JP2003507388A - 凍結乾燥したケーキの安定化 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、凍結乾燥における増量剤としての、場合により糖及び／又は糖アルコール及び／又はアミノ酸と組み合せたグリシルグリシンの使用に関する。
Description
【０００１】発明の分野
本発明は、凍結乾燥ケーキ形成剤又は増量剤としてグリシルグリシンを用いる
ことによる、安定な構造を有する凍結乾燥したケーキ又はプラグの形成に関する
。本発明は、また、タンパク質及びグリシルグリシンを含んでなる、安定化され
た、凍結乾燥した組成物に関する。
ことによる、安定な構造を有する凍結乾燥したケーキ又はプラグの形成に関する
。本発明は、また、タンパク質及びグリシルグリシンを含んでなる、安定化され
た、凍結乾燥した組成物に関する。
【０００２】発明の背景
タンパク質は、水中ではかなり不安定であり、化学的及び物理的分解を受ける
ので、処理及び保存中に生物活性の損失を生じる。凍結乾燥は、貯蔵中にタンパ
ク質を保存するための十分に確立した方法である。
ので、処理及び保存中に生物活性の損失を生じる。凍結乾燥は、貯蔵中にタンパ
ク質を保存するための十分に確立した方法である。
【０００３】
凍結乾燥サイクルは、通常３つの過程：凍結、一次乾燥及び二次乾燥、から成
る。凍結過程では、タンパク質溶液を、適当に凍結されるまで冷却する。この段
階で、そのタンパク質溶液中の大量の水が氷を形成する。一次乾燥段階では、減
圧することによってチャンバー内の圧力を氷の気化圧未満に低下させることによ
って、この氷を昇華させる。最後に、二次乾燥段階で、チャンバー内圧力を低下
させたまま、保持温度を上げた状態で、吸着又は結合した水を除去する。この方
法により、凍結乾燥ケーキとして知られている物質が生じる。使用前に、このケ
ーキを再構成する。標準的な方法では、一定量の純水を再び加える。
る。凍結過程では、タンパク質溶液を、適当に凍結されるまで冷却する。この段
階で、そのタンパク質溶液中の大量の水が氷を形成する。一次乾燥段階では、減
圧することによってチャンバー内の圧力を氷の気化圧未満に低下させることによ
って、この氷を昇華させる。最後に、二次乾燥段階で、チャンバー内圧力を低下
させたまま、保持温度を上げた状態で、吸着又は結合した水を除去する。この方
法により、凍結乾燥ケーキとして知られている物質が生じる。使用前に、このケ
ーキを再構成する。標準的な方法では、一定量の純水を再び加える。
【０００４】
タンパク質の立体構造、活性及び安定性を保存するためには、凍結乾燥しよう
とするタンパク質溶液は、通常、凍結乾燥を促進する剤、いわゆる凍結乾燥保護
剤（lyoprotectants）又は凍結保護剤（cryoprotectants)を含んでいる。凍結保
護剤は、凍結により生じるストレスに対する安定性をタンパク質に提供する剤で
ある。しかし、この用語は、また、例えば、保存中に、凍結により生じるストレ
ス以外のストレスに対する安定性をバルク薬剤に提供する剤も包含する。凍結乾
燥保護剤は、乾燥中に系から水が除去される間に、おそらく水素結合を介してタ
ンパク質の適当な立体構造を維持することによって、タンパク質に安定性を提供
する剤である。凍結保護剤は、凍結乾燥保護効果をも有しうる。
とするタンパク質溶液は、通常、凍結乾燥を促進する剤、いわゆる凍結乾燥保護
剤（lyoprotectants）又は凍結保護剤（cryoprotectants)を含んでいる。凍結保
護剤は、凍結により生じるストレスに対する安定性をタンパク質に提供する剤で
ある。しかし、この用語は、また、例えば、保存中に、凍結により生じるストレ
ス以外のストレスに対する安定性をバルク薬剤に提供する剤も包含する。凍結乾
燥保護剤は、乾燥中に系から水が除去される間に、おそらく水素結合を介してタ
ンパク質の適当な立体構造を維持することによって、タンパク質に安定性を提供
する剤である。凍結保護剤は、凍結乾燥保護効果をも有しうる。
【０００５】
水を除去すると、タンパク質と前記剤とが乾燥した「ケーキ」を形成する。こ
のケーキは、形状及び構造に関する良好な特性を有する必要がある。すなわち、
これは、崩壊してはいけない。なぜなら崩壊したケーキは、使用前に溶解（再構
成）することが困難であり、又は不可能ですらあるからである。凍結乾燥する前
に、１又は複数のいわゆる増量剤を溶液に加える。増量剤は、良好な凍結乾燥ケ
ーキ特性を提供し、かつ凍結乾燥行程に付随する種々のストレス（例えば剪断／
凍結）を克服する様にタンパク質を援助する剤である。また、増量剤は、医薬上
優れた製剤を形成すること、そして凍結乾燥中及び次の保存中に、タンパク質の
活性レベルを維持することを助ける。頻繁に用いられる増量剤の例には、マンニ
トール、グリシン、スクロース、ラクトースなどがある。増量剤は、また、当該
製剤の張性（tonicity）にも寄与する。
のケーキは、形状及び構造に関する良好な特性を有する必要がある。すなわち、
これは、崩壊してはいけない。なぜなら崩壊したケーキは、使用前に溶解（再構
成）することが困難であり、又は不可能ですらあるからである。凍結乾燥する前
に、１又は複数のいわゆる増量剤を溶液に加える。増量剤は、良好な凍結乾燥ケ
ーキ特性を提供し、かつ凍結乾燥行程に付随する種々のストレス（例えば剪断／
凍結）を克服する様にタンパク質を援助する剤である。また、増量剤は、医薬上
優れた製剤を形成すること、そして凍結乾燥中及び次の保存中に、タンパク質の
活性レベルを維持することを助ける。頻繁に用いられる増量剤の例には、マンニ
トール、グリシン、スクロース、ラクトースなどがある。増量剤は、また、当該
製剤の張性（tonicity）にも寄与する。
【０００６】
注射又は点滴用の治療用タンパク質はしばしば凍結乾燥製品として調合され、
かつ保存される。この凍結乾燥サンプルは、長期間保存し、そしてその後、患者
に使用する直前に、適当な投与用希釈剤を加えることによって再構成することが
できる。 サンプル中の塩濃度が高いと、通常、水分除去が長時間となり、しかも困難と
なり、そして適当な凍結乾燥ケーキを得ることが難しい。 当該分野では、凍結乾燥方法及び凍結乾燥製品を改良するための方法を提供す
ること、例えば凍結乾燥ケーキ又はプラグの特性を改良する増量を提供すること
が依然として求められている。
かつ保存される。この凍結乾燥サンプルは、長期間保存し、そしてその後、患者
に使用する直前に、適当な投与用希釈剤を加えることによって再構成することが
できる。 サンプル中の塩濃度が高いと、通常、水分除去が長時間となり、しかも困難と
なり、そして適当な凍結乾燥ケーキを得ることが難しい。 当該分野では、凍結乾燥方法及び凍結乾燥製品を改良するための方法を提供す
ること、例えば凍結乾燥ケーキ又はプラグの特性を改良する増量を提供すること
が依然として求められている。
【０００７】
ここでは、凍結乾燥プラグ又はケーキに構造安定性を与えるために、凍結乾燥
において、グリシルグリシンを増量剤として用いることができること、同時に、
これは、主にタンパク質の凝集に対する安定化剤として機能することが見い出さ
れた。更に、１つの化合物において、（凍結乾燥前の溶液における）緩衝剤とし
ての機能と増量剤としての機能とを併合することによって、凍結乾燥製剤中の賦
形剤の数が減少する。
において、グリシルグリシンを増量剤として用いることができること、同時に、
これは、主にタンパク質の凝集に対する安定化剤として機能することが見い出さ
れた。更に、１つの化合物において、（凍結乾燥前の溶液における）緩衝剤とし
ての機能と増量剤としての機能とを併合することによって、凍結乾燥製剤中の賦
形剤の数が減少する。
【０００８】
グリシルグリシンを、単独で、あるいは糖、例えばスクロース、及び／又は糖
アルコール、例えばマンニトール、及び／又はシクロデキストリン、及び／又は
アミノ酸、例えばグリシン若しくはアルギニンと組合せて用いることができる。
また、高濃度の塩（＞５mg／ml）を含有する凍結乾燥製剤において用いる場合、
グリシルグリシンを、凍結乾燥ケーキ形成剤として用いることは有益であること
も見い出された。
アルコール、例えばマンニトール、及び／又はシクロデキストリン、及び／又は
アミノ酸、例えばグリシン若しくはアルギニンと組合せて用いることができる。
また、高濃度の塩（＞５mg／ml）を含有する凍結乾燥製剤において用いる場合、
グリシルグリシンを、凍結乾燥ケーキ形成剤として用いることは有益であること
も見い出された。
【０００９】従来技術
・Flandrois, C. et al., Annales de Biologie Clinique, Vol. 47, pp. 252
-262 (1989)は、緩衝剤としてのグリシルグリシンの使用に関する。 ・Davis, G.J. et al., Archives Biochem. Biophys., Vol. 311, pp. 307-31
2 (1994)は、特定の酵素反応の研究における診断試薬としてのグリシルグリシン
の使用に関する。 ・欧州特許EP 359 201 Bは、血液又は血清の安定化剤としてのグリシルグリシ
ン又はグリシルグリシルグリシンの使用に関する。
-262 (1989)は、緩衝剤としてのグリシルグリシンの使用に関する。 ・Davis, G.J. et al., Archives Biochem. Biophys., Vol. 311, pp. 307-31
2 (1994)は、特定の酵素反応の研究における診断試薬としてのグリシルグリシン
の使用に関する。 ・欧州特許EP 359 201 Bは、血液又は血清の安定化剤としてのグリシルグリシ
ン又はグリシルグリシルグリシンの使用に関する。
【００１０】発明の要旨
本発明は、増量剤としてグリシルグリシンを含んでなる新規な凍結乾燥された
組成物を提供する。 １つの点として、本発明は、増量剤としてグリシルグリシンを含んでなる、プ
ラグ又はケーキ形状の凍結乾燥された組成物に関する。 １つの態様では、当該組成物は、更に、１又は複数の追加の増量剤を含んでな
る。１つの態様では、当該組成物は、更に、少くとも１種類の糖及び／又は少く
とも１種類の糖アルコール及び／又は少くとも１種類のアミノ酸を含んでなる。
組成物を提供する。 １つの点として、本発明は、増量剤としてグリシルグリシンを含んでなる、プ
ラグ又はケーキ形状の凍結乾燥された組成物に関する。 １つの態様では、当該組成物は、更に、１又は複数の追加の増量剤を含んでな
る。１つの態様では、当該組成物は、更に、少くとも１種類の糖及び／又は少く
とも１種類の糖アルコール及び／又は少くとも１種類のアミノ酸を含んでなる。
【００１１】
１つの態様では、当該増量剤は、マンニトール又はスクロース又はヒスチジン
又はそれらの１若しくは複数の混合物と、グリシルグリシンとの組合せである。 １つの態様では、当該増量剤は、グリシルグリシンとマンニトールとの組合せ
である。別の態様では、当該増量剤は、グリシルグリシンとスクロースとの組合
せである。別の態様では、当該増量剤は、グリシルグリシンとヒスチジンとの組
合せである。 １つの態様では、グリシルグリシンの量と追加の増量剤の総量との比は１：２
〜２：１（ｗ／ｗ）である。
又はそれらの１若しくは複数の混合物と、グリシルグリシンとの組合せである。 １つの態様では、当該増量剤は、グリシルグリシンとマンニトールとの組合せ
である。別の態様では、当該増量剤は、グリシルグリシンとスクロースとの組合
せである。別の態様では、当該増量剤は、グリシルグリシンとヒスチジンとの組
合せである。 １つの態様では、グリシルグリシンの量と追加の増量剤の総量との比は１：２
〜２：１（ｗ／ｗ）である。
【００１２】
別の態様では、当該組成物は、更に、非イオン性界面活性剤を含んでいる。
１つの態様では、この非イオン性界面活性剤はポリソルベート又はポロキサマ
ーである。 １つの態様では、グリシルグリシンは当該プラグ又はケーキの安定化剤として
働く。 １つの態様では、当該凍結乾燥組成物は、凍結乾燥したタンパク質組成物であ
る。 １つの態様では、グリシルグリシンの含量は、凍結乾燥する溶液中で少くとも
１０mg／mlである。別の態様では、グリシルグリシンの含量は（凍結乾燥する溶
液中で）少くとも１％（ｗ／ｗ）であり、更に別の態様では、その含量は少くと
も２％（ｗ／ｗ）であり、更に別の態様では、その含量は少くとも３％（ｗ／ｗ
）であり、更に別の態様では、その含量は少くとも４％（ｗ／ｗ）である。
ーである。 １つの態様では、グリシルグリシンは当該プラグ又はケーキの安定化剤として
働く。 １つの態様では、当該凍結乾燥組成物は、凍結乾燥したタンパク質組成物であ
る。 １つの態様では、グリシルグリシンの含量は、凍結乾燥する溶液中で少くとも
１０mg／mlである。別の態様では、グリシルグリシンの含量は（凍結乾燥する溶
液中で）少くとも１％（ｗ／ｗ）であり、更に別の態様では、その含量は少くと
も２％（ｗ／ｗ）であり、更に別の態様では、その含量は少くとも３％（ｗ／ｗ
）であり、更に別の態様では、その含量は少くとも４％（ｗ／ｗ）である。
【００１３】
１つの態様では、（凍結乾燥する溶液中で）グリシルグリシンの量は少くとも
１０mg／mlであり、かつ増量剤の総量は少くとも２％（ｗ／ｗ）である。別の態
様では、グリシルグリシンの量は少くとも１３mg／mlであり、かつ増量剤の総量
は少くとも２％（ｗ／ｗ）である。別の態様では、グリシルグリシンの量は少く
とも１０mg／mlであり、かつ増量剤の総量は少くとも３％（ｗ／ｗ）である。別
の態様では、グリシルグリシンの量は少くとも１０mg／mlであり、かつ増量剤の
総量は少くとも４％（ｗ／ｗ）である。別の態様では、グリシルグリシンの量は
少くとも１３mg／mlであり、かつ増量剤の総量は少くとも３％（ｗ／ｗ）である
。別の態様では、グリシルグリシンの量は少くとも１３mg／mlであり、かつ増量
剤の総量は少くとも４％（ｗ／ｗ）である。別の態様では、グリシルグリシンの
量は約１３mg／mlであり、かつ増量剤の総量は約４％（ｗ／ｗ）である。
１０mg／mlであり、かつ増量剤の総量は少くとも２％（ｗ／ｗ）である。別の態
様では、グリシルグリシンの量は少くとも１３mg／mlであり、かつ増量剤の総量
は少くとも２％（ｗ／ｗ）である。別の態様では、グリシルグリシンの量は少く
とも１０mg／mlであり、かつ増量剤の総量は少くとも３％（ｗ／ｗ）である。別
の態様では、グリシルグリシンの量は少くとも１０mg／mlであり、かつ増量剤の
総量は少くとも４％（ｗ／ｗ）である。別の態様では、グリシルグリシンの量は
少くとも１３mg／mlであり、かつ増量剤の総量は少くとも３％（ｗ／ｗ）である
。別の態様では、グリシルグリシンの量は少くとも１３mg／mlであり、かつ増量
剤の総量は少くとも４％（ｗ／ｗ）である。別の態様では、グリシルグリシンの
量は約１３mg／mlであり、かつ増量剤の総量は約４％（ｗ／ｗ）である。
【００１４】
別の態様では、本発明は、凍結乾燥ケーキ形成剤又は増量剤としてのグリシル
グリシンの使用に関する。 １つの態様では、本発明は、タンパク質溶液の凍結乾燥における、凍結乾燥ケ
ーキ形成剤又は増量剤としてのグリシルグリシンの使用に関する。 １つの態様では、凍結乾燥する溶液は少くとも５mg／mlの塩を含んでいる。 １つの態様では、前記の塩は、アルカリ金属塩又はカルシウム塩、例えばＮａ
Ｃｌ又はＣａＣｌ2 である。 別の態様では、グリシルグリシンを、少くとも１つの糖及び／又は少くとも１
つの糖アルコール及び／又は中性塩及び／又は非イオン性界面活性剤と組み合せ
て用いる。
グリシンの使用に関する。 １つの態様では、本発明は、タンパク質溶液の凍結乾燥における、凍結乾燥ケ
ーキ形成剤又は増量剤としてのグリシルグリシンの使用に関する。 １つの態様では、凍結乾燥する溶液は少くとも５mg／mlの塩を含んでいる。 １つの態様では、前記の塩は、アルカリ金属塩又はカルシウム塩、例えばＮａ
Ｃｌ又はＣａＣｌ2 である。 別の態様では、グリシルグリシンを、少くとも１つの糖及び／又は少くとも１
つの糖アルコール及び／又は中性塩及び／又は非イオン性界面活性剤と組み合せ
て用いる。
【００１５】
別の態様では、本発明は、凍結乾燥したタンパク質の組成物を製造するための
方法に関し、この方法は下記の過程を含んでなる： ａ）水中又は適当な水性緩衝液中に、場合により１又は複数の塩の存在下で、タ
ンパク質を溶解すること；及び ｂ）そのタンパク質溶液にグリシルグリシンを加えること；及び ｃ）場合により、少くとも１つの糖及び／又は少くとも１つの糖アルコール及び
／又は非イオン性界面活性剤及び／又は中性塩を前記溶液に加えること；及び ｄ）その生成した溶液を凍結乾燥すること；
方法に関し、この方法は下記の過程を含んでなる： ａ）水中又は適当な水性緩衝液中に、場合により１又は複数の塩の存在下で、タ
ンパク質を溶解すること；及び ｂ）そのタンパク質溶液にグリシルグリシンを加えること；及び ｃ）場合により、少くとも１つの糖及び／又は少くとも１つの糖アルコール及び
／又は非イオン性界面活性剤及び／又は中性塩を前記溶液に加えること；及び ｄ）その生成した溶液を凍結乾燥すること；
【００１６】
あるいは、
ａ）水中又は適当な緩衝液中にグリシルグリシンを溶解すること；及び
ｂ）その溶液にタンパク質を加えること；及び
ｃ）場合により、少くとも１つの糖及び／又は少くとも１つの糖アルコール及び
／又は非イオン性界面活性剤及び／又は中性塩を前記溶液に加えること；及び ｄ）その生成した溶液を凍結乾燥すること；
／又は非イオン性界面活性剤及び／又は中性塩を前記溶液に加えること；及び ｄ）その生成した溶液を凍結乾燥すること；
【００１７】
あるいは、
ａ）水中又は適当な緩衝液中に、場合により１又は複数の塩の存在下で、グリシ
ルグリシンを溶解すること；及び ｂ）場合により、少くとも１つの糖及び／又は少くとも１つの糖アルコール及び
／又は非イオン性界面活性剤及び／又は中性塩を前記溶液に加えること；及び ｃ）その溶液にタンパク質を加えること；及び ｄ）その生成した溶液を凍結乾燥すること。
ルグリシンを溶解すること；及び ｂ）場合により、少くとも１つの糖及び／又は少くとも１つの糖アルコール及び
／又は非イオン性界面活性剤及び／又は中性塩を前記溶液に加えること；及び ｃ）その溶液にタンパク質を加えること；及び ｄ）その生成した溶液を凍結乾燥すること。
【００１８】発明の詳細な説明
従来は、グリシルグリシンは、タンパク質製剤において緩衝剤として低濃度（
典型的には１０〜５０mM、すなわち７mg／ml未満相当）で用いられてきた。しか
し、ここでは、グリシルグリシンを、凍結乾燥プラグ又はケーキに構造安定性を
与える増量剤として用いることができること、そして同時に、これはタンパク質
の安定化剤として機能することが見い出された。グリシルグリシンは、単独で、
あるいは、糖、例えばスクロース、及び／又は糖アルコール、例えばマンニトー
ル、及び／又はシクロデキストリン、及び／又はアミノ酸、例えばグリシン又は
アルギニンと組み合せて用いることができる。
典型的には１０〜５０mM、すなわち７mg／ml未満相当）で用いられてきた。しか
し、ここでは、グリシルグリシンを、凍結乾燥プラグ又はケーキに構造安定性を
与える増量剤として用いることができること、そして同時に、これはタンパク質
の安定化剤として機能することが見い出された。グリシルグリシンは、単独で、
あるいは、糖、例えばスクロース、及び／又は糖アルコール、例えばマンニトー
ル、及び／又はシクロデキストリン、及び／又はアミノ酸、例えばグリシン又は
アルギニンと組み合せて用いることができる。
【００１９】
このグリシルグリシンは、少くとも１０mg／ml、好ましくは少くとも１３mg／
mlの量で存在するべきであろう。 また、高濃度（＞５mg／ml）の塩が存在する場合にも、グリシルグリシンを増
量剤又は凍結乾燥ケーキ形成剤として用いることができることが見い出された。 １つの化合物において、（凍結乾燥前の溶液における）緩衝用物質としての機
能と増量剤としての機能を併合することによって、凍結乾燥製剤中の賦形剤の数
が少くなる。しかし、凍結乾燥前の溶液を調合するために、その他の適当な緩衝
剤を用いてもよい。
mlの量で存在するべきであろう。 また、高濃度（＞５mg／ml）の塩が存在する場合にも、グリシルグリシンを増
量剤又は凍結乾燥ケーキ形成剤として用いることができることが見い出された。 １つの化合物において、（凍結乾燥前の溶液における）緩衝用物質としての機
能と増量剤としての機能を併合することによって、凍結乾燥製剤中の賦形剤の数
が少くなる。しかし、凍結乾燥前の溶液を調合するために、その他の適当な緩衝
剤を用いてもよい。
【００２０】
本明細書では、下記の用語は下記の意味を有する。「安定化する」とは、（不
溶性及び又は可溶性の）凝集物の形成及び／又は化学的な分解を最小限にするこ
と、並びに保存中に、実質的な生物活性及びタンパク質安定性を維持する様に、
タンパク質の凍結乾燥保護及び凍結保護、pHの維持、及びタンパク質の適当な立
体構造を提供することを意味する。「構造安定化」又は「構造安定性」とは、良
好な特性及び外観を有する凍結乾燥プラグ又はケーキを形成する能力、すなわち
、それが崩壊しないこと、及び使用前に容易に溶解すること、を意味する。
溶性及び又は可溶性の）凝集物の形成及び／又は化学的な分解を最小限にするこ
と、並びに保存中に、実質的な生物活性及びタンパク質安定性を維持する様に、
タンパク質の凍結乾燥保護及び凍結保護、pHの維持、及びタンパク質の適当な立
体構造を提供することを意味する。「構造安定化」又は「構造安定性」とは、良
好な特性及び外観を有する凍結乾燥プラグ又はケーキを形成する能力、すなわち
、それが崩壊しないこと、及び使用前に容易に溶解すること、を意味する。
【００２１】
タンパク質の安定性は、特に、イオン強度、pH、温度、凍結／融解の反復サイ
クル、及び剪断力への露出などの要因によって影響を受けうる。活性タンパク質
は、いくつかを列挙すれば、物理的な不安定性、例えば変性及び凝集（可溶性及
び不溶性凝集物の形成）、並びに化学的な不安定性、例えば加水分解、脱アミド
化及び酸化の結果として、失われうる。タンパク質医薬品の安定性に関する総論
として、例えば、Manning, et al., Pharmaceutical Research 6 : 903-918 (19
89）を参照されたい。
クル、及び剪断力への露出などの要因によって影響を受けうる。活性タンパク質
は、いくつかを列挙すれば、物理的な不安定性、例えば変性及び凝集（可溶性及
び不溶性凝集物の形成）、並びに化学的な不安定性、例えば加水分解、脱アミド
化及び酸化の結果として、失われうる。タンパク質医薬品の安定性に関する総論
として、例えば、Manning, et al., Pharmaceutical Research 6 : 903-918 (19
89）を参照されたい。
【００２２】
「保存上安定な」とは、当該製品が、５〜２５℃の温度での保存において安定
であり、そして製品説明書に示めされた適当な期間内、しばしば数か月間内安定
であることを意味する。
であり、そして製品説明書に示めされた適当な期間内、しばしば数か月間内安定
であることを意味する。
【００２３】
「増量剤」とは、一般的に、良好な凍結乾燥ケーキ特性を提供する剤、医薬上
優れた製品を形成する剤、タンパク質が、凍結乾燥行程に付随する種々のストレ
ス（例えば剪断／凍結によるストレス）を克服することを助ける剤、並びに、凍
結乾燥行程中及びその次の保存中にタンパク質活性レベルを維持することを助け
る剤を含んでいる。よく使われる増量剤の例には、マンニトール、グリシン、ス
クロース、ラクトースなどがある。増量剤は、製剤の張性に寄与する。
優れた製品を形成する剤、タンパク質が、凍結乾燥行程に付随する種々のストレ
ス（例えば剪断／凍結によるストレス）を克服することを助ける剤、並びに、凍
結乾燥行程中及びその次の保存中にタンパク質活性レベルを維持することを助け
る剤を含んでいる。よく使われる増量剤の例には、マンニトール、グリシン、ス
クロース、ラクトースなどがある。増量剤は、製剤の張性に寄与する。
【００２４】
「凍結保護剤」とは、一般的に、凍結により生じるストレスに対する安定性を
タンパク質に提供する剤を含んでいる。しかし、この用語は、保存中に、凍結に
より生じるストレス以外のストレスに対する安定性を、例えばバルク薬剤に提供
する剤も含んでいる。凍結保護剤の例には、ポリオール、例えばマンニトール；
糖、例えばスクロース；並びに、界面活性剤、例えばポリソルベート、ポロキサ
マー又はポリエチレングリコール、及び類似物がある。凍結保護剤もまた製剤の
張性に寄与する。
タンパク質に提供する剤を含んでいる。しかし、この用語は、保存中に、凍結に
より生じるストレス以外のストレスに対する安定性を、例えばバルク薬剤に提供
する剤も含んでいる。凍結保護剤の例には、ポリオール、例えばマンニトール；
糖、例えばスクロース；並びに、界面活性剤、例えばポリソルベート、ポロキサ
マー又はポリエチレングリコール、及び類似物がある。凍結保護剤もまた製剤の
張性に寄与する。
【００２５】
用語「凍結乾燥保護剤」とは、乾燥中に系から水が除去される間に、おそらく
水素結合を介してタンパク質の適当な立体構造を維持することによって、タンパ
ク質に安定性を提供する剤を含んでいる。凍結乾燥保護剤の例には、糖、及び二
糖又は三糖がある。凍結保護剤は凍結乾燥保護効果も有しうる。好ましい濃度の
範囲は約０．５〜２％であるが、使用レベルが、臨床実務において習慣的に用い
られるレベルによってのみ制限される場合、比較的高濃度（例えば５％）も適当
である。
水素結合を介してタンパク質の適当な立体構造を維持することによって、タンパ
ク質に安定性を提供する剤を含んでいる。凍結乾燥保護剤の例には、糖、及び二
糖又は三糖がある。凍結保護剤は凍結乾燥保護効果も有しうる。好ましい濃度の
範囲は約０．５〜２％であるが、使用レベルが、臨床実務において習慣的に用い
られるレベルによってのみ制限される場合、比較的高濃度（例えば５％）も適当
である。
【００２６】
用語「界面活性剤」は、一般的に、大気／溶液界面により生じるストレス及び
溶液／表面により生じるストレス（例えばタンパク質凝集を生じること）からタ
ンパク質を保護する剤を含み、そしてポリソルベート、ポロキサマー又はポリエ
チレングリコールなどの界面活性剤、及び類似物であってよい。場合により、タ
ンパク質安定性を維持するために、約０．０１〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度が適す
るが、実際に使用されるレベルは、臨床実務において習慣的に制限される。
溶液／表面により生じるストレス（例えばタンパク質凝集を生じること）からタ
ンパク質を保護する剤を含み、そしてポリソルベート、ポロキサマー又はポリエ
チレングリコールなどの界面活性剤、及び類似物であってよい。場合により、タ
ンパク質安定性を維持するために、約０．０１〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度が適す
るが、実際に使用されるレベルは、臨床実務において習慣的に制限される。
【００２７】
用語「緩衝剤」又は「緩衝物質」は、凍結乾燥前に溶液のpHを許容範囲に維持
する剤を含み、そしてヒスチジン、リン酸、クエン酸、トリス、ジエタノールア
ミン、及び類似物であってよい。その上限濃度は、当業者に明白な通り、一般的
に、タンパク質の投与形の場合よりも「バルク」なタンパク質の場合により高い
。例えば、緩衝剤濃度の範囲は数mMから、それらの溶解度の上限（例えばヒスチ
ジンでは２００mM程度となる）までとなりうるが、当業者は、生理学的に適当な
濃度を選択／維持することも考慮しうる。固体に関する場合、その割合は重量／
重量であり、液体に関する場合、重量／容量である。
する剤を含み、そしてヒスチジン、リン酸、クエン酸、トリス、ジエタノールア
ミン、及び類似物であってよい。その上限濃度は、当業者に明白な通り、一般的
に、タンパク質の投与形の場合よりも「バルク」なタンパク質の場合により高い
。例えば、緩衝剤濃度の範囲は数mMから、それらの溶解度の上限（例えばヒスチ
ジンでは２００mM程度となる）までとなりうるが、当業者は、生理学的に適当な
濃度を選択／維持することも考慮しうる。固体に関する場合、その割合は重量／
重量であり、液体に関する場合、重量／容量である。
【００２８】
用語「等張性の」、すなわち３００±５０mOsMとは、凍結乾燥前のタンパク質
溶液の浸透圧の測定値を意味する。再構成は、典型的には、注射用の水（ＷＦＩ
）による。生理学的な浸透圧を維持することは、投与剤にとって重要である。し
かし、バルク製剤の場合には、使用前に、その溶液を等張にする限り、かなりよ
り高い濃度を有効に用いることができる。
溶液の浸透圧の測定値を意味する。再構成は、典型的には、注射用の水（ＷＦＩ
）による。生理学的な浸透圧を維持することは、投与剤にとって重要である。し
かし、バルク製剤の場合には、使用前に、その溶液を等張にする限り、かなりよ
り高い濃度を有効に用いることができる。
【００２９】
用語「賦形剤」は、良好な凍結乾燥ケーキ特性を提供するための医薬上容認さ
れる試薬（増量剤）、並びに、保存中に、実質的な生物活性及びタンパク質安定
性を維持するために、タンパク質の凍結乾燥保護と凍結保護、pHの維持、及びタ
ンパク質の適当な立体構造を提供するための医薬上容認される試薬を含んでいる
。
れる試薬（増量剤）、並びに、保存中に、実質的な生物活性及びタンパク質安定
性を維持するために、タンパク質の凍結乾燥保護と凍結保護、pHの維持、及びタ
ンパク質の適当な立体構造を提供するための医薬上容認される試薬を含んでいる
。
【００３０】
「タンパク質」は、限定ではなく、血液凝固因子、例えば第IX因子、第VIII因
子、第VII 因子、活性化第VII因子（FVIIa）、タンパク質Ｃ；成長ホルモン、例
えばヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、ウシＧＨ、ブタＧＨ；ＧＬＰ−１、ヘパリン
結合タンパク質（ＨＢＰ）；インスリン又はインスリン変異体、修飾第VII 因子
及びその自明の変異体を含んでいる。
子、第VII 因子、活性化第VII因子（FVIIa）、タンパク質Ｃ；成長ホルモン、例
えばヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、ウシＧＨ、ブタＧＨ；ＧＬＰ−１、ヘパリン
結合タンパク質（ＨＢＰ）；インスリン又はインスリン変異体、修飾第VII 因子
及びその自明の変異体を含んでいる。
【００３１】
「修飾された第VII 因子又は第VIIa因子」とは、触媒中心に少くとも１つの修
飾を有し、その修飾が、当該修飾第VII 因子における、血漿中の第Ｘ因子又は第
IX因子を活性化する能力を実質的に阻害するという凝固因子VII(酵素原又は活性
化型）のことである（WO92/15686, WO94/27631, WO96/12800及びWO97/47651 (No
vo Nordisk/Zymo Genetics）参照のこと）。 本文では、ＦＦＲ−FVIIaの濃度は、簡便にmg／mlとして、又はＵ／mlとして
表す。ただしその１mg／mlは２０Ｕ／mlにほぼ等しい。
飾を有し、その修飾が、当該修飾第VII 因子における、血漿中の第Ｘ因子又は第
IX因子を活性化する能力を実質的に阻害するという凝固因子VII(酵素原又は活性
化型）のことである（WO92/15686, WO94/27631, WO96/12800及びWO97/47651 (No
vo Nordisk/Zymo Genetics）参照のこと）。 本文では、ＦＦＲ−FVIIaの濃度は、簡便にmg／mlとして、又はＵ／mlとして
表す。ただしその１mg／mlは２０Ｕ／mlにほぼ等しい。
【００３２】略記
FVII 一本鎖形の凝固因子VII
FVIIa 切断、活性化された二本鎖形の凝固因子VII
rFVII (rFVIIa) 組換え第VII 因子（組換え第VIIa因子）
FVIIai 触媒中心に少くとも１つの修飾を有し、その修飾が、当該修
飾第VII 因子における、血漿中の第Ｘ因子又は第IX因子を活
性化する能力を実質的に阻害するという凝固因子VII である
修飾第VII 因子
RFVIIai 組換え修飾第VIIa因子（組換えFVIIai）
TF 組織因子
【００３３】
DEGR-FVIIa FVIIa (FVII)をダンシル-Glu-Gly-Argクロロメチルケトン（
(DEGR-FVII) DEGR-cmk）と化学反応させることによって、その触媒中心を
不活性化した凝固因子FVIIa (FVII)
FFR-FVIIa FVIIa (FVII)をPhe-Phe-Arg クロロメチルケトン（FFR-cmk)
(FFR-FVII) と化学反応させることによって、その触媒中心を不活性化し
た凝固因子FVIIa (FVII)
PPA-FVIIa D-Phe-Pro-Arg クロロメチルケトン（PPA-cmk)と反応させた
(PPA-FVII) FVIIa (FVII)
【００３４】
DEGR-cmk ダンシル-Glu-Gly-Argクロロメチルケトン
FFR-cmk D-Phe-Phe-Arg又はPhe-Phe-Argクロロメチルケトン
PPACK D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン（PPA-cmk)
DFFR-cmk ダンシル-D-Phe-Phe-Arg又はダンシル-Phe-Phe-Argクロロメ
チルケトン
Ser344-FVIIa 位置344 の天然アミノ酸をセリンにより置換することによっ
(Ser344-FVII) て、その触媒中心を不活性化した凝固因子FVIIa (FVII)
Gly-gly グリシルグリシン
【００３５】
（凍結乾燥する溶液を調製する際に）使用する緩衝剤は、好ましくはグリシン
、ヒスチジン、アルギニン、グリシルグリシン、クエン酸塩、炭酸塩及びリン酸
塩であり、より好ましくはグリシン、ヒスチジン、アルギニン及びグリシルグリ
シンであり、最も好ましくはグリシルグリシンである。緩衝効果だけのためには
、好ましい濃度範囲は０．６６〜１．３２mg／mlである。
、ヒスチジン、アルギニン、グリシルグリシン、クエン酸塩、炭酸塩及びリン酸
塩であり、より好ましくはグリシン、ヒスチジン、アルギニン及びグリシルグリ
シンであり、最も好ましくはグリシルグリシンである。緩衝効果だけのためには
、好ましい濃度範囲は０．６６〜１．３２mg／mlである。
【００３６】
凍結乾燥したタンパク質の更なる安定化を、界面活性剤、例えばポリソルベー
ト又はポロキサマー、例えばTween 20，Tween 80、若しくはポロキサマー（Polo
xamer）１８８の添加により得ることができる。好ましい界面活性剤はポロキサ
マー、例えばポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；アルキルエーテル、例
えばクレモフォー（Cremophor)Ａ２５、シンパテンス（Sympatens)ＡＬＭ／２３
０；及びポリソルベート／Tween 類、例えばポリソルベート２０、ポリソルベー
ト８０である。より好ましい界面活性剤はポロキサマー、例えばポロキサマー１
８８、及びTween 類、例えばTween 20及びTween 80である。典型的には、当該界
面活性剤を、０．００５〜５mg／mlの量で加える。Tween 20及び／又はTween 80
の場合、その量は、好ましくは０．０１〜３mg／mlであり、より好ましくは０．
０１〜０．３mg／mlであり、そしてポロキサマー１８８の場合、０．０５〜３．
０mg／mlである。
ト又はポロキサマー、例えばTween 20，Tween 80、若しくはポロキサマー（Polo
xamer）１８８の添加により得ることができる。好ましい界面活性剤はポロキサ
マー、例えばポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７；アルキルエーテル、例
えばクレモフォー（Cremophor)Ａ２５、シンパテンス（Sympatens)ＡＬＭ／２３
０；及びポリソルベート／Tween 類、例えばポリソルベート２０、ポリソルベー
ト８０である。より好ましい界面活性剤はポロキサマー、例えばポロキサマー１
８８、及びTween 類、例えばTween 20及びTween 80である。典型的には、当該界
面活性剤を、０．００５〜５mg／mlの量で加える。Tween 20及び／又はTween 80
の場合、その量は、好ましくは０．０１〜３mg／mlであり、より好ましくは０．
０１〜０．３mg／mlであり、そしてポロキサマー１８８の場合、０．０５〜３．
０mg／mlである。
【００３７】
グリシルグリシンと組み合せて用いる糖、糖アルコール及びアミノ酸は、好ま
しくはスクロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、シクロデキスト
リン、マルトデキストリン、及びデキストラン；マンニトール、及びポリエチレ
ングリコール；グリシン、アルギニン、及びヒスチジンである。より好ましくは
、スクロース、シクロデキストリン、マルトース、及びラクトース；マンニトー
ル；グリシン、ヒスチジン及びアルギニンである。更により好ましくは、スクロ
ース、マンニトール、及びヒスチジンであり、これらは単独でも、又は組合せて
もよい。マンニトールとグリシルグリシンとの組合せ、及びスクロースとグリシ
ルグリシンとの組合せが最も好ましい。
しくはスクロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、シクロデキスト
リン、マルトデキストリン、及びデキストラン；マンニトール、及びポリエチレ
ングリコール；グリシン、アルギニン、及びヒスチジンである。より好ましくは
、スクロース、シクロデキストリン、マルトース、及びラクトース；マンニトー
ル；グリシン、ヒスチジン及びアルギニンである。更により好ましくは、スクロ
ース、マンニトール、及びヒスチジンであり、これらは単独でも、又は組合せて
もよい。マンニトールとグリシルグリシンとの組合せ、及びスクロースとグリシ
ルグリシンとの組合せが最も好ましい。
【００３８】
増量剤は、標準的には約２０〜約２５０mg／mlの量で存在する。本発明では、
増量剤は、（凍結乾燥する直前のタンパク質溶液において）約１５〜約２５０mg
／mlの量で、好ましくは少くとも２０mg／mlの量で存在するべきであろう。グリ
シルグリシンが唯一の増量剤である場合、グリシルグリシンは、好ましくは約１
５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２０〜約２５０mg／ml、より好ましくは
約２５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２５〜約１００mg／ml、より好まし
くは約２５〜約４０mg／mlの量で存在する。
増量剤は、（凍結乾燥する直前のタンパク質溶液において）約１５〜約２５０mg
／mlの量で、好ましくは少くとも２０mg／mlの量で存在するべきであろう。グリ
シルグリシンが唯一の増量剤である場合、グリシルグリシンは、好ましくは約１
５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２０〜約２５０mg／ml、より好ましくは
約２５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２５〜約１００mg／ml、より好まし
くは約２５〜約４０mg／mlの量で存在する。
【００３９】
グリシルグリシンが、糖、糖アルコール又はアミノ酸、あるいはそれらの混合
物と組み合せて増量剤として機能する場合、それらの剤の総量は、好ましくは約
１５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２０〜約２５０mg／ml、より好ましく
は約２５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２５〜約１００mg／ml、より好ま
しくは約２５〜約４０mg／mlであるべきであろう。グリシルグリシンの量は少く
とも１０mg／mlであるべきであろう。 グリシルグリシンの量と追加の剤（糖、糖アルコール及び／又はアミノ酸）の
総量との比率は、好ましくは４：１〜１：４であり、より好ましくは３：１〜１
：３であり、更により好ましくは１：２〜２：１である（グリシルグリシン：そ
の他の剤（ｗ／ｗ））。
物と組み合せて増量剤として機能する場合、それらの剤の総量は、好ましくは約
１５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２０〜約２５０mg／ml、より好ましく
は約２５〜約２５０mg／ml、より好ましくは約２５〜約１００mg／ml、より好ま
しくは約２５〜約４０mg／mlであるべきであろう。グリシルグリシンの量は少く
とも１０mg／mlであるべきであろう。 グリシルグリシンの量と追加の剤（糖、糖アルコール及び／又はアミノ酸）の
総量との比率は、好ましくは４：１〜１：４であり、より好ましくは３：１〜１
：３であり、更により好ましくは１：２〜２：１である（グリシルグリシン：そ
の他の剤（ｗ／ｗ））。
【００４０】
少くとも２７mg／mlのマンニトール及び１３mg／ml以上のグリシンを含有し、
増量剤の総量が少くとも４０mg／mlであるというグリシルグリシンとマンニトー
ルとの組合せが好ましい。また、少くとも２７mg／mlのスクロース及び１３mg／
ml以上のグリシルグリシンを含有し、増量剤の総量が少くとも４０mg／mlである
というグリシルグリシンとスクロースとの組合せも好ましい。また、少くとも２
７mg／mlのヒスチジン及び１３mg／ml以上のグリシルグリシンを含有し、増量剤
の総量が少くとも４０mg／mlであるというグリシルグリシンとヒスチジンとの組
合せも好ましい。
増量剤の総量が少くとも４０mg／mlであるというグリシルグリシンとマンニトー
ルとの組合せが好ましい。また、少くとも２７mg／mlのスクロース及び１３mg／
ml以上のグリシルグリシンを含有し、増量剤の総量が少くとも４０mg／mlである
というグリシルグリシンとスクロースとの組合せも好ましい。また、少くとも２
７mg／mlのヒスチジン及び１３mg／ml以上のグリシルグリシンを含有し、増量剤
の総量が少くとも４０mg／mlであるというグリシルグリシンとヒスチジンとの組
合せも好ましい。
【００４１】
更に、凍結乾燥製剤が高濃度（＞５mg／ml）の塩を含んでいる場合、凍結乾燥
ケーキ形成剤として、グリシルグリシン単独を、又はグリシルグリシンを含有す
る混合物を有益に用いうることが見い出された。 グリシルグリシンと共に凍結乾燥するために適するタンパク質は、例えば血液
凝固因子（例えばFIX, FVIII, FVII, FVIIa)、成長ホルモン（例えばヒトＧＨ）
、ＧＬＰ−１、ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）、インスリン又はインスリン
変異体、修飾FVII／FVIIa である。hGH, FIX, FVIII, FVII／FVIIa及び修飾FVII
／FVIIa が好ましく、そしてFVIIa 及び修飾FVII／FVIIa が最も好ましい。
ケーキ形成剤として、グリシルグリシン単独を、又はグリシルグリシンを含有す
る混合物を有益に用いうることが見い出された。 グリシルグリシンと共に凍結乾燥するために適するタンパク質は、例えば血液
凝固因子（例えばFIX, FVIII, FVII, FVIIa)、成長ホルモン（例えばヒトＧＨ）
、ＧＬＰ−１、ヘパリン結合タンパク質（ＨＢＰ）、インスリン又はインスリン
変異体、修飾FVII／FVIIa である。hGH, FIX, FVIII, FVII／FVIIa及び修飾FVII
／FVIIa が好ましく、そしてFVIIa 及び修飾FVII／FVIIa が最も好ましい。
【００４２】
本発明による保存安定性を有する組成物は、タンパク質、グリシルグリシン、
そして場合により、少くとも１つの中性塩、及び／又は少くとも１つの糖、及び
／又は少くとも１つの糖アルコール、及び／又は少くとも１つのアミノ酸、及び
／又は非イオン性界面活性剤から本質的に成る。
そして場合により、少くとも１つの中性塩、及び／又は少くとも１つの糖、及び
／又は少くとも１つの糖アルコール、及び／又は少くとも１つのアミノ酸、及び
／又は非イオン性界面活性剤から本質的に成る。
【００４３】凍結乾燥タンパク質の調製／製造
凍結乾燥に用いるバルク物質調合液を調製するために、例えば乾燥固体又は液
体凍結品の形で活性成分を用意する。活性成分（以下バルク物質と呼ぶ）が液体
の凍結品である場合、それを解凍する。調合添加剤を、前記のバルク液中に直接
溶解するか、又は、調合添加剤を含有する濃縮した希釈緩衝液を前記のバルク液
と混合する。このバルク液を、所望のタンパク質濃度を得るために希釈する。
体凍結品の形で活性成分を用意する。活性成分（以下バルク物質と呼ぶ）が液体
の凍結品である場合、それを解凍する。調合添加剤を、前記のバルク液中に直接
溶解するか、又は、調合添加剤を含有する濃縮した希釈緩衝液を前記のバルク液
と混合する。このバルク液を、所望のタンパク質濃度を得るために希釈する。
【００４４】
バルク物質が乾燥物質である場合には、それを、調合添加剤を含有する溶液中
に直接溶解してよく、それにより所望のタンパク質濃度を得る。この調合バルク
液を濾過滅菌し、そしてストッパーが半分閉じられた状態にある凍結乾燥用バイ
アル内に充填する。そのバイアル及び内容物を、その内容物の臨界温度未満に凍
結するために、凍結乾燥機の棚の上で冷却を行う。減圧して、凍結乾燥機の氷凝
縮器上に水蒸気を凝縮させることによって、水分を取り除く。その内容物が乾燥
したら、通常はその残存水分含量が１％未満になったら、そのバイアルを閉じ、
キャップを付ける。製造行程を終了する。
に直接溶解してよく、それにより所望のタンパク質濃度を得る。この調合バルク
液を濾過滅菌し、そしてストッパーが半分閉じられた状態にある凍結乾燥用バイ
アル内に充填する。そのバイアル及び内容物を、その内容物の臨界温度未満に凍
結するために、凍結乾燥機の棚の上で冷却を行う。減圧して、凍結乾燥機の氷凝
縮器上に水蒸気を凝縮させることによって、水分を取り除く。その内容物が乾燥
したら、通常はその残存水分含量が１％未満になったら、そのバイアルを閉じ、
キャップを付ける。製造行程を終了する。
【００４５】医薬組成物
医薬上のタンパク質を調合した場合、本発明により凍結乾燥した調合品を再構
成して、患者に投与してよい。また、それらを再構成した後、再び別の医薬組成
物、例えば下記に示す医薬上容認された補助物質を含有する医薬組成物に調合し
てもよく、その組成物は液体でもよく、又は凍結乾燥して、使用前に再構成する
こともできる。
成して、患者に投与してよい。また、それらを再構成した後、再び別の医薬組成
物、例えば下記に示す医薬上容認された補助物質を含有する医薬組成物に調合し
てもよく、その組成物は液体でもよく、又は凍結乾燥して、使用前に再構成する
こともできる。
【００４６】
この再構成した製剤は、予防的又は治療的処置のために腸管外投与に用いられ
る。好ましくは、当該医薬組成物を腸管外に、すなわち静脈内、皮下、又は筋肉
内に投与する。あるいは、それらを連続的又断続的な点滴により投与する。
る。好ましくは、当該医薬組成物を腸管外に、すなわち静脈内、皮下、又は筋肉
内に投与する。あるいは、それらを連続的又断続的な点滴により投与する。
【００４７】
当該組成物を、容認されうる（無菌の）希釈剤又は担体、好ましくは水性担体
により再構成する。種々の水性担体、例えば水（例えば注射水（ＷＦＩ））、緩
衝水溶液、塩水（例えば０．４％塩水）、グリシン（例えば０．３％グリシン）
、及び類似物を用いてよい。再構成用希釈剤は１又は複数の塩、例えばカルシウ
ム塩（例えばＣａＣｌ2 ）、又はナトリウム塩とカルシウム塩との組合せ（例え
ばＮａＣｌ及びＣａＣｌ2 ）を含んでもよい。 当該タンパク質がFVIIa 又は修飾FVIIa である場合、好ましい塩はＣａＣｌ2
及びＮａＣｌであり、好ましい量は、約１．４７mg／mlのＣａＣｌ2 及び１．７
５〜２．９２mg／mlのＮａＣｌである。
により再構成する。種々の水性担体、例えば水（例えば注射水（ＷＦＩ））、緩
衝水溶液、塩水（例えば０．４％塩水）、グリシン（例えば０．３％グリシン）
、及び類似物を用いてよい。再構成用希釈剤は１又は複数の塩、例えばカルシウ
ム塩（例えばＣａＣｌ2 ）、又はナトリウム塩とカルシウム塩との組合せ（例え
ばＮａＣｌ及びＣａＣｌ2 ）を含んでもよい。 当該タンパク質がFVIIa 又は修飾FVIIa である場合、好ましい塩はＣａＣｌ2
及びＮａＣｌであり、好ましい量は、約１．４７mg／mlのＣａＣｌ2 及び１．７
５〜２．９２mg／mlのＮａＣｌである。
【００４８】
当該組成物は、更に、生理学的条件に近づけるために必要な医薬上容認される
補助物質、例えばpH調整剤及び緩衝剤、張性調整剤、及び類似物、例えば酢酸ナ
トリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムな
どを含んでよい。この様な製剤中のタンパク質濃度は広範囲であってよく、例え
ば重量で約０．５％未満から１５又は２０％の高さまでであり、通常は約１％又
は少くとも約１％である。主には、選択した特定の投与様式に応じた液量、粘性
などにより、タンパク質濃度が選択されるだろう。
補助物質、例えばpH調整剤及び緩衝剤、張性調整剤、及び類似物、例えば酢酸ナ
トリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムな
どを含んでよい。この様な製剤中のタンパク質濃度は広範囲であってよく、例え
ば重量で約０．５％未満から１５又は２０％の高さまでであり、通常は約１％又
は少くとも約１％である。主には、選択した特定の投与様式に応じた液量、粘性
などにより、タンパク質濃度が選択されるだろう。
【００４９】
従って、本発明の組成物を無菌リンガー溶液中で再構成することにより、静脈
注射用の典型的な医薬組成物を作ることができるだろう。腸管外投与用組成物を
調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者に明白であり、例えばRemingto
n : The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Comp
any, Easton, PA (1995)により詳しく記載されている。 再構成した組成物のpHは、医薬上許容される値の範囲内にあるべきであり、典
型的には５〜８である。好ましくは、このpHは５．５〜７．５である。 下記実施例は、説明するためのものであり、限定するためのものではない。
注射用の典型的な医薬組成物を作ることができるだろう。腸管外投与用組成物を
調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者に明白であり、例えばRemingto
n : The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Comp
any, Easton, PA (1995)により詳しく記載されている。 再構成した組成物のpHは、医薬上許容される値の範囲内にあるべきであり、典
型的には５〜８である。好ましくは、このpHは５．５〜７．５である。 下記実施例は、説明するためのものであり、限定するためのものではない。
【００５０】実施例 実施例１
増量剤の選別
この実施例では、全ての製剤は、増量剤の添加前に、同一の組成を有した：１
mg／ml修飾rFVIIa、１．７５〜２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml Ｃ
ａＣｌ2 、１．３２mg／mlグリシルグリシン（緩衝剤）。
mg／ml修飾rFVIIa、１．７５〜２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml Ｃ
ａＣｌ2 、１．３２mg／mlグリシルグリシン（緩衝剤）。
【００５１】
【表１】
【００５２】
この表は、単独の場合及び他の賦形剤と組合せた場合のグリシルグリシンの効
果を示す。グリシルグリシンの添加は、アルギニンやヒスチジンなどのいくつか
のアミノ酸に比べて、ケーキに構造安定性を与えるという点で優れていること、
並びにスクロースにグリシルグリシンを添加することにより、スクロース単独で
の凍結乾燥において認められた崩壊したケーキに対して構造安定性が与えられる
ことが判明した。
果を示す。グリシルグリシンの添加は、アルギニンやヒスチジンなどのいくつか
のアミノ酸に比べて、ケーキに構造安定性を与えるという点で優れていること、
並びにスクロースにグリシルグリシンを添加することにより、スクロース単独で
の凍結乾燥において認められた崩壊したケーキに対して構造安定性が与えられる
ことが判明した。
【００５３】実施例２
グリシルグリシンによって安定化された製剤の物理的及び化学的安定性
この実施例では、全ての製剤は、増量剤の添加前に、同一の組成を有した：１
mg／ml修飾rFVIIa、１．７５〜２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml Ｃ
ａＣｌ2 、１．３２mg／mlグリシルグリシン（緩衝剤）。界面活性剤としてTwee
n 80又はポロキサマー１８８のいずれかを添加した。これらの製剤を、促進条件
下で４週間まで保存した。
mg／ml修飾rFVIIa、１．７５〜２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml Ｃ
ａＣｌ2 、１．３２mg／mlグリシルグリシン（緩衝剤）。界面活性剤としてTwee
n 80又はポロキサマー１８８のいずれかを添加した。これらの製剤を、促進条件
下で４週間まで保存した。
【００５４】
【表２】
【００５５】実施例３
界面活性剤による製剤の安定化の促進
最初に、単一増量剤としてマンニトールを含有する製剤を参照製剤として、タ
ンパク質安定性に対する界面活性剤の効果を調べた。この製剤に対するTween 20
及びTween 80の効果はかなり似ていたが、ポロキサマー１８８の場合には、少し
高い界面活性剤濃度で同一の効果が認められた。界面活性剤の効果は、テストし
た全ての製剤に対してかなり普遍的である様であり、至適濃度範囲は、Tween 20
及び／又はTween 80の場合、０．０１〜０．３mg／mlであり、そしてポロキサマ
ー１８８の場合、０．０５〜３．０mg／mlである。
ンパク質安定性に対する界面活性剤の効果を調べた。この製剤に対するTween 20
及びTween 80の効果はかなり似ていたが、ポロキサマー１８８の場合には、少し
高い界面活性剤濃度で同一の効果が認められた。界面活性剤の効果は、テストし
た全ての製剤に対してかなり普遍的である様であり、至適濃度範囲は、Tween 20
及び／又はTween 80の場合、０．０１〜０．３mg／mlであり、そしてポロキサマ
ー１８８の場合、０．０５〜３．０mg／mlである。
【００５６】
【表３】
【００５７】実施例４
この実施例では、全ての擬似製剤は、増量剤の添加前に、同一の組成を有した
：２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml ＣａＣｌ2 、１．３２mg／mlグ
リシルグリシン（緩衝剤）。この場合、前記製剤にタンパク質を添加しなかった
。
：２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml ＣａＣｌ2 、１．３２mg／mlグ
リシルグリシン（緩衝剤）。この場合、前記製剤にタンパク質を添加しなかった
。
【００５８】
【表４】
【００５９】実施例５
増量剤として、マンニトール、マンニトール／グリシン（２：１）、マンニト
ール／グリシルグリシン（２：１）及びスクロース／グリシルグリシン（２：１
）を各々含有する４つの製剤を調製し、そしてグリシルグリシンを含有する製剤
における分解産物の量を、グリシルグリシンを含有しない製剤の場合と比較した
。全ての製剤は、増量剤の添加前に、同一の組成を有した：１mg／ml修飾rFVIIa
、１．７５〜２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml ＣａＣｌ2 、１．３
２mg／mlグリシルグリシン（緩衝剤）。界面活性剤としてTween 80又はポロキサ
マー１８８のいずれかを添加した。これらの製剤を促進条件下で４週間まで保存
した。下記に示した結果は、４週間の保存後に収集したデータである。
ール／グリシルグリシン（２：１）及びスクロース／グリシルグリシン（２：１
）を各々含有する４つの製剤を調製し、そしてグリシルグリシンを含有する製剤
における分解産物の量を、グリシルグリシンを含有しない製剤の場合と比較した
。全ての製剤は、増量剤の添加前に、同一の組成を有した：１mg／ml修飾rFVIIa
、１．７５〜２．９５mg／ml ＮａＣｌ、１．４７mg／ml ＣａＣｌ2 、１．３
２mg／mlグリシルグリシン（緩衝剤）。界面活性剤としてTween 80又はポロキサ
マー１８８のいずれかを添加した。これらの製剤を促進条件下で４週間まで保存
した。下記に示した結果は、４週間の保存後に収集したデータである。
【００６０】
【表５】
これを図１に示す。
【図１】
図１は、FFR-FVIIa の３種類の凍結乾燥製剤における分解産物の量を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
// Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA29 BB17 CC29 CC30
DD23 DD38 DD51 DD67 EE41
FF02 FF07 FF14 FF16 FF43
GG06 GG47
4H045 AA30 BA11 EA34 FA20 GA45
Claims (11)
- 【請求項１】 増量剤としてグリシルグリシンを含んでなる、凍結乾燥した
プラグ又はケーキ形状の組成物。 - 【請求項２】 １又は複数の追加の増量剤を含んでなる、請求項１に記載の
組成物。 - 【請求項３】 少くとも１種類の糖及び／又は少くとも１種類の糖アルコー
ル及び／又は少くとも１種類のアミノ酸を含んでなる、請求項２に記載の組成物
。 - 【請求項４】 前記増量剤が、グリシルグリシンと、マンニトール又はスク
ロース又はヒスチジン又はそれらの１若しくは複数の混合物との組合せである、
請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】 前記増量剤が、グリシルグリシンとマンニトールとの組合せ
である、請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】 前記増量剤が、グリシルグリシンとスクロースとの組合せで
ある、請求項４に記載の組成物。 - 【請求項７】 グリシルグリシンの量と追加の増量剤の総量との比が１：２
〜２：１（ｗ／ｗ）である、請求項２〜６のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項８】 単独での、又は追加の増量剤との組合せでの、凍結乾燥ケー
キ形成剤又は増量剤としてのグリシルグリシンの使用。 - 【請求項９】 凍結乾燥しようとする溶液が少くとも５mg／mlの塩を含んで
いる、請求項８に記載の使用。 - 【請求項１０】 グリシルグリシンを、少くとも１種類の糖及び／又は少く
とも１種類の糖アルコール及び／又は中性塩及び／又は非イオン性界面活性剤と
組み合せて用いる、請求項８又は９に記載の使用。 - 【請求項１１】 増量剤としてグリシルグリシンを含んでなる溶液を凍結乾
燥する過程を含んでなる、凍結乾燥した組成物の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199901130 | 1999-08-17 | ||
| DK199901130 | 1999-08-17 | ||
| PCT/DK2000/000454 WO2001012653A1 (en) | 1999-08-17 | 2000-08-16 | Stabilisation of freeze-dried cake |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003507388A true JP2003507388A (ja) | 2003-02-25 |
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ID=8101362
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1210361B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003507388A (ja) |
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| DE (1) | DE60009926T2 (ja) |
| WO (1) | WO2001012653A1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007519623A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-07-19 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Ｖｉｉ因子ポリペプチドの安定化された組成物 |
| JP2012502004A (ja) * | 2008-09-03 | 2012-01-26 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組み換え技術によって製造された第ｖｉｉｉ因子のための新規な保護組成物 |
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| DK2371392T3 (en) * | 2002-05-02 | 2015-08-31 | Wyeth Holdings Llc | Calicheamicin derivative / carrier conjugates |
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| CN1761747A (zh) * | 2003-03-18 | 2006-04-19 | 诺和诺德医疗保健公司 | 生产含有gla残基的丝氨酸蛋白酶的方法 |
| US7897734B2 (en) | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
| ATE547114T1 (de) | 2003-06-25 | 2012-03-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige zusammensetzungen von factor vii polypeptiden |
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| FR2947181B1 (fr) | 2009-06-26 | 2012-05-04 | Lfb Biotechnologies | Composition de facteur vii |
| WO2017076967A1 (en) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Novo Nordisk A/S | Fviii formulation |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2000
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- 2000-08-16 DE DE60009926T patent/DE60009926T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 2000-08-16 AT AT00952959T patent/ATE264340T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 EP EP00952959A patent/EP1210361B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 JP JP2001517551A patent/JP2003507388A/ja active Pending
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