ES2946184T3 - Reducción de la velocidad de eritrosedimentación - Google Patents
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- G01N2015/012—
Abstract
La presente invención se refiere a la reducción de la tasa de sedimentación de eritrocitos en una muestra de sangre. En particular, se proporcionan formulaciones, composiciones, artículos de fabricación, kits y métodos para reducir la velocidad de sedimentación de eritrocitos en una muestra de sangre. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Reducción de la velocidad de eritrosedimentación
Referencia cruzada
Antecedentes de la invención
Existe la necesidad de formulaciones y métodos mejorados para reducir la velocidad de sedimentación de la sangre durante un tiempo suficiente para su almacenamiento, transporte y envío con fines de investigación, diagnóstico y terapéuticos.
La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere, en general, a la reducción de la velocidad de sedimentación de uno o más eritrocitos en una muestra de sangre. En particular, la invención se refiere al uso de formulaciones, al uso de composiciones, al uso de artículos de fabricación y métodos para la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre.
Bannach y col., 2009, Eclectica Quimica, 34(4) 21-26 describen un tubo de vidrio que comprende sucralosa, pero en dicho documento no describe el uso como se define en las reivindicaciones adjuntas. Lo mismo se aplica al documento WO 2015/191632 A1, cuya parte europea es la técnica anterior según el artículo 54(3) EPC de la presente solicitud, y describe tubos de extracción de sangre que comprenden sucralosa y composiciones que comprenden una muestra de sangre y sucralosa, pero en dicho documento tampoco se describe el uso de dichos tubos y composiciones tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Sumario de la invención
La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la descripción que no se encuentran dentro del alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención. En la presente memoria se describen métodos in vitro para reducir la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre, que comprenden: combinar una muestra de sangre con una cantidad de una formulación que comprende sucralosa, en donde la cantidad es suficiente para producir una muestra de sangre tratada que tiene una concentración de sucralosa de al menos aproximadamente 5 mM de sucralosa, reduciendo así la velocidad de eritrosedimentación en comparación con la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre no tratada. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 20 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 24 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 15 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 40 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 35 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 30 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 25 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir, 25 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 20 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 15 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 10 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 24 mM. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 25 mM. La velocidad de eritrosedimentación puede reducirse en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % de la velocidad de eritrosedimentación de la muestra de sangre no tratada. La formulación puede estar en forma de un polvo, un sólido, una forma liofilizada, una solución o una solución acuosa. La formulación puede ser un polvo. La formulación puede ser un sólido. La formulación se puede liofilizar. La formulación puede ser una solución. La solución puede ser una solución acuosa. La formulación puede consistir en sucralosa. La formulación puede comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El
anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS). La formulación puede estar contenida en un tubo de extracción de sangre y la etapa de combinación puede producirse dentro del tubo de extracción de sangre. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de extracción de sangre al vacío. La sangre puede extraerse de un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano.
En la presente memoria se describen métodos in vitro para mantener uno o más eritrocitos en suspensión en una muestra de sangre, que comprenden: combinar una muestra de sangre con una cantidad de una formulación que comprende sucralosa, en donde la cantidad es suficiente para producir una muestra de sangre tratada que tiene una concentración de sucralosa de al menos aproximadamente 5 mM de sucralosa, manteniendo así el uno o más eritrocitos en suspensión durante un período de al menos 30 minutos en comparación con una muestra de sangre no tratada. El uno o más eritrocitos pueden permanecer en suspensión durante un período de al menos 10 minutos, al menos 20 minutos, al menos 30 minutos, al menos 40 minutos, al menos 50 minutos, al menos 60 minutos, al menos 90 minutos, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas o al menos 48 horas. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 20 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 24 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 15 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 40 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 35 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 30 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 25 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir, 25 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 20 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 15 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 10 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 24 mM. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 25 mM. Al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % del uno o más eritrocitos pueden permanecer en suspensión en la muestra de sangre tratada en comparación con la muestra de sangre no tratada. La formulación puede ser un polvo. La formulación puede ser un sólido. La formulación se puede liofilizar. La formulación puede ser una solución. La solución puede ser una solución acuosa. La formulación puede consistir en sucralosa. La formulación puede comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS). La formulación puede estar contenida en un tubo de extracción de sangre y la etapa de combinación puede producirse dentro del tubo de extracción de sangre. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de extracción de sangre al vacío. La muestra de sangre puede extraerse de un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano.
En la presente memoria se describen composiciones que comprenden una muestra de sangre y sucralosa, en donde la sucralosa está a una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta aproximadamente 100 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 20 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 24 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 15 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 40 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 35 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 30 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir, 25 mM de sucralosa. La
sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 20 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 15 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 10 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 24 mM. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 25 mM. Las composiciones pueden comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2 EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS). La composición puede estar contenida en un tubo de extracción de sangre. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de extracción de sangre al vacío. La sangre puede extraerse de un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano.
En la presente memoria se describen artículos de fabricación que comprenden sucralosa contenida en un tubo de extracción de sangre, en donde la sucralosa está en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa en la muestra de sangre. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 20 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 24 mM de sucralosa a aproximadamente 100 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 15 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa en la muestra de sangre. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 40 mM de sucralosa en la muestra de sangre. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 35 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 10 mM de sucralosa a aproximadamente 30 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir, 25 mM de sucralosa en la muestra de sangre. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 20 mM de sucralosa en la muestra de sangre. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 15 mM de sucralosa en la muestra de sangre. La sucralosa puede estar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 10 mM de sucralosa en la muestra de sangre. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 24 mM. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 25 mM. La sucralosa puede ser un polvo. La sucralosa puede ser un sólido. La sucralosa se puede liofilizar. La sucralosa puede estar en solución. La solución de sucralosa puede ser una solución acuosa. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de extracción de sangre al vacío. Los artículos de fabricación pueden comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS).
En la presente memoria se describen kits que comprenden un artículo de fabricación proporcionado en la presente memoria y un inserto de paquete.
Un número de publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria descriptiva.
Breve descripción de los dibujos
Se obtendrá una mejor comprensión de la invención tal como se define en las reivindicaciones con referencia a la siguiente descripción detallada y a los dibujos adjuntos de los que:
las FIGURAS 1A-1C ilustran la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en sangre entera después de la adición de sucralosa 0,5 M, PBS o solución salina. El almacenamiento fue durante 0 horas (Figura 1A), 6 horas (Figura 1B) y 24 horas (Figura 1C). NF = sin control de formulación.
la FIGURA 2 ilustra la velocidad de sedimentación de los eritrocitos en sangre entera después de la adición de la solución indicada de sucralosa, el sacárido indicado, PBS o solución salina. El almacenamiento fue durante 1 hora (panel superior) y 6 horas (panel central). La falta de hemólisis por la reducción de la velocidad de sedimentación se ilustra en el panel inferior por centrifugación después de 7 horas de almacenamiento.
la FIGURA 3 ilustra la velocidad de sedimentación de los eritrocitos después de la adición de sucralosa en forma de polvo a la concentración final indicada. El almacenamiento de las muestras fue durante 1 hora (panel superior) y 6 horas (panel inferior). NF = sin control de formulación.
la FIGURA 4 ilustra el efecto de diferentes anticoagulantes sobre la velocidad de sedimentación de eritrocitos extraídos de sangre entera. Las muestras se extrajeron en tubos de extracción de sangre que contenían el anticoagulante indicado. El almacenamiento de muestras después de la adición de una solución de sucralosa 0,5 M o PBS fue durante 2 horas (panel superior) y 8 horas (panel inferior). NF = sin control de formulación.
la FIGURA 5 ilustra el efecto de una solución de sucralosa 0,5 M sobre la velocidad de sedimentación de eritrocitos en sangre entera en comparación con PBS, los polioles indicados y los polioles halogenados indicados. El almacenamiento de las muestras fue durante 2 horas. NF = sin control de formulación.
Descripción detallada
La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la descripción que no se encuentran dentro del alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención. La presente descripción se refiere a formulaciones, composiciones, artículos de fabricación, kits y métodos para la reducción de la velocidad de sedimentación de uno o más eritrocitos en una muestra de sangre.
Las formulaciones, métodos y composiciones proporcionados en la presente memoria proporcionan una velocidad de sedimentación reducida y, por lo tanto, el almacenamiento del uno o más eritrocitos en una muestra de sangre en el sitio de inyección de un dispositivo microfluídico. La reducción de la velocidad de sedimentación de uno o más eritrocitos en una muestra de sangre permite la inyección lenta de uno o más eritrocitos en el dispositivo de microinyección sin necesidad de mezclar previamente la muestra.
La velocidad de eritrosedimentación se utiliza como parámetro para el pronóstico de enfermedades tales como el mieloma múltiple, la arteritis temporal, la polimialgia reumática, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Por tanto, las formulaciones, métodos y composiciones para la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre proporcionada en la presente memoria pueden beneficiar a los pacientes con enfermedades que se correlacionan con una mayor velocidad de eritrosedimentación.
Definiciones
Como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “ un” , “ una” y “ el/la” incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, las referencias al “ método” incluyen uno o más métodos y/o etapas del tipo descrito en la presente memoria que resultarán evidentes para los expertos en la materia al leer esta descripción y más.
“Aproximadamente” , tal como se utiliza en la presente memoria cuando se refiere a un valor medible, tal como una cantidad, una duración de tiempo y similares, pretende abarcar variaciones de ±20 %, ±10 %, ±5 % o incluso ±1 % del valor especificado, ya que tales variaciones son apropiadas para las composiciones descritas o para realizar los métodos descritos.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
La expresión “ temperatura ambiente” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a las temperaturas interiores comunes de las habitaciones. La temperatura ambiente puede ser de 15 a 32 °C. La temperatura ambiente puede ser de 20 a 27 °C.
Como se utiliza en la presente memoria, las expresiones “velocidad de sedimentación reducida” , “ reducir la velocidad de sedimentación” y “ reducción de la velocidad de sedimentación” se refieren a la capacidad de un material para disminuir la velocidad de sedimentación de eritrocitos en una muestra de sangre. La velocidad de eritrosedimentación puede reducirse en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % de la velocidad de eritrosedimentación de la muestra de sangre no tratada. La reducción de la velocidad de sedimentación puede referirse a la capacidad de un material para evitar que uno o más eritrocitos en una muestra de sangre se asienten fuera de la suspensión debido a la fuerza de la gravedad. Uno o más eritrocitos pueden mantenerse en suspensión durante al menos 30 minutos. Al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al
menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % de uno o más eritrocitos pueden permanecer en suspensión en la muestra de sangre tratada en comparación con la muestra de sangre no tratada. Uno o más eritrocitos pueden permanecer en suspensión durante al menos 10 minutos, al menos 20 minutos, al menos 30 minutos, al menos 40 minutos, al menos 50 minutos, al menos 60 minutos, al menos 90 minutos, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas o al menos 48 horas.
Reactivos de formulación
Tampones de pH
Las formulaciones y composiciones descritas en la presente memoria para la reducción de la velocidad de sedimentación de uno o más eritrocitos en una muestra de sangre pueden incluir uno o más tampones de pH. El tampón de pH puede ser cualquiera de un gran número de compuestos conocidos en la técnica por su capacidad para resistir cambios en el pH de una solución, tal como en una solución acuosa en donde está presente el tampón de pH. La selección de uno o más tampones de pH particulares para su inclusión en una composición de almacenamiento estable se puede realizar en base a la presente descripción y según las prácticas rutinarias en la técnica, y puede estar influenciada por una variedad de factores, incluido el pH que se desea mantener, la naturaleza de la muestra biológica, las condiciones del disolvente que se va a emplear, los demás componentes de la formulación que se van a utilizar y otros criterios. Por ejemplo, normalmente se emplea un tampón de pH a un pH que está dentro de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1,0 unidades de pH de una constante de disociación de protones (pKa) que es una característica del tampón.
Los ejemplos no limitantes de tampones de pH incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido sulfosalicílico, ácido sulfoisoftálico, ácido oxálico, borato, CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico), CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico), EPPS (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinapropanosulfónico), HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico), MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), MOPS (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico), MOPSO (ácido 3-morfolino-2-hidroxipropanosulfónico), PIPES (ácido 1,4-piperazinadietanosulfónico), TAPS (ácido N-[tris(hidroximetil)metil]-3-aminopropanosulfónico), TAPSO (ácido 2-hidroxi-3-[tris(hidroximetil)metilamino]-1-propanosulfónico), TES (ácido N-[tris(hidroximetil)metil]-2-aminoetanosulfónico), bicina (N,N-bis(2-hidroxietil)glicina), tricina (N-[tris(hidroximetil)metil]glicina), tris (tris(hidroximetil)aminometano) y bis-tris(2-[bis(2-hidroxietil)amino]-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol). Las formulaciones pueden tener un pH de aproximadamente 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,76,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9 o 9,0.
Derivados de disacáridos
Las formulaciones o composiciones para la reducción de la velocidad de sedimentación de eritrocitos en una muestra de sangre pueden incluir al menos un derivado de disacárido halogenado. El derivado de disacárido halogenado puede ser un disacárido diclorado o triclorado. Tales disacáridos diclorados o triclorados inesperadamente pueden ser capaces de reducir la velocidad de sedimentación de los eritrocitos en una muestra de sangre solos o en presencia de solo un tampón. Se conocen derivados de disacáridos halogenados, por ejemplo, véase la Publicación de patente de EE. UU. n.° 2014/0065062, e incluyen sucralosa (1,6-dicloro-1,6-didesoxi-p-D-fructofuranosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-galactopiranósido), maltosa tricloronada, 1,6-dicloro-1,6-didesoxi-p-D-fructofuranosil-4-cloro-4-desoxi-6-O-monododecanoato-a-D-galactopiranósido y 1,6-dicloro-1,6-didesoxi-p-D-fructofuranosil-4-cloro-4-desoxi-6-O-monotetradecanoato-a-D-galactopiranósido. La selección de uno o más derivados de disacáridos halogenados en particular para su inclusión en una formulación o composición para la reducción de la velocidad de sedimentación de eritrocitos en una muestra de sangre se puede realizar basándose en la presente descripción y según las prácticas habituales en la técnica, y puede verse influida por una variedad de factores, incluidos otros componentes de la formulación.
El derivado de disacárido halogenado puede ser sucralosa. La sucralosa se puede proporcionar en solución como una formulación para mezclar con una muestra de sangre. La solución puede ser una solución acuosa. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 5 - 500 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 10 - 500 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 50 -500 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 100 - 500 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 250 - 500 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 5 - 630 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 5 - 750 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 10 - 750 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 50 - 750 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 100 - 750 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 250 - 750 mM. La formulación puede ser una mezcla de agua y sucralosa.
La formulación se puede proporcionar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de sucralosa de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede
estar presente en la formulación a aproximadamente 500 mM y se mezcla con una muestra de sangre en una proporción de 1:20 (v/v) (formulación a sangre). La sucralosa puede estar presente en la formulación a más de 25 mM hasta 100 mM. La sucralosa puede estar presente en la formulación en aproximadamente 13 - 24 mM. La sucralosa se puede proporcionar en forma de polvo como una formulación para mezclar con una muestra de sangre. El polvo de sucralosa se puede proporcionar en una cantidad suficiente para producir una concentración final de sucralosa de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre.
La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 - 100 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 -50 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 - 25 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 hasta, pero sin incluir 25 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 - 20 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5-15 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 10 - 20 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 10 - 15 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5-10 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 25 mM, cuando se mezcla con una muestra de sangre.
Anticoagulantes
Puede incluirse un anticoagulante en las formulaciones y composiciones descritas actualmente. Tales anticoagulantes se conocen en la técnica. Los ejemplos de anticoagulantes incluyen solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), heparina, heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, citrato de sodio, hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede estar contenido en un tubo de extracción de sangre.
Formulaciones ilustrativas para la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre
En la presente memoria se describen formulaciones que comprenden sucralosa. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 25 mM de sucralosa, cuando se mezcla con una muestra de sangre. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir, 25 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 20 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 15 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar presente en una concentración final de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 10 mM de sucralosa. La sucralosa puede estar presente como solución. La solución puede ser una solución acuosa. La sucralosa puede estar presente en forma de polvo. Las formulaciones pueden comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS). La formulación puede estar contenida en un tubo de extracción de sangre.
Métodos para preparar formulaciones para reducir la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre
Los métodos para preparar las formulaciones descritas en la presente memoria para la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre emplean técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia y generalmente usan reactivos disponibles comercialmente. Las formulaciones se pueden preparar como soluciones madre concentradas de los reactivos de formulación, por ejemplo, 2X, 5X, 10X, 20X o similares, para mezclarlas con la muestra de sangre en las proporciones apropiadas para producir las concentraciones finales deseadas de sucralosa en la muestra de sangre.
Composiciones de eritrocitos en una muestra de sangre con velocidad de sedimentación reducida
En la presente memoria se describen composiciones que comprenden una muestra de sangre y sucralosa, en donde la sucralosa está a una concentración de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir 25 mM de sucralosa. Las composiciones pueden comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar
del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser una solución A de citrato dextrosa ácida (ACD-A). El anticoagulante puede ser solución B de citrato dextrosa ácida (ACD-B). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS). La composición puede estar contenida en un tubo de extracción de sangre. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de extracción de sangre al vacío. La sangre puede extraerse de un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano. Las composiciones de uno o más eritrocitos en una muestra de sangre con velocidad de sedimentación reducida pueden almacenarse en las formulaciones descritas en la presente memoria durante períodos de tiempo prolongados antes del análisis, por ejemplo, en un dispositivo microfluídico.
Artículos de fabricación
Pueden proporcionarse artículos de fabricación que comprendan una formulación proporcionada en la presente memoria, contenida en un tubo, frasco o recipiente de extracción de sangre adecuado para la extracción de una muestra biológica. Estos artículos de fabricación pueden usarse para reducir la velocidad de sedimentación de uno o más eritrocitos en una muestra de sangre en el momento de la extracción de la muestra biológica. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de sangre al vacío que tenga una presión inferior a la atmosférica para extraer un volumen predeterminado de sangre entera. El tubo de extracción de sangre puede contener aproximadamente 28,6 mg de polvo de sucralosa y el tubo de extracción de sangre puede tener un tamaño que permita un volumen de extracción de sangre de 3,0 ml de sangre para producir una concentración final de sucralosa de aproximadamente 24 mM después de agregar 3,0 ml de sangre. El tubo de extracción de sangre puede contener aproximadamente 33,4 mg de sucralosa en polvo y el tubo de extracción de sangre puede tener un tamaño para contener un volumen de extracción de sangre de 3,5 ml de sangre. El tubo de extracción de sangre puede contener aproximadamente 42,9 mg de sucralosa en polvo y el tubo de extracción de sangre puede tener un tamaño para contener un volumen de extracción de sangre de 4,5 ml de sangre. El tubo de extracción de sangre puede contener aproximadamente 52,4 mg de sucralosa en polvo y el tubo de extracción de sangre puede tener un tamaño para contener un volumen de extracción de sangre de 5,5 ml de sangre. El tubo de extracción de sangre puede contener aproximadamente 95,4 mg de sucralosa en polvo y el tubo de extracción de sangre puede tener un tamaño para contener un volumen de extracción de sangre de 10 ml de sangre. Estos artículos de fabricación pueden usarse en los kits y métodos descritos en la presente memoria.
Kits
Se proporcionan kits que comprenden cualquiera de los artículos de fabricación descritos en la presente memoria y un prospecto. Los componentes del kit se pueden suministrar en un recipiente. El frasco puede ser un recinto de plástico compartimentado. El frasco puede incluir una tapa herméticamente sellable para que el contenido del kit pueda esterilizarse y sellarse para su almacenamiento.
Métodos para reducir la velocidad de sedimentación de eritrocitos en una muestra de sangre
En la presente memoria se describen métodos in vitro para reducir la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre, que comprenden: combinar una muestra de sangre con una cantidad de una formulación que comprende sucralosa, en donde la cantidad es suficiente para producir una muestra de sangre tratada que tiene una concentración de sucralosa de al menos aproximadamente 5 mM de sucralosa, reduciendo así la velocidad de eritrosedimentación en comparación con la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre no tratada. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 50 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 25 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir, 25 mM de sucralosa. La velocidad de eritrosedimentación puede reducirse en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % de la velocidad de eritrosedimentación de la muestra de sangre no tratada. La formulación puede ser un polvo. La formulación puede ser una solución. La solución puede ser una solución acuosa. La formulación puede consistir en sucralosa. La formulación puede comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2 EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS). La formulación
puede estar contenida en un tubo de extracción de sangre y la etapa de combinación puede producirse dentro del tubo de extracción de sangre. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de extracción de sangre al vacío. La sangre puede extraerse de un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano.
En la presente memoria se describen métodos para mantener uno o más eritrocitos en suspensión en una muestra de sangre, que comprenden: combinar una muestra de sangre con una cantidad de una formulación que comprende sucralosa, en donde la cantidad es suficiente para producir una muestra de sangre tratada que tiene una concentración de sucralosa de al menos aproximadamente 5 mM de sucralosa, manteniendo así el uno o más eritrocitos en suspensión durante un período de al menos 30 minutos en comparación con una muestra de sangre no tratada. El uno o más eritrocitos pueden permanecer en suspensión durante un período de al menos 10 minutos, al menos 20 minutos, al menos 30 minutos, al menos 40 minutos, al menos 50 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas o al menos 48 horas. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa a aproximadamente 25 mM de sucralosa. La muestra de sangre tratada puede tener una concentración de sucralosa de aproximadamente 5 mM de sucralosa hasta, pero sin incluir, 25 mM de sucralosa. Al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % del uno o más eritrocitos pueden permanecer en suspensión en la muestra de sangre tratada en comparación con la muestra de sangre no tratada. La formulación puede ser un polvo. La formulación puede ser una solución. La solución puede ser una solución acuosa. La formulación puede consistir en sucralosa. La formulación puede comprender además un anticoagulante. El anticoagulante se puede seleccionar del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS). El anticoagulante puede ser una solución de citrato dextrosa ácida (ACD). El anticoagulante puede ser heparina sódica. El anticoagulante puede ser fluoruro de sodio. El anticoagulante puede ser heparina de litio. El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA). El anticoagulante puede ser ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA). El anticoagulante puede ser hirudina. El anticoagulante puede ser polianetol sulfonato de sodio (SPS). La formulación puede estar contenida en un tubo de extracción de sangre y la etapa de combinación puede producirse dentro del tubo de extracción de sangre. El tubo de extracción de sangre puede ser un tubo de extracción de sangre al vacío. La muestra de sangre puede extraerse de un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano.
Los tubos, bolsas, frascos y recipientes de extracción de sangre son bien conocidos en la técnica y los médicos los han empleado durante décadas. La sangre extraída para la reducción de la velocidad de eritrosedimentación se puede obtener usando cualquier método o aparato comúnmente empleado por los expertos en la materia, tal como venopunción o pinchazo en el dedo. Cuando la sangre se extrae por venopunción, la formulación puede ubicarse dentro del tubo de extracción de sangre, por ejemplo, un tubo de vacío (tubo de extracción de sangre VACUTAINER® , tubo de extracción de sangre Becton Dickinson o VACUETTE® , Greiner Bio-One) en el momento en que se obtiene la muestra de sangre del sujeto. Cuando la sangre se extrae por venopunción, las formulaciones se pueden añadir a una muestra de sangre entera ya obtenida, ya sea inmediatamente o poco después de que se extraiga.
Los métodos descritos en la presente memoria utilizan los artículos de fabricación y los kits descritos.
Se presentan los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Reducción de la velocidad de eritrosedimentación en sangre entera mediante la adición de sucralosa
Este ejemplo describe la reducción de la sedimentación de eritrocitos en sangre entera mediante la adición de sucralosa.
Se extrajo sangre reciente en tubos BD VACUTAINER® con K2EDTA y se agruparon. La sangre y una solución de sucralosa 0,5 M se mezclaron en una relación de 20: 1 dividiendo en alícuotas 952 μl de sangre reciente en tubos de centrífuga de 2 ml que contenían 48 μl de formulación, lo que dio como resultado una concentración de sucralosa de aproximadamente 24 mM. 48 μl de PBS y solución salina al 0,9 % sirvieron como controles. La sangre sin ninguna formulación (NF) añadida sirvió como control adicional. Los tubos de centrífuga llenos se invirtieron suavemente cinco veces para mezclarlos y se almacenaron en posición vertical sobre la mesa de trabajo a aproximadamente 25 °C. Los tubos se fotografiaron a las 0 horas (Figura 1A), 6 horas (Figura 1B) y 24 horas (Figura 1C) contra un fondo blanco para el análisis visual de la velocidad de sedimentación.
Como se muestra en las Figuras 1A-C, la sangre entera extraída en los tubos K2EDTA que contenían sucralosa tuvieron una velocidad de sedimentación de los eritrocitos más baja después del almacenamiento de las alícuotas a temperatura ambiente durante 6 horas y 24 horas en comparación con la sangre entera sola (NF) o la sangre entera después de la adición de PBS o solución salina.
Ejemplo 2
Efecto de la concentración de sucralosa y otros sacáridos en la reducción de la velocidad de eritrosedimentación
Este Ejemplo ilustra el efecto sobre la concentración de sucralosa y otros sacáridos en la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en sangre entera.
Se extrajo sangre reciente en tubos BD VACUTAINER® con K2EDTA y se agruparon. Se dividieron en alícuotas 952 μl de sangre reciente en tubos de centrífuga de 2 ml, cada uno con 48 μl de sucralosa a la concentración indicada en la Figura 2, o el sacárido indicado (ML848, un monosacárido diclorado, o DG783, un monosacárido monofluorado) a la concentración indicada. Se prepararon soluciones de sucralosa de diferentes concentraciones por dilución de sucralosa 0,5 M a 10 mM en agua. Las formulaciones se ajustaron a 300 mOsmol con NaCl, a excepción de las formulaciones de mayor concentración que tenían una osmolaridad de 500 mOsmol. 48 μl de PBS y solución salina al 0,9 % sirvieron como controles. Las concentraciones finales de sucralosa o del sacárido indicado que se muestra en la Figura 2 fueron las siguientes (de izquierda a derecha): sucralosa 24 mM sucralosa 12 mM, sucralosa 6,24 mM, sucralosa 2,88 Mm,sucralosa 1,44 mM, sucralosa 0,96 mM, sucralosa 0,48 mM, sacarosa 24 mM, sacarosa 2,4 mM, trehalosa 24 mM, melecitosa 24 mMML8484,8 mM y DG78324 mM.
Los tubos de centrífuga llenos se invirtieron suavemente cinco veces para mezclarlos y se almacenaron en posición vertical sobre la mesa de trabajo a aproximadamente 25 °C. Los tubos se fotografiaron a 1 hora (Figura 2, panel superior) y a las 6 horas (Figura 2, panel central) contra un fondo blanco para el análisis visual de la velocidad de sedimentación. Después de 7 horas de almacenamiento, los tubos se centrifugaron durante 20 min a 3000 rpm para determinar el efecto de la hemólisis en la velocidad de sedimentación mediante análisis visual (Figura 2, panel inferior).
La Figura 2 muestra que la sangre entera extraída en los tubos K2EDTA que contenían altas concentraciones de sucralosa tuvieron una velocidad de sedimentación de eritrocitos más baja después del almacenamiento de alícuotas a temperatura ambiente durante 1 hora (panel superior) y 6 horas (panel central). No se observó una velocidad de sedimentación de eritrocitos más baja en muestras que tenían concentraciones finales de sucralosa por debajo de 5 mM, o en muestras después de agregar sacarosa, trehalosa, melecitosa, ML848, DG783, PBS o solución salina a la sangre entera.
La homogeneidad de la sangre entera en presencia de una alta concentración de sucralosa no se debió a una hemólisis excesiva de los eritrocitos, como se muestra por la centrifugación de la muestra después de 7 horas de almacenamiento (Figura 2, panel inferior). La centrifugación dio como resultado una separación clara del plasma sin coloración de la capa de plasma similar a la observada para los controles de muestra de solución salina y PBS (Figura 2, panel inferior). No se observó hemólisis significativa a concentraciones finales de sucralosa de 40 mM o inferiores.
Ejemplo 3
Efecto de la sucralosa añadida como polvo en la reducción de la velocidad de eritrosedimentación
Este Ejemplo describe el efecto de la adición de sucralosa en forma de polvo en la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en sangre entera.
Se extrajo sangre reciente en tubos BD VACUTAINER® con K2EDTA y se agruparon. Se dividió en alícuotas de 1 ml de sangre reciente en tubos de centrífuga de 2 ml que contenían sucralosa en polvo. Las concentraciones finales de sucralosa variaron de 7,5 mM a 100 mM, lo que corresponde a 3,0 mg a 39,8 mg por ml de sangre. La muestra de control sin formulación (NF) no recibió adición de sucralosa. Los tubos se invirtieron al menos cinco veces hasta que no quedó material visible sin disolver en el fondo de los tubos. Los tubos se almacenaron en posición vertical sobre la mesa de trabajo a aproximadamente 25 °C. Los tubos se fotografiaron a 1 hora (Figura 3, panel superior) y a las 6 horas (Figura 3, panel inferior) contra un fondo blanco para el análisis visual de la velocidad de sedimentación.
Los datos de la Figura 3 muestran que la velocidad de eritrosedimentación fue inversamente proporcional a la concentración de sucralosa. A una concentración de sucralosa de 24 mM o mayor, se observó homogeneidad en las muestras de sangre entera almacenadas a temperatura ambiente durante 6 horas, mientras que concentraciones más bajas de sucralosa dieron como resultado la separación de las capas de eritrocitos y plasma.
Ejemplo 4
Efecto de las condiciones de la extracción de sangre en la reducción de la velocidad de eritrosedimentación
Este Ejemplo describe el efecto de diferentes anticoagulantes presentes en el momento de la extracción de sangre sobre la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en sangre entera.
Para evaluar las condiciones de extracción, se extrajo sangre reciente en una serie de tubos de extracción de sangre de bajo volumen BD VACUTAINER® o Greiner Bio-One VACUETTE® que contenían diferentes anticoagulantes,
incluida la solución de dextrosa de citrato ácido B (ACD-B), ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), heparina de sodio (NaHep), heparina de litio (LiHep), fluoruro de sodio (NaF) y polianetol sulfonato de sodio (SPS). La extracción en tubos que contenían ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA) sirvió como control. Se dividieron en alícuotas 952 j l de sangre reciente en tubos de centrífuga de 2 ml que contenían 48 j l de sucralosa 0,5 Mo PBS. Ninguna formulación (NF) añadida sirvió como control adicional. Los tubos de centrífuga llenos se invirtieron suavemente cinco veces para mezclarlos y se almacenaron en posición vertical sobre la mesa de trabajo a aproximadamente 25 °C. Los tubos se fotografiaron a las 2 horas (Figura 4, panel superior) y a las 8 horas (Figura 4, panel inferior) contra un fondo blanco para el análisis visual de la velocidad de sedimentación. Como se muestra en la Figura 4, la adición de sucralosa 0,5 M, para una concentración final de sucralosa de 24 mM en la muestra tratada, dio como resultado una reducción de la velocidad de eritrosedimentación para cada anticoagulante presente en el tubo de extracción de sangre en el momento de la extracción de sangre. Por el contrario, la adición de PBS no tuvo efecto sobre la velocidad de sedimentación de eritrocitos.
Ejemplo 5
Efecto de la sucralosa en comparación con polioles y polioles halogenados en la reducción de la velocidad de eritrosedimentación
Este ejemplo describe el efecto de la sucralosa en comparación con el efecto de los polioles y los polioles halogenados en la reducción de la velocidad de eritrosedimentación en sangre entera.
Se extrajo sangre reciente en tubos BD VACUTAINER® con K2EDTA y se agruparon. Se dividieron en alícuotas 952 j l de sangre reciente en tubos de centrífuga de 2 ml que contenían 48 j l de una solución de sucralosa 0,5 M, el poliol indicado o el poliol halogenado indicado. Los aditivos a 0,25 M se ajustaron a 300 mOsmol con NaCl. PBS y ninguna formulación (NF) añadida sirvieron como controles. Los tubos de centrífuga llenos se invirtieron suavemente cinco veces para mezclarlos y se almacenaron en posición vertical sobre la mesa de trabajo a aproximadamente 25 °C. Los tubos se fotografiaron a las 2 horas contra un fondo blanco para el análisis visual de la velocidad de sedimentación.
Los datos de la Figura 5 muestran que la adición de una solución de sucralosa 0,5 M, para una concentración final de sucralosa de 24 mM en la muestra tratada, dio como resultado una velocidad de eritrosedimentación reducida. Por el contrario, la adición de los polioles o polioles halogenados indicados no tuvo ningún efecto aparente sobre la sedimentación de eritrocitos.
A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, la palabra “ comprender” y variaciones de la misma, tales como “ comprende” y “que comprende” , que se usan indistintamente con “que incluye” , “ que contiene” o “ caracterizado por” , es lenguaje inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas o método adicionales no recitados. La expresión “ que consiste en” excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la reivindicación. La expresión “ que consiste esencialmente en” limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificados y aquellos que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la invención reivindicada.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a “ una realización” o “ la realización” o “ un aspecto” significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización está incluida en al menos una realización de la presente invención. Por tanto, las apariciones de las expresiones “ en una realización” o “ en la realización” en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
Las diversas realizaciones descritas anteriormente pueden combinarse para proporcionar realizaciones adicionales. Estos y otros cambios se pueden realizar en las realizaciones en vista de la descripción detallada anterior.
Claims (15)
1. Un método in vitro para reducir la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre, que comprende: combinar una muestra de sangre con una cantidad de una formulación que comprende sucralosa suficiente para producir una muestra de sangre tratada que tiene una concentración de sucralosa de 5 mM a 50 mM de sucralosa, preferiblemente sucralosa de 5 mM a 25 mM, lo que reduce la velocidad de eritrosedimentación en comparación con la velocidad de eritrosedimentación en una muestra de sangre no tratada.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la velocidad de eritrosedimentación se reduce en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 %, al menos un 95 % de la velocidad de eritrosedimentación de la muestra de sangre no tratada.
3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la formulación está en forma de un polvo, un sólido, una forma liofilizada, una solución o una solución acuosa, en donde la formulación consiste preferiblemente en sucralosa o en donde la formulación comprende además un anticoagulante, en donde dicho anticoagulante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS).
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la formulación está contenida en un tubo de extracción de sangre, y la etapa de combinación se produce dentro del tubo de extracción de sangre, en donde el tubo de extracción de sangre es preferiblemente un tubo de extracción de sangre al vacío.
5. Un método in vitro para mantener uno o más eritrocitos en suspensión en una muestra de sangre, que comprende: combinar una muestra de sangre con una cantidad de una formulación que comprende sucralosa suficiente para producir una muestra de sangre tratada que tiene una concentración de sucralosa de 5 mM a 50 mM, preferiblemente de 5 mM a 25 mM, manteniendo así el uno o más eritrocitos en suspensión durante un período de al menos 30 minutos en comparación con una muestra de sangre no tratada.
6. El método de la reivindicación 5, en donde el uno o más eritrocitos permanecen en suspensión durante un período de al menos 10 minutos, al menos 20 minutos, al menos 30 minutos, al menos 40 minutos, al menos 50 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas o al menos 48 horas.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en donde la muestra de sangre tratada tiene una concentración de sucralosa de 5 mM de sucralosa a 50 mM de sucralosa.
8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % del uno o más eritrocitos permanecen en suspensión en la muestra de sangre tratada en comparación con la muestra de sangre no tratada.
9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en donde la formulación está en forma de un polvo, un sólido, una forma liofilizada, una solución o una solución acuosa.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en donde la formulación consiste en sucralosa o en donde la formulación comprende además un anticoagulante, en donde dicho anticoagulante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS).
11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en donde la formulación está contenida en un tubo de extracción de sangre, y la etapa de combinación se produce dentro del tubo de extracción de sangre, en donde el tubo de extracción de sangre es preferiblemente un tubo de extracción de sangre al vacío.
12. Uso de una composición que comprende sucralosa en el tratamiento de una muestra de sangre para reducir la velocidad de eritrosedimentación en dicha muestra de sangre, en donde la sucralosa está en una concentración de 5 mM a 50 mM de sucralosa, preferiblemente de 5 mM a 25 mM, en dicha muestra de sangre tratada.
13. El uso de la composición de la reivindicación 12, comprendiendo además dicha composición un anticoagulante, en donde dicho anticoagulante se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en solución de dextrosa de citrato ácido (ACD), heparina de sodio, fluoruro de sodio, heparina de litio, ácido etilendiaminotetraacético tripotásico (K3EDTA), ácido etilendiaminotetraacético dipotásico (K2EDTA), hirudina y polianetol sulfonato de sodio (SPS).
14. El uso de la composición de la reivindicación 12, en donde la sangre es sangre humana.
15. El uso de un artículo de fabricación en el tratamiento de una muestra de sangre para reducir la velocidad de eritrosedimentación en dicha muestra de sangre, comprendiendo dicho artículo de fabricación un tubo de extracción de sangre que comprende sucralosa en una cantidad suficiente para producir una concentración final de 5 mM de sucralosa a 50 mM de sucralosa en la muestra de sangre, en donde el tubo de extracción de sangre es preferiblemente un tubo de extracción de sangre al vacío.
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