JP2013116899A - Vii因子ポリペプチドの安定化された組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬学的医薬を含んでいるキットであって、以下を具備するキット:a)第1単位形態において、血液凝固因子ポリペプチドと界面活性剤、抗酸化剤、サッカライド、およびポリオールからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤とを含み、約3%以下の含水量を有する組成物、および該第1単位形態を収納させるための容器手段;並びに、b)第2単位形態において、前記組成物の再構成(溶液)のための溶媒と以下のリストから選択される成分とを含む投与ビヒクル、(V)水性溶媒に溶解された場合に、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤であって、約0.1mM〜100mMの量で存在する薬剤、および該第2単位形態を収納させるための容器手段。
【選択図】なし
Description
本発明は、化学的に同様に物理的に安定な組成物を含むキットに関し、該組成物は、VII因子またはVII因子関連ポリペプチドを、これらの組成物が室温で保存、取扱い(handled)、および使用できるように含む。
ポリペプチドを含有している医薬は、複雑な組成物(complex compositions)である。係る医薬を開発する場合、幾つかのパラメータを考慮する必要がある。例として、医薬は、効果的で、安全で、良好な患者のコンプライアンス(good patient compliance)を導くものである必要がある。そのうえ、医薬は、薬学的に許容される賦形剤を用いて非経口投与のために製剤化され、これは様々な世界の医薬規制機関の承認に合致する必要がある。非経口投与の目標に関して、製剤(formulation)が適切に等張性であること及び製剤のpHが注射/輸液の際に生理学的に適切な範囲内であることが非常に望ましく、そうでなければ患者に痛み及び不快感を与えるだろう。ポリペプチド製剤の一般的な論説に関しては、例えば、文献〔 Cleland et al.: The development of stable protein formulations: A closer look at protein aggregation, deamidation and oxidation, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1993, 10(4): 307-377; および Wang et al., Parenteral formulations of polypeptides and peptides: Stability and stabilizers, Journal of Parenteral Science and Technology 1988 (Supplement), 42 (2S)〕を参照されたい。
本発明者らによって、ポリペプチド含有医薬(polypeptide-containing medicaments)が、パーツのキット(a kit of parts)として提供することができることが見出された。該キットは、乾いた(例えば、フリーズドライされた)組成物からなる第1単位形態(該組成物はポリペプチドおよび少なくとも1つの安定化剤を具備し、ここで該組成物は約3%以下の含水量を有する)、および該第1単位形態を含むための容器手段(container mean);係る形態を含むための容器手段において、該組成物の溶液(再構成)のための溶媒と以下に記すリストから選択される少なくとも1つの成分とを含んでいる投与ビヒクルからなる第2単位形態を具備する:
(i)水性溶媒に約0.1mM〜100mMの量で溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤;および
(ii)前記第1単位形態の組成物を前記第2単位形態の投与ビヒクルに溶解することから生じる再構成された溶液を、基本的に等張性となすために十分な量の張性を修飾する薬剤。
a)ポリペプチドおよび少なくとも1つの安定化剤(stabilizing agent)を含む組成物(該組成物は、約3%以下の含水量を有する)、を第1単位形態において、および該第1単位形態を収納させるための容器手段;
並びに
b)前記組成物および少なくとも1つの以下のリストから選択される成分の再構成(溶液)のための溶媒を含む投与ビヒクル:
(i)水性溶媒に溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤(ここで前記薬剤は、約0.1mM〜100mMの量で存在する)。
を第2単位形態において、および該第2単位形態を収納させるための容器手段。
a)上記の第1および第2単位形態を提供することと;および
b)前記第1および第2単位形態を、前記組成物を前記投与ビヒクルに溶解した液体溶液を提供するように混合すること。
a)抗酸化剤(antioxidant)およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
該組成物は約3%以下の含水量を有している;
第六側面において、本発明は、上記で既定した組成物を調製する方法に関し、該方法は以下の工程を備える:
i)VII因子ポリペプチドを、次のものからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含んでいる溶液に供給することと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
ii)前記溶液を、約3% w/w以下の含水量を有している固形組成物(a solid composition)を得るように処理すること。
本発明は、貯蔵安定キット(storage-stable kits)およびポリペプチド(FVIIIポリペプチド、ビタミンK-依存性ポリペプチド、およびFVIIポリペプチドを含む)を含んでいる組成物に関する。前記組成物は、室温で延長期間(extended period of time)、前記ポリペプチドが実質的にデグラデーションすることなく保存することができる。室温は部屋内の周囲温度を意味する;これは、通常では約5゜C〜約40゜C(例えば、約10゜C〜30゜C、または15゜C〜25゜C)の範囲である。
野生型VII因子と比較して、実質的に減少した生物活性を有するVII因子変異体の非限定の例は、R152E−FVIIa(Wildgoose et al., Biochem 29:3413-3420, 1990)、S344A−FVIIa(Kazama et al., J. Biol. Chem. 270:66-72, 1995)、FFR−FVIIa(Holst et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 15:515-520, 1998)、およびGlaドメインを欠いているVIIa因子(Nicolaisen et al., FEBS Letts. 317:245-249, 1993)を含む。また、非限定的な例には、次のものが含まれる、ポジション341におけるリジン残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;ポジション344におけるセリン残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;ポジション242におけるアスパラギン酸残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;ポジション193におけるヒスチジン残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;FVII-(K341A); FVII-(S344A); FVII-(D242A); FVII-(H193A); Phe-Phe-Arg-FVII (FFR-FVII), D-Phe-Phe-Arg-FVII (D-FFR-FVII), Phe-Pro-Arg-FVII (FPR-FVII), D-Phe-Pro-Arg-FVII (D-FPR-FVII), L-Glu-Gly-Arg-FVII (EGR-FVII) および D-Glu-Gly-Arg-FVII (D-EGR-FVII), ダンシル-Phe-Phe-Arg-FVII, ダンシル-D-Phe-Phe-Arg-FVII, ダンシル-Phe-Pro-Arg-FVII, ダンシル-D-Phe-Pro-Arg-FVII, ダンシル-L-Glu-Gly-Arg-FVII および ダンシル-D-Glu-Gly-Arg-FVII。化学的に修飾されたVII因子ポリペプチドおよび配列バリアントの非限定の例は、例えば米国特許第5,997,864号に記載されている。
野生型VII因子, L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII, およびS336G-FVII,
L305V/K337A-FVII, L305V/V158D-FVII, L305V/E296V-FVII, L305V/M298Q-FVII, L305V/V158T-FVII, L305V/K337A/V158T-FVII, L305V/K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A -FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A -FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/K337A-FVII, F374Y/V158D-FVII, F374Y/E296V-FVII, F374Y/M298Q-FVII, F374Y/V158T-FVII, F374Y/S314E-FVII, F374Y/L305V-FVII, F374Y/L305V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D-FVII, F374Y/L305V/E296V-FVII, F374Y/L305V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T-FVII, F374Y/L305V/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E-FVII, F374Y/K337A/V158T-FVII, F374Y/K337A/M298Q-FVII, F374Y/K337A/E296V-FVII, F374Y/K337A/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q-FVII, F374Y/V158D/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q-FVII, F374Y/V158T/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E-FVII, F374Y/S314E/M298Q-FVII, F374Y/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158D-FVII, F374Y/L305V/K337A/E296V-FVII, F374Y/L305V/K337A/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/E296V/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/V158T-FVII,
F374Y/L305V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158T-FVII, F374Y/K337A/S314E/M298Q-FVII, F374Y/K337A/S314E/E296V-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158D-FVII, F374Y/K337A/V158T/M298Q-FVII, F374Y/K337A/V158T/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/V158D-FVII, F374Y/K337A/E296V/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158D/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158D/M298Q/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158T/M298Q/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E/M298Q-FVII,
F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A -FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII,
F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, S52A-VII因子, S60A-VII因子;および
P11Q/K33E-FVII, T106N-FVII, K143N/N145T-FVII, V253N-FVII, R290N/A292T-FVII, G291N-FVII, R315N/V317T-FVII, K143N/N145T/R315N/V317T-FVII;
アミノ酸配列の233Thr〜240Asnに置換、付加、又は欠失を有しているFVII, アミノ酸配列の304Arg 〜 329Cysに置換、付加、又は欠失を有しているFVII, および
アミノ酸配列のIle153〜Arg223に置換、欠失、又は付加を有しているFVII、
が含まれる。
(i)脂質膜およびX因子に包埋(embedded)されたTFを含む系において、VIIa因子またはVIIa因子関連ポリペプチドが活性化されたX因子(Xa因子)を産生する能力を測定すること(Persson et al., J. Biol. Chem. 272:19919-19924, 1997);
(ii)水性系におけるX因子の加水分解を測定すること(「インビトロ・タンパク質分解アッセイ法」、下記の一般的な方法を参照されたい);
(iii)表面プラスモン共鳴に基づいた機器を使用して、VIIa因子またはVIIa因子関連ポリペプチドのTFに対する物理的な結合を測定すること(Persson, FEBS Letts. 413:359-363, 1997);および
(iV)VIIa因子および/またはVIIa因子関連ポリペプチドによる合成基質(synthetic substrate)の加水分解を測定すること(「インビトロ加水分解アッセイ法」、下記の一般的な方法を参照されたい);および
(V)TF非依存的なインビトロ系におけるトロンビン生成の測定。
「VII因子生物活性」または「VII因子活性(Factor VII activity)」の用語は、トロンビンを生成する能力を含むことが企図され;該用語は、組織因子の非存在下で活性化された血小板の表面においてトロンビンを生成する能力も含む。
「キット(kit)」または「パーツのキット(kit of parts)」の用語は次の組合せを意味することが企図される、第1単位において、ポリペプチドおよび1以上の安定化剤を含有している乾燥製品;および第2単位において、前記第1単位の乾燥製品を溶解することに適切な溶媒と、少なくとも1つの約0.1mM〜100mMの量の緩衝剤及び/又は少なくとも1つの張性を修飾する薬剤との組合わせからなる投与ビヒクル。前記キットは、特に出血の発症の薬学的な治療(pharmaceutical treatment)を含む。使用前に、前記第1単位の乾燥組成物は、前記第2単位に含有されている投与ビヒクルと混合され、溶解され、使える状態の医薬が提供される。
電量滴定による含水率の決定:カールフィッシャー反応は、無水培地(anhydrous medium)中で水と二酸化硫黄およびヨウ素との定量的な反応に基づいた、水の電量的な決定に使用されている。ヨウ素は、反応セル中でヨウ化物の酸化によって電気化学的に産生される。陽極で産生されるヨウ素は、水および反応セルに含有される二酸化硫黄と即時に反応する。物質における水の量は、滴定エンドポイントまでの電気の量に直接的に比例する。前記セル中の全ての水が消費されたときに、前記エンドポイントに達し、ヨウ素の過剰が出現(これは電気滴定的に検出される)し、前記エンドポイントが指摘される。物質中に存在するパーセンテージ含水率(percentage water content)が、次に計算される。
FVII:凝固因子VIIの単鎖形態
FVIIa:凝固因子VIIの切断された活性型2鎖形態
rFVII(rFVIIa):組換え型VII因子(組換え型VIIa因子)
態様:
本発明の1シリーズの態様において、前記キットの前記第1単位形態は、賦形剤、及びその量(amounts thereof)を含む。また、該第1単位形態は、製剤1〜48のリストに示されるpHを有する:
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
該組成物は約3%以下の含水量を有している;
一態様において、抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ(a)は、更にサッカライドを含む。別の態様において、メチオニンおよびポリオールの組み合わせ(b)は、更にサッカライドを含む。別の態様において、サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ(c)は、更に抗酸化剤を含む。別の態様において、スクロースおよびポリオールの組み合わせ (d)は、更に抗酸化剤を含む。
Ca2+(好ましくは約5〜約15 mM、例えば、約10 mMの量で、好ましくはCaCl2 x2H2Oとして);
NaCl(好ましくは、約50 mM、または約 40 mM、例えば、39 mMの量で);
ヒスチジン(好ましくはL-ヒスチジン、好ましくは約 10 mMの量で;および
グリシルグリシン(例えば、約10 mMの量で)。
異なるシリーズの態様において、組成物1〜48および100〜124の何れか1つにおけるVII因子ポリペプチドは、次のリストから選択される:約0.6 mg/mL〜約10.0 mg/mL、例えば、約0.6 mg/mL〜約8 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約6 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約5 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約4 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約3 mg/mL, 約1.0 mg/mL〜約5 mg/mL, 約1.0 mg/mL〜約4 mg/mL, 約1.0 mg/mL〜約3 mg/mL, 約0.6 mg/mL, 約0.7 mg/mL, 約0.8 mg/mL, 約0.9 mg/mL, 約1.0 mg/mL, 約1.1 mg/mL, 約1.2 mg/mL, 約1.3 mg/mL, 約1.4 mg/mL, 約1.5 mg/mL, 約1.6 mg/mL, 約1.7 mg/mL, 約1.8 mg/mL, 約1.9 mg/mL, 約2.0 mg/mL, 約2.1 mg/mL, 約2.2 mg/mL, 約2.3 mg/mL, 約2.4 mg/mL, 約2.5 mg/mL, 約2.6 mg/mL, 約2.7 mg/mL, 約2.8 mg/mL, 約2.9 mg/mL, 約3.0 mg/mL, 約3.1 mg/mL, 約3.2 mg/mL, 約3.3 mg/mL,約3.4 mg/mL, 約3.5 mg/mL, 約3.6 mg/mL, 約3.7 mg/mL, 約3.8 mg/mL, 約3.9 mg/mL, および約4.0 mg/mL。
i)VII因子ポリペプチドを、次のものからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含んでいる溶液に供給することと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
ii)前記溶液を、約3% w/w以下の含水量を有している固形組成物(a solid composition)を得るように処理すること。
(i)水性溶媒に約0.1mM〜100mMの量で溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤;および
(ii)再構成される溶液を基本的(essentially)に等張性となすために十分な量の張性を修飾する薬剤。
態様1: 薬学的医薬(pharmaceutical medicament)を含んでいるキット、該キットは以下を具備する、
a)第1単位形態において、ポリペプチドおよび少なくとも1つの安定化剤(stabilizing agent)を含む組成物(該組成物は、約3%以下の含水量を有する)、および該第1単位形態を収納させるための容器手段;および、
b)第2単位形態において、前記組成物と少なくとも1つの以下のリストから選択される成分との再構成(溶液)のための溶媒を含む投与ビヒクル:
(iii)水性溶媒に溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤(ここで前記薬剤は、約0.1mM〜100mMの量で存在する)。
および該第2単位形態を収納させるための容器手段。
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
f)界面活性剤
該組成物は約3%以下の含水量を有している。
a)態様1〜44の何れか1つに記載された第1および第2単位形態を提供することと; b)前記第1および第2単位形態を、前記組成物を前記投与ビヒクルに溶解した液体溶液を提供するように混合すること。
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
該組成物は3%以下の含水量を有している;
態様52: 態様51に記載の組成物であって、前記の抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせは、更にサッカライドを含む組成物。
i)VII因子ポリペプチドを、次のものからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含んでいる溶液に供給することと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
ii)前記溶液を、約3% w/w以下の含水量を有している固形組成物(a solid composition)を得るように処理すること(processing)。
[例]
一般的な方法(General methods)
例1
安定性を示すパラメータの決定に使用される分析方法:
A. 逆相 HPLC(RP-HPLC)による、酸化型(Oxidised forms)の決定:
HPLCカラム:ブチルが結合されたシリカ(粒径5μmで細孔サイズ300Å)を充填された、4.5x250mmカラム。カラム温度:70゜C。溶出剤A:水99.9% v/vおよびトリフルオロ酢酸0.1 % v/v。溶出剤B:アセトニトリル80% v/v. トリフルオロ酢酸 0.09% v/vおよび水 19.91 % v/v。前記カラムを、X% Bから(X+13)% Bのリニアグラジエントで 30 分間で溶出した。流速:1.0 ml/min。検出:214 nm。
VII因子ポリペプチドの生物活性を試験するためのアッセイ:
VIIa因子活性に関する試験:
VIIa因子活性を試験することにより、適切なVIIa因子バリアントを選択することに適したアッセイ法は、簡単で予備的なインビトロ試験として行うことができる:(インビトロ加水分解アッセイ法)。
未変性(Native)(野生型)のVIIa因子およびVIIa因子バリアント(両者とも、これ以降「VIIa因子」と称する)で、比活性をアッセイしてもよい。また、これらを、並行して、直接これらの比活性を比較するためにアッセイしてもよい。アッセイ法は、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において行う。終濃度1mMの色素生産性基質D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(S-2288、Chromogenix,Sweden)を、VIIa因子(終濃度100nM)の0.1M NaCl、5mM CaCl2、および1mg/mlのウシ血清アルブミンを含む50mMのHepes、pH7.4溶液に添加する。405nmの吸光度を、SpectraMax(登録商標)340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において連続的に測定する。20分のインキュベーションの間に発生した吸光度を、酵素を含んでいない空のウェルの吸光度を減算した後に、バリアントおよび野生型のVIIa因子活性の間の比を算出するために使用する:
比率=(A405nm VIIa因子バリアント)/(A405nm VIIa因子野生型)。
天然の(野生型)VIIa因子およびVIIa因子バリアント(両者とも、これ以降「VIIa因子」と称する)を、並行して、直接これらの比活性を比較するためにアッセイする。アッセイ法は、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において行う。VIIa因子(10nM)およびX因子(0.8microM)を、100microLの50mM Hepes、pH7.4(0.1M塩化ナトリウム、5mM CaCl2および1mg/mlウシ血清アルブミンを含有している)中に含む溶液を、15分間インキュベーションした。生成したXa因子の量は、色素生産性基質Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(S-2765, Chromogenix, Sweden)(終濃度0.5mM)の添加によって測定する。405nmの吸光度を、SpectraMaxTM340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において連続的に測定する。10分の間に発生した吸光度を、FVIIaを含んでいない空のウェルの吸光度を減算した後に、バリアントおよび野生型のVIIa因子のタンパク分解活性間の比を算出するために使用する:
比率=(A405nm VIIa因子バリアント)/(A405nm VIIa因子野生型)。
VII因子もしくはVII因子関連ポリペプチド、またはVIII因子もしくはVIII因子関連ポリペプチド(たとえば、バリアント)がトロンビンを生成する能力は、全ての関連した凝固因子および生理的濃度の阻害剤および活性化された血小板を含むアッセイ法において測定することができる(Monroe et al. (1997) Brit. J. Haematol. 99, 542-547の543ページに記載されている、これは本明細書に参照として援用される)。
また、VII因子ポリペプチドの活性は、基本的にWO 92/15686またはUS 5,997,864に記載される、1段階血餅アッセイ(アッセイ4)を用いて測定し得る。簡単に説明すると、試験されるサンプルは50 mM Tris (pH 7.5)、0.1% BSAに希釈され、そして100μlが100μlのVII因子欠乏血漿および200μlのトロンボプラスチンC(10mM Ca2+を含有する)でインキュベーションされる。凝固時間が、測定され、参照標準を用いた標準曲線またはクエン酸添加正常ヒト血漿のプールを段階希釈したものと比較される。
例3
フリーズドライされたrFVIIaの組成物に関する安定性データは、それぞれヒスチジンの有り無し(with and without)で得られた。
フリーズドライされたrFVIIaの組成物に関する安定性データは、それぞれヒスチジン、および/またはグリシルグリシン、および/またはNaClの有り無しで得られた。
組成物の製造
通常は、前記組成物は、精製バルク溶液(a purified bulk solution)から調製された。賦形剤が添加され、溶液は所望の濃度のrFVIIaに希釈された。生じた溶液は、滅菌したメンブランフィルター(0.2 ミクロンのポアサイズまたは均等物)を用いて濾過滅菌(sterile filtered)され、そして無菌のガラスバイアルへと充填された。前記バイアルは、フリーズドライされ、ゴム栓で閉じられ、アルミニウムのフリップオフ型キャップ(flip-off type caps)でシールされた。
フリーズドライされたrFVIIa製剤の安定性
以下のもの、
rFVIIa 1.0 mg/ml
NaCl 2.34 mg/ml
CaCl2, 2H2O 1.47 mg/ml
グリシルグリシン 1.32 mg/ml
ポリソルベート80 0.07 mg/ml
L-メチオニン 0.5 mg/ml
マンニトール 25 mg/ml
スクロース 10 mg/ml
pH 6.0
を含んでいる製剤は、1.1 mlの充填容量を用いて例5に記載のとおり調製された。
フリーズドライされたケーキの視覚的な出現における塩化ナトリウムの影響を、製造デザイン研究(factorial design study)で調査した。変動性のパラメータは、塩化ナトリウムの含有量であった。前記研究に含まれる4つの製剤の結果は、表に示される。
rFVIIa 1.0 mg/mL
塩化カルシウム 1.47 mg/mL
グリシルグリシン 1.32 mg/mL
ポリソルベート80 0.1 mg/mL
マンニトール 40 mg/mL
スクロース 10 mg/mL
加えて、製剤1および2は、0.5 mg/mL メチオニンを含有していた。
6.0(製剤1および4)
5.0(製剤2および3)
例9
FVIIポリペプチドの組成物に関する安定性データ
25゜Cで6ヶ月貯蔵後、前記組成物が、ダイマー/オリゴマーに関して安定であることが示される。
Claims (63)
- 薬学的医薬を含んでいるキットであって、以下を具備するキット:
a)第1単位形態において、血液凝固因子ポリペプチドと界面活性剤、抗酸化剤、サッカライド、およびポリオールからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤とを含み、約3%以下の含水量を有する組成物、および該第1単位形態を収納させるための容器手段;
並びに、
b)第2単位形態において、前記組成物の再構成(溶液)のための溶媒と少なくとも1つの以下のリストから選択される成分とを含む投与ビヒクル、
(V)水性溶媒に溶解された場合に、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤であって、約0.1mM〜100mMの量で存在する薬剤、
(Vi)前記第1単位形態の組成物を前記第2単位形態の投与ビヒクルに溶解することから生じる再構成された溶液を、基本的に等張性となすために十分な量の張性を修飾する薬剤;
および該第2単位形態を収納させるための容器手段。 - 請求項1に記載のキットであって、前記第2単位形態は、界面活性剤、抗酸化剤、サッカライド、およびポリオールからなる群から選択される少なくとも1つの成分をさらに具備するキット。
- 請求項1または2に記載のキットであって、前記ポリペプチドは、ヒトVIII因子、ヒトVIIa因子、ヒトIX因子、ヒトX因子、活性化ヒトプロテインC、またはVII因子配列バリアントのリストから選択されるキット。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載のキットであって、前記「水性溶媒に溶解された場合に、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤」は、約0.1mM〜約50mM;例えば、約0.1mM〜約40mM;約0.1mM〜約35mM;約0.1mM〜約30mM;約0.5mM〜約25mM;約1mM〜約20mM;約1mM〜約15mM;約5mM〜約20mM;または約5mM〜約15mMの量で存在するキット。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載のキットであって、前記「水性溶媒に溶解された場合に、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤」は、クエン酸、酢酸、ヒスチジン、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、コハク酸、MES、HEPES、イミダゾール、TRIS、乳酸、グルタル酸、PIPESおよびグリシルグリシンのリストから選択されるか、または少なくとも2つの係るリストされた薬剤の混合物であり、前記混合物は特定範囲のpH値を提供することができるキット。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載のキットであって、前記第2単位形態は、水性溶媒に溶解された場合に、前記組成物のpHを4〜7の範囲に維持するために適切な薬剤を含み;好ましくは、前記範囲は4.5〜7.5(例えば、5〜7、または5.5〜6.5)であるキット。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載のキットであって、前記第2単位形態は、ヒスチジンを;好ましくは約0.1mM〜約50mM;例えば、約0.1mM〜約40mM;約0.1mM〜約35mM;約0.1mM〜約30mM;約0.5mM〜約25mM;約1mM〜約20mM;約1mM〜約15mM;約5mM〜約20mM;または約5mM〜約15mMの量で含むキット。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載のキットであって、前記「張性を修飾する薬剤」は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコールのリストから選択されるか、又は少なくとも2つの係るリストされた修飾する薬剤の混合物であって;好ましくは、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、塩化カルシウムのリストから選択される混合物であるか、又はその混合物であるキット。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載のキットであって、前記第1単位形態は:
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;
f)界面活性剤;
からなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含み、
前記組成物は約3%以下の含水量を有しているキット。 - 請求項9に記載のキットであって、前記の抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ(a)は、更にサッカライドを含むキット。
- 請求項9に記載のキットであって、前記のメチオニンおよびポリオールの組み合わせ(b)は、更にサッカライドを含むキット。
- 請求項9に記載のキットであって、前記のサッカライドおよびマンニトールの組み合わせ(c)は、更に抗酸化剤を含むキット。
- 請求項9に記載のキットであって、前記のスクロースおよびポリオールの組み合わせ(d)は、更に抗酸化剤を含むキット。
- 請求項9〜13の何れか1項に記載のキットであって、界面活性剤を更に含むキット。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載のキットであって、前記抗酸化剤は、ホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオン、並びに任意の1つのホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニンおよびグルタチオン;好ましくはメチオニンを含んでいるペプチドからなる群から選択されるキット。
- 請求項1〜15の何れか1項に記載のキットであって、前記サッカライドは、スクロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、シクロデキストリン、マルトデキストリンおよびデキストラン;好ましくはスクロースからなる群から選択されるキット。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載のキットであって、前記ポリオールは、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール;好ましくはマンニトールからなる群から選択されるキット。
- 請求項1〜17の何れか1項に記載のキットであって、前記第1単位形態の組成物は、VII因子ポリペプチドの初期含有量の約5% w/w以下、好ましくは約4.0% w/w、3.0% w/w、2.5% w/w、2.0% w/w、1.5% w/w以下、または約1.0% w/w以下が、該組成物を30゜Cで8ヶ月貯蔵した際に凝集物へと転換される程度に安定であるキット。
- 請求項1〜18の何れか1項に記載のキットであって、前記第1単位形態の組成物は、VII因子ポリペプチドの初期含有量の約6% w/w以下、好ましくは約5% w/w、4.0% w/w、3.0% w/w、2.5% w/w、2.0% w/w以下、または約1.5% w/w以下が、該組成物を30゜Cで8ヶ月貯蔵した際に酸化型へと転換される程度に安定であるキット。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載のキットであって、前記ポリオールは、約5% w/w〜90% w/w、好ましくは約18% w/w〜88% w/w、18%〜83%、25%〜80%、40%〜80%、50%〜80%、または約50% w/w〜70% w/wの範囲の量であるキット。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載のキットであって、前記サッカライドは、約0〜85% w/w、好ましくは約 3% w/w〜80% w/w、7%〜75%、10%〜70%、10%〜50%、10%〜40%、または約10% w/w〜35% w/wの範囲の量であるキット。
- 請求項1〜21の何れか1項に記載のキットであって、前記ポリオールは、前記サッカライドに対し約100:1〜1:50, 好ましくは約50:1〜1:10; 20:1〜1:5; 10:1〜1:2; 6:1〜1:2; 4:1〜1:1; または約4:1〜3:2の範囲の相対的な重量比で存在するキット。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載のキットであって、前記第1単位形態は、更に張性修飾剤を含むキット。
- 請求項1〜23の何れか1項に記載のキットであって、前記界面活性剤は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20または80;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、Brij35(登録商標);またはポロキサマー、例えば、ポロキサマー188または407;および他のエチレン/ポリプロピレンブロックポリマーまたはポリエチレングリコール(PEG)、例えば、PEG8000からなる群から選択されるキット。
- 請求項1〜24の何れか1項に記載のキットであって、前記VII因子ポリペプチドは、約0.6 mg/ml〜約10.0 mg/ml、例えば、約0.6 mg/ml〜約6 mg/ml、約0.6 mg/ml〜約5 mg/ml、または約0.6 mg/ml〜約4 mg/mlの濃度で存在するキット。
- 請求項1〜25の何れか1項に記載のキットであって、前記第1単位形態は、凍結乾燥ケーキであるキット。
- 請求項1〜26の何れか1項に記載のキットであって、前記第2単位形態は、CaCl2、NaCl、およびグリシルグリシンのリストから選択される1以上の成分を含むキット。
- 血液凝固因子ポリペプチドの液体製剤を調製するための方法であって、以下の工程を備える方法:
a)請求項1〜27の何れか1項に記載された第1および第2単位形態を提供することと;
b)前記第1および第2単位形態を、前記組成物を前記投与ビヒクルに溶解した液体溶液を提供するように混合すること。 - 凝固因子応答性症候群を治療する方法であって、必要とする被験者に、効果的な量の請求項28記載の方法により調製された前記凝固因子の液体製剤を投与することを備える方法。
- 請求項29記載の方法であって、前記症候群がFVII応答性症候群であり、前記凝固因子がVII因子ポリペプチドである方法。
- 請求項30記載の方法であって、前記症候群は、先天性または後天性の血友病A;先天性または後天性の血友病B;XI因子欠乏;VII因子欠乏;グランツマン血小板無力症(Glanzmann thrombastenia);血小板減少症;フォンウィルブランド病;VIIIまたはIX因子に対するインヒビターなどの凝固因子インヒビターの存在;手術;外傷;希釈凝固障害;および抗凝固療法からなる群から選択される方法。
- VII因子応答性症候群の治療のための、請求項1〜27の何れか1項に規定されたキットの形態で医薬を調製するためのVII因子ポリペプチドの使用。
- VII因子ポリペプチドと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
からなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤とを含み、
約3%以下の含水量を有している組成物。 - 請求項33に記載の組成物であって、前記の抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせは、更にサッカライドを含む組成物。
- 請求項33に記載の組成物であって、前記のメチオニンおよびポリオールの組み合わせは、更にサッカライドを含む組成物。
- 請求項27に記載の組成物であって、前記のサッカライドおよびマンニトールの組み合わせは、更に抗酸化剤を含む組成物。
- 請求項27に記載の組成物であって、前記のスクロースおよびポリオールの組み合わせは、更に抗酸化剤を含む組成物。
- 請求項27〜37の何れか1項に記載の組成物であって、前記抗酸化剤は、ホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオン、並びに任意の1つのホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニンおよびグルタチオン;好ましくはメチオニンを含んでいるペプチドからなる群から選択される組成物。
- 請求項27〜38の何れか1項に記載の組成物であって、前記サッカライドは、スクロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、シクロデキストリン、マルトデキストリンおよびデキストラン;好ましくはスクロースからなる群から選択される組成物。
- 請求項27〜39の何れか1項に記載の組成物であって、前記ポリオールは、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール;好ましくはマンニトールからなる群から選択される組成物。
- 請求項27〜40の何れか1項に記載の組成物であって、VII因子ポリペプチドの初期含有量の約5% w/w以下、好ましくは約4.0% w/w、3.0% w/w、2.5% w/w、2.0% w/w、1.5% w/w以下、または約1.0% w/w以下が、該組成物を30゜Cで8ヶ月貯蔵した際に凝集物へと転換される程度に安定である組成物。
- 請求項27〜41の何れか1項に記載の組成物であって、VII因子ポリペプチドの初期含有量の約6% w/w以下、好ましくは、約5% w/w、4.0% w/w、3.0% w/w、2.5% w/w、2.0% w/w以下、または約1.5% w/w以下が、該組成物を30゜Cで8ヶ月貯蔵した際に酸化型へと転換される程度に安定である組成物。
- 請求項27〜42の何れか1項に記載の組成物であって、水性溶媒に溶解された場合に、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤を更に含み、好ましくは前記pHは4〜7の範囲、より好ましくは4.5〜6.5の範囲、なおより好ましくは5.5〜6.5の範囲である組成物。
- 請求項43に記載の組成物であって、前記薬剤は、クエン酸、酢酸、ヒスチジン、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、コハク酸、MES、HEPES、イミダゾール(imidazole)、TRIS、イミダゾール(imidazol)、乳酸、グルタル酸、PIPESおよびグリシルグリシンからなる群、または少なくとも2つの係るリストされた薬剤の混合物から選択され、前記混合物は特定範囲のpH値を提供することができる組成物。
- 請求項27〜44の何れか1項に記載の組成物であって、張性修飾剤を更に含む組成物。
- 請求項45に記載の組成物であって、前記張性修飾剤は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、マンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択されるか、又は少なくとも2つの係るリストされた修飾する薬剤の混合物であって;好ましくは、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、塩化カルシウムのリストから選択される混合物であるか、又はその混合物である組成物。
- 請求項27〜46の何れか1項に記載の組成物であって、前記ポリソルベート界面活性剤は、ポリソルベート20または80、好ましくはポリソルベート80からなる群から選択される組成物。
- 請求項27〜47の何れか1項に記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドは、ヒトVIIa因子、組換え型ヒトVIIa因子およびVII因子配列バリアントからなる群から選択される組成物。
- 請求項48に記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドは、ヒトVIIa因子または組換え型ヒトVIIa因子である組成物。
- 請求項27〜49の何れか1項に記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドは、VII因子配列バリアントであり、本明細書中に記載された1以上の「インビトロタンパク質分解アッセイ法」および「インビトロ加水分解アッセイ法」で試験したときに、該バリアントと野生型VII因子との間の活性の比は少なくとも1.25である組成物。
- 請求項27〜50の何れか1項に記載の組成物であって、前記VII因子ポリペプチドは、約0.6 mg/ml〜約10.0 mg/ml、例えば、約0.6 mg/ml〜約6 mg/ml、約0.6 mg/ml〜約5 mg/ml、または約0.6 mg/ml〜約4 mg/mlの濃度で存在する組成物。
- 請求項52〜54の何れか1項に記載の組成物であって、ポリソルベート80を約0.07 mg/mLの量で含有している組成物。
- 請求項52〜55の何れか1項に記載の組成物であって、FVIIaポリペプチドを約1.0 mg/mLの量で含有している組成物。
- 請求項52〜56の何れか1項に記載の組成物であって、Ca2+を約10 mMの量(好ましくは、CaCl2x2H2Oとして);NaClを約50 mMまたは約40 mMの量(例えば、39 mM);ヒスチジン(好ましくは、L-ヒスチジン)を約10 mMの量のリストから選択される少なくとも1つの成分を更に含んでいる組成物。
- 請求項52〜57の何れか1項に記載の組成物であって、5.5, または5.6, または5.7, または, 5.8, または5.9, または6.0, または6.1, または6.2, または6.3, または6.4, または6.5のpHを有している組成物。
- 請求項27〜58で規定した組成物を調製する方法であって、以下の工程を備える方法:
i)VII因子ポリペプチドを、以下のものからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含んでいる溶液に供給することと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
ii)前記溶液を、約3% w/w以下の含水量を有している固形組成物を得るように処理すること。 - FVII応答性症候群を治療する方法であって、必要とする被験者に、効果的な量の請求項27〜57の何れか1項で規定した組成物を投与することを備える方法。
- 請求項60記載の方法であって、前記症候群は、先天性または後天性の血友病A;先天性または後天性の血友病B;XI因子欠乏;VII因子欠乏;グランツマン血小板無力症(Glanzmann thrombastenia);血小板減少症;フォンウィルブランド病;VIIIまたはIX因子に対するインヒビターなどの凝固因子インヒビターの存在;手術;外傷;希釈凝固障害;および抗凝固療法からなる群から選択される方法。
- VII因子応答性症候群を治療する医薬を調製するためのVII因子ポリペプチドの使用であって、該医薬は請求項27〜58の何れか1項に規定された組成物を含む使用。
- 請求項62記載の使用であって、前記症候群は、先天性または後天性の血友病A;先天性または後天性の血友病B;XI因子欠乏;VII因子欠乏;グランツマン血小板無力症(Glanzmann thrombastenia);血小板減少症;フォンウィルブランド病;VIIIまたはIX因子に対するインヒビターなどの凝固因子インヒビターの存在;手術;外傷;希釈凝固障害;および抗凝固療法からなる群から選択される使用。
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AU2012213951B2 (en) * | 2005-04-28 | 2014-10-16 | Novo Nordisk Health Care Ag | A closed container comprising an activated factor VII polypeptide, processes for the preparation of the same, and a kit and a method for use of the kit |
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KR20110128957A (ko) * | 2005-11-01 | 2011-11-30 | 와이어쓰 엘엘씨 | 약물 재구성 또는 희석을 위한 염화나트륨 용액 |
DE102006008613A1 (de) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Dade Behring Marburg Gmbh | Stabilisierte Zubereitungen von Serin-Endopeptidasen, deren Herstellung und Verwendung |
WO2008009635A2 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Novo Nordisk Health Care Ag | Factor viia analogues with increased activity for treating thrombocytopenia |
WO2008023052A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Novo Nordisk Health Care Ag | Combination of a fvii and a thrombin-activable factor x |
CA2673260A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | Factor vii and viia compositions |
CN104887620A (zh) | 2007-05-02 | 2015-09-09 | 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 | 包括芳香族防腐剂和抗氧化剂的高浓度因子vii多肽制剂 |
CA2692165A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
CN101952016A (zh) | 2007-12-28 | 2011-01-19 | 巴克斯特国际公司 | 重组vwf配方 |
US11197916B2 (en) | 2007-12-28 | 2021-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lyophilized recombinant VWF formulations |
AU2009307648C1 (en) * | 2008-10-21 | 2016-12-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lyophilized recombinant VWF formulations |
TR201900207T4 (tr) | 2008-11-07 | 2019-02-21 | Baxalta GmbH | Faktör VIII Formülasyonları |
JP2012533548A (ja) * | 2009-07-14 | 2012-12-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 組成物における黄色形成および過酸化物形成を阻害する方法 |
CN103282045A (zh) * | 2010-12-16 | 2013-09-04 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 因子viii水溶液 |
SG195261A1 (en) * | 2011-06-02 | 2013-12-30 | Baxter Int | Formulations of recombinant furin |
CN104519912A (zh) * | 2012-08-13 | 2015-04-15 | 诺和诺德A/S(股份有限公司) | 液体因子viii制剂 |
TWI828269B (zh) * | 2013-03-15 | 2024-01-01 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ix多肽調配物 |
EP4122487A1 (en) * | 2013-03-15 | 2023-01-25 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor viii polypeptide formulations |
CN103893135B (zh) * | 2014-03-28 | 2017-01-11 | 中国医学科学院输血研究所 | 一种人血浆蛋白c的冻干稳定剂组合物及其用途 |
ES2788870T3 (es) * | 2014-08-04 | 2020-10-23 | Csl Ltd | Formulación de factor VIII |
GB201420139D0 (en) | 2014-11-12 | 2014-12-24 | Ucl Business Plc | Factor IX gene therapy |
US10695395B2 (en) * | 2015-12-23 | 2020-06-30 | Phoenix Tissue Repair, Inc. | Collagen 7 compositions and methods of using the same |
CN106139127B (zh) * | 2016-08-05 | 2020-04-07 | 无锡药明生物技术股份有限公司 | 重组凝血因子ⅷ冻干制剂 |
JP7100635B2 (ja) | 2016-11-02 | 2022-07-13 | セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション | 安定な水性カプサイシン注射製剤およびその医学的使用 |
CA3069540A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Centrexion Therapeutics Corporation | Methods and compositions for treatment of pain using capsaicin |
US10842885B2 (en) | 2018-08-20 | 2020-11-24 | Ucl Business Ltd | Factor IX encoding nucleotides |
KR20220029733A (ko) | 2019-07-04 | 2022-03-08 | 체에스엘 베링 렝나우 아게 | 응고 인자 viii의 시험관내 안정성을 증가시키기 위한 절단된 폰 빌레브란트 인자 (vwf) |
US20220380439A1 (en) | 2020-11-09 | 2022-12-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption |
JP7371208B2 (ja) * | 2022-01-19 | 2023-10-30 | Kmバイオロジクス株式会社 | von Willebrand因子含有製剤 |
CN116510006A (zh) * | 2022-01-31 | 2023-08-01 | 拜奥卡德联合股份公司 | 抗trbv9抗体的药物组合物及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003507388A (ja) * | 1999-08-17 | 2003-02-25 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 凍結乾燥したケーキの安定化 |
JP2003531862A (ja) * | 2000-05-03 | 2003-10-28 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 凝固因子viiの皮下投与 |
WO2003092731A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Novo Nordisk A/S | Stabilised solid compositions of modified factor vii |
Family Cites Families (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US115590A (en) * | 1871-06-06 | Lfxlproxeixie | ||
DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4956386A (en) * | 1980-04-25 | 1990-09-11 | Gist-Brocades N.V. | Pharmaceutical compositions and process for their preparation |
US4404132A (en) | 1980-05-27 | 1983-09-13 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood coagulation promoting product |
CA1182748A (en) | 1980-11-21 | 1985-02-19 | Gerard Marx | Method for synthesizing procoagulant factor viii activity |
US4495278A (en) | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
US4382083A (en) | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
US5180583A (en) | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
JPH0780783B2 (ja) | 1985-11-26 | 1995-08-30 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 出血障害の治療のための第▲VII▼a因子を含有する治療組成物 |
US5595886A (en) * | 1986-01-27 | 1997-01-21 | Chiron Corporation | Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof |
AU607927B2 (en) | 1986-06-24 | 1991-03-21 | Nordisk Gentofte A/S | A process for producing a coagulation active complex of factor viii fragments |
ES2045167T5 (es) | 1987-10-23 | 1996-07-01 | Centre Regional De Transfusion | Preparacion de concentrado de factor ix humano de elevada pureza y de otras proteinas plasmaticas. |
CA1329760C (en) | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
US5472850A (en) | 1991-04-10 | 1995-12-05 | Oklahoma Medical Research Foundation | Quantitative clotting assay for activated factor VII |
JP2824430B2 (ja) | 1989-08-02 | 1998-11-11 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 血液凝固第▲vii▼因子または活性型血液凝固第▲vii▼因子の調製方法 |
US5580560A (en) | 1989-11-13 | 1996-12-03 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII/VIIa |
DE3939346A1 (de) | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
DE4001451A1 (de) | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
EP0521873B1 (en) | 1990-01-29 | 1999-06-02 | Zymogenetics, Inc. | Anticoagulant proteins |
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US5997864A (en) | 1995-06-07 | 1999-12-07 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
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US5788965A (en) | 1991-02-28 | 1998-08-04 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
FR2684999A1 (fr) | 1991-12-16 | 1993-06-18 | Aquitaine Dev Transf Sanguine | Procede de fabrication d'un concentre de facteur vii active de haute purete essentiellement depourvu des facteurs vitamine k dependants et des facteurs viiic et viiicag. |
JP3155797B2 (ja) | 1991-12-26 | 2001-04-16 | 株式会社日立製作所 | 過電圧自己保護型半導体装置、及び、それを使用した半導体回路 |
AU670793B2 (en) | 1992-04-30 | 1996-08-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex |
US5699724A (en) * | 1992-12-02 | 1997-12-23 | Buhler Ag | Cleaning and sorting bulk material |
DK38293D0 (da) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Novo Nordisk As | Fremstilling af proteiner |
SE9301581D0 (sv) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
WO1995003332A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Baxter International Inc. | Activated human factor viii and method of preparation |
US6277828B1 (en) * | 1993-08-20 | 2001-08-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical formulations of nerve growth factor |
US5576291A (en) * | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
IL113010A0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US6372716B1 (en) | 1994-04-26 | 2002-04-16 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for factor IX |
US5580856A (en) * | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
DE4435520A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Immuno Ag | Verfahren zur Trennung von rekombinantem pro-Faktor IX von rekombinantem Faktor IX |
SE9403915D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
US5649959A (en) * | 1995-02-10 | 1997-07-22 | Sherwood Medical Company | Assembly for sealing a puncture in a vessel |
DE19531637A1 (de) | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
DE19538715A1 (de) | 1995-10-18 | 1997-04-30 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Reinigung von Faktor VII und aktiviertem Faktor VII |
US5993795A (en) * | 1995-11-09 | 1999-11-30 | Takemoto Yushi Kabushiki Kaisha | Protein composition derived from sesame seed and use thereof |
US6320029B1 (en) * | 1996-11-29 | 2001-11-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US5925738A (en) | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US5830852A (en) * | 1995-12-19 | 1998-11-03 | Cobra Therapeutics, Ltd. | Compositions for insulin-receptor mediated nucleic acid delivery |
US5770700A (en) | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
DE19903693A1 (de) | 1998-04-24 | 1999-10-28 | Centeon Pharma Gmbh | Protease zur Aktivierung des Gerinnungsfaktors VII |
TW518219B (en) | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
CN1222315C (zh) | 1996-12-24 | 2005-10-12 | 拜奥根有限公司 | 稳定的液体干扰素制剂 |
US5804420A (en) | 1997-04-18 | 1998-09-08 | Bayer Corporation | Preparation of recombinant Factor VIII in a protein free medium |
US6461610B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-10-08 | Novo Nordisk A/S | Methods for modifying cell motility using factor VIIa or inactivated factor VIIa |
US6310183B1 (en) * | 1997-09-10 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Coagulation factor VIIa composition |
AT409334B (de) | 1997-09-19 | 2002-07-25 | Immuno Ag | Pharmazeutisches präparat enthaltend vitamin k-abhängige einzelfaktoren |
US7247708B2 (en) | 1997-10-23 | 2007-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
US6747003B1 (en) | 1997-10-23 | 2004-06-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
US6693075B1 (en) | 1997-10-23 | 2004-02-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
US6017882A (en) | 1997-10-23 | 2000-01-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
DE19853033A1 (de) | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Centeon Pharma Gmbh | Stabilisierte Proteinzubereitung für einen Gewebekleber |
CZ307715B6 (cs) * | 1999-02-22 | 2019-03-06 | University Of Connecticut | Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US20010031721A1 (en) | 1999-05-05 | 2001-10-18 | Chandra Webb | Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations |
EP1198565A1 (en) | 1999-07-07 | 2002-04-24 | Maxygen Aps | A method for preparing modified polypeptides |
ES2252028T3 (es) | 1999-07-13 | 2006-05-16 | Biovitrum Ab | Composiciones estables del factor viii. |
DE19937218A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Aventis Behring Gmbh | Verfahren zur Reindarstellung der den Blutgerinnungsfaktor VII aktivierenden Protease, ihres Proenzyms oder eines Gemisches beider Proteine mittels Affinitätschromatographie |
US6586574B1 (en) * | 1999-08-17 | 2003-07-01 | Nn A/S | Stabilization of freeze-dried cake |
JP4451514B2 (ja) | 1999-08-24 | 2010-04-14 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 血液凝固第vii因子改変体 |
DE60038386T2 (de) | 1999-09-08 | 2009-04-23 | Chugai Seiyaku K.K. | Stabile proteinlösung abgefüllt in einem behältnis aus hydrophobem harz und eine methode zur stabilisierung derselben |
US6750053B1 (en) | 1999-11-15 | 2004-06-15 | I-Stat Corporation | Apparatus and method for assaying coagulation in fluid samples |
ATE428445T1 (de) | 2000-02-11 | 2009-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Gerinnungsfaktor vii oder viia konjugate |
US6952212B2 (en) | 2000-03-24 | 2005-10-04 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Frame decimation for structure from motion |
EP1282693B1 (en) | 2000-05-03 | 2010-10-20 | Novo Nordisk Health Care AG | Human coagulation factor vii variants |
US7015194B2 (en) | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
US20030211094A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-11-13 | Nelsestuen Gary L. | High molecular weight derivatives of vitamin k-dependent polypeptides |
US6423826B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-07-23 | Regents Of The University Of Minnesota | High molecular weight derivatives of vitamin K-dependent polypeptides |
SE0002960D0 (sv) | 2000-08-21 | 2000-08-21 | Eurotube Ab | Engångs-smådjursfälla |
PL204888B1 (pl) | 2000-09-13 | 2010-02-26 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Wariant polipeptydu czynnika VII, konstrukcja kwasu nukleinowego, rekombinowana komórka gospodarza, zwierzę transgeniczne, sposób wytwarzania wariantu polipeptydu czynnika VII, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie wariantu polipeptydu czynnika VII |
WO2002029045A2 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of vitamin k-dependent proteins |
WO2002038162A1 (en) | 2000-11-09 | 2002-05-16 | The Scripps Research Institute | MODIFIED FACTOR VIIa |
EP1226829B1 (de) | 2001-01-08 | 2008-06-11 | CSL Behring GmbH | Stabilisierte Flüssigzubereitung der den Blutgerinnungsfaktor VII aktivierenden Protease oder ihres Proenzyms |
US6825323B2 (en) * | 2001-01-10 | 2004-11-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor VIIa in combination with fibrinogen and methods of using same |
EP1373493B1 (en) | 2001-03-22 | 2013-07-31 | Novo Nordisk Health Care AG | Coagulation factor vii derivative |
KR101067400B1 (ko) | 2001-07-10 | 2011-09-27 | 잇판자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 | 약제학적으로 안정한 지혈용 조성물 |
EP2292271A3 (en) | 2001-10-10 | 2011-09-14 | BioGeneriX AG | Remodelling and glycoconjugation of an antibody |
US7795210B2 (en) | 2001-10-10 | 2010-09-14 | Novo Nordisk A/S | Protein remodeling methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7265084B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7125843B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
US7265085B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US6858587B2 (en) | 2001-11-02 | 2005-02-22 | Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Use of tissue factor agonist or tissue factor antagonist for treatment of conditions related to apoptosis |
JP2005510515A (ja) | 2001-11-09 | 2005-04-21 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドおよびプロテインc阻害剤を含む薬学的組成物 |
US20030119743A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-06-26 | Rasmus Rojkjaer | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and tissue plasminogen inhibitors |
US7125846B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and factor V polypeptides |
US7078479B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-07-18 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and alpha2-antiplasmin polypeptides |
AU2002351756A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
BR0215218A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Novo Nordisk As | Composição aquosa lìquida, método para a preparação da mesma, uso de uma composição, e, métodos para a inibição da coagulação do sangue em um indivìduo, e inibição de reações mediadas pelo fator de tecido em um indivìduo |
KR20040065278A (ko) | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
JP4516839B2 (ja) | 2002-04-30 | 2010-08-04 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | アンドロゲン受容体修飾因子としての4−アザステロイド誘導体 |
CA2483478A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Maxygen Holdings Ltd. | Factor vii or viia polypeptide variants |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
EP2283856B1 (en) | 2002-06-21 | 2017-09-20 | Novo Nordisk Health Care AG | Stabilised solid compositions of factor VIIa polypeptides |
AU2003266931B2 (en) | 2002-09-30 | 2010-01-21 | Bayer Healthcare Llc | FVII or FVIIa variants having increased clotting activity |
AT501088A2 (de) | 2002-12-18 | 2006-06-15 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Stabile therapeutische proteine |
WO2004082708A2 (en) | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor vii polypeptides |
US7897734B2 (en) | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
MXPA05012476A (es) | 2003-05-23 | 2006-02-22 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Estabilizacion de proteina en solucion. |
DE602004023848D1 (de) | 2003-07-01 | 2009-12-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Von factor vii polypeptiden |
BRPI0413518A (pt) | 2003-08-14 | 2006-10-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético |
TR201809670T4 (tr) * | 2003-12-19 | 2018-07-23 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları. |
EP1877037A2 (en) | 2005-04-28 | 2008-01-16 | Novo Nordisk Health Care AG | A closed container comprising an activated factor vii polypeptide, processes for the preparation of the same, and a kit and a method for use of the kit |
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2006
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2021
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003507388A (ja) * | 1999-08-17 | 2003-02-25 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 凍結乾燥したケーキの安定化 |
JP2003531862A (ja) * | 2000-05-03 | 2003-10-28 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 凝固因子viiの皮下投与 |
WO2003092731A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Novo Nordisk A/S | Stabilised solid compositions of modified factor vii |
Also Published As
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