JPH0650999B2 - 血液凝固因子安定化法 - Google Patents

血液凝固因子安定化法

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JPH0650999B2 JP63227940A JP22794088A JPH0650999B2 JP H0650999 B2 JPH0650999 B2 JP H0650999B2 JP 63227940 A JP63227940 A JP 63227940A JP 22794088 A JP22794088 A JP 22794088A JP H0650999 B2 JPH0650999 B2 JP H0650999B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血液凝固因子の安定化法に関する。
従来の技術及び課題 血液凝固には内因系凝固反応と外因系凝固反応があり、
その反応には多くの凝固因子が関与することが知られて
おり、検体中におけるその反応の正確な把握は臨床検査
における１つの重要な項目となっている。しかし、これ
ら凝固因子の多くはタンパク質であり、変性を起こし易
い。特にそのなかでも第Ｖ因子、第VIII因子は失活し易
い因子であることが認められている。この様な不安定さ
は臨床検査を行なう上で問題となることが多い。例え
ば、凝固検査を行う検体は２〜８℃に保存し、採血後４
時間以内に検査を行うべきであると言われている。又、
検査に用いる市販の管理血漿（凍結乾燥品）は溶解後、
冷蔵保存で１日の安定性しかない。同様に検査試薬とし
て用いる各種の凝固因子欠乏血漿の安定性はさらに悪
く、冷蔵で数時間、凍結は不可であるもの多い。
この様に不安定である血液凝固因子の安定化をはかるこ
とが出来れば、採血後の検体、管理血漿、各種の凝固因
子欠乏血漿の保存方法や使用期間の制約を緩和すること
が出来、臨床検査上及び産業上有益であり、その様な方
法の開発が要望されている。
一方、従来より、酵素をはじめ、各種のタンパク質の安
定化につき多くの研究がなされているが。タンパク質の
種類や由来により安定化効果を示す物質が異なり、各々
のタンパク質につき、各々の物質があるというのが現状
である。
このうち、血液凝固因子の安定化については、特定の因
子を対象とする凝固因子製剤、例えば第VIII因子、第IX
因子、第XIII因子の安定化にアルブミン、デキストラ
ン、糖類、アミノ酸類、有機カルボン酸類、NaCl、KCl
等の中性塩を用いることが提案されている（特開昭５６
−１２７３０８号、特開昭５６−１３５４１８号、特開
昭５８−７４６１７号、特開昭５９−１３４７３０号、
特開昭６０−１９９８２９号、特開昭６１−６０６１４
号、特開昭６２−１００１９号、特開昭６２−１９５３
３１号）。しかし、これらは製剤中に含まれるウイルス
を不活化する目的で、加熱処理をする時に特定の凝固因
子を安定化するために高濃度に各種物質を添加している
が、凝固検査の目的にこれらの物質、例えば、グリシ
ン、アラニン等のアミノ酸類を１０％以上の高濃度で血
液又は血漿に添加すると凝固反応そのものが抑制されて
しまい、目的とする凝固検査が行なえない。又、前記の
提案は特定の凝固因子を対象とし、他の多くの血液成分
が含まれておらず、凝固反応に関わる因子全体、あるい
は一部の因子を欠乏した血漿又は血液を対象とするもの
ではない。
本発明者は血液又は血漿中に含まれる多くの血液凝固因
子を安定化し、かつ、凝固反応に特に悪影響を及ぼさな
い方法につき鋭意研究を重ねた結果、血液又は血漿にジ
ペプチドであるグリシルグリシン及び／又はトリペプチ
ドであるグリシルグリシルグリシンを添加することによ
り著しい安定化効果を認め、本発明を完成するに至っ
た。
課題を解決するための手段 本発明は血液又は血漿にグリシルグリシン及び／又はグ
リシルグリシルグリシンを添加することを特徴とする血
液凝固因子全体の安定化法を提供するものである。
本発明で用いるグリシルグリシン、グリシルグリシルグ
リシンはアミノ酸が二個又は三個結合したものであり、
物質的に前記の従来公知の安定化法に用いられたものと
異なる。これらの物質が特定の凝固因子のみならず凝固
因子全体の安定化に役立つということはこれまで知られ
ていない。
血液凝固因子には異物面と接触により凝固反応が開始さ
れる内因系凝固反応経路に関わる因子と組織トロンボプ
ラスチンにより凝固反応が開始される外因系凝固反応に
関わる因子とがある。本発明はこれらの両方の経路に関
わる因子を全体として安定化することを目的とし、血液
又は血漿にグリシルグリシン及び／又はグリシルグリシ
ルグリシンを添加することにより安定化をはかる。
すなわち、本発明は安定化法はグリシルグリシン、グリ
シルグリシルグリシン又はこれら両方を安定化の必要な
系に添加することにより実施される。これらの物質の使
用濃度、例えば、安定化の必要な系が血液（全血）の場
合、0.1〜2.0％(w／v)、好ましくは0.5〜1.0％(w／v)で
ある。0.1％未満では安定化効果はなく、1.5％でほんの
わずかな溶血が生じ、濃度の上昇とともに溶血が強くな
るためである。又、凝固時間［プロトロンビン時間(P
T)、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)］も1.5
％より徐々に延長する傾向が認められるため、2.0％以
上では好ましくない。両物質を併用する場合、その割合
は適宜選択できるが、両物質の添加濃度の和が規定した
濃度である。血漿に添加する場合、0.1〜4.0％(w／v)、
好ましくは0.5〜2.0％(w／v)である。0.1％未満では安
定化効果はなく、2.0％以上で添加時に凝固時間の延長
が徐々に認められるが、安定化効果は認められる。安定
化の目的によっては4.0％(w／v)までの添加が問題な
く、それ以上では凝固時間の延長が大き過ぎるので好ま
しくない。血漿での場合も両物質を併用する場合の割合
は任意であり、併用濃度は両物質の添加濃度の和が規定
した濃度である。
本発明の方法を実施するには、例えば、血液採取時に抗
凝固剤として用いる物質と同時に、又はその物質溶液中
に含有させて血液にグリシルグリシン及び／又はグリシ
ルグリシルグリシンを添加する。又は、抗凝固剤添加血
液に本物質を添加することも可能である。血液採取時に
用いる抗凝固剤としてはクエン酸ナトリウム、シュウ
酸、ＥＤＴＡなどが挙げられる。抗凝固剤添加血液を遠
心分離により得た血漿に本物質を固体又は水溶液として
添加してもよい。これらの方法は主として、血液凝固検
査を目的として検査現場において患者より採血する場
合、又は採血後に採用される。又、工業的に管理血漿や
凝固因子の生物活性測定試薬としての各種の凝固因子欠
乏血漿製造時に本物質を添加することも出来る。例え
ば、正常管理血漿、異常管理血漿の両方に、欠乏血漿と
しては第I因子、第II因子、第V因子、第VII因子、第VII
I因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子、第X
III因子の各欠乏血漿のプロテインＣ除去血漿、ＡＴIII
除去血漿等への用途がある。かくして、本発明は又、血
液凝固因子安定化剤として、グリシルグリシン及び／又
はグリシルグリシルグリシンを処方した管理血漿及び血
液凝固因子生物活性測定試薬を提供するものである。こ
れらの管理血漿や試薬は常法に従って、他の処方成分と
グリシルグリシン及び／又はグリシルグリシルグリシン
を最終濃度が前記の濃度になるごとく処方することによ
り製造でき、液剤、濃厚液、凍結乾燥品等の剤形にで
き、又、キットとすることもできる。
発明の効果 本発明によれば、臨床検査現場での検体血漿の取り扱い
が容易になり、又測定に用いる各種の凝固因子欠乏血漿
の使用期間が延長し損失を軽減されることが出来る。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１（血漿に添加） (1)グリシルグリシン添加効果 健常者より採血した血液９容に3.2％クエン酸三ナトリ
ウム１容の割合で混和し、３０００rpm、１０分間遠心
分離により血漿を得た。その血漿にグリシルグリシン０
％(コントロ-ル)〜４％(w／v)の範囲で添加し、凝固時間を測
定することにより凝固因子安定化効果を調べた。外因系
凝固因子（第II、Ｖ、VII、Ｘ）の欠乏を調べるプロト
ロンビン時間(PT)と内因系凝固因子（第XII、XI、IX、V
III、プレカリクレイン、高分子キニノーゲン）の欠乏
を調べる活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)の両
測定を経時的に０日目、４日目、８日目、１２日目と行
った。その結果を表１に示す。
なお、ＰＴ及びＡＰＴＴは次のとおり測定した。
ＰＴ測定法 ３７℃で２分間予備加熱した血漿0.1mlに、予め３７℃
に加温したトロンボプラスチン試薬（フランス国、ビオ
メリュー社製トロンボマット）0.2mlを添加して凝固反
応を開始し、凝固時間（秒）を測定した。
ＡＰＴＴ測定法 血漿0.1mlとＡＰＴＴ試薬（ビオメリュー社製アクチマ
ット）0.1mlを混合し、３７℃で３分間予備加温した。
これに、予め３７℃に加温した２５mM塩化カルシウム0.
1mlを添加して凝固反応を開始し、凝固時間（秒）を測
定した。
凝固時間の測定は凝固の終点を濁度変化の光学的測定に
より検出する血液凝固測定機器オプション８（ビオメリ
ュー社製）を用いて行なった。
表１に示すごとく、コントロール（グリシルグリシン０
％）では２５℃、１２日間でＰＴで11.4秒から22.4秒、
ＡＰＴＴで37.3秒から131.8秒に延長した。すなわち、
凝固因子の失活が認められた。同様に0.1％未満でこの
安定化効果は認められなかった。2.0％以上でも安定化
効果が認められたが、グリシルグリシン添加により凝固
時間の延長があった。すなわち、０日目でグリシルグリ
シン０％のものＰＴ11.4秒、ＡＰＴＴ37.3秒であるもの
が、グリシルグリシン３％添加でＰＴ13.5秒、ＡＰＴＴ
46.5秒と延長し、この延長のため、4.0％濃度以上の使
用はもはや好ましくなかった。グリシルグリシン１％添
加のものは、ＰＴでは11.5秒から14.2秒、ＡＰＴＴでは
33.2秒から60.1秒と延長したが、コントロールに比べそ
の延びは小さく凝固因子の失活が抑制されていると判断
出来た。凝固時間より判断するとＰＴで３倍以上、ＡＰ
ＴＴで２倍以上の安定化がはかれる。
(2)グリシルグリシルグリシン添加効果 実施例１(1)と同様に経時的にＰＴ、ＡＰＴＴを測定す
ることにより、グリシルグリシルグリシンの添加効果を
調べた。その結果を表２に示す。
表２に示すごとく、コントロール（グリシルグリシルグ
リシン０％）では１２日間で、ＰＴで10.5秒から21.9
秒、ＡＰＴＴでは29.9秒から101.1秒に延長に対し、グ
リシルグリシルグリシン１％添加のものでは、ＰＴでは
10.8秒から13.1秒、ＡＰＴＴでは25.8秒から45.7秒の延
長であり、コントロールに比べその延長は小さく、凝固
因子の失活が抑制されていると判断出来た。0.1％以下
ではその効果は認められず。4.0％以上では凝固時間の
延長が大きくなりすぎて好ましくなかった。凝固時間よ
り判断するとＰＴで３倍以上、ＡＰＴＴで２倍以上の安
定化がはかれる。
これらの結果より、血漿中の血液凝固因子全体の安定化
にグリシルグリシン及びグリシルグリシルグリシンが有
用であることが明らかである。
実施例２（血液に添加） (1)グリシルグリシン添加の影響 健常者より採血した血液９容に3.2％クエン酸三ナトリ
ウム１容の割合で混合した全血にグリシルグリシンを添
加し、溶解後、３０００rpm、１０分間の遠心分離によ
り血漿を得た。対象として同じ全血を遠心分離後、得た
血漿にグリシルグリシンを添加し、実施例１と同様にし
て凝固時間(PT、APTT)に及ぼす影響を調べた結果を表３
に示す。
表３に示すごとく、全血にグリシルグリシンを4.0％添
加すると、溶血が強く認められ、又その影響によると考
えられる凝固時間の延長があった。その凝固因子安定化
効果を実施例１と同様に調べたが、ほぼ同じ安定化効果
を認めた。
(2)グリシルグリシルグリシン添加の影響 実施例２(1)と同様に全血にグリシルグリシルグリシン
を添加し、凝固時間(PT、APTT)に及ぼす影響について調
べた結果を表４に示す。
表４に示すごとく、全血に4.0％添加で溶血が起こっ
た。その凝固因子安定化効果を実施例１と同様に調べた
が、ほぼ同じ安定化効果を認めた。
実施例３ グリシルグリシンとグリシルグリシルグリシンの併用効
果 市販の凍結保存血漿を室温で融解後、３０００rpm、１
０分間の遠心分離により折出物を除去した後、血漿にグ
リシルグリシン：グリシルグリシルグリシンを３：０、
２：１、１：２、０：３の割合で1.5％(w／v)濃度に添
加し、溶解した。
両物質無添加のものを対照として、実施例１と同様にし
て経時的に凝固時間(PT、APTT)を測定することにより、
それらの併用添加効果を調べた。その結果を表５に示
す。
表５に示すごとく、グリシルグリシン又はグリシルグリ
シルグリシン単独(3：０、０：3)と同様に両物質の併用
(2：１、１：2)によっても安定化効果が認められた。
実施例４ アンチトロンビンIIIの生物活性測定法および測定用試
薬（特願昭６３−５２２９５号参照）に用いるアンチト
ロンビンIII(ＡＴIII)除去血漿にグリシルグリシンを0.
5％(w／v)添加し、その安定化効果を調べた結果を表６
に示す。
本実施例ではＡＴIII除去血漿を凍結保存し、測定日ご
とに融解した。表６に示した結果は、ＡＴIII除去血漿
１００μｌに検体(ATIII)の代わりにミカエリス緩衝液
５０μｌを添加し、３７℃、２分間加温後、市販のＰＴ
試薬を１０Ｕ／mlヘパリンを含む２５mM塩化カルシウム
溶液で１０倍希釈したものを反応開始液として、３７℃
にあらかじめ加温したものを２００μｌ添加し、凝固時
間を測定したものである。グリシルグリシン無添加では
凝固時間が７日間で29.1秒から77.4秒まで延長したのに
対し、グリシルグリシン0.5％添加で凝固時間の延長は
認められず、著しい安定化効果が認められ、試薬の性能
が一定に保たれていることを示している。
実施例５ 実施例１〜４におけるグリシルグリシンやグリシルグリ
シルグリシンの著しい凝固因子安定化効果が、アミノ酸
や糖類では認められるかどうかにつき比較した結果を表
７に示す。
市販保存血漿にグリシン、アラニン、アスパラギン酸ナ
トリウムをそれぞれ0.5％、マンニットール、マルトー
ス、サッカロースをそれぞれ1.0％(w／v)添加し、無添
加(コントロ-ル)及びグリシルグリシン0.5％添加のものと比
較した。本実施例では凍結融解を毎日くり返して、その
安定性を調べたものである。グリシルグリシンでは無添
加に比べ著しい安定化効果を示したのに対し、他の物質
では１４日目でＡＰＴＴは７０秒以上と無添加と同様で
あり、安定化効果は認められなかった。又、ＰＴではア
ミノ酸類でやや安定化効果が認められたが、グリシルグ
リシンの様な顕著な効果ではなかった。それゆえ、グリ
シルグリシン、グリシルグリシルグリシンの安定化効果
が特異的なことが認められた。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血液凝固時間に影響をおよぼさない濃度の
    グリシルグリシン及び／又はグリシルグリシルグリシン
    を血漿又は血液に添加することを特徴とする血液凝固因
    子の安定化法。
  2. 【請求項２】血液凝固因子安定化剤として、血液凝固時
    間に影響をおよぼさない濃度のグリシルグリシン及び／
    又はグリシルグリシルグリシンを処方したことを特徴と
    する管理血漿。
  3. 【請求項３】血液凝固因子安定化剤として、血液凝固時
    間に影響をおよぼさない濃度のグリシルグリシン及び／
    又はグリシルグリシルグリシンを処方したことを特徴と
    する血液凝固因子生物活性測定試薬。
JP63227940A 1988-09-12 1988-09-12 血液凝固因子安定化法 Expired - Fee Related JPH0650999B2 (ja)

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