 534 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ar). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-metilbutil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,26-4,19 (d,
1H), 4,10-4,01 (t, 2H), 3,94-3,87
(d, 1H), 3,05-2,99 (s, 2H),
2,77-2,70 (m, 1H), 2,61-2,54 (m,
1H), 1,91-1,89 (s, 3H), 1,73-1,61
(m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H),
1,24-1,12 (m, 1H), 0,94-0,84 (m,
6H); MS (EI) para C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 548
(MH^{+}).
Ejemplo 3(as). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(pentilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,29-4,23 (d,
1H), 4,15-4,05 (t, 2H), 3,98-3,90
(d, 1H), 3,21-3,18 (s, 2H),
2,93-2,86 (m, 2H), 1,91-1,89 (s,
3H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,42-1,29
(m, 4H), 0,97-0,90 (t, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 548 (MH^{+}).
Ejemplo 3(at). Sal acetato de
3-[(ciclohexilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,38-7,34 (d, 1H), 7,33-7,27
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,25-4,19 (d,
1H), 4,14-4,03 (t, 2H), 3,98-3,90
(d, 1H), 3,21-3,18 (s, 2H),
2,93-2,86 (m, 1H), 2,07-2,00 (d,
2H), 1,92-1,90 (s, 3H), 1,89-1,82
(d, 2H), 1,73-1,66 (d, 1H),
1,42-1,14 (m, 5H); MS (EI) para
C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 560 (MH^{+}).
Ejemplo 3(au). Sal acetato de
3-[(azepan-3-ilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,19-4,13 (d,
1H), 4,05-3,95 (t, 2H), 3,90-3,81
(d, 1H), 3,37-3,34 (s, 2H),
3,22-3,03 (m, 2H), 2,91-2,64 (m,
3H), 1,93-1,89 (s, 3H), 1,88-1,52
(m, 6H); MS (EI) para C_{23}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 575
(MH^{+}).
Ejemplo 3(av). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(2,3-dihidro-1H-indol-3-il)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,58-7,54 (d,
1H), 7,48-7,43 (d, 1H), 7,36-7,33
(d, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H),
7,14-6,99 (m, 4H), 6,65-6,58 (t,
1H), 4,25-4,19 (d, 1H), 4,10-4,02
(t, 2H), 3,95-3,88 (d, 1H),
3,23-3,03 (m, 9H), 1,94-1,92 (s,
3H); MS (EI) para C_{27}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 623
(MH^{+}).
Ejemplo 3(aw). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1,3,5-triazin-2-ilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,48-8,46 (s,
1H), 8,36-8,34 (s, 1H), 7,48-7,43
(d, 1H), 7,37-7,33 (d, 1H),
7,28-7,22 (m, 1H), 7,06-6,98 (c,
1H), 6,65-6,58 (t, 1H), 4,24-4,18
(d, 1H), 4,10-3,96 (t, 2H),
3,84-3,78 (d, 1H), 3,69-3,67 (s,
2H), 1,99-1,97 (s, 3H); MS (EI) para
C_{20}H_{16}F_{3}IN_{6}O_{2}: 557 (MH^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 3(ax). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H); 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,22-4,15 (d,
1H), 4,08-3,99 (t, 2H), 3,93-3,87
(d, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H),
3,05-3,02 (s, 2H), 2,76-2,68 (m,
1H), 2,03-1,96 (m, 4H), 1,93-1,89
(s, 3H), 1,35-1,23 (m, 4H); MS (EI) para
C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 576 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ay). Sal acetato de
3-[(ciclopent-3-en-1-ilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 5,70-5,65 (s,
2H), 4,20-4,14 (d, 1H), 4,03-3,95
(t, 2H), 3,90-3,81 (d, 1H),
3,58-3,50 (m, 1H), 2,90-2,86 (s,
2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,26-2,16
(m, 2H), 1,93-1,89 (s, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 544 (MH^{+}).
Ejemplo 3(az). Sal acetato de
N-[4-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)fenil]acetamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,27-7,20
(m, 3H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,55 (m, 3H), 4,22-4,16 (d,
1H), 4,08-3,98 (t, 2H), 3,88-3,82
(d, 1H), 3,28-3,24 (s, 2H),
2,08-2,05 (s, 3H), 2,91-2,64 (m,
3H), 1,93-1,89 (s, 3H); MS (EI) para
C_{25}H_{22}F_{3}IN_{4}O_{3}: 611 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ba). Sal acetato de
N-[3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)fenil]acetamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,36-7,33 (d, 1H), 7,27-7,20
(m, 1H), 7,04-6,96 (m, 3H),
6,72-6,68 (d, 1H), 6,65-6,58 (t,
1H), 6,40-6,35 (d, 1H), 4,24-4,18
(d, 1H), 4,08-3,98 (t, 2H),
3,87-3,81 (d, 1H), 3,28-3,25 (s,
2H), 2,10-2,07 (s, 3H), 1,97-1,95
(s, 3H); MS (EI) para C_{25}H_{22}F_{3}IN_{4}O_{3}: 611
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bc). Sal acetato de
(1R,2S)-4-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)ciclopentano-1,2-diol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,58-8,54 (s, 1H),
7,61-7,53 (d, 1H), 7,39-7,28 (m,
2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,71-6,63
(t, 1H), 5,58-5,64 (s, 1H),
5,63-5,58 (s, 1H), 4,06-4,01 (d,
1H), 3,90-3,84 (t, 2H), 3,72-3,66
(d, 1H), 3,31-3,26 (m, 3H),
2,61-2,57 (s, 2H), 2,46-2,36 (m,
2H), 2,02-1,93 (dd, 2H), 1,91-1,88
(s, 3H); MS (EI) para C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{4}: 578
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bd). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[1-(hidroxime-til)ciclohexil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,65-6,58 (t, 1H), 4,22-4,15 (d,
1H), 4,08-3,99 (t, 2H), 3,89-3,83
(d, 1H), 3,49-3,45 (s, 2H),
2,86-2,80 (s, 2H), 1,91-1,89 (s,
3H), 1,67-1,34 (m, 10H); MS (EI) para
C_{24}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{3}: 590 (MH^{+}).
Ejemplo 3(be). Sal acetato de
3-{[(3-clorofenil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,37-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H),
6,65-6,55 (m, 3H), 6,53-6,44 (d,
1H), 4,22-4,15 (d, 1H), 4,06-3,98
(t, 2H), 3,88-3,82 (d, 1H),
3,27-3,24 (s, 2H), 1,91-1,89 (s,
3H); MS (EI) para C_{23}H_{18}ClF_{3}IN_{3}O_{2}: 588
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bf). Sal acetato de
3-{[(4-clorofenil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45-7,40 (d,
1H), 7,35-7,30 (d, 1H), 7,28-7,22
(m, 1H), 7,06-6,97 (m, 3H),
6,62-6,54 (m, 3H), 6,53-6,44 (d,
1H), 4,22-4,15 (d, 1H), 4,06-3,98
(t, 2H), 3,88-3,82 (d, 1H),
3,26-3,22 (s, 2H), 1,96-1,94 (s,
3H); MS (EI) para C_{23}H_{18}ClF_{3}IN_{3}O_{2}: 588
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bg). Sal acetato de
3-[(5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,38-7,33 (d,
1H), 7,28-7,24 (d, 1H), 7,21-7,15
(m, 1H), 6,98-6,90 (c, 1H),
6,56-6,49 (t, 1H), 5,16-5,14 (s,
1H), 4,36-4,30 (d, 1H), 4,22-4,16
(d, 1H), 3,99-3,97 (s, 1H),
3,95-3,90 (d, 1H), 3,77-3,71 (d,
1H), 1,96-1,92 (s, 3H), 1,85-1,82
(s, 3H); MS (EI) para C_{21}H_{19}F_{3}IN_{5}O_{2}: 558
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bh). Sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,38-7,33 (d,
1H), 7,28-7,24 (d, 1H), 7,21-7,15
(m, 1H), 6,98-6,90 (c, 1H),
6,56-6,49 (t, 1H), 5,22-5,19 (s,
1H), 4,15-4,08 (d, 1H), 4,02-3,88
(m, 2H), 3,75-3,68 (d, 1H),
3,20-3,18 (s, 2H), 2,07-2,05 (s,
3H), 1,85-1,82 (s, 3H); MS (EI) para
C_{21}H_{19}F_{3}IN_{5}O_{2}: 558 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bi).
3-[(dietilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,54 (s, 1H),
7,58-7,55 (dd, 1H), 7,38-7,35 (dt,
1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,22-7,15
(m, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 5,56 (a, 1H),
4,06-4,04 (d, 1H), 3,90-3,88 (m,
2H), 3,72-3,69 (d 1H), 2,51-2,49 (m,
6H), 0,86-0,83 (t, 6H); MS (EI) para
C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 534 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bj).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(dimetilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,56 (s, 1H),
7,59-7,56 (dd, 1H), 7,38-7,36 (dt,
1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 7,21-7,14
(m, 1H), 6,71-6,65 (m, 1H), 5,55 (a, 1H),
4,07-4,05 (d, 1H), 3,89-3,84 (t,
2H), 3,74-3,719 (d, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,19 (s a,
6H); MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bk).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,40 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H),
7,33-7,30 (m, 1H), 7,12 (m, 1H),
6,85-6,79 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,22-4,11 (m a, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (s,
2H), 1,32 (s, 6H); MS (EI) para
C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 550 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3(bm).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(prop-2-en-1-ilamino)metil]azetidin-3-ol):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,47 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,34-7,31 (m, 1H), 7,12 (m, 1H),
6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,59 (m,
1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 5,88-5,78
(m, 1H), 5,00-5,12 (m, 2H), 4,13 (m a, 4H), 3,26 (d,
2H), 2,88 (d, 2H), 2,02 (s, 1H); MS (EI) para
C_{21}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 518 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bn).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]amino}metil)azetidin-3-ol):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58
(m, 1H), 4,26-4,04 (m, 4H), 3,95 (dd, 2H), 3,35 (t,
2H), 2,92 (d, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 8H);
MS (EI) para C_{24}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{3}: 590
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bo).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1-dimetilprop-2-il-1-il)amino]metil}azetidin-3-ol):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,33-7,30 (m, 1H), 7,15-7,11 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58
(m, 1H), 4,20 (a, 1H), 4,07 (a, 1H), 2,92 (s, 2H), 1,58 (m, 4H),
0,92 (dd, 6h); MS (EI) para C_{22}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}:
572 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bp).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}metil)azetidin-3-ol):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,44 (s, 1H),
7,33-7,14 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,59
(s, 1H), 6,44 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 1H),
2,42 (m, 1H) 2,02 (AcOH; s, 3H), 1,86 (m, 4H); MS (EI) para
C_{22}H_{21}F_{3}IN_{5}O_{2}: 572 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bq).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[3-(etiloxi)propil]amino}me-til)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,49 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m,
1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,64-6,58
(m, 1H), 4,26-4,03 (m a, 4H),
3,53-3,44 (m, 4H), 2,92-2,73 (m,
4H), 1,72 (m, 2H) 1,18 (t, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 564 (MH^{+}).
Ejemplo 3(br).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(3,3-dimetilbutil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58
(m, 1H), 4,18 (a, 3H), 3,15 (s, 2H), 2,71 (m, 2H) 2,05 (AcOH; s,
3H), 1,43 (m, 2H), 0,90 (s, 9H); MS (EI) para
C_{23}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{2}: 562 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bs).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(3-metilbutil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,11 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59
(m, 1H), 4,27-3,61 (m a, 6H), 2,98 (m, 2H), 2,72 (t,
2H) 2,05 (AcOH; s, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,90 (d, 6H); MS
(EI) para C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 547
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bt).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[3-(dimetilamino)propil]amino}metil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{22}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 563
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bu).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40
(dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H),
7,14-7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H),
6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59 (m,
1H), 4,24-4,00 (m a, 6H), 2,84 (m, 2H), 2,61 (m,
2H), 1,94 (m, 2H); MS (EI) para
C_{23}H_{21}F_{3}IN_{5}O_{2}: 586 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bv).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[2-(metiltio)etil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,49 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,11 (m,
1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59
(m, 1H), 4,26-4,03 (m a, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,82 (t,
2H), 2,62 (t, 2H), 2,08 (s, 3H); MS (EI) para
C_{23}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}S: 552 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bw).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1,3,3-tetrametilbutil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,49 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H),
7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,11 (m,
1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,59
(m, 1H), 4,25-4,01 (m a, 4H), 2,82 (s, 2H), 1,45 (s,
2H), 1,15 (s, 6H), 0,90 (s; 9H); MS (EI) para
C_{25}H_{31}F_{3}IN_{3}O_{2}: 590 (MH^{+}).
Ejemplo 3(bx).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1-dimetilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,50 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,35-7,30 (m, 1H), 7,15-7,11 (m,
1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,65-6,59
(m, 1H), 4,27-4,01 (m a, 4H), 2,82 (s, 2H), 1,46 (s,
2H), 1,08 (s, 6H), 0,89 (s, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{21}F_{3}IN_{4}O_{3}: 548 (MH^{+}).
Ejemplo 3(by).
3-{[(3-amino-2-hidroxipropil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{23}H_{22}F_{3}IN_{4}O_{3}: 551
(MH^{+}).
Ejemplo 3(bz).
1-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}pirrolidin-3-ol:
MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{3}: 548
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ca).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({(2S)-2-[(metiloxi)metil]pirrolidin-1-il}metil)azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 576
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 3(cb).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxifenil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,46 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H),
7,35-7,30 (m, 1H), 7,15-7,1
l(m, 1H), 6,89-5,98 (m, 6H), 4,92 (s, 1H),
4,28-4,05 (m a, 4H), 3,44 (s, 2H); MS (EI) para
C_{23}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{3}: 570 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cd).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(4-hidroxifenil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,46 (s, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,40-7,05 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,50
(m, 1H), 6,42 (d, 1H) 4,04-3,98 (m, 4H), 3,18 (s,
2H); MS (EI) para C_{23}H_{19}IN_{3}O_{3}: 570
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ce).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil)carbonil)-3-{[(3-hidroxifenil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,52 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39
(dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H),
7,14-7,11 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H),
6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59 (m,
1H), 6,15 (d, 1H) 6,09-6,01 (m, 3H),
4,16-3,95 (m a, 4H), 3,22 (d, 2H) 2,15 (AcOH; s,
3H); MS (EI) para C_{23}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{3}: 570
(MH^{+}).
Ejemplo 3(cf).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(feniloxi)metil]azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{23}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{3}: 555 (MH^{+}).
MS (EI) para C_{23}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{3}: 555 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cg).
3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)propano-1,2-diol:
MS (EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{4}: 552
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ch).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(feniltio)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,46 (s, 1H),
7,45-7,23 (m, 5H), 7,14-7,05 (m,
1H), 6,78 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,14-3,92 (m a,
4H), 3,33 (s, 2H); MS (EI) para
C_{23}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{2}: 571 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ci).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(4-hidroxibutil)amino]metil}azetidin-3-ol):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,43 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H),
7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,10 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58
(m, 1H), 4,26-4,04 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,96 (s,
2H), 2,73 (s, 2H); MS (EI) para
C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{3}: 550 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cj).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxietil)oxi]metil}azeti-din-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,51 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,35-7,31 (m, 1H), 7,14-7,11 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,59
(m, 1H), 4,21-4,05 (m a, 4H), 3,77 (m, 2H), 3,66 (m,
2H); MS (EI) para C_{19}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{4}: 523
(MH^{+}).
Ejemplo 3(ck).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}metil)azetidin-3-ol):
MS (EI) para C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 576
(MH^{+}).
Ejemplo 3(cm).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-iletil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,49 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,29 (m, 1H), 7,14-7,11 (m,
1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,59
(m, 1H), 4,25-4,07 (m a, 4H), 2,88 (d, 2H), 2,62 (m,
4H), 2,58 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) para
C_{25}H_{30}F_{3}IN_{4}O_{2}: 603 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cn).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,50 (s, 1H),
7,41-7,11 (m, 3H), 7,12 (m, 1H),
6,85-6,79 (m, 2H), 4,12-3,98 (m a,
4H), 3,78 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 2,08 (AcOH; s, 4H),
2,05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{21}F_{3}IN_{5}O_{2}: 572 (MH^{+}).
Ejemplo 3(co).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amino}metil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,45 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39
(dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H),
7,15-7,10 (m, 1H), 6,91 (s, 1H),
6,87-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58 (m,
1H), 4,18-4,02 (m, 4H), 3,3,80 (s, 2H), 3,62 (s,
3H), 2,90 (s, 1H), 2,05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{21}F_{3}IN_{5}O_{2}: 572 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cp).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(2S)-2-(metiloxi)ciclopentil]amino}metil)azetidin-3-ol):
MS (EI) para C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 576
(MH^{+}).
Ejemplo 3(cq).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(1R)-2-hidroxiciclohexil]amino}metil)azetidin-3-ol):
MS (EI) para C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 576
(MH^{+}).
Ejemplo 3(cr).
N-[3-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)fenil]metanosulfonamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08
(dd, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H),
6,03-5,98 (m, 2H), 6,64-6,59 (m,
1H), 4,08-3,77 (m a, 5H), 2,88 (s, 3H); MS (EI) para
C_{24}H_{22}F_{3}IN_{4}O_{4}S: 647 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cs).
3-{[(4-aminofenil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,44 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,10 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,64-6,53
(m, 5H), 4,22-4,04 (m a, 4H), 3,34 (s, 2H); MS (EI)
para C_{23}H_{20}F_{3}IN_{4}O_{2}: 569 (MH^{+}).
Ejemplo 3(ct).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-hidroxi-2-metilciclopentil)amino]metil}azetidin-3-ol:
MS (EI) para C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{3}: 576
(MH^{+}).
Ejemplo 3(cu).
3-[(ciclopentilamino)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,44 (dd, 1H),
7,36-7,31 (m, 1H), 7,30-7,24 (m,
1H), 7,09-6,99 (m, 1H), 6,64-6,57
(m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H),
4,01-3,91 (m, 2H), 3,87-3,79 (m,
1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,75 (s, 2H),
1,92-1,79 (m, 2H), 1,75-1,62 (m,
2H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,37-1,22
(m, 2H). MS (EI) para C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 546
(MH^{+}).
Ejemplo 3(cv). Acetato de
3-{[(ciclohexilmetil)amino]metil}-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(sal): ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,46 (dd, 1H),
7,39-7,32 (m, 1H), 7,31-7,25 (m,
1H), 7,11-6,99 (m, 1H), 6,67-6,57
(m, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H),
4,12-3,97 (m, 2H), 3,96-3,85 (m,
1H), 3 (s,2H), 2,62 (d, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,82-1,45
(m, 6H), 1,40-1,07 (m, 3H),
1,04-0,80 (m, 2H). MS (EI) para
C_{24}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{2}: 574 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cw).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(propilamino)metil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 8,56
(s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,18 (m, 1H),
6,67 (m, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,69 (d, 1H), 2,59 (s,
2H), 2,42 (t, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,32 (m, 2H), 0,81 (t, 3H); MS (EI)
para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 520 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cx).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(2-metilpropil)amino]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 8,56
(s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 1H),
6,67 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,57 (s,
2H), 2,27 (d, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 0,79 (d, 6H); MS (EI)
para C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 534 (MH^{+}).
Ejemplo 3(cy).
(2xi)-2-desoxi-2-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}amino)-beta-D-arabino-hexopiranósido
de metilo: ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{4}-metanol, mezcla de anómeros \sim3:1):
\delta 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (c, 1H),
6,62 (m, 1H), 4,19-5,92 (m, 4H),
3,87-3,78 (m, 2H), 3,68 (m, 1H),
3,56-3,18 (m, 5H), 2,99-2,82 (m,
3H), 2,56 (m, 0,25H), 2,29 (m, 0,75H) MS (EI) para
C_{24}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{7}: 652
(M-H).
Ejemplo 3(cz). Sal acetato de
3-({[3-(dietilamino)propil]amino}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,00 (c, 1H),
6,66-6,58 (t, 1H), 4,24-4,16 (d,
1H), 4,11-3,99 (t, 2H), 3,92-3,85
(d, 1H), 3,10-3,02 (m, 8H),
2,99-2,96 (s, 2H), 2,92-2,87 (t,
2H), 1,93-1,87 (s, 3H), 1,27-1,20
(t, 6H); MS (EI) para C_{24}H_{30}F_{3}IN_{4}O_{2}: 591
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxílico
(15 mg, 0,03 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
del Ejemplo 1, en N,N-dimetilformamida (2,00 ml) se añadió
HBTU (38 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente seguido de la adición de
2-aminoetanol (3,6 \mul, 0,06 mmol) y
N-metilmorfolina (110 \mul, 1,00 mmol). La mezcla se dejó
en agitación a temperatura ambiente durante 3 días, después se
diluyó la mezcla con cloroformo (20 ml), y se lavó con agua (30 ml).
La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo (10 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía líquida a alta presión para producir el compuesto del
título (9,20 mg, 58%) en forma de la sal del ácido trifluoroacético:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H),
7,41-7,37 (m, 1H), 7,34-7,31 (m,
1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,85-6,77
(m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 4,66 (a, 1H),
4,40-4,24 (a, 3H), 3,83-3,23 (m a,
7H), 1,18 (t, 3H); MS (EI) para
C_{19}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{3}: 542 (MNa^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 4(a):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(3,4-dihidroxibutil)azetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,55 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,31-7,35 (m, 1H), 7,14-7,18 (m,
1H), 6,78-6,84 (m, 1H), 6,59-6,65
(m, 1H), 6,14 (s a, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H),
4,20-4,40 (m, 3H), 3,60-3,80 (m,
3H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,20-3,32
(m, 2H), 1,96 (s a, 1H), 1,18-1,28 (m, 2H). MS (EI)
para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{4}: 562
(M-H).
Ejemplo 4(b):
N-butil-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,53 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,57 (a, 1H), 4,29 (m a, 3H), 3,27 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532 (MH^{+}), 554 (MNa^{+}).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,53 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,57 (a, 1H), 4,29 (m a, 3H), 3,27 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, 3H); MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532 (MH^{+}), 554 (MNa^{+}).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida:
^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,57 (a, 1H), 5,21-5,16 (m, 2H), 4,59 (a, 1H), 4,30 (m a, 3H), 3,9 (tt, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H) ); MS (EI) para C_{20}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 516 (MH^{+}), 538 (MNa^{+}).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,64-6,58 (m, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 5,57 (a, 1H), 5,21-5,16 (m, 2H), 4,59 (a, 1H), 4,30 (m a, 3H), 3,9 (tt, 2H), 3,32-3,25 (m, 1H) ); MS (EI) para C_{20}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 516 (MH^{+}), 538 (MNa^{+}).
Ejemplo 4(c):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-etilazetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H),
7,33-7,30 (m, 1H),7,17-7,12 (m, 1H),
6,83-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 5,55 (s a, 1H), 4,57 (s a, 1H), 4,28 (m a, 1H),
3,36-3,29 (m, 2H), 3,27-3,20 (m,
1H), 1,15 (t, 3H); MS (EI) para
C_{19}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 504 (MH^{+}), 526
(MNa^{+}).
Ejemplo 4(d):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2-hidroxietil)azetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,50 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,33-7,30 (m, 1H),7,16-7,12 (m, 1H),
6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,57 (a, 1H), 4,28 (a, 3H), 3,73 (t, 2H),
3,49-3,44 (m, 2H), 3,33-3,27 (m,
1H), 2,18 (a, 1H); MS (EI) para
C_{19}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{3}: 542 (MNa^{+}).
Ejemplo 4(e):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2-piperidin-1-iletil)azetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,38
(dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H),
7,15-7,10 (m, 1H), 6,82-6,76 (m,
1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,42 (a, 1H), 4,26 (m a,
3H), 3,68 (s a, 2H), 3,58 (d a, 2H), 3,36 (m a, 1H) 3,17 (s a, 1H),
2,63 (m, 4H), 1,92 (m, 5 H); MS (EI) para
C_{24}H_{26}F_{3}IN_{4}O_{2}: 587 (MH^{+}).
Ejemplo 4(f):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-fenilazetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,52 (s, 1H), 7,50 (d, 1H),
7,41-7,27 (m, 4H), 7,16 (m, 2H),
6,85-6,78 (m, 1H), 6,65-6,59 (m,
1H), 4,37 (a, 3H), 3,43 (m, 1H); MS (EI) para
C_{23}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 574 (MNa^{+}).
Ejemplo 4(g):
N-[2-(dietilamino)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 11,43 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55
(s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H),
7,15-7,10 (m, 1H), 6,87-6,77 (m,
1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,44-4,22
(m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,19-3,13 (m,
5H), 1,33 (t, 6H); MS (EI) para
C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 575 (MH^{+}).
Ejemplo 4(h):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-[(2,3-dihidroxipropil)oxi]azetidina-3-carboxamida:
MS (EI) para C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{5}: 566
(MH^{+}).
Ejemplo 4(i):
1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2,3-dihidroxipropil)azetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,40 (s a, 1H), 7,35 (dd, 1H),
7,30 (d a, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H),
6,89-6,76 (m, 2H), 6,58 (ddd, 1H),
4,58-4,40 (a, 1H), 4,27 (t a, 2H),
4,22-4,14 (a, 1H), 4,08-3,12 (m,
5H), 2,18-1,82 (a, 2H); MS (EI) para
C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{4}: 550 (MH^{+}).
Ejemplo 4(j):
1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-hidroxiazetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,23-8,10 (a,
1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,14-7,07
(m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H),
6,60-6,54 (m, 1H), 4,52-4,38 (a,
1H), 4,32-4,08 (m, 3H), 3,30-3,21
(m, 1H); MS (EI) para C_{17}H_{13}F_{3}IN_{3}O_{3}: 492
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidina-3-carboxílico
(196 mg, 0,41 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
del Ejemplo 1, trietilamina (58 \mul, 0,41 mmol), PyBOP (213 mg,
0,41 mmol) y borohidruro sódico (48 mg, 1,24 mmol) en
tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo
resultante se repartió entre ácido cítrico acuoso al 20% y acetato
de etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un
residuo incoloro que se purificó por cromatografía en columna.
Eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexanos, el producto aislado
se concentró al vacío para producir 48 mg, 0,11 mmol (25%) de
[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metanol
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,44 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H),
7,04-6,97 (m, 1H), 4,26-4,18 (m,
1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,78-3,72
(m, 1H), 3,03 (d, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,80-2,71 (m,
1H). MS (EI) para C_{17}H_{14}F_{3}IN_{2}O: 463
(MH^{+}).
Una solución de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metanol
(48 mg, 0,11 mmol),
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (18 mg,
0,16 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (10 \mul, 0,13 mmol) en
tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. La mezcla después se repartió entre agua y acetato de
etilo. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un
residuo incoloro que se purificó por cromatografía en columna.
Eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexanos, el producto aislado
se concentró al vacío para producir 28 mg, 0,05 mmol (47%) de
metanosulfonato de
[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]metilo
en forma de un residuo incoloro que se disolvió inmediatamente en
etilenglicol dimetil éter (2 ml). A la solución se añadió
dimetilamina (exceso) y la solución se agitó en un tubo precitando a
50ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío,
y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa. El producto aislado se concentró al vacío para producir 12
mg, 0,02 mmol (40%) de sal acetato de
6-({3-[dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,54 (s
a, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,33-7,28 (m,
1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 6,70-6,64
(m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H),
3,99-3,76 (m, 1H), 3,52-3,47 (m,
1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,39 (d, 2H), 1,85 (s, 6H);
MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O:490 (MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los
siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 5(a):
2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-1-il)carbonil]anilina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,31-7,33 (m, 1H), 7,11-7,15 (m,
1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 6,58-6,64
(m, 1H), 4,23-4,30 (m, 2H),
3,90-4,00 (m, 1H), 3,76-3,84 (m,
1H), 2,69-2,85 (m, 4H), 1,05 (d, 6H). MS (EI) para
C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O: 502 (M-H).
Ejemplo 5(b):
2-({[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-2-il]metil}amino)etanol:
MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506
(MH^{+}).
Ejemplo 5(c):
N-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-2-il]metil}etano-1,2-diamina:
MS (EI) para C_{19}H_{20}F_{3}IN_{4}O: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 5(d): Sal acetato de
6-({3-[dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,54 (s a, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d,
1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18-7,12
(m, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H),
4,18-4,12 (m, 1H), 3,99-3,76 (m,
1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,52-2,48
(m, 1H), 2,39 (d, 2H), 1,85 (s, 6H); MS (EI) para
C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O: 490 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(132 mg, 0,295 mmol) ures similares a los del Ejemplo 1, en
diclorometano (8 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió peryodinano de
Dess-Martin (187 mg, 0,441 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con
solución de bicarbonato sódico saturado: solución de tiosulfato
sódico al 10% (1:1; 6 ml) y se diluyó con acetato de etilo. La
porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en
columna (gel de sílice, acetato de etilo al 40-50%
en hexanos) dio
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
(122 mg, 0,273 mmol, rendimiento del 93%): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,43 (s a, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H),
7,36-7,32 (m, 1H), 7,27-7,20 (m,
1H), 6,86 (ddd, 1H), 6,64 (ddd, 1H), 4,94-4,93 (m,
4H); MS (EI) para C_{16}H_{10}F_{3}IN_{2}O_{2}: 447
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató bromuro de metil trifenilfosfonio (508
mg, 1,42 mmol) con terc-butóxido de potasio (159 mg, 1,42
mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC durante 10 minutos. Se
disolvió
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
(270 mg, 0,605 mmol), preparado usando procedimientos similares a
los descritos en el Ejemplo 6, en tetrahidrofurano (2 ml) y se
añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 15 h y después la mezcla se filtró y el filtrado se repartió
entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo al 20% en hexanos) dio
2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(3-metilidenoazetidin-1-il)carbonil]anilina
(57 mg, 0,128 mmol, rendimiento del 21%): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,56 (s a, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,35-7,30 (m, 1H), 7,18-7,12 (m,
1H), 6,86-6,76 (m, 1H), 6,62 (ddd, 1H),
5,14-5,00 (a, 2H), 4,74 (d a, 4H); MS (EI) para
C_{17}H_{12}F_{3}IN_{2}O: 445 (MH^{+}).
Se disolvieron
2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(3-metilidenoazetidin-1-il)carbonil]anilina
(56 mg, 0,126 mmol) y 4-metilmorfolina
N-óxido (44 mg, 0,376 mmol) en acetona/agua (4:1; 10 ml) y se
añadió tetróxido de osmio (4% en peso en agua; 0,7 ml). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se inactivó con
bisulfito sódico saturado (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo
se repartió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo al 80% en hexanos) y después la HPLC de fase
inversa dieron
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol
(17 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 28%): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,43 (s a, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,35-7,31 (m, 1H), 7,16-7,10 (m,
1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,61 (ddd, 1H), 4,25-4,00 (m,
4H), 3,78 (s, 2H); MS (EI) para
C_{17}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{3}: 479 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-yodo-2-(metiltio)pirimidina
(2,00 g, 7,92 mmol) en tetrahidrofurano (4,00 ml) se añadió cloruro
de isopropilmagnesio (815 mg, 7,92 mmol). La mezcla se dejó en
agitación durante 1 h a 0ºC, seguido de la adición de
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,64 g, 9,60 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3. La
mezcla de reacción después se dejó calentar a temperatura ambiente y
se agitó durante 6 h. La mezcla se inactivó con ácido clorhídrico 1
N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, hexanos/acetato de etilo) para
producir
3-hidroxi-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (380 mg, 16%) en forma de un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
8,62-8,59 (d, 1H), 7,36-7,33 (d,
1H), 5,14-5,11 (s, 1H), 4,29-4,24
(d, 2H), 4,13-4,08 (d, 2H),
2,61-2,58 (s, 3H), 1,50-1,47 (s,
9H); MS (EI) para C_{13}H_{19}N_{3}O_{3}S: 298
(MH^{+}).
Se agitó una solución de
3-hidroxi-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (480 mg, 1,62 mmol), y ácido
3-cloroperoxibenzoico (558 mg, 3,23 mmol) en
diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla
de reacción se inactivó con una solución saturada de tiosulfato
sódico y el pH se ajustó a 7 con carbonato sódico. La capa orgánica
se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el
filtrado se concentró al vacío. El
3-hidroxi-3-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo puro resultante (524 mg, 98%) se
usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
9,01-8,97 (d, 1H), 7,96-7,93 (d,
1H), 4,57-4,53 (s, 1H), 4,31-4,27
(d, 2H), 4,23-4,18 (d, 2H),
3,42-3,39 (s, 3H), 1,50-1,47 (s,
9H); MS (EI) para C_{13}H_{19}N_{3}O_{5}S: 330
(MH^{+}).
Una solución de
3-hidroxi-3-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (215 mg, 0,652 mmol), y amoniaco
acuoso (7 ml, solución 28%) en dioxano (15 ml) dentro un cilindro de
bona de acero sellado se calentó a 80ºC durante 4 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo
se disolvió en diclorometano y una solución de carbonato sódico
saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El
3-(2-aminopirimidin-4-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo puro resultante (140 mg, 100%)
se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,38-8,35 (d, 1H),
6,97-6,94 (d, 1H), 5,30-5,28 (s,
2H), 4,23-4,18 (d, 2H), 4,08-4,04
(d, 2H), 1,48-1,45 (s, 9H).
A una solución de
3-(2-aminopirimidin-4-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (140 mg, 0,524 mmol) en
diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La
mezcla se concentró al vacío. El
3-(2-aminopirimidin-4-il)azetidin-3-ol
puro resultante (87 mg, 100%) se usó sin purificación adicional.
Una solución de ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(201 mg, 0,512 mmol), preparado usando procedimientos similares a
los descritos en el documento US 7.019.033,
3-(2-aminopirimidin-4-il)azetidin-3-ol
(87 mg, 0,52 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio
(293 mg, 0,563 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (270 \mul,
2,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se repartió entre
acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se
separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó
por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título
3-(2-aminopirimidin-4-il)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(22 mg, 7%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
8,23-8,20 (d, 1H), 7,48-7,43 (d,
1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,09-7,00
(m, 1H), 6,88-6,84 (d, 1H),
6,70-6,63 (t, 1H), 4,59-4,54 (d,
1H), 4,45-4,40 (d, 1H), 4,23-4,18
(d, 1H), 3,04-3,99 (t, 1H); MS (EI) para
C_{20}H_{15}F_{3}IN_{5}O_{2}: 542 (MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 8(a):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-piridin-2-ilazetidin-3-ol:
^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,47 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,12 (d, 1H). MS (EI) para C_{21}H_{15}F_{3}IN_{3}O_{2}: 526 (MH^{+}).
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,47 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,12 (d, 1H). MS (EI) para C_{21}H_{15}F_{3}IN_{3}O_{2}: 526 (MH^{+}).
Ejemplo 8(b):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1H-imidazol-2-il)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32
(m, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,42 (d, 1H),
4,33 (d, 1H), 4,16 (d, 1H). MS (EI) para
C_{19}H_{14}F_{3}IN_{4}O_{2}: 515 (MH^{+}).
Ejemplo 8(c):
3-(1H-bencimidazol-2-il)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,55 (s a, 2H), 7,42 (m, 2H),
7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,76 (d,
1H), 4,57 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,25 (d, 1H). MS (EI) para
C_{23}H_{16}F_{3}IN_{4}O_{2}: 565 (MH^{+}).
Ejemplo 8(d):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(5-metil-1H-imidazol-2-il)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,41 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,31
(m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,67 (s a, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,63 (d, 1H),
4,39 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 2,18 (s, 3H). MS (EI) para
C_{20}H_{16}F_{3}IN_{4}O_{2}: 529 (MH^{+}).
Ejemplo 8(e):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-prop-2-en-1-ilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,47 (s a, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,35-7,31 (m, 1H), 7,15-7,10 (m,
1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 5,84-5,72 (m,
1H), 5,27-5,20 (m, 2H), 4,22-3,94
(m, 4H), 2,52 (d, 2H), 2,25 (s, 1H); MS (EI) para
C_{19}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{2}: 489 (MH^{+}).
Ejemplo 8(f):
3-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]propano-1,2-diol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,43 (s a, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,35-7,30 (m, 1H), 7,16-7,10 (m,
1H), 6,82 (ddd, 1H), 6,61 (ddd, 1H), 4,31-3,91 (m,
5H), 3,68 (d a, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H),
2,01-1,80 (m, 2H); MS (EI) para
C_{19}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{4}: 523 (MH^{+}).
Ejemplo 8(g):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-etenilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,48 (s a, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,35-7,31 (m, 1H), 7,17-7,11 (m,
1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,39 (d, 1H),
5,28 (d, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H); MS (EI) para
C_{18}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{2}: 475 (MH^{+}).
Ejemplo 8(h): Clorhidrato de
1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etano-1,2-diol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,66 (d, 1H),
7,58 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,17
(c, 1H), 6,74-6,65 (m, 1H),
4,50-3,58 (a, 3H), 4,29 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H),
3,87 (t, 1H), 3,66 (t, 1H), 3,56-3,32 (m, 3H); MS
(EI) para C_{18}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{4}: 509
(MH^{+}).
Ejemplo 8(i):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-etilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,23 (s a, 1H), 7,40 (d, 1H),
7,33 (d, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H),
6,85-6,79 (m, 1H), 6,64-6,58 (m,
1H), 4,14-3,94 (m, 4H), 1,78 (c, 2H), 0,96 (t, 3H);
MS (EI) para C_{18}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{2}: 477
(MH^{+}).
Ejemplo 8(j):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-metilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,31 (s a, 1H), 7,40 (d, 1H),
7,33 (d, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H),
6,85-6,78 (m, 1H), 6,65-6,59 (m,
1H), 4,24-4,04 (m, 4H), 1,55 (s, 3H); MS (EI) para
C_{17}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{2}: 463 (MH^{+}).
Ejemplo 8(k): Sal acetato de
3-(2-aminopirimidin-4-il)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}car-bonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,22-8,20 (d,
1H), 7,48-7,43 (d, 1H), 7,38-7,30
(m, 1H), 7,09-7,01 (c, 1H),
6,88-6,84 (d, 1H), 6,70-6,61 (t,
1H), 4,59-4,54 (d, 1H), 4,44-4,39
(d, 1H), 4,23-4,19 (d, 1H),
4,05-3,99 (d, 1H), 3,90-3,81 (d,
1H), 1,99-1,97 (s, 3H); MS (EI) para
C_{20}H_{15}F_{3}IN_{5}O_{2}: 542 (MH^{+}).
Ejemplo 8(m):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1H-pirrol-2-il)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,37 (dd, 1H),
7,31-7,23 (m, 2H), 7,07-6,97 (m,
1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,65-6,56
(m, 1H), 6,06-5,98 (m, 2H),
4,49-4,40 (m, 1H), 4,32-4,18 (m,
2H), 4,15-88-4,07 (m, 1H). MS (El)
para C_{20}H_{15}F_{3}IN_{3}O_{2}: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 8(n):
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,34 (dd, 1H),
7,31-7,25 (m, 1H), 7,23-7,18 (m,
1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,06-6,97
(m, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H),
6,62-6,55 (m, 1H), 4,88-4,80 (m,
1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,38-4,30
(m, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,68 (s, 3H). MS (EI)
para C_{20}H_{16}F_{3}IN_{4}O_{2}: 529 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
(25 mg, 0,056 mmol), preparado usando procedimientos descritos en el
Ejemplo 6, en DMF (0,5 ml) seguido de la adición de
(trifluorometil)trimetilsilano (40 \mul, 0,28 mmol) y
carbonato de cesio (22 mg, 0,067 mmol) y la mezcla se agitó durante
una hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió con éter
etílico y agua y la fase orgánica se lavó tres veces con agua
adicional, después con salmuera y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La filtración y la concentración seguidas de cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de
etilo 3:2 como eluyente produjeron
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(trifluorometil)azetidin-3-ol
(19,8 mg, rendimiento del 69%) en forma de un sólido cristalino
incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
8,31-8,26 (a, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H),
7,13-7,10 (m, 1H), 6,86-6,80 (m,
1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,42 (s a, 2H), 4,18 (s a,
2H). MS (EI) para C_{17}H_{11}F_{6}IN_{2}O_{2}: 517
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
(100 mg, 0,22 mmol), preparada usando procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 6, en dioxano (1,0 ml) se añadió
hidroxilamina (0,10 ml, solución al 50% en agua, 1,5 mmol), y la
solución resultante se calentó a 60ºC durante 18 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y el producto bruto se purificó por
HPLC de fase inversa para producir oxima de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
(56 mg, rendimiento del 54%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}),
8,43 (s a), 7,43-7,39 (m, 2H),
7,35-7,32 (dd, 1H), 7,19-7,15 (m,
1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,65-6,59
(m, 1H), 4,89 (s a, 2H), 4,85 (s a, 2H); MS (EI) para
C_{16}H_{11}F_{3}IN_{3}O_{2}: 462(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
(0,09 M en acetonitrilo, 500 \mul, 0,045 mmol), preparada usando
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, se añadió
trietilamina (20 \mul, 0,135 mmol) y n-butilbromuro (6,14
\mul, 0,054 mmol) seguido de acetonitrilo adicional (1,0 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h,
momento en el cual se purificó directamente por HPLC de fase inversa
para producir el compuesto del título (8,4 mg). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): 8,50 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H),
7,13-7,09 (m, 1H), 6,84-6,77 (m,
1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 4,35 (s a, 2H), 4,00 (s a,
1H), 3,87 (s a, 1H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,20 (s a,
3,5H), 2,56 (t, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,50-1,42 (m,
2H), 1,39-1,29 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS (EI) para
C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O: 504 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
(0,10 M en acetonitrilo, 1,0 ml, 0,09 mmol), preparado usando
procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 2, en metanol
y tetrahidrofurano a una proporción 1:1 (2,0 ml) se añadió
formaldehído (37% en peso, 6,7 \mul, 0,09 mmol) seguido de
cianoborohidruro sódico (11,0 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, momento en el cual se
inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado. La solución después
se purificó directamente por HPLC de fase inversa para producir el
compuesto del título (14,9 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
8,13 (s a, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,09-7,04 (m, 1H), 6,84-6,78 (m,
1H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,46-4,33 (m
a, 4H), 3,93 (m a, 1H), 2,64 (s, 3H). MS (EI) para
C_{17}H_{15}F_{3}IN_{3}O: 462 (MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 12(a).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-metilazetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,13 (s a, 1H), 7,35 (d, 1H),
7,30 (d, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H),
6,84-6,78 (m, 1H), 6,60-6,54 (m,
1H), 4,46-4,33 (m a, 4H), 3,93 (m a, 1H), 2,64 (s,
3H). MS (EI) para C_{17}H_{15}F_{3}IN_{3}O: 462
(MH^{+}).
Ejemplo 12(b).
2-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]amino}etanol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30
(d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H),
6,85-6,79 (m, 1H), 6,61-6,55 (m,
1H), 4,43 (m a, 3H), 3,98 (m a, 1H), 3,87 (m a, 1H), 3,02 (m a, 1H),
1,24-1,20 (m, 1H). MS (EI) para
C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 492 (MH^{+}).
Ejemplo 12(c).
N-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]propano-1,3-diamina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,51 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H),
6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,33 (s a, 2H), 3,99 (s a, 1H), 3,84 (s a, 1H),
3,71-3,64 (m, 1H), 2,91 (t, 2H),
2,70-2,66 (m, 2H), 2,01 (s, 4H),
1,76-1,69 (m, 2H). MS (EI) para
C_{19}H_{20}F_{3}IN_{4}O: 505 (MH^{+}).
Ejemplo 12(d).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-etilazetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,47 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31
(d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H),
6,83-6,77 (m, 1H), 6,62-6,57 (m,
1H), 4,49 (s a, 3H), 4,36 (s a, 2H), 4,08 (s a, 1H), 3,94 (s a, 1H),
3,77-3,72 (m, 1H), 2,69-2,63 (m,
2H), 1,99 (s, 2H), 1,14 (t, 3H). MS (EI) para
C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O: 476 (MH^{+}).
Ejemplo 12(e).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2-metilpropil)azetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H),
7,31 (d, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H),
6,83-6,76 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,34 (s a, 2H), 4,00 (s a, 1H), 3,86 (s a, 1H),
3,71-3,66 (m, 1H), 3,42 (s a, 2H), 2,36 (d, 2H),
2,00 (s, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 0,91 (d, 6H). MS
(EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O: 504 (MH^{+}).
Ejemplo 12(f).
N-(ciclopropilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,48 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H),
6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 5,78 (s, 3H), 4,36 (s a, 2H), 4,10 (s a, 1H), 3,94 (s a, 1H),
3,81-3,75 (m, 1H), 2,49 (d, 2H), 2,01 (s, 4H),
0,94-0,86 (m, 1H), 0,53 (d, 2H), 0,13 (d, 2H). MS
(EI) para C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O: 502 (MH^{+}).
Ejemplo 12(g).
N-(ciclohexilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,48 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31
(d, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H),
6,83-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,55 (s a, 2H), 4,33 (m a, 2H), 4,02 (s a, 1H) 3,87 (s a, 1H),
3,71-3,65 (m, 1H), 2,38 (d, 2H),
1,74-1,68 (m, 4H), 1,46-1,36 (m,
1H), 1,27-1,12 (m, 3H), 0,94-0,84
(m, 2H). MS (EI) para C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O: 544
(MH^{+}).
Ejemplo 12(h).
N-(ciclopentilmetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,32 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31
(d, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H),
6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,57 (m,
1H), 4,44-4,37 (m, 3H), 4,02-3,96
(m, 1H), 2,84 (d, 2H), 2,54 (s a, 5H), 2,20-2,12 (m,
1H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,68-1,54
(m, 4H), 1,24-1,15 (m, 2H). MS (EI) para
C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O: 530 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió ácido
2,4,6-trifluorobenzoico (643 mg, 3,65 mmol) y
2-fluoro-4-yodoanilina
(1,0 g, 4,22 mmol) en acetonitrilo (30 ml) seguido de la adición de
litio amida (290 mg, 12,7 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante una hora. Con refrigeración a
temperatura ambiente, la mezcla se añadió a ácido clorhídrico acuoso
1 N (100 ml) y el precipitado formado se recogió por filtración y se
lavó una vez con agua, después con hexanos y se secó al vacío para
dar ácido
2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(849 mg, rendimiento del 59%) en forma de un sólido castaño. ^{1}H
RMN (400 MHz, D_{6}-DMSO): 13,72 (s a, 1H), 9,46
(s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 1H) 7,28 (tr, 1H),
6,73-6,67 (m, 1H), 6,53 (d, 1H).
Se recogió ácido
2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(100 mg, 0,25 mmol) en DMF (1 ml) seguido de la adición de PyBOP
(137 mg, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después
se añadieron NMM (60 \mul, 0,5 mmol) y el
azetidin-3-ilcarbamato de
1,1-dimetiletilo disponible en el mercado (43 mg,
0,25 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 12 horas a
temperatura ambiente, después se repartió con acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó tres veces con agua adicional,
después con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
filtración y la concentración seguidas de cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de etilo 3:1
como eluyente produjeron
[1-({2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (125 mg) en forma de un aceite
incoloro.
El aceite se recogió en ácido trifluoroacético
(1 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos,
después se concentró al vacío. El residuo se repartió con acetato de
etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se
levó con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
solución orgánica se filtró y se concentró, después el residuo se
recogió en metanol (1 ml) seguido de la adición de HCl 4 N en
dioxano hasta que la solución se acidificó. La solución se concentró
y el residuo se trituró con éter etílico para dar un precipitado
espeso. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para
dar clorhidrato de
1-({2,4-difluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
(58 mg, rendimiento global del 48%). ^{1}H RMN (400 MHz,
D_{6}-DMSO): 8,67 (s a, 3H), 8,45 (s, 1H), 7,71
(d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25 (tr, 1H), 6,77 (tr, 1H), 6,48 (d, 1H),
4,28-4,23 (m, 2H), 4,13-4,06 (m,
3H). MS (EI) para C_{16}H_{13}F_{3}IN_{3}O: 448
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogieron ácido
2,4,5-trifluorobenzoico (643 mg, 3,65 mmol) y
2-fluoro-4-yodoanilina
(1,0 g, 4,22 mmol) en acetonitrilo (30 ml) seguido de la adición de
litio amida (290 mg, 12,7 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante una hora. En refrigeración a
temperatura ambiente, la mezcla se añadió a ácido clorhídrico acuoso
1 N (100 ml) y el precipitado formado se recogió por filtración y se
lavó una vez con agua, después con hexanos y se secó al vacío para
dar ácido
4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(624 mg, rendimiento del 43%) en forma de un sólido castaño. ^{1}H
RMN (400 MHz, D_{6}-DMSO): 13,65 (s a, 1H), 9,63
(s, 1H), 7,84 (tr, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (tr, 1H),
7,03-6,98 (dd, 1H).
Se recogió ácido
4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(100 mg, 0,25 mmol) en DMF (1 ml) seguido de la adición de PyBOP
(137 mg, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después
se añadieron NMM (60 \mul, 0,5 mmol) y
azetidin-3-ilcarbamato de
1,1-dimetiletilo disponible en el mercado (43 mg,
0,25 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 12 horas a
temperatura ambiente, después se repartió con acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó tres veces con agua adicional,
después con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
filtración y la concentración seguidas de cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice del residuo usando hexanos:acetato de etilo 3:1
como eluyente produjeron
[1-({4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (131 mg) en forma de un aceite
incoloro. El aceite se recogió en ácido trifluoroacético (1 ml) y se
dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se
concentró al vacío. El residuo se repartió con acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con
salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución
orgánica se filtró y se concentró, después el residuo se recogió en
metanol (1 ml) seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano hasta que
la solución se acidificó. La solución se concentró y el residuo se
trituró con éter etílico para dar un precipitado espeso. El sólido
se recogió por filtración y se secó al vacío para dar clorhidrato de
1-({4,5-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-amina
(67 mg, rendimiento global del 55%). ^{1}H RMN (400 MHz,
D_{6}-DMSO): 9,02 (s, 1H), 8,54 (s a, 3H), 7,68
(dd, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,22 (tr, 1H), 7,16
(dd, 1H), 4,60 (s a, 1H), 4,23 (s a, 2H), 4,03 (m a, 2H). MS (EI)
para C_{16}H_{13}F_{3}IN_{3}O: 448 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron clorhidrato de
1-(difenilmetil)azetidin-3-ol
(2,75 g, 9,98 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos para el Esquema 1 de la Sección sintética general, tamices
moleculares de 3\ring{A} y 4-metilmorfolina (1,1
ml, 10,0 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC. Se añadieron
4-metilmorfolina N-óxido (2,93 g, 25,0 mmol) y
perrutenato de tetrapropilamonio (140 mg, 0,399 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró a
través de un lecho de sílice usando trietilamina al 5% en acetato de
etilo como eluyente. El filtrado se concentró al vacío y el residuo
se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de
bicarbonato sódico. La porción orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:acetato
de etilo 8:1) dio
1-(difenilmetil)azetidin-3-ona
(871 mg, 3,68 mmol, rendimiento del 37%): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,50-7,46 (m, 4H),
7,33-7,27 (m, 4H), 7,27-7,19 (m,
2H), 4,59 (s, 1H), 4,01 (s, 4H); MS (EI) para C_{16}H_{15}NO:
238 (MH^{+}).
Se disolvió
1-(difenilmetil)azetidin-3-ona
(600 mg, 2,53 mmol) en diclorometano (1 ml) y se trató con
trietilamina (0,5 ml, 3,59 mmol) y trimetilsililcianuro (0,8 ml,
6,01 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h y después la mezcla se
concentró al vacío para producir
1-(difenilmetil)-3-[(trimetilsilil)oxi]azetidina-3-carbonitrilo
(774 mg, 2,30 mmol, rendimiento del 91%) en forma de un sólido
amarillo. Se disolvió
1-(difenilmetil)-3-[(trimetilsilil)oxi]azetidina-3-carbonitrilo
(250 mg, 0,744 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC y se añadió gota
a gota ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h y después se enfrió a 0ºC y se
añadió cuidadosamente gota a gota solución de hidróxido de amonio al
25% a pH \sim10-11 La mezcla se extrajo dos veces
con diclorometano. La porción orgánica combinada se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para producir un residuo que se trituró con
hexanos/éter para producir
1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida
(160 mg, 0,567 mmol, rendimiento del 76%) en forma de un sólido
blanquecino: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,92 (s a, 1H),
7,39-7,34 (m, 4H),
7,33-7-27 (m, 4H),
7,27-7,19 (m, 2H), 5,61 (s a, 1H), 4,45 (s, 1H),
4,34 (s, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,20 (dd, 2H); MS (EI) para
C_{17}H_{18}N_{2}O_{2}: 283 (MH^{+}).
La
1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida
(1,1 g, 3,90 mmol) se trató con hidróxido sódico al 10% en etanol
(15 ml) y agua (2 ml) a reflujo durante 2 h y después se concentró
al vacío. El residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (pH
\sim7) y el precipitado se recogió por filtración y se liofilizó
para producir ácido
1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico
(supone 3,90 mmol) que se usó sin purificación adicional: ^{1}H
RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO):
7,45-7,40 (m, 4H), 7,31-7,25 (m,
4H), 7,21-7,15 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,46 (dd, 2H),
3,02 (dd, 2H); MS (EI) para C_{17}H_{17}NO_{3}: 284
(MH^{+}).
El ácido
1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico
(supone 3,90 mmol) se suspendió en metanol (40 ml) y se añadió ácido
clorhídrico 4 N en dioxano (1 ml, 4 mmol). Se añadió hidróxido de
paladio al 20% en peso sobre carbono (100 mg) a la solución y la
mezcla se trató con hidrógeno a 275,71 kPa (40 psi) durante 2 h. La
mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir
clorhidrato del ácido
3-hidroxiazetidina-3-carboxílico
que se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (5 ml) y se trató
con carbonato potásico (1,615 g, 11,7 mmol) y se añadió dicarbonato
de di-terc-butilo (935 mg, 4,29 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 17 h y después la mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrajo con
acetato de etilo y después se acidificó a pH
\sim3-4 y se extrajo dos veces más con acetato de
etilo. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para
producir ácido
1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-hidroxiazetidina-3-carboxílico
que se disolvió en DMF (3 ml). Se añadieron hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(2,028 g, 3,90 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,03
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y
después se añadió alilamina (0,6 ml, 8,03 mmol) y la mezcla se agitó
durante 17 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro
de litio al 5%. La porción orgánica se lavó con ácido cítrico al
20%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, después se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dio
3-hidroxi-3-[(prop-2-en-1-ilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (782 mg, 3,05 mmol, rendimiento
del 78% a partir de
1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida).
El
3-hidroxi-[(prop-2-en-1-ilamino)carbonil]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (782 mg, 3,05 mmol) se disolvió
en metanol (10 ml) y se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (2
ml, 8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y
después se concentró al vacío para producir clorhidrato de
3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida
(3,05 mmol).
Se disolvieron ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(1,20 g, 3,05 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en el documento US 7.019.033,
4-(dimetilamino)piridina (1,20 g, 9,86 mmol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(701 mg, 3,66 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos y después se añadió clorhidrato de
3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida
(3,05 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 h. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5%.
La porción orgánica se lavó con ácido cítrico al 20%, bicarbonato
sódico saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en
columna (gel de sílice, acetato de etilo al 60-85%
en hexanos) y después la HPLC de fase inversa dieron
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida
(150 mg, 0,282 mmol, rendimiento del 9%): ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,64 (s a, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,58
(dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H),
7,21-7,12 (m, 1H), 6,84 (s a, 1H), 6,72 (ddd, 1H),
5,83-5,72 (m, 1H), 5,10-4,99 (m,
2H), 4,38 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,86 (d, 1H),
3,73-3,68 (m, 2H); MS (EI) para
C_{20}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{3}: 532 (MH^{+}).
Se disolvieron
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxi-N-prop-2-en-1-ilazetidina-3-carboxamida
(88 mg, 0,166 mmol) y 4-metilmorfolina
N-óxido (58 mg, 0,496 mmol) en acetona/agua (4:1; 10 ml) y se
añadió tetróxido de osmio (2,5% en peso en agua; 0,1 ml). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después se
inactivó con bisulfito sódico saturado (2 ml) y se concentró al
vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La
porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC
de fase inversa dio
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida
(68 mg, 0,120 mmol, rendimiento del 72%): ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,65 (s a, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58
(dd, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H),
7,34-7,28 (m, 1H), 7,21-7,12 (m,
1H), 6,92 (s a, 1H), 6,72 (ddd, 1H), 5,00-4,10 (a,
2H), 5,10-4,99 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,20 (d, 1H),
4,02 (d, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H),
3,34-3,21 (m, 2H), 3,06-2,96 (m,
1H); MS (EI) para C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{5}: 566
(MH^{+}).
Ejemplo 15(a). Usando las mismas técnicas
sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con
reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de
la invención:
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidina-3-carboxamida:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,63 (s a, 1H),
7,58 (dd, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H),
7,34-7,28 (m, 1H), 7,22-7,12 (m,
1H), 6,76-6,68 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,19 (d, 1H),
4,00 (d, 1H), 3,83 (d, 1H); MS (EI) para
C_{17}H_{13}F_{3}IN_{3}O_{3}: 492 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexano-5-carboxilato
de fenilmetilo (165 mg, 0,75 mmol), preparado usando procedimientos
similares a los descritos en la Referencia 3, en THF (1 ml) a
amoniaco anhidro saturado en THF (10 ml) y la mezcla se dejó en
agitación en un recipiente precintado a temperatura ambiente durante
24 horas. La solución después se concentró y se volvió a recoger en
THF (1 ml) seguido de la adición de di-terc-butildicarbonato
(164 mg, 0,75 mmol) y se agitó durante una hora a temperatura
ambiente. Después, la mezcla se concentró y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar
3-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (16,5 mg, rendimiento del 7%) y epóxido sin
reaccionar (120 mg, recuperación del 73%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,34 (m, 5H), 5,10 (a, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,68 (s, 1H),
3,90 (dd AB, 4H), 3,41 (d, 2H), 1,44 (s, 9H).
Se recogieron
3-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo
(16,5 mg, 0,05 mmol) y Pd al 10%/C (8 mg) en metanol (2 ml) y se hidrogenaron a presión ambiental durante 12 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró y se secó al vacío. El residuo se recogió en THF (1 ml) seguido de la adición de DIPEA (10 \mul, 0,06 mmol) y fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo (19,8 mg, 0,05 mmol), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración y la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1,5) produjeron {[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidina-3-il]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (19 mg, rendimiento del 66%).
(16,5 mg, 0,05 mmol) y Pd al 10%/C (8 mg) en metanol (2 ml) y se hidrogenaron a presión ambiental durante 12 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró y se secó al vacío. El residuo se recogió en THF (1 ml) seguido de la adición de DIPEA (10 \mul, 0,06 mmol) y fluoruro de 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo (19,8 mg, 0,05 mmol), preparado usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración y la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1,5) produjeron {[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidina-3-il]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (19 mg, rendimiento del 66%).
Se recogieron
{[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidina-3-il]metil}
carbamato de 1,1-dimetiletilo (8,0 mg, 0,014 mmol) y óxido de plata (I) (12 mg, 0,05 mmol) en yoduro de metilo (0,5 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La suspensión después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con un exceso de éter etílico, después se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar {[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(metiloxi)azetidina-3-il]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (2 mg). El material se recogió en TFA (0,5 ml) y se dejó reposar durante 5 minutos, después se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces en metanol (2 ml) y el residuo se secó al vacío para producir la sal trifluoroacetato de 6-{[3-(aminometil)-3-(metiloxi)azetidin-1-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina (2,3 mg, rendimiento del 27%) en forma de un sólido amorfo. MS (EI) para C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O: 492 (MH^{+}).
carbamato de 1,1-dimetiletilo (8,0 mg, 0,014 mmol) y óxido de plata (I) (12 mg, 0,05 mmol) en yoduro de metilo (0,5 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La suspensión después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con un exceso de éter etílico, después se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar {[1-({3,4-difluoro-2[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(metiloxi)azetidina-3-il]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (2 mg). El material se recogió en TFA (0,5 ml) y se dejó reposar durante 5 minutos, después se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces en metanol (2 ml) y el residuo se secó al vacío para producir la sal trifluoroacetato de 6-{[3-(aminometil)-3-(metiloxi)azetidin-1-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina (2,3 mg, rendimiento del 27%) en forma de un sólido amorfo. MS (EI) para C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O: 492 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de acetato de terc-butilo
(566 \mul, 4,2 mmol) en THF (10 ml) se enfrió a -78ºC. A la
solución se añadió LHMDS (5,25 ml de una solución 1,0 M en hexanos,
5,25 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. a -78ºC.
A la solución se añadió
1-(difenilmetil)azetidin-3-ona
(500 mg, 2,1 mmol), preparada usando procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 15. Después de agitar durante 1 h, se añadió
cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se calentó a ta. Se
añadieron agua y éter, y se repartió la mezcla bifásica resultante.
La fase acuosa se extrajo una vez con éter. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (hexanos al 80%:acetato de etilo al 20%) para
proporcionar
[1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidin-3-il]acetato
de 1,1-dimetiletil en forma de un sólido amarillo
pálido (644 mg, 1,8 mmol, rendimiento del 87%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40 (m, 4H), 7,26 (m, 4H), 7,19 (m, 2H),
4,40 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (s,
2H), 1,45 (s, 9H).
A una solución de
[1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidin-3-il]
acetato de 1,1-dimetiletilo (333 mg, 0,94 mmol) en
THF (3 ml) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (940 \mul
de una solución 1,0 M en THF, 0,94 mmol). La mezcla se agitó durante
3 h 20 min. con agitación a ta. Se añadió agua (36 \mul)
cuidadosamente a la solución, seguido de hidróxido sódico al 15% (36
\mul) y más agua (108 \mul). El precipitado resultante se retiró
por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró a
sequedad produciendo
1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol
(228 mg, 0,80 mmol, rendimiento del 85%) en forma de un jarabe
incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38 (m, 4H),
7,26 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,32 (m,
2H), 2,96 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
Se suspendió hidróxido de paladio (100 mg) en
una solución de
1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol
(228 mg, 0,80 mmol) en metanol (15 ml), y la mezcla se sometió a una
atmósfera de hidrógeno a 344,64 kPa (50 psi) durante 4 h. El
catalizador después se retiró por filtración a través de celite, y
el filtrado se concentró al vacío para proporcionar
3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol.
Este material se usó en la siguiente reacción sin purificación. A
una solución de ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(314 mg, 0,80 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en el documento US 7.019.033, en DMF (4 ml) se añadió
PyBOP (416 mg, 0,80 mmol) y trietilamina (223 \mul, 1,6 mmol).
Finalmente, se añadió el
3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol
sin purificar, y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Se
añadieron agua y acetato de etilo, y se separaron las capas. La fase
acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con
acetato de etilo, para proporcionar
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol
en forma de un aceite incoloro (303 mg, 0,62 mmol, rendimiento del
78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46 (s, 1H), 7,39
(dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,60 (m, 1H),
4,37 (s a, 1H), 4,28 (m a, 4H), 3,94 (s a, 2H), 2,19 (s a, 1H), 2,02
(m, 2H); MS (EI) para C_{18}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{3}: 491
(M-H).
Una solución de cloruro de oxalilo (13 \mul,
0,15 mmol) en diclorometano (1 ml) se enfrió a -78ºC, y después se
añadió DMSO (22 \mul, 0,31 mmol). A esta mezcla se añadió
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxietil)azetidin-3-ol
(67,8 mg, 0,14 mmol) en forma de una suspensión en diclorometano (1
ml). Después de agitar a -78ºC durante 10 min., se añadió
trietilamina (78 \mul, 0,56 mmol) y la mezcla se dejó calentar a
ta. La solución se diluyó con diclorometano, y se lavó con HCl 0,5
N. El lavado de la fase acuosa después se extrajo con diclorometano.
Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida para proporcionar
[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]acetaldehído
en forma de un sólido blanco (22,1 mg, 0,045 mmol, rendimiento del
32%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,82 (s, 1H), 8,46
(s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,81 (m, 1H),
6,61 (m, 1H), 4,32-3,96 (m a, 4H), 3,41 (t, 2H),
3,07 (s, 1H); MS (EI) para C_{18}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{3}:
491 (MH^{+}).
A una solución de
[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)
amino]
fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]acetaldehído
(38,0 mg, 0,078 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) se
añadió isopropilamina (27 \mul, 0,31 mmol) seguido de
triacetoxiborohidruro sódico (26 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó
durante 3 h antes de inactivarla con 1 gota de HCl concentrado. La
mezcla inactivada se concentró a sequedad, y después se purificó por
HPLC preparativa para proporcionar
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{2-[(1-metiletil)amino]etil}azetidin-3-ol
(21,5 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN (400
MHz, d_{6}-DMSO): \delta 8,54 (s, 1H), 7,57 (dd,
1H), 7,38 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,02
(m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,63 (m, 2H),
1,86 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 0,97 (d, 6H); MS (EI) para
C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 534 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ona
(500 mg, 1,12 mmol), preparada usando procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 6, en diclorometano (5 ml) enfriado a 0ºC se
añadió tetracloruro de titanio (125 \mul, 1,12 mmol). La solución
marrón oscura se agitó a 0ºC durante 45 minutos, seguido de la
adición de metiltrimetilsilil dimetilceteno acetal (550 \mul, 2,24
mmol) a 0ºC. Después de la adición, la solución se dejó calentar a
temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de
reacción después se repartió entre bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo dos veces
usando acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío para producir un aceite marrón que se purificó por
cromatografía en columna. Eluyendo con éter dietílico al 10% en
diclorometano, el producto aislado se concentró al vacío para
producir 520 mg, 0,95 mmol (85%) de
2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoato
de metilo en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,34 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (d, 1H),
7,13-7,08 (m, 1H), 6,85-6,77 (m,
1H), 6,63-6,56 (m, 1H), 4,26-4,20
(m, 2H), 4,13-4,09 (m, 1H),
4,00-3,93 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,23 (s, 6H). MS
(EI) para C_{21}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{4}: 547
(MH^{-}).
Se agitó una solución de
2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoato
de metilo (520 mg, 0,95 mmol) en hidróxido potásico acuoso 4 N (5
ml) a 50ºC durante 1 hora. Usando ácido clorhídrico acuoso
concentrado, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5, y después se
repartió con acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo dos
veces usando acetato de etilo, y la porción orgánica combinada se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío para producir 300 mg, 0,56 mmol (59%) de ácido
2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoico
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,49 (s,
1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,37-7,25
(m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H),
6,68-6,58 (m, 1H), 3,98-3,94 (m,
2H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,55-3,52
(m, 1H), 0,88 (s, 6H). MS (EI) para
C_{20}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{4}: 535 (MH^{+}).
A una solución de ácido
2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanoico
(300 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió
trietilamina (80 \mul, 0,56 mmol), seguido de PyBOP (295 mg, 0,56
mmol) y finalmente borohidruro sódico (64 mg, 1,68 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se inactivó añadiendo ácido cítrico acuoso al 20%, y
después se repartió con acetato de etilo. La porción orgánica se
lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para
producir un sólido blanco que se purificó por cromatografía en
columna. Eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexanos, el
producto aislado se concentró al vacío para producir 238 mg, 0,46
mmol (82%) de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)azetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,53 (s,
1H), 7,57 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H),
7,22-7,15 (m, 1H), 6,70-6,64 (m,
1H), 5,61 (s, 1H), 4,57 (s a, 1H), 4,30-4,27 (m,
1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,80-3,77
(m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 0,76 (d,
6H); MS (EI) para C_{20}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{3}: 521
(MH^{+}).
Se agitó una mezcla de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)
amino]fenil}carbonil)-3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)azetidin-3-ol
(200 mg, 0,38 mmol) y peryodinano de Dess-Martin
(240 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se añadieron tiosulfato sódico acuoso al 10% (2
ml), y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se
repartió y la capa acuosa se extrajo dos veces usando diclorometano.
La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, para producir un
sólido blanco que se purificó por cromatografía en columna.
Eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos, el producto aislado
se concentró al vacío para producir 100 mg, 0,20 mmol (53%) de
2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-metilpropanal
en forma de un sólido blanco, que se disolvió inmediatamente en
tetrahidrofurano (2 ml). A la solución se añadió isopropilamina (34
\mul, 0,40 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro (212 mg, 1,0
mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre
ácido cítrico acuoso al 20% y acetato de etilo. La porción acuosa se
extrajo dos veces usando acetato de etilo, y la porción orgánica
combinada se lavó con bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para
producir un aceite amarillo que se purificó por HPLC preparativa de
fase inversa. El producto aislado se concentró al vacío para
producir 50 mg, 0,07 mmol (36%) de sal acetato
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{1,1-dimetil-2-[(1-metiletil)amino]etil}azetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,47 (s
a, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H),
7,22-7,15 (m, 1H), 6,68-6,63 (m,
1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,76-3,73
(m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H),
2,58-2,51 (m, 1H), 2,45-2,37 (m,
2H), 0,92 (t, 6H), 0,78 (d, 6H); MS (EI) para
C_{23}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{2}: 562 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución del
1-(difenilmetil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carbonitrilo
(0,80 g, 2,2 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en Kozikowski y Fauq Synlett 1991, 11,
783-4, en etanol (30 ml) se añadió hidróxido sódico
sólido (7,5 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 días. Se añadió agua (6 ml) a la mezcla de
reacción y la agitación se continuó a 90ºC durante 2 h. El pH de la
mezcla de reacción se ajustó a 5 con ácido clorhídrico concentrado y
precipitó un sólido blanco. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua
(50 ml) y se recogió el sólido, se lavó con agua, después se secó al
vacío para dar el ácido
1-(difenilmetil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxílico
(0,75 g, rendimiento del 88%), MS (EI) para
C_{24}H_{24}N_{2}O_{2}: 373 (MH^{+}).
A una mezcla de ácido
1-(difenilmetil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxílico
(0,50 g, 1,34 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,68
mmol) en DMF (3 ml) se añadió hexafluorofosfato de
1-benzotriazoliloxitripirrolidinilfosfonio (1,34 g,
2,68 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. A esta mezcla se añadió
2-propilamina (0,22 ml, 2,68 mmol) y la agitación se
continuó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo (100 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 2%, cloruro
de litio al 5%, y soluciones de salmuera (50 ml cada una), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un residuo
oleoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al
15-25%-hexano) para dar
1-(difenilmetil)-N-(1-metiletil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxamida
(0,51 g, rendimiento del 92%), MS (EI) para
C_{27}H_{31}N_{3}O: 414 (MH^{+}).
A una solución de la
1-(difenilmetil)-N-(1-metiletil)-3-[(fenilmetil)amino]azetidina-3-carboxamida
(0,40 g, 0,97 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura
ambiente se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio en
tetrahidrofurano (1 M, 2,90 ml, 2,90 mmol), y la mezcla resultante
se agitó a 50ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se inactivó con solución de hidróxido acuoso
al 20% (1 ml), se diluyó con éter (50 ml) y se filtró. El filtrado
se lavó con solución de salmuera (20 ml cada una), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso
que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
eluyendo con metanol al 5%-diclorometano) para dar
1-(difenilmetil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}-N-(fenilmetil)azetidin-3-amina
(0,35 g, rendimiento del 90%), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,42-7,14 (m, 15H), 4,34 (s, 1H), 3,66 (s, 2H),
3,22-3,18 (d, 2H), 2,97 (s, 2H),
2,90-2,86(d, 2H), 2,68-2,62
(p, 1H), 1,09-1,07 (d, 6H); MS (EI) para
C_{27}H_{33}N_{3}: 400 (MH^{+}).
A una solución de la
1-(difenilmetil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}-N-(fenilmetil)azetidin-3-amina
(0,35 g, 0,88 mmol) en metanol se añadió una solución de cloruro de
hidrógeno en dioxano (solución 4 molar, 0,96 ml, 4,40 mmol) y la
mezcla resultante se concentró para dar un sólido blanco que se
recogió de nuevo en metanol. A esta solución se añadieron hidróxido
de paladio (20% sobre carbono, 0,50 g, 0,19 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a 344,64 kPa( 50 psi) en un aparato Parr durante
3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un
sólido, que se lavó con éter y se secó al vacío para dar clorhidrato
de
3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-amina
en forma de un sólido blanco (0,18 g, rendimiento del 81%). MS (EI)
para C_{7}H_{17}N_{3}: 144 (MH^{+}).
A una mezcla del clorhidrato de
3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-amina
(20 mg, 0,079 mmol) en una solución saturada de bicarbonato sódico
(1,0 ml) y dioxano (1,0 ml) se añadió fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
(31 mg, 0,079 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en la Referencia 1, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó
con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml). El
extracto combinado se lavó con agua, después con solución de
salmuera (5 ml cada una), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se concentró para dar un residuo oleoso que se purificó por HPLC de
fase inversa para producir
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{[(1-metiletil)amino]metil}azetidin-3-amina
(15 mg, rendimiento del 37%). ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{4}-Metanol): 7,46-7,43 (dd,
1H), 7,35-7,33 (dd, 1H), 7,31-7,27
(m, 1H), 7,08-7,01 (dd, 1H), 6,63, 6,58 (td, 1H),
4,09-4,07 (d, 1H), 3,91-3,85 (dd,
2H), 3,76-3,73 (d, 1H), 2,80-2,74
(m, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,07-1,05 (d, 6H); MS (EI)
para C_{20}H_{22}F_{3}IN_{4}O: 519 (MH^{+}).
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Se recogió
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (677,2 mg, 3,96 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, en
2-metil-1-nitropropano
(5 ml), después se enfrió a 0ºC seguido de la adición de
terc-butóxido de potasio (444 mg, 3,96 mmol) y la
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se repartió con acetato de etilo y ácido
clorhídrico acuoso 0,5 N, después una vez con agua y salmuera,
después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y
la concentración produjeron un residuo (1,5 g) que se purificó
adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
usando hexanos:acetato de etilo 3:1 como eluyente para dar
3-hidroxi-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (730 mg, rendimiento del 67%) en
forma de un sólido cristalino incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 4,50 (d, 1H), 3,93 (dd AB, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,58 (s,
1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,04 (d,
6H).
Se recogió
3-hidroxi-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (105 mg, 0,38 mmol) en metanol
(1 ml) seguido de la adición de cloruro de hidrógeno anhidro 4 N en
dioxano (1 ml) y la solución ácida se dejó en reposo durante 15
minutos a temperatura ambiente, después se concentró y se secó al
vacío hasta un residuo amorfo. Se recogió ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(150 mg, 0,38 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en el documento US 7.019.033, en DMF (0,7 ml) seguido de
la adición de PyBOP (198 mg, 0,38 mmol) y la solución se dejó en
agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió la
sal clorhidrato de amina anterior y DIPEA (190 \mul, 1,1 mmol) en
solución de DMF (0,7 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante
una hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió con acetato
de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,5 N y la fase orgánica se lavó
tres veces con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. La filtración y la concentración produjeron un
residuo que se purificó adicionalmente por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo 1,5:1
como eluyente para dar
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidin-3-ol
(189 mg, rendimiento del 90%) en forma de un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,41 (s a, 1H),
7,41 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,09 (m a, 1H), 6,81 (c, 1H),
6,65-6,60 (m, 1H), 4,49 (d, 1H),
4,15-4,09 (m, 4H), 3,66 (s, 1H),
2,56-2,46 (m, 1H) 1,03 (d, 6H).
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Se recogió
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(2-metil-1-nitropropil)azetidin-3-ol
(189 mg, 0,34 mmol) en THF:agua 4:1 (5 ml) seguido de la adición de
polvo de hierro (192 mg, 3,4 mmol) y formiato amónico (429 mg, 6,8
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de cuatro horas, se
añadieron alícuotas adicionales de polvo de hierro (192 mg, 3,4
mmol) y formiato amónico (429 mg, 6,8 mmol) y la mezcla se dejó a
reflujo 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo, después se filtró. El
filtrado se repartió con acetato de etilo y bicarbonato sódico
acuoso saturado, después la capa orgánica se lavó con salmuera y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración
produjeron un residuo que se purificó adicionalmente por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo
a metanol al 10% en diclorometano como eluyentes para dar un residuo
(36,5 mg) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de
fase inversa para dar sal trifluoroacetato de
3-(1-amino-2-metilpropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(7,9 mg) en forma de un sólido amorfo incoloro después de la
liofilización de las fracciones puras combinadas. ^{1}H RMN (400
MHz, D_{6}-DMSO): 8,63 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H),
7,37 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,17 (c, 1H),
6,71-6,66 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H),
3,80 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 2,34 (dd, 1H),
1,79-1,70 (m, 1H), 0,84-0,77 (m,
6H). MS (EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 520
(MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 20(a).
3-(1-aminoetil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,56 (s, 1H),
7,91 (s a, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H),
7,36-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m,
1H), 6,72-6,65 (m, 2H), 4,33-4,29
(m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H),
4,16-4,14 (m, 1H), 4,07-3,94 (m,
1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,51-3,45
(m, 1H), 1,15-1,12 (m, 1H),
1,10-1,08 (m, 1H). MS (EI) para
C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 492 (MH^{+}).
Ejemplo 20(b).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(etilamino)etil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,61 (d, 1H),
8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H),
7,36-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m,
1H), 6,82 (s, 1H), 6,74-6,67 (m, 1H), 4,38 (d, 1H),
4,27 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,99 (d, 1H), 3,89 (d,
1H), 3,82 (d, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H),
3,04-2,80 (m, 4H), 1,21-1,12 (m,
6H). MS (EI) para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 520
(MH^{+}).
Ejemplo 20(c).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol:
^{1}H
RMN (400 MHz, d_{6}-DMS0): 8,57 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,54 (d, 0,5H), 4,37 (d, 0,5 H), 4,29 (d, 0,5H), 4,14 (d, 0,5 H), 4,05 (d, 0,5 H), 3,95 (d, 0,5H), 3,86 (d, 0,5H), 3,80 (d, 0,5H), 1,44-1,38 (m, 3H). MS (EI) para C_{18}H_{16}F_{3}IN_{3}O_{4}: 523 (MH^{+}).
RMN (400 MHz, d_{6}-DMS0): 8,57 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,54 (d, 0,5H), 4,37 (d, 0,5 H), 4,29 (d, 0,5H), 4,14 (d, 0,5 H), 4,05 (d, 0,5 H), 3,95 (d, 0,5H), 3,86 (d, 0,5H), 3,80 (d, 0,5H), 1,44-1,38 (m, 3H). MS (EI) para C_{18}H_{16}F_{3}IN_{3}O_{4}: 523 (MH^{+}).
Ejemplo 20(d).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(metilamino)etil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO):
8,63-8,55 (m, 1H), 8,44-8,23 (m,
1H), 7,79 (s a, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H),
7,36-7,31 (m, 1H), 7,24-7,17 (m,
1H), 6,82 (s a, 0,5H), 6,73-6,65 (m, 1H),
4,38-3,77 (m, 4H), 1,18-1,07 (m,
3H). MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 505
(M^{+}).
Ejemplo 20(e).
{1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato
de metilo: ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO):
8,59 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41-7,05 (m, 4H),
6,72-6,64 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,20 (d, 0,5H),
4,08-4,04 (m, 1H), 3,92-3,85 (m,
1,5H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,69-3,63
(m, 1H), 3,46 (d, 2H), 0,99-0,95 (m, 3H). MS (EI)
para C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{4}: 550 (MH^{+}).
Ejemplo 20(f).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(dimetilamino)etil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 9,45 (s, 1H),
8,61 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,38-7,33
(m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,05 (s, 1H),
6,73-6,66 (m, 1H), 4,48 (d, 0,5H), 4,36 (d, 0,5 H),
4,26 (d, 0,5H), 4,16-4,11 (m, 1H),
4,00-3,94 (m, 1H), 3,86 (d, 0,5H),
3,60-3,54 (m, 1H), 2,75-2,70 (m,
3H), 2,66-2,62 (s a, 3H), 1,22 (dd, 3H). MS (EI)
para C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 520 (MH^{+}).
Ejemplo 20(g).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-nitropropil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28
(m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,44 (m, 1H),
4,25 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,76 (m,
1H), 0,94 (m, 3H). MS (EI) para
C_{19}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{4}: 536 (MH^{+}).
Ejemplo 20(h).
3-(1-aminopropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,09-3,86 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 0,98 (m, 3H). MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506 (MH^{+}).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,09-3,86 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 0,98 (m, 3H). MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506 (MH^{+}).
Ejemplo 20(i).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[1-(etilamino)propil]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28
(m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,6,1 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H),
3,90 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,53 (m,
1H), 1,40 (m, 1H), 1,05 (m, 3H), 0,95 (m, 3H). MS (EI) para
C_{21}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 534 (MH^{+}).
Ejemplo 20(j).
3-[1-(dietilamino)propil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27
(m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,10 (m, 1H),
4,03-3,70 (m, 2H), 2,71-2,45 (m,
5H), 1,67 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,94 (m, 9H). MS (EI) para
C_{23}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{2}: 562 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20(k).
3-[amino(fenil)metil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol):
MS (EI) para C_{23}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 554
(MH^{+}).
Ejemplo 20(m).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(3-metil-1-nitrobutil)azetidin-3-ol):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,38 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7,34-7,31 (m, 1H), 7,14-7,10 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58
(m, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,23-4,04 (m a, 4H), 2,13
(t, 2H), 1,64-1,44 (m a, 3H), 0,93 (d, 6H); MS (EI)
para C_{21}H_{21}F_{3}lN_{3}O_{4}: 564 (MH^{+}).
Ejemplo 20(n). Sal acetato de
3-(1-aminobutil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (d,
1H), 7,38-7,33 (d, 1H), 7,32-7,26
(m, 1H), 7,09-7,00 (c, 1H),
6,66-6,58 (t, 1H), 4,33-4,22 (d,
1H), 4,13-3,81 (m, 3H), 3,17-3,09
(t, 1H), 1,93-1,89 (s, 3H),
1,89-1,82 (t, 3H), 1,56-1,24 (m,
4H), 0,97-0,88 (t, 3H); MS (EI) para
C_{20}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 520 (MH^{+}).
Ejemplo 20(o). Sal acetato de
3-(1-aminociclopentil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}car-bonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,27-8,21 (s,
1H), 7,42-7,36 (d, 1H), 7,34-7,29
(d, 1H), 7,15-7,09 (t, 1H),
7,09-7,01 (c, 1H), 6,88-6,79 (c,
1H), 6,63-6,53 (m, 1H), 4,18-3,92
(m, 4H), 2,12-2,08 (s, 3H),
2,06-1,70 (m, 7H), 0,92-0,68 (m,
4H); MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532
(MH^{+}).
Ejemplo 20(p).
N-{1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}acetamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,42 (s, 1H),
7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,32 (dt,
1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,85-6,78
(m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,76 (a, 1H),
4,28-3,98 (m, 5H), 2,00 (s, 3H),
1,20-1,19 (d, 3H); MS (EI) para
C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{3}: 534 (MH^{+}).
Ejemplo 20(q).
(2R)-N-{1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,47 (s, 1H),
7,45-7,40 (m, 5H), 7,33-7,31 (m,
1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,12-7,05
(m, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H),
6,63-6,58 (m, 1H), 4,20-3,99 (m,
5H), 3,36 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 1,27-1,25 (d,
1,5H), 1,24-1,22 (d, 1,5H); MS (EI) para
C_{28}H_{24}F_{6}IN_{3}C_{4}: 708 (MH^{+}).
Ejemplo 20(r).
(2R)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanamida:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,49 (s, 1H),
7,46-7,391 (m, 5H), 7,33-7,31 (m,
1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,14-7,10
(m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H),
6,64-6,58 (m, 1H), 4,24-4,00 (m,
5H), 3,35 (s, 3H), 1,25-1,23 (d, 3H); MS (EI) para
C_{28}H_{24}F_{6}IN_{3}O_{4}: 708 (MH^{+}).
Ejemplo 20(s).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-metil-1-nitroetil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,28 (s, 1H), 7,41,-7,38 (dd,
1H), 7,34-7,32 (dt, 1H), 7,14-7,10
(m, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H),
6,64-6,59 (m, 1H), 4,33-4,15 (m,
4H), 1,64 (s, 6H); MS (EI) para
C_{19}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{4}: 536 (MH^{+}).
Ejemplo 20(t).
3-(1-amino-1-metiletil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,30 (s, 1H),
7,39-7,36 (dd, 1H), 7,32-7,30 (dt,
1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,85-6,79
(m, 1H), 6,62-6,56 (m, 1H),
4,25-3,97 (m, 4H), 1,14 (s, 6H); MS (EI) para
C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron terc-butóxido de potasio
(1,672 g, 14,9 mmol) y bromuro de etiltrifenilfosfonio (5,538 g,
14,9 mmol) en éter (30 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (954 mg, 6,0 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, y
la mezcla se calentó a 35ºC durante 4,5 h. La mezcla se filtró a
través de celite y el sólido se lavó con éter. El filtrado se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró
y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice,
éter al 20% en hexanos) dio
etilidenoazetidina-1-carboxilato de
1,1-dimetiletilo (506 mg, 2,76 mmol, rendimiento del
49%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 5,37-5,28
(m, 1H), 4,47-4,39 (m, 4H),
1,56-1,51 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
Se disolvieron
3-etilidenoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (506 mg, 2,76 mmol), y
metilmorfolina N-óxido (1,04 g, 8,89 mmol) en acetona/agua
(4:1; 30 ml) y se añadió tetróxido de osmio (2,5% en peso en
t-butanol; 0,2 ml). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 5 días, después se inactivó con bisulfito sódico
saturado (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo se repartió
entre acetato de etilo y salmuera. La porción acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo) dio
3-hidroxi-3-(1-hidroxietil)azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (375 mg, 1,73 mmol, rendimiento
del 63%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
4,00-3,77 (m, 5H), 2,65 (s a, 1H), 1,86, (s a, 1H),
1,44 (s, 9H), 1,25 (d, 3H).
Se disolvió
3-hidroxi-3-(1-hidroxietil)azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (200 mg, 0,922 mmol) en metanol
(5 ml) y se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (1 ml, 4 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y después se
concentró al vacío para producir clorhidrato de
3-(1-hidroxietil)azetidin-3-ol
(0,922 mmol).
Se disolvieron ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(362 mg, 0,921 mmol), preparado usando procedimientos similares a
los descritos en el documento US 7.019.033,
4-(dimetilamino)piridina (337 mg, 2,76 mmol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(212 mg, 1,11 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos y después se añadió clorhidrato de
3-(1-hidroxietil)azetidin-3-ol
(0,922 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 h. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5%.
La porción orgánica se lavó con ácido cítrico al 20%, bicarbonato
sódico saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en
columna (gel de sílice, acetato de etilo al 80% en hexanos) dio
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-hidroxietil)azetidin-3-ol
(296 mg, 0,602 mmol, rendimiento del 65%): MS (EI) para
C_{18}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{3}: 493 (MH^{+}).
Se disolvió
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-hidroxietil)azetidin-3-ol
(267 mg, 0,543 mmol), en diclorometano (10 ml) y se trató con 4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmol) y cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (183 mg, 0,604 mmol) a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió trietilamina (0,076 ml, 0,545 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después a 35ºC durante 4 h y después a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. Se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (110 mg, 0,363 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 3 h y después se añadió 4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 2 h. Se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (303 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 18 h adicionales. La mezcla se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 30-50% en hexanos) para dar 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etilo (201 mg, 0,265 mmol, rendimiento del 49%): MS (EI) para C_{33}H_{38}F_{3}IN_{2}O_{5}S: 759 (MH^{+}).
(267 mg, 0,543 mmol), en diclorometano (10 ml) y se trató con 4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmol) y cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (183 mg, 0,604 mmol) a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió trietilamina (0,076 ml, 0,545 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después a 35ºC durante 4 h y después a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. Se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (110 mg, 0,363 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 3 h y después se añadió 4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 2 h. Se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (303 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 18 h adicionales. La mezcla se adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 30-50% en hexanos) para dar 2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato de 1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etilo (201 mg, 0,265 mmol, rendimiento del 49%): MS (EI) para C_{33}H_{38}F_{3}IN_{2}O_{5}S: 759 (MH^{+}).
Se disolvió
2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato
de
1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}
carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etilo (194 mg, 0,256 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en peso en aceite; 31 mg, 0,775 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico y repartió con acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) dio 2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(2-metil-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il)carbonil]anilina (120 mg, 0,253 mmol, rendimiento del 99%): MS (EI) para C_{18}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{2}: 475 (MH^{+}).
carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etilo (194 mg, 0,256 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en peso en aceite; 31 mg, 0,775 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico y repartió con acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) dio 2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(2-metil-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il)carbonil]anilina (120 mg, 0,253 mmol, rendimiento del 99%): MS (EI) para C_{18}H_{14}F_{3}IN_{2}O_{2}: 475 (MH^{+}).
Se disolvió
2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-[(2-metil-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il)carbonil]anilina
(50 mg, 0,105 mmol) en dimetilsulfóxido (0,8 ml) y se trató con
trans-4-ciclohexanolamina (70 mg, 0,609 mmol)
con una potencia de microondas de 100 W a 100ºC durante 45 minutos.
La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa y las fracciones
limpias se combinaron, se neutralizaron con una solución saturada de
bicarbonato sódico y el disolvente orgánico se retiró al vacío. El
residuo acuoso restante se extrajo dos veces con acetato de etilo.
La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar
un residuo que se trató con ácido clorhídrico acuoso y después se
liofilizó para producir clorhidrato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{1-[{trans-4-hidroxiciclohexil)amino]etil}azetidin-3-ol
(36 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 55%): ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,61 (s a, 0,5H), 8,55 (s a, 0,5H),
8,49-8,33 (m, 1H), 8,08-7,90 (m,
1H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (d a, 1H), 7,37-7,30 (m,
1H), 7,21 (c a, 1H), 6,81 (d a, 1H), 6,77-6,65 (m,
1H), 4,20 (d a, 1H), 4,09-4,02 (m, 1H), 3,97 (d a,
1H), 3,93-3,80 (m, 1H), 3,62-3,47
(m, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H),
2,07-1,93 (m, 2H), 1,93-1,77 (m,
2H), 1,54-1,06 (m, 8H); MS (EI) para
C_{24}H_{27}F_{3}IN_{3}O_{3}: 590 (MH^{+}).
Ejemplo 21(a). Usando las mismas técnicas
sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con
reactivos alternativos, se preparó el siguiente compuesto de la
invención:
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{1-[(1,1-dimetiletil)amino]etil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,63 (s a,
0,4H), 8,53 (s a, 0,6H), 7,56 (dt, 1H), 7,40-7,34
(m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H),
7,25-7,13 (m, 1H), 6,72-6,62 (m,
1H), 5,43 (s a, 1H), 4,14-3,56 (m, 4H),
2,69-2,53 (m, 1H), 1,00-0,85 (a,
12H); MS (EI) para C_{22}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{2}: 548
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 22(a) y
22(b)
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (368 mg, 0,94 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 5,
en diclorometano (5 ml) se añadió DMAP (115 mg, 0,94 mmol) y la
solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
(R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacetilo
(105 \mul, 0,56 mmol) a la solución mediante una jeringa y la
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se agitó 12
horas más. La solución después se repartió con bicarbonato sódico
acuoso saturado y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, después se filtró y se concentró hasta un residuo oleoso.
La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
hexanos:acetato de etilo 3:1 como eluyente produjo el
(2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (27,5 mg, rendimiento del 5%)
menos polar, el
(2S)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (105 mg, rendimiento del 19%)
más polar y material de partida (253 mg, recuperación del 69%).
El material de partida recuperado de este modo
se recogió en diclorometano (3 ml) seguido de la adición de DMAP
(115 mg, 0,94 mmol) y cloruro de
(R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacetilo
(105 \mul, 0,56 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 12 horas. Procediendo como
anteriormente, se produjo el
(2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (46,6 mg, rendimiento del 8%)
combinado, el
(2S)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (228 mg, rendimiento del 41%)
más polar y el material de partida (100,8 mg, recuperación del
27%).
El material de partida recuperado de este modo
se recogió en tetrahidrofurano:diclorometano (1:1, 2 ml) seguido de
la adición de DMAP (47 mg, 0,39 mmol) y cloruro de
(R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-trifluorometilfenilacetilo
(80 \mul, 0,43 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 12
horas. Procediendo como anteriormente, se produjo el
(2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (144 mg, rendimiento del 26%)
menos polar. Los derivados de éster quirales obtenidos de este modo
se sometieron de nuevo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
usando hexanos:acetato de etilo 3:1 como eluyente para dar el
(2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (122,8 mg, rendimiento del 22%)
menos polar puro y el
(2S)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (177,6 mg, rendimiento del 32%)
más polar ambos en forma de residuos amorfos incoloros.
Se recogió
(2R)-2-(1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanoil]oxi}azeti-
din-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (122,8 mg, 0,21 mmol) en metanol (4 ml) seguido de la adición de hidróxido sódico acuoso 1 M (1 ml) y la solución resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución después se repartió con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo 2:1 para dar (2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (60,8 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido amorfo incoloro. El (2S)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (87,4 mg, rendimiento del 75%) se preparó de forma análoga.
din-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (122,8 mg, 0,21 mmol) en metanol (4 ml) seguido de la adición de hidróxido sódico acuoso 1 M (1 ml) y la solución resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución después se repartió con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo 2:1 para dar (2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (60,8 mg, rendimiento del 81%) en forma de un sólido amorfo incoloro. El (2S)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (87,4 mg, rendimiento del 75%) se preparó de forma análoga.
Se recogieron
(2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (60,8 mg, 0,16 mmol) y Pd al
10%/C (30 mg) en metanol (2 ml) y la mezcla se hidrogenó a presión
ambiental durante una hora. La suspensión después se filtró a través
de una capa de celite y se concentró, después se secó al vacío hasta
un sólido incoloro. La amina sólida se recogió en THF (1 ml) seguido
de la adición de DIPEA (42 \mul, 0,24 mmol) y fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
(63 mg, 0,16 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en la Referencia 1, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió con
acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N y la capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
después se filtró y se concentró. La purificación del residuo por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexanos:acetato
de etilo 3:2 como eluyente produjo
(2R)-2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (74,9 mg, rendimiento del 74%)
en forma de un sólido amorfo.
(2R)-2-[1-({3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,53 (s a, 0,5H), 8,40 (s a, 0,5H),
7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31 (dt,
1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,86-6,79
(m, 1H), 6,63-6,587 (m, 1H),
4,24-3,90 (m, 4H), 3,37-3,23 (m,
1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,85-1,54
(m, 7H), 1,43 (s, 9H); MS (EI) para
C_{26}H_{29}F_{3}IN_{3}O_{4}: 576
(M-C_{4}H_{9}^{+}).
Se recogió
(2R)-2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (74,9 mg, 0,12 mmol) en metanol
(1 ml) seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano (1 ml) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
solución después se concentró y el residuo se repartió con
cloroformo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se
filtró y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo, después
amoniaco acuoso concentrado en cloroformo y metanol (0,1:10:1) como
eluyentes produjo
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2R)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol
(57,3 mg) en forma de un sólido amorfo incoloro. La base libre se
recogió en metanol (1 ml), después se llevó a aproximadamente pH 1
por la adición de HCl 4 N en dioxano y se concentró la solución. El
residuo se trituró con éter etílico para producir una suspensión. El
sólido se recogió por filtración para producir la sal clorhidrato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2R)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol
(49 mg, rendimiento del 72%) en forma de un sólido incoloro. ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,43-8,39 (d, 1H),
7,41-7,38 (dd, 1H),
7,33-7,31(dt, 1H), 7,14-7,10
(m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H),
6,63-6,57 (m, 1H), 4,12-3,99 (m,
4H), 3,10-3,08 (d, 1H), 2,72-
2,69 (d, 1H), 2,64-2,62 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 4H); MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532 (MH^{+}).
2,69 (d, 1H), 2,64-2,62 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 4H); MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532 (MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 22(c).
(2S)-2-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 8,52 (s a, 0,5H), 8,39 (s a, 0,5H),
7,41-7,38 (dd, 1H), 7,34-7,31 (dt,
1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,85-6,79
(m, 1H), 6,63-6,57 (m, 1H),
4,25-3,88 (m, 4H), 3,34-3,26 (m,
1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 1,85-1,54
(m, 7H), 1,43 (s, 9H); MS (EI) para
C_{26}H_{29}F_{3}IN_{3}O_{4}: 576
(M-C_{4}H_{9}^{+}).
Ejemplo 22(d). Clorhidrato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-Metanol):
7,49-7,46 (dd, 1H), 7,37-7,35 (dt,
1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,10-7,04
(m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H),
4,39-4,32 (dd, 1H), 4,21-4,18 (dd,
1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,97-3,88
(dd, 1H), 3,57-3,32 (m, 1H),
3,02-2,96 (dd, 1H), 1,90-1,50 (m,
7H); MS (EI) para C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532
(MH^{+}).
Ejemplo 22(e). Sal acetato de
1-({2-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-3,4-difluorofenil}carbonil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,56 (d, 1H),
7,29-7,38 (m, 2H), 7,08-7,16 (m,
1H), 6,64-6,70 (m, 1H), 4,30-4,40
(m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H),
4,04-4,14 (m, 1H), 3,90-4,00 (m,
1H), 3,16-3,26 (m, 2H), 2,86-2,96
(m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,76-1,88 (m, 3H),
1,44-1,64 (m, 3H). MS (EI) para
C_{21}H_{21}BrClF_{2}N_{3}O_{2}: 500
(M-H).
Ejemplo 22(f). Sal acetato de
1-({2-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluorofenil}carbonil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,52 (s a, 1H), 7,50 (d, 1H),
7,35-7,15 (m, 3H), 6,88-6,79 (m,
1H), 4,15-3,96 (m, 1H), 3,84-3,78
(m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H),
2,95-2,88 (m, 1H), 2,48-2,40 (m,
2H), 1,71-1,42 (m, 3H), 1,25-1,14
(m, 2H), 1,03-0,90 (m, 1H); MS (EI) para
C_{21}H_{21}BrF_{3}N_{3}O_{2}:485 (MH^{+}).
Ejemplo 22(g).
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-pirrolidin-2-ilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (dd, 1H),
7,37-7,31 (m, 1H), 7,30-7,25 (m,
1H), 7,13-6,99 (m, 1H), 6,67-6,54
(m, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H),
4,08-3,91 (m, 2H), 3,88-3,79 (m,
1H), 3,27 (t, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H),
2,88-2,81 (m, 1H), 1,93-1,67 (m,
3H), 1,55-1,42 (m, 1H). MS (EI) para
C_{20}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 518 (MH^{+})
Ejemplo 22(h). Acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)azetidin-3-ol
(sal): ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,46 (dd, 1H),
7,38-7,26 (m, 2H), 7,12-6,99 (m,
1H), 6,66-6,56 (m, 1H), 4,37-3,87
(m, 4H), 2,94-2,82 (m, 1H),
2,75-2,63 (m, 3H), 2,20-2,06 (m,
1H), 2,00-1,67 (m, 8H). MS (EI) para
C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532 (MH^{+}).
Ejemplo 22(i). Acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1-etilpirrolidin-2-il)azetidin-3-ol
(sal): ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,46 (d, 1H),
7,38-7,33 (m, 1H), 7,32-7,27 (m,
1H), 7,12-7,01 (m, 1H), 6,66-6,57
(m, 1H), 4,34-3,89 (m, 4H), 3,57 (t, 1H),
3,51-3,40 (m, 1H), 3,28-2,81 (m,
3H), 2,25-1,72 (m, 8H), 1,31-1,18
(m, 3H). MS (EI) para C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 546
(MH^{+}).
Ejemplo 22(j). Sal acetato de
1-({4-fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbo-nil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 8,30 (s, 1H),
7,56 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,20 (d,
2H), 3,92 (s, 3H), 3,38-3,24 (m, 3H), 3,08 (s a,
1H), 2,88 (s a, 1H), 1,90-1,70 (m, 3H),
1,66-1,32 (m, 3H); MS (EI) para
C_{23}H_{24}F_{2}IN_{5}O_{2}: 568 (MH^{+}).
Ejemplo 22(k). Sal acetato de
1-({7-fluoro-6-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}carbo-nil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-MeOH): 8,22 (s, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,21 (d,
2H), 4,06 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 3H),
3,10 (s a, 1H), 2,88 (s a, 1H), 1,88-1,70 (m, 3H),
1,64-1,28 (m, 3H); MS (EI) para
C_{23}H_{24}F_{2}IN_{5}O_{2}: 568 (MH^{+}).
Ejemplo 22(m).
4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-3-fluoro-5-({3-hidroxi-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-1-il}car-bonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona:
MS (EI) para C_{21}H_{23}BrF_{2}N_{4}O_{3}: 498
(MH^{+}).
Ejemplo 22(n).
1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-[(2S)-piperi-din-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,79 (s, 1H),
8,04 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H),
6,95-7,02 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,99
(dd, 1H), 3,72 (c, 1H), 3,32-3,39 (m, 1H),
3,00-3,12 (m, 1H), 1,93 (t, 3H),
1,51-1,70 (m, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{22}ClFIN_{5}O_{2}: 532 (MH^{+}).
Ejemplo 22(o).
1-({7-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 8,85 (s, 1H),
8,06 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,01 (d,
1H), 4,48 (d, 1H), 4,10-4,27 (m, 2H), 3,87 (c, 1H),
3,37 (d, 2H), 3,02 (s, 1H), 1,88-1,94 (m, 3H),
1,58-1,69 (m, 3H);
C_{22}H_{22}BrCl_{2}N_{5}O_{2}: 540 (MH^{+}).
Ejemplo 22(p).
1-({6-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-7-fluoro-3-metil-1,2-bencisoxazol-5-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,50 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42
(s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,20-3,98 (m
a, 4H), 3,11 (d , 1H), 2,77-2,50 (m a, 5H),
1,80-1,15 (m a, 6H); MS (EI) para
C_{23}H_{23}BrClFN_{4}O_{3}: 537 (MH^{+}).
Ejemplo 22(q).
1-({3-fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,53 (2d, 1H),
7,46 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,36 (m,
1H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,66
(dd, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,82 (s a, 1H), 1,66 (d, 1H), 1,58 (d, 1H),
1,38 (m, 2H), 1,22 (m, 1H); MS (EI) para
C_{21}H_{22}F_{2}IN_{3}O_{2}: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 22(r).
1-({4-fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,42 (2d, 1H), 7,34-7,18 (m, 4H), 6,46 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,52 (dd, 2H), 1,76 (s a, 0,5H), 1,58 (m, 2,5H), 1,32 (m, 2H), 1,18 (m, 0,5H), 1,04 (m, 0,5H); MS (EI) para C_{21}H_{22}F_{2}IN_{3}O_{2}: 514 (MH^{+}).
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,42 (2d, 1H), 7,34-7,18 (m, 4H), 6,46 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,04 (d, 1H), 2,52 (dd, 2H), 1,76 (s a, 0,5H), 1,58 (m, 2,5H), 1,32 (m, 2H), 1,18 (m, 0,5H), 1,04 (m, 0,5H); MS (EI) para C_{21}H_{22}F_{2}IN_{3}O_{2}: 514 (MH^{+}).
Ejemplo 22(s).
5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-({3-hidroxi-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-1-il}carbonil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona:
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 10,19 (s, 1H),
7,78 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,59 (c,
1H), 4,13-4,27 (m, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,62 (s, 3H),
3,02 (d, 2H), 2,71 (d, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,68 (d, 1H), 1,53 (d,
1H), 1,32 (s, 2H), 1,17 (t, 1H); MS (EI) para
C_{20}H_{23}FIN_{5}O_{3}: 528 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-(1-oxa-5-azaespiro[2,3]hex-5-ilcarbonil)anilina
(0,15 g, 0,33 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 21, y nitroguanidina (0,1 g, 1,00 mmol) en
tetrahidrofurano (3,00 ml) se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico (1,0 ml, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
a 70ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al
vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase
inversa. Las fracciones se recogieron, y se concentró el disolvente.
El residuo se repartió con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la concentración
produjeron un residuo amorfo, que se disolvió en metanol, y se
añadió HCl 4 N en dioxano (80 (\mul, 0,33 mmol) a la solución. Se
formó un precipitado blanco y se recogió por filtración. El sólido
se lavó con hexano, y se secó para producir 76 mg (38%) de
clorhidrato de
1-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}-3-nitroguanidina.
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,46 (2d, 1H),
7,36 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,22 (m,
1H), 4,01 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,51 (d, 2H); MS (EI) para
C_{18}H_{16}F_{3}IN_{6}O_{4}: 565 (MH^{+}).
Ejemplo 23(a). Usando las mismas técnicas
sintéticas o análogas y sustituyendo, según sea necesario, con
reactivos alternativos, se prepararon los siguientes compuestos de
la invención: clorhidrato de
1-ciano-3-{[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}guanidina.
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,47 (2d, 1H),
7,36 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,18 (m,
1H), 3,98 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,43 (s, 2H); MS (EI) para
C_{19}H_{16}F_{3}IN_{6}O_{2}: 545 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A
[{1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metil}etilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo (27 mg, 0,044 mmol), preparado
usando procedimientos similar a los del el Ejemplo 3 y seguido de
protección con Boc, en cloroformo (2,5 ml) se añadió DAST (11,8
\mul, 0,089 mmol) y se agitó durante 3,5 h a temperatura ambiente.
Se inactivó con agua (15 ml), se repartió en fase y se extrajo la
fase acuosa con cloroformo (2x15 ml). Los extractos de cloroformo
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre una
columna de gel de sílice para producir
[{1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]metil}etilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo (19,0 mg, 70%).
Al
[{1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-fluoroazetidin-3-il]metil}etilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo (19,0 mg, 0,031 mmol) en
acetonitrilo (1,0 ml) se añadió una solución 4,0 N de cloruro de
hidrógeno en dioxano (1,0 ml). Después de 1,5 h, la solución se
concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de
fase inversa para producir el compuesto del título (4,30 mg, 27%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,25 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H),
7,33-7,25 (m, 1H), 7,18-7,14 (m,
1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,63-6,58
(m, 1H), 4,33-4,05 (m a, 4H),
3,07-2,95 (m a, 2H), 2,65 (c, 2H), 1,08 (t, 3H); MS
(EI) para C_{19}H_{18}F_{4}IN_{3}O: 508 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de
1-(trimetilsiloxi)ciclohexeno (200 mg, 1,17 mmol) y
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de bencilo (289 mg, 1,41 mmol), preparados usando procedimientos
similares a los descritos en la Referencia 3, en tetrahidrofurano
(3,90 ml) a -78ºC durante 10 minutos seguido de la adición de
tetracloruro de titanio (0,13 ml, 1,17 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 5 horas adicionales a -78ºC. La mezcla se inactivó
con bicarbonato sódico acuoso y la capa acuosa se extrajo con éter
(2x). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo
se purificó en una columna de cromatografía sobre gel de sílice
(hexanos/acetato de etilo 3:2) para producir
3-hidroxi-3-(2-oxociclohexil)azetidina-1-carboxilato
de bencilo (328 mg, 37%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,28-7,34 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,02 (d, 1H), 3,89
(d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 2,71 (c, 1H),
2,29-2,43 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,66
(d, 3H); MS (EI) para C_{17}H_{21}NO_{4}: 303
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Se enfrió una solución de
3-hidroxi-3-(2-oxociclohexil)azetidina-1-carboxilato
de bencilo (100 mg, 330 mmol) en metanol (1,60 ml) en presencia de
acetato amónico (191 mg, 2,48 mmol) a 0ºC durante 1 hora. Se añadió
cianoborohidruro sódico (81,5 mg, 1,30 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se
añadió cloruro de hidrógeno 6 N (800 \mul) y se extrajo con
acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con bicarbonato sódico
acuoso (pH 9) y se extrajo con diclorometano. La porción orgánica
combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para producir
3-(2-aminociclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de bencilo (73,7 mg, 73%). MS (EI) para
C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}: 305 (MH^{+}).
A una solución de
3-(2-aminociclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de bencilo (202 mg, 0,663 mmol) en dioxano-agua
(1:1, 2,5 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (138
mg, 0,630 mmol) y bicarbonato sódico sólido (112 mg, 1,33 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y
se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir
3-(2-terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de bencilo (237 mg, 100%). ^{1}H RMN (CH_{3}OH):
7,15-7,21 (m, 5H), 5,45 (s, 0,5H), 5,20 (d, 0,5H),
4,95 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,81 (d, 2H), 1,43-1,74
(m, 5H), 1,39 (s, 1H), 1,31 (s, 11H), 1,20 (s, 1H). MS (EI) para
C_{22}H_{32}N_{2}O_{5}: 405 (MH^{+}).
Una solución de
3-(2-terc-butoxicarbonilamino)ciclohexil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de bencilo (237 mg, 0,586 mmol) en acetato de etilo (2 ml) se
hidrogenó sobre paladio al 10%-carbono (200 mg, 0,586 mmol) a 275,71
kPa (40 psi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se
concentró al vacío para proporcionar
2-(3-hidroxiazetidin-3-il)ciclohexilcarbamato
de terc-butilo (181 mg, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 5,10
(s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,61 (d,
1H), 3,57 (s, 1H), 3,36 (d, 1H), 1,77 (s, 2H),
1,40-1,53 (m, 1H), 1,36 (d, 9H), 1,25 (s, 2H). MS
(EI) para C_{14}H_{26}N_{2}O_{3}: 271 (MH^{+}).
A una solución de
2-(3-hidroxiazetidin-3-il)ciclohexilcarbamato
de terc-butilo (181 mg, 0,669 mmol) y fluoruro de
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoílo
(265 mg, 0,669 mmol), preparados usando procedimientos similares a
los descritos en la Referencia 1, en tetrahidrofurano (2,2 ml) se
añadió N,N-diisopropiletilamina (110 \mul) a temperatura
ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se calentó a
50ºC y se agitó durante 45 minutos, momento en el cual se enfrió a
temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lavó
con cloruro sódico acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró al vacío para producir
2-(1-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoil)-3-hidroxiazetidin-3-il)ciclohexilcarbamato
de terc-butilo. Este material en bruto se recogió en la
siguiente etapa sin purificación
adicional.
adicional.
Se disolvió
2-(1-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoil)-3-hidroxiazetidin-3-il)ciclohexilcarbamato
de terc-butilo en una mezcla de metanol (4 ml) y cloruro de
hidrógeno (4 M en dioxano) (3 ml). La solución se calentó a reflujo,
después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16
horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC de
fase inversa. Las fracciones purificadas se evaporaron a sequedad y
se repartieron entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso.
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío para producir un aceite. El residuo se recogió en
metanol (2 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano)
(700 \mul) y se evaporó a sequedad para producir el compuesto del
título clorhidrato de
3-(2-aminociclohexil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(44,7 mg, 12%).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,58 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,54 (s,
2H), 7,38 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,16-7,25 (m, 1H),
6,69 (dt, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (d, 0,5H), 4,17 (d, 0,5H), 4,04
(t, 1H), 3,90 (t, 1H), 3,79 (d, 0,5H), 3,65-3,73 (m,
0,5H), 3,45-3,51 (m, 1H), 1,88 (s, 1H),
1,65-1,88 (m, 2H), 1,47 (s, 4H),
1,16-1,37 (m, 2H); MS (EI) para
C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 546 (MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 25(c).
3-(2-aminociclopentil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol;
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8,56 (d, 1H),
7,82 (d, 1H), 7,59 (td, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H),
7,30-7,35 (m, 1H), 7,18-7,24 (m,
1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,41 (s, 0,5H), 6,17 (s,
0,5H), 3,91-4,27 (m, 2,5H),
3,78-3,86 (m, 1H), 3,65-3,73 (m,
1H), 3,44-3,52 (m, 0,5H), 2,19-2,26
(m, 1H), 1,54-1,94 (m, 5H),
1,30-1,39 (m, 1H); MS (EI) para
C_{21}H_{21}F_{3}IN_{3}O_{2}: 532 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25(a) y Ejemplo
25(b)
y
Los compuestos de los ejemplos 25a y 25b se
sintetizaron partiendo de
3-hidroxi-3-(2-oxiciclohenil)azetidina-1-carboxilato
de bencilo preparado de acuerdo con el procedimiento dado en el
ejemplo 25. La cetona se redujo para dar
3-hidroxi-3-(2-hidroxiciclohexil)azetidina-1-carboxilato
de bencilo en forma de una mezcla de diastereómeros racémicos que se
sometieron a hidrogenación para producir
3-(2-hidroxiciclohexil)azetidin-3-ol.
El
3-(2-hidroxiciclohexil)azetidin-3-ol
se llevó a una etapa de acoplamiento con fluoruro de
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzoílo
del modo habitual. El material acoplado obtenido de este modo se
purificó por HPLC preparativa de fase inversa donde la fracción 1 se
denominó provisionalmente
(\pm)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(trans)-2-hidroxiciclohexil]azetidin-3-ol
(Ejemplo 25a) y la fracción 2 se denominó provisionalmente
(\pm)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]azetidin-3-ol.
Ejemplo 25(a). Primer fracción en
eluir: ^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,44
(2d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,60 (m, 1H),
4,46 (d, 0,5H), 4,28 (d, 0,5H), 4,22 (d, 0,5H), 3,98 (dd, 1H), 3,89
(d, 0,5H), 3,85 (s, 0,5H), 3,77 (d, 0,5H), 3,56 (m, 1H), 1,90 (m,
1H), 1,46-1,74 (m, 4H), 0,98-1,32
(m, 4H); MS (EI) para C_{22}H_{22}F_{3}IN_{2}O_{3}: 547
(MH^{+}).
Ejemplo 25(b). Segunda fracción en
eluir: ^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,44
(2d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H),
4,20 (m, 1,5H), 4,19 (s, 0,5H), 4,00 (m, 1,5H), 3,86 (dd, 1H), 3,74
(d, 0,5H), 1,76 (m, 2H), 1,50-1,68 (m, 5H),
1,18-1,46 (m, 4H); MS (EI) para
C_{22}H_{22}F_{3}IN_{2}O_{3}: 547 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
3-(aminometil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(0,24 g, 0,5 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 3, y
1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno
disponible en el mercado (0,083 g, 0,5 mmol) en etanol (5 ml) a 70ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró para producir 0,10 g (39%) de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(Z)-1-(metiltio)-2-nitroetenil]amino}metil)azetidin-3-ol.
MS (EI) para C_{20}H_{18}F_{3}IN_{4}O_{4}S: 595
(MH^{+}).
A una solución de (0,05 g, 0,08 mmol)
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-({[(Z)-1-(metiltio)-2-nitroetenil]amino}metil)azetidin-3-ol
en etanol (2 ml) se añadió hidróxido de amonio (0,1 ml, 0,8 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones se recogieron y el
se concentró disolvente. El residuo se repartió con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
filtración y la concentración produjeron un residuo amorfo, que se
disolvió en metanol, y se añadió HCl 4 N en dioxano (40 \mul, 0,16
mmol) a la solución. Se formó un precipitado blanco y se recogió por
filtración al vacío. El sólido se lavó con hexano, y se secó para
producir 42 mg (87%) de clorhidrato de
3-({[(E)-1-amino-2-nitroetenil]amino}metil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol.
^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH): 7,58 (t, 0,5H),
7,44 (t, 0,5H), 7,36 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,63 (m,
1H), 3,90-4,30 (m, 4H) 3,72 (s, 2H); MS (EI) para
C_{19}H_{17}F_{3}IN_{5}O_{4}: 564 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de
2-metil-1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-1H-imidazol
(0,5 g, 2,3 mmol) (preparado usando procedimientos similares a los
descritos en Clader et al. J. of Med. Chem. 1995,
38(10), 1600-7) en tetrahidrofurano (5
ml) a -78ºC, y se añadió n-butillitio (2,5 M en
hexanos, 0,990 ml, 2,5 mmol). Después de 2 horas, se añadió
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,60 g, 3,5 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 3, en
2,0 ml de tetrahidrofurano y la solución se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de
reacción se inactivó con un exceso de solución de cloruro de amonio
acuoso saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en
columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos/acetato de etilo) dio 0,37 g
(41%) de
3-{[1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-1H-imidazol-2-il]metil}azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 6,96-6,92 (m,
1H), 5,23 (s, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,79 (d, 2H),
3,52-3,47 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 1,43 (s, 9H),
0,94-0,88 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Se disolvió
3-{[1-({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-1N-imidazol-2-il]metil}azetidin-3-ol
(0,19 g, 0,49 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se añadió ácido
trifluoroacético (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró al
vacío para dar 0,16 g de sal trifluoroacetato de
3-(1H-imidazol-2-ilmetil)azetidin-3-ol
(87%). El residuo en bruto se usó sin purificación adicional para la
siguiente etapa.
A una solución de sal trifluoroacetato de
3-(1H-imidazol-2-ilmetil)azetidin-3-ol
(0,16 g, 0,42 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,370 ml,
2,13 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) se añadió fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
(0,17 g, 0,42 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en la Referencia 1, y la mezcla de reacción se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se repartió
entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado y la
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío.
La purificación por HPLC de fase inversa seguida de liofilización de
las fracciones puras dio 0,032 g (13%) de sal acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(1H-imidazol-2-ilmetil)azetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (dd, 1H),
7,38-7,33 (m, 1H), 7,25-7,18 (m,
1H), 7,08-6,96 (m, 1H), 6,89 (s, 2H),
6,65-6,56 (m, 1H), 4,33-4,22 (m,
1H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,91-3,80
(m, 1H), 3,08 (s, 2H), 1,96 (s, 3H). MS (EI) para
C_{20}H_{16}F_{3}IN_{4}O_{2}: 529 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diisopropilamina (6,5 ml, 46,3
mmol) en THF (200 ml) a -78ºC se añadió butillitio (17 ml de una
solución 2,5 M en hexanos, 42,5 mmol) durante 5 min. La solución de
diisopropilamida de litio se agitó durante 15 min. a -78ºC. Se
añadió una solución de
(S)-4-bencil-3-propionil-2-oxazolidinona
(9,0 g, 38,6 mmol) en THF (100 ml) a la diisopropilamida de litio
mediante un embudo de adición durante 26 min. La temperatura de
reacción se mantuvo por debajo de -70ºC durante el transcurso de la
adición. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min.
adicionales a -78ºC. Después se añadió
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (9,5 g, 46,3 mmol) mediante un embudo de adición
durante 25 minutos en forma de una solución en THF (100 ml). De
nuevo, la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de -70ºC durante
la adición del reactivo. Después de agitar durante 1 hora adicional
a -78ºC, la mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro
de amonio saturado y después se dejó calentar a ta. Se añadió agua
para disolver cualquier precipitación de cloruro de amonio, y se
añadió acetato de etilo. Las capas se repartieron, y la fase acuosa
se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuosos al 5%, se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo
al 50%:hexanos al 50%) para proporcionar
3-hidroxi-3-{(1R)-1-metil-2-oxo-2-[(4S)-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]etil}azetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo en forma de un sólido cristalino blanco (6,03 g, 13,8
mmol, rendimiento del 36%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,37 (m, 8H), 7,20 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,66 (m, 1H),
4,27-4,20 (m, 2H), 4,10 (c, 1H),
4,03-3,93 (m, 3H), 3,28 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H),
1,29 (d, 3H).
Se preparó una solución de hidróxido de litio
monohidrato (1,16 g, 27,6 mmol) en peróxido de hidrógeno al 30%
(13,2 ml, 138 mmol) y posteriormente se añadió lentamente a una
solución de
3-hidroxi-3-{(1R)-1-metil-2-oxo-2-[(4S)-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]etil}azetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (6,03 g, 13,8 mmol) en THF (80 ml) y agua (20 ml) a
0ºC. Después de agitar la mezcla durante 1 h a ta, el peróxido de
hidrógeno se inactivó cuidadosamente con sulfito sódico 1 M (150 ml,
150 mmol). El THF se retiró al vacío, y la mezcla después se
acidificó a pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla acuosa
se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna (gradiente, metanol al 5%:diclorometano al
95% a metanol al 10%:diclorometano al 90%) para proporcionar ácido
(2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)propanoico
en forma de un aceite incoloro (2,77 g, 9,9 mmol, rendimiento del
72%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,37-7,31 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,93
(s, 2H), 2,88 (c, 1H), 1,28 (d, 3H); MS (EI) para
C_{14}H_{17}NO_{5}: 280 (MH^{+}).
A una solución de ácido
(2R)-2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)propanoico
(2,77 g, 9,9
mmol) en tolueno (100 ml) se añadió trietilamina (1,52 ml, 10,9 mmol) seguido de difenil fosforil azida (2,24 ml, 10,4 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h y después se enfrió a ta. Los materiales volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente: hexanos al 50%:acetato de etilo al 50% hasta acetato de etilo al 100%). El producto deseado, fenilmetil éster del ácido (8R)-8-metil-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxílico, se aisló en forma de un jarabe incoloro viscoso (1,84 g, 6,6 mmol, rendimiento del 67%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,32 (m, 5H), 5,66 (s a, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,34 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,98 (c, 1H), 1,34 (d, 3H).
mmol) en tolueno (100 ml) se añadió trietilamina (1,52 ml, 10,9 mmol) seguido de difenil fosforil azida (2,24 ml, 10,4 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h y después se enfrió a ta. Los materiales volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente: hexanos al 50%:acetato de etilo al 50% hasta acetato de etilo al 100%). El producto deseado, fenilmetil éster del ácido (8R)-8-metil-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxílico, se aisló en forma de un jarabe incoloro viscoso (1,84 g, 6,6 mmol, rendimiento del 67%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,32 (m, 5H), 5,66 (s a, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,34 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,98 (c, 1H), 1,34 (d, 3H).
A una solución de fenilmetil éster del ácido
(8R)-8-metil-6-oxo-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxílico
(1,84 g, 6,6 mmol) en metanol (66 ml) se añadió paladio húmedo al
10% sobre carbono (50% en masa, 500 mg). La suspensión resultante se
agitó en 1 atm. de hidrógeno durante 1 h. El catalizador después se
retiró por filtración a través de celite. El filtrado se concentró
al vacío para proporcionar
(8R)-8-metil-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
en forma de un sólido blanco (0,99 g, rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,23 (s a, 1H), 4,07 (d,
1H), 4,02 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 1,38
(d, 3H); MS (EI) para C_{6}H_{10}N_{2}O_{2}: 143
(MH^{+}).
Una solución de
(8R)-8-metil-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
(937 mg, 6,6 mmol), ácido acético (0,756 ml, 13,2 mmol), y
benzaldehído (1,0 ml, 9,9 mmol) en metanol (65 ml) se trató con
cianoborohidruro sódico (829 mg, 13,2 mmol) a ta durante 30 min.
Después, la mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió ácido clorhídrico 3
N (100 ml). Después se retiró el metanol al vacío. La solución
acuosa resultante se lavó con acetato de etilo. El lavado de acetato
de etilo se extrajo de nuevo con ácido clorhídrico 1 N, y las fases
ácidas acuosas se combinaron y se basificaron con carbonato
potásico. La fase orgánica se desechó. La mezcla acuosa después se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron al vacío. La
(8R)-8-metil-2-(fenilmetil)-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
deseada se obtuvo con una pureza del 93% en forma de un líquido
lechoso incoloro (1,33 g, 5,73 mmol, rendimiento 87%). MS (EI) para
C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}: 233 (MH^{+}).
A una solución de
(8R)-8-metil-2-(fenilmetil)-5-oxa-2,7-diazaespiro[3.4]octan-6-ona
(1,33 g, 5,7 mmol) en dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se añadió
hidróxido de bario octahidrato (9,0 g, 28,5 mmol), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se
acidificó con ácido clorhídrico 3 N (10 ml) y se añadió
diclorometano (50 ml). La mezcla bifásica se trató con carbonato
potásico (1,6 g, 11,4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo
(2,11 g, 9,7 mmol). Después de agitar vigorosamente a ta durante 17
h, los sólidos se retiraron por filtración, y se repartieron las
capas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y los extractos
orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron. El residuo se recogió en metanol (60
ml) y se trató con carbonato potásico (3,0 g, 22 mmol) añadido en
dos porciones durante 4 h a reflujo. Después de un periodo de
refrigeración, el metanol se retiró al vacío, y los sólidos
residuales se cargaron directamente en una columna de sílice.
Después de la purificación (metanol al 5%:diclorometano al 95%), se
obtuvo
{(1R)-1-[3-hidroxi-1-(fenilmetil)azetidin-3-il]etil}carbamato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un jarabe incoloro
(1,07 g, 3,5 mmol, rendimiento al 62%). MS (EI) para
C_{17}H_{26}N_{2}O_{3}: 307 (MH^{+}).
A una solución de
{(1R)-1-[3-hidroxi-1-(fenilmetil)azetidin-3-il]etil}carbamato
de 1,1-dimetiletilo (1,07 g, 3,5 mmol) en metanol se
añadió paladio húmedo al 10% sobre carbono (50% en masa, 250 mg). La
suspensión resultante se sometió a 1 atmósfera de hidrógeno durante
7 h, y se añadieron 250 mg adicionales de catalizador durante el
transcurso de la reacción. El catalizador después se retiró por
filtración a través de celite. El filtrado después se concentró al
vacío para proporcionar
[(1R)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un jarabe incoloro
(800 mg, rendimiento cuantitativo). MS (EI) para
C_{10}H_{20}N_{2}O_{3}: 161 (M - terc-butilo +
H).
A una solución de
[(1R)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (200 mg, 0,92 mmol) en
diclorometano (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (228 \mul,
1,38 mmol) y fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
(preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en la
Referencia 1) (363 mg, 0,92 mmol). La mezcla se agitó a ta durante
16 h, después de lo cual se retiraron al vacío los materiales
volátiles. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(hexanos al 50%:acetato de etilo al 50%) para proporcionar
{(1R)-1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato
de 1,1-dimetiletilo en forma de una película
incolora (333 mg, 0,56 mmol, rendimiento del 61%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (s a, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,32 (d,
1H), 7,12 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 4,74 (d a, 1H), 4,22
(d, 1H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,96 (s a, 1H), 3,77 (m,
1H), 1,43 (s, 9H), 1,18 (d, 3H); MS (EI) para
C_{23}H_{25}F_{3}IN_{3}O_{4}: 536 (M - terc-butilo
+ H).
Se trató una solución de
{(1R)-1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato
de 1,1-dimetiletilo (333 mg, 0,56 mmol) en metanol
(10 ml) con ácido clorhídrico (4 N en dioxano, 1,4 ml, 5,6 mmol) a
60ºC durante 30 min. Después de un periodo de refrigeración, los
materiales volátiles se retiraron al vacío para proporcionar
clorhidrato de
3-[(1R)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco (285 mg, 0,54 mmol, rendimiento del
97%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,56 (s, 1H), 7,83 (s a, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (m,
1H), 7,21 (c, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,10
(dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,11 (dd, 3H);
MS (EI) para C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 492
(MH^{+}).
Para establecer el exceso enantiomérico (ee) de
este material, se disolvió clorhidrato de
3-[(1R)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(21 mg, 0,040 mmol) en diclorometano (400 \mul) y se trató con
diisopropiletilamina (20 \mul, 0,12 mmol) y cloruro de
(R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacetilo
a ta durante 15 min. Se retiró una alícuota y se analizó por HPLC
quiral. Se descubrió que el exceso diastereomérico de
(2S)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}-3,3,3-trifluoro-2-(metiloxi)-2-fenilpropanamida
era del 91%, y por extrapolación el ee de
3-[(1R)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
también se asignó al 91%.
Ejemplo 28a. Usando la secuencia descrita
anteriormente, comenzando con
(R)-4-bencil-3-propionil-2-oxazolidinona,
se preparó
3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
usando procedimientos similares excepto en que el
3-hidroxi-3-{(1S)-1-metil-2-oxo-2-[(4R)-2-oxo-4-(fenilmetil)-1,3-oxazolidin-3-il]etil}azetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo requería recristalizaciones adicionales en
isopropanol. Usando el mismo método que el descrito anteriormente en
el Ejemplo 28, se determinó que el
3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
tenía un ee del 98,4%. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (s, 1H), 7,84 (s a, 3H),
7,59 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (c, 1H), 6,69 (m,
1H), 6,65 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,80
(m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,11 (dd, 3H); MS (EI) para
C_{18}H_{17}F_{3}IN_{3}O_{2}: 492 (MH^{+}).
Ejemplo 28b. A
3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(87,4 mg, 0,18 mmol), preparado usando procedimientos similares a
los descritos en el Ejemplo 28, se añadió formaldehído (37% acuoso,
14 mg, 0,18 mmol) en metanol (2 ml) y borohidruro sódico (7 mg, 0,18
mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a ta, después de lo cual se
añadió borohidruro sódico (16 mg, 0,42 mmol). Después de agitar 1,25
h más, se añadió más formaldehído (37% acuoso, 1 gota), y la mezcla
se agitó 3 días a ta. Después se añadió una pequeña carga de
espátula adicional (\sim50 mg) de borohidruro sódico, y la mezcla
se agitó a ta durante 30 min. Después de inactivar con HCl 1 N, la
mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa. El
material limpio se convirtió en su sal clorhidrato para proporcionar
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1S)-1-(metilamino)etil]azetidin-3-ol
en forma de un sólido amarillo (21,7 mg, 0,040 mmol, rendimiento del
22%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,47 (dd, 1H), 7,36
(d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (c, 1H), 6,62 (dt, 1H), 4,36 (dd, 1H),
4,21-3,91 (m, 3H), 3,44 (c, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,29
(m a, 3H); MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-oxotetrahidrotiofeno-3-carboxilato
de metilo (1,75 g, 11 mmol) (disponible en el mercado o preparado
usando procedimientos similares a los descritos en Rossy et al.
J. Org. Chem. 1980, 45(4),
617-2) en 15 ml de etanol se añadió
2-fluoro-4-yodoanilina
(2,6 g, 11 mmol) seguido de la adición de varias gotas de ácido
acético. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitó. Este producto
se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo, éter, se
secó al vacío para producir el
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato
de metilo (1,7 g, 42%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
9,80 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,10 (t,
2H), 3,79 (t, 2H), 3,69 (s, 3H); MS(EI) para
C_{12}H_{11}FINO_{2}S: 380 (MH^{+}).
A una mezcla de
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2,5-dihidrotiofeno-3-carboxilato
de metilo (1,2 g, 3,16 mmol) en 10 ml de tolueno anhidro se añadió
2,3,5,6-tetraclorociclohexa-2,5-dieno-1,4-diona
(0,78 g, 3,16 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La
mezcla se enfrió a 50ºC y se concentró al vacío a sequedad y se
enfrió a temperatura ambiente. Al residuo se añadió etanol y la
mezcla se calentó a reflujo durante varios minutos, se enfrió a
temperatura ambiente y el producto cristalino azul claro se retiró
por filtración y se secó al vacío para producir
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxilato
de metilo (0,74 g, 62%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
8,78 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (t,
1H), 7,14 (s, 1H), 3,85 (s, 3H); MS(EI) para
C_{12}H_{9}FINO_{2}S: 378 (MH^{+}).
Una mezcla de
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxilato
de metilo (0,74 g, 1,96 mmol) en la solución de hidróxido potásico
(0,3 g) en etanol/agua (4 ml/4 ml) se calentó hasta 60ºC y se agitó
a esta temperatura durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con 4 ml de agua y se extrajo con éter. La capa
acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH 2, el producto precipitó y se
retiró por filtración, se lavó varias veces con agua y se secó al
vacío para producir ácido
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxílico
(0,59 g, 83%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 13,20 (s,
1H), 9,13 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H),
7,48-7,38 (m, 2H), 7,11 (s, 1H); MS(EI) para
C_{11}H_{7}FINO_{2}S: 362 (MH^{-}).
Se disolvieron ácido
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tiofeno-3-carboxílico
(200 mg, 0,551 mmol), 4-(dimetilami-
no)piridina (202 mg, 1,65 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (127 mg, 0,662 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió clorhidrato de 3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (72 mg, 0,516 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 20%. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con cloruro de litio al 5%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en diclorometano para producir 1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (247 mg, 0,551 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de cristales blanquecinos: MS (EI) para C_{15}H_{14}FIN_{2}O_{3}S: 449 (MH^{+}).
no)piridina (202 mg, 1,65 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (127 mg, 0,662 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió clorhidrato de 3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (72 mg, 0,516 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 20%. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con cloruro de litio al 5%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en diclorometano para producir 1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol (247 mg, 0,551 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de cristales blanquecinos: MS (EI) para C_{15}H_{14}FIN_{2}O_{3}S: 449 (MH^{+}).
Se suspendió
1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-(hidroximetil)azetidin-3-ol
(247 mg, 0,551 mmol), en diclorometano (10 ml) y se trató con
4-(dimetilamino)piridina (80 mg, 0,661 mmol), y cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (183 mg, 0,604
mmol) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se adsorbió
sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar
2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato
de
[1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metilo
(101 mg, 0,141 mmol, rendimiento del 26%): MS (EI) para
C_{30}H_{36}FIN_{2}O_{5}S_{2}: 715 (MH^{+}).
Se disolvió
2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato
de
[1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]metilo
(101 mg, 0,141 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se trató con
hidruro sódico (dispersión al 60% en peso en aceite; 17 mg, 0,425
mmol) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron
tetrahidrofurano (2 ml) y terc-butilamina (0,1 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se
concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. La
porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó
por HPLC de fase inversa y las fracciones limpias se combinaron, se
neutralizaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y el
disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo acuoso restante
se extrajo dos veces con acetato de etilo. La porción orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir
3-{[(1,1-dimetiletil)amino]metil}-1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)azetidin-3-ol
(8 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 11%): ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 9,64 (a, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,59 (dd,
1H), 7,44 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,22
(d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 2,68 (a, 2H) 1,04 (s, 9H); MS
(EI) para C_{19}H_{23}FIN_{3}O_{2}S: 504 (MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 29(a).
3-[(dimetilamino)metil]-1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)azetidin-3-ol:
^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,91 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,17-3,13 (m, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,87-1,83 (m, 3H); MS(EI) para C_{17}H_{19}FIN_{3}O_{2}S: 476 (MH^{+}).
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,91 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,17-3,13 (m, 3H), 2,90 (s, 2H), 1,87-1,83 (m, 3H); MS(EI) para C_{17}H_{19}FIN_{3}O_{2}S: 476 (MH^{+}).
Ejemplo 29(b).
1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-3-tienil}carbonil)azetidin-3-amina:
^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): 7,90 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,47 (s a, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H); MS(EI) para C_{14}H_{13}FIN_{3}OS: 418 (MH^{+}).
CD_{3}OD): 7,90 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,47 (s a, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H); MS(EI) para C_{14}H_{13}FIN_{3}OS: 418 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro sódico (72 mg, 1,75
mmol, 60% en peso) en tetrahidrofurano (1 ml) enfriado a 0ºC se
añadió nitroetano (125 \mul, 1,75 mmol). La suspensión se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos,
después se volvió a enfriar a 0ºC. A la suspensión se añadió gota a
gota una solución de
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (300 mg, 1,75 mmol, en 2 ml de
tetrahidrofurano), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en la Referencia 3. La suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo
ácido cítrico acuoso al 20%, y después se repartió con acetato de
etilo. La porción acuosa se extrajo dos veces usando acetato de
etilo y la porción orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico
saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío para producir un aceite incoloro que se purificó
por cromatografía en columna. Eluyendo con acetato de etilo al 30%
en hexanos, el producto aislado se concentró al vacío para producir
250 mg, 1,02 mmol (58%) de
3-hidroxi-3-(1-nitroetil)azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 6,46 (s, 1H), 5,01 (c, 1H),
4,24-3,97 (m, 2H), 3,77-3,60 (m,
2H), 1,41 (d, 3H), 1,39 (s, 9H).
Se disolvió
3-hidroxi-3-(1-nitroetil)azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en metanol (5 ml) y se trató con
HCl 4 N en dioxano. La solución se calentó brevemente a reflujo y
después se concentró al vacío para producir 178 mg, 0,98 mmol (96%)
de clorhidrato de
3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 9,30 (s
a, 1H), 8,96 (s a, 1H), 5,12 (c, 1H), 4,44-4,38 (m,
1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,94-3,87
(m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 1,44 (d, 3H).
Se agitó una solución de ácido
8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxílico
(150 mg, 0,35 mmol) (preparado usando procedimientos similares a los
descritos en los documentos US 2006030610 y US 2005054701),
N,N-diisopropiletilamina (300 \mul, 1,74 mmol), PyBOP (180
mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de
3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol
(76 mg, 0,42 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente
durante 15 horas. La mezcla de reacción después se repartió entre
cloruro de litio acuoso al 5%, y acetato de etilo. La porción acuosa
se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La porción orgánica
combinada se lavó con ácido cítrico acuoso al 20% y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para
producir un residuo marrón que se purificó por cromatografía en
columna. Eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, el producto
aislado se concentró al vacío para producir 195 mg, 0,35 mmol (100%)
de
1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il}carbonil)-3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol
en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
8,28 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (d,
1H), 7,23 (s a, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,02 (s a,
1H), 4,79 (c, 1H), 4,45-3,96 (4H), 1,56 (d, 3H). MS
(EI) para C_{20}H_{19}ClFIN_{6}O_{4}: 560 (MH^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de
1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il}carbonil)-3-(1-nitroetil)azetidin-3-ol
(195 mg 0,35 mmol) en tetrahidrofurano/agua (5 ml, 4:1) se añadió
polvo de hierro (193 mg, 3,5 mmol) y formiato amónico (438 mg, 7,0
mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora, después se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. El
celite se lavó tres veces con etanol en ebullición (20 ml). El
filtrado se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de
etilo. El precipitado que se formó se filtró a través de un lecho de
celite y el filtrado se repartió con agua. La porción acuosa se
extrajo dos veces con acetato de etilo. La porción orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró al vacío para producir un residuo amarillo que
se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. El producto
aislado se concentró al vacío para producir 35 mg, 0,05 mmol (15%)
de sal acetato de
3-(1-aminoetil)-1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)azetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,79 (s,
1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (d, 1H),
6,54-6,48 (m, 1H), 4,24-4,13 (m,
1H), 3,98-3,84 (m, 2H), 3,61-3,56
(m, 1H), 2,83 (c, 1H), 0,92-0,88 (m, 3H); MS (EI)
para C_{19}H_{18}ClFIN_{s}O_{2}: 530 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3-hidroxi-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (595 mg, 1,52 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en la Referencia 5,
en metanol (5 ml) se añadió paladio catalítico sobre carbono (5% en
peso). La mezcla heterogénea se agitó en una atmósfera de gas
hidrógeno durante 15 horas a presión ambiente y después se filtró.
El filtrado se concentró al vacío para producir 385 mg, 1,50 mmol
(98%) de
2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de una película
incolora sin purificación adicional.
Se agitó una solución de ácido
8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxílico
(78 mg, 0,18 mmol) (preparado usando procedimientos similares a los
descritos en los documentos US 2006030610 y US 2005054701),
2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (46,7 mg, 0,18 mmol),
4-(dimetilamino)piridina (66 mg, 0,55 mmol), y finalmente
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(42 mg, 0,21 mmol) en dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente
durante 15 horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro
de litio acuoso al 5% y acetato de etilo y la porción acuosa se
extrajo dos veces usando acetato de etilo. La porción orgánica
combinada se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un residuo
marrón que se purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con
acetato de etilo, el producto aislado se concentró al vacío para
producir 101 mg, 0,15 mmol (83%) de
2-[1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un sólido blanco. El
sólido se disolvió inmediatamente en metanol (5 ml) y se añadió HCl
4 N en dioxano. La solución se calentó brevemente a reflujo y
después se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa. El producto aislado se concentró
al vacío para producir 36 mg, 0,06 mmol (40%) de acetato de
1-({8-cloro-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,78 (s,
1H), 8,19 (s, 0,5H), 8,15 (s, 0,5H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,54-6,49 (m, 1H),
4,24-4,12 (m, 1H), 3,97-3,86 (m,
2H), 3,63-3,56 (m, 1H), 2,98-2,90
(m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H),
1,72-1,61 (m, 1H), 1,56-1,43 (m,
2H), 1,32-1,14 (m, 2H), 1,07-0,94
(m, 1H); MS (EI) para C_{22}H_{22}ClFIN_{5}O_{2}: 570
(MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los
siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 31(a). Sal acetato de
1-({4-fluoro-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbo-nil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,35 (s, 1H), 7,84-7,77
(m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,25 (d, 1H),
6,31-6,25 (m, 1H), 4,04-3,92 (m,
2H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 1H),
3,70-3,62 (m, 1H), 2,94-2,85 (m,
1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,66-1,36
(m, 3H), 1,26-1,08 (m, 2H),
1,01-0,80 (m, 1H); MS (EI) para
C_{23}H_{24}F_{2}IN_{5}O_{2}: 568 (MH^{+}).
Ejemplo 31(a). Sal acetato de
1-({7-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-8-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il}carbonil)-3-piperidin-2-ilazetidin-3-ol:
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO): 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 0,5H), 8,21 (s,
0,5H), 8,04 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,32 (d,
1H), 6,59 (d, 1H), 4,35-4,22 (m, 1H),
4,08-3,98 (m, 2H), 3,72-3,67 (m,
1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,50-2,44
(m, 2H), 1,66-1,42 (m, 3H),
1,26-1,17 (m, 2H), 1,04-0,94 (m,
1H); MS (EI) para C_{22}H_{22}BrCl_{2}N_{5}O_{2}: 540
(MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se agitaron terc-butóxido de potasio
(1,393 g, 12,4 mmol) y bromuro de
[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-trifenilfosfonio
(5,51 g, 12,4 mmol) en éter (30 ml) a temperatura ambiente durante 1
h. Se añadió
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (1,025 g, 5,0 mmol), preparado usando procedimientos
similares a los descritos en la Referencia 3, y la mezcla se agitó a
35ºC durante 6 h y después a temperatura ambiente durante 4 días. La
mezcla se filtró a través de celite y el sólido se lavó con éter. El
filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en
columna (gel de sílice, éter al 20% en hexanos) dio
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etilideno]azetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (220 mg, 0,761 mmol, rendimiento del 15%): ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,39-7,28 (m, 5H),
5,43-5,35 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 (t, 1H), 4,56
(br d, 4H), 4,00-3,92 (m, 2H),
3,91-3,83 (m, 2H), 2,27 (br t, 2H).
Se disolvieron
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etilideno]azetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (220 mg, 0,761 mmol), y
4-metilmorfolina N-óxido (287 mg, 2,45 mmol) en
acetona/agua (4:1; 10 ml) y se añadió tetróxido de osmio (4% en peso
en agua; 0,05 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h, después se inactivó con bisulfito sódico saturado (2
ml) y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de
etilo y salmuera. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo.
La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dio
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (244 mg, 0,755 mmol, rendimiento del 99%): ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38-7,28 (m, 5H),
5,11-5,07 (m, 3H), 4,14-4,01 (m,
4H), 3,96-3,86 (m, 5H), 3,47 (d, 1H),
2,97-2,94 (m, 1H), 1,98-1,84 (m,
2H).
El
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de fenilmetilo (235 mg, 0,728 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y
se trató con paladio al 5% en peso sobre carbono (50 mg) en
atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h. La
mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol
(0,729 mmol): MS (EI) para C_{8}H_{15}NO_{4}: 190
(MH^{+}).
Se disolvieron ácido
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico
(287 mg, 0,730 mmol), preparado usando procedimientos similares a
los descritos en el documento US 7.019.033,
4-(dimetilamino)piridina (178 mg, 1,46 mmol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(168 mg, 0,88 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos y después se añadió
3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol
(0,729 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 h. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5%.
La porción orgánica se lavó con ácido cítrico al 20%, bicarbonato
sódico saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en
columna (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo al 90% en
hexanos a acetato de etilo al 100%) dio
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol
(148 mg, 0,262 mmol, rendimiento del 36%): MS (EI) para
C_{21}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}: 565 (MH^{+}).
Se disolvió
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-1-hidroxietil]azetidin-3-ol
(148 mg, 0,262 mmol), en diclorometano (10 ml) y se trató con
4-(dimetilamino)piridina (38 mg, 0,31 mmol), trietilamina
(0,036 ml, 0,262 mmol) y cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (303 mg, 1,0
mmol) a 35ºC durante 15 h. Se añadió cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (100 mg, 0,33
mmol) y la mezcla se agitó a 35ºC durante 3,5 h. La mezcla se
adsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice, acetato de etilo al 40-50% en
hexanos y después acetato de etilo al 100%) para dar
2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato
de
1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo
(30 mg, 0,0361 mmol, rendimiento del 14%): MS (EI) para
C_{36}H_{42}F_{3}IN_{2}O_{7}S: 831 (MH^{+}).
Se disolvió
2,4,6-tris(1-metiletil)bencenosulfonato
de
1-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}
carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo (50 mg, 0,060 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en peso en aceite; 7 mg, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. La mezcla se inactivó con solución de bicarbonato sódico saturado y se repartió con acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) dio 6-{[2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina (31 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 94%): MS (EI) para C_{21}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{4}: 547 (MH^{+}).
carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo (50 mg, 0,060 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en peso en aceite; 7 mg, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. La mezcla se inactivó con solución de bicarbonato sódico saturado y se repartió con acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) dio 6-{[2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-yodofenil)anilina (31 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 94%): MS (EI) para C_{21}H_{18}F_{3}IN_{2}O_{4}: 547 (MH^{+}).
Se disolvió
6-{[2-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-1-oxa-5-azaespiro[2.3]hex-5-il]carbonil}-2,3-difluoro-N-(2-fluoro-4-
yodofenil)anilina (31 mg, 0,057 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) y se añadió azida sódica (20 mg, 0,308 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5%. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) dio 3-[1-azido-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (25 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 74%): MS (EI) para C_{21}H_{19}F_{3}IN_{5}O_{4}: 590 (MH^{+}).
yodofenil)anilina (31 mg, 0,057 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) y se añadió azida sódica (20 mg, 0,308 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio al 5%. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexanos) dio 3-[1-azido-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol (25 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 74%): MS (EI) para C_{21}H_{19}F_{3}IN_{5}O_{4}: 590 (MH^{+}).
Se disolvió
3-[1-azido-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(24 mg, 0,041 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y se trató con
ácido clorhídrico acuoso al 5% (0,5 ml) a temperatura ambiente
durante 15 h. La mezcla se neutralizó con una solución saturada de
bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La
porción orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para
producir
3-azido-3-[1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil)carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]propanal
(21 mg, 0,0385 mmol) que se suspendió en etanol (2 ml) y se trató
con borohidruro sódico (5 mg, 0,132 mmol) a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla se inactivó con ácido acético (4 gotas) y se
concentró al vacío. El residuo se repartió entre una solución
saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La porción acuosa
se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica combinada se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y
se concentró al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo al 70-80% en hexanos) dio
3-(1-azido-3-hidroxipropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(14 mg, 0,0255 mmol, rendimiento del 62% a partir de
3-[1-azido-2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,33 (s a, 1H), 7,40 (dd, 1H),
7,32 (d a, 1H), 7,13 (t a, 1H), 6,83 (c a, 1H), 6,61 (ddd, 1H),
4,32-3,94 (m, 4H), 3,92-3,84 (m,
1H), 3,82-3,71 (m, 2H), 2,56 (a, 1H), 1,94 (a, 2H),
1,26 (a, 1H); MS (EI) para C_{19}H_{17}F_{3}IN_{5}O_{3}:
548 (MH^{+}).
Se disolvió
3-(1-azido-3-hidroxipropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(14 mg, 0,0255 mmol) en tetrahidrofurano y agua (1:1, 0,5 ml) y se
añadió trifenilfosfina (\sim3 mmol/g; 20 mg, 0,06 mmol) en soporte
polimérico. La mezcla se agitó a 55ºC durante 1 h. Se añadió
trifenilfosfina (10 mg, 0,038 mmol) y la mezcla se agitó a 55ºC
durante 1,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por
HPLC de fase inversa para producir sal trifluoroacetato de
3-(1-amino-3-hidroxipropil)-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(1,7 mg, 0,003 mmol, rendimiento del 10%): ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): 7,47 (dd, 1H), 7,36 (d a, 1H),
7,33-7,28 (m, 1H), 7,05 (c a, 1H), 6,62 (ddd, 1H),
4,38-4,26 (m, 1H), 4,18-4,00 (m,
2H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,78-3,67
(m, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H),
1,87-1,70 (m, 2H); MS (EI) para
C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{3}: 522 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de N,N-diisopropilamina
(1,6 ml, 11,2 mmol) enfriada a -78ºC en THF (15 ml) se añadió gota a
gota una solución 2,5 M de n-BuLi en hexano (4,5 ml,
11,2 mmol) durante 5 minutos y la mezcla se agitó a esta temperatura
durante 15 minutos adicionales. Después se añadió gota a gota
6-metil-1-(fenilmetil)piperidina-2-carbonitrilo
(2,4 g, 11,2 mmol) (preparado usando procedimientos similares a los
de Bonin et al. Tet. Lett. 1982, 23(33),
3369-72) en THF (10 ml) durante 20 minutos y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. A
continuación se añadió gota a gota una solución de
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,3 g, 7,5 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los del Ejemplo 3, en THF (10 ml)
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a
temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. La
mezcla de reacción se inactivó con ácido cítrico al 10% y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, después se filtraron y se concentraron al vacío para dar el
producto en bruto en forma de un aceite amarillo. La purificación
adicional por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30% en
hexanos) produjo
3-[2-ciano-6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite amarillo
pálido (0,2 g, rendimiento del 7%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,17-7,40 (m, 5H), 4,42 (d, 1H),
4,04-4,18 (m, 1H), 3,83-4,00 (m,
1H), 3,70-3,75 (m, 2H), 1,70-1,87
(m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,22-1,26 (m,
1H), 1,13-1,18 (m, 2H); MS (EI) para
C_{22}H_{31}N_{3}O_{3}: 386 (MH^{+}).
A una solución agitada de
3-[2-ciano-6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (180 mg, 0,47 mmol) en etanol (1
ml) se añadió ácido acético (53,5 \mul, 0,94 mmol) seguido de
cianoborohidruro sódico (58,7 mg, 0,94 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a 70ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la suspensión se filtró a través de celite y el sólido se
lavó con etanol adicional. El filtrado se concentró al vacío y se
recogió en acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con
solución de hidróxido sódico 2 M. La capa de hidróxido sódico se
separó y se lavó con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentraron al vacío para dar el
3-hidroxi-3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en bruto en forma de un aceite
amarillo (60 mg, rendimiento del 36%). El producto en bruto se usó
adicionalmente sin purificación. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,22-7,35 (m, 5H), 4,08 (d, 1H),
3,85-3,96 (m, 3H), 3,57 (d, 1H),
3,33-3,36 (m, 1H), 2,91-3,06 (m,
2H), 1,63-1,70 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (d,3H),
1,05 (d, 2H); MS (EI) para C_{21}H_{32}N_{2}O_{3}: 361
(MH^{+}).
A una solución de
3-hidroxi-3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (60 mg, 0,16 mmol) en metanol
(0,5 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (4 N en dioxano, 0,5 ml) y
la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante una hora. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío y
se destiló azeotrópicamente 3 veces en metanol y éter dietílico. Al
secarse la sal clorhidrato de
3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidin-3-ol
se obtuvo en forma de un residuo marrón oscuro (40 mg, rendimiento
del 81%), que se usó adicionalmente sin purificación. ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD): 7,58-7,63 (m, 2H),
7,47-7,49 (m, 3H), 4,78 (d, 1H),
4,44-4,62 (m, 2H), 4,29 (s, 2H),
4,22-4,26 (m, 1H), 4,12-4,18 (m,
1H), 4,08 (s, 1H); 1,60-2,00 (m, 8H), 1,48 (d, 3H);
MS (EI) para C_{16}H_{25}ClN_{2}O: 261 (MH^{+}).
A una solución de clorhidrato de
3-[6-metil-1-(fenilmetil)piperidin-2-il]azetidin-3-ol
(40 mg, 0,13 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se añadió ácido
acético (0,5 ml) y Pd/C (50 mg) y la mezcla se hidrogenó a 241,25
kPa (35 psi) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a
través de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo
obtenido se disolvió en una pequeña cantidad de acetato de etilo y
se añadió ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se concentró al
vacío para dar la sal clorhidrato de
3-[6-metilpiperidin-2-il]azetidin-3-ol
en bruto (20 mg, 54%). El producto en bruto se usó adicionalmente
sin purificación. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
4,20-4,40 (m, 1H), 4,00-4,10 (m,
1H), 3,60-3,90 (m, 2H), 1,50-2,00
(m, 6H), 1,45 (d, 3H), 1,26-1,30 (m, 1H); MS (EI)
para C_{9}H_{20}Cl_{2}N_{2}O: 171 (MH^{+}).
A una solución a 0ºC de clorhidrato de
3-[6-metilpiperidin-2-il]azetidin-3-ol
(20 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (42 \mul, 0,26 mmol) seguido de
fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
(32 mg, 0,08 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en la Referencia 1, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 30 min. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y se purificó
por HPLC preparativa de fase inversa (CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al
0,1%). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para dar sal
acetato de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-(6-metilpiperidin-2-il)azetidin-3-ol
(7 mg, rendimiento del 16%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,44-7,50 (m, 1H),
7,34-7,37 (m, 1H), 7,28-7,32 (m,
1H), 7,02-7,12 (m, 1H), 6,60-6,63
(m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H),
3,95-4,09 (m, 2H), 3,80-3,95 (m,
1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,34-3,36
(m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,62-1,84 (m, 6H),
1,40-1,52 (m, 1H), 1,33 (d, 3H); MS (EI) para
C_{22}H_{23}F_{3}IN_{3}O_{2}: 546 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,4-bis(fenilmetil)piperazina-2,5-diona
disponible en el mercado (2,0 g, 6,8 mmol) en THF seco (50 ml) a
-78ºC se añadió diisopropilamida de litio (solución 2,0 M en
heptano/THF/etilbenceno, 3,4 ml, 6,8 mmol). La suspensión marrón
rojiza resultante se agitó durante 23 min. a -78ºC, y después se
añadió una solución de
3-oxoazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (770 mg, 4,5 mmol) en THF (10
ml) durante 30 min. mediante una bomba de jeringa. La mezcla se
convirtió en una solución amarillo brillante que se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se inactivó con
cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió agua para disolver las
sales precipitadas, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo
al 60%:hexanos al 40%) para proporcionar
3-[3,6-dioxo-1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de una espuma incolora
(1,04 g, 2,23 mmol, rendimiento del 50%). ^{1}H RMN. (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,39-7,29 (m, 7H),
7,23-7,19 (m, 3H), 5,34 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,58
(d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,15 (s, 1H),
4,08 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,67 (d,
1H), 3,64 (br s, 1H), 1,43 (s, 9H).
Se trató una solución de
3-[3,6-dioxo-1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,04 g, 2,2 mmol) en metanol
(10 ml) con cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 5,5 ml, 22 mmol) a
60ºC durante 25 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
solución se concentró. Se añadieron acetato de etilo y ácido
clorhídrico 2 N al residuo y se separaron las fases. La fase
orgánica se desechó. La fase acuosa se basificó con hidróxido sódico
5 M y la solución resultante se extrajo 4 veces con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (diclorometano al 85%:metanol al
14%:hidróxido de amonio acuoso al 1%) para proporcionar
3-(3-hidroxiazetidin-3-il)-1,4-bis(fenilmetil)piperazina-2,5-diona
en forma de una película incolora (493 mg, 1,35 mmol, rendimiento
del 61%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,39-7,28 (m, 6H), 7,25-7,20 (m,
4H), 5,39 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,26
(d, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,71 (d, 1H),
3,27 (m, 2H); MS (EI) para C_{21}H_{23}N_{3}O_{3}: 366
(MH^{+}).
Se trató una solución de
3-(3-hidroxiazetidin-3-il)-1,4-bis(fenilmetil)piperazina-2,5-diona
(493 mg, 1,35 mmol) en etilenglicol dimetiléter (12 ml) con
borohidruro sódico (511 mg, 13,5 mmol) seguido de la adición lenta
de trifluoruro de boro-eterato de dietilo. La mezcla
de reacción después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de
enfriar a 0ºC, se añadió metanol (17 ml) seguido de la adición
cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado (7 ml). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 70 minutos. Después de
enfriar a temperatura ambiente, el residuo insoluble se retiró por
filtración. El filtrado se concentró a una mezcla acuosa de
aproximadamente 10 ml en volumen. Esta mezcla se enfrió a 0ºC y
después se basificó a pH 10 con hidróxido sódico 5 M
(aproximadamente 17 ml). Después se añadió diclorometano (10 ml)
seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (442 mg, 2,03 mmol).
La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15
minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos
veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos al
70%:acetato de etilo al 30%) para proporcionar
3-[1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1 -dimetiletilo en forma de una espuma blanca (408 mg, 0,93
mmol, rendimiento del 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,35-7,24 (m, 10H), 4,12 (s a, 1H), 3,88 (d, 1H),
3,78-3,65 (m, 4H), 3,53 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,21
(m, 1H), 2,80 (s a, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,57-2,37 (m,
4H), 1,41 (s, 9H); MS (EI) para C_{26}H_{35}N_{3}O_{3}: 438
(MH^{+}).
A una solución de
3-[1,4-bis(fenilmetil)piperazin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (408 mg, 0,93 mmol) en metanol
(15 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo), y la
suspensión resultante se sometió a una atmósfera de hidrógeno
durante 21 horas. El catalizador se retiró por filtración a través
de celite, y la torta de filtro se aclaró con metanol. El filtrado
combinado se concentró para proporcionar
3-hidroxi-3-piperazin-2-ilazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletil en forma de un jarabe marrón (227
mg, 0,88 mmol, rendimiento del 95%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 3,94-3,76 (m, 5H), 3,12 (m, 1H), 3,01
(m, 1H), 2,94-2,81 (m, 3H),
2,78-2,70 (m, 2H); MS (EI) para
C_{12}H_{23}N_{3}O_{3}: 258 (MH^{+}).
A una solución de
3-hidroxi-3-piperazin-2-ilazetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (227 mg, 0,88 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (436 \mul, 2,64 mmol) en THF (5
ml) se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo
(195 mg, 0,88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó
por cromatografía en columna (diclorometano al 95%:metanol al 5%)
para proporcionar
3-hidroxi-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo en forma de una espuma blanca
(308 mg, 0,70 mmol, rendimiento del 79%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,98 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 3,96 (d, 1H),
3,94 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,79-3,73
(m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,00 (s a, 1H), 2,94 (dt, 1H),
2,78 (dt, 1H), 2,68 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H).
A una solución de
3-hidroxi-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (308 mg, 0,70 mmol) en metanol
(10 ml) se añadió HCl en dioxano (4 N, 1,75 ml, 7,0 mmol), y la
mezcla se calentó a 60ºC durante 30 minutos. La solución se
concentró para proporcionar
3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco pegajoso. Este material se disolvió en
diclorometano (7 ml). A la solución se añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,16 ml, 7,0 mmol) seguido de
fluoruro de
3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoílo
(277 mg, 0,7 mmol), preparado usando procedimientos similares a los
descritos en la Referencia 1, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró y el
residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano al
95%:metanol al 5%) para proporcionar
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidin-3-ol
en forma de una espuma amarilla pálida (453 mg, 0,63 mmol,
rendimiento del 90%). ^{1}H RMN. (400 MHz, CDCl_{3}): 8,49 (s,
1H), 7,96 (dd, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33
(d, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,84 (s a, 1H), 6,62 (m, 1H),
4,29-3,97 (m a, 4H), 3,79-3,62 (m,
3H), 3,26-2,99 (m a, 3H), 2,92-2,62
(m a, 3H); MS (EI) para C_{26}H_{23}F_{3}IN_{5}O_{6}S: 718
(MH^{+}).
A una solución de
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-{4-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperazin-2-il}azetidin-3-ol
(139,4 mg, 0,19 mmol) en DMF (1 ml) se añadió carbonato potásico (79
mg, 0,57 mmol) y tiofenol (21 \mul, 0,21 mmol). La mezcla se agitó
durante 45 min. a temperatura ambiente, después se inactivó con
agua. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y
los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por
HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar
1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-piperazin-2-ilazetidin-3-ol
en forma de un sólido blanco (26,8 mg, 0,05 mmol). ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD): 7,45 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03
(m, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 4,51 (dd a, 1H), 4,31 (dd a, 1H),
4,17-3,92 (m, 4H), 3,73-3,56 (m,
3H), 3,46 (m a, 1H), 3,26 (m, 1H); MS (EI) para
C_{20}H_{20}F_{3}IN_{4}O_{2}: 533 (MH^{+}).
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A una suspensión de ácido
4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
(50 mg, 0,13 mmol) en DMF (2 ml), preparado usando procedimientos
similares a los descritos en la Referencia 4, a temperatura ambiente
se añadió 1-hidroxibenzotriazol (36,3 mg, 0,27 mmol)
y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(52 mg, 0,27 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se
añadieron
[(1S)-1-(3-hidroxiazetidin-3-il)etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (30 mg, 0,13 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los del Ejemplo 28, y trietilamina
(0,04 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre cloruro sódico saturado y acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de litio al
5%, bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en
bruto en forma de un aceite amarillo. El aceite se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) para
producir
{(1S)-1-[1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato
de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite amarillo
(55 mg, rendimiento del 73%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
10,24-10,23 (m, 1H), 7,52-7,50 (m,
2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,10-6,09
(m, 1H), 5,13-5,09 (m, 1H),
4,91-4,82 (m, 1H), 4,60-4,39 (m,
2H), 4,10-4,08 (m, 1H), 4,00-3,87
(m, 2H), 3,70 (d, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,24-1,20 (m,
3H); MS (EI) para C_{22}H_{27}FIN_{5}O_{5}: 588
(MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y sustituyendo, según sea necesario, con reactivos alternativos, se
prepararon los siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 36(a).
{(1S)-1-[1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato
de 1,1-dimetiletilo: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 7,95 (s, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H),
7,33-7,27 (m, 2H), 7,15-7,12 (m,
1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,82-4,74
(m, 1H), 4,17-3,92 (m, 4H), 3,86 (s, 3H),
3,74-3,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H),
1,11-1,06 (m, 3H). MS (EI) para
C_{25}H_{28}BrClFN_{5}O_{4}: 598 (MH^{+}) con un patrón de
isótopos de cloro, bromo.
Ejemplo 36(b).
(2S)-2-[1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo: MS (EI) para
C_{28}H_{32}BrClFN_{5}O_{4}: 638 (MH^{+}) con un patrón de
isótopos de cloro, bromo.
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Se recogió
{(1S)-1-[1-({4-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]etil}carbamato
de 1,1-dimetiletilo (55 mg, 0,09 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 36, en
metanol (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico (4N en dioxano, 1 ml, 4
mmol) y la reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase
inversa seguido de liofilización de las fracciones puras para
producir acetato de
6-({3-[(1S)-1-aminoetil]-3-hidroxiazetidin-1-il}carbonil)-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona
en forma de un sólido amarillo (40 mg, 87%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 10,17 (d, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,09
(t, 1H), 6,13-6,12 (m, 1H),
4,51-4,48 (m, 2H), 4,18-4,03 (m,
2H), 3,73 (d, 3H), 3,35-3,28 (m, 1H),
3,22-2,80 (a, 3H), 1,21-1,19 (m,
3H); MS (EI) para C_{17}H_{19}FIN_{5}O_{3}: 488
(MH^{+}).
Usando las mismas técnicas sintéticas o análogas
y/o sustituyendo con reactivos alternativos, se prepararon los
siguientes compuestos de la invención:
Ejemplo 37(a). Clorhidrato de
3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}carbonil)azetidin-3-ol.
MS (EI) para C_{20}H_{20}BrClFN_{5}O_{2}: 498 (MH^{+}) con
un patrón de isótopos de cloro, bromo.
Ejemplo 37(b). Clorhidrato de
1-({5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-6-il}car-bonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 9,42 (s, 1H),
7,97-7,96 (m, 1H), 7,57 (s, 1H),
7,30-7,27 (m, 1H), 6,70-6,66 (m,
1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,19 (s, 3H),
4,13-3,98 (m, 2H), 3,38-3,32 (m,
2H), 3,00 (t, 1H), 1,86-1,30 (m, 6H). MS (EI) para
C_{23}H_{24}BrClFN_{5}O_{2}. HCl: 538 (MH^{+}) con un
patrón de isótopos de cloro, bromo.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido
3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridina-4-carboxílico
(200 mg, 0,559 mmol), preparado usando procedimientos similares a
los descritos en el documento WO 2006/045514, en DMF (7 ml) y se
añadieron 1-hidroxibenzotriazol (151 mg, 1,12 mmol)
y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(214 mg, 1,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos y después se añadió trietilamina (0,078 ml, 0,559
mmol). Después de 20 minutos adicionales, se añadieron
(2S)-2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (143 mg, 0,559 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo
22(a) y 22(b), y trietilamina (0,16 ml, 1,15 mmol) y
la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla se repartió entre
acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La porción orgánica
se lavó con cloruro de litio al 5% y dos veces con bicarbonato
sódico saturado, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al
60-80% en hexanos) para dar
(2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (368 mg, 0,587 mmol, rendimiento
del 74%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 8,73 (m a, 1H), 8,62 (s
a, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43-7,39 (m,
1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 4,38-4,21
(m, 2H), 4,16-4,01 (m, 2H),
4,01-3,88 (m, 1H), 3,44-3,30 (m,
1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,00-1,88
(m, 1H), 1,71-1,50 (m, 6H), 1,44 (s, 9H); MS (EI)
para C_{25}H_{30}FIN_{4}O_{4}: 597 (MH^{+}).
Se disolvió
(2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (24 mg, 0,040 mmol) en metanol
(2 ml) y se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (0,25 ml, 1
mmol) a reflujo durante 20 minutos. La mezcla se concentró al vacío
y se purificó por HPLC de fase inversa seguido de liofilización de
las fracciones puras para producir acetato de
1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol
(14 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 63%): ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 8,62 (s a, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18
(dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (t, 1H),
7,16-7,08 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H),
3,90 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 2,95 (d a, 1H),
2,52-2,42 (m, 2H), 1,78-1,68 (m,
1H), 1,57 (t a, 1H), 1,47 (d a, 1H), 1,35-1,13 (m,
2H), 1,10-0,96 (m, 1H); MS (EI) para
C_{20}H_{22}FIN_{4}O_{2}: 497 (MH^{+}).
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Se disolvió
(2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]piridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (80 mg, 0,134 mmol), preparado
usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 38, en
diclorometano (3 ml) y se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (73% puro; 32 mg, 0,135 mmol)
a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (73% puro; 32 mg, 0,135 mmol)
y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, etanol al
0-10% en acetato de etilo) para dar
(2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-oxidopiridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (57 mg, 0,093 mmol, rendimiento
del 69%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,38 (s, 1H), 8,00 (s,
1H), 7,68 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,19 (d a, 1H),
7,09 (t, 1H), 5,78 (a, 1H), 4,44-3,98 (m, 3H),
3,98-3,87 (m, 1H), 3,49-3,39 (m,
1H), 3,07-2,88 (m, 1H), 2,01-1,91
(m, 1H), 1,70-1,47 (m, 6H), 1,45 (s, 9H); MS (EI)
para C_{25}H_{30}FIN_{4}O_{5}: 613 (MH^{+}).
Se disolvió
(2S)-2-[1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-oxidopiridin-4-il}carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (57 mg, 0,093 mmol) en metanol
(2 ml) y se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (0,25 ml, 1
mmol) a 50ºC durante 2,25 horas. La mezcla se concentró al vacío y
se purificó por HPLC de fase inversa seguido de liofilización de las
fracciones puras para producir acetato de
1-({3-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-1-oxidopiridin-4-il}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol
(35 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 66%): ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): 7,83 (s, 1H), 7,72 (dt, 2H),
7,55-7,51 (m, 1H), 7,47-7,41 (m,
1H), 7,24 (t, 1H), 4,45-4,32 (m, 1H),
4,14-3,95 (m, 2H), 3,72 (d, 1H), 2,97 (d, 1H),
2,58-2,43 (m, 2H), 1,80-1,73 (m,
1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,49 (d a, 1H),
1,38-1,16 (m, 2H), 1,16-1,01 (m,
1H); MS (EI) para C_{20}H_{22}FIN_{4}O_{3}: 513
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A
3-[(1S)-1-aminoetil]-1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)azetidin-3-ol
(87,4 mg,
0,18 mmol), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 28, se añadió formaldehído (acuoso al 37%, 14 mg, 0,18 mmol) en metanol (2 ml) y borohidruro sódico (7 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a ta, después de lo cual se añadió borohidruro sódico (16 mg, 0,42 mmol). Después de agitar 1,25 h adicionales, se añadió más formaldehído (acuoso al 37%, 1 gota), y la mezcla se agitó 3 días a ta. Después se añadió una pequeña carga de espátula adicional (\sim50 mg) de borohidruro sódico, y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Después de inactivar con HCl 1 N, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa. El material limpio se convirtió en su sal clorhidrato para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1S)-1-(metilamino)etil]azetidin-3-ol en forma de un sólido amarillo (21,7 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 22%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,47 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (c, 1H), 6,62 (dt, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,21-3,91 (m, 3H), 3,44 (c, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,29 (m a, 3H); MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506 (MH^{+}).
0,18 mmol), preparado usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 28, se añadió formaldehído (acuoso al 37%, 14 mg, 0,18 mmol) en metanol (2 ml) y borohidruro sódico (7 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a ta, después de lo cual se añadió borohidruro sódico (16 mg, 0,42 mmol). Después de agitar 1,25 h adicionales, se añadió más formaldehído (acuoso al 37%, 1 gota), y la mezcla se agitó 3 días a ta. Después se añadió una pequeña carga de espátula adicional (\sim50 mg) de borohidruro sódico, y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Después de inactivar con HCl 1 N, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa. El material limpio se convirtió en su sal clorhidrato para proporcionar 1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(1S)-1-(metilamino)etil]azetidin-3-ol en forma de un sólido amarillo (21,7 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 22%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,47 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,06 (c, 1H), 6,62 (dt, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,21-3,91 (m, 3H), 3,44 (c, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,29 (m a, 3H); MS (EI) para C_{19}H_{19}F_{3}IN_{3}O_{2}: 506 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
1
Para una medición bioquímica de la actividad
inhibidora de MEK1, se exploraron los compuestos de la invención en
un ensayo de triple acoplamiento
cRaf-MEK-ERK2 usando tecnología
ALPHASCREEN (marca registrada de Perkin Elmer) (Perkin Elmer). El
compuesto de la invención, 0,5 \mul de la solución madre en DMSO
al 100%, se diluye en un tampón de ensayo compuesto por Tris 20 mM
(pH = 7,5), cloruro de magnesio 10 mM, CHAPS al 0,03% y DTT 1 mM.
Posteriormente, se añaden 10 \mul de mezcla de sustrato compuesta
por MEK1 inactiva (3 nM), ATP (50 \muM), ERK2 inactiva (4 nM),
péptido MBP biotinilado (b-FFKNIVTPRTPPPSQGK, 1
\muM) y antifosfo péptido MBP (0,5 nM). La mezcla después se agita
suavemente durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de la
adición de cRaf activa (5 \mul a 0,5 nM) para iniciar la reacción.
La mezcla después se agita durante 100 minutos a temperatura
ambiente, después se inactiva por la adición de 10 \mul de una
mezcla de 5 \mug/ml de perlas donantes de estreptavidina y 5
\mug/ml de perlas aceptoras de proteína A en tampón de detección
(Hepes 75 mM pH = 7,5, cloruro sódico 300 mM, EDTA 120 mM, BSA al
0,3% y Tween al 0,03%), seguido de incubación durante una noche y
detección de señales en un lector de placa ALPHAQuest® (marca
registrada de Perkin Elmer) (Perkin Elmer).
Los compuestos de la invención son inhibidores
de MEK. El grado al que estos compuestos son inhibidores de MEK
pueden determinarlo los especialistas en la técnica. En particular,
los compuestos pueden ensayarse en el ensayo descrito en el Ejemplo
biológico 1. Cuando se ensayan en ese ensayo, ciertos compuestos de
la invención mostraron capacidad de unirse a MEK. En una realización
de la invención, el inhibidor de MEK se selecciona entre los
compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de
aproximadamente 4 \muM o menos. En otra realización, el inhibidor
de MEK se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1 que tienen
una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 3 \muM o menos. En
otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona entre los
compuestos de la Tabla 1 que tienen una actividad de unión a MEK de
aproximadamente 2 \muM o menos. En otra realización, el inhibidor
de MEK se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1 que tienen
una actividad de unión a MEK de aproximadamente 1,6 \muM o menos.
En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona entre los
compuestos de la Tabla 1 que tienen una actividad de unión a MEK de
aproximadamente 1 \muM o menos. En otra realización, el inhibidor
de MEK se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1 que tienen
una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,7 \muM o menos.
En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona entre los
compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a MEK de
aproximadamente 0,3 \muM o menos. En otra realización, el
inhibidor de MEK se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1
que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,2 \muM
o menos. En otra realización, el inhibidor de MEK se selecciona
entre los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión
a MEK de aproximadamente 0,1 \muM o menos. En otra realización, el
inhibidor de MEK se selecciona entre los compuestos de la Tabla 1
que tienen una afinidad de unión a MEK de aproximadamente 0,05
\muM o menos.
\newpage
Ejemplo biológico
2
Se sembraron células
MDA-MB-231T (ATCC),
CaIu-6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), y A375
(ATCC) a 20000, 30000, 30000, 20000, y 30000 células/pocillo,
respectivamente, en placas de microtitulación negras de 96 pocillos
(Costar 3904), en DMEM (Cellgro) que contenía FBS al 10% (inactivado
por calor, Cellgro), NEAA al 1% (Cellgro), y Pen/Estrep al 1%
(Cellgro). Se sembraron células
SK-MEL-28 (ATCC) a 20000
células/pocillo en MEM (ATCC) que contenía FBS al 10% (inactivado
por calor, Cellgro), y Pen/Estrep al 1% (Cellgro). Las células
después se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 24 h. La
privación de suero se realizó remplazando el medio con sin suero
DMEM o MEM durante 24 h adicionales. Se añadieron diluciones
seriadas de los compuestos de ensayo en medio fresco sin suero en
una concentración final de DMSO al 0,3% (vehículo) a las células y
se incubaron durante 1 h. Los pocillos de control negativo estaban
en medio sin suero + DMSO al 0,3% solamente. Después del
tratamiento, se retiró el medio y se fijaron las células con
formaldehído al 4%, seguido de inactivación de las peroxidasas
endógenas con H_{2}O_{2} al 0,6%. Después se bloquearon las
placas (FBS al 10%, Cellgro) y se incubaron con anticuerpo
monoclonal de ratón
anti-fosfo-p44/42 MAPK, E10 (1:2000,
Cell Signaling), seguido de anticuerpo secundario (conjugado con
HRP, de cabra anti-IgG de ratón, 1:3000 de Jackson
ImmunoResearch Laboratories, Inc). El lavado de las placas se
realizó con PBS-T (Triton X-100)
entre todas las etapas de incubación. Después se añadió una solución
de sustrato basada en luminol y se leyeron las placas usando la
máquina Victor Wallac. Los valores de IC_{50} se determinaron en
base a la fosforilación total de ERK con tratamiento con compuesto
frente a fosforilación total de ERK con tratamiento con DMSO al 0,3%
solo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
3
Se sembraron células
MDA-MB-231T (ATCC),
Calu-6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), A375
(ATCC), y Colo-205 (ATCC) a densidades de 2500,
3500, 3500, 2500, 3500, y 15000 células/pocillo en placas de
microtitulación de 96 pocillos (Nº Cat 3904, Costar), en DMEM
(Cellgro) que contenía FBS al 10% (inactivado por calor, Cellgro),
Pen/Estrep al 1% (Cellgro), y NEAA al 1% (Cellgro). Se sembraron
células SKMEL-28 (ATCC) y
WM-266-4 (ATCC) a densidades de 2000
y 6000 células/pocillo en MEM (ATCC) que contenía FBS al 10%
(inactivado por calor, Cellgro), y Pen/Estrep al 1% (Cellgro). Las
células se incubaron durante una noche a 37ºC, CO_{2} al 5%
durante 18 h. El siguiente día, las células se trataron con una
dilución seriada de compuesto en el medio (que contenía una
concentración final de DMSO al 0,3%). Se usaron pocillos triplicados
para cada concentración de compuesto. Los pocillos de control
recibieron medio de DMSO al 0,3%. Los cultivos se incubaron a 37ºC,
CO_{2} al 5% durante 48 h adicionales. Las células se ensayaron
para la proliferación de acuerdo con el "kit de ELISA de
proliferación celular con bromo desoxiuridina (BrdU)
(quimioluminiscencia)" de Roche. Las células se trataron con la
solución de marcaje de BrdU y después se fijaron con solución
FixDenat. Se añadió conjugado
anti-BrdU-POD (PerOxiDasa) a las
células, después de lo cual las placas se lavaron 3x con 1X PBS. Se
añadió solución de sustrato, y se leyeron las placas para la
luminescencia usando la máquina Victor Wallac. Los valores de
IC_{50} se calcularon en base a la proliferación celular con
tratamiento con compuesto en comparación con el control de
vehículo.
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Ejemplo biológico
4
Se adquirieron ratones desnudos atímicos hembra
(NCr) de 5-8 semanas de edad y que pesaban
aproximadamente 20 g de Taconic (Germantown, NY). Antes del inicio
de un estudio, se permitió que los animales se aclimataran durante
un mínimo de 48 h. Durante estos estudios, se proporcionó alimento y
agua ad libitum a los animales y se les alojó en una estancia
acondicionada a 21,11-23,89ºC
(70-75ºF) y al 60% de humedad relativa. Se mantuvo
un ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad con temporizadores
automáticos.
Se cultivaron células de carcinoma colorrectal
humano Colo-205 in vitro en DMEM (Mediatech)
suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone),
penicilina-estreptomicina y aminoácidos no
esenciales a 37ºC en una atmósfera humidificada, de CO_{2} al 5%.
En el día 0, las células se recogieron por tratamiento con tripsina,
y se implantaron 3x10^{6} células (pase nº 3, viabilidad del 92%)
en 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada en hielo
de forma intradérmica en el costado trasero de ratones desnudos
atímicos hembra de 5-8 semanas de edad.
Se cultivaron células de melanoma humano A375
in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con suero bovino
fetal al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y
aminoácidos no esenciales a 37ºC en una atmósfera humidificada, de
CO_{2} al 5%. En el día 0, las células se recogieron por
tratamiento con tripsina, y se implantaron 5x10^{6} células (pase
nº 8, viabilidad >99%) en 0,1 ml de solución salina equilibrada
de Hank enfriada en hielo de forma intradérmica en el costado
trasero de ratones desnudos atímicos hembra de 5-8
semanas de edad.
Se cultivaron células de melanoma humano A2058
in vitro en DMEM (Mediatech) suplementado con suero bovino
fetal al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y
aminoácidos no esenciales a 37ºC en una atmósfera humidificada, de
CO_{2} al 5%. En el día 0, las células se recogieron por
tratamiento con tripsina, y se implantaron 3x10^{6} células (pase
nº 5, viabilidad del 80%) en 0,1 ml de solución salina equilibrada
de Hank enfriada en hielo de forma intradérmica en el costado
trasero de ratones desnudos atímicos hembra de 5-8
semanas de edad.
Se cultivaron células de adenocarcinoma de mama
humano MDA-MB-231 in vitro en
DMEM (Mediatech) suplementado con suero bovino fetal al 10%
(Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos
no esenciales a 37ºC en una atmósfera humidificada, de CO_{2} al
5%. En el día 0, las células se recogieron por tratamiento con
tripsina, y se implantaron 1x10^{6} células (pase nº 6, viabilidad
>99%) en 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada
en hielo de forma subcutánea en la almohadilla grasa de la mama de
ratones desnudos atímicos hembra de 5-8 semanas de
edad.
Se cultivaron células de carcinoma anaplásico de
pulmón humano Calu-6 in vitro en DMEM
(Mediatech) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone),
penicilina-estreptomicina y aminoácidos no
esenciales a 37ºC en una atmósfera humidificada, de CO_{2} al 5%.
En el día 0, las células se recogieron por tratamiento con tripsina,
y se implantaron 5x10^{6} células (pase nº 8, viabilidad del 96%)
en 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada en hielo
de forma intradérmica en el costado trasero de ratones desnudos
atímicos hembra de 5-8 semanas de edad.
Para tumores subcutáneos o intradérmicos, se
determinó el peso medio del tumor de cada animal en los grupos
respectivos de control y tratamiento dos veces a la semana durante
el estudio. El peso del tumor (TW) se determinó midiendo los
diámetros perpendiculares con un calibre, usando la siguiente
fórmula: peso del tumor (mg) = [volumen del tumor = longitud (mm) x
anchura^{2} (mm^{2})]/2,
El porcentaje de inhibición del crecimiento
tumoral (TGI) se determina con la siguiente fórmula:
donde X_{0} = TW promedio de
todos los tumores del día de grupo; X_{f} = TW del grupo tratado
en el día f; Y_{f} = TW del grupo de control con vehículo en el
día
f.
\vskip1.000000\baselineskip
Si los tumores remiten por debajo de sus tamaños
de partida, entonces el porcentaje de regresión tumoral se determina
con la siguiente fórmula:
El TGI se calcula individualmente para cada
tumor para obtener un valor medio \pm SEM para cada grupo
experimental. La significancia estadística se determina usando la
prueba de t de Student de doble cola (significancia definida como
P<0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación hay formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se prensaron en comprimidos ranurados
individuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta
dura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una formulación inyectable.
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, se combinan y se calientan a 60-70 grados C
con agitación. Después se añade una cantidad suficiente de agua a 60
grados C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y
después se añade agua c.s. hasta 100 g.
\newpage
Se prepara un supositorio de un peso total de
2,5 g mezclando el compuesto de la invención con Witepsol.RTM.
H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal saturado;
Riches-Nelson, Inc., Nuevo York), y tiene la
siguiente composición:
La anterior invención se ha descrito en algún
detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad
y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a diversas
realizaciones y técnicas específicas. Sin embargo, debe entenderse
que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones manteniéndose
al mismo tiempo dentro del espíritu y alcance de la invención. Será
obvio para los especialistas en la técnica que pueden ponerse en
práctica cambios y modificaciones dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que se
pretende que la descripción anterior sea ilustrativa y no
restrictiva. Todas las patentes, solicitudes de patente y
publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan por la
presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos al
mismo grado que si cada patente, solicitud de patente o publicación
individual estuviera indicada individualmente.
Claims (43)
1. Un compuesto de fórmula I:
o un estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable, del mismo, donde A, X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son como se
definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo
D:
Grupo A:
A es arileno opcionalmente sustituido con uno,
dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R^{10}, R^{12},
R^{14}, y R^{16} donde R^{10}, R^{12}, R^{14} y R^{16}
son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}' y
-NR^{8}C(O)R^{8}';
-NR^{8}C(O)R^{8}';
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}, -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0, 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo;
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo,
heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo
están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos,
tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre
alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente
sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo,
alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido,
ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente
sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido,
arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, -S(O)_{n}R^{31} (donde n
es 0, 1 ó 2 y R^{31} es alquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{34}SO_{2}R^{34a} (donde R^{34} es hidrógeno o alquilo y
R^{34a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo), -SO_{2}NR^{35}R^{35a} (donde R^{35} es
hidrógeno o alquilo y R^{35a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo),
-NR^{32}C(O)R^{32a} (donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo),
-NR^{30}R^{30} (donde R^{30} y R^{30} son independientemente
hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y
-C(O)NR^{33}R^{33a} (donde R^{33} es hidrógeno o alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); y
-C(O)NR^{33}R^{33a} (donde R^{33} es hidrógeno o alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); y
R^{9} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos
seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi,
amino, alquilamino, y dialquilamino;
R^{25} y R^{25b} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; y
R^{25a} es hidrógeno, alquilo, o
alquenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo B:
A es heteroarileno opcionalmente sustituido con
uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R^{10},
R^{12}, R^{14}, R^{16} y R^{19} donde R^{10}, R^{12},
R^{14} y R^{16} son independientemente hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano,
amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino,
alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; donde R^{19} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y donde cada alquilo y alquenilo,
solo o como parte de otro grupo dentro de R^{10}, R^{12},
R^{14}, R^{16}, y R^{19}, está independientemente sustituido
opcionalmente con halo, hidroxi, o alcoxi;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo; y
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos
seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo,
haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano,
-S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0, 1 ó 2 y R^{31} es
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{36}S(O)_{2}R^{36a} (donde R^{36} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{36a} es alquilo, alquenilo,
arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido),
-S(O)_{2}NR^{37}R^{37a}
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo);
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo C:
A es
donde
R^{10} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}' y
-NR^{8}C(O)R^{8}';
R^{10a} es hidrógeno, alquilo, o
alquenilo;
Y^{1} es =CH- o =N-;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo; y
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos
seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo,
haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano,
-S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0, 1 ó 2 y R^{31} es
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{36}S(O)_{2}R^{36a} (donde R^{36} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{36a} es alquilo, alquenilo,
arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido),
-S(O)_{2}NR^{37}R^{37a}
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); o
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo D:
A es
R^{40} y R^{40a} son independientemente
hidrógeno o alquilo;
X es alquilo, halo, haloalquilo, o
haloalcoxi;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8},
-CN,
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
-S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o uno de R^{1} y R^{2} junto con el carbono al que están unidos, R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos, y R^{5} y R^{6} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, halo o alquilo; y
R^{8}, R^{8}' y R^{8}'' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y
heterocicloalquilo están independientemente sustituidos
opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos
seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo,
haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano,
-S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0, 1 ó 2 y R^{31} es
alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido),
-NR^{36}S(O)_{2}R^{36a} (donde R^{36} es
hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{36a} es alquilo, alquenilo,
arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido),
-S(O)_{2}NR^{37}R^{37a}
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo).
(donde R^{37} es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R^{37a} es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R^{32} (donde R^{32} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR^{33} (donde R^{33} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo).
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A, Grupo B, y Grupo C donde
Grupo A
A es fenileno opcionalmente sustituido con uno o
dos grupos seleccionados entre R^{10}, R^{12}, R^{14}, y
R^{16} donde R^{10}, R^{12}, R^{14} y R^{16} son
independientemente hidrógeno o halo;
X es halo;
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, o
amino;
R^{4} es hidrógeno, -NR^{8}R^{8}',
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OR^{8}, halo, nitro, -S(O)_{m}R^{9}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -NR^{8}C(O)OR^{8}', y arilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -OR^{8} y -NR^{8}R^{8}'; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR^{8}; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre -OR^{8}, halo, nitro, -S(O)_{m}R^{9}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -NR^{8}C(O)OR^{8}', y arilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre -OR^{8} y -NR^{8}R^{8}'; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR^{8}; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o
R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0;
R^{7} es halo;
R^{8} y R^{8}' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y
cicloalquilo;
donde el R^{8} y R^{8}' alquilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi,
-NR^{30}R^{30}' (donde R^{30} y R^{30}' son
independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo),
heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
sustituido), alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido, -C(O)NR^{33}R^{33a}
(donde R^{33} es hidrógeno o alquilo y R^{33a} es alquilo,
alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo), ariloxi opcionalmente
sustituido, -S(O)_{n}R^{31} (donde n es 0 y
R^{31} es alquilo), carboxi, alcoxicarbonilo, y
-NR^{32}C(O)R^{32a} (donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo);
o donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres,
cuatro o cinco halo;
donde el R^{8} y R^{8}' heteroarilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre amino y alquilo;
donde el R^{8} y R^{8}' heterocicloalquilo
están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos o
tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo,
alcoxicarbonilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi, e hidroxialquilo;
donde el R^{8} y R^{8}' arilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi, halo,
-NR^{32}C(O)R^{32a} (donde R^{32} es hidrógeno o
alquilo y R^{32a} es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo),
y -NR^{34}SO_{2}R^{34a} (donde R^{34} es hidrógeno o alquilo
y R^{34a} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
o heterocicloalquilo); y
donde el R^{8} y R^{8}' cicloalquilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, carboxi,
-C(O)NR^{33}R^{33a} (donde R^{33} es hidrógeno o
alquilo y R^{33a} es alquilo, alquenilo, alquinilo, o
cicloalquilo), y cicloalquilo opcionalmente sustituido; y
R^{9} es alquilo o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo B
A es
tien-3,4-diilo,
benzo[d]isoxazol-5,6-diilo,
1H-indazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
benzo[d]oxazol-5,6-diilo,
1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
imidazo[1,2-\alpha]piridin-6,7-diilo,
cinolin-6,7-diilo,
quinolin-6,7-diilo,
piridin-3,4-diilo,
1-oxido-piridin-3,4-diilo,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6,7-diilo,
o
2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-6,7-diilo;
donde A está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos
seleccionados independientemente entre R^{10}, R^{12}, R^{14},
R^{16} y R^{19} donde R^{10}, R^{12}, R^{14} y R^{16}
son independientemente hidrógeno, alquilo, halo, o amino; y R^{19}
es hidrógeno o alquilo;
X es halo;
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o hidroxi;
R^{4} es -NR^{8}R^{8}',
heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;
R^{7} es halo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo;
donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo C
A es
R^{10} es hidrógeno o halo;
R^{10a} es hidrógeno o alquilo;
Y^{1} es =CH- o =N-;
X es halo;
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o hidroxi;
R^{4} es -NR^{8}R^{8}',
heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo; donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo;
R^{7} es halo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8}' es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo;
donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos
grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y alquilo;
o
un estereoisómero individual o mezcla de
estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{3} es halo, nitro, -NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}),
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están
independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres,
cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente
entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN,
-S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}' y
-NR^{8}C(O)R^{8}'; y R^{4} es como se define en
la reivindicación 1; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que
están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero
individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente
como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{3} y R^{4} son independientemente halo, nitro,
-NR^{8}R^{8}', -OR^{8},
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN, -S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})
(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
-NHS(O)_{2}R^{8}, -CN, -S(O)_{m}R^{8}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{8}', -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})
(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R^{7} es halo; o un estereoisómero individual o mezcla de
estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde X es halo; o un estereoisómero individual o mezcla de
estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; y R^{4} es
-NR^{8}R^{8}' (donde R^{8} es hidrógeno, hidroxi, alquilo,
alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo y
R^{8}' es hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo), -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}
R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquenilo, o alquinilo; donde el alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
-C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}
R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquenilo, o alquinilo; donde el alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, o alcoxi; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{4} es
hidrógeno, -NR^{8}R^{8}',
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -OR^{8}, halo, nitro, -S(O)_{m}R^{9}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -NR^{8}C(O)OR^{8}', arilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos -NR^{8}R^{8}'; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR^{8}; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -OR^{8}, halo, nitro, -S(O)_{m}R^{9}, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -NR^{8}C(O)OR^{8}', arilo; donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos -NR^{8}R^{8}'; donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y -C(O)OR^{8}; y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno opcionalmente
sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente
entre R^{10}, R^{12}, R^{14}, y R^{16} donde R^{10},
R^{12}, R^{14} y R^{16} son independientemente hidrógeno o
halo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del
mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R^{3} es
hidrógeno; y R^{4} es hidrógeno, -NR^{8}R^{8}',
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', alquilo, o heterocicloalquilo;
donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre -OR^{8} y
-NR^{8}R^{8}'; y donde el heterocicloalquilo está opcionalmente
sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o un estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R^{3} es
alcoxi; y R^{4} es alquilo o heterocicloalquilo donde el alquilo
está sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o un estereoisómero
individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente
como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R^{3} es s
halo; y R^{4} es alquilo o heterocicloalquilo donde el alquilo
está sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o un estereoisómero
individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente
como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno y R^{3} y
R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman C(O)
o C(=NOH); o un estereoisómero individual o mezcla de
estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R^{3} es
hidroxi; y R^{4} es hidrógeno,
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}),
-CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}),
alquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados
entre -OR^{8}, halo, nitro, -S(O)_{m}R^{9},
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}', heteroarilo opcionalmente
sustituido, -NR^{8}S(O)_{2}R^{9},
-NR^{8}C(O)OR^{8}', y arilo; donde el cicloalquilo
está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente entre -NR^{8}R^{8}' y
-C(O)NR^{33}R^{33a}; donde el heterocicloalquilo
está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos
seleccionados independientemente entre alquilo y
-C(O)OR^{8}; y donde el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o un estereoisómero
individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente
como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno; R^{7} es yodo o
bromo; X es fluoro o cloro; y R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6}
son hidrógeno; y R^{10}, R^{12}, R^{14}, y R^{16} son
independientemente hidrógeno o fluoro; o un estereoisómero
individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente
como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 17 donde
R^{10} es 3-fluoro y R^{12}, R^{14}, y
R^{16} son hidrógeno o halo; R^{10} es 3-fluoro,
R^{12} es 4-fluoro, y R^{14} y R^{16} son
hidrógeno; R^{10} es 4-fluoro, R^{12} es
5-fluoro, y R^{14} y R^{16} son hidrógeno;
R^{10} es 4-fluoro, R^{12} es
6-fluoro, y R^{14} y R^{16} son hidrógeno; o
R^{12} es 4-fluoro y R^{10}, R^{14}, y
R^{16} son hidrógeno; o un estereoisómero individual o mezcla de
estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
19. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo A donde A es fenileno y R^{3} es
hidroxi; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros
del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 19 donde
R^{4} es -C(O)NR^{8}R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}C(=NH)
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}
R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete halo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), -CH_{2}NR^{25}
C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}
R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}'; o donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete halo; o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la reivindicación 20 donde
R^{4} es alquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo; donde el
alquilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; donde
el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo o
-C(O)OR^{8}; y donde el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual
o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El compuesto de la reivindicación 1
donde
R^{1} es halo, nitro, -NR^{8}R^{8}',
-OR^{8}, -NHS(O)_{2}R^{8}, -CN,
-S(O)_{m}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{8}',
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-C(O)NR^{8}R^{8}',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'',
-NR^{8}C(O)OR^{8}',
-NR^{8}C(O)R^{8}',
-CH_{2}N(R^{25})(NR^{25a}R^{25b}),
-CH_{2}NR^{25}
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), o -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}';
C(=NH)(NR^{25a}R^{25b}), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(NO_{2})), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(N(R^{25a})(CN)), -CH_{2}NR^{25}C(=NH)(R^{25}), o -CH_{2}NR^{25}C(NR^{25a}R^{25b})=CH(NO_{2}), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR^{8}, -NR^{8}R^{8}', -NR^{8}S(O)_{2}R^{9}, -CN, -S(O)_{m}R^{9}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{8}R^{8}', -NR^{8}C(O)NR^{8}'R^{8}'', -NR^{8}C(O)OR^{8}' y -NR^{8}C(O)R^{8}';
R^{3} es hidroxi; y R^{4} es
heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo B donde A es
tien-3,4-diilo,
benzo[d]isoxazol-5,6-diilo,
1H-indazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
benzo[d]oxazol-5,6-diilo,
1H-benzo[d]imidazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diilo
(opcionalmente sustituido en la posición N1 con R^{19} donde
R^{19} es alquilo o alquenilo),
imidazo[1,2-\alpha]piridin-6,7-diilo,
cinolin-6,7-diilo,
quinolin-6,7-diilo,
piridin-3,4-diilo,
1-oxido-piridin-3,4-diilo,
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6,7-diilo,
o
2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-6,7-diilo;
o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo
y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 1 donde A
es tien-3,4-diilo; R^{10} y
R^{12} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; y R^{1}, R^{2},
R^{5}, y R^{6} son hidrógeno; o un estereoisómero del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
25. El compuesto de la reivindicación 24 donde
R^{3} es hidrógeno o hidroxi; y R^{4} es -NR^{8}R^{8}',
heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'; o un estereoisómero
individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente
como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo B donde A es
benzo[d]isoxazol-5,6-diilo;
R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente hidrógeno,
halo, o alquilo; R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno;
X y R^{7} son halo; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es
heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
27. El compuesto de la reivindicación 23 de
acuerdo con la Fórmula I(g) o I(h):
donde R^{10}, R^{12}, y
R^{14} son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R^{19}
es alquilo o alquenilo; R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son
hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es
heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 23 de
acuerdo con la Fórmula I(i) o I(j):
donde R^{10}, R^{12}, y
R^{14} son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R^{1},
R^{2}, R^{5}, y R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo;
R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' y donde el heteroarilo está opcionalmente
sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de
estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula
I(n) o I(o):
donde R^{7} es halo o alquilo; X
es halo; R^{19} es alquilo; R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6}
son hidrógeno; R^{10}, R^{12}, y R^{14} son independientemente
hidrógeno o halo; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es
heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
30. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula
I(p):
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10} y R^{12} son
independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R^{19} es hidrógeno
o alquilo; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo,
alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente
sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el heteroarilo está
opcionalmente sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual
o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
31. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula
I(q):
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10}, R^{12},
R^{14}, y R^{16} son independientemente hidrógeno o halo;
R^{3} es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o
heteroarilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con
-NR^{8}R^{8}' y donde el heteroarilo está opcionalmente
sustituido con alquilo; o un estereoisómero individual o mezcla de
estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula
I(r):
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10} y R^{12} son
independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R^{14} es
hidrógeno, halo, alquilo, o amino; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es
heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
33. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula
I(s):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2}, R^{5}, y R^{6} son
hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10} y R^{12} son
independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R^{14} es
hidrógeno, halo, alquilo, o amino; R^{3} es hidroxi; y R^{4} es
heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El compuesto de 23 de acuerdo con la Fórmula
I(u), I(v), I(w), o I(x):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10}, R^{12}, y
R^{14} son independientemente hidrógeno, halo, o alquilo; R^{3}
es hidroxi; y R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo,
donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}'
y donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o
un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
35. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo C y de acuerdo con la Fórmula
I(y) o I(z):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{10} es hidrógeno,
halo, o alquilo; R^{10a} es alquilo; R^{3} es hidroxi; y R^{4}
es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el alquilo está
opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde el
heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
36. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el Grupo D y de acuerdo con la Fórmula
I(aa) o I(bb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, y
R^{6} son hidrógeno; X y R^{7} son halo; R^{3} es hidroxi; y
R^{4} es heterocicloalquilo, alquilo, o heteroarilo, donde el
alquilo está opcionalmente sustituido con -NR^{8}R^{8}' y donde
el heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo; o un
estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y
opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
37. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre compuesto por:
y un estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
39. Un método in vitro para inhibir MEK
en una célula, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha
célula con un compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero
individual o mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y
opcionalmente un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
40. Un compuesto o estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para su uso en
medicina.
41. El compuesto, o estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación
40 donde el uso es el tratamiento de una enfermedad
proliferativa.
42. Un compuesto, o estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo, opcionalmente como una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para su uso en el
tratamiento del cáncer.
43. El compuesto, o estereoisómero individual o
mezcla de estereoisómeros del mismo, de la reivindicación 42, donde
el cáncer es melanoma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer
pancreático, cáncer de mama, cáncer pulmonar macrocítico, cáncer
pulmonar microcítico, cáncer papilar y anaplásico de la tiroides,
cáncer endometrial, o cáncer de ovario.
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