JP5852024B2 - Vii因子ポリペプチドの安定化された組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、化学的に同様に物理的に安定な組成物を含むキットに関し、該組成物は、VII因子またはVII因子関連ポリペプチドを、これらの組成物が室温で保存、取扱い(handled)、および使用できるように含む。
ポリペプチドを含有している医薬は、複雑な組成物(complex compositions)である。係る医薬を開発する場合、幾つかのパラメータを考慮する必要がある。例として、医薬は、効果的で、安全で、良好な患者のコンプライアンス(good patient compliance)を導くものである必要がある。そのうえ、医薬は、薬学的に許容される賦形剤を用いて非経口投与のために製剤化され、これは様々な世界の医薬規制機関の承認に合致する必要がある。非経口投与の目標に関して、製剤(formulation)が適切に等張性であること及び製剤のpHが注射/輸液の際に生理学的に適切な範囲内であることが非常に望ましく、そうでなければ患者に痛み及び不快感を与えるだろう。ポリペプチド製剤の一般的な論説に関しては、例えば、文献〔 Cleland et al.: The development of stable protein formulations: A closer look at protein aggregation, deamidation and oxidation, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1993, 10(4): 307-377; および Wang et al., Parenteral formulations of polypeptides and peptides: Stability and stabilizers, Journal of Parenteral Science and Technology 1988 (Supplement), 42 (2S)〕を参照されたい。
本発明者らによって、ポリペプチド含有医薬(polypeptide-containing medicaments)が、パーツのキット(a kit of parts)として提供することができることが見出された。該キットは、乾いた(例えば、フリーズドライされた)組成物からなる第1単位形態(該組成物はポリペプチドおよび少なくとも1つの安定化剤を具備し、ここで該組成物は約3%以下の含水量を有する)、および該第1単位形態を含むための容器手段(container mean);係る形態を含むための容器手段において、該組成物の溶液(再構成)のための溶媒と以下に記すリストから選択される少なくとも1つの成分とを含んでいる投与ビヒクルからなる第2単位形態を具備する:
(i)水性溶媒に約0.1mM〜100mMの量で溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤;および
(ii)前記第1単位形態の組成物を前記第2単位形態の投与ビヒクルに溶解することから生じる再構成された溶液を、基本的に等張性となすために十分な量の張性を修飾する薬剤。
a)ポリペプチドおよび少なくとも1つの安定化剤(stabilizing agent)を含む組成物(該組成物は、約3%以下の含水量を有する)、を第1単位形態において、および該第1単位形態を収納させるための容器手段;
並びに
b)前記組成物および少なくとも1つの以下のリストから選択される成分の再構成(溶液)のための溶媒を含む投与ビヒクル:
(i)水性溶媒に溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤(ここで前記薬剤は、約0.1mM〜100mMの量で存在する)。
を第2単位形態において、および該第2単位形態を収納させるための容器手段。
a)上記の第1および第2単位形態を提供することと;および
b)前記第1および第2単位形態を、前記組成物を前記投与ビヒクルに溶解した液体溶液を提供するように混合すること。
a)抗酸化剤(antioxidant)およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
該組成物は約3%以下の含水量を有している;
第六側面において、本発明は、上記で既定した組成物を調製する方法に関し、該方法は以下の工程を備える:
i)VII因子ポリペプチドを、次のものからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含んでいる溶液に供給することと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
ii)前記溶液を、約3% w/w以下の含水量を有している固形組成物(a solid composition)を得るように処理すること。
本発明は、貯蔵安定キット(storage-stable kits)およびポリペプチド(FVIIIポリペプチド、ビタミンK-依存性ポリペプチド、およびFVIIポリペプチドを含む)を含んでいる組成物に関する。前記組成物は、室温で延長期間(extended period of time)、前記ポリペプチドが実質的にデグラデーションすることなく保存することができる。室温は部屋内の周囲温度を意味する;これは、通常では約5゜C〜約40゜C(例えば、約10゜C〜30゜C、または15゜C〜25゜C)の範囲である。
野生型VII因子と比較して、実質的に減少した生物活性を有するVII因子変異体の非限定の例は、R152E−FVIIa(Wildgoose et al., Biochem 29:3413-3420, 1990)、S344A−FVIIa(Kazama et al., J. Biol. Chem. 270:66-72, 1995)、FFR−FVIIa(Holst et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 15:515-520, 1998)、およびGlaドメインを欠いているVIIa因子(Nicolaisen et al., FEBS Letts. 317:245-249, 1993)を含む。また、非限定的な例には、次のものが含まれる、ポジション341におけるリジン残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;ポジション344におけるセリン残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;ポジション242におけるアスパラギン酸残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;ポジション193におけるヒスチジン残基が別のアミノ酸残基で置き換えられているヒトFVIIa;FVII-(K341A); FVII-(S344A); FVII-(D242A); FVII-(H193A); Phe-Phe-Arg-FVII (FFR-FVII), D-Phe-Phe-Arg-FVII (D-FFR-FVII), Phe-Pro-Arg-FVII (FPR-FVII), D-Phe-Pro-Arg-FVII (D-FPR-FVII), L-Glu-Gly-Arg-FVII (EGR-FVII) および D-Glu-Gly-Arg-FVII (D-EGR-FVII), ダンシル-Phe-Phe-Arg-FVII, ダンシル-D-Phe-Phe-Arg-FVII, ダンシル-Phe-Pro-Arg-FVII, ダンシル-D-Phe-Pro-Arg-FVII, ダンシル-L-Glu-Gly-Arg-FVII および ダンシル-D-Glu-Gly-Arg-FVII。化学的に修飾されたVII因子ポリペプチドおよび配列バリアントの非限定の例は、例えば米国特許第5,997,864号に記載されている。
野生型VII因子, L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII, およびS336G-FVII,
L305V/K337A-FVII, L305V/V158D-FVII, L305V/E296V-FVII, L305V/M298Q-FVII, L305V/V158T-FVII, L305V/K337A/V158T-FVII, L305V/K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A -FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A -FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/K337A-FVII, F374Y/V158D-FVII, F374Y/E296V-FVII, F374Y/M298Q-FVII, F374Y/V158T-FVII, F374Y/S314E-FVII, F374Y/L305V-FVII, F374Y/L305V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D-FVII, F374Y/L305V/E296V-FVII, F374Y/L305V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T-FVII, F374Y/L305V/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E-FVII, F374Y/K337A/V158T-FVII, F374Y/K337A/M298Q-FVII, F374Y/K337A/E296V-FVII, F374Y/K337A/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q-FVII, F374Y/V158D/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q-FVII, F374Y/V158T/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E-FVII, F374Y/S314E/M298Q-FVII, F374Y/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158D-FVII, F374Y/L305V/K337A/E296V-FVII, F374Y/L305V/K337A/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/E296V/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/V158T-FVII,
F374Y/L305V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158T-FVII, F374Y/K337A/S314E/M298Q-FVII, F374Y/K337A/S314E/E296V-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158D-FVII, F374Y/K337A/V158T/M298Q-FVII, F374Y/K337A/V158T/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/V158D-FVII, F374Y/K337A/E296V/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158D/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158D/M298Q/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158T/M298Q/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E/M298Q-FVII,
F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A -FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII,
F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, S52A-VII因子, S60A-VII因子;および
P11Q/K33E-FVII, T106N-FVII, K143N/N145T-FVII, V253N-FVII, R290N/A292T-FVII, G291N-FVII, R315N/V317T-FVII, K143N/N145T/R315N/V317T-FVII;
アミノ酸配列の233Thr〜240Asnに置換、付加、又は欠失を有しているFVII, アミノ酸配列の304Arg 〜 329Cysに置換、付加、又は欠失を有しているFVII, および
アミノ酸配列のIle153〜Arg223に置換、欠失、又は付加を有しているFVII、
が含まれる。
(i)脂質膜およびX因子に包埋(embedded)されたTFを含む系において、VIIa因子またはVIIa因子関連ポリペプチドが活性化されたX因子(Xa因子)を産生する能力を測定すること(Persson et al., J. Biol. Chem. 272:19919-19924, 1997);
(ii)水性系におけるX因子の加水分解を測定すること(「インビトロ・タンパク質分解アッセイ法」、下記の一般的な方法を参照されたい);
(iii)表面プラスモン共鳴に基づいた機器を使用して、VIIa因子またはVIIa因子関連ポリペプチドのTFに対する物理的な結合を測定すること(Persson, FEBS Letts. 413:359-363, 1997);および
(iV)VIIa因子および/またはVIIa因子関連ポリペプチドによる合成基質(synthetic substrate)の加水分解を測定すること(「インビトロ加水分解アッセイ法」、下記の一般的な方法を参照されたい);および
(V)TF非依存的なインビトロ系におけるトロンビン生成の測定。
「VII因子生物活性」または「VII因子活性(Factor VII activity)」の用語は、トロンビンを生成する能力を含むことが企図され;該用語は、組織因子の非存在下で活性化された血小板の表面においてトロンビンを生成する能力も含む。
「キット(kit)」または「パーツのキット(kit of parts)」の用語は次の組合せを意味することが企図される、第1単位において、ポリペプチドおよび1以上の安定化剤を含有している乾燥製品;および第2単位において、前記第1単位の乾燥製品を溶解することに適切な溶媒と、少なくとも1つの約0.1mM〜100mMの量の緩衝剤及び/又は少なくとも1つの張性を修飾する薬剤との組合わせからなる投与ビヒクル。前記キットは、特に出血の発症の薬学的な治療(pharmaceutical treatment)を含む。使用前に、前記第1単位の乾燥組成物は、前記第2単位に含有されている投与ビヒクルと混合され、溶解され、使える状態の医薬が提供される。
電量滴定による含水率の決定:カールフィッシャー反応は、無水培地(anhydrous medium)中で水と二酸化硫黄およびヨウ素との定量的な反応に基づいた、水の電量的な決定に使用されている。ヨウ素は、反応セル中でヨウ化物の酸化によって電気化学的に産生される。陽極で産生されるヨウ素は、水および反応セルに含有される二酸化硫黄と即時に反応する。物質における水の量は、滴定エンドポイントまでの電気の量に直接的に比例する。前記セル中の全ての水が消費されたときに、前記エンドポイントに達し、ヨウ素の過剰が出現(これは電気滴定的に検出される)し、前記エンドポイントが指摘される。物質中に存在するパーセンテージ含水率(percentage water content)が、次に計算される。
FVII:凝固因子VIIの単鎖形態
FVIIa:凝固因子VIIの切断された活性型2鎖形態
rFVII(rFVIIa):組換え型VII因子(組換え型VIIa因子)
態様:
本発明の1シリーズの態様において、前記キットの前記第1単位形態は、賦形剤、及びその量(amounts thereof)を含む。また、該第1単位形態は、製剤1〜48のリストに示されるpHを有する:
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
該組成物は約3%以下の含水量を有している;
一態様において、抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ(a)は、更にサッカライドを含む。別の態様において、メチオニンおよびポリオールの組み合わせ(b)は、更にサッカライドを含む。別の態様において、サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ(c)は、更に抗酸化剤を含む。別の態様において、スクロースおよびポリオールの組み合わせ (d)は、更に抗酸化剤を含む。
Ca2+(好ましくは約5〜約15 mM、例えば、約10 mMの量で、好ましくはCaCl2 x2H2Oとして);
NaCl(好ましくは、約50 mM、または約 40 mM、例えば、39 mMの量で);
ヒスチジン(好ましくはL-ヒスチジン、好ましくは約 10 mMの量で;および
グリシルグリシン(例えば、約10 mMの量で)。
異なるシリーズの態様において、組成物1〜48および100〜124の何れか1つにおけるVII因子ポリペプチドは、次のリストから選択される:約0.6 mg/mL〜約10.0 mg/mL、例えば、約0.6 mg/mL〜約8 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約6 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約5 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約4 mg/mL, 約0.6 mg/mL〜約3 mg/mL, 約1.0 mg/mL〜約5 mg/mL, 約1.0 mg/mL〜約4 mg/mL, 約1.0 mg/mL〜約3 mg/mL, 約0.6 mg/mL, 約0.7 mg/mL, 約0.8 mg/mL, 約0.9 mg/mL, 約1.0 mg/mL, 約1.1 mg/mL, 約1.2 mg/mL, 約1.3 mg/mL, 約1.4 mg/mL, 約1.5 mg/mL, 約1.6 mg/mL, 約1.7 mg/mL, 約1.8 mg/mL, 約1.9 mg/mL, 約2.0 mg/mL, 約2.1 mg/mL, 約2.2 mg/mL, 約2.3 mg/mL, 約2.4 mg/mL, 約2.5 mg/mL, 約2.6 mg/mL, 約2.7 mg/mL, 約2.8 mg/mL, 約2.9 mg/mL, 約3.0 mg/mL, 約3.1 mg/mL, 約3.2 mg/mL, 約3.3 mg/mL,約3.4 mg/mL, 約3.5 mg/mL, 約3.6 mg/mL, 約3.7 mg/mL, 約3.8 mg/mL, 約3.9 mg/mL, および約4.0 mg/mL。
i)VII因子ポリペプチドを、次のものからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含んでいる溶液に供給することと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
ii)前記溶液を、約3% w/w以下の含水量を有している固形組成物(a solid composition)を得るように処理すること。
(i)水性溶媒に約0.1mM〜100mMの量で溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤;および
(ii)再構成される溶液を基本的(essentially)に等張性となすために十分な量の張性を修飾する薬剤。
態様1: 薬学的医薬(pharmaceutical medicament)を含んでいるキット、該キットは以下を具備する、
a)第1単位形態において、ポリペプチドおよび少なくとも1つの安定化剤(stabilizing agent)を含む組成物(該組成物は、約3%以下の含水量を有する)、および該第1単位形態を収納させるための容器手段;および、
b)第2単位形態において、前記組成物と少なくとも1つの以下のリストから選択される成分との再構成(溶液)のための溶媒を含む投与ビヒクル:
(iii)水性溶媒に溶解された場合、前記組成物のpHを3〜9の範囲に維持するために適切な薬剤(ここで前記薬剤は、約0.1mM〜100mMの量で存在する)。
および該第2単位形態を収納させるための容器手段。
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
f)界面活性剤
該組成物は約3%以下の含水量を有している。
a)態様1〜44の何れか1つに記載された第1および第2単位形態を提供することと; b)前記第1および第2単位形態を、前記組成物を前記投与ビヒクルに溶解した液体溶液を提供するように混合すること。
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
該組成物は3%以下の含水量を有している;
態様52: 態様51に記載の組成物であって、前記の抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせは、更にサッカライドを含む組成物。
i)VII因子ポリペプチドを、次のものからなる群から選択される少なくとも1つの安定化剤を含んでいる溶液に供給することと、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカライドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン;および
約0.06〜0.08 mg/mLの量のポリソルベート界面活性剤;
ii)前記溶液を、約3% w/w以下の含水量を有している固形組成物(a solid composition)を得るように処理すること(processing)。
[例]
一般的な方法(General methods)
例1
安定性を示すパラメータの決定に使用される分析方法:
A. 逆相 HPLC(RP-HPLC)による、酸化型(Oxidised forms)の決定:
HPLCカラム:ブチルが結合されたシリカ(粒径5μmで細孔サイズ300Å)を充填された、4.5x250mmカラム。カラム温度:70゜C。溶出剤A:水99.9% v/vおよびトリフルオロ酢酸0.1 % v/v。溶出剤B:アセトニトリル80% v/v. トリフルオロ酢酸 0.09% v/vおよび水 19.91 % v/v。前記カラムを、X% Bから(X+13)% Bのリニアグラジエントで 30 分間で溶出した。流速:1.0 ml/min。検出:214 nm。
VII因子ポリペプチドの生物活性を試験するためのアッセイ:
VIIa因子活性に関する試験:
VIIa因子活性を試験することにより、適切なVIIa因子バリアントを選択することに適したアッセイ法は、簡単で予備的なインビトロ試験として行うことができる:(インビトロ加水分解アッセイ法)。
未変性(Native)(野生型)のVIIa因子およびVIIa因子バリアント(両者とも、これ以降「VIIa因子」と称する)で、比活性をアッセイしてもよい。また、これらを、並行して、直接これらの比活性を比較するためにアッセイしてもよい。アッセイ法は、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において行う。終濃度1mMの色素生産性基質D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(S-2288、Chromogenix,Sweden)を、VIIa因子(終濃度100nM)の0.1M NaCl、5mM CaCl2、および1mg/mlのウシ血清アルブミンを含む50mMのHepes、pH7.4溶液に添加する。405nmの吸光度を、SpectraMax(登録商標)340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において連続的に測定する。20分のインキュベーションの間に発生した吸光度を、酵素を含んでいない空のウェルの吸光度を減算した後に、バリアントおよび野生型のVIIa因子活性の間の比を算出するために使用する:
比率=(A405nm VIIa因子バリアント)/(A405nm VIIa因子野生型)。
天然の(野生型)VIIa因子およびVIIa因子バリアント(両者とも、これ以降「VIIa因子」と称する)を、並行して、直接これらの比活性を比較するためにアッセイする。アッセイ法は、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において行う。VIIa因子(10nM)およびX因子(0.8microM)を、100microLの50mM Hepes、pH7.4(0.1M塩化ナトリウム、5mM CaCl2および1mg/mlウシ血清アルブミンを含有している)中に含む溶液を、15分間インキュベーションした。生成したXa因子の量は、色素生産性基質Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(S-2765, Chromogenix, Sweden)(終濃度0.5mM)の添加によって測定する。405nmの吸光度を、SpectraMaxTM340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において連続的に測定する。10分の間に発生した吸光度を、FVIIaを含んでいない空のウェルの吸光度を減算した後に、バリアントおよび野生型のVIIa因子のタンパク分解活性間の比を算出するために使用する:
比率=(A405nm VIIa因子バリアント)/(A405nm VIIa因子野生型)。
VII因子もしくはVII因子関連ポリペプチド、またはVIII因子もしくはVIII因子関連ポリペプチド(たとえば、バリアント)がトロンビンを生成する能力は、全ての関連した凝固因子および生理的濃度の阻害剤および活性化された血小板を含むアッセイ法において測定することができる(Monroe et al. (1997) Brit. J. Haematol. 99, 542-547の543ページに記載されている、これは本明細書に参照として援用される)。
また、VII因子ポリペプチドの活性は、基本的にWO 92/15686またはUS 5,997,864に記載される、1段階血餅アッセイ(アッセイ4)を用いて測定し得る。簡単に説明すると、試験されるサンプルは50 mM Tris (pH 7.5)、0.1% BSAに希釈され、そして100μlが100μlのVII因子欠乏血漿および200μlのトロンボプラスチンC(10mM Ca2+を含有する)でインキュベーションされる。凝固時間が、測定され、参照標準を用いた標準曲線またはクエン酸添加正常ヒト血漿のプールを段階希釈したものと比較される。
例3
フリーズドライされたrFVIIaの組成物に関する安定性データは、それぞれヒスチジンの有り無し(with and without)で得られた。
フリーズドライされたrFVIIaの組成物に関する安定性データは、それぞれヒスチジン、および/またはグリシルグリシン、および/またはNaClの有り無しで得られた。
組成物の製造
通常は、前記組成物は、精製バルク溶液(a purified bulk solution)から調製された。賦形剤が添加され、溶液は所望の濃度のrFVIIaに希釈された。生じた溶液は、滅菌したメンブランフィルター(0.2 ミクロンのポアサイズまたは均等物)を用いて濾過滅菌(sterile filtered)され、そして無菌のガラスバイアルへと充填された。前記バイアルは、フリーズドライされ、ゴム栓で閉じられ、アルミニウムのフリップオフ型キャップ(flip-off type caps)でシールされた。
フリーズドライされたrFVIIa製剤の安定性
以下のもの、
rFVIIa 1.0 mg/ml
NaCl 2.34 mg/ml
CaCl2, 2H2O 1.47 mg/ml
グリシルグリシン 1.32 mg/ml
ポリソルベート80 0.07 mg/ml
L-メチオニン 0.5 mg/ml
マンニトール 25 mg/ml
スクロース 10 mg/ml
pH 6.0
を含んでいる製剤は、1.1 mlの充填容量を用いて例5に記載のとおり調製された。
フリーズドライされたケーキの視覚的な出現における塩化ナトリウムの影響を、製造デザイン研究(factorial design study)で調査した。変動性のパラメータは、塩化ナトリウムの含有量であった。前記研究に含まれる4つの製剤の結果は、表に示される。
rFVIIa 1.0 mg/mL
塩化カルシウム 1.47 mg/mL
グリシルグリシン 1.32 mg/mL
ポリソルベート80 0.1 mg/mL
マンニトール 40 mg/mL
スクロース 10 mg/mL
加えて、製剤1および2は、0.5 mg/mL メチオニンを含有していた。
6.0(製剤1および4)
5.0(製剤2および3)
例9
FVIIポリペプチドの組成物に関する安定性データ
25゜Cで6ヶ月貯蔵後、前記組成物が、ダイマー/オリゴマーに関して安定であることが示される。
Claims (21)
- 薬学的医薬を含んでいるキットであって、以下を具備するキット:
a)第1単位形態において、組み替えヒトVIIa因子ポリペプチドとスクロースおよびポリオールの組み合わせとを含み、3%以下の含水量を有する組成物、および該第1単位形態を収納させるための容器手段;
並びに、
b)第2単位形態において、前記組成物の再構成のための溶媒と以下から選択される成分とを含む投与ビヒクル、
(i) 0.1mM〜100mMの量のヒスチジン、
および該第2単位形態を収納させるための容器手段。 - 請求項1に記載のキットであって、b)第2単位形態において、(ii)前記第1単位形態の組成物を前記第2単位形態の投与ビヒクルに溶解することから生じる再構成された溶液を、等張性となすために十分な量の酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコールのリストから選択されるか、又は少なくとも2つの係るリストされた調節する薬剤の混合物である張性を調節する薬剤を、さらに含むキット。
- 請求項1に記載のキットであって、前記第2単位形態は、界面活性剤、抗酸化剤、サッカライド、およびポリオールからなる群から選択される少なくとも1つの成分をさらに具備するキット。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載のキットであって、ヒスチジンは、0.1mM〜50mMの量で存在するキット。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載のキットであって、前記のスクロースおよびポリオールの組み合わせは、更に抗酸化剤を含むキット。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載のキットであって、界面活性剤を更に含むキット。
- 請求項3または5に記載のキットであって、前記抗酸化剤は、ホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオン、並びにホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニンおよびグルタチオンの1つを含んでいるペプチドからなる群から選択されるキット。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載のキットであって、前記ポリオールは、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールからなる群から選択されるキット。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載のキットであって、前記ポリオールは、5% w/w〜90% w/wの範囲の量であるキット。
- 請求項1〜9の何れか1項に記載のキットであって、前記スクロースは、85% w/w以下の範囲の量であるキット。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載のキットであって、前記ポリオールは、前記スクロースに対し100:1〜1:50の範囲の相対的な重量比で存在するキット。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載のキットであって、前記第1単位形態は、更に張性調節剤を含むキット。
- 請求項3または6に記載のキットであって、前記界面活性剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、またはポロキサマーおよび他のエチレン/ポリプロピレンブロックポリマーまたはポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択されるキット。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載のキットであって、前記組み替えヒトVIIa因子ポリペプチドは、0.6 mg/ml〜10.0 mg/mlの濃度で存在するキット。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載のキットであって、前記第2単位形態は、CaCl2、NaCl、およびグリシルグリシンのリストから選択される1以上の成分を含むキット。
- 請求項1〜15の何れか1項に記載のキットであって、ヒスチジンはL-ヒスチジンであるキット。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載のキットであって、前記第2単位形態は、注射液(WFI)およびヒスチジンを含むキット。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載のキットであって、前記第2単位形態は、注射液(WFI)、ヒスチジンおよび張性調節剤を含むキット。
- 組み替えヒトVIIa因子ポリペプチドの液体製剤を調製するための方法であって、以下の工程を備える方法:
a)請求項1〜18の何れか1項に記載された第1および第2単位形態を提供することと;
b)前記第1および第2単位形態を、前記組成物を前記投与ビヒクルに溶解した液体溶液を提供するように混合すること。 - VIIa因子応答性症候群の治療のための、請求項1〜18の何れか1項記載のキットの形態で医薬を調製するための組み替えヒトVIIa因子ポリペプチドの使用であって、前記症候群は、先天性または後天性の血友病A;先天性または後天性の血友病B;XI因子欠乏;VII因子欠乏;グランツマン血小板無力症(Glanzmann thrombastenia);血小板減少症;フォンウィルブランド病;凝固因子インヒビターの存在;外傷および希釈凝固障害;からなる群から選択される使用。
- 請求項20記載の使用であって、前記凝固因子インヒビターはVIIIまたはIX因子に対するインヒビターである使用。
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