FI57421C - Foerfarande foer framstaellning av ett preparat ur maenniskoblodplasma med blodets koagulation befraemjande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett preparat ur maenniskoblodplasma med blodets koagulation befraemjande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI57421C FI57421C FI772408A FI772408A FI57421C FI 57421 C FI57421 C FI 57421C FI 772408 A FI772408 A FI 772408A FI 772408 A FI772408 A FI 772408A FI 57421 C FI57421 C FI 57421C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- factor
- feiba
- activity
- plasma
- vii
- Prior art date
Links
- 108010018823 anti-inhibitor coagulant complex Proteins 0.000 claims description 51
- 229940105776 factor viii inhibitor bypassing activity Drugs 0.000 claims description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 12
- 229940124135 Factor VIII inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 11
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 11
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 11
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims description 9
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 claims description 5
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 52
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 20
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 19
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 18
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 9
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 8
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 8
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 8
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 7
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 108010012557 prothrombin complex concentrates Proteins 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229940024790 prothrombin complex concentrate Drugs 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 3
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 2
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAJXYXPLLJDEOB-SLFFLAALSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-n-(4-nitrophenyl)hexanamide Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CAJXYXPLLJDEOB-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029117 Coagulation factor X Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010034278 S 2160 Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000007386 factor VII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 101150040499 icd-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QQVNCBCBFNWLJX-KCHLEUMXSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]benzamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQVNCBCBFNWLJX-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- IQFRQVCWHMZHOA-KCHLEUMXSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(4-nitroanilino)pentanoyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]benzamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IQFRQVCWHMZHOA-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GXAVVILCWDFBPG-UHFFFAOYSA-J tetrasodium 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate chloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Cl-].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O GXAVVILCWDFBPG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 108010059178 topostasin Proteins 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/28—Bound to a nonpeptide drug, nonpeptide label, nonpeptide carrier, or a nonpeptide resin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
F55F71 [B] (11)*UULUTUSJULKAISU ΖΠ A
c (4S) l····' u ^ ::'- ^ ^ (51) K».ik.3/intci.3 C 07 G 7/00, A 61 K 35/16 SUOM I — FI N LAN D (21) PK*nttH»k*»Mi« — PattntaiMdkjilng 772^08 (22) H«k«mlipilvi — Antöknlngtdig 10. 08.7 7 (23) Alkupllvi—GiM(h«tad«| 10.08.77 (41) Tulhit JulklMksi — Bllvit offwttllg 01.03*78
Patentti· ja rakl.t.rihallitu. Nihavilcip™ „ kuuLjullatam pvm. _
Patent· och ragiatantyralaan Amftktn utkgd och uti.*krtft«n pubiicand 30.0U. 80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikout—Begird priorltvt 30.08.76
Itävalta-Österrike(AT) A 6405/76 (71) "Immuno" Aktiengesellschaft fiir chemisch-medizinische Produkte,
IndustrLestrasse 72, 1220 Wien, Itävalta-Österrike(AT) (72) Johann Eibl, Wien, Otto Schwarz, Wien, Fritz Elsinger, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä veren hyytymistä edistävän preparaatin valmistamiseksi ihmisen veriplasmasta - Förfarande för framställning av ett preparat ur människo-blodplasma med blodets koagulation befrämjande verkan
Keksinnön kohteena on menetelmä veren hyytymistä edistävän preparaatin valmistamiseksi ihmisen veriplasmasta, joka preparaatti sisältää uutta, veren hyytymiseen vaikuttavaa ainetta, nimeltään "FEIBA".
Tämä aine vaikuttaa uudella tavalla veren hyytymiseen ja korvaa faktori VIII:n vaikutuksen, mikä merkitsee, että veren hyytyminen ilman faktori VIII:n lisäystä normalisoituu. Preparaatti soveltuu erityisesti hemofilia A:ta potevien potilaiden käsittelyyn, potilaiden, joilla on faktori VIII:n inhibiittori. lyhennys "FEIBA" on muodostettu sanoista "Factor Eight Inhibitor-Bypassing Activity".
Hemofilia A on jo kauan tunnettu sairaus (verenvuototauti), jossa veren hyytyminen on häiriintynyt erään verenhyytymistekijän aktiivisuuden puuttumisen vuoksi. Tätä tekijää nimitetään antihemofiliatekijäksi (AHF) tai faktori Villiksi. Parantuminen sellaisenaan tästä synnynnäisestä, geenidefektistä johtuvasta sairaudesta, ei ole mahdollista. Hoitona voidaan käyttää - verenvuodon sattuessa - faktori Villin 2 57421 vastaavan määrän antamista laskimoon, mikä tekijä on peräisin terveen luovuttajan verestä. Kun aikaisemmin oltiin kokoveren tai kokoplasman varassa, jota oli annettava suuret määrät, on nykyisin valmisteita, jotka sisältävät faktori VIII:n konsentroidussa ja myös stabiilimmassa sekä jäädytyskuivatussa muodossa. Näillä valmisteilla suoritettu hoito johtaa useimmissa tapauksissa nopeaan veren vuodon tyrehtymiseen.
On kuitenkin myös potilaita, joilta ei puutu ainoastaan faktori VIII:n aktiivisuus, vaan joilla on faktori VIII:n inhibiittori, joka - läsnäolevasta määrästä riippuen - inhibition kautta estää lisätyn faktori VIII:n vaikutuksen. Näillä faktori VIII-inhibiittori-potilailla on tähän mennessä ollut vähän toiveita menestyksellisestä hoidosta. Ainoa mahdollisuus on ollut poistaa inhibiittori ennen faktori VIII-konsentraatilla tapahtuvaa käsittelyä, mikä on mahdollista vain suorittamalla potilaan plasman vaihto terveen henkilön plasmaa tai plasmakorviketta vastaan; tämä vaatii suuria teknisiä ja lääketieteellisiä kustannuksia. Plasman vaihto täytyy toistaa ennen uutta käsittelyä, koska inhibiittori, erityisesti uuden faktori VIII:n lisäyksen jälkeen, syntyy jälleen antigeeninä "booster-effek-tin" kautta. Inhibiittorin omaavien potilaiden käsittely immunosuppressiiviaineella in vivo inhibiittorin synteesin tukahduttamiseksi on tähän mennessä ollut enimmäkseen tuloksetonta.
Vähän aikaa sitten on esitetty faktori VIII-inhibiittori-potilaiden uusi hoitomahdollisuus. Kurczynski ja Penner, New Engl. J. Med., voi. 291, sivut 16U-167, 1971+» julkaisivat ensimmäisinä artikkelin faktori VIII-inhibiittori-potilaiden menestyksellisestä käsittelystä niin sanotulla aktivoidulla protrombii-nikompleksikonsentraatilla. Myös julkaisuissa Suitan, Brouet ja Debre, New Engl.
J. Med., voi. 291» sivu 1087, 197^ ja Abildgaard, Britton ja Roberts, Blood, voi. 1+1+, sivu 933, 1971+ esitetään kokemuksia aktivoidun protrombiinikompleksivalmisteen kliinisesti menestyksellisestä käytöstä vuotavien faktori VIII-inhibiittoripoti-laiden hoidossa.
Tämän protrombiinikompleksikonsentraatin aktivointi johtuu todennäköisesti tuntemattomista epäpuhtauksista. Valmisteita ei ole voitu tutkia vaikuttavan aineensa suhteen eikä standardisoida. Tulokset ovat sen tähden epävarmoja ja tuskin toistettavia.
Keksinnön kohteena on kuvattujen haittojen ja vaikeuksien voittaminen ja sen tarkoituksena on saada aikaan preparaatti, joka toistettavalla ja tarkoituksenmukaisella tavalla takaa FEIBA-aktiivisuuden. FEIBA-aktiivisuus tulee olla mitattavissa ja standardisoitavissa soveliaan koemenetelmän avulla. Preparaatin tulee olla aktiivisesti tehokas ja sopiva, ts. saadaan aikaan vuotavilla faktori VIII-inhibiittori-potilailla verenvuodon tyrehtyminen eikä sillä tule olla ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
57421
Uutta preparaattia valmistettaessa lähtömateriaalina käytetään ihmisen sitraattiplasmaa, jossa kaikki hyytymistekijät ovat natiivissa muodossa; voidaan käyttää myös plasmafraktioita, jotka jäävät jäljelle faktori VIII:n (AHF) erottamisen jälkeen, kuten esimerkiksi kryosaostuman tai Cohn'in saostuma L:n plasma-jäännettä.
On tarkoituksenmukaista käyttää veteen liukenemattania, epäorgaanisia, koagulointifysiologisia, pinta-aktiivisiä aineita 0,05~5 %r etupäässä 0,1-1 % plasman määrästä.
Plasman käsittelyyn voidaan käyttää aineita, jotka ovat suureksi osaksi hie-nojakoista piidioksidia, esim. piimaata Celit.^ (valmistaja Johns-Manville Internat. Corp., New York), tai aineita, jotka koostuvat piidioksidista ja alumi-niumoksidista, esim. kaoliinia. Yleensä soveltuvat aineet, jotka ovat veren hyyty-misjärjestelmässä tunnettuja pinta-aktiivisina aineina, jotka voivat pinta-aktiivisuutensa vuoksi panna alkuun veren hyytymisen kosketusvaiheen. Kun näiden aineiden avulla, pinta-aktiivisuuden johdosta aktivoituvat hyytymistekijät (faktori XI ja XII) adsorboidaan tässä vaiheessa, aktivoidussa muodossaan, faktorit II, VII, IX, X muodostuneen FEIBA-yhdisteen kanssa jäävät jäljelle ja voidaan pinta-aktiivisten, veteen liukenemattomien aineiden poistamisen jälkeen erottaa tai konsentroida käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Myöhemmissä vaiheissa voidaan käyttää esim. heikosti emäksisiä ioninvaihtajia, dietyyliaminoetyyli (DEAE)-ryhmiä sisältäviä suuri-molekyylisiä aineita, esim. DEAE sidottuna selluloosaan tai ristisidoksia sisältävään dekstraaniin, on osoittautunut soveliaaksi. Adsorboimalla mainittuihin io-ninvaihtajiin, pesemällä ja eluoimalla adsorboidut plasmaproteiinit nostaen ioni-vahvuutta, voidaan eristää proteiinifraktio, joka sisältää FEIBA-aktiivisuuden puhdistetussa ja rikastetussa muodossa. Poistamalla suolat ja suorittamalla lisäksi jäädytyskuivaus, saadaan raaka, FEIBA-aktiivisuutta sisältävä fraktio kuivassa, stabiilissa muodossa. Tästä saadaan valmis valmiste liuottamalla se uudelleen veteen, lisäämällä suoloja, säätämällä pH, steriilisuodatuksen ja toistetun jää-dytyskuivauksen avulla.
11 57421
Keksinnön mukaisten valmisteiden ominaisuuksien tutkimukset todistivat, että faktori Ilatlla ja Xarlla ei ollut osuutta FEIBA-aktiivisuuteen. Vähäiset määrät trombiinia, jota voi olla keksinnön mukaisissa valmisteissa, eivät lyhennä faktori VIII-inhibiittoriplasman aktivoitua, osittaista tromboplastiiniaikaa. Myöskään soijapapu-trypsiini-inhibiittori, joka on tunnettu faktori Xa-aktiivisuuden inhibiittori, ei estä valmisteen FEIBA-aktiivisuutta. Geelikromatografisten tutkimusten perusteella on osoittautunut, että uudella aineella on suurempi mole-kyylipaino kuin proirombiinikompleksin tunnetuilla faktoreilla II, VII, IX ja X.
Kun viimeksi mainittujen tekijöiden molekyylipaino on noin 70 000, on uuden aineen molekyylipaino noin 100 000. Koska protrombiinikompleksin aktivoidut tekijät syntyvät siten, että vastaavasta natiivista (ei aktivoidusta) hyytymistekijästä osa lohkeaa entsymaattisesti, syntyy tällöin pienempiä molekyylejä kuin vastaavien ei-aktivoitujen tekijöiden molekyylit, on varmuudella oletettava, että FEIBA-aktiivisuus keksinnön mukaan valmistetuissa valmisteissa ei vaikuta protrombiinikompleksin aktivoidun tekijän välityksellä, vaan juuri suuremman molekyylipainon omaavan, uuden syntyneen aineen välityksellä.
Uuden aineen tunnusmerkkinä voidaan käyttää toisaalta hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X:n aktiivisuuksien suhdetta FEIBA-aktiivisuuteen: tämä suhde, yksikköinä ilmaistuna, on 0,1:n ja 10:n välillä, etupäässä 0,5:n ja 2:n välillä, jolloin yksi yksikkö faktoria II, VII, IX, X vastaa tämän tekijän aktiivisuutta, joka keskimäärin sisältyy 1 ml:aan tuoretta ihmisen sitraattiplasmaa, ja yksi FEIBA-yksikkö on määritetty sinä FEIBA-aktiivisuutena, joka lyhentää korkeatiit-terisen faktori VIII-inhibiittoriplasman aktivoidun, osittaisen tromboplastiini-ajan puoleen tyhjäkokeen arvosta. Toisaalta voidaan uuden yhdisteen tunnusmerkkinä käyttää myös sen amidolyyttistä aktiivisuutta. Amidolyyttisellä aktiivisuudella tarkoitetaan aineen kykyä lohkaista standardisoiduista peptidisidoksista, jotka ovat amidisidoksella sidotut p-nitroaniliinikromoforiin, p-nitroaniliini, joka määritetään fotometrisesti. Toiminimi Kabi Ruotsissa valmistaa standardisoituja peptidivalmisteita; S-2160 N-bentsoyyli-L-fenyylialanyyli-L-valyyli-L-arginiini-p-nitroanilidi.HC1 (lyhennettynä: Bz-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid.HCl) on spesifinen trombiinille, S-2222 N-bentsoyyli-L-isoleusyyli-L-glutanyyli-L-glysyyli-L-arginyyli-p-nitroanilidi.HCl (lyhennettynä: Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid.HCl), spesifinen Xa:lle ja S-2251 D-Valyyli-L-leusyyli-L-lysyyli-p-nitroanilid.2HCl (lyhennettynä: D-Val-Leu-Iys-p-nitroanilid.2HCl) on spesifinen plasmiinille. Kun tutkitaan keksinnön mukaiset valmisteet mainittujen substraattien suhteen, niin havaitaan vähäistä amidolyyttistä aktiivisuutta, joka ei ole huomion arvoista. Toisaalta osoittaa trombiinia tai faktori Xa:a sisältävää valmistetta koskeva koe, kun trombiini tai faktori Xa säädetään siihen FEIBA-aktiivisuuteen, joka on keksinnön mukaisella valmisteella, suurta amidolyyttistä aktiivisuutta.
5 57421
Keksinnön mukaisen valmisteen eräs tunnusmerkki on edelleen se, että sillä on vain vähäistä trombiiniaktiivisuutta tai ei ollenkaan. Trombiiniaktiivisuuden suhde FEIBA-aktiivisuuteen ei ylitä arvoa 0,02, jolloin trombiinin aktiivisuus on ilmaistu NIH-yksiköissä (NIH = US-National Institute of Health) FEIBA-aktiivi-suus on ilmaistu FEIBA-yksiköissä.
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan FEIBA-tuotteen valmistusta ja ominaisuuksia.
Esimerkki 1
Tuoreena jäädytetty plasma sulatetaan 0-U°C:ssa ja tällöin muodostuva kryo-saostuma erotetaan sentrifugoimalla. Kevyemmän fraktion pH säädetään 7>0:aan 0,5n suolahapolla, kevyempään fraktioon lisätään litraa kohti 5 g kaoliinia ja sitä sekoitetaan +4°C:ssa yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen kaoliini erotetaan sentrifugoiden. Syntynyt aine, FEIBA, adsorboidaan liuoksesta yhdessä protrombiini-kompleksin tekijöiden kanssa DEAE-Sephadexiin.
Tätä tarkoitusta varten yhteen litraan kaoliinikäsittelyn jälkeen saatua kevyempää fraktiota lisätään 0,5 g DEAE-Sephadex A~50 ja sekoitetaan puolen tunnin ajan +1+°C:ssa. DEAE-Sephadex erotetaan; jäljelle jäänyt plasma voidaan käyttää gammaglobuliinin ja albumiinin saantiin; DEAE-Sephadex pestään kaksi kertaa trinatriumsitraatti-natrium-kloridiliuoksella, jolloin pH-arvo pidetään 7,5:ssä.
Eluointia varten sekoitetaan DEAE-Sephadexia 3 % natriumkloridin, 0,1 % trinatriumsitraatti^H^Orn kanssa (2 % alkuperäisestä plasman tilavuudesta) 20 minuutin ajan ja eluaatti otetaan talteen suodattamalla. Se dialysoidaan yön yli +i*°C:ssa 0,05 % trinatriumsitraatti.2^0, 0,1 % natriumkloridiliuosta, pH 7, vastaan, sen jälkeen jäädytetään ja suoritetaan ensimmäinen lyofilisaatio (bulk). "Bulk"-materiaalista määritetään FEIBA-aktiivisuus sekä protrombiinikompleksin tekijöiden aktiivisuus.
Farmaseuttisesti käyttökelpoisten valmisteiden valmistamista varten tulee faktoreiden II, VII, IX, X yksiköiden suhde FEIBA-yksiköihin olla 0,5~2; se voidaan saada sekoittamalla sopivia "bulk"-eriä. "Bulk"-materiaali liuotetaan tislatulla, pyrogeenittömällä vedellä, niin että FEIBA-aktiivisuus on 10-50 FEIBA-yksikköä ml:a kohti (kyseessä olevassa tapauksessa 25 FEIBA-yksikköä ml:a kohti). Tarvittavien suolojen lisäyksen jälkeen, isotonisuuden aikaansaamiseksi ja pH:n 6 57421 säätämistä varten 7»0-7»5:ksi, liuos kirkastetaan membraanisuodattimen avulla ja lopuksi steriloidaan suodattamalla 0,2 pm membraanisuodattimen läpi. Liuos täytetään steriileissä olosuhteissa 20 ml:n säilytysastiaan, syväjäähdytetään ja lyofilisoidaan.
Esimerkki 2 Lähtömateriaalina on tuore, jäädytetty plasma tai siitä saatu kryojäännös. Kryojäännökseen lisätään ilman pH:n säätöä (natiivi pH = 7,ö) 10 g Celit^ 512 (piimaata, valmistaja Johns-Manville Internet. Corp., New York) yhtä litraa kohti ja sekoitetaan kolme tuntia +k°C:ssa. Sen jälkeen, kun Celit® on erotettu sent-rifugoimalla, jatketaan FEIBA-valmisteen valmistamista samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
Valmiista valmisteista määritettiin steriiliyden, vaarattomuuden ja pyro-geenittömyyden suhteen suoritettavien tavanomaisten varmuuskokeiden rinnalla HBs~ antigeenin puuttumistesti aktiivisuuteen (FEIBA-aktiivisuuteen) nähden, protrom-biinikompleksitekijä- ja trombiinisisältö samoin kuin amidolyyttinen aktiivisuus kolmea substraattia S-2160, S-2222 ja S-2251 kohtaan.
Mainitut kokeet suoritettiin seuraavasti kuvatulla tavalla: 1. Aktiivisuuden määrittäminen (FEIBA-yksiköiden määrittäminen) a) Reagenssit:
Faktori VIII-inhibiittoriplasma:
Lyofilisoitu sitraattiplasma hemofilia A:a potevasta potilaasta, jolla on inhibiittori faktori VIII vastaan (inhibiittoritiitteri vähintään 10 yksikköä ml:a kohti). Koejakson aikana pidetään inhibiittariplasma jäähauteessa.
Fosfolipidi-kaoliini-suspensio:
Fosfolipidikonsentraatti (Tachostyphan, Hormon Chemie Munchen) laimennetaan suhteessa 1:200 Owren-puskuriin (11,75 g natriumdietyylibarbituraattia ja lk,67 g NaCl liuotettuna seokseen, joka sisältää 1 570 ml tislattua vettä ja k30 ml 0,1-n HC1; pH 7»35) ja sekoitetaan 5 % kaoliinin kanssa (paino/tilavuus) (0,5 g 100 ml:ssa). Seos säilytetään syväjäädytettynä. Koejakson aikana pidetään se huoneen lämpötilassa.
τ 57421
Sitraatti-/keittosuolaliuos kokeen laimennusaineena: 0,7 % natriumkloridi/0,7 % natriumsitraatti·2Η^0 m/20 kaisiurakloridi: pidetään kokeen aikana 37°C:ssa.
b) Koemenetelmä:
Kun tutkittava FEIBA-kokeen fraktio ja FEIBA-standardivai-miste, jonka FEIBA-yksiköt ml:a kohti on määritetty, on liuotettu ilmoitettuun määrään tislattua vettä, valmistetaan käyttämällä sit-raatti-/keittosuolaliuosta 6 geometrista laimennusta, jolloin aloitetaan konsentraatiolla 5 FEIBA-yksikköä millilitraa kohti. Nämä laimennukset pidetään koejakson aikana jäähauteessa. Reagenssit pipetoidaan seuraavalla tavalla lasiputkiin: 0,05 ml tekijä VIII -inhibiittoriplasmaa 0,05 ml näytettä (koenäytteiden ja standardien laimennukset, samoin myös sitraatti-/keittosuolaliuos tyhjäkokeena) 0,05 ml fosfolipidi-kaoliini-suspensiota inkuboidaan 6 minuuttia 37°C:ssa 0,05 ml m/20 kai siumkloridia.
Mitataan sekuntikellolla aika kalsiumkloridin lisäyksestä hyytymän muodostumiseen (kallistamalla koeputkia tai käyttämällä automaattista koaguloitumismittaria).
c) FEIBA-yksiköiden määrittäminen pulloa kohti:
Laaditaan kaiibrointikäyrä, jossa esitetään kaksoislogarit- misella millimetripaperilla FEIBA-standardivalmisteen laimennusten hyytymisajat (sekunteina) vastaavia konsentraatioita (FEIBA-yksi-köissä ml:a kohti) vastaan. Koenäytelaimennusten FEIB-aktiivisuu-det lasketaan käyttämällä kalibrointikäyrää ja kertomalla vastaa-- valla laimennustekijällä. Näiden tulosten keskiarvo vastaa koenäyt- teen FEIBA-aktiivisuutta FEIBA—yksikköinä millilitraa kohti ilmaistuna. Kun tämä arvo kerrotaan liuostilavuudella (mi 11ilitroissa) , saadaan FEIBA-yksiköiden kokonaismäärä pulloa kohti.
2. Hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X aktiivisuuden määrittäminen.
A) Faktori II -määritys: a) Reagenssit:
Seerumi: terveen henkilön verta (ilman hyytymistä estävää e 57421 ainetta) inkuboidaan 2k tuntia 37°C:ssa. Verestä erotetaan seerumi, sentrifugoidaan, jaetaan osiin ja säilytetään syväjäädytettynä.
Naudan oksalaattiplasma, bariumsulfaatilla adsorboitu (tekijä V:n lähtömateriaalina ja laimennusaineena kokeita varten): yhdeksän osaa naudan verta sekoitetaan yhden osan kanssa 1,3U % nat-riumoksalaattia. Saatu plasma adsorboidaan 10 % bariumsulfaatilla. Sentrifugoinnin jälkeen adsorboitu plasma jaetaan osiin ja säilytetään syväjäädytettynä.
"Thromborel" (kalsiumia sisältävä ihmisen "Thromboplastin") Behringwerke AG, Marburg-Lahn.
b) Koemenetelmä:
Reagenssit (paitsi Thromborel, säilytetään kokeen kuluessa jäähauteessa) pipetoidaan seuraavasti lasiputkiin: 0,05 ml seerumia 0,05 ml näytettä (määritettävän näytteen tai normaaliplas-man tai standardin laimennussarjaa) inkuboidaan 37°C:ssa minuutin ajan 0,2 ml Thromborel (on pidettävä kokeen kuluessa 37°C:ssa)
Mitataan sekuntikellolla aika, joka kuluu Thromborelin lisäämisestä hyytymän muodostumiseen.
c) Faktori II -konsentraatioiden laskeminen:
Standardiplasma valmistetaan vähintään 15 terveen luovuttajan poolatuista plasmanäytteistä. Tätä plasmapoolia pidetään "normaal iplasmana" ja sen faktori II -aktiivisuus oletetaan 100 $:ksi. Laaditaan kaiibrointikäyrä, jolla esitetään, kaksoislogaritmista millimetripaperia käyttäen, tämän poolatun plasman laimennussarjan näytteiden (laimentamaton, 1:2, 1:U, 1:8 ...) hyytymisajat vastaavia konsentraatioita vastaan. Koenäytelaimennusten faktori II -kon-sentraatiot ilmaistaan prosentteina normaalista plasmasta käyttäen apuna kalibrointikäyrää ja kerrotaan vastaavalla laimennustekijällä. Tämän tuloksen keskimääräinen arvo vastaa koemateriaalin aktiivisuutta faktori II:n prosentteina. Yhdessä pullossa olevan faktori II:n määrä lasketaan seuraavan kaavan mukaan: faktori II _ (faktori II:n konsentraatio %) x (tilavuus ml:na) yksiköt 100 9 57421
Faktori II:n yksi yksikkö on yhtä suuri kuin sen faktori II:n aktiivisuus, joka keskimäärin sisältyy 1 ml:aan tuoretta sitraattiplasmaa.
B) Faktori Vll-määritys: a) Reagenssit:
Faktori VII-puuteplasma. Sitraattiplasma potilaasta, jolla on voimakas faktori VII:n puute (faktori VII alle 1 %), varastoidaan syväjäädytettynä tai lyofilisoituna sen jälkeen kun on lisätty 1 % paino/tilavuus HEPES-puskuria (N-2-hydroksietyylipiperatsiini-N-2-etaanisulfonihappo) pH-arvon ollessa 7,0.
Näytteen laimennusaineena keittosuolaliuos, johon on lisätty sitraattia: 0,7 % trinatriumsitraatti.211^0, 0,7 % natriumkloridi.
"Thromborel" kalsiumpitoinen ihmisen "Thromboplastin" Behringwerke AG, Marburg/Lahn.
b) Koemenetelmä:
Puuteplasma ja näytteen laimennin säilytetään jäähauteessa. "Thromborel" pidetään kokeen aikana 37°C:ssa.
Reagenssit pipetoidaan lasiputkeen seuraavalla tavalla: 0,05 ml faktori VII-puuteplasmaa 0,05 ml näytettä (tutkittavan näytteen, "normaali plasmaa" tai standardin laimennus s arj a)
Minuutin inkubointi 37°C:ssa 0,2 ml "Thromborel".
Sekuntikellolla mitataan aika "Thromborelin" lisäyksestä hyytymän muodostumiseen.
c) Faktori VII-konsentraation laskeminen:
Faktori VII-konsentraation laskeminen suoritetaan samalla tavalla kuin faktori II:lie.
C) Faktori IX-määritys: a) Reagenssit:
Faktori IX-puuteplasma: vaikeaa hemofilia B:a potevan potilaan sitraattiplasma (faktori IX alle 1 %), säilytetty syväjäädytettynä.
Fosfolipidi/kaoliini-suspensio: fosfolipidi-konsentraatti (Tachostyphan, Hormon Chemie Miinchen) laimennetaan 1:200 Owrenin 10 57421 puskurilla, sekoitetaan kaoliinin kanssa (0,5 g per 100 ml) ja säilytetään syväjäädytettynä. Naudan oksalaattiplasma absorboitu ba-riumsulfaatilla, näytteen laimennusaineena: 9 osaa naudanverta sekoitetaan yhden osan kanssa 1,3U % natriumoksalaattia. Saatu plasma absorboidaan 10 % bariumsulfaatilla. Sentrifugoinnin jälkeen jaetaan absorboitu plasma osiin ja säilytetään syväjäädytettynä.
m/20 kalsiumkloridi b) Koemenetelmä:
Faktori IX -puuteplasman inkubointi fosfolipidi/kaoliini-suspension kanssa: tarpeellinen määrä puuteplasmaa sekoitetaan yhtä suuren tilavuuden kanssa fosfolipidi/kaoliini-suspensiota, inkuboi-daan 37°C:ssa viiden minuutin ajan ja pidetään sitten 30 minuutin ajan jäähauteessa.
Reagenssit (paitsi kalsiumkloridi, säilytetään kokeen kulues-sajäähauteessa) pipetoidaan seuraavalla tavalla koeputkeen: 0,2 ml inkuboitua puuteplasma-fosfolipidi/kaoliini-suspensio-ta 0,1 ml näytettä (tutkittavan näytteen tai normaaliplasman tai standardin laimennussarja) inkuboidaan minuutti 37°C:ssa 0,1 ml m/20 kalsiumkloridia (on pidettävä kokeen kuluessa 37°C:s sa)
Mitataan sekuntikellolla aika kalsiumkloridin lisäämisestä hyytymän muodostumiseen.
c) Faktori IX -konsentraation laskeminen:
Faktori IX -konsentraation laskeminen suoritetaan samalla tavalla kuin faktori II:n yhteydessä on kuvattu.
D) Faktori X:n määrittäminen: a) Reagenssit:
Faktori X -puuteplasma: vaikeasta faktori X:n puutteesta kärsivän potilaan sitraattiplasma (faktori X:n määrä alle 1 #:n) säilytetty syväjäädytettynä ja lyofilisoitu, kun 1 % HEPES:a on lisätty ja pH:n arvo on säädetty 7,0:aan.
Sitraatti-keittosuolaliuos näytteiden laimennusaineena: 0,7 % natriumklor idi/0,7 % natriumsitraatti · 211^0 .
11 57421 "Thromborel" (kalsiumpitoinen, ihmisen Thromboplastin),
Behring-Werke AG, Marburg/Lahn.
b) Koemenetelmä:
Reagenssit (Thromboreliä lukuunottamatta säilytetään kokeen aikana jäähauteessa) pipetoidaan seuraavalla tavalla lasiputkeen: 0,05 ml tekijä X -puuteplasmaa 0,05 ml näytettä (tutkittavan näytteen tai "normaalia plasmaa" tai standardin laimennussarja) inkuboidaan 37°C:ssa minuutin ajan 0,2 ml Thromborel (pidettävä kokeen kuluessa 37°C:ssa).
Mitataan sekuntikellolla aika Thromborelin lisäämisestä hyytymän muodostumiseen.
c) Faktori X:n konsentraation laskeminen:
Faktori X:n konsentraation laskeminen suoritetaan samalla tavalla kuin faktori II:n yhteydessä on kuvattu.
3* Trombiinikoe.
a ) Reagenssit:
Ihmisestä saatua fibrinogeenia 1 %:n liuoksena standardisoitu trombiini (Topostasin, Roche, 3 000 NIH-trombiini -yksikköä pulloa koht i) 0,7 % natriumkloridi/0,7 % natriumsitraatti. 2Η^0 laimennus-aineena (sitraatti-/keittosuolaliuos).
b) Koemenetelmä:
Kun lyofilisoitu tuote on liuotettu ilmoitettuun määrään tislattua vettä, valmistetaan siitä kuusi geometrista laimennusta käyttämällä sitraatti-/keittosuolaliuosta ja standardisoidusta trom-biinista valmistetaan saman laimentimen avulla kahdeksan geometrista laimennusta, jolloin laimennussarja alkaa 1 NIH-yksiköllä per ml .
Koemenett ely: 0,2 ml 1 %:sta fibrinogeeniliuosta ja 0,2 ml näytettä (FEIBA-fraktion ja trombiinin laimennukset sekä tyhjäkoe käyttäen sitraatti-/keittosuolaliuosta) inkuboidaan 37°C:ssa. Aika hyytymän muodostumiseen mitataan kallistamalla koeputkia aina pitenevien aikavälien - 10 minuutista tuntiin - kuluttua.
,2 57421
Kokeen kulku kestää vähintäin kuusi tuntia. Viimeinen putkien kallistus suoritetaan yön yli tapahtuneen inkuhoinnin kuluttua. Tyhjä-kokeen (laimennusaine näytteenä) tulee säilyä stabiilina yli yön (ei hyytymän muodostumista).
c) Trombiinin konsentraation laskeminen:
Laaditaan kalibrointikäyrä, jolla esitetään trombiinistan-dardin geometristen laimennusten hyytymisajat vastaavia konsentraa-tioita vastaan (trombiiniyksiköt ml:a kohti) kaksoilogarit s emi s elia millimetripaperilla. Tutkittavan näytteen laimennusten trombiini-konsentraatiot lasketaan käyttäen kalibrointikäyrää ja kertomalla vastaavalla laimennustekijällä. Näiden tulosten keskiarvo, ilmaistuna trombiiniyksikköinä ml:a kohti, vastaa tutkittavan näytteen trom-biiniaktiivisuutta. Kun tämä arvo kerrotaan liuostilavuudebla miina, niin saadaan trombiiniyksiköiden kokonaism-ärä pulloa kohti.
U. Amidolyyttisen aktiivisuuden määrittäminen.
a) Reagenssit:
Kromogeenisubstraatit: S-2l60: N-Bent soyyli-L-fenyylialanyyli-L-valyyli-L-argini i-ni-p-nitroanilidi-HCl (Lyhennettynä: Bz-Phe-Val-Arg-p-nitroani-lid'HCl) 0,5 mg/ml H^O = 0,73 mmoolinen S-2222: N-Bent soyyli-L-i soleusyyli-L-glutamyyli-L-glysyyli-L-arginyyli-p-nitroanilidi *HC1 (Lyhennettynä: Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid · HC1 ) 1,1» mg/ml H^O = 1,91 mmoolinen S-2251: D-Valyyli-L-leusyyli-L-lysyyli-p-nitroanilidi·2Η01 (Lyhennettynä: D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilid·2HC1) 1,65 mg/ml H^O * 2,99 mmoolinen.
Puskuri: 6.06 g "Tris" (Tris(hydroksimetyyli)-aminometaani) * 0,05 moolinen 10.6 g natriumkloridia = 0,l8 moolinen
Liuotetaan litraan tislattua vettä. pH-arvo säädetään konsentroidulla suolahapolla 7,l+:än.
b) Kokeen kulku: 1,0 ml puskuria 13 57421 0,1 ml näytettä (FEIBA:a sisältävä valmiste) 0,2 ml substraattia (S-2l60 tai S-2222 tai S-2251)
Seos kaadetaan 37°C:een termostoituun kyvettiin (kyvetin läpimitta 1 cm) ja mitataan fotometrillä, yhden minuutin välein, optisen tiheyden lisääntyminen U05 nmussä.
c) Tulosten arviointi: Vähintään viidestä yksittäismittauksesta lasketaan optisen toheyden keskimääräinen lisääntyminen minuuttia kohti ja kerrotaan 1000:11a; tämä arvo merkitään AQD.10 /min. ja sitä käytetään luonnehtimaan tutkitun näytteen amidolyyttistä aktiivisuutta (entsyymiaktiivisuutta) kulloinkin käytetyn substraatin suhteen.
Kun mitatut A. CD.10 /min.-arvot jaetaan näytteen aktiivisuulella FEIBA-yksikköinä 0,1 ml:ssa (käytetty näytteen määrä) tai faktori II, VII, IX, X-yksik-köinä 0,1 ml:ssa, saadaan kullekin näytteelle, mainituissa olosuhteissa, karakteristinen, "spesifinen amidolyyttinen aktiivisuus", ts. yhtä FEIBA-yksikköä tai yhtä faktori II, VII, IX, X-yksikköä vastaava ΛCD.10 /min.-arvo.
Esimerkkien 1 ja 2 mukaan valmistettujen valmisteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa I.
Taulukossa I on myös esitetty seuraavien rakenteeltaan läheisten, kaupa-lisesti saatavien valmisteiden ominaisuudet: PPSB Behring Institut Valmisteen nimi: PPSB-protrombiinikonsentraatti, joka sisältää hyytymisfakfcoifit II, VII, X, IX.
Valmistaja: Behringwerke Marburg, Saksan Liittotasavalta PPSB Biotest Valmisteen nimi: PPSB-konsentraatti 500 (protrombiinikompleksi, peräisin ihmisestä) Valmistaja: Biotest-Serum-Institut GmbH, Frankfurt am Main, Saksan Liittotasavalta.
PPSB Intersero Valmisteen nimi: PPSB-konsentraatti, peräisin ihmisestä. Sisältää konsentroituneena Protrom-biinia (faktori II), Prokonvertiinia (faktori VII), Stuart-Prower-Faktoria (faktori X), Antihemolifaktori B:tä (faktori IX).
Valmistaja: Intersero AG, Zurich, Sveitsi.
Faktor-IX-komplex SRK Valmisteen nimi:
Faktor IX-komplex SRK
Valmistaja: Blutspendedienst des Schveizer Roter Kreuzes.
XU 57421 X ·Η Μ Μ rj
, B OOOO O A O O
In (tl ^ LA A A A
O H K O O CM CM CM CM
P PiM H
s §
Pm W O
Ö rj ra s oooo o o-3-o
„ B OOOO H
PQ Cl O O LA IA LA LA
CO -P A
di C Pk H
P
ra H
ω B oooo o o oo σ\ pq p o oo o o
to O O O MO A A MO
Pk ·Η CM
CM PP
rt ·Η -3 OO O CO O O O O
B M P O O h- -3 0-3
COflWCM 00 A -3 A
dl ω pj
Pm m h_________ M CM r— r-, _&
MO 00 t— A O
O -H CO OM O C— O —' —n
JSd Jd "·>««*> H Om OO
Λ „2 OOHOO E— t~- -3 d O Pi rj —' — --- ^
rH <C S O a O H H
d PO O S o OOOO O ^ ^ O) M g ·Η O CO -3 MO O i—I ·>
H W § ra CM CM CM CM 00 CM H HACM
h H H »
CM
- ——————----- H ^ (Y-|
O H 0\ A O
•H POH-3HO r-* —*
,id - *> * - " OO CO O
2 HHHHO -3 CM f- O Mi H ·— —' -— —- — · · ·» < a o a o h h pqroa o oooo -3 MS -HO t— HCMO-3 « PP S ra CM -3 MO A t-— A M Moo-3
Pm H pq cd
c O
0) cd H
Ό oj O cd H
Λ O M O cd d -rt
O H H M O CM P
2 H P H H +3
d CM d H iod CU
S CM PM p :0 <U
>cd CM Jd P
h icd ·ο icd 2 ·η M :0 -!d :0 icd ·Η ^ d M 2 2 so ra ·η
CM 2 ·Η 2 M M
•h ra -rl 2 >> M
«d ra 2 « -H cd ra :o 2 S 2 w a
P dd X X Aj M G O CM H
P2 I P a Q) G MO CM A
S* -rl I I G ·Η H CM CM
cdra h i i -nadJCMOJ
H J«ä M H >d -P
•H p M > H X *H -P» 00 I I i
P G X O
ra I ·η ·η ·η tm ·η h η Β to β Ρ GGBGGPJGÖ -rt G H ·
P <C OtUOdlOtUOtU <U O Q
O fP POP-ÖPOPO 0 P TfO
Ρ m 2χ5λ1λ2λ2λ oä ·η<1 •h w roocdOdOroo PO θ ^ l-P Cl, ClhXC^XCmAJPmUlJ Ρ,* *3 — 15 57421
Suluissa olevat luvut ilmaisevat vastaavan suhteen FEIBA-yksiköihin nähden. Amidolyyttisen aktiivisuuden ollessa kysymyksessä, suluissa oleva luku on "spesifinen amidolyyttinen aktiivisuus", ts. vastaava ÄGD.lO^/min.-arvo käytettyä FEIBA-yksikköä kohti kuvatussa koesysteemissä.
Claims (1)
- 57421 16 Patenttivaatimus: Menetelmä veren hyytymistä edistävän sellaisen preparaatin valmistamiseksi ihmisen veriplasmasta, joka sisältää uutta, veren hyytymiseen vaikuttavaa ainetta, nimeltä "Factor Eight Inhibitor-Bypassing Activity" protrombiinikompleksin tekijöiden II, VII, IX»X lisäksi, tunnettu siitä, että sitraatti-ioneja sisältävää ihmisen veriplasmaa, josta faktori VIII on tarvittaessa poistettu ja joka sisältää protrombiinikompleksin, käsitellään, kun läsnä ei ole vapaita kalsiumioneja, veteen liukenemattomilla, epäorgaanisilla koagulointifysiologisilla pinta-aktiivisilla aineilla, kuten silikageelillä tai kaoliinilla, pH-alueella 5»5-8,5 ja lämpötilassa 0-30°C uuden veren hyytymiseen vaikuttavan aineen, nimeltä FEIBA, muodostamiseksi, jolloin hyytymisfaktorien aktiviteetin suhde FEIBA-aktiivisuuteen on 0,1-10 yksikköä, edullisesti 0,5~2, jolloin yksi yksikkö faktoria II, VII, IX, X vastaa niiden faktorien aktiivisuutta, jotka sisältyvät keskimäärin 1 ml:aan tuoretta ihmisen sitraattiplasmaa ja yksi FEIBA-yksikkö määritellään FEIBA-aktiviteettina, joka lyhentää korkeatiitterisen faktori VIII-inhibiittoriplasman aktivoidun, osittaisen tromboplastiiniajan puoleen verrattuna sokeankokeen aikaan, ja että veteen liukenemattomat aineet erotetaan ja heitetään pois ja vesifaasia käsitellään sinänsä tunnetulla tavalla emäksisillä ioninvaihtajilla kuten dietyyliaminoetyyliryhmiä sisältävillä suurimolekyylisillä aineilla, jolloin FEIBA-aine adsorboituu niihin yhdessä faktoreiden II, VII, IX, X kanssa, minkä jälkeen ioninvaihtaja pestään laimealla suolaliuoksella ja sitten FEIBA sekä faktorit II, VII, IX, X eluoidaan pesuliuosta väkevämmällä suolaliuoksella, eluaattiliuos dialysoidaan ja lopuksi väkevöidään lyofilisoimalla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT640576 | 1976-08-30 | ||
| AT640576A AT350726B (de) | 1976-08-30 | 1976-08-30 | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772408A7 FI772408A7 (fi) | 1978-03-01 |
| FI57421B FI57421B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57421C true FI57421C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=3585985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772408A FI57421C (fi) | 1976-08-30 | 1977-08-10 | Foerfarande foer framstaellning av ett preparat ur maenniskoblodplasma med blodets koagulation befraemjande verkan |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160025A (fi) |
| AR (1) | AR213861A1 (fi) |
| AT (1) | AT350726B (fi) |
| BE (1) | BE858031A (fi) |
| CA (1) | CA1079191A (fi) |
| CH (1) | CH635747A5 (fi) |
| DE (1) | DE2734821C3 (fi) |
| DK (1) | DK151932C (fi) |
| ES (1) | ES461918A1 (fi) |
| FI (1) | FI57421C (fi) |
| FR (1) | FR2362633A1 (fi) |
| GB (1) | GB1554051A (fi) |
| HU (1) | HU180816B (fi) |
| LU (1) | LU78024A1 (fi) |
| NL (1) | NL170922C (fi) |
| NO (1) | NO148142C (fi) |
| SE (1) | SE443511B (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2902158A1 (de) * | 1979-01-20 | 1980-07-31 | Biotest Serum Institut Gmbh | Verfahren zur herstellung von fibrinogen, einem die gerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x enthaltenden prothrombinkomplex, antithrombin iii und einer loesung von lagerstabilen serumproteinen |
| US4286056A (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-25 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method for making therapeutic enzyme compositions |
| US4287180A (en) * | 1980-01-28 | 1981-09-01 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method for treating blood clotting factor inhibitors |
| WO1981002105A1 (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-06 | Baxter Travenol Lab | Therapeutic compositions & methods for manufacture and use |
| DE3176491D1 (en) * | 1980-03-05 | 1987-11-26 | Miles Lab | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| DE3172210D1 (en) * | 1980-05-27 | 1985-10-17 | Miles Lab | Blood coagulation promoting product and process of preparing same |
| US4404132A (en) * | 1980-05-27 | 1983-09-13 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood coagulation promoting product |
| US4361510A (en) * | 1980-05-27 | 1982-11-30 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood coagulation promoting product |
| US4364861A (en) * | 1980-05-27 | 1982-12-21 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood-coagulation-promoting products and methods of preparing them |
| US4391746A (en) * | 1980-05-27 | 1983-07-05 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood-coagulation-promoting products and methods of preparing them |
| AT368883B (de) * | 1980-07-22 | 1982-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer neuen blutgerinnungsfoerdernden praeparation auf basis von humanproteinen |
| DE3101752A1 (de) * | 1981-01-21 | 1982-08-26 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | "verfahren zur reinigung der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und/oder x und danach hergestellte praeparationen" |
| US4479938A (en) * | 1981-06-25 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic composition containing factor VIIa |
| US4382083A (en) * | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
| JPS5866054A (ja) * | 1981-10-14 | 1983-04-20 | Sekisui Chem Co Ltd | 血液検査用容器 |
| JPS58105064A (ja) * | 1981-12-17 | 1983-06-22 | Sekisui Chem Co Ltd | 血液凝固促進剤 |
| AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| DE3625090A1 (de) * | 1986-07-24 | 1988-01-28 | Behringwerke Ag | Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung |
| US5118614A (en) * | 1988-01-18 | 1992-06-02 | Tessek Sdruzeni Praha | Concentrates of coagulation factors ii, vii, ix and x, method of their preparation and use |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| AT398079B (de) * | 1991-11-04 | 1994-09-26 | Immuno Ag | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
| JP3133338B2 (ja) * | 1992-12-16 | 2001-02-05 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | ウイルス的に安全な生物学的組成物の調製方法 |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| US5677162A (en) * | 1995-05-01 | 1997-10-14 | New York Blood Center, Inc. | Method for activating prothrombin to thrombin |
| DE19531637A1 (de) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
| DE59712322D1 (de) * | 1996-03-20 | 2005-06-30 | Baxter Ag | Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen |
| AT405485B (de) | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| AT407484B (de) * | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| RS20050051A (sr) * | 2002-07-23 | 2007-06-04 | Bio-Products & Bio Engineering Ag., | Farmaceutski aktivni sastojak preparata i medikamenata koji sadrže trombin ili imaju mogućnost stvaranja trombina |
| ES2325956T3 (es) * | 2002-07-23 | 2009-09-25 | BIO & BIO LICENSING SA | Farmacos y preparaciones de principios activos farmaceuticas que contienen trombina y que pueden generar trombina. |
| EP2305289A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-04-06 | Bio-Products & Bio-Engineering Aktiengesellschaft | Medicinal products for the treatment of blood coagulation disorders |
| IS2809B (is) * | 2011-03-08 | 2012-10-15 | Haskoli Islands | Blóðstorkumæling |
| RU2648517C1 (ru) * | 2017-06-23 | 2018-03-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ Минздрава России) | Способ получения лиофилизированного препарата активированного протромбинового комплекса, обладающего фактор viii-шунтирующей активностью |
| JP2022041059A (ja) * | 2020-08-31 | 2022-03-11 | シスメックス株式会社 | 検量線の表示方法および分析装置 |
| JP2025522101A (ja) | 2022-07-12 | 2025-07-10 | ビオメディツィニーシェ フォルシュング ウント ビオ－プロドゥクト ゲーエムベーハー | 止血を促進するための薬剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2262520C3 (de) * | 1972-12-20 | 1987-02-12 | Miles Laboratories, Inc., Elkhart, Ind. | Verfahren zur Herstellung eines lyophilisierten, lagerfähigen Konzentrats aus menschlichem Plasma |
| DE2459291C3 (de) * | 1974-12-14 | 1981-06-04 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung eines antihämophiles Globulin A enthaltenden Konzentrats neben einem Prothrombin- Komplex und einer Lösung von lagerstabilen Serumproteinen |
| US3998946A (en) * | 1975-04-23 | 1976-12-21 | The Regents Of The University Of Minnesota | Fibrinogen-free plasminogen-plasmin-free plasma and method of preparing and using same |
| DD121793A1 (fi) * | 1975-07-17 | 1976-08-20 | ||
| US4027013A (en) * | 1976-01-22 | 1977-05-31 | William L. Wilson | Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process |
-
1976
- 1976-08-30 AT AT640576A patent/AT350726B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-07-08 SE SE7707992A patent/SE443511B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-02 DE DE2734821A patent/DE2734821C3/de not_active Expired
- 1977-08-03 GB GB32578/77A patent/GB1554051A/en not_active Expired
- 1977-08-08 US US05/822,679 patent/US4160025A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-10 FI FI772408A patent/FI57421C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 NL NLAANVRAGE7708872,A patent/NL170922C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 AR AR268769A patent/AR213861A1/es active
- 1977-08-19 CH CH1022077A patent/CH635747A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 CA CA285,026A patent/CA1079191A/en not_active Expired
- 1977-08-22 FR FR7725597A patent/FR2362633A1/fr active Granted
- 1977-08-23 BE BE180368A patent/BE858031A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-25 LU LU78024A patent/LU78024A1/xx unknown
- 1977-08-26 ES ES461918A patent/ES461918A1/es not_active Expired
- 1977-08-26 HU HU77IU288A patent/HU180816B/hu unknown
- 1977-08-29 NO NO772978A patent/NO148142C/no unknown
- 1977-08-30 DK DK384577A patent/DK151932C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK151932B (da) | 1988-01-18 |
| NL170922C (nl) | 1983-01-17 |
| DK384577A (da) | 1978-03-01 |
| CA1079191A (en) | 1980-06-10 |
| NO148142B (no) | 1983-05-09 |
| ES461918A1 (es) | 1978-12-16 |
| NL7708872A (nl) | 1978-03-02 |
| DK151932C (da) | 1988-06-20 |
| AT350726B (de) | 1979-06-11 |
| NL170922B (nl) | 1982-08-16 |
| NO772978L (no) | 1978-03-01 |
| FI57421B (fi) | 1980-04-30 |
| US4160025A (en) | 1979-07-03 |
| FR2362633B1 (fi) | 1981-06-12 |
| AR213861A1 (es) | 1979-03-30 |
| DE2734821C3 (de) | 1985-03-14 |
| FI772408A7 (fi) | 1978-03-01 |
| FR2362633A1 (fr) | 1978-03-24 |
| ATA640576A (de) | 1978-11-15 |
| CH635747A5 (de) | 1983-04-29 |
| DE2734821A1 (de) | 1978-03-02 |
| GB1554051A (en) | 1979-10-17 |
| SE443511B (sv) | 1986-03-03 |
| LU78024A1 (fi) | 1978-01-11 |
| BE858031A (fr) | 1977-12-16 |
| SE7707992L (sv) | 1978-03-01 |
| NO148142C (no) | 1983-08-17 |
| DE2734821B2 (de) | 1980-11-06 |
| HU180816B (en) | 1983-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57421B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett preparat ur maenniskoblodplasma med blodets koagulation befraemjande verkan | |
| JP3055933B2 (ja) | 改良された安定な凝固対照 | |
| US4732891A (en) | Placenta-derived anticoagulating substance, process for preparing same and anticoagulant comprising same as an effective component | |
| US3717708A (en) | Blood coagulation complex | |
| US4404132A (en) | Blood coagulation promoting product | |
| US4849403A (en) | Protein C activator, methods of preparation and use thereof | |
| Didisheim et al. | Preparation of a human plasma fraction rich in prothrombin, proconvertin, Stuart factor, and PTC and a study of its activity and toxicity in rabbits and man | |
| HU188298B (en) | Process for producing phamraceutival compositions increasing coagulability of blodd, containing humane proteines | |
| JPH0650999B2 (ja) | 血液凝固因子安定化法 | |
| JPS6028812B2 (ja) | 副作用のない血漿分別物の製造方法 | |
| Forbes et al. | Studies on plasma thromboplastin antecedent (factor XI), PTA deficiency and inhibition of PTA by plasma: pharmacologic inhibitors and specific antiserum | |
| US4081432A (en) | Method of separating a Factor IX preparation from plasma using ethylene-maleic anhydride polymers | |
| Saba et al. | The anticoagulant activity of lysosomal cationic proteins from polymorphonuclear leukocytes | |
| NATELSON et al. | Acquired factor IX deficiency in the nephrotic syndrome | |
| EP0044343A1 (en) | THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING PROTHROMBIN AND PROCESS FOR PRODUCING ENZYMATICALLY ACTIVE BLOOD COAGULATION FACTORS FROM BLOOD FRACTIONS CONTAINING PROTHROMBIN. | |
| US4361510A (en) | Blood coagulation promoting product | |
| Chandra et al. | Large scale preparation of nonthrombogenic prothrombin complex | |
| Spaet et al. | Inactivation of thromboplastin in human blood | |
| EP0041174B1 (en) | Blood coagulation promoting product and process of preparing same | |
| EP0052874A1 (en) | Method for synthesizing procoagulant factor VIII activity | |
| Wickerhauser et al. | Development of Large-Scale Fractionation Methods | |
| Fantl et al. | Comparison of blood clotting in marsupials and man. | |
| EP0401232B1 (en) | A process for pasteurization of aqueous solutions of factor viii | |
| Joist et al. | Uroplastin, its nature and its excretion pattern in health and in certain disease states | |
| Triantaphyllopoulos et al. | Selected Topics On Blood Coagulatio |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: "IMMUNO" AKTIENGESELLSCHAFT FUER |