WO2015182734A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

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WO2015182734A1
WO2015182734A1 PCT/JP2015/065496 JP2015065496W WO2015182734A1 WO 2015182734 A1 WO2015182734 A1 WO 2015182734A1 JP 2015065496 W JP2015065496 W JP 2015065496W WO 2015182734 A1 WO2015182734 A1 WO 2015182734A1
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fluorophenyl
carbonyl
piperidine
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寿美 金井
真麻 本澤
石森　達也
正一 本間
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協和発酵キリン株式会社
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound useful as a CCR10 antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • CCR10 is a chemokine receptor belonging to the CC chemokine family [Genomics, 1994, 23, 609], mainly cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA) positive skin-directed T cells, skin vascular endothelium It is expressed in cells localized in the skin, such as cells, dermal fibroblasts, and skin keratinocytes.
  • CLA cutaneous lymphocyte-associated antigen
  • Two types of chemokines having CCR10 as a receptor are known: Cutaneous T-cell attracting chemokine (CTACK: aka CCL27) and Mucosae-associated epithelial chemokine (MEC: aka CCL28).
  • CCR10 and its ligand are said to be involved in the immunity of epithelial cells [Protein & Cell, 2012, Vol. 3, 571].
  • CTACK is selectively expressed in skin keratinocytes, and skin-oriented CCR10-positive cells migrate selectively to CTACK.
  • Patients with atopic dermatitis have increased CTACK expression in the affected skin, and blood CTACK levels in patients with atopic dermatitis are positively correlated with the severity of dermatitis [Journal of Allergy and [Clinical Immunology (Journal334of Allergy and Clinical Immunology), 2004, 113, 334].
  • CCR10-positive T cells are localized in the affected skin of patients with atopic dermatitis, and the expression level of CCR10 mRNA in peripheral blood CD4-positive T cells of patients with atopic dermatitis is higher than that in healthy adults [ Journal of Investigative Dermatology, 2005, 125, 1149].
  • IL-22 is highly expressed in skin lesions of patients with atopic dermatitis and is involved in the destruction of the skin barrier by suppressing filaggrin production in the skin.
  • CCR10 is selectively expressed in cells [Nature Immunology, 2009, 10, 857, and Nature Immunology, 2009, 10, 864].
  • CTACK and CCR10 have been studied using a mouse dermatitis model. Induction of CCR10-positive T cells into the skin tissue and swelling of the skin caused by chronic contact dermatitis in which Th2 cells are strongly involved in a genetically modified mouse that highly expresses CTACK selectively in keratinocytes, wild type mice [European Journal of Immunology, 2008, 38, 647].
  • pyrazolopyrimidine derivatives are known as drugs that modulate chemokine receptor activity for skin diseases and the like involving chemokine receptors, and it is also known that the pyrazolopyrimidine derivatives have CCR10 antagonism ( Patent Document 1).
  • pyridine compounds include compounds represented by the following formulas (A) and (B) (for example, Patent Documents 2 and 3) as compounds having an aliphatic heterocyclic carbonyl at the 3-position. Are known.
  • pyridone compounds are compounds represented by the following formulas (C) and (D) as compounds having arylamino at the 4-position and monoalkylcarbamoyl at the 5-position (patents) Documents 4, 5), etc. are known as compounds having the following formula (E) as a compound having aryloxy at the 4-position and an aliphatic heterocyclic carbonyl at the 5-position (Patent Document 6), etc. .
  • An object of the present invention is to provide a nitrogen-containing heterocyclic compound having a CCR10 antagonism and useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for skin diseases, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • R 1 is phenyl, benzyl, substituted phenyl (the substituent in the substituted phenyl is selected from the group consisting of fluorine atom, chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, carboxy, cyano and methoxy), substituted pyridyl (The substituent in the substituted pyridyl is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, trifluoromethyl and cyano), pyridyl-substituted cyclopropyl or 2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Represents il R 4 represents the following formula (R 4 -1), (R 4 -2), (R 4 -3), (R 4 -4), (R 4 -5) or (R 4 -6)
  • R 2A represents a chlorine atom, methyl or ethyl
  • R 3A is a hydrogen atom, isoxazol-3-yl, 3-methylisothiazol-5-yl, ethylcarbamoyl, or substituted pyridyl (the substituent in the substituted pyridyl is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and methyl) Represents
  • R 3B represents ethyl, hydroxy-substituted ethyl, or hydroxy-substituted propyl]]]]-containing nitrogen-containing heterocyclic compound represented by
  • a CCR10 receptor antagonist comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • a preventive and / or therapeutic agent for a skin disease comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • Skin diseases are acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis, hives, psoriasis, atopic dermatitis, Candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rose eruption, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), light Hypersensitivity, sun dermatitis, sweat rash, herpes simplex, Kaposi varicella-like eruption, infectious impetigo, staphylococcal burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythema, lupus erythematosus, keloid, Hailey Haley disease, scabies and linear
  • the preventive and / or therapeutic agent for skin disease according to (7)
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a CCR10 antagonistic action and is useful, for example, as a preventive and / or therapeutic agent for skin diseases and the like.
  • composition (I) the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I).
  • pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, and maleic acid.
  • Organic salts such as salts, fumarate, citrate, benzoate, methanesulfonate and the like, and pharmaceutically acceptable metal salts include, for example, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium
  • pharmaceutically acceptable ammonium salt include salts such as ammonium salt and tetramethylammonium salt.
  • examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include salts of aluminum, zinc, and the like. Examples thereof include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include, for example, lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid.
  • addition salts such as phosphate and the like are not limited thereto.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as an adduct with water or various solvents, and the present invention also includes these adducts.
  • Some of the compounds (I) of the present invention may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers, etc., but the present invention includes all possible It includes isomers and mixtures thereof, and the mixing ratio may be any ratio.
  • each atom in the compound (I) may be replaced with a corresponding isotope atom, and the present invention also includes a compound replaced with these isotope atoms.
  • some or all of the hydrogen atoms in the compound (I) may be hydrogen atoms having an atomic weight of 2 (deuterium atoms).
  • the skin disease in the present invention refers to a disease in which a lesion appears on the skin.
  • Specific examples include acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis, hives, psoriasis, atopic dermatitis, Candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rose eruption, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), light Hypersensitivity, sun dermatitis, sweat rash, herpes zoster, Kaposi varicella-like eruption, infectious impetigo, staphylococcal burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythema, lupus erythematosus, keloid, Hailey
  • Process 1 Compound (a-3) is compound (a-1) and 0.5 to 5 equivalents of compound (a-2) added in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent in a solvent, if necessary in an amount of 1 to 5 equivalents. It can be produced by reacting in the presence of an agent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • condensing agent examples include 1,3-dicyclohexanecarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloroiodide -1-methylpyridinium, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O- (7-azabenzotriazole-1 -Yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and the like.
  • DCC 1,3-dicyclohexanecarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride
  • CDI carbonyldiimidazo
  • Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt), triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), dioxane, N, N- Examples thereof include dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, water and the like, and these are used alone or in combination.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA N-dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • pyridine water and the like, and these are used alone or in combination.
  • Compound (a-1) can be obtained as a commercial product, or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2005), etc.] or the like Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-2) can be obtained as a commercial product, or a known method [eg, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2005), etc.] or the like Can be obtained by different methods.
  • Compound (a-5) is compound (a-3) and 1 equivalent to a large excess of compound (a-4) in the presence of 1 equivalent to a large excess of base in a solvent at ⁇ 78 ° C. and 150 ° C. It can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. and 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, phenyl lithium, sodium hydride, lithium diisopropylamide, hexamethyldisilazane lithium, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, potassium hydroxide, Examples thereof include sodium hydroxide, sodium methoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) and the like.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, diethyl ether, THF, DME, dioxane, hexane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (a-5) is compound (a-3) and 1 to 5 equivalents of compound (a-4), 0.001 to 1 equivalent of palladium catalyst in a solvent, and optionally 0.002 to 2 equivalents of an additive. And, if necessary, in the presence of 0.1 to 10 equivalents of base, the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • the palladium catalyst examples include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium / dichloromethane 1: 1 adduct, [ 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] (3-chloropyridyl) palladium (II) dichloride (PEPPSI TM ) and the like.
  • palladium acetate tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium / dichloromethane 1: 1 adduct, [ 1,3-bis (2,6-di
  • Examples of the additive include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2- And di-tert-butylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. It is done.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP and the like. These may be used alone or in combination. It is done.
  • Compound (a-4) can be obtained as a commercial product, or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2005), Experimental Chemistry Course, No. 5th edition, 14 volumes, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2005), Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.401 (1963), etc.] or a method according to them.
  • Compound (a-6) is compound (a-5) obtained by adding 1 equivalent to a large excess of sodium sulfide or 1 equivalent to a large excess of sodium hydrogen sulfide in a solvent between -20 ° C and 150 ° C. It can be produced by treating at a temperature for 5 minutes to 72 hours.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. Used in or mixed.
  • the compound (a-6) is obtained by converting (i) the compound (a-5) from 0.001 to 1 equivalent of a palladium catalyst in a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of methyl 3-mercaptopropionate, and optionally 0.002 Treatment in the presence of ⁇ 2 equivalents of additives and optionally 0.1-10 equivalents of base at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours; (ii) Or in the presence of 0.1 to 10 equivalents of a base in a solvent at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the palladium catalyst used in (i) include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichloromethane 1: 1Additives, such as PEPPSI TM .
  • Examples of the additive used in (i) include triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9- Examples thereof include dimethylxanthene and 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl.
  • Examples of the base used in (i) include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And DBU.
  • Examples of the solvent used in (i) include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, and the like. Or it mixes and is used.
  • Examples of the base used in (ii) include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And DBU.
  • Examples of the solvent used in (ii) include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, and the like. Or it mixes and is used.
  • Compound (a-7) is compound (a-6) between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, with 2 equivalents to a large excess of oxidizing agent and optionally 0.1 to 10 equivalents of additive in the solvent. It can be produced by treating at a temperature for 5 minutes to 72 hours.
  • oxidizing agent examples include metachloroperbenzoic acid (m-CPBA), benzoyl peroxide, peracetic acid, hydrogen peroxide solution, sodium periodate, potassium nitrate, potassium permanganate, sulfuryl chloride, benzyltrimethylammonium chloride / N- Examples include chlorosuccinimide and sodium hypochlorite / hydrochloric acid.
  • the additive include hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like, and these can be used alone or in combination.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. Used in or mixed.
  • Process 5 Compound (a-8) is obtained by adding Compound (a-7) to -20 ° C in a solvent or without a solvent with 1 equivalent to a large excess of a halogenating agent and optionally 0.1 to 10 equivalents of an additive. It can be produced by treating at a temperature between 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • halogenating agent examples include fluorinating agents such as (diethylamino) sulfur trifluoride, morpholino sulfur trifluoride, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl-N, N-dimethylamine, thionyl chloride, oxalyl chloride, oxy
  • fluorinating agents such as (diethylamino) sulfur trifluoride, morpholino sulfur trifluoride, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl-N, N-dimethylamine, thionyl chloride, oxalyl chloride, oxy
  • chlorinating agents such as phosphorus chloride and sulfuryl chloride
  • brominating agents such as thionyl bromide and phosphorus oxybromide.
  • the additive include DMF, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • Process 6 Compound (Ia) is obtained by mixing compound (a-8) with 1 equivalent to a large excess of compound (a-9) in a solvent or without solvent, and optionally in the presence of a 1 equivalent to a large excess of base. It can be produced by reacting at a temperature between 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU, 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water, and the like. Are used alone or in combination.
  • Compound (a-9) can be obtained as a commercial product, or known methods [eg, Experimental Chemistry Course, 5th edition, volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2005), etc.] or the like Can be obtained by different methods.
  • the compound (Ib) in which the A ring is the formula (A-2) can be produced, for example, according to the following steps.
  • R 1 , R 3B and R 4 are as defined above, R represents methyl, ethyl or n-propyl, Bn represents benzyl, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Y represents a leaving group such as halogen or sulfonate (eg, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.)]
  • halogen or sulfonate eg, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • Process 1 Compound (b-3) is obtained by reacting compound (b-1) at a temperature between room temperature and 150 ° C. in the presence of 1 to 5 equivalents of a formylating agent and optionally 1 to 10 equivalents of acetic anhydride. , Treated for 5 minutes to 72 hours, then concentrated under reduced pressure as necessary, added solvent and 1-10 equivalents of O-benzylhydroxylamine hydrochloride and base as needed, between -20 ° C and 100 ° C. It can be produced by reacting at a temperature for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the formylating agent include trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, N, N-dimethylformamide diethyl acetal, and the like.
  • Examples of the base include DBU, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, THF, DME, methanol, ethanol, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (b-1) is obtained as a commercially available product, or is a known method [eg, Experimental Chemistry Course, 5th edition, volume 16, p.35, Maruzen Co., Ltd. (2005), etc.] or the like. Can be obtained by different methods.
  • compound (b-4) is obtained by adding compound (b-3) in a solvent or in the absence of a solvent in an amount of 1 equivalent to a large excess of a halogenating agent and optionally a catalyst amount to 1 equivalent of an additive.
  • halogenating agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, phosphorus oxybromide, phosphorus tribromide and the like.
  • additive examples include DMF, pyridine, diisopropylethylamine and the like.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine and the like, and these are used alone or in combination. .
  • the compound (b-4) is obtained by adding the compound (b-3) in a solvent or without solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of a sulfonylating agent and 1 to 10 equivalents of an additive. Then, it can be produced by reacting at a temperature between ⁇ 78 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • the sulfonylating agent include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like.
  • Examples of the additive include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU and the like.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, toluene, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (b-5) is compound (b-4) obtained in the presence or absence of a solvent in the presence of 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to It can be manufactured by treating for 72 hours.
  • chlorinating agent examples include chlorine and N-chlorosuccinimide.
  • solvent examples include acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, THF, DME, ethyl acetate, methanol, ethanol, DMF, acetic acid, water and the like, and these are used alone or in combination. .
  • Process 4 Compound (b-6) is obtained by treating compound (b-5) with 1 equivalent to a large excess of base in a solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can be manufactured.
  • Examples of the base include potassium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide and the like.
  • Examples of the solvent include solvents containing water. Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF. , DMA, NMP, pyridine and the like, which are mixed with water or mixed with each other and further added with water.
  • Compound (b-8) comprises compound (b-6) and 1 to 5 equivalents of compound (b-7) in the presence of 1 to 5 equivalents of a condensing agent and optionally 1 to 5 equivalents of an additive in a solvent.
  • the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the condensing agent include DCC, EDC, CDI, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, HATU and the like.
  • Examples of the additive include HOBt, N, N-diisopropylamine and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water, and the like. Are used alone or in combination.
  • Compound (b-7) can be obtained as a commercial product, or a known method [eg, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2005)] or the like Can be obtained by different methods.
  • Compound (b-10) is preferably compound (b-8) in the presence of 1 equivalent to a large excess of compound (b-9) and a solvent, preferably 1 equivalent to a large excess of base. It can be produced by reacting at a temperature between 78 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, phenyl lithium, lithium diisopropylamide, hexamethyldisilazane lithium, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, sodium hydride and the like.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, diethyl ether, THF, DME, dioxane, hexane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • compound (b-10) is preferably compound (b-8), preferably 1 to 10 equivalents of compound (b-9), in a solvent, preferably 0.1 to 10 equivalents of base and preferably Produced by reacting in the presence of 0.001 to 1 equivalent of palladium catalyst, optionally in the presence of 0.001 to 1 equivalent of phosphine compound, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • the base include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium disilazide and the like.
  • the palladium catalyst examples include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, trisdibenzylideneacetone) dipalladium and its chloroform adduct, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium And dichloromethane 1: 1 adduct.
  • Examples of the phosphine compound include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, o-tolylphosphine, tributylphosphine, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di-tert-butylphosphine). Phino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like.
  • solvent examples include toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (b-9) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th edition, volume 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2005)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • Process 7 Compound (b-11) is obtained by treating compound (b-10) in a hydrogen atmosphere, in the presence of a catalyst, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can be manufactured.
  • Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate and the like, and these are used in an amount of 0.01 to 100% by weight based on the compound (b-10).
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Process 8 Compound (Ib) is obtained by mixing compound (b-11) with 1 equivalent to a large excess of compound (b-12) in a solvent or without solvent in the presence of 1 equivalent to a large excess of base at ⁇ 20 ° C. And a reaction between 5 minutes and 72 hours at a temperature between the boiling points of the solvents used.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like, which are based on the compound (b-11). 0.01 to 100% by weight is used.
  • Examples of the solvent include ethyl acetate, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water, and the like. Are used alone or in combination.
  • Compound (b-12) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004)] or the like. Can be obtained by different methods.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • a salt of compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), it may be purified as it is when compound (I) is obtained in a salt form, and when it is obtained in a free form, compound (I) is used as a suitable solvent. It may be isolated or purified by dissolving or suspending and forming an acid or base to form a salt.
  • Test Example 1 CCR10 antagonism According to the method described in Test Example 2 of WO2013 / 031931, cells in which the expression of human CCR10 was induced were suspended in RPMI1640 medium (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) and 1.0 or 1.25 ⁇ 10 The cell density was adjusted to 6 cells / mL. Dispense 20 ⁇ L / well of this into a 384-well clear bottom plate (Corning), and add a loading buffer prepared according to the protocol attached to the FLIPR Calcium3 assay kit (Molecular Devices) or Calcium III Assay Kit.
  • a solution prepared by adding 1/80 volume of 30 mg / mL amaranth solution to a loading buffer prepared according to the attached protocol was dispensed at 20 ⁇ L / well and incubated at 37 ° C. for 60 minutes.
  • 5 ⁇ L / well of a DMSO solution of a test compound having a final concentration of 370 times diluted with RPMI1640 medium was added at 5 ⁇ L / well and incubated at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the calcium ion concentration increase inhibition rate of the test compound was calculated according to the following formula.
  • Test compound addition group Average measured value of the group that measured the variation of intracellular calcium ion concentration of the group to which the test compound was added
  • Control Instead of the test compound solution, DMSO diluted 37-fold with RPMI1640 medium was added Then, 300 nmol / L CTACK diluted with RPMI1640 medium containing 1 w / v bovine serum albumin was added to measure the variation in intracellular calcium ion concentration Blank: Instead of test compound solution After adding DMSO diluted 37-fold in RPMI1640 medium, instead of medium containing CTACK, RPMI1640 medium containing 1 w / v% bovine serum albumin was added to change the intracellular calcium ion concentration. Average measured value of the measured group
  • compounds A1 to A18, A-20 to A-28, A-30 to A-37, and B-1 to B-28 increase the calcium ion concentration at a concentration of 100 nmol / L or less. It was shown to inhibit 50% or more and have an antagonistic effect on CCR10.
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for diseases involving CCR10, such as skin diseases [eg acne vulgaris, drug eruption, contact dermatitis, poisonous dermatitis, hay fever dermatitis Urticaria, psoriasis, atopic dermatitis, Candida dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrosis, erythema multiforme, erythema nodosum, annular granuloma, rose bud Urticaria, rosacea, lichen planus, pore lichen (keratosis keratosis), photosensitivity, sun dermatitis, sweat rash, herpes simplex, Kaposi varicella-like rash, infectious impetigo, staphylococcal It was thought to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for burn-like skin syndrome, erysipelas, infectious erythe
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
  • These pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (for example, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
  • the administration route it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration and external use.
  • the dosage form include tablets, injections, ointments and the like.
  • tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • an injection suitable for intravenous administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
  • a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
  • an ointment suitable for an external preparation can be produced by using an additive such as stearyl alcohol on a base material such as petrolatum.
  • the dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • oral administration it is administered once or several times a day in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg per adult.
  • 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 100 mg is administered once or several times a day for each adult.
  • the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • Step 2 Ethyl 5,6-dichloro-4- (m-tolylamino) nicotinate (0.95 g, 2.92 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in DMF (8 mL), and sodium hydrogen sulfide n-hydrate ( 0.468 g, 5.84 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 Ethyl 5-chloro-6-mercapto-4- (m-tolylamino) nicotinate (0.8 g, 2.48 mmol) obtained in Step 2 was dissolved in acetonitrile (10 mL), and a 30% aqueous hydrogen peroxide solution ( 12.7 mL, 124 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added 12 mol / L hydrochloric acid (0.620 mL, 7.43 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 4 The crude product of 3-chloro-5- (ethoxycarbonyl) -4- (m-tolylamino) pyridine-2-sulfonic acid obtained in Step 3 was dissolved in acetonitrile (7 mL), Then, N, N-diisopropylethylamine (4.33 mL, 24.8 mmol) and phosphorus oxychloride (2.31 mL, 24.8 mmol) were added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added dropwise at 25C to 25% aqueous ammonia (19.3 mL, 255 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 5 Ethyl 5-chloro-6-sulfamoyl-4- (m-tolylamino) nicotinate (350 mg, 0.946 mmol) obtained in Step 4 is dissolved in THF (4 mL), 1 mol / L sodium hydroxide Aqueous solution (3.79 mL, 3.79 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 12 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture until the pH reached about 1-2, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 6 5-Chloro-6-sulfamoyl-4- (m-tolylamino) nicotinic acid (20 mg, 0.059 mmol) obtained in Step 5 was dissolved in DMF (2 mL) and HATU (44.5 mg, 0.117 mmol) ) And 4-phenylpiperidine (18.9 mg, 0.117 mmol) were added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • ESIMS m / z: 283 (M + H) + (Step 2) Using the crude product of 5,6-dichloro-4- (phenylamino) nicotinic acid obtained in Step 1 and 4- (4-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (860 mg, 3.99 mmol) In the same manner as in Step 6 of Example 1, (5,6-dichloro-4- (phenylamino) pyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (1.10 g 2 step yield 93%). ESIMS m / z: 444 (M + H) +
  • Step 3 (5,6-Dichloro-4- (phenylamino) pyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (1.10 g, 2.48 mmol) obtained in Step 2 ) was dissolved in DMF (31 mL), sodium hydrogen sulfide ⁇ n hydrate (278 mg, 3.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 Using the crude product of 3-chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (phenylamino) pyridine-2-sulfonic acid obtained in Step 4 In the same manner as in Step 4 of Example 1, compound A-2 (91.2 mg, yield of 2 steps 14%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 387 (M + H) + (Step 2) (4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl) (4,5,6-trichloropyridin-3-yl) methanone (300 mg, 0.77 mmol) obtained in Step 1 and 3- (5,6-Dichloro-4- (4,6-dimethylpyridin-3-ylamino) using amino-4,6-dimethylpyridine (122 mg, 1.00 mmol) in the same manner as in Step 1 of Example 1. Pyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (275 mg, 75%) was obtained.
  • Step 3 (5,6-Dichloro-4- (4,6-dimethylpyridin-3-ylamino) pyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) obtained in Step 2 ) Methanone (275 mg, 0.58 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 2, (5-chloro-4- (4,6-dimethylpyridin-3-ylamino) -6-mercaptopyridine-3- Yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (260 mg, 95%) was obtained.
  • Step 3 (6-Chloro-4- (2,4-difluorophenylamino) -5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) obtained in Step 2 (4- (2,4-Difluorophenylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) (4) using methanone (312 mg, 0.678 mmol) in the same manner as in Step 2 of Example 1. -(4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (259 mg, 83%) was obtained.
  • Step 5 4- (2,4-difluorophenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfonic acid (113) obtained in Step 4 mg, 0.224 mmol) and 3-aminoisoxazole (0.413 mL, 5.59 mmol) were used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound A-5 (64 mg, 50%).
  • Step 2 The crude product of 6-chloro-4- (4-chlorophenylamino) -5-methylnicotinic acid obtained in Step 1 was dissolved in THF (30 mL), and diazomethane (4.5 mol) was added at 0 ° C. / L diethyl ether solution, 30 mL, 135 mmol) was added and stirred for 2 hours. Acetic acid (3 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 Using methyl 6-chloro-4- (4-chlorophenylamino) -5-methylnicotinate (2.25 g, 7.23 mmol) obtained in Step 2, in the same manner as in Step 2 of Example 1, A crude product of 4- (4-chlorophenylamino) -6-mercapto-5-methylnicotinate was obtained and used in the next reaction without purification.
  • Step 4 Using the crude product of methyl 4- (4-chlorophenylamino) -6-mercapto-5-methylnicotinate obtained in Step 3, in the same manner as in Step 3 of Example 1, 4- ( A crude product of 4-chlorophenylamino) -5- (methoxycarbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfonic acid was obtained and used in the next reaction without purification.
  • Step 6 Performed using methyl 4- (4-chlorophenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinate (1.00 g, 2.48 mmol) obtained in Step 5.
  • 4- (4-Chlorophenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinic acid (321 mg, 83% yield over 4 steps) was obtained in the same manner as in Step 5 of Example 1. It was.
  • Step 7 4- (4-Chlorophenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinic acid (80.0 mg, 0.196 mmol) obtained in Step 6 and 3- (4 Compound A-6 (6.8 mg, 6%) was obtained in the same manner as in Step 6 of Example 1 using -fluorophenyl) azetidine hydrochloride (37.0 mg, 0.196 mmol).
  • ESIMS m / z: 311 (M + H) + (Step 2) Using the crude product of 6-chloro-4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -5-methylnicotinic acid obtained in Step 1, in the same manner as in Step 2 of Example 6. , Methyl 6-chloro-4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -5-methylnicotinate (1.90 g, yield of 2 steps 63%) was obtained.
  • Step 3 Using methyl 6-chloro-4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -5-methylnicotinate (1.90 g, 7.72 mmol) obtained in Step 2, Step 2 of Example 1 and Similarly, a crude product of methyl 4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -6-mercapto-5-methylnicotinate was obtained and used for the next reaction without purification.
  • ESIMS m / z: 323 (M + H) + (Step 4) Using the crude product of methyl 4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -6-mercapto-5-methylnicotinate obtained in Step 3, in the same manner as in Step 3 of Example 1.
  • Step 6 Using the crude product of methyl 4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinate obtained in Step 5 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinic acid (370 mg, 4 A process yield of 89%) was obtained.
  • Step 7 4- (5-Chloro-2-methylphenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinic acid (50 mg, 0.196 mmol) obtained in Step 6 was used in the same manner as in Step 7 of Example 6 to obtain compound A-7 (14.4 mg, 22%).
  • Step 3 (4,6-Dichloro-5-ethylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (800 mg, 2.10 mmol) obtained in Step 2 and (6-Chloro-4- (4-chlorophenylamino) -5-ethylpyridin-3-yl) (4) using 4-chloroaniline (403 mg, 3.16 mmol) in the same manner as in Step 1 of Example 1. A crude product of-(4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone was obtained and used in the next reaction without purification.
  • Step 6 4- (4-Chlorophenylamino) -3-ethyl-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) pyridine-2-sulfonic acid (220 mg, 0.420) obtained in Step 5
  • compound A-8 (17.3 mg, 7.6%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 250 (M + H) + (Step 2) Using the crude product of 5,6-dichloro-4-isopropoxynicotinic acid obtained in Step 1, in the same manner as in Step 2 of Example 2, (5,6-dichloro-4-iso Propoxypyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (780 mg, yield of two steps: 86%) was obtained.
  • Step 3 (5,6-Dichloro-4-isopropoxypyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (760 mg, 1.85 mmol) obtained in Step 2 It melt
  • Step 5 3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4-isopropoxypyridine-2-sulfonamide (143 mg, 0.314 mmol) obtained in Step 4 was dissolved in toluene. (6.3 mL), aluminum chloride (209 mg, 1.57 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Step 7 3,4-Dichloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) pyridine-2-sulfonamide (847 mg, 1.96 mmol) obtained in Step 6 was added to DMF (15 mL). 4-methoxybenzyl chloride (0.800 mL, 5.88 mmol) and potassium carbonate (1.36 g, 9.80 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 9) 3-Chloro-4- (2,6-dimethylpyridin-3-ylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -N, N--obtained in Step 8
  • Bis (4-methoxybenzyl) pyridine-2-sulfonamide (100 mg, 0.13 mmol) and anisole (0.5 mL, 4.6 mmol) were dissolved in trifluoroacetic acid (3.0 mL) and stirred at 70 ° C. for 2 hours. After returning the reaction mixture to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 3-chloro-4- (2-chloro-4-fluorophenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -N, N-bis obtained in Step 1
  • Compound A-10 (72.0 mg, 60%) was obtained in the same manner as in Step 9 of Example 9 using (4-methoxybenzyl) pyridine-2-sulfonamide (173 mg, 0.221 mmol).
  • Step 3 (5-Chloro-4- (6-chloro-2-methylpyridin-3-ylamino) -6-mercaptopyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidine obtained in Step 2
  • compound A-11 (159 mg, 59%) was obtained using 1-yl) methanone (248 mg, 0.504 mmol).
  • Step 3 (5,6-Dichloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) pyridin-3-yl) (3H-spiro [isobenzofuran-1,4′-piperidine] obtained in Step 2 -1′-yl) methanone (700 mg, 1.38 mmol) and (5-chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -6-mercapto in the same manner as in Step 3 of Example 2. Pyridin-3-yl) (3H-spiro [isobenzofuran-1,4′-piperidin] -1′-yl) methanone (500 mg, 72%) was obtained.
  • Step 5 3-Chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -5- (3H-spiro [isobenzofuran-1,4′-piperidin] -1′-ylcarbonyl obtained in Step 4 ) Pyridine-2-sulfonic acid (210 mg, 0.38 mmol) was used in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain compound A-12 (38.9 mg, 19%).
  • ESIMS m / z: 478 (M + H) + (Step 2) (5,6-Dichloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) pyridin-3-yl) (4-phenylpiperidin-1-yl) methanone (720 mg, obtained in Step 1) (5-chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -6-mercaptopyridin-3-yl) (4-phenylpiperidine) in the same manner as in Step 3 of Example 2. 1-yl) methanone (580 mg, 81%) was obtained.
  • Step 3 (5-Chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -6-mercaptopyridin-3-yl) (4-phenylpiperidin-1-yl) methanone (580) obtained in Step 2 3-chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -5- (4-phenylpiperidine-1-carbonyl) pyridine in the same manner as in Step 4 of Example 12. -2-sulfonic acid (400 mg, 63%) was obtained.
  • Step 2 (5,6-Dichloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) pyridin-3-yl) (2H-spiro [benzofuran-3,4'-piperidine]-obtained in Step 1 1'-yl) methanone (750 mg, 1.48 mmol) was used in the same manner as in Step 3 of Example 2 to obtain (5-chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -6-mercaptopyridine.
  • Step 3 (5-Chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -6-mercaptopyridin-3-yl) (2H-spiro [benzofuran-3,4'-piperidine) obtained in Step 2 ] -1′-yl) methanone (550 mg, 1.09 mmol) and in the same manner as in Step 4 of Example 12, 3-chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -5- ( 2H-spiro [benzofuran-3,4′-piperidine] -1′-ylcarbonyl) pyridine-2-sulfonic acid (450 mg, 75%) was obtained.
  • Step 1 (4,6-Dichloro-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (250 mg, 0.681) obtained in Step 1 of Example 5 mmol) and o-toluidine (182 mg, 1.70 mmol) in the same manner as in Step 1 of Example 1, (6-chloro-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) (4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (289 mg, 97%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 438 (M + H) + (Step 2) (6-Chloro-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (285 mg) obtained in Step 1 , 0.651 mmol) and using (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) (6-mercapto-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridine as in Step 3 of Example 2. -3-yl) methanone (243 mg, 86%) was obtained.
  • Step 3 (4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl) (6-mercapto-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) methanone (239 mg) obtained in Step 2 5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -3-methyl-4- (o-tolylamino) pyridine-2 in the same manner as in Step 3 of Example 1. -Sulphonic acid (213 mg, 80%) was obtained.
  • Step 3 Using methyl 5,6-dichloro-4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino) nicotinate (3.10 g, 8.18 mmol) obtained in Step 2, Step 2 of Example 1 In the same manner, methyl 5-chloro-6-mercapto-4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino) nicotinate (2.50 g, 81%) was obtained.
  • Step 4 Using methyl 5-chloro-6-mercapto-4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino) nicotinate (2.50 g, 6.64 mmol) obtained in Step 3, In the same manner as in Step 3, 3-chloro-5- (methoxycarbonyl) -4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino) pyridine-2-sulfonic acid (1.60 g, 57%) was obtained. It was.
  • Step 6 Performed using methyl 5-chloro-4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino) -6-sulfamoylnicotinate (850 mg, 2.01 mmol) obtained in Step 5.
  • 5-chloro-4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino) -6-sulfamoylnicotinic acid (305 mg, 37%) was obtained.
  • Step 2 (4,6-Dichloro-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl) methanone (518 mg, 1.30) obtained in Step 1 (6-Chloro-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) in the same manner as in Step 1 of Example 1, using o-toluidine (0.183 mL, 1.70 mmol). (4- (4-Fluorophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl) methanone (527 mg, 86%) was obtained.
  • Step 3 (6-Chloro-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl) obtained in Step 2 (4- (4-Fluorophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl) (6-mercapto-5-methyl-) using methanone (491 mg, 1.05 mmol) in the same manner as in Step 2 of Example 1. 4- (o-Tolylamino) pyridin-3-yl) methanone (484 mg, 99%) was obtained.
  • Step 5 5- (4- (4-Fluorophenyl) -4-methoxypiperidine-1-carbonyl) -3-methyl-4- (o-tolylamino) pyridine-2-sulfonic acid (100) obtained in Step 4 mg, 0.195 mmol) was used in the same manner as in Step 4 of Example 21 to obtain compound A-18 (87.2 mg, 72%).
  • Step 1 (4,6-Dichloro-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (5.00 g, 13.6) obtained in Step 1 of Example 5 mmol) and methyl 4-amino-3-methylbenzoate in the same manner as in Step 2 of Example 5, methyl 4- (2-chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1 -Carbonyl) -3-methylpyridin-4-ylamino) -3-methylbenzoate (2.07 g, 31%) was obtained.
  • Step 3 Methyl 4- (5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -2-mercapto-3-methylpyridin-4-ylamino) -3-methylbenzoate obtained in Step 2 ( 1.5 (5 g, 3.14 mmol) and 5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (4- (methoxycarbonyl) -2- Methylphenylamino) -3-methylpyridine-2-sulfonic acid (1.59 g, 93%) was obtained.
  • Step 5 Methyl 4- (5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -2- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -3-methylpyridine- obtained in Step 4 4-ylamino) -3-methylbenzoate (59 mg, 0.097 mmol) was dissolved in THF (1.5 mL), and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.485 mL, 0.485 mmol) was added at room temperature. After stirring at 50 ° C. for 7 hours, 1 mol / L hydrochloric acid (0.55 mL) was added at room temperature.
  • Step 1 4- (Benzylamino) -N- (2-chloropyridin-3-yl) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfonamide (Compound A -twenty one) (Step 1) (4,6-Dichloro-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (500 mg, 1.36) obtained in Step 1 of Example 5 mmol) was dissolved in toluene (10 mL), benzylamine (292 mg, 2.73 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (877 mg, 6.79 mmol) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • ESIMS m / z: 438 (M + H) + (Step 2) (4- (Benzylamino) -6-chloro-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (620 mg, obtained in Step 1) 1.42-mmol) and using (4- (benzylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1 as in Step 3 of Example 2. -Yl) methanone (570 mg, 92%) was obtained.
  • Step 3 (4- (Benzylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone obtained in Step 2 (570 mg, 4- (benzylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfone in the same manner as in Step 3 of Example 1.
  • the acid (420 mg, 66%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 277 (M + H) + (Step 2) Using 6-chloro-5-methyl-4- (o-tolylamino) nicotinic acid (2.00 g, 7.23 mmol) obtained in Step 1, in the same manner as in Example 3, (6-chloro-5 -Methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) (2H-spiro [benzofuran-3,4'-piperidin] -1'-yl) methanone (2.80 g, 86%) was obtained.
  • Step 3 (6-Chloro-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) (2H-spiro [benzofuran-3,4'-piperidin] -1'-yl obtained in Step 2 ) (6-mercapto-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) (2H-spiro [) using methanone (1.40 g, 3.13 mmol) in the same manner as in Step 3 of Example 2. Benzofuran-3,4′-piperidine] -1′-yl) methanone (1.15 g, 79%) was obtained.
  • Step 2 Using the crude product of 6-chloro-4- (3-chlorophenylamino) -5-methylnicotinic acid obtained in Step 1, in the same manner as in Step 2 of Example 6, methyl 6-chloro -4- (3-Chlorophenylamino) -5-methylnicotinate (2.25 g, 86% yield over 2 steps) was obtained.
  • Step 4 Using the crude product of methyl 4- (3-chlorophenylamino) -6-mercapto-5-methylnicotinate obtained in Step 3, in the same manner as in Step 3 of Example 1, 4- ( 3-Chlorophenylamino) -5- (methoxycarbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfonic acid (1.05 g, yield of 2 steps 41%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 423 (M + H) + (Step 6) Using the crude product of methyl 4- (3-chlorophenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinate obtained in Step 5, In the same manner as in Step 5, 4- (3-chlorophenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinic acid (203 mg, 54% yield over 2 steps) was obtained. ESIMS m / z: 409 (M + H) +
  • Step 7 Using 4- (3-chlorophenylamino) -6- (N-isoxazol-3-ylsulfamoyl) -5-methylnicotinic acid (100 mg, 0.245 mmol) obtained in Step 6, Example 6 In the same manner as in Step 7, compound A-23 (45.4 mg, 34%) was obtained.
  • Step 4 (5-Chloro-4- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenylamino) -6-mercaptopyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl)) obtained in Step 3 4-Chloro-4- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) using 4-methoxypiperidin-1-yl) methanone (184 mg, 0.320 mmol) in the same manner as in Step 4 of Example 12. Phenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) -4-methoxypiperidine-1-carbonyl) pyridine-2-sulfonic acid (159 mg, 80%) was obtained.
  • Step 2 3-Chloro-4- (6-fluoro-2-methylpyridin-3-ylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -N obtained in Step 1
  • Compound A-25 (19.5 mg, 43%) and Compound A were prepared in the same manner as in Step 9 of Example 9 using N-bis (4-methoxybenzyl) pyridine-2-sulfonamide (66.8 mg, 0.088 mmol). -37 (4.0 mg, 8.8%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 317 (M + H) + (Step 2) Using 5,6-dichloro-4- (3-chlorophenylamino) nicotinic acid (900 mg, 2.83 mmol) obtained in Step 1, in the same manner as in Step 2 of Example 12, (5,6 -Dichloro-4- (3-chlorophenylamino) pyridin-3-yl) (3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin] -1'-yl) methanone (1.05 g, 76%) was obtained.
  • Step 3 (5,6-Dichloro-4- (3-chlorophenylamino) pyridin-3-yl) (3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin] -1'-yl obtained in Step 2 ) Methanone (1.05 g, 2.15 mmol) and (5-chloro-4- (3-chlorophenylamino) -6-mercaptopyridin-3-yl) (3H-spiro) as in step 3 of Example 2.
  • [Isobenzofuran-1,4′-piperidine] -1′-yl) methanone (850 mg, 81%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 486 (M + H) + (Step 4) (5-Chloro-4- (3-chlorophenylamino) -6-mercaptopyridin-3-yl) (3H-spiro [isobenzofuran-1,4′-piperidine] -1 ′ obtained in Step 3 -Il) methanone (850 mg, 1.75 mmol) and using 3-chloro-4- (3-chlorophenylamino) -5- (3H-spiro [isobenzofuran-1, 4′-Piperidin] -1′-ylcarbonyl) pyridine-2-sulfonic acid (620 mg, 66%) was obtained.
  • Step 5 3-Chloro-4- (3-chlorophenylamino) -5- (3H-spiro [isobenzofuran-1,4′-piperidine] -1′-ylcarbonyl) pyridine-2-pyridine obtained in Step 4
  • Compound A-30 (140.7 mg, 23%) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1 using sulfonic acid (620 mg, 1.16 mmol).
  • Step 2 Similar to Step 7 of Example 6 using 6-chloro-4- (5-fluoro-2-methylphenylamino) -5-methylnicotinic acid (600 mg, 2.04 mmol) obtained in Step 1. (6-Chloro-4- (5-fluoro-2-methylphenylamino) -5-methylpyridin-3-yl) (3- (4-fluorophenyl) azetidin-1-yl) methanone (460 mg , 53%).
  • ESIMS m / z: 428 (M + H) + (Step 3) (6-Chloro-4- (5-fluoro-2-methylphenylamino) -5-methylpyridin-3-yl) (3- (4-fluorophenyl) azetidine-1- Yl) methanone (460 mg, 1.08 mmol) and in the same manner as in Step 3 of Example 2, (4- (5-fluoro-2-methylphenylamino) -6-mercapto-5-methylpyridine-3- Yl) (3- (4-fluorophenyl) azetidin-1-yl) methanone (380 mg, 83%) was obtained.
  • Step 4 (4- (5-Fluoro-2-methylphenylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) (3- (4-fluorophenyl) azetidine-1- 4- (5-fluoro-2-methylphenylamino) -5- (3- (4-fluorophenyl) azetidine) in the same manner as in Step 4 of Example 2, using -1-Carbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfonic acid (310 mg, 73%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 410 (M + H) + (Step 2) (6-Chloro-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) (3- (4-fluorophenyl) azetidin-1-yl) methanone (600 mg) obtained in Step 1 , 1.46 mmol) and using (3- (4-fluorophenyl) azetidin-1-yl) (6-mercapto-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridine as in Step 3 of Example 2. -3-yl) methanone (480 mg, 80%) was obtained.
  • Step 3 (3- (4-Fluorophenyl) azetidin-1-yl) (6-mercapto-5-methyl-4- (o-tolylamino) pyridin-3-yl) methanone (480 mg) obtained in Step 2 , 1.18 mmol) in the same manner as in Step 2 of Example 2, using 5- (3- (4-fluorophenyl) azetidine-1-carbonyl) -3-methyl-4- (o-tolylamino) pyridine-2 -Sulfonic acid (370 mg, 69%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 456 (M + H) + (Step 2) (6-Chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenylamino) -5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1 obtained in Step 1 (4- (4-Fluoro-2-methylphenylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) using a crude product of -yl) methanone in the same manner as in Step 3 of Example 2. (4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (550 mg, 2-step yield 79%) was obtained.
  • Step 3 (4- (4-Fluoro-2-methylphenylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1- Yl) methanone (550 mg, 1.21 mmol) and 4- (4-fluoro-2-methylphenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine in the same manner as in Step 4 of Example 2.
  • -1-carbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfonic acid (380 mg, 62%) was obtained.
  • ESIMS m / z: 476 (M + H) + (Step 2) (6-Chloro-4- (4-chloro-2-fluorophenylamino) -5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1 obtained in Step 1 (4- (4-Chloro-2-fluorophenylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) using a crude product of -yl) methanone in the same manner as in Step 3 of Example 2. (4- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl) methanone (510 mg, yield of 2 steps 63%) was obtained.
  • Step 3 (4- (4-Chloro-2-fluorophenylamino) -6-mercapto-5-methylpyridin-3-yl) (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1- Yl) methanone (510 mg, 1.08 mmol) and 4- (4-chloro-2-fluorophenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine as in Step 4 of Example 2.
  • -1-Carbonyl) -3-methylpyridine-2-sulfonic acid 400 mg, 71%) was obtained.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (1 mL), water (2 mL) and ethyl acetate (1 mL) were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted.
  • the obtained aqueous layer was purified by preparative HPLC (XBridge TM manufactured by Waters) (acetonitrile / 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution) to obtain Compound A-40 (21 mg, 36%).
  • Step 2 Dissolve ethyl 1- (benzyloxy) -4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (505 mg, 1.75 mmol) obtained in Step 1 in dichloromethane (5.8 mL)
  • dichloromethane 5.8 mL
  • trifluoromethanesulfonic anhydride 0.43 mL, 2.62 mmol
  • pyridine 0.283 mL, 3.49 mmol
  • Step 4 Ethyl 1- (benzyloxy) -4- (4-cyano-2-methylphenylamino) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate obtained in Step 3 (156 mg, 0.387 mmol) was dissolved in DMF (2.0 mL), N-chlorosuccinimide (57.0 mg, 0.426 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 6 1- (Benzyloxy) -5-chloro-4- (4-cyano-2-methylphenylamino) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (159) obtained in Step 5 mg, 0.389 mmol) in THF (2.0 mL), HATU (222 mg, 1.08 mmol), 4- (4-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (126 mg, 0.583 mmol) and N, N-diisopropylamine ( 0.204 mL, 1.17 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 7 4- (1- (Benzyloxy) -3-chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Step 6 4-ylamino) -3-methylbenzonitrile (166 mg, 0.291 mmol) was dissolved in ethyl acetate (4.0 mL), 5% palladium-carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere. did.
  • Step 8 4- (3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4 obtained in Step 7 2-ylamino) 3-methylbenzonitrile crude product (140 mg) was dissolved in DMF (4.0 mL), 2-bromo-1-ethanol (0.041 mL, 0.582 mmol) and potassium carbonate (121 mg, 0.873 mmol) And stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 1- (benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidin-1-carbonyl) -4-hydroxypyridin-2 (1H) -one obtained in Step 2 (2.20 g, 5.21 1) (benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -2-oxo-1,2- Dihydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate (2.60 g, 90%) was obtained.
  • Step 4 1- (Benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate obtained in Step 3 (450 mg, 0.821 mmol) dissolved in acetonitrile (4.1 mL), 1- (pyridin-2-yl) cyclopropanamine (131 mg, 0.974 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.28 mL, 1.62 mmol) And stirred at 80 ° C. overnight.
  • Step 5 1- (benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4-((1- (pyridin-2-yl) cyclopropyl) obtained in Step 4 1- (Benzyloxy) -3-chloro-5- (4- (4) using amino) pyridin-2 (1H) -one (315 mg, 0.586 mmol) in the same manner as Example 4, Step 4. -Fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4-((1- (pyridin-2-yl) cyclopropyl) amino) pyridin-2 (1H) -one (237 mg, 71%) was obtained.
  • Step 7 3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-4-((1- (pyridin-2-yl) cyclohexane obtained in Step 6
  • Example 40 using the crude product of propyl) amino) pyridin-2 (1H) -one (120 mg of 356 mg) and 3-bromopropan-1-ol (0.034 mL, 0.747 mmol).
  • Step 8 3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1- (3-hydroxypropoxy) -4- (1- (pyridine-2-yl) obtained in Step 7 Yl) cyclopropylamino) pyridin-2 (1H) -one (91.5 mg, 0.169 mmol) was dissolved in hydrochloric acid-methanol reagent (5-10%) (1.0 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, acetone was added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound B-2 (53.8 mg, 55%).
  • Step 2 1- (Benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (1- (pyridin-3-yl) cyclopropylamino) obtained in Step 1 1- (Benzyloxy) -3-chloro-5- (4- (4-fluoro) using pyridine-2 (1H) -one (600 mg, 1.11 mmol) as in Step 4 of Example 40. Phenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (1- (pyridin-3-yl) cyclopropylamino) pyridin-2 (1H) -one (400 mg, 63%) was obtained.
  • Step 4 3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-4- (1- (pyridin-3-yl) cyclopropyl obtained in Step 3 Similar to Step 8 of Example 40 using the crude product of aminopyridin-2 (1H) -one (100 mg out of 300 mg) and 3-bromopropan-1-ol (144 mg, 1.04 mmol) Compound B-3 (7.3 mg, yield of 2 steps 6.2%) was obtained.
  • O-benzylhydroxylamine hydrochloride (4.81 g, 30.1 mmol) and DBU (8.7 mL, 57.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 1 hr. The temperature was further raised to 60 ° C., and the mixture was stirred for 6 hours.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous ammonium chloride solution (120 mL) and 2.0 mol / L hydrochloric acid (30 mL) were sequentially added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 Using methyl 1- (benzyloxy) -4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (6.0 g, 21.8 mmol) obtained in Step 1 of Example 40 In the same manner as in Step 2, methyl 1- (benzyloxy) -6-oxo-4- (trifluoromethylsulfonyloxy) -1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (8.09 g, 91%) was obtained.
  • Step 5 Methyl 1- (benzyloxy) -5-chloro-4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate obtained in Step 4 ( 221 mg, 0.510 mmol) and 1- (benzyloxy) -5-chloro-4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (166 mg, 78%) was obtained.
  • Step 8 3-Chloro-4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -1-hydroxy-5- (2H-spiro [benzofuran-3,4'-piperidine] -1 obtained in Step 7
  • Compound B-5 (103 mg, 2 step yield: 13%) was prepared in the same manner as in Step 8 of Example 40 using the crude product (450 mg) of '-ylcarbonyl) pyridin-2 (1H) -one.
  • Step 2 1- (benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridine- obtained in Step 1 1- (Benzyloxy) -3-chloro-5- (4-) using 3-ylamino) pyridin-2 (1H) -one (800 mg, 1.38 mmol) as in Step 4 of Example 40.
  • Step 3 1- (Benzyloxy) -3-chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (2-methyl-6- (trifluoro) obtained in Step 2 3-Chloro-5- (4- (4- (4- (4- Crude product of fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-4- (2-methyl-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-ylamino) pyridin-2 (1H) -one (320 mg) Got.
  • Step 4 3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-4- (2-methyl-6- (trifluoromethyl) obtained in Step 3 Similar to Step 40 of Example 40 using the crude product of pyridin-3-ylamino) pyridin-2 (1H) -one (100 mg out of 320 mg) and iodoethane (149 mg, 0.96 mmol). Compound B-6 (34.8 mg, yield of 2 steps 29%) was obtained.
  • Step 4 3-chloro-4- (2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl)-obtained in Step 3 Using a crude product of 1-hydroxypyridin-2 (1H) one (360 mg out of 720 mg) in the same manner as in Step 8 of Example 40, compound B-8 (232 mg, 2-step yield 48 %).
  • Step 3 5- (1- (Benzyloxy) -3-chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Step 2 5- (3-Chloro-5- (4- (4-fluoro) -4-ylamino) -6-methylpicolinonitrile (800 mg, 1.40 mmol) as in Step 40 of Example 40. Phenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino) -6-methylpicolinonitrile (450 mg) was obtained.
  • Step 4 5- (3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4 obtained in Step 3
  • Compound B-10 (3.6 mg, 2 step yield 2) using the crude product of (-ylamino) -6-methylpicolinonitrile (150 mg of 450 mg) in the same manner as in Step 8 of Example 40. %).
  • Step 3 1- (Benzyloxy) -3-chloro-4- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine obtained in Step 2 3-Chloro-4- (2-chloro-5- (trimethyl)-(3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one (1.00 g, 1.58 mmol) in the same manner as in Step 40 of Example 40. A crude product (660 mg) of fluoromethyl) phenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxypyridin-2 (1H) one was obtained.
  • Step 4 3-chloro-4- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl)-obtained in Step 3 Using a crude product of 1-hydroxypyridin-2 (1H) one (330 mg out of 660 mg) in the same manner as in Step 8 of Example 40, compound B-11 (64.5 mg, 2 step yield 14 %).
  • Step 4 3-Chloro-4- (2,5-dimethylphenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxypyridine-2 obtained in Step 3 Using a crude product of (1H) -on (430 mg out of 550 mg), Compound B-14 (106 mg, yield of 2 steps 22%) was obtained in the same manner as in Step 8 of Example 40.
  • Step 2 1- (Benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino obtained in Step 1 ) Pyridin-2 (1H) -one (1.15 g, 1.98 mmol) in the same manner as in Step 4 of Example 40, 1- (benzyloxy) -3-chloro-5- (4- (4- Fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) phenylamino) pyridin-2 (1H) -one (950 mg, 78%) was obtained.
  • Step 4 3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-4- (2-methyl-4- (trifluoromethyl) obtained in Step 3 Using a crude product of phenylamino) pyridin-2 (1H) one (320 mg out of 640 mg), in the same manner as in Step 8 of Example 40, compound B-15 (179 mg, 2-step yield 41 %).
  • Step 3 3-Chloro-4- (5-chloro-2-methylphenylamino) -1-hydroxy-5- (3H-spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidine]-obtained in Step 2 Using a crude product of 1′-ylcarbonyl) pyridin-2 (1H) -one (550 mg), in the same manner as in Step 8 of Example 40, compound B-17 (116 mg, yield of two steps 17 %).
  • Step 3 1- (Benzyloxy) -3-chloro-4- (4-chloro-2-fluorophenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl obtained in Step 2 ) Pyridin-2 (1H) -one (930 mg, 1.59 mmol) in a similar manner to Example 7, Step 7, 3-chloro-4- (4-chloro-2-fluorophenylamino) -5 A crude product (650 mg) of-(4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxypyridin-2 (1H) one was obtained.
  • Step 4 3-chloro-4- (4-chloro-2-fluorophenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxypyridine obtained in Step 3 Using the crude product of -2 (1H) one (325 mg of 650 mg), in the same manner as in Step 8 of Example 40, Compound B-19 (164 mg, yield of 2 steps: 38%) was obtained. It was.
  • Step 4 3-Chloro-4- (2,4-dimethylphenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxypyridine-2 obtained in Step 3 Using a crude product of (1H) -on (410 mg out of 820 mg), Compound B-21 (163 mg, yield of 2 steps 29%) was obtained in the same manner as in Step 8 of Example 40.
  • Step 3 1- (Benzyloxy) -3-chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl obtained in Step 2 ) Pyridin-2 (1H) -one (950 mg, 1.63 mmol) in the same manner as in Step 7 of Example 40, 3-chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -5 A crude product (580 mg) of-(4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxypyridin-2 (1H) one was obtained.
  • Step 4 3-Chloro-4- (5-chloro-2-fluorophenylamino) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxypyridine obtained in Step 3 Using the crude product of -2 (1H) one (290 mg out of 580 mg), in the same manner as in Step 8 of Example 40, compound B-23 (108 mg, 2 step yield 24%) was obtained. It was.
  • Step 2 1- (Benzyloxy) -5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -4- (5-methoxy-2-methylphenylamino) pyridine-2 obtained in Step 1 1- (Benzyloxy) -3-chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine using (1H) -one (1.16 g, 2.14 mmol) as in Step 4 of Example 40. -1-carbonyl) -4- (5-methoxy-2-methylphenylamino) pyridin-2 (1H) -one (952 mg, 77%) was obtained.
  • Step 4 3-Chloro-5- (4- (4-fluorophenyl) piperidine-1-carbonyl) -1-hydroxy-4- (5-methoxy-2-methylphenylamino) pyridine obtained in Step 3 -2 (1H) -one crude product (320 mg out of 643 mg) was used in the same manner as in Step 8 of Example 40 to obtain compound B-25 (136 mg, 2 step yield: 31%). Obtained.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a CCR10 antagonistic action and is useful, for example, as a preventive and / or therapeutic agent for skin diseases and the like.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound having a CCR10 antagonistic action and useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for skin diseases, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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Abstract

　本発明は、含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、CCR10拮抗活性を有し、例えば皮膚疾患の予防及び／又は治療剤等として有用である。 本発明により、一般式(I)[式中、R1はフェニル等を表し、R4は下記式(R4-1)等を表し、A環は下記式(A-1)(式中、R2Aは塩素原子等を表し、R3Aは水素原子等を表し、R3Bはエチル等を表す)等を表す]で表される含窒素複素環化合物のうち、 3-クロロ-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-1)等よりなる群から選択される含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等を提供する。

Description

含窒素複素環化合物
　本発明は、CCR10拮抗剤として有用な含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等に関する。　
　CCR10はC-Cケモカインファミリーに属するケモカイン受容体であり[ゲノミクス(Genomics)、1994年、第23巻、609頁]、主にCutaneous lymphocyte-associated antigen(CLA)陽性の皮膚指向性T細胞、皮膚血管内皮細胞、皮膚線維芽細胞、皮膚ケラチノサイト等、皮膚に局在する細胞に発現している。CCR10を受容体とするケモカインとして、Cutaneous T-cell attracting chemokine(CTACK：別名CCL27)及びMucosae-associated epithelial chemokine(MEC：別名CCL28)の2種類が知られている。CCR10とそのリガンドは、上皮細胞の免疫に関与していると言われている[プロテイン・アンド・セル(Protein & Cell)、2012年 、第3巻、571頁]。
　近年、アトピー性皮膚炎におけるCCR10の関与が報告されている。CTACKは、皮膚のケラチノサイトに選択的に発現しており、皮膚指向性のCCR10陽性細胞はCTACKに対して選択的に遊走する。アトピー性皮膚炎患者では病変部皮膚のCTACK発現が亢進しており、アトピー性皮膚炎患者の血中CTACK濃度は皮膚炎の重症度に正の相関性を示す[ジャーナル・オブ・アラジー・アンド・クリニカル・イムノロジー(Journal of Allergy and Clinical Immunology)、2004年、第113巻、334頁]。また、アトピー性皮膚炎患者の病変部皮膚ではCCR10陽性T細胞の局在が認められ、アトピー性皮膚炎患者の末梢血CD4陽性T細胞におけるCCR10 mRNA発現量は健康成人に比べて高値である[ジャーナル・オブ・インベスティゲート・ダーマトロジー(Journal of Investigative Dermatology)、2005年、第125巻、1149頁]。更に、アトピー性皮膚炎患者の皮膚病変部ではIL-22が高発現しており、皮膚のフィラグリン産生を抑制して皮膚バリアの破壊に関与しているが、このIL-22を高産生するTh22細胞にCCR10が選択的に発現している[ネイチャー・イムノロジー(Nature Immunology)、2009年、第10巻、857頁、及びネイチャー・イムノロジー(Nature Immunology)、2009年、第10巻、864頁]。
　皮膚炎におけるCTACK及びCCR10の役割は、マウス皮膚炎モデルを用いて研究されている。ケラチノサイト選択的にCTACKを高発現させた遺伝子改変マウスに、Th2細胞が強く関与する慢性接触性皮膚炎を惹起させると、CCR10陽性T細胞の皮膚組織への浸潤及び皮膚の腫脹が、野生型マウスに比べて有意に増加する[ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー(European Journal of Immunology)、2008年、第38巻、647頁]。
　また、ケモカイン受容体が関与する皮膚疾患等に対するケモカイン受容体活性を調節する薬剤として、ピラゾロピリミジン誘導体が知られており、該ピラゾロピリミジン誘導体がCCR10拮抗作用を有することも知られている(特許文献1)。
　一方、含窒素複素環化合物のうち、ピリジン化合物は、例えば3位に脂肪族複素環カルボニルを有する化合物として、下記式(A)及び(B)で示される化合物(特許文献2、3)等が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　また、含窒素複素環化合物のうち、ピリドン化合物は、例えば4位にアリールアミノを有し、5位にモノアルキルカルバモイルを有する化合物として、下記式(C)、(D)で示される化合物(特許文献4、5)等が、4位にアリールオキシを有し、5位に脂肪族複素環カルボニルを有する化合物として、下記式(E)で示される化合物(特許文献6)等が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
国際公開第2013/031931号パンフレット 国際公開第2008/012532号パンフレット 国際公開第2010/050461号パンフレット 国際公開第2005/051301号パンフレット 国際公開第2006/056427号パンフレット 国際公開第2002/024650号パンフレット
　本発明の目的は、CCR10拮抗作用を有し、皮膚疾患の予防及び／又は治療剤等として有用な含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等を提供することにある。
　本発明は、以下の(1)～(9)に関する。
(1) 一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
{式中、R1は、フェニル、ベンジル、置換フェニル(該置換フェニルにおける置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選ばれる)、置換ピリジル(該置換ピリジルにおける置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル及びシアノからなる群から選ばれる)、ピリジル置換シクロプロピル又は2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルを表し、
R4は、下記式(R4-1)、(R4-2)、(R4-3)、(R4-4)、(R4-5)又は(R4-6) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
を表し、A環
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
は、下記式(A-1)又は(A-2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[式中、R2Aは、塩素原子、メチル又はエチルを表し、
R3Aは、水素原子、イソキサゾール-3-イル、3-メチルイソチアゾール-5-イル、エチルカルバモイル、又は置換ピリジル(該置換ピリジルにおける置換基は、フッ素原子、塩素原子及びメチルからなる群から選ばれる)を表し、
R3Bは、エチル、ヒドロキシ置換エチル、又はヒドロキシ置換プロピルを表す]を表す}で表される含窒素複素環化合物のうち、
3-クロロ-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-1)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-2)、
3-クロロ-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-3)、
3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-4)、
4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-5)、
4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-6)、
4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-7)、
4-(4-クロロフェニルアミノ)-3-エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-8)、
3-クロロ-4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-9)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-10)、
3-クロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-11)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-12)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-13)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-14)、
N-(4-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-15)、
N-(5-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-16)、
3-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-17)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-18)、
4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-19)、
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-20)、
4-(ベンジルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-21)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-22)、
4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-23)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-24)、
3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-25)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-26)、
3-クロロ-4-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-27)、
3-クロロ-4-(4,6-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-28)、
4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-スルファモイルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-29)、
3-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-30)、
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-31)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-32)、
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-33)、
N-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-34)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-35)、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-36)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-37)、
4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-(N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)スルファモイル)ピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-38)、
4-(2-(N-(2-クロロピリジン-3-イル)スルファモイル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-39)、
4-(2-(N-(エチルカルバモイル)スルファモイル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-40)、
4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-1)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(化合物B-2)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-3)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-4)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-5)、
3-クロロ-1-エトキシ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-6)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-7)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-8)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-9)、
5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-10)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-11)、
5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-12)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-13)、
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-14)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-15)、
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-16)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-17)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-18)、
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-19)、
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-20)、
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-21)、
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-22)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-23)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-24)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-25)、
4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-26)、
3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-27)、及び
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-28)
よりなる群から選択される含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(2) 3-クロロ-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-1)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-2)、
3-クロロ-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-3)、
3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-4)、
4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-5)、
4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-6)、
4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-7)、
4-(4-クロロフェニルアミノ)-3-エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-8)、
3-クロロ-4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-9)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-10)、
3-クロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-11)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-12)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-13)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-14)、
N-(4-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-15)、
N-(5-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-16)、
3-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-17)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-18)、
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-20)、
4-(ベンジルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-21)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-22)、
4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-23)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-24)、
3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-25)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-26)、
3-クロロ-4-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-27)、
3-クロロ-4-(4,6-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-28)、
3-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-30)、
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-31)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-32)、
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-33)、
N-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-34)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-35)、
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-36)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-37)、
4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-1)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(化合物B-2)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-3)、
 3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-4)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-5)、
3-クロロ-1-エトキシ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-6)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-7)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-8)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-9)、
5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-10)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-11)、
5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-12)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-13)、
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-14)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-15)、
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-16)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-17)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-18)、
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-19)、
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-20)、
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-21)、
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-22)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-23)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-24)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-25)、
4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-26)、
3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-27)、及び
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-28)
よりなる群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(3) 3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-4)、
3-クロロ-4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-9)、
3-クロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-11)、
3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-25)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-26)、
3-クロロ-4-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-27)、及び
3-クロロ-4-(4,6-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-28)
よりなる群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(4) N-(4-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-15)、
N-(5-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-16)、
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-20)、
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-33)、
N-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-34)、
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-35)、及び
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-36) 
よりなる群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(5) 4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-1)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-4)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-8)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-9)、 
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-11)、
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-13)、
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-14)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-15)、
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-16)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-18)、
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-19)、
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-20)、
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-21)、
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-22)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-23)、
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-24)、
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-25)、及び
4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-26)
よりなる群から選択される(1)記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(6) (1)～(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、CCR10受容体拮抗剤。
(7) (1)～(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の予防及び／又は治療剤。
(8) 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である(7)記載の皮膚疾患の予防及び／又は治療剤。
(9) 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である(7)記載の皮膚疾患の予防及び／又は治療剤。
　本発明の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、CCR10拮抗作用を有し、例えば皮膚疾患等の予防及び／又は治療剤等として有用である。
　以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
　化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられるがこれらに限定されるものではない。
　本発明の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、水又は各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明はこれら付加物も包含する。
　本発明の化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在するものもあるが、本発明は、これを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
　化合物(I)中の各原子の一部又は全ては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I)中の水素原子の一部又はすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
　本発明における皮膚疾患とは、病変が皮膚に現れる疾患のことを指す。具体例としては、例えば尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔性角化症)、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎等があげられるが、本発明における皮膚疾患はこれらに限定されるものではない。
　次に化合物(I)の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、又は該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入、及び除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
　化合物(I)のうち、A環が式(A-1)である化合物(Ia)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(式中、R1、R2A、R3A及びR4はそれぞれ前記と同義であり、Xはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す)
工程1
　化合物(a-3)は、化合物(a-1)と0.5～5当量の化合物(a-2)を、溶媒中、1～5当量の縮合剤の存在下、必要により1～5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　縮合剤としては、例えば1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(EDC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ヨウ化　2-クロロ-1-メチルピリジニウム、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)等があげられる。
　添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(HOBt)、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-1)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、16巻、p.1、丸善株式会社(2005年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　化合物(a-2)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p.351、丸善株式会社(2005年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
　化合物(a-5)は、化合物(a-3)と1当量～大過剰量の化合物(a-4)を、溶媒中、1当量～大過剰量の塩基の存在下、-78℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、カリウム　tert-ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等があげられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　また、化合物(a-5)は、化合物(a-3)及び1～5当量の化合物(a-4)を、溶媒中、0.001～1当量のパラジウム触媒、必要により0.002～2当量の添加剤、及び必要により0.1～10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することもできる。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(PEPPSITM)等があげられる。
　添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル等があげられる。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム　tert-ブトキシド、ナトリウム　tert-ブトキシド、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-4)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p.351、丸善株式会社(2005年)、実験化学講座、第5版、14巻、p.1、丸善株式会社(2005年)、Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.401 (1963)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程3
　化合物(a-6)は、化合物(a-5)を、1当量～大過剰量の硫化ナトリウム又は1当量～大過剰量の硫化水素ナトリウムで、溶媒中、-20℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　また、化合物(a-6)は、(i)化合物(a-5)を、1～10当量の3-メルカプトプロピオン酸メチルの存在下、溶媒中、0.001～1当量のパラジウム触媒、必要により0.002～2当量の添加剤、及び必要により0.1～10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理し、(ii)得られた化合物を、溶媒中、0.1～10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間～72時間処理することにより製造することもできる。
　(i)で用いるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物、PEPPSITM等があげられる。
　(i)で用いる添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル等があげられる。
　(i)で用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム　tert-ブトキシド、ナトリウム　tert-ブトキシド、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。
　(i)で用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　(ii)で用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム　tert-ブトキシド、ナトリウム　tert-ブトキシド、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。
　(ii)で用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程4
　化合物(a-7)は、化合物(a-6)を、溶媒中、2当量～大過剰量の酸化剤及び必要により0.1～10当量の添加剤で、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸(m-CPBA)、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、硝酸カリウム、過マンガン酸カリウム、塩化スルフリル、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド/N-クロロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム/塩酸等があげられる。
　添加剤としては、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程5
　化合物(a-8)は、化合物(a-7)を、溶媒中又は無溶媒で、1当量～大過剰量のハロゲン化剤、及び必要により0.1～10当量の添加剤で、-20℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド、モルホリノ硫黄トリフルオリド、1,1,2,2-テトラフルオロエチル-N,N-ジメチルアミン等のフッ素化剤、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、塩化スルフリル等の塩素化剤、臭化チオニル、オキシ臭化リン等の臭素化剤等があげられる。
　添加剤としては、例えばDMF、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程6
　化合物(Ia)は、化合物(a-8)と1当量～大過剰量の化合物(a-9)を、溶媒中又は無溶媒で、必要により1当量～大過剰量の塩基の存在下、-20℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム　tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等があげられる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(a-9)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p.351、丸善株式会社(2005年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法2
　化合物(I)のうち、A環が式(A-2)である化合物(Ib)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[式中、R1、R3B及びR4はそれぞれ前記と同義であり、Rはメチル、エチル又はn-プロピルを表し、Bnはベンジルを表し、Xは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Yはハロゲン、又はスルホナート(例えば、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)等の脱離基を表す]
工程1
　化合物(b-3)は、化合物(b-1)を、1～5当量のホルミル化剤、及び必要に応じて1～10当量の無水酢酸の存在下、室温と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理した後、必要に応じて減圧濃縮し、溶媒及び1～10当量のO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及び必要に応じて塩基を加え、-20℃と100℃の間の温度で5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　ホルミル化剤としては、例えばオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセタール等があげられる。
塩基としては、例えばDBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、THF、DME、メタノール、エタノール、DMF、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(b-1)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、16巻、p.35、丸善株式会社(2005年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
　Yがハロゲンの場合、化合物(b-4)は、化合物(b-3)を、溶媒中又は無溶媒で、1当量～大過剰量のハロゲン化剤及び必要により触媒量～1当量の添加剤の存在下、-20℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、オキシ臭化リン、三臭化リン等があげられる。
　添加剤としては、例えばDMF、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　また、Yがスルホナートの場合、化合物(b-4)は、化合物(b-3)を、溶媒中又は無溶媒で、1～10当量のスルホニル化剤及び1当量～10当量の添加剤の存在下、-78℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　スルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等があげられる。
　添加剤としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等があげられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程3
　化合物(b-5)は、化合物(b-4)を、溶媒中又は無溶媒で、1～5当量の塩素化剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　塩素化剤としては、例えば塩素、N-クロロスクシンイミド等があげられる。
　溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程4
　化合物(b-6)は、化合物(b-5)を、溶媒中、1当量～大過剰量の塩基で、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等があげられる。
　溶媒としては、例えば水を含む溶媒があげられ、該溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン等があげられ、これらは水と混合して、又はそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。
工程5
　化合物(b-8)は、化合物(b-6)と1～5当量の化合物(b-7)を、溶媒中、1～5当量の縮合剤及び必要により1～5当量の添加剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　縮合剤としては、例えばDCC、EDC、CDI、ヨウ化　2-クロロ-1-メチルピリジニウム、HATU等があげられる。
　添加剤としては、例えばHOBt、N,N-ジイソプロピルアミン等があげられる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(b-7)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p.351、丸善株式会社(2005年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程6
　化合物(b-10)は、化合物(b-8)を好ましくは1当量～大過剰量の化合物(b-9)と、溶媒中、好ましくは1当量～大過剰量の塩基の存在下、-78℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、カリウム　tert-ブトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等があげられる。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　また、別法として、化合物(b-10)は、化合物(b-8)を好ましくは1～10当量の化合物(b-9)と、溶媒中、好ましくは0.1～10当量の塩基及び好ましくは0.001～1当量のパラジウム触媒の存在下、必要に応じ0.001～1当量のホスフィン化合物の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することもできる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム　tert-ブトキシド、ナトリウム　tert-ブトキシド、ナトリウムジシラジド等があげられる。
　パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等があげられる。
　ホスフィン化合物としては、例えば2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、o-トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等があげられる。
　溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(b-9)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p.351、丸善株式会社(2005年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程7
　化合物(b-11)は、化合物(b-10)を、水素雰囲気下、溶媒中、触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム等があげられ、これらは化合物(b-10)に対して0.01～100重量%用いられる。
　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程8
　化合物(Ib)は、化合物(b-11)と1当量～大過剰量の化合物(b-12)を、溶媒中又は無溶媒で、1当量～大過剰量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム　tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられ、これらは化合物(b-11)に対して0.01～100重量%用いられる。
　溶媒としては、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ピリジン、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
　化合物(b-12)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p.374、丸善株式会社(2004年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
　化合物(I)及び上記製造法における各中間体におけるR1、R2A、R3A、R3B、R4等に含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ　第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]で又はそれらに準じて行うこともできる。
　上記各製造法における中間体、及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸又は塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　本発明の化合物(I)の具体例を第1表～第9表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
  
　次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
[試験例1] CCR10拮抗作用
　WO2013/031931の試験例2に記載の手法に準じて、ヒトCCR10の発現を誘導した細胞をRPMI1640培地(日水製薬社)にて懸濁し、1.0又は1.25×106個/mLの細胞密度に調整した。
　これを384ウェルクリアボトムプレート(コーニング社)に20 μL/ウェル分注し、このプレートに、FLIPR Calcium3アッセイキット(モレキュラーデバイス社)添付のプロトコールに準じて調製したローディング緩衝液、又はCalcium III Assay Kit(モレキュラーデバイス社)添付のプロトコールに準じて調製したローディングバッファに30 mg/mL アマランス溶液を1/80容量添加した溶液を20 μL/ウェル分注し、37℃で60分間インキュベートした。該プレートに、最終濃度の370倍濃度の試験化合物のDMSO溶液をRPMI1640培地で37倍希釈したものを5 μL/ウェル添加し、37℃で30分間インキュベートした。1 w/v%ウシ血清アルブミンを含むRPMI1640培地で希釈した300 nmol/Lのヒト組み換えCTACK(アールアンドディー システムズ社)を5 μL/ウェル添加し、添加後3分間又は5分間の細胞内カルシウムイオン濃度の変動を、スクリーニング装置[FLIPR(モレキュラーデバイス社)又はFDSS 6000(浜松ホトニクス社)]にて測定した。この3分間又は5分間に測定された最大蛍光強度と最小蛍光強度の差を算出し、測定値(最大蛍光強度－最小蛍光強度)とした。
　試験化合物のカルシウムイオン濃度上昇阻害率は、下式にしたがって算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000022
  
試験化合物添加群：試験化合物を添加した群の細胞内カルシウムイオン濃度の変動を測定した群の平均測定値
コントロール：試験化合物の溶液の代わりに、DMSOをRPMI1640培地で37倍希釈したものを添加した後、1 w/v%ウシ血清アルブミンを含むRPMI1640培地で希釈した300 nmol/L CTACKを添加して、細胞内カルシウムイオン濃度の変動を測定した群の平均測定値
ブランク：試験化合物の溶液の代わりに、DMSOをRPMI1640培地で37倍希釈したものを添加した後、CTACKを含む培地の代わりに、1 w/v%ウシ血清アルブミンを含むRPMI1640培地を添加して、細胞内カルシウムイオン濃度の変動を測定した群の平均測定値
　上記の方法により、化合物A1～A18、A-20～A-28、A-30～A-37、及びB-1～B-28は、100 nmol/L以下の濃度において、カルシウムイオン濃度上昇を50％以上阻害し、CCR10に対する拮抗作用を有することが示された。
　従って、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、CCR10が関与する疾患、例えば、皮膚疾患[例えば尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬(毛孔性角化症)、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬、線状皮膚炎等]等の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられた。
　本発明で用いられる化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物又は人に使用されるものである。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種又はそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口又は、例えば静脈内、外用等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、軟膏剤等があげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
　静脈内投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液又は塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤又は溶剤等を用いて製造できる。
　外用剤に適当な、例えば軟膏剤は、ワセリン等の基材にステアリルアルコール等の添加剤を用いて製造できる。
　本発明で用いられる化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01～1000 mg、好ましくは0.05～100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与、外用等の場合、成人一人あたり0.001～1000 mg、好ましくは0.01～100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
　次に、本発明について実施例により具体的に説明する。なお、実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270 MHz、300 MHz又は400 MHzで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。また、合成した各化合物の命名には、ChemBioDraw Ultra version 11.0.1を用いた。
3-クロロ-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-1)
(工程1) m-トルイジン(0.695 g, 6.48 mmol)をTHF(15 mL)に溶解し、-78℃で、1.0 mol/L リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(14.7 mL, 14.7 mmol)を滴下した後、-78℃で30分間撹拌した。同温度のまま、反応混合物にエチル 4,5,6-トリクロロニコチネート(1.50 g, 5.89 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製し、エチル 5,6-ジクロロ-4-(m-トリルアミノ)ニコチネート(1.00 g, 52%)を得た。
ESIMS m/z: 325 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られるエチル 5,6-ジクロロ-4-(m-トリルアミノ)ニコチネート(0.95 g, 2.92 mmol)をDMF(8 mL)に溶解させ、硫化水素ナトリウム・n水和物(0.468 g, 5.84 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、エチル 5-クロロ-6-メルカプト-4-(m-トリルアミノ)ニコチネート(0.9 g, 95%)を得た。
ESIMS m/z: 323 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるエチル 5-クロロ-6-メルカプト-4-(m-トリルアミノ)ニコチネート(0.8 g, 2.48 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、30%過酸化水素水溶液(12.7 mL, 124 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に12 mol/L 塩酸(0.620 mL, 7.43 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 371 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸の粗生成物をアセトニトリル(7 mL)に溶解し、0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.33 mL, 24.8 mmol)及びオキシ塩化リン(2.31 mL, 24.8 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、0℃で、25%アンモニア水溶液(19.3 mL, 255 mmol)中に滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水及び1 mol/L 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、エチル 5-クロロ-6-スルファモイル-4-(m-トリルアミノ)ニコチネート(370 mg, 2工程収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 370 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られるエチル 5-クロロ-6-スルファモイル-4-(m-トリルアミノ)ニコチネート(350 mg, 0.946 mmol)をTHF(4 mL)に溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(3.79 mL, 3.79 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にpHが1～2程度になるまで12 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、5-クロロ-6-スルファモイル-4-(m-トリルアミノ)ニコチン酸(320 mg, 99%)を得た。
ESIMS m/z: 342 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られる5-クロロ-6-スルファモイル-4-(m-トリルアミノ)ニコチン酸(20 mg, 0.059 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、HATU(44.5 mg, 0.117 mmol)及び4-フェニルピペリジン(18.9 mg, 0.117 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1 mol/L 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、化合物A-1(21 mg, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 485 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36-1.88 (m, 5H), 2.16-2.37 (m, 4H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.81-3.08 (m, 1H), 3.87-4.22 (m, 1H), 6.80-6.99 (m, 3H), 7.04-7.42 (m, 6H), 7.63 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-2)
(工程1) 文献(Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, p.441)に記載の方法で得られる4,5,6-トリクロロニコチン酸(600 mg, 2.65 mmol)、及びアニリン(370 mg, 3.97 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、5,6-ジクロロ-4-(フェニルアミノ)ニコチン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 283 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られた5,6-ジクロロ-4-(フェニルアミノ)ニコチン酸の粗生成物、及び4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(860 mg, 3.99 mmol)を用い、実施例1の工程6と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(1.10 g, 2工程収率93%)を得た。
ESIMS m/z: 444 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5,6-ジクロロ-4-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(1.10 g, 2.48 mmol)をDMF(31 mL)に溶解し、硫化水素ナトリウム・n水和物(278 mg, 3.47 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、(5-クロロ-6-メルカプト-4-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(810 mg, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 442 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(5-クロロ-6-メルカプト-4-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(690 mg, 1.56 mmol)をアセトニトリル(18 mL)に溶解し、2 mol/L塩酸(1.56 g, 3.12 mmol)及び30%過酸化水素水溶液(5.0 mL, 47 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 490 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸の粗生成物を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-2(91.2 mg, 2工程収率14%)を得た。
ESIMS m/z: 489 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ): 1.30-1.90 (m, 4H), 2.23-2.40 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.80-4.20 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.65 (br s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H).
3-クロロ-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-3)
実施例1の工程5で得られる5-クロロ-6-スルファモイル-4-(m-トリルアミノ)ニコチン酸(30 mg, 0.088 mmol)、及び2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン](24.9mg, 0.132 mmol)を用い、実施例1の工程6と同様にして、化合物A-3(38 mg, 84%)を得た。
ESIMS m/z: 513 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.87 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.75-3.09 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.87-4.20 (m, 1H), 4.21-4.37 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 8.17 (s, 1H).
3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-4)
(工程1) 4,5,6-トリクロロニコチン酸(400 mg, 1.77 mmol)を用い、実施例2の工程2と同様にして、(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)(4,5,6-トリクロロピリジン-3-イル)メタノン(650 mg, 95%)を得た。
ESIMS m/z: 387 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)(4,5,6-トリクロロピリジン-3-イル)メタノン(300 mg, 0.77 mmol)、及び3-アミノ-4,6-ジメチルピリジン(122 mg, 1.00 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(275 mg, 75%)を得た。
ESIMS m/z: 473 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5,6-ジクロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(275 mg, 0.58 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(5-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(260 mg, 95%)を得た。
ESIMS m/z: 471 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(5-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(65 mg, 0.14 mmol)、及び3 mol/L 塩酸(0.28 mL, 0.9 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解し、0℃で、5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.82 g, 0.56 mmol)を滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に飽和アンモニア水溶液(15 mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLC(Waters社製 XBridgeTM)(アセトニトリル/50 mmol/L炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、化合物A-4(32.6 mg, 46%)を得た。
ESIMS m/z: 518 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ): 1.50-2.00 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.50-3.30 (m, 2H), 3.45-4.30 (m, 2H), 7.00-7.75 (m, 7H), 8.00-8.60 (m, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-5)
(工程1) 文献(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)に記載の方法で得られる4,6-ジクロロ-5-メチルニコチン酸(1.00 g, 4.85 mmol)を用い、実施例1の工程6と同様にして、(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(1.60 g, 90%)を得た。
ESIMS m/z: 367 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(250 mg, 0.681 mmol)、及び2,4-ジフルオロアニリン(0.187 mL, 1.84 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(6-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(312 mg, 定量的)を得た。
ESIMS m/z: 460 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(6-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(312 mg, 0.678 mmol)を用い、実施例1の工程2と同様にして、(4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(259 mg, 83%)を得た。
ESIMS m/z: 458 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(259 mg, 0.566 mmol)を用い、実施例1の工程3と同様にして、4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(163 mg, 57%)を得た。
ESIMS m/z: 506 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(113 mg, 0.224 mmol)、及び3-アミノイソキサゾール(0.413 mL, 5.59 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-5(64 mg, 50%)を得た。
ESIMS m/z: 572 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):1.28-1.80 (m, 4H), 1.87-2.25 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.80-3.05 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.15-6.29 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.17-7.38 (m, 3H), 7.65-7.97 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.22-8.55 (m, 1H), 11.52-12.11 (m, 1H).
4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-6)
(工程1) 4,6-ジクロロ-5-メチルニコチン酸(2.00 g, 9.71 mmol)及び4-クロロアニリン(1.86 g, 14.6 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、6-クロロ-4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 297 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られた6-クロロ-4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸の粗生成物をTHF(30 mL)に溶解し、0℃で、ジアゾメタン(4.5 mol/L ジエチルエーテル溶液, 30 mL, 135 mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に酢酸(3 mL)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製し、メチル 6-クロロ-4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチネート(2.25 g, 2工程収率86 %)を得た。
ESIMS m/z: 311 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるメチル 6-クロロ-4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチネート(2.25 g, 7.23 mmol)を用い、実施例1の工程2と同様にして、メチル4-(4-クロロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルニコチネートの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 309 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られたメチル 4-(4-クロロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルニコチネートの粗生成物を用い、実施例1の工程3と同様にして、4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 357 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られた4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸を用い、実施例5の工程5と同様にして、メチル 4-(4-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチネートの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 423 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られたメチル 4-(4-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチネート(1.00 g, 2.48 mmol)を用い、実施例1の工程5と同様にして4-(4-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチン酸(321 mg, 4工程収率83%)を得た。
ESIMS m/z: 409 (M + H)+
(工程7) 工程6で得られる4-(4-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチン酸(80.0 mg, 0.196 mmol)、及び3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン塩酸塩(37.0 mg, 0.196 mmol)を用い、実施例1の工程6と同様にして、化合物A-6(6.8 mg, 6%)を得た。
ESIMS m/z: 542 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 2.45 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.29-4.45 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 1H), 6.78-7.00 (m, 2H), 7.10-7.38 (m, 6H), 8.25-8.60 (m, 3H), 11.85 (s, 1H).
4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-7)
(工程1) 4,6-ジクロロ-5-メチルニコチン酸(2.00 g, 9.71 mmol)、及び5-クロロ-2-メチルアニリン(2.07 g, 14.6 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、6-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 311 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られた6-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸の粗生成物を用い、実施例6の工程2と同様にして、メチル 6-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルニコチネート(1.90 g, 2工程収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 325 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるメチル 6-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルニコチネート(1.90 g, 7.72 mmol)を用い、実施例1の工程2と同様にして、メチル 4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルニコチネートの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 323 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られたメチル 4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルニコチネートの粗生成物を用い、実施例1の工程3と同様にして、4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 371 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られた4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸の粗生成物を用い、実施例5の工程5と同様にして、メチル4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチネートの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 437 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られたメチル 4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチネートの粗生成物を用い、実施例1の工程5と同様にして、4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチン酸(370 mg, 4工程収率89%)を得た。
ESIMS m/z: 423 (M + H)+
(工程7) 工程6で得られる4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチン酸(50 mg, 0.196 mmol)を用い、実施例6の工程7と同様にして、化合物A-7(14.4 mg, 22%)を得た。
ESIMS m/z: 556 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD,δ): 2.20 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.70-4.20 (m, 4H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.13 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 8.10-8.30 (m, 2H).
4-(4-クロロフェニルアミノ)-3-エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-8)
(工程1) 文献(日本農芸化学会誌, 1974, 48, p.507)に記載の方法で得られるジエチル 2-エチル-3-オキソペンタンジオエート(10.7 g, 44.2 mmol)を用い、文献(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)に記載のスキーム1の方法と同様にして、4,6-ジクロロ-5-エチルニコチン酸(5.50 g, 54%)を得た。
ESIMS m/z: 220 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる4,6-ジクロロ-5-エチルニコチン酸(5.50 g, 23.7 mmol)を用い、実施例2の工程2と同様にして、(4,6-ジクロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(10.0 g, 定量的)を得た。
ESIMS m/z: 381 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(4,6-ジクロロ-5-エチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(800 mg, 2.10 mmol)、及び4-クロロアニリン(403 mg, 3.16 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(6-クロロ-4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-エチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノンの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 472 (M + H)+ 
(工程4) 工程3で得られた(6-クロロ-4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-エチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノンの粗生成物を用い、実施例2の工程3と同様にして、(4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-エチル-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(897 mg, 2工程収率82%)を得た。
ESIMS m/z: 470 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる(4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-エチル-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(897 mg, 1.91 mmol)を用い、実施例2の工程4と同様にして、4-(4-クロロフェニルアミノ)-3-エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(917 mg, 93%)を得た。
ESIMS m/z: 518 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られる4-(4-クロロフェニルアミノ)-3-エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(220 mg, 0.420 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-8(17.3 mg, 7.6%)を得た。
ESIMS m/z: 584 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 1.05-1.25 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 2.85-3.30 (m, 3H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.95-4.70 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 4H), 7.09 (br s, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
3-クロロ-4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-9)
(工程1) 60%水素化ナトリウム(203 mg, 5.08 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、0℃で、2-プロパノール(0.19 mL, 2.4 mmol)、及び4,5,6-トリクロロニコチン酸(500 mg, 2.21 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 mol/L 塩酸(5.5 mL, 5.5 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、5,6-ジクロロ-4-イソプロポキシニコチン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 250 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られた5,6-ジクロロ-4-イソプロポキシニコチン酸の粗生成物を用い、実施例2の工程2と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(780 mg, 2工程収率86%)を得た。
ESIMS m/z: 411 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5,6-ジクロロ-4-イソプロポキシピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(760 mg, 1.85 mmol)をDMF(9.0 mL)に溶解し、硫化水素ナトリウム・n水和物(518 mg, 6.47 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、(5-クロロ-4-イソプロポキシ-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(626 mg, 83%)を得た。
ESIMS m/z: 409 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(5-クロロ-4-イソプロポキシ-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(149 mg, 0.364 mmol)をアセトニトリル(7.3 mL)に溶解し、-15℃で、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(271 mg, 1.46 mmol)、水(0.016 mL, 0.91 mmol)及びN-クロロスクシンイミド(146 mg, 1.09 mmol)を加え、0℃まで昇温しながら1時間撹拌した。反応混合物に25%アンモニア水(1.6 mL, 18 mmol)を添加し、0℃にて30分間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30-0/100)で精製し、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-イソプロポキシピリジン-2-スルホンアミド(138 mg, 83%)を得た。
ESIMS m/z: 456 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-イソプロポキシピリジン-2-スルホンアミド(143 mg, 0.314 mmol)をトルエン(6.3 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(209 mg, 1.57 mmol)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=6/1)で精製し、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-ヒドロキシピリジン-2-スルホンアミド(121 mg, 93%)を得た。
ESIMS m/z: 414 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られる3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-ヒドロキシピリジン-2-スルホンアミド(217 mg, 0.524 mmol)をアセトニトリル(2.6 mL)に溶解し、オキシ塩化リン(0.22 mL, 2.4 mmol)を加え、還流下、7.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(208 mg, 92%)を得た。
ESIMS m/z: 432 (M + H)+
(工程7) 工程6で得られる3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(847 mg, 1.96 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、4-メトキシベンジルクロリド(0.800 mL, 5.88 mmol)及び炭酸カリウム(1.36 g, 9.80 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20-50/50)で精製し、3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(1.18 g, 90%)を得た。
ESIMS m/z: 672 (M + H)+
(工程8) 工程7で得られる3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(200 mg, 0.300 mmol)、2,6-ジメチルピリジン-3-アミン(54.4 mg, 0.446 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(20.7 mg, 0.04 mmol)及び炭酸セシウム(291 mg, 0.89 mol)を1,4-ジオキサン(15 mL)に懸濁し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加体(18.5 mg, 0.06 mmol)を加え、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、3-クロロ-4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(100 mg, 44%)を得た。
ESIMS m/z: 758 (M + H)+
(工程9) 工程8で得られる3-クロロ-4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(100 mg, 0.13 mmol)、及びアニソール(0.5 mL, 4.6 mmol)をトリフルオロ酢酸(3.0 mL)に溶解し、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製し、化合物A-9(29.2 mg, 43%)を得た。
ESIMS m/z: 518 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.50 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 2H), 2.00-2.40 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 7H), 2.80-3.10 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 1H), 4.15-4.50 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90-7.19 (m, 6H), 7.30-7.50 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-10)
(工程1) 実施例9の工程7で得られる3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(200 mg, 0.297 mmol)、及び2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.048 mL, 0.446 mmol)を用い、実施例9の工程8と同様にして、3-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(173 mg, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 781 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる3-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(173 mg, 0.221 mmol)を用い、実施例9の工程9と同様にして、化合物A-10(72.0 mg, 60%)を得た。
ESIMS m/z: 541 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.35-1.61 (m, 3H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.92-7.11 (m, 6H), 7.22-7.25 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
3-クロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-11)
(工程1) 実施例4の工程1で得られる(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)(4,5,6-トリクロロピリジン-3-イル)メタノン(200 mg, 0.516 mmol)、及び6-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(110 mg, 0.774 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(249 mg, 98%)を得た。
ESIMS m/z: 493 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(5,6-ジクロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(249 mg, 0.504 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(5-クロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(264 mg, 定量的)を得た。
ESIMS m/z: 491 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5-クロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(248 mg, 0.504 mmol)を用い、実施例9の工程4と同様にして、化合物A-11(159 mg, 59%)を得た。
ESIMS m/z: 538 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ): 1.38-1.73 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.63-2.96 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 7.11 (br s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.55-7.64 (m, 3H), 8.19 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H).
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-12)
(工程1) 4,5,6-トリクロロニコチン酸(2.00 g, 8.83 mmol)、及び5-クロロ-2-フルオロアニリン(1.94 g, 13.3 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸(1.80 g, 61%)を得た。
ESIMS m/z: 335 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸(600 mg, 1.79 mmol)、及び3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン](451 mg, 2.38 mmol)を用い、実施例1の工程6と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(700 mg, 77%)を得た。
ESIMS m/z: 506 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(700 mg, 1.38 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(5-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(500 mg, 72%)を得た。
ESIMS m/z: 504 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(5-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(500 mg, 0.99 mmol)をアセトニトリル(15 mL)に溶解し、メチルトリオキソレニウム(25 mg, 0.099 mmol)及び30%過酸化水素水溶液(3.4 mL, 30 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(210 mg, 38%)を得た。
ESIMS m/z: 552 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(210 mg, 0.38 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-12(38.9 mg, 19%)を得た。
ESIMS m/z: 551 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.48-1.62 (m, 2H), 1.75-2.09 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.22-7.45 (m, 7H), 7.50-7.80 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H).
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-13)
(工程1) 実施例12の工程1で得られる5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸(500 mg, 1.49 mmol)を用い、実施例1の工程6と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-フェニルピペリジン-1-イル)メタノン(620 mg, 87%)を得た。
ESIMS m/z: 478 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-フェニルピペリジン-1-イル)メタノン(720 mg, 1.50 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(5-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-フェニルピペリジン-1-イル)メタノン(580 mg, 81%)を得た。
ESIMS m/z: 476 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-フェニルピペリジン-1-イル)メタノン(580 mg, 1.22 mmol)を用い、実施例12の工程4と同様にして、3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(400 mg, 63%)を得た。
ESIMS m/z: 524 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(400 mg, 0.76 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-13(89.2 mg, 22%)を得た。
ESIMS m/z: 523 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.40-1.80 (m, 4H), 1.96-2.30 (m, 1H), 2.62-2.80 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 1H), 3.45-3.70 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 1H), 7.10-7.45 (m, 8H), 7.65 (br s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H).
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-14)
(工程1) 実施例12の工程1で得られる5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸(600 mg, 1.79 mmol)を用い、実施例3と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(750 mg, 83%)を得た。
ESIMS m/z: 506 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(5,6-ジクロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(750 mg, 1.48 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(5-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(550 mg, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 504 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(550 mg, 1.09 mmol)を用い、実施例12の工程4と同様にして、3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(450 mg, 75%)を得た。
ESIMS m/z: 552 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(450 mg, 0.76 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-14(145.4 mg, 32%)を得た。
ESIMS m/z: 551 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.44-2.00 (m, 4H), 2.02-2.35 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.66-4.05 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.68-7.00 (m, 2H), 7.15-7.80 (m, 7H), 8.29 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H).
N-(4-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-15)
(工程1) 実施例5の工程1で得られる(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(250 mg, 0.681 mmol)、及びo-トルイジン(182 mg, 1.70 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(289 mg, 97%)を得た。
ESIMS m/z: 438 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(285 mg, 0.651 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)メタノン(243 mg, 86%)を得た。
ESIMS m/z: 436 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)メタノン(239 mg, 0.549 mmol)を用い、実施例1の工程3と同様にして、5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(213 mg, 80%)を得た。
ESIMS m/z: 484 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(350 mg, 0.72 mmol)、及び4-クロロピリジン-3-アミン(931 mg, 7.24 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-15(110 mg, 26%)を得た。
ESIMS m/z: 594 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.60 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90-3.20 (m, 1H), 3.60-3.90 (m, 1H), 4.40-4.80 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80-7.30 (m, 8H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H). 
N-(5-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-16)
実施例15の工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(350 mg, 0.72 mmol)、及び5-クロロピリジン-3-アミン(931 mg, 7.24 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-16(113 mg, 26%)を得た。
ESIMS m/z: 594 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.70 (m, 2H), 1.71-1.95 (m, 2H), 2.30-3.20 (m, 9H), 3.60-3.90 (m, 1H), 4.40-4.80 (m, 1H), 6.50-6.70 (m, 2H), 6.90-7.10 (m, 6H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.80-8.10 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H). 
3-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-17)
(工程1) 4,5,6-トリクロロニコチン酸(3.00 g, 13.3 mmol)、及び2-メチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(2.80 g, 16.0 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、5,6-ジクロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチン酸(3.60 g, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 365 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる5,6-ジクロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチン酸(3.60 g, 11.4 mmol)を用い、実施例6の工程2と同様にして、メチル 5,6-ジクロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチネート(3.10 g, 82%)を得た。
ESIMS m/z: 379 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるメチル 5,6-ジクロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチネート(3.10 g, 8.18 mmol)を用い、実施例1の工程2と同様にして、メチル 5-クロロ-6-メルカプト-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチネート(2.50 g, 81%)を得た。
ESIMS m/z: 377 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られるメチル 5-クロロ-6-メルカプト-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチネート(2.50 g, 6.64 mmol)を用い、実施例1の工程3と同様にして、3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(1.60 g, 57%)を得た。
ESIMS m/z: 425 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(1.60 g, 3.77 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、メチル 5-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-スルファモイルニコチネート(850 mg, 53%)を得た。
ESIMS m/z: 424 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られるメチル 5-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-スルファモイルニコチネート(850 mg, 2.01 mmol)を用い、実施例1の工程5と同様にして5-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-スルファモイルニコチン酸(305 mg, 37%)を得た。
ESIMS m/z: 410 (M + H)+
(工程7) 工程6で得られる5-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-スルファモイルニコチン酸(100 mg, 0.244 mmol)を用い、実施例3と同様にして、化合物A-17(54.6 mg, 38%)を得た。
ESIMS m/z: 581 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.50-1.79 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H).
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-18)
(工程1) 文献(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)に記載の方法で得られる4,6-ジクロロ-5-メチルニコチン酸(300 mg, 1.46 mmol)、及び4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン塩酸塩(429 mg, 1.747 mmol)を用い、実施例1の工程6と同様にして、(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(518 mg, 90%)を得た。
ESIMS m/z: 397 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(518 mg, 1.30 mmol)、及びo-トルイジン(0.183 mL, 1.70 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(527 mg, 86%)を得た。
ESIMS m/z: 468 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(491 mg, 1.05 mmol)を用い、実施例1の工程2と同様にして、 (4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)メタノン(484 mg, 99%)を得た。
ESIMS m/z: 466 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)メタノン(472 mg, 1.014 mmol)を用い、実施例1の工程3と同様にして、5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(323 mg, 62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.64-1.90 (m, 4H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.96-3.13 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 7.10-7.32 (m, 6H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 13.54 (br s, 1H).
(工程5) 工程4で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(100 mg, 0.195 mmol)を用い、実施例21の工程4と同様にして、化合物A-18(87.2 mg, 72%)を得た。
ESIMS m/z: 624 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.68 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 3H), 2.11-2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.03-3.21 (m, 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.74 (br s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 10.47 (br s, 1H).
4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-19)
(工程1) 実施例5の工程1で得られる(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(5.00 g, 13.6 mmol)、及び4-アミノ-3-メチル安息香酸メチルを用い、実施例5の工程2と同様にして、メチル 4-(2-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(2.07 g, 31%)を得た。
ESIMS m/z: 496 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られるメチル 4-(2-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(2.06 g, 4.15 mmol)を用い、実施例1の工程2と同様にして、メチル 4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-メルカプト-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(1.55 g, 76%)を得た。
ESIMS m/z: 494 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるメチル 4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-メルカプト-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(1.55 g, 3.14 mmol)を用い、実施例1の工程3と同様にして、5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニルアミノ)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(1.59 g, 93%)を得た。
ESIMS m/z: 542 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニルアミノ)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(61 mg, 0.113 mmol)を用い、実施例5の工程5と同様にして、メチル4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(59.1 mg, 86%)を得た。
ESIMS m/z: 608 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られるメチル 4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(59 mg, 0.097 mmol)をTHF(1.5 mL)に溶解し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.485 mL, 0.485 mmol)を加えた。50℃にて7時間撹拌した後、室温にて1 mol/L 塩酸(0.55 mL)を加えた。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣を分取HPLC(Waters社製 XBridgeTM)(アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸水溶液)で精製し、化合物A-19(21 mg, 36%)を得た。
ESIMS m/z: 594 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36-1.69 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.59-2.75 (m, 1H), 2.84-3.10 (m, 2H), 3.46-3.67 (m, 1H), 4.07-4.35 (m, 1H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68-6.84 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 2H), 7.11-7.37 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70-7.89 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.86 (br s, 1H). 
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-20)
実施例15の工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(300 mg, 0.62 mmol)、及び3-アミノ-2-フルオロピリジン(695 mg, 6.20 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-20(117 mg, 33%)を得た。
ESIMS m/z: 578 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.50-3.30 (m, 3H), 3.50-4.00 (m, 1H), 4.30-4.90 (m, 1H), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.80-7.20 (m, 8H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).
4-(ベンジルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-21)
(工程1) 実施例5の工程1で得られる(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(500 mg, 1.36 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、ベンジルアミン(292 mg, 2.73 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(877 mg, 6.79 mmol)を加え、110℃で5日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)で精製し、(4-(ベンジルアミノ)-6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(620 mg, 定量的)を得た。
ESIMS m/z: 438 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(4-(ベンジルアミノ)-6-クロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(620 mg, 1.42 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(4-(ベンジルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(570 mg, 92%)を得た。
ESIMS m/z: 436 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(4-(ベンジルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(570 mg, 1.31 mmol)を用い、実施例1の工程3と同様にして、4-(ベンジルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(420 mg, 66%)を得た。
ESIMS m/z: 484 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる4-(ベンジルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(420 mg, 0.87 mmol)、及び2-クロロピリジン-3-アミン(1.12 g, 8.69 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-21(110 mg, 21%)を得た。
ESIMS m/z: 594 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.70-1.85 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.62-2.80 (m, 2H), 3.35-3.75 (m, 1H), 4.30-4.60 (m, 2H), 4.68-4.96 (m, 2H), 6.91-7.11 (m, 4H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.93-8.15 (m, 3H).
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-22)
(工程1) 4,6-ジクロロ-5-メチルニコチン酸(4.00 g, 19.42 mmol)を用い、実施例15の工程1と同様にして、6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ニコチン酸(4.20 g, 78%)を得た。
ESIMS m/z: 277 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ニコチン酸(2.00 g, 7.23 mmol)を用い、実施例3と同様にして、(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(2.80 g, 86%)を得た。
ESIMS m/z: 448 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(1.40 g, 3.13 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(1.15 g, 79%)を得た。
ESIMS m/z: 446 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(1.15 mg, 2.47 mmol)を用い、実施例2の工程4と同様にして、3-メチル-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(720 mg, 59%)を得た。
ESIMS m/z: 494 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる3-メチル-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(720 mg, 1.46 mmol)を用い、実施例21の工程4と同様にして、化合物A-22(32.4 mg, 4%)を得た。
ESIMS m/z: 604 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O,δ): 1.32-1.85 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.29-3.47 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 1H), 4.24-4.50 (m, 2H), 6.63-6.98 (m, 3H), 7.03-7.45 (m, 6H), 7.75-7.95 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-23)
(工程1) 4,6-ジクロロ-5-メチルニコチン酸(2.00 g, 9.71 mmol)、及び3-クロロアニリン(1.86 g, 14.6 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、6-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 297 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られた6-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸の粗生成物を用い、実施例6の工程2と同様にして、メチル 6-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチネート(2.25 g, 2工程収率86%)を得た。
ESIMS m/z: 311 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるメチル 6-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-メチルニコチネート(2.25 g, 7.23 mmol)を用い、実施例1の工程2と同様にして、メチル4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルニコチネートの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 309 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られたメチル 4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルニコチネートの粗生成物を用い、実施例1の工程3と同様にして、4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(1.05 g, 2工程収率41%)を得た。
ESIMS m/z: 357 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(460 mg, 1.29 mmol)を用い、実施例5の工程5と同様にして、メチル 4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチネートの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 423 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られたメチル 4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチネートの粗生成物を用い、実施例1の工程5と同様にして4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチン酸(203 mg, 2工程収率54%)を得た。
ESIMS m/z: 409 (M + H)+
(工程7) 工程6で得られる4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-(N-イソキサゾール-3-イルスルファモイル)-5-メチルニコチン酸(100 mg, 0.245 mmol)を用い、実施例6の工程7と同様にして、化合物A-23(45.4 mg, 34%)を得た。
ESIMS m/z: 542 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 2.48 (s, 3H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.91-4.14 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.12-7.28 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.86 (s, 1H).
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-24)
(工程1) 4,5,6-トリクロロニコチン酸(300 mg, 1.33 mmol)、及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.24 mL, 1.7 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、5,6-ジクロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチン酸(364 mg, 71%)を得た。
ESIMS m/z: 385 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる5,6-ジクロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ニコチン酸(170 mg, 0.441 mmol)を用い、実施例18の工程1と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(189 mg, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 576 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5,6-ジクロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(189 mg, 0.328 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(5-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(202 mg, 定量的)を得た。
ESIMS m/z: 574 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(5-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)メタノン(184 mg, 0.320 mmol)を用い、実施例12の工程4と同様にして、3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(159 mg, 80%)を得た。
ESIMS m/z: 622 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(159 mg, 0.255 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-24(95.8 mg, 60%)を得た。
ESIMS m/z: 621 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.25-1.34 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.26-3.53 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.02-7.13 (m, 4H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-25)
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-37)
(工程1) 実施例9の工程7で得られる3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(84 mg, 0.125 mmol)、及び3-アミノ-6-フルオロ-2-メチルピリジン(18.9 mg, 0.150 mmol)を用い、実施例9の工程8と同様にして、3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(66.8 mg, 70%)を得た。
ESIMS m/z: 762 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(66.8 mg, 0.088 mmol)を用い、実施例9の工程9と同様にして、化合物A-25(19.5 mg, 43%)及び化合物A-37(4.0 mg, 8.8%)を得た。
化合物A-25: ESIMS m/z: 522 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29-1.75 (m, 4H), 1.88-2.06 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.61-2.95 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.87-4.16 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 2H), 7.46-7.86 (m, 2H), 8.02-8.24 (m, 1H), 8.33-8.68 (m, 1H).
化合物A-37: ESIMS m/z: 520 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.41-1.80 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 4.15-4.32 (m, 1H), 6.06-6.17 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 8.08-8.23 (m, 2H), 8.63-8.72 (m, 1H).
3-クロロ-4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-26)
(工程1) 実施例9の工程7で得られる3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(84 mg, 0.125 mmol)、及び2-クロロ-6-メチルピリジン-3-アミン(21.4 mg, 0.150 mmol)を用い、実施例9の工程8と同様にして、3-クロロ-4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(67.1 mg, 69%)を得た。
ESIMS m/z: 778 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる3-クロロ-4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(67.1 mg, 0.086 mmol)を用い、実施例9の工程9と同様にして、化合物A-26(34.7 mg, 75%)を得た。
ESIMS m/z: 538 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29-1.73 (m, 4H), 1.90-2.12 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.61-2.79 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 1H), 3.44-3.71 (m, 1H), 3.88-4.19 (m, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 7.02-7.22 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.53-7.74 (m, 2H), 8.09-8.27 (m, 1H), 8.51-8.81 (m, 1H).
3-クロロ-4-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-27)
(工程1) 実施例9の工程7で得られる3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(84 mg, 0.125 mmol)、及び3-アミノ-2-フルオロ-6-メチルピリジン(18.9 mg, 0.150 mmol)を用い、実施例9の工程8と同様にして、3-クロロ-4-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(57.4 mg, 60%)を得た。
ESIMS m/z: 762 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる3-クロロ-4-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(57.4 mg, 0.075 mmol)を用い、実施例9の工程9と同様にして、化合物A-27(35.9 mg, 94%)を得た。
ESIMS m/z: 522 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.34-1.82 (m, 4H), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.60-2.82 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 1H), 3.44-3.73 (m, 1H), 3.88-4.19 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.04-7.17 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.53-7.75 (m, 2H), 8.11-8.30 (m, 1H), 8.55-8.80 (m, 1H).
3-クロロ-4-(4,6-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-28)
(工程1) 実施例9の工程7で得られる3,4-ジクロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(84 mg, 0.125 mmol)、及び3-アミノ-4,6-ジクロロピリジン(24.4 mg, 0.150 mmol)を用い、実施例9の工程8と同様にして、3-クロロ-4-(4,6-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(34.0 mg, 34%)を得た。
ESIMS m/z: 798 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる3-クロロ-4-(4,6-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-スルホンアミド(34.0 mg, 0.043 mmol)を用い、実施例9の工程9と同様にして、化合物A-28(10.4 mg, 44%)を得た。
ESIMS m/z: 558 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.38-1.80 (m, 4H), 1.93-2.21 (m, 1H), 2.65-3.09 (m, 2H), 3.47-3.88 (m, 1H), 3.90-4.27 (m, 1H), 7.03-7.21 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.06-8.55 (m, 2H), 8.59-8.89 (m, 1H).
4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-スルファモイルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-29)
(工程1) 実施例19の工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニルアミノ)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(200 mg, 0.369 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、メチル4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-スルファモイルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(137 mg, 69%)を得た。
ESIMS m/z: 541 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られるメチル 4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-スルファモイルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(136 mg, 0.252 mmol)を用い、実施例19の工程5と同様にして、化合物A-29(71 mg, 53%)を得た。
ESIMS m/z: 527 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.99-1.77 (m, 4H), 2.04-2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.85-3.21 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 1H), 4.06-4.44 (m, 1H), 6.54-6.76 (m, 1H), 6.89-7.37 (m, 4H), 7.49 (s, 2H), 7.54-7.86 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
3-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-30)
(工程1) 4,5,6-トリクロロニコチン酸(800 mg, 3.53 mmol)を用い、実施例23の工程1と同様にして、5,6-ジクロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)ニコチン酸(900 mg, 86%)を得た。
ESIMS m/z: 317 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる5,6-ジクロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)ニコチン酸(900 mg, 2.83 mmol)を用い、実施例12の工程2と同様にして、(5,6-ジクロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(1.05 g, 76%)を得た。
ESIMS m/z: 488 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(5,6-ジクロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)ピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(1.05 g, 2.15 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(5-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(850 mg, 81%)を得た。
ESIMS m/z: 486 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(5-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-6-メルカプトピリジン-3-イル)(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)メタノン(850 mg, 1.75 mmol)を用い、実施例12の工程4と同様にして、3-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(620 mg, 66%)を得た。
ESIMS m/z: 534 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる3-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホン酸(620 mg, 1.16 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-30(140.7 mg, 23%)を得た。
ESIMS m/z: 533 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.60-1.85 (m, 4H), 2.40-2.90 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.01-7.40 (m, 9H), 8.22 (s, 1H).
4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-31)
(工程1) 4,6-ジクロロ-5-メチルニコチン酸(500 mg, 2.43 mmol)、及び5-フルオロ-2-メチルアニリン(455 mg, 3.64 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、6-クロロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸(600 mg, 84%)を得た。
ESIMS m/z: 295 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる6-クロロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルニコチン酸(600 mg, 2.04 mmol)を用い、実施例6の工程7と同様にして、(6-クロロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)メタノン(460 mg, 53%)を得た。
ESIMS m/z: 428 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(6-クロロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)メタノン(460 mg, 1.08 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)メタノン(380 mg, 83%)を得た。
ESIMS m/z: 426 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる(4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)メタノン(380 mg, 0.890 mmol)を用い、実施例2の工程4と同様にして、4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(310 mg, 73%)を得た。
ESIMS m/z: 474 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(310 mg, 0.650 mmol)を用い、実施例5の工程5と同様にして、化合物A-31(24.0 mg, 7%)を得た。
ESIMS m/z: 540 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 2.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.58-3.85 (m, 2H), 3.86-4.01 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.60-6.76 (m, 1H), 6.81-6.98 (m, 1H), 7.08-7.30 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 11.80 (br s, 1H).
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-32)
(工程1) 実施例22の工程1で得られる6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ニコチン酸(2.20 g, 7.95 mmol)を用い、実施例6の工程7と同様にして、(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)メタノン(600 mg, 18%)を得た。
ESIMS m/z: 410 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる(6-クロロ-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)メタノン(600 mg, 1.46 mmol)を用い、実施例2の工程3と同様にして、(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)メタノン(480 mg, 80%)を得た。
ESIMS m/z: 408 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)(6-メルカプト-5-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-3-イル)メタノン(480 mg, 1.18 mmol)を用い、実施例2の工程4と同様にして、5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(370 mg, 69%)を得た。
ESIMS m/z: 456 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(370 mg, 0.810 mmol)を用い、実施例21の工程4と同様にして、化合物A-32(62.9 mg, 14%)を得た。
ESIMS m/z: 566 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 2.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.17-7.30 (m, 5H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-33)
実施例15の工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(300 mg, 0.62 mmol)、及び5-フルオロピリジン-3-アミン(695 mg, 6.20 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-33(119 mg, 33%)を得た。
ESIMS m/z: 578 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.60 (m, 2H), 1.61-1.95 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.50-2.80 (m, 2H), 2.90-3.20 (m, 1H), 3.60-3.90 (m, 1H), 4.40-4.75 (m, 1H), 6.50-6.70 (m, 2H), 6.80-7.15 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60-9.00 (m, 1H).
N-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-34)
実施例15の工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホン酸(300 mg, 0.62 mmol)、及び3-アミノ-2-クロロ-6-メチルピリジン(884 mg, 6.20 mmol)を用い、実施例1の工程4と同様にして、化合物A-34(102 mg, 27%)を得た。
ESIMS m/z: 608 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.60 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60-3.20 (m, 3H), 3.60-4.10 (m, 1H), 4.40-4.90 (m, 1H), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.80-7.20 (m, 9H), 7.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).
N-(2-クロロピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-35)
(工程1) 実施例5の工程1で得られる(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(500 mg, 1.36 mmol)、及び4-フルオロ-2-メチルアニリン(221 mg, 1.77 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(6-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノンの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 456 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られた(6-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノンの粗生成物を用い、実施例2の工程3と同様にして、(4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(550 mg, 2工程収率79%)を得た。
ESIMS m/z: 454 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(550 mg, 1.21 mmol)を用い、実施例2の工程4と同様にして、4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(380 mg, 62%)を得た。
ESIMS m/z: 502 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(380 mg, 0.76 mmol)を用い、実施例21の工程4と同様にして、化合物A-35(98.1 mg, 21%)を得た。
ESIMS m/z: 612 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 1.35-1.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.40-3.20 (m, 3H), 3.70-4.00 (m, 1H), 4.40-4.80 (m, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.91-7.19 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-36)
(工程1) 実施例5の工程1で得られる(4,6-ジクロロ-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(500 mg, 1.36 mmol)、及び4-クロロ-2-フルオロアニリン(237 mg, 1.63 mmol)を用い、実施例1の工程1と同様にして、(6-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノンの粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
ESIMS m/z: 476 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られた(6-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノンの粗生成物を用い、実施例2の工程3と同様にして、(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(510 mg, 2工程収率63%)を得た。
ESIMS m/z: 474 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-6-メルカプト-5-メチルピリジン-3-イル)(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メタノン(510 mg, 1.08 mmol)を用い、実施例2の工程4と同様にして、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(400 mg, 71%)を得た。
ESIMS m/z: 522 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(400 mg, 0.77 mmol)を用い、実施例21の工程4と同様にして、化合物A-36(140.3 mg, 29%)を得た。
ESIMS m/z: 632 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.25-1.66 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.52-2.80 (m, 2H), 2.95-3.25 (m, 1H), 3.55-3.85 (m, 1H), 4.55-4.80 (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.95-7.28 (m, 7H), 7.53 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).
4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-(N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)スルファモイル)ピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-38)
(工程1) 実施例19の工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニルアミノ)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(100 mg, 0.185 mmol)、及び5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩を用い、実施例19の工程4と同様にして、メチル 4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-(N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)スルファモイル)ピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(49.4 mg, 42%)を得た。
ESIMS m/z: 638 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られるメチル 4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-2-(N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)スルファモイル)ピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(48 mg, 0.075 mmol)を用い、実施例19の工程5と同様にして、化合物A-38(9.1 mg, 19%)を得た。
ESIMS m/z: 624 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.41-1.73 (m, 4H), 2.14-2.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.59-2.75 (m, 2H), 2.77-3.15 (m, 1H), 3.92-4.38 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.69-7.93 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 11.57-12.39 (m, 1H).
4-(2-(N-(2-クロロピリジン-3-イル)スルファモイル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-39)
(工程1) 実施例19の工程3で得られる5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニルアミノ)-3-メチルピリジン-2-スルホン酸(100 mg, 0.185 mmol)及び、3-アミノ-2-クロロピリジン-3-アミンを用い、実施例19の工程4と同様にして、メチル4-(2-(N-(2-クロロピリジン-3-イル)スルファモイル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(89.3 mg, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 652 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られるメチル 4-(2-(N-(2-クロロピリジン-3-イル)スルファモイル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾエート(88 mg, 0.135 mmol)を用い、実施例19の工程5と同様にして、化合物A-39(18.4 mg, 21%)を得た。
ESIMS m/z: 638 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36-1.74 (m, 4H), 2.14-2.38 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.86-3.15 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 4.07-4.36 (m, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10-7.34 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H). 
4-(2-(N-(エチルカルバモイル)スルファモイル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-4-イルアミノ)-3-メチル安息香酸(化合物A-40)
(工程1) 化合物A-29(25 mg, 0.047 mmol)をアセトン(1 ml)及びDMF(0.5 mL)の混合溶媒に溶解し、イソシアン酸エチル(0.00451 ml, 0.057 mmol)及び炭酸カリウム(13.1 mg, 0.095 mmol)を加え、50℃で24時間撹拌した。室温下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)、水(2 mL)及び酢酸エチル(1 mL)を加え、抽出した。得られた水層を分取HPLC(Waters社製 XBridgeTM)(アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸水溶液)で精製し、化合物A-40(21 mg, 36%)を得た。
ESIMS m/z: 598 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.82 (m, 4H), 2.16-2.38 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.60-2.78 (m, 1H), 2.88-3.17 (m, 3H), 3.47-3.63 (m, 1H), 4.07-4.42 (m, 1H), 6.43-6.59 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.92-7.40 (m, 4H), 7.55-7.93 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H).
4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-1)
(工程1) ジエチル 3-オキソペンタンジオエート(5.0 mL, 27.4 mmol)にオルトギ酸トリエチル(4.57 mL, 27.4 mmol)及び無水酢酸(5.18 mL, 54.8 mmol)を加え、135℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣(7.84 gのうちの6.84 g)をDMF(50 mL)に溶解し、0℃でO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.20 g, 26.3 mmol)のDMF溶液(70 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン(100 mL)に溶解し、DBU(7.20 mL, 47.8 mmol)を加え、30分間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、0.1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20-50/50)で精製し、エチル 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2.54 g, 37%)を得た。
ESIMS m/z: 290 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られるエチル 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(505 mg, 1.75 mmol)をジクロロメタン(5.8 mL)に溶解し、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.443 mL, 2.62 mmol)及びピリジン(0.283 mL, 3.49 mmol)を加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10-50/50)で精製し、エチル 1-(ベンジルオキシ)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(556 mg, 76%)を得た。
ESIMS m/z: 422 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるエチル 1-(ベンジルオキシ)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(545 mg, 1.29 mmol)、4-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(256 mg, 1.94 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(241 mg, 0.388 mmol)及び炭酸セシウム(842 mg, 2.58 mmol)をトルエン(6.5 mL)に懸濁し、酢酸パラジウム(II)(58.0 mg, 0.258 mmol)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10-60/40)で精製し、エチル 1-(ベンジルオキシ)-4-(4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(311 mg, 60%)を得た。
ESIMS m/z: 404 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られるエチル 1-(ベンジルオキシ)-4-(4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(156 mg, 0.387 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(57.0 mg, 0.426 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10-50/50)で精製し、エチル 1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(131 mg, 78%)を得た。
ESIMS m/z: 438 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られるエチル 1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(225 mg, 0.513 mmol)をエタノール(2.6 mL)に溶解し、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.64 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に2 mol/L 塩酸(1.5 mL)を加え、析出した固体を濾取し、1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(159 mg, 76%)を得た。
ESIMS m/z: 410 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(159 mg, 0.389 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、 HATU(222 mg, 1.08 mmol)、4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(126 mg, 0.583 mmol)及びN,N-ジイソプロピルアミン(0.204 mL, 1.17 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50-20/80)で精製し、4-(1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(235 mg, 定量的)を得た。
ESIMS m/z: 571 (M + H)+
(工程7) 工程6で得られる4-(1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(166 mg, 0.291 mmol)を酢酸エチル(4.0 mL)に溶解し、5%パラジウム-炭素(10 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去し、4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)3-メチルベンゾニトリルの粗生成物(140 mg)を得て、精製することなく次の工程に用いた。
(工程8) 工程7で得られた4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)3-メチルベンゾニトリルの粗生成物(140 mg)をDMF(4.0 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-エタノール(0.041 mL, 0.582 mmol)及び炭酸カリウム(121 mg, 0.873 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3-90/10)で精製し、化合物B-1(83.3 mg, 2工程収率55%)を得た。
ESIMS m/z: 525 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ): 1.64-1.67 (m, 4H), 2.26-2.28 (m, 4H), 2.75-2.91 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.96 (br s, 2H), 4.27 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(化合物B-2)
(工程1) 実施例44の工程1で得られるメチル 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2.0 g, 7.27 mmol)を用いて、実施例40の工程5と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.86 g, 98%)を得た。
ESIMS m/z: 262 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.86 g, 7.11 mmol)を用いて、実施例40の工程6と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(2.22 g, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 423 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル) -4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(2.20 g, 5.21 mmol)を用いて、実施例40の工程2と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(2.60 g, 90%)を得た。
ESIMS m/z: 555 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(450 mg, 0.821 mmol)をアセトニトリル(4.1 mL)に溶解し、1-(ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン(131 mg, 0.974 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28 mL, 1.62 mmol)を加えて80℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=40/60-0/100)で精製し、1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(331 mg, 76%)を得た。
ESIMS m/z: 539 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(315 mg, 0.586 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(237 mg, 71%)を得た。
ESIMS m/z: 573 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(428 mg, 0.747 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(356 mg)を得た。
(工程7) 工程6で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-((1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(356 mgのうち120 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(0.034 mL, 0.747 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(91.5 mg, 68%)を得た。
ESIMS m/z: 541 (M + H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3,δ) 1.45-1.85 (m, 10H), 2.58-2.65 (m, 3H), 3.90-4.15 (m, 5H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
(工程8) 工程7で得られる3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(91.5 mg, 0.169 mmol)を塩酸-メタノール試薬(5-10%)(1.0 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、アセトンを加え、析出した固体を濾取し、化合物B-2(53.8 mg, 55%)を得た。
ESIMS m/z: 541 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.35-1.82 (m, 11H), 2.77 (br s, 1H), 2.99 (br s, 2H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.15-4.39 (m, 4H), 6.46 (br s, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.42 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H).
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-3)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.0 g, 1.80 mmol)、及び1-(ピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン(201 mg, 1.50 mmol)を用いて、実施例41の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(600 mg, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 539 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(600 mg, 1.11 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(400 mg, 63%)を得た。
ESIMS m/z: 573 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(400 mg, 0.700 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(300 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(300 mgのうち100 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(144 mg, 1.04 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-3(7.3 mg, 2工程収率6.2%)を得た。
ESIMS m/z: 541 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.10-1.90 (m, 11H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.60-4.10 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.50-4.70 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-4) 
実施例64の工程3で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(643 mgのうち320 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(455 mg, 3.27 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-4(129 mg, 2工程収率29%)を得た。
ESIMS m/z: 544 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD,δ): 1.20-1.65 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.10-2.40 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.50-2.75 (m, 1H), 2.85-3.25 (m, 1H), 3.60-4.25 (m, 7H), 4.30-4.50 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 3H), 7.95 (s, 1H). 
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-5)
(工程1) ジメチル 1,3-アセトンジカルボキシレート(4.1 mL, 28.7 mmol)をアセトニトリル(96 mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.0 mL, 30.1 mmol)を滴下し、30℃で15分間撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.81 g, 30.1 mmol)及びDBU(8.7 mL, 57.4 mmol)を加え、30℃で1時間撹拌した。さらに60℃まで昇温し、6時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(120 mL)及び2.0 mol/L 塩酸(30 mL)を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20-40/60)で精製し、メチル 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(4.98 g, 63%)を得た。
ESIMS m/z: 276 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 3.83 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
(工程2) 工程1で得られるメチル 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(6.0 g, 21.8 mmol)を用いて、実施例40の工程2と同様にして、メチル 1-(ベンジルオキシ)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(8.09 g, 91%)を得た。
ESIMS m/z: 408 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られるメチル 1-(ベンジルオキシ)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(364 mg, 0.894 mmol)、及び5-クロロ-2-メチルアニリン(152 mg, 1.07 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして、メチル 1-(ベンジルオキシ)-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(292 mg, 82%)を得た。
ESIMS m/z: 399 (M + H)+
(工程4) 工程3で得られるメチル 1-(ベンジルオキシ)-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(283 mg, 0.708 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、メチル 1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(221 mg, 72%)を得た。
ESIMS m/z: 433 (M + H)+
(工程5) 工程4で得られるメチル 1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(221 mg, 0.510 mmol)を用いて、実施例40の工程5と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(166 mg, 78%)を得た。
ESIMS m/z: 419 (M + H)+
(工程6) 工程5で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(800 mg, 1.91 mmol)、及び2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]塩酸塩(645 mg, 2.86 mmol)を用いて、実施例40の工程6と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(850 mg, 75%)を得た。
ESIMS m/z: 590 (M + H)+
(工程7) 工程6で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(850 mg, 1.44 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-ヒドロキシ-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(450 mg)を得た。
(工程8) 工程7で得られた3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-ヒドロキシ-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(450 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-5(103 mg, 2工程収率13%)を得た。
ESIMS m/z: 544 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.60-1.85 (m, 4H), 1.90-2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.70-3.95 (m, 4H), 4.30-4.50 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.58 (s, 1H). 
3-クロロ-1-エトキシ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-6)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(2.10 g, 3.79 mmol)、3-アミノ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(666 mg, 3.78 mmol)、トリフェニルホスフィン(99 mg, 0.38 mmol)及び炭酸カリウム(1.04 g, 7.55 mmol)をトルエン(38 mL)に懸濁し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(349 mg, 0.30 mmol)を加え、還流下、3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-90/10)で精製し、1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg, 36%)を得た。
ESIMS m/z: 581 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg, 1.38 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(420 mg, 50%)を得た。
ESIMS m/z: 615 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(420 mg, 0.68 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(320 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(320 mgのうち100 mg)、及びヨードエタン(149 mg, 0.96 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-6(34.8 mg, 2工程収率29%)を得た。
ESIMS m/z: 553 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.10-1.40 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 3H), 1.90-2.30 (m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.10 (s, 2H).
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-7)
(工程1) 実施例45の工程3で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(320 mgのうち100 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(132 mg, 0.95 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-7(28.1 mg, 2工程収率22%)を得た。
ESIMS m/z: 583 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.20-1.70 (m, 4H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.00-2.30 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.90-8.20 (m, 2H).
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-8)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.50 g, 2.71 mmol)、及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(795 mg, 4.07 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.20 g, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 600 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.20 g, 2.00 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.05 g, 83%)を得た。
ESIMS m/z: 634 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.05 g, 1.65 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(720 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(720 mgのうち360 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-8(232 mg, 2工程収率48%)を得た。
ESIMS m/z: 588 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.28-1.78 (m, 4H), 2.20-2.46 (m, 1H), 2.62-3.08 (m, 2H), 3.57-3.75 (m, 2H), 3.86-4.02 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.00-7.17 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.66-7.78 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H).
3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-9) 
(工程1) 実施例47の工程3で得られた3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(720 mgのうち360 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(460 mg, 3.31 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-9(159 mg, 2工程収率32%)を得た。
ESIMS m/z: 602 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.14-1.57 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.18-2.45 (m, 1H), 2.63-3.30 (m, 2H), 3.50 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73-4.16 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00-7.29 (m, 5H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 8.14 (s, 1H).
5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-10)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(2.0 g, 3.61 mmol)、及び5-アミノ-6-メチルピコリノニトリル(479 mg, 3.60 mmol)を用いて、実施例45の工程1と同様にして5-(1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(1.0 g, 52%)を得た。
ESIMS m/z: 538 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる5-(1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(1.0 g, 1.86 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、5-(1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(800 mg, 75%)を得た。
ESIMS m/z: 572 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる5-(1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(800 mg, 1.40 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリルの粗生成物(450 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリルの粗生成物(450 mgのうち150 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-10(3.6 mg, 2工程収率2%)を得た。
ESIMS m/z: 526 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.30-1.60 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-11)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.50 g, 2.71 mmol)、及び2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(795 mg, 4.07 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.20 g, 74%)を得た。
ESIMS m/z: 600 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.20 g, 2.00 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.00 g, 78%)を得た。
ESIMS m/z: 634 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.00 g, 1.58 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(660 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(660 mgのうち330 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-11(64.5 mg, 2工程収率14%)を得た。
ESIMS m/z: 588 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.22-1.53 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.87-3.22 (m, 1H), 3.66 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83-4.20 (m, 2H), 4.29 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04-7.26 (m, 6H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-12)
実施例49の工程3で得られた5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリルの粗生成物(450 mgのうち150 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(216 mg, 1.56 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-12(23.5 mg, 11%)を得た。
ESIMS m/z: 540 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.00-1.60 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 2H).
3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-13) 
実施例50の工程3で得られた3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(660 mgのうち330 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(422 mg, 3.04 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-13(87.1 mg, 2工程収率19%)を得た。
ESIMS m/z: 602 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.26-1.57 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 1H), 2.64-2.80 (m, 1H), 2.86-3.27 (m, 1H), 3.56 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80-4.22 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01-7.26 (m, 5H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.62-7.94 (m, 2H), 8.21 (s, 1H).
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-14)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.00 g, 1.80 mmol)、及び2,5-ジメチルアニリン(327 mg, 2.70 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg, 84%)を得た。
ESIMS m/z: 526 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg, 1.52 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(680 mg, 80%)を得た。
ESIMS m/z: 560 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(680 g, 1.21 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(550 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(550 mgのうち430 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-14(106 mg, 2工程収率22%)を得た。
ESIMS m/z: 514 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.25-1.50 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.30-2.60 (m, 3H), 3.70-4.10 (m, 4H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-7.25 (m, 6H), 7.60 (s, 1H). 
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-15)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.50 g, 2.71 mmol)、及び2-メチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン(709 mg, 4.05 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(1.15 g, 73%)を得た。
ESIMS m/z: 580 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(1.15 g, 1.98 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(950 mg, 78%)を得た。
ESIMS m/z: 614 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(950 mg, 1.55 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)オンの粗生成物(640 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)オンの粗生成物(640 mgのうち320 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-15(179 mg, 2工程収率41%)を得た。
ESIMS m/z: 568 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.50 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 3H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.92-4.10 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.95-7.15 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H). 
3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-16) 
(工程1) 実施例53の工程3で得られた3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(300 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(442 mg, 3.18 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-16(152 mg, 2工程収率43%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.20-1.50 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.20-2.45 (m, 7H), 2.50-2.70 (m, 2H), 3.70-4.10 (m, 4H), 4.40-4.50 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.06-7.20 (m, 3H), 7.65 (s, 1H). 
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-17)
(工程1) 実施例44の工程5で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(800 mg, 1.91 mmol)、及び3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]塩酸塩(646 mg, 2.86 mmol)を用いて、実施例40の工程6と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(820 mg, 73%)を得た。
ESIMS m/z: 590 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(820 mg, 1.39 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-ヒドロキシ-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(550 mg)を得た。
(工程3) 工程2で得られた3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-ヒドロキシ-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(550 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-17(116 mg, 2工程収率17%)を得た。
ESIMS m/z: 544 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.60-1.80 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.60-3.55 (m, 2H), 3.70-4.10 (m, 4H), 4.30-4.50 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H), 7.62 (s, 1H).
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-18) 
(工程1) 実施例54の工程3で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)オンの粗生成物(640 mgのうち320 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(422 mg, 3.04 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-18(205 mg, 2工程収率46%)を得た。
ESIMS m/z: 582 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD,δ): 1.15-1.68 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.11-2.60 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.81-3.30 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.82-4.25 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 3H), 7.40-7.60 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-19)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.50 g, 2.71 mmol)、及び4-クロロ-2-フルオロアニリン(587 mg, 4.03 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.22 g, 82%)を得た。
ESIMS m/z: 550 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.22 g, 2.22 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(930 mg, 72%)を得た。
ESIMS m/z: 584 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(930 mg, 1.59 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(650 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(650 mgのうち325 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-19(164 mg, 2工程収率38%)を得た。
ESIMS m/z: 538 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.60 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.55-3.00 (m, 5H), 3.70-4.10 (m, 3H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.90-7.14 (m, 6H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.68 (s, 1H).
3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-20) 
(工程1) 実施例58の工程3で得られた3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(650 mgのうち325 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(455 mg, 3.27 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-20(169 mg, 2工程収率40%)を得た。
ESIMS m/z: 552 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ): 1.30-1.50 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 2H), 2.75-3.10 (m, 3H), 3.80-4.10 (m, 3H), 4.40-4.55 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.90-7.12 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.70 (s, 1H).
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-21)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.50 g, 2.71 mmol)、及び2,4-ジメチルアニリン(491 mg, 4.05 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.60 g, 定量的)を得た。
ESIMS m/z: 526 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.60 g, 3.04 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.22 g, 72%)を得た。
ESIMS m/z: 560 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.22 g, 2.18 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(820 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(820 mgのうち410 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-21(163 mg, 2工程収率29%)を得た。
ESIMS m/z: 514 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.11-1.75 (m, 4H), 2.00-2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.58-3.03 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.77-4.09 (m, 2H), 4.22 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.82-6.91 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). 
3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-22) 
実施例60の工程3で得られた3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(820 mgのうち410 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(606 mg, 4.36 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-22(108 mg, 2工程収率18%)を得た。
ESIMS m/z: 528 (M + H)+; 1H NMR  (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.26-1.69 (m, 4H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.11-2.37 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.58-3.04 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75-4.08 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.79-6.92 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-23)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.50 g, 2.71 mmol)、及び5-クロロ-2-フルオロアニリン(591 mg, 4.06 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.20 g, 81%)を得た。
ESIMS m/z: 550 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.20 g, 2.18 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(950 mg, 75%)を得た。
ESIMS m/z: 584 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(950 mg, 1.63 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(580 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(580 mgのうち290 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-23(108 mg, 2工程収率24%)を得た。
ESIMS m/z: 538 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.29-1.75 (m, 4H), 2.10-2.36 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.89-3.14 (m, 1H), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72-4.15 (m, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 7.02-7.19 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 5H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-24) 
(工程1) 実施例62の工程3で得られた3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシピリジン-2(1H)オンの粗生成物(580 mgのうち290 mg)、及び3-ブロモプロパン-1-オール(408 mg, 2.94 mmol)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-24(105 mg, 2工程収率23%)を得た。
ESIMS m/z: 552 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 1.30-1.91 (m, 6H), 2.00-2.30 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.80-4.12 (m, 2H), 4.12-4.38 (m, 2H), 4.40-4.80 (m, 1H), 6.95-7.40 (m, 7H), 8.06 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-25)
(工程1) 実施例41の工程3で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.50 g, 2.71 mmol)、及び5-メトキシ-2-メチルアニリン(555 mg, 4.05 mmol)を用いて、実施例40の工程3と同様にして1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(1.16 g, 79%)を得た。
ESIMS m/z: 542 (M + H)+
(工程2) 工程1で得られる1-(ベンジルオキシ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(1.16 g, 2.14 mmol)を用いて、実施例40の工程4と同様にして、1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(952 mg, 77%)を得た。
ESIMS m/z: 576 (M + H)+
(工程3) 工程2で得られる1-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(952 mg, 1.65 mmol)を用いて、実施例40の工程7と同様にして、3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(643 mg)を得た。
(工程4) 工程3で得られた3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-ヒドロキシ-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンの粗生成物(643 mgのうち320 mg)を用いて、実施例40の工程8と同様にして、化合物B-25(136 mg, 2工程収率31%)を得た。
ESIMS m/z: 530 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD,δ): 1.30-1.65 (m, 2H), 1.66-1.90 (m, 2H), 2.00-2.50 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-3.30 (m, 1H), 3.70-4.30 (m, 7H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 3H), 7.95 (s, 1H).
　以下の化合物は、実施例40に準じて合成した。
4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-26); ESIMS m/z: 539 (M + H)+
　以下の化合物は、実施例45に準じて合成した。
3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-27); ESIMS m/z: 515 (M + H)+ 
3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-28); ESIMS m/z: 569 (M + H)+
　本発明の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、CCR10拮抗作用を有し、例えば皮膚疾患等の予防及び／又は治療剤等として有用である。
　本発明により、CCR10拮抗作用を有し、皮膚疾患の予防及び／又は治療剤等として有用な含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等が提供される。

Claims (17)

  1. 一般式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     {式中、R1は、フェニル、ベンジル、置換フェニル(該置換フェニルにおける置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、シアノ及びメトキシからなる群から選ばれる)、置換ピリジル(該置換ピリジルにおける置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル及びシアノからなる群から選ばれる)、ピリジル置換シクロプロピル又は2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルを表し、
    R4は、下記式(R4-1)、(R4-2)、(R4-3)、(R4-4)、(R4-5)又は(R4-6) 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を表し、A環
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     は、下記式(A-1)又は(A-2)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     [式中、R2Aは、塩素原子、メチル又はエチルを表し、
    R3Aは、水素原子、イソキサゾール-3-イル、3-メチルイソチアゾール-5-イル、エチルカルバモイル、又は置換ピリジル(該置換ピリジルにおける置換基は、フッ素原子、塩素原子及びメチルからなる群から選ばれる)を表し、
    R3Bは、エチル、ヒドロキシ置換エチル、又はヒドロキシ置換プロピルを表す]を表す}で表される含窒素複素環化合物のうち、
    3-クロロ-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-1)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(フェニルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-2)、
    3-クロロ-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-3)、
    3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-4)、
    4-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-5)、
    4-(4-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-6)、
    4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-7)、
    4-(4-クロロフェニルアミノ)-3-エチル-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-8)、
    3-クロロ-4-(2,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-9)、
    3-クロロ-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-10)、
    3-クロロ-4-(6-クロロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-11)、
    3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-12)、
    3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-フェニルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-13)、
    3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-14)、
    N-(4-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-15)、
    N-(5-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-16)、
    3-クロロ-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-17)、
    N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-18)、
    5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(2-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-20)、
    4-(ベンジルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-21)、
    N-(2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチル-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-22)、
    4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-23)、
    3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-24)、
    3-クロロ-4-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-25)、
    3-クロロ-4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-26)、
    3-クロロ-4-(2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-27)、
    3-クロロ-4-(4,6-ジクロロピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-28)、
    3-クロロ-4-(3-クロロフェニルアミノ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-30)、
    4-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-N-(イソキサゾール-3-イル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-31)、
    N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-32)、
    5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-33)、
    N-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチル-4-(o-トリルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-34)、
    N-(2-クロロピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-35)、
    4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-N-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-36)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(化合物A-37)、
    4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-1)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(化合物B-2)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(1-(ピリジン-3-イル)シクロプロピルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-3)、
     3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-4)、
    3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(2H-スピロ[ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-5)、
    3-クロロ-1-エトキシ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-6)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-7)、
    3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-8)、
    3-クロロ-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-9)、
    5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-10)、
    3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-11)、
    5-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-6-メチルピコリノニトリル(化合物B-12)、
    3-クロロ-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-13)、
    3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-14)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-15)、
    3-クロロ-4-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-16)、
    3-クロロ-4-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-(3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]-1'-イルカルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-17)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-18)、
    3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-19)、
    3-クロロ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-20)、
    3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-21)、
    3-クロロ-4-(2,4-ジメチルフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-22)、
    3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-23)、
    3-クロロ-4-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-24)、
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(5-メトキシ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-25)、
    4-(3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾニトリル(化合物B-26)、
    3-クロロ-4-(4,6-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-27)、及び
    3-クロロ-5-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル)-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(化合物B-28)
    よりなる群から選択される含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、CCR10受容体拮抗剤。
  3. 請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する皮膚疾患の予防及び／又は治療剤。
  4. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項3記載の皮膚疾患の予防及び／又は治療剤。
  5. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項3記載の皮膚疾患の予防及び／又は治療剤。
  6. 請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、CCR10が関与する疾患の予防及び／又は治療の方法。
  7. 請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、皮膚疾患の予防及び／又は治療の方法。
  8. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項7記載の方法。
  9. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項7記載の方法。
  10. CCR10が関与する疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 皮膚疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項11記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項11記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. CCR10が関与する疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための、請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 皮膚疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための、請求項1記載の含窒素複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  16. 皮膚疾患が尋常性座瘡、薬疹、接触性皮膚炎、毒蛾皮膚炎、花粉症皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、カンジダ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫、バラ色粃糠疹、酒さ、扁平苔癬、毛孔性苔癬（毛孔性角化症）、光線過敏症、日光皮膚炎、汗疹、単純疱疹、カポジー水痘様発疹症、伝染性膿痂疹、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、丹毒、伝染性紅斑、エリテマトーデス、ケロイド、ヘイリーヘイリー病、疥癬及び線状皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項15記載の使用。
  17. 皮膚疾患が接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である請求項15記載の使用。
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