KR20140093711A - 인자 ｖｉｉ 폴리펩티드의 안정화된 조성물 - Google Patents

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KR20140093711A
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비르테 리케가르드 한센
미카엘 베크 얀센
트로엘스 코른펠트
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노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 폴리펩티드, 특히 인자 Ⅶ 또는 인자 Ⅶ 연관 폴리펩티드를 포함하는, 화학적으로뿐만 아니라 물리적으로 안정한 키트 및 조성물에 관한 것으로서, 이 조성물을 실온에서 보관하고, 취급하고, 사용할 수 있다.

Description

인자 ＶＩＩ 폴리펩티드의 안정화된 조성물{STABILISED COMPOSITIONS OF FACTOR VII POLYPEPTIDES}
본 발명은 인자 VII 또는 인자 VII 연관 폴리펩티드를 포함하는, 화학적으로뿐만 아니라 물리적으로 안정한 조성물을 포함하는 키트에 관한 것인데, 이 조성물을 실온에서 저장하고, 취급하고, 사용할 수 있다.
폴리펩티드를 함유하는 의약은 복잡한 조성물이다. 이러한 의약을 개발할 때, 몇 가지 요인을 고려할 필요가 있다. 예를 들면, 의약은 효능이 있고, 안전하며, 환자 순응성을 유도할 필요가 있다. 더욱이, 의약은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 비경구 투여용으로 제조될 수 있는데, 이는 다양한 전세계 의료 통제 당국의 승인을 충족시켜야 할 것이다. 비경구 투여 목적을 위해서, 제제는 거의 등장성이고, 제제의 pH는 주사/주입에 생리학적으로 적합한 범위인 것이 매우 바람직한데, 그렇지 않으면 환자에게 통증 및 불쾌감을 줄 수 있다. 폴리펩티드 제제의 전반적인 리뷰로서, 예를 들어 문헌(Cleland et al.: 안정한 단백질 제제의 개발: 단백질 응집, 아미드분해 및 산화의 자세한 관찰, 약물 담체 시스템의 논평 1993, 10(4):307-377; 및 Wang et al., 폴리펩티드 및 펩티드의 비경구 제제: 안정성 및 안정제, Journal of Parenteral Science and Technology 1998(supplement), 42(2S))을 참조하라.
그러나, 폴리펩티드를 포함하는 의약에 대하여, 안전성은 폴리펩티드의 물리적 및 화학적 안정성과 직접적으로 관련될 수 있다. 폴리펩티드는 변성 및 응집, 예를 들면 다이머, 올리고머 및 폴리머 형태로 가용성 또는 불용성 응집물의 형성을 비롯한 물리적 분해, 또는 예를 들면 가수분해, 아미드분해 및 산화를 비롯한 화학적 분해에 민감하다. 결과적으로, 상기 물리적 및 화학적 비안정성은 폴리펩티드의 활성의 상실, 독성 및 면역원성 분해 산물의 형성을 야기할 수 있고, 응고 인자 폴리펩티드의 경우, 단지 몇 가지만 언급하자면 분해된 폴리펩티드의 주사시 혈전증의 도입의 심각한 위험, 주사에 사용된 바늘의 밀폐 및 비동종의 위험이 있다.
따라서, 폴리펩티드를 포함하는 조성물은 주위 온도에서 보관 및 취급 가능하도록 안정화될 필요가 있다. 폴리펩티드를 안정화하는 한 가지 접근은 폴리펩티드로부터 물을 제거, 예를 들면, 최종 물질이 냉동-건조 과정에서 얻어지는 최종물질인 동결 건조된 케이크 형태로 폴리펩티드를 제공하는 것과 관련된다. 그러나, 냉동-건조 과정 자체는 또한 폴리펩티드에 해롭다; 냉동-건조 과정 중, 폴리펩티드 용액은 처음에 적당히 동결될 때까지 냉각되고 폴리펩티드 용액 중의 대량의 물은 이 단계에서 얼음을 형성할 것이다. 이 결과, 폴리펩티드는 변형 및 침전을 초래하는 냉동 유도 응력를 받기 쉽다. 다음 단계, 소위 1차 건조 단계에서, 얼음이 승화하고, 2차 건조 단계에서, 흡착되거나 결합된 물이 고온 하에서 제거된다. 이 물이 제거되는 동안, 폴리펩티드는 주로 수소 결합을 통해서 제공되는 그들의 적합한 구조가 느슨해질 수 있다.
따라서, 냉동-건조 중에 폴리펩티드의 구조, 활성 및 안정성을 보존하기 위해서, 폴리펩티드 용액은 동결 유도 응력 및/또는 물 제거 중의 응력을 각각 보호하도록 냉동보호제 및/또는 동결보호제 특성을 가진 적합한 부형제의 충분한 양을 보충할 필요가 있다.
미국 특허 제200110031721호 A1(American Home products)은 매우 농축된 농도의 동결건조된 액체 인자 IX 제제에 관한 것이다.
WO 97/26909호(Genetics Institute)는 보관과 투여에 적합한 인자 IX의 동결건조 제제에 관한 것이다. 제제는 냉동보호제인 수크로스 또는 만니톨을 포함할 수 있다.
WO 95/28954호(Genetic Institute)는 보관과 투여에 적합한 인자 IX의 제제에 관한 것이다. 제제는 냉동보호제인 수크로스를 포함할 수 있다.
추가적으로, 동결 건조된 생성물을 제공할 때, 필수적인 특징은 동결 건조된 케이크의 특성과 관련된다. 그것의 형태 및 구조에 관하여 양호한 특성을 가질 필요가 있는데, 즉, 사용 전에 붕괴된 케이크는 용해(재구성)되기가 힘들거나 불가능하기 때문에 붕괴되지 않아야 한다. 반대로, 동결 건조된 케이크의 물리적 구조는 너무 풀어지거나 연성이 되지 않을 수 있다. 따라서, 하나 이상의 소위 벌크제를 동결건조 전에 폴리펩티드 용액에 첨가한다.
올바른 벌크제의 선택과는 별개로, 케이크의 물리적 특성을 탈안정화시키는 부형제를 피하는 것도 중요하다. 이 물질의 농도는 가능한 한 낮아야 한다. 또한, 재구성된 용액은 너무 저장액이거나 고장액이 아닌 것이 중요한데, 이는 투여할 때 환자에게 주사 불편 또는 통증조차 야기할 것이기 때문이다. 따라서, 조성물에 긴장성을 첨가하는 것이 보통 필요하다. 다른 부형제는 보관 중에 재구성된 용액의 pH를 안정하게 유지하기 위해서 완충제 물질일 수 있다.
비타민 K 의존성 폴리펩티드는 혈액 응고 과정에 수반된 폴리펩티드의 군이다; 상기 군은 인자 VII, 인자 IX, 인자 X, 인자 II, 단백질 C, 단백질 S, gas6, 및 골기질 Gla 폴리펩티드를 포함하거나, 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 Xa, 인자 IIa, 및 활성화된 단백질 C로 구성된 군 중에서 선택된 단백질분해효소가 될 수 있다. 인자 VIIa, IXa 및 Xa는 특히 유용한 단백질분해효소이다. 인자 VIII는 혈액 응고 과정에 수반되는 폴리펩티드이다. 이것은 재조합 기술로 만들 수 있거나 혈장으로부터 제조할 수 있고, 혈우병 환자의 출혈 증상의 치료에 널리 사용된다.
인자 VII은 혈액 응고 과정에 수반되는 폴리펩티드이다. 현재, 인자 VIIa는 재조합 기술(rFVIIa)에 의해 만들 수 있고, 지혈촉진제로서 널리 사용된다. 인자 VII(인간 야생형)은 미국 특허 제4,784,950호에서 설명되었다. 현재 rFVIIa는 출혈을 경험하는 혈우병이 있는 개인에게 빠르고 매우 효과적인 지혈 촉진 반응을 제공한다. 유리하게, rFVIIa는 항체 형성으로 인하여 다른 응고 인자 생성물로는 치료할 수 없는 혈우병이 있는 개인을 치료하는 사용될 수 있다. 또한, 인자 VII 결핍d을 가진 개인 또는 정상적인 응고 시스템을 가지지만 여전히 과도한 출혈을 경험하는 개인은 rFVIIa로 성공적으로 치료할 수 있다.
현재, 재조합으로 만든 FVII 폴리펩티드는 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서 보관하는 동결 건조된 제품으로서 제공된다. 냉각된 상태의 요건은 제조업자 또는 공급업자뿐만 아니라 최종 사용자(환자)에게 부담을 주고 불편하다.
실제 재조합으로 만든 FVII 생성물은 1.2 mg 재조합 인간 인자 VIIa, 5.84 mg NaCl, 2.94 mg CaCl2, 2H20, 2.64 mg 글리실글리신, 0.14 mg 폴리소르베이트 80 및 60.0 mg 만니톨로 구성된 NovoSeven@(Novo Nordisk A/S, Denmark)이다. 주사용수(WFI) 2.0 ml로 재구성될 때, pH는 5.5이고, 이와 같이 제조된 FVII 함유 용액은 실온에서 24 시간 동안 충분히 안정하다.
본 발명자들은 25℃에서 6개월 동안 동결건조된 NovoSeven@ 제품의 보관시 rFVIIa의 초기 함량의 약 6 내지 7% w/w이 응집된 형태로 존재한다는 것을 발견하였다.
따라서, 인자 VII 폴리펩티드를 포함하는 조성물은 상온에서 보관하고 취급할 수 있도록 안정화될 필요가 있다.
본 발명의 목적은 개선된 조성물, 키트 및 이러한 것을 생산하기 위한 방법을 제공하는 것인데, 여기서 폴리펩티드를 포함하는 건조된 조성물은 화학적 및 물리적 분해에 대하여 안정화되고(예를 들면, 다이머/올리고머 분해 형태를 덜 형성한다); 그것의 형태 및 구조 면에서 동결건조된 케이크의 양호한 특성을 가져서, 즉 붕괴되지 않아야 하고; 동결건조된 케이크의 양호한 안정한 물리적 구조를 가지고; 여기서 건조된 조성물은, 예를 들면 공융점을 증가시킴으로써 케이크의 물리적 특성을 탈안정화시키는 부형제가 결여되어 있어서 케이크의 붕괴 위험을 증가시키고; 여기서 투여 비히클 내에 건조된 폴리펩티드 함유 조성물을 용해시킴으로써 제조되는 재구성된 조성물은 등장액 또는 거의 등장액이고, 잘 한정된 pH(안정한 pH)를 가진다. 특히, 본 발명의 목적은, 바람직하게는 주변 조건에서 장기간 보관 후, 예를 들면 적어도 6개월 동안 실질적으로 분해 산물의 존재없이 그리고 인자 VII 폴리펩티드의 감소된 활성없이 인자 VII 폴리펩티드를 포함하는 개선된 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 안정한 조성물을 환자에게 어떤 불편도 주지 않도록 비경구 투여에 적합화하는 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 폴리펩티드 함유 의약은 폴리펩티드 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 건조된(예를 들면, 동결건조된) 조성물로 구성된 제1의 유닛 형태를 포함하는 부분의 키트로서 제공될 수 있다는 것을 발견했는데, 상기 조성물은 약 3% 이하의 수분 및 상기 제1 유닛 형태를 함유하기 위한 용기 수단을 가지고; 이러한 유닛을 함유하기 위한 용기 수단에서, 제2 유닛 형태는 상기 조성물의 용액(재구성)을 위한 용매, 및 (ⅰ) 약 0.1 mM 내지 100 mM의 양으로 수성 용매에 용해되었을 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제; 및 (ⅱ) 제2 유닛 형태의 투여 비히클에서 제1 유닛 형태의 조성물을 용해함으로써 얻어진 재구성된 용액을 필수적으로 등장액으로 만들기에 충분한 양의 긴장 변형 제제의 군 중에서 선택되는 성분 중 적어도 하나를 포함하는 투여 비히클로 구성된다
완충제 물질 및 긴장 조절제(tonicity modifying agent, 삼투압 조절제)와 같이 제제 내에서 대개 존재하는 물질은 공융점을 매우 빈번하게 감소시키고 케이크의 붕괴 위험을 증가시킬 것이다. 이 물질이 동결 건조하는 동안 존재한다면, 첫 번째 건조하는 동안 얼음의 온도는 붕괴를 피하기 위해서 더 낮아져야 하고 결과적으로 동결건조 시간은 연장된다. 동결건조된 케이크 내 이 물질의 농도는 가능한 한 낮아야 하거나 그것들을 완전히 회피해야 한다. 대신에 그것들은 재구성 액체에 유익하게 첨가될 수 있다.
이 부형제의 농도를 낮추거나 그것을 완전히 제거함으로써, 재구성된 용액은 일부 예에서 저장액이 될 것이고, 필요한 긴장, 예를 들면 등장 또는 그것에 가까운("필수적으로 등장인") 용액을 얻기 위해서 용매에 긴장 조절제를 첨가할 필요가 있다. 용매 내 다른 필요한 부형제는 보관 중 재구성된 용액의 pH를 안정하게 유지하기 위해서 완충제 물질이 될 수 있다.
일부의 키트는 약 8 개월 이상 동안 실온에서 보관하도록 하기 위해서 충분히 안정하다.
또한, 인자 VII 폴리펩티드는 약 8 개월 이상 동안 실온에서 보관하도록 하기 위해서 충분히 안정한 조성물로 제공될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 안정화가 일부 약학적으로 허용되는 부형제의 적합한 조합과 연관된다는 것을 발견하였다.
그에 따라서, 첫 번째 양태에서 본 발명은 키트(약학적 의약/치료를 함유하는)와 연관되는데, 상기 키트는 a) 폴리펩티드 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 조성물(상기 조성물은 제1 유닛 형태 및 상기 제1 유닛 형태를 함유하는 수단에서 3% 이하의 수분 함량을 가진다); 및 b) 상기 조성물의 재구성(용액)을 위한 용매 및 하기 목록으로부터 선택되는 성분 중 적어도 하나를 포함하는 투여 비히클을 제2 유닛 형태 및 상기 제2 유닛 형태를 함유하기 위한 용기 수단에서 포함한다:
(ⅰ) 수성 용매에 용해될 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제(상기 제제는 약 0.1 mM 내지 100 mM의 양으로 존재한다),
(ⅱ) 필수적으로 등장인 제2 유닛 형태의 투여 비히클 내에 제1 유닛 형태의 조성물을 분해함으로써 얻어진 재구성된 용액을 만들기에 충분한 양인 긴장 조절 인자.
두 번째 양태에서, 본 발명은 폴리펩티드의 액체 제제를 제조하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 전술한 바와 같이 제1 및 제2 유닛 형태를 제공하는 단계, 및
b) 투여 비히클 내에 조성물의 용해된 액체 용액을 제공하기 위해서 상기 제1 및 제2 유닛 형태를 혼합하는 단계.
세 번째 양태 및 네 번째 양태에서, 본 발명은 응고 인자 반응 증후군을 치료하는 방법(이는 전술한 방법에 의하여 제조된 응고 인자의 액체 제제의 유효량이 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다) 및 인자 VII 반응 증후군의 치료를 위한 상기에서 한정한 키트 형태의 의약을 제조하기 위한 상기 제제의 사용에 관한 것이다.
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 인자 VII 폴리펩티드를 포함하는 조성물 및
a) 항산화제 및 만니톨의 조합;
b) 메티오닌 및 폴리올의 조합;
c) 당류 및 만니톨의 조합;
d) 수크로스 및 폴리올의 조합;
e) 메티오닌; 및
약 0.06 mg/mL 내지 0.08 mg/mL 양의 폴리소르베이트 계면활성제;
로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 안정화제에 관한 것이며,
상기 조성물은 약 3% w/w 이하의 수분 함량을 가진다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 상기에서 한정한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
ⅰ) 하기로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 용액 내 인자 VII 폴리펩티드를 제공하는 단계
a) 항산화제 및 만니톨의 조합;
b) 메티오닌 및 폴리올의 조합;
c) 당류 및 만니톨의 조합;
d) 수크로스 및 폴리올의 조합; 및
e) 메티오닌; 및
약 0.06 mg/mL 내지 0.08 mg/mL 양의 폴리소르베이트 계면활성제;
ⅱ) 약 3% w/w 이하의 수분 함량을 가진 고체 조성물을 얻기 위해서 상기 조성물을 가공하는 단계.
일곱 번째 및 여덟 번째 양태에서, 본 발명은 상기에서 정의한 조성물의 유효량을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 FVII 반응 증후군을 치료하는 방법 및 상기에서 정의한 조성물을 포함하는 인자 VII 반응 증후군 치료용 의약을 제조하기 위한 인자 VII 폴리펩티드의 사용에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 보관에 안정한 키트 및 FVIII 폴리펩티드, 비타민 K 의존성 폴리펩티드 및 FVII 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드로 구성된 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 폴리펩티드의 실질적인 분해를 야기하지 않고 연장된 기간 동안 실온에서 보관될 수 있다. 실온이란 실내 상온을 의미하는데; 보통 약 5℃ 내지 약 40℃, 예를 들면 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 15℃ 내지 25℃의 범위이다.
특히 약학적으로 허용되는 부형제의 적합하게 예정된 조합으로, 본 발명자들은 폴리펩티드, 특히 인자 VII 폴리펩티드를 포함하는 안정화된 조성물을 제공하였는데, 이 때문에 조성물을 연장된 기간, 예를 들면 적어도 약 8개월 동안 실온에서 보관할 수 있다. 유리하게, 안정화된 조성물은 냉각된 상태, 예를 들면 2℃ 내지 8℃에서 보관할 필요가 없다.
또한 본 발명은 약 30℃에 보관시 적어도 약 8개월 동안 안정한, 보관에 안정한 조성물에 관련된다. 조성물은 암실에서 보관하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은, 이 조성물을 투여하는 환자에게 불의의 사고의 위험을 증가시키지 않고 실온에서 이 조성물을 보관할 수 있도록 한다. 유리하게, 개선된 저장 안정성은 저장시 특별히 냉각된 상태가 요구되지 않는다는 측면에서 비용을 절감시키고, 나아가 사용자가 조성물을 좀더 편리하게 취급할 수 있게 한다.
본 발명과 일치하여 제조되는 폴리펩티드는, 한정하는 것은 아니지만, 비타민 K 의존성 폴리펩티드를 포함하는 혈액 응고 인자, 예를 들면, 한정하는 것은 아니지만, 인자 VIII, 인자 V, 인자 XI, 인자 VII, 인자 IX, 인자 X, 인자 II, 단백질 C, 단백질 S, gas6 및 골기질 Gla 폴리펩티드; 활성화된 FVIII, 인자 Va, 인자 XIa, 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 Xa, 인자 IIa 및 활성화된 단백질 C를 포함한다.
용어 "비타민 K 의존성 폴리펩티드"는 인자 VII, 인자 IX, 인자 X, 인자 II, 단백질 C, 단백질 S, gas6 및 골기질 Gla 폴리펩티드로 구성된 군 중에서 선택되는 폴립펩티드를 포함하거나, 인자 VIIa, 인자 IXa, 인자 Xa, 인자 IIa 및 활성화된 단백질 C로 구성된 군 중에서 선택된 단백질분해효소일 수 있다. 인자 VIIa, IXa 및 Xa는 특히 유용한 단백질분해효소이다.
용어 "인자 VII 폴리펩티드"는 출혈을 예방하거나 치료하는데 효과적인 임의의 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 의미하는 것으로 나타낸다. 이는 혈액 또는 혈장으로부터 유래되거나 재조합 수단으로 생산된 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "인자 Ⅶ 폴리펩티드"는, 이것에 한정하는 것은 아니지만, 인자 VII, 이것의 변이체뿐만 아니라 인자 VII 연관 폴리펩티드, 인자 VII 유도체 및 인자 VII 접합체를 포함한다. 용어 "인자 VII"는, 이것에 한정하는 것은 아니지만, 야생형 인간 인자 VII(미국 특허 제4,784,950호에 개시된 바와 같이)뿐만 아니라, 다른 종, 예를 들면 소, 돼지, 개, 쥐 및 연어로부터 유래한 야생형 인자 VII의 아미노산 서열 1-406을 가지는 폴리펩티드를 포함하는 것으로 의도되는데, 상기 인자 VII은 혈액 또는 혈장으로부터 유래하거나, 재조합 수단에 의해서 생산된다. 이것은 또한 한 개체로부터 다른 개체까지 존재하고 일어날 수 있는 인자 VII의 자연적인 대립유전자 변이체를 포함한다. 또한, 당화 또는 다른 번역 후 변성의 정도 및 위치는 선택된 숙주 세포 및 숙주의 세포 환경에 따라 다양할 수 있다. 또한 용어 "인자 VII"은 그것의 미분열(효소원) 형태인 인자 Ⅶ 폴리펩티드뿐만 아니라, 인자 VIIa로 지명할 수 있는, 그것 각각의 생활성 형태를 산출하기 위해 단백질분해로 가공된 것들을 포함하는 것으로 의도된다. 통상적으로, 인자 VII은 잔기 152 및 153 사이에서 절단되어 인자 VIIa를 산출한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인자 Ⅶ 유도체"는 야생형 인자 VII에 대하여 실질적으로 동일하거나 개선된 생물학적 활성을 보이는 FVII 폴리펩티드를 지명하는 것으로 의도되는데, 여기에서 모 펩티드의 하나 이상의 아미노산은, 예를 들어 알킬화, 당화, PEG화, 아실화, 에스테르 형성 또는 아미드 형성 등에 의하여 유전학적으로 및/또는 화학적으로 및/또는 효소학적으로 변성되었다. 이것은, 한정하는 것은 아니지만, PEG화된 인간 인자 VIIa, 시스테인 PEG화된 인간 인자 VIIa 및 그것의 변이체를 포함한다. 인자 VII 유도체의 비한정 예는 WO 03/31464호 및 미국 특허 출원 제20040043446호, 제20040063911호, 제20040142856호, 제 20040137557호 및 제20040132640호(Neose Technologies, Inc.)에 개시된 바와 같은 글리코PEG화된 FVII 유도체;WO 01/04287호, 미국 특허 출원 제20030165996호, WO 01/58935호, WO 03/93465호(Maxygen ApS) 및 WO 02/02764호, 미국 특허 출원 제20030211094호 (University of Minnesota)에 개시된 바와 같은 FVII 접합체를 포함한다.
용어 "개선된 생물학적 활성"은 ⅰ) 재조합 야생형 인간 인자 VIIa에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 단백질 분해 활성을 가지는 FVII 폴리펩티드 또는 ⅱ) 재조합 야생형 인간 인자 VIIa에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 TF 결합 활성을 가지는 FVII 폴리펩티드 또는 ⅲ) 재조합 야생형 인간 인자 VIIa에 비하여 실질적으로 동일하거나 증가된 혈액 내 반감기를 가지는 FVII 폴리펩티드를 가리킨다. 용어 "PEG화된 인간 인자 VIIa"는 인간 인자 VIIa 폴리펩티드에 접합된 PEG 분자를 가지는 인간 인자 VIIa를 의미한다. PEG 분자는 인자 Ⅶa 폴리펩티드의 임의의 아미노산 잔기 또는 탄수화물 부분을 포함하는 인자 VIIa 폴리펩티드의 임의의 부분에 부착될 수 있다고 이해된다. 용어 "시스테인 PEG화된 인간 인자 VIIa"는 인간 인자 VIIa에 도입된 시스테인의 황화수소기에 접합되는 PEG 분자를 가지는 인자 VIIa를 의미한다.
언급한 바와 같이, 용어 "인자 Ⅶ 폴리펩티드"는 또한 "인자 Ⅶ 관련 폴리펩티드"를 의미하는 것으로 나타낸다. 용어 "인자 Ⅶ 관련 폴리펩티드"는 그것의 미분열된(효소원) 형태인 폴리펩티드뿐만 아니라, 그것 각각의 생활성 형태를 산출하기 위해 단백질 분해로 가공된 것을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "인자 Ⅶ 관련 폴리펩티드"는, 이것에 한정하는 것은 아니지만, 야생형 인간 인자 VII 및 폴리펩티드에 비하여 실질적으로 동일하거나 개선된 생물학적 활성을 보이는 폴리펩티드를 포함하는데, 여기서 (미국 특허 제4,784,950호에 개시된 바와 같이) 생물학적 활성은 야생형 인간 인자 VIIa의 활성에 비하여 실질적으로 감소하였다. 이 폴리펩티드는, 이것에 한정하는 것은 아니지만, 및 인자 VII 변이체를 포함하는데, 인자 VII 또는 인자 VIIa는, 예를 들면 인자 VII를 비가역적 저해제, 예를 들면 유기인산 화합물, 플루오르화황, 펩티드 할로메틸 케톤 또는 아자펩티드와 반응함으로써, 또는 아실화에 의해서, 비한정하는 예를 들면, 화학적으로 변성되었고, 특정 아미노산 서열 변경이 도입된 인자 VII 변이체는 폴리펩티드, 예를 들면 인자 VIIa의 촉매 활성이 촉매 부위 또는 3가 원소의 화학적 유도체화에 의해서 저해되는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 약간 변형하거나 개선한다.
FVIIa와 관련하여 본 명세서에서 사용할 때, 용어 "촉매 부위" 또는 "활성 부위"는 Schecter,I. and Berger, A.((1967) Biochem. Biophys. Res. Commun. 7: 157-162)에 의해서 용어가 정의된 바와 같이, FVIIa의 "S1" 부위를 포함하는, 촉매 및 효소원 기질 결합 부위를 가리킨다. 인간 및 소 인자 VII 단백질의 촉매 부위는 소위 촉매 "3가 원소"를 형성하는 아미노산 Ser344, Asp242 및 His193(첨자 숫자는 서열의 위치를 가리킨다)를 포함한다. 다른 포유류 종의 인자 VII 내 촉매 부위는, 다른 것들 중에도 있지만, 단백질 분리 및 아미노산 서열 분석을 포함하는 현재 사용 가능한 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 서열을 다른 세린 단백질분해효소, 특히 활성 부위가 이미 결정된(Sigler et al.,J. Mol. Biol., 35:143-164 (1968)) 키모트립신의 서열과 정렬하고, 상기 정렬로부터 유사 활성 부위 잔기를 결정함으로써 촉매 부위를 결정할 수 있다.
야생형 인자 VIIa에 비해서 실질적으로 동일하거나 개선된 생물학적 활성을 가지는, 변이체를 포함한 인자 VII 연관 폴리펩티드는, 본 명세서에서 설명한 바와 같이 응고 분석, 단백질 분해 분석 또는 TF 결합 분석 중 하나 이상을 시험했을 때, 동일한 세포 유형에서 생산된 야생형 인자 VIIa의 특정 활성의 적어도 약 25%, 바람직하게는 적어도 약 50%, 더 바람직하게는 적어도 약 75%, 더 바람직하게는 적어도 약 100%, 더 바람직하게는 적어도 약 110%, 더 바람직하게는 적어도 약 120%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 130%를 나타내는 것을 포함한다.
생물학적 활성이 야생형 인간 인자 VIIa의 활성에 비해서 실질적으로 감소된, 변이체를 포함한 인자 VII 연관 폴리펩티드는, 본 명세서에서 설명한 바와 같이 응고 분석, FIXa 또는 FXa 생성 분석, 아미노 분해 또는 단백질 분해 분석 중 하나 이상을 시험했을 때, 야생형 인자 VIIa의 특정 활성의 약 25% 미만, 더 바람직하게는 약 10%, 또는 5%, 또는 3%. 또는 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 약 1% 미만을 나타내는 폴리펩티드를 포함한다.
일부 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티트는 인자 Ⅶ 연관 폴리펩티드, 특히 변이체인데, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 활성과 선천적 인간 인자 Ⅶa(야생형 FVIIa)의 활성 간 비율은, "시험관 내 가수분해 분석"(하기 실시예, 일반 방법 참조)을 시험했을 때, 적어도 약 1.25이고; 다른 구체예에서, 상기 비율은 적어도 약 2.0이고; 다른 구체예에서, 상기 비율은 적어도 약 4.0이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티트는 인자 Ⅶ 연관 폴리펩티드, 특히 변이체인데, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 활성과 선천적 인간 인자 Ⅶa(야생형 FVIIa)의 활성 간 비율은, "시험관 내 단백질 분해 분석"(하기 실시예, 일반적 방법을 참조)을 시험했을 때, 적어도 약 1.25이고; 다른 구체예에서, 상기 비율은 적어도 약 2.0이고; 다른 구체예에서, 상기 비율은 적어도 약 4.0이고; 다른 구체예에서, 상기 비율은 적어도 약 8.0이다.
야생형 인자 Ⅶ와 실질적으로 동일하거나 개선된 생물학적 활성을 가진 인자 VII 변이체의 비한정한 예는 S52A-FVII, S60A-FVII(Lino et Arch., Biochem. Biophys. 352:182-192, 1998); L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII 및 S336G-FVII; 미국 특허 제5,580,560호에 개시된, 증가된 단백질 분해 안정성을 보이는 FVIIa 변이체; 잔기 290과 291 사이 또는 잔기 315와 316 사이에서 단백질 분해에 의해 개열되는 FVIIa(Mollerup et al., Biotechnol. Bioeng. 48:501-505, 1995); 인자 VIIa의 산화된 형태(Kornfelt et al., Arch. Biochem. Biophys. 363:43-54, 1999); PCT/DK02/00189호에 개시된 FVIIa(WO 02/077218호에 상응함); 및 WO 02/38162호(Scripps Research Institute)에 개시된, 증가된 단백질 분해 안정성을 보이는 FVII 변이체; WO 99/20767호, 미국 특허 제6017882호 및 제6747003호, 미국 특허 출원 제20030100506호(University of Minnesota) 및 WO 00/66753호, 미국 특허 출원 제20010018414호, 제2004220106호 및 제200131005호, 미국 특허 제6762286호 및 제6693075호(University of Minnesota)에 개시된, 변형된 Gla 도멘인을 가지고, 증가된 막 결합을 보이는 FVII 변이체; WO 01/58935호, 미국 특허 제6806063호, 미국 특허 출원 제20030096338호(Maxygen ApS), WO 03/93465호(Maxygen ApS) 및 WO 04/029091호(Maxygen ApS)호에 개시된 FVII 변이체; WO 01/83725호, WO 02/22776호, WO 02/077218호, PCT/DK02/00635호, 덴마크 특허 출원 제2002 01423호, 덴마크 특허 출원 제2001 01627호; WO 02/38162호(Scripps Research Institute)에 개시된, 야생형 FVIIa와 비교하여 증가된 생물학적 활성을 가지는 FVII 변이체; 및 JP 2001061479호(Chemo-Sero-Therapeutic Res Inst.)에 개시된 증가된 활성을 가진 FVIIa 변이체를 포함한다.
야생형 인자 Ⅶ에 비해서 실질적으로 감소된 생물학적 활성을 가진 인자 VII 폴리펩티드 비한정한 예는 R152E-FVIIa(Wildgoose et al., Biochem 29:3413-3420, 1990), S344A-FVIIa(Kazama et al., J. Biol. Chem. 270:66-72, 1995), FFR-FVIIa(Hoist et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 15:515-520, 1998) 및 Gla 도메인이 결핍된 인자 VIIa(Nicolaisen et al., FEBS Letts. 317:245-249, 1993)을 포함한다. 또한 비한정한 예 는 341번 위치의 라이신 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환한 인간 FVIIa; 344번 위치의 세린 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환한 ㅇ이인간 FVIIa; 242번 위치의 아스파린산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환한 인간 FVIIa; 193번 위치의 히스티딘 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환한 인간 FVIIa; FVII-(K341A); FVII-(S344A); FVII-(D242A); FVII-(H193A); Phe-Phe-Arg-FVII (FFR-FVII), D-Phe-Phe-Arg-FVII (D-FFR-FVII), Phe-Pro-Arg-FVII (FPR-FVII), D-Phe-Pro-Arg-FVII (D-FPR-FVII), L-Glu-Gly-Arg-FVII (EGR-FVII) 및 D-Glu-Gly-Arg-FVII (D-EGR-FVII), Dansyl-Phe-Phe-Arg-FVII, Dansyl-D-Phe-Phe-Arg-FVII, Dansyl-Phe-Pro-Arg-FVII, Dansyl-D-Phe-Pro-Arg-FVII, Dansyl-L-Glu-Gly-Arg- FVII 및 Dansyl-D-Glu-Gly-Arg-FVII를 포함한다. 화학적으로 변형된 인자 VII 폴리펩티드 및 서열 변이체의 비한정 예를, 예를 들면 미국 특허 제5,997,864호에서 설명한다.
인자 VII 또는 인자 VII 연관 폴리펩티드의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 야행성 인자 VII, L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, 298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII, 및 S336G-FVII, L305V/K337A-FVII, L305V/V158D-FVII, L305V/E296V-FVII, L305V/M298Q-FVII, L305V/V158T-FVII, L305V/K337A/V158T-FVII, L305V/K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/K337A-FVII, F374Y/V158D-FVII, F374Y/E296V-FVII, F374Y/M298Q-FVII, F374Y/V158T-FVII, F374Y/S314E-FVII, F374Y/L305V-FVII, F374Y/L305V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D-FVII, F374Y/L305V/E296V-FVII, F374Y/L305V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T-FVII, F374Y/L305V/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E-FVII, F374Y/K337A/V158T-FVII, F374Y/K337A/M298Q-FVII, F374Y/K337A/E296V-FVII, F374Y/K337A/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q-FVII, F374Y/V158D/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q-FVII, F374Y/V158T/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E-FVII, F374Y/S314E/M298Q-FVII, F374Y/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158D-FVII, F374Y/L305V/K337A/E296V-FVII, F374Y/L305V/K337A/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/E296V/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/V158T-FVII, F374Y/L305V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158T-FVII, F374Y/K337A/S314E/M298Q-FVII, F374Y/K337A/S314E/E296V-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158D-FVII, F374Y/K337A/V158T/M298Q-FVII, F374Y/K337A/V158T/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/V158D-FVII, F374Y/K337A/E296V/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158D/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158D/M298Q/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158T/M298Q/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E/M298Q-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, S52A-인자 VII, S60A-인자 VII; 및 P11Q/K33E-FVII, T106N-FVII, K143N/N145T-FVII, V253N-FVII, R290N/A292T-FVII, G291N-FVII, R315N/V317T-FVII, K143N/N145T/R315N/V317T-FVII; 233Thr 내지240Asn의 아미노산 서열에 치환, 첨가 또는 결실이 있는 FVII, 304Arg 내지 329Cys의 아미노산 서열에 치환, 첨가 또는 결실이 있는 FVII 및 Ile153-Arg223의 아미노산 서열에 치환, 첨가 또는 결실이 있는 FVII를 포함한다.
본 발명의 목적으로서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드("인자 VII 생물학적 활성")의 생물학적 활성은, 예를 들어 미국 특허 제5,997,864호에서 설명한 바와 같이, 인자 VII 결핍 혈장 및 트롬보플라스틴을 이용하여 혈액 응고를 촉진하는 준비 능력을 측정함으로써 정량화할 수 있다. 이 분석에서, 생물학적 활성은 대조군 샘플에 비해서 응고 시간의 감소로 표현되고, 1 유닛/ml 인자 VII 활성을 함유하는 혼주 인간 혈청 표준과 비교하여, "인자 VII 유닛"으로 전환된다. 대안적으로, 인자 VIIa 생물학적 활성은
(ⅰ) 지질막 내에 있는 TF를 포함하는 시스템 내 활성화된 인자 X(인자 Xa)및 인자 X를 생성하는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 연관 폴리펩티드의 능력을 측정(Persson et al., J. Biol. Chem. 272:19919-19924, 1997);
(ⅱ) 수성 시스템에서 인자 X 가수분해 측정("시험관 내 단백질 분해 분석", 하기 실시예, 일반 방법 참조);
(ⅲ) 표면 플라즈몬 공명에 기초한 도구를 이용하여 TF에 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 연관 폴리펩티드의 물리적 결합 측정(Persson. FEBS Letts. 413:359-363, 1997); 및
(ⅳ) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 연관 폴리펩티드에 의한 합성 기질의 가수분해 측정("시험관 내 가수분해 분석", 하기 실시예, 일반적 방법 참조); 및
(ⅴ) 시험관 내 시스템에서 TF 의존적으로 트롬빈의 생성 측정
에 의해서 정량화할 수 있다.
용어 "인자 VII 생물학적 활성" 또는 "인자 VII 활성"은 트롬빈을 생성하는 능력을 포함하는 것으로 의도되고; 또한 상기 용어는 조직 인자가 존재하지 않을 때 활성화된 혈소판의 표면의 트롬빈을 생성하는 능력을 포함한다.
본 명세서의 "실시예, 일반적 방법"은 FVII 생물학적 활성을 분석하는 데 유용한 분석을 상세하게 설명한다.
더욱이, 본 명세서 전반에, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
용어 "키트" 또는 "부분의 키트"는, 폴리펩티드 및 하나 이상의 안정화제를 함유하는, 제1 유닛의 건조한 생성물과; 제1 유닛에서 건조한 생성물을 용해하기에 적합한 용매로 구성된 투여 비히클을, 약 0.1 mM에서 약 100 mM까지의 양인 적어도 한 개의 완충용 제제 및/또는 제2 유닛의 적어도 한 개의 긴장 조절 제제를 조합하여 결합한 것을 의미하는 것으로 의도된다. 사용 전에, 제1 유닛의 건조한 조성물은 제2 유닛 내에 함유된 투여 비히클과 혼합되어 용해된다. 사용하기에 준비된 의약은 본질적으로 등장이다.
용어 "투여 비히클"은 약학적으로 허용되는, 바람직하게는 주사가능한 수단, 예를 들어 주입 또는 주사, 예를 들어 정맥 내, 피하, 또는 근육 내 주사에 의한 투약에 적합한 멸균된 액체를 포함하는 것으로 의도된다. 투여 비히클은 수성이 바람직하다. 투여 비히클은, 약 0.1 mM 내지 100 mM 함량의 수성 용매에 용해될 때, 폴리펩티드 조성물의 재구성(용액)에 적합한 용매 또는 용매 혼합물(예를 들어 주사용수/WFI) 및 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 하나 이상의 제제; 및/또는 제2 유닛 형태의 투여 비히클 내 제1 유닛 형태의 조성물을 용해함으로써 기인된 재구성된 용액을 본질적으로 등장액으로 만들기에 충분한 양의 하나 이상의 긴장 조절 제제를 포함한다.
투여 비히클은 다른 물질, 예를 들어 금속염, 예를 들어, 칼슘 및/또는 마그네슘염, 아미노산, 예를 들어, 글리실글리신을 포함할 수 있다.
재구성된 조성물은 예방 및/또는 치료 요법상 비경구 투여용으로 의도된다.
폴리펩티드의 "유효량"은, 본 발명과 일치하여 투여될 때, 당업자에게 알려진 지혈의 적어도 하나의 임상적 요인에서 측정가능한 개선을 만드는 폴리펩티드의 양을 가리킨다.
폴리펩티드의 유효량은, 예를 들어 순환하는 응고 인자의 상대적인 레벨; 출혈의 양; 출혈의 속도; 적혈구용적율 등을 포함하는 하나 이상의 임상적 요인에 교대로 반영될 수 있는 피험자의 지혈 상태에 따라서 다양할 수 있다고 이해될 것이다. 또한, 단일 투여량 유효량은 수치의 매트릭스를 구축하고 매트릭스의 다른 점들을 시험함으로써 일상적인 실험에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있을 것으로 이해될 것이다.
용어 "안정화"는 응집(불용성 및/또는 수용성)의 형성 및/또는 화학적 분해를 최소화하는 것뿐만 아니라 생물학적 활성 및 폴리펩티드 안정성의 실질적 보유가 유지되도록 조성물의 보관 또는 생성 중 폴리펩티드의 pH 및 적합한 입체구조를 유지하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 안정화는 또한 동결건조 상태에서 조성물의 생성 중 폴리펩티드의 동결보호 및 냉각보호를 의미하는 것으로 나타낸다.
용어 "안정화제"는 폴리펩티드를 포함하는 조성물의 보관 또는 생성 중 폴리펩티드를 안정화할 수 있는 물질 또는 물질의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "구조적 안정화"는 또는 "구조적 안정성"은 좋은 특성과 외형을 가진, 예를 들어 사용 전에 붕괴하지 않고 용이하게 용해되는, 동결건조된 플러그 또는 케이크를 형성하는 능력을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "보관 안정성"은 5℃ 내지 40℃의 온도에서 보관시 안정화되고, 적합한 기간, 종종 수개월 동안 사전 선택된 생성물 상세에 남아있는 생성물을 한정하는 것으로 의도된다.
용어 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 "물리적 안정성"은 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 다이머, 올리고머, 폴리머 형태뿐만 아니라 분자의 임의의 구조적 변형 및 변성 형태로 불용성 및/또는 수용성 응집을 형성하는 것에 관련된다.
용어 "화학적 안정성"은 가속된 상태에서 용해되거나 고체 상태로 보관시 인자 Ⅶ 폴리펩티드 내 임의의 화학적 변화의 형성과 관련되는 것으로 의도된다. 가수분해, 탈아미드화 및 산화가 그 예이다. 특히, 황 함유 아미노산은 상응하는 산화황을 형성하면서 산화되기 쉽다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "냉동보호제"는 대체로 동결 유도된 응력으로부터 폴리펩티드에 안정성을 제공하는 제제를 포함한다. 냉동보호제의 예는 폴리올, 예를 들어 만니톨을 포함하고, 단당류, 예를 들어 수크로스를 포함하는 것뿐만 아니라 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 또한 냉동보호제는 제제의 긴장에 기여한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동결보호제"는 동결건조 과정의 건조 과정 시 수분 제거 중 폴리펩티드에 안정성을 제공하는 제제를 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드의 적합한 입체구조를 유지함으로써, 동결보호제의 예는 단당류, 특히 이당류 또는 삼당류를 포함한다. 또한 냉동보호제는 동결보호제 효과를 가질 수 있다.
용어 "pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제" 또는 "완충제"는 3.0과 9.0 사이에서 허용 가능한 범위의 용액 pH를 유지하는 제제를 포함한다. pH를 3 내지 9 범위 내로 유지할 수 있는 제제의 전형적인 예는 시트르산, 아세트산, 히스티딘, 말산, 인산, 타르타르산, 숙신산, MES, HEPES, PIPES, 이미다졸, TRIS, 락트산, 글루타르산 및 글리실글리신의 산 형태 또는 염이다. 또한 제제의 조합은 본 발명에서 사용될 수 있는 것으로 이해되는데, 여기서 제제의 조합은 pH를 전술한 범위로 유지하기에 적합하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동결건조된 케이크"는, 적어도 상기 용해되거나 부분적으로 용해된 용액을 얼음이 될 때까지 냉각시키는 냉각의 한 단계와 그 다음의 진공 건조의 한 단계와 연관된 조건 하에서 용해되거나 적어도 부분적으로 용해된 조성물을 가공하면서 얻어진 고체 조성물을 포함하는 것을 나타낸다.
용어 "동결건조"는, 적어도 용해되거나 부분적으로 용해된 용액을 얼음이 될 때까지 냉각시키는 한 단계와 그 다음의 진공 건조와 연관된 조건 하에서, 액체가 용해되거나 적어도 부분적으로 용해된 조성물로부터 제거되는 동안의 과정을 포함한다. 동결건조는 고체 폴리펩티드 약제를 만드는 가장 통상적인 과정이다. 그 과정은 2개의 큰 단계로 구성된다: 폴리펩티드 용액의 동결, 및 진공 하에서 동결된 고체의 건조. 또한 건조 단계는 2 단계로 나누어진다: 1차 및 2차 건조. 1차 건조는 동결된 물을 제거하고(얼음의 승화) 2차 건조는 비동결 "부착된" 물을 제거한다(물의 탈착). 각 동결건조된 단계의 더 상세한 분석은, 예를 들어 문헌(Wang et al., International Journal of Pharmaceutics 203 (2000):1-60 (section 4, page 15 ff. 참조))에서 제공된다.
통상적으로, 조성물은 동결건조기의 선반 위에서 동결하면서 바이알 내로 충전함으로써 동결건조되는데, 그 후에 진공이 확립되고 선반이 가열되어 1차 건조(또는 얼음의 승화)를 실행한다. 그 후, 2차 건조(또는 흡수된 물의 이탈)는, 즉 조성물이 수분(물)의 충분히 낮은 함량을 함유하는 과정의 완료 시까지 높은 온도에서 일어난다. 통상적으로 동결건조의 방법은 당업계에 알려져 있으므로, 예를 들어 문헌(Wang et al., International Journal of Pharmaceutics 203 (2000):1-60)을 참조해라. 특정 조성물의 과정 중 사용되는 온도, 각 온도에서의 시간 및 압력에 관하여 동결건조 조건을 최적화하는 것은 당업자의 일상적 기술 범위 내에 있다.
용어 "수분 함량"은, 이것에 한정하는 것은 아니지만, 흡수된 형태의 물, 예를 들어 동결된 용질 단계에 갇혀있거나 흡수된 비동결된 물을 포함하는 생성물과 연관되는 물 및/또는 결정질 고체에 비결정 단계 또는 흡수된 것과 연관된 물을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "물 함량"은 "수분 함량"과 상호교환적으로 사용된다. 소정의 잔여 수분 레벨(수분 함량)은 지속기간 및 2차 건조 단계의 온도의 작용이다. 동결건조 중 잔여 수분 함량을 결정하는 몇 가지 방법은 당업계에 알려져 있다: 예를 들어 전기습도계 또는 잔여 기체 분석기가 사용될 수 있다. 동결건조된 제제의 수분 함량은 당업계에 알려진 몇 가지 방법, 예를 들어 건조감량시험법, 칼피셔식 적정법, 열중량분석(TGA), 기체 크로마토그래피(GC) 또는 근적외선 IR(예를 들어 Wang et al., International Journal of Pharmaceutics 203 (2000):1-60 참조)에 의해서 결정될 수 있다. 또한 물 함량(수분 함량)을 결정하는 방법을 유럽과 미국 약전 모두에서 설명한다. 예를 들어, 물 함량의 결정은, 미국 약전(USP <921,Ic>) 또는 유럽 약전(EP <2.5.32>)에서 설명한 칼피셔 전기량 적정법에 의해 수행될 수 있다.
간단히 설명하면, 실험방법은 하기와 같다:
전기량 적정법에 의한 물 함량의 결정: 칼피셔 반응은 물의 무수의 배지에 있는 이산화황 및 요오드와의 정량적 반응에 기초한 물의 전기량 결정에서 사용된다. 요오드는 요오드화염의 산화에 의해서 반응전지에서 전기화학적으로 생성된다. 양극에서 생성되는 요오드는 물 및 반응전지 내 함유된 이산화황과 즉시 반응한다. 물질 내 물의 양은 적정 종말점까지 증가하는 전기의 양에 직접적으로 비례한다. 전지 내 모든 물이 소비되었을 때, 종말점은 도달하고, 그럼으로써 요오드의 초과량이 나타나 전기화학적으로 탐지됨으로써 종말점을 나타낸다. 그 후, 물질 내 존재하는 물 함량의 퍼센트가 계산된다.
수분 함량은 분석시 바이알 내 샘플의 무게 단위로 정의될 수 있거나(즉, 존재하는 고체와 물-소위 습윤시 무게 기준), 샘플 내 측정된 물에 대해 보정된 단위로 정의될 수 있다(즉, 건조시 무게 기준). 낮은 수분 함량을 가진 동결건조된 생성물의 경우, 두가지 측정(습윤시 무게 기준 대 건조시 무게 기준)은 매우 유사한 결과를 산출한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 수분 함량은 존재하는 고체와 물(즉, 습윤시 무게 기준)의 단위로 정의된다.
통상적으로 용어 "벌크제"는 좋은 동결건조된 케이크 특성을 제공하는 제제를 포함하는데, 이는 약제학적으로 정밀한 생성물을 형성하고, 동결건조 공정과 연관하여, 폴리펩티드가 다양한 응력, 예를 들어 전단변형/동결을 극복하도록 도와주고, 동결건조 공정 및 이어지는 보관 중 폴리펩티드의 활성 수준을 유지하도록 도와준다. 벌크제의 비한정한 예 는 만니톨, 글리신, 수크로스, 락토스를 포함한다. 또한 이 제제는 제제의 긴장에 기여할 수 있다.
등장액은 혈액, 복강액 또는 다른 관련 체액의 생리학적 범위 내의 긴장를 가진다. 등장이란 0.9% NaCl 용액의 삼투압(=286 mOsM)에 상응하는 삼투압을 가진 용액을 의미한다. 용어 "본질적으로 등장"은 약 0.7% 내지 약 1.5% NaCl, 예를 들어 약 0.8% 내지 약 1.3%, 약 0.8% 내지 약 1.1%, 약 0.8% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.9% NaCl을 함유하는 식염수의 삼투압에 상응하는 긴장을 의미하는 것으로 나타낸다.
용어 "긴장 조절제"는 조성물의 긴장을 조절할 수 있는 임의의 제제 또는 제제의 혼합물을 의미하는 것으로 나타내어, 사용시 조성물을 용해할 때, 용해된(또는 재구성된) 조성물은 본질적으로 등장이다. 명백하게, 재구성된 용액의 긴장은 마른 조성물과 재구성된 용액 내 긴장 조절제의 함량 모두에 의존할 수 있다.
긴장 조절제는, 이것에 한정하는 것은 아니지만, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 만니톨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 2개 이상의 혼합물 군 중에서 선택되는 성분을 포함한다.
상기에서 정의한 긴장을 가지는 조성물을 제공하기에 적합한 상기 긴장 조절제의 양은, 예를 들면 염화나트륨 0 내지 약 9 mg/ml, 염화칼슘이수화물 0 내지 약 17 mg/ml, 만니톨 0 내지 약 51 mg/ml, 글리세롤 0 내지 약 26 mg/ml, 프로필렌 글리콜 0 내지 약 21mg/ml인데, 이는 각각의 긴장 조절제가 단독 사용되는지 또는 하나 이상의 긴장 조절제와 조합하여 사용되는지에 의존한다.
일반적으로, 용어 "계면활성제"는 폴리펩티드를 공기/용액 경계면 유도 응력 및 용액/표면 유도 응력으로부터 보호하는 제제를 포함한다. 예를 들면, 계면활성제는 폴리펩티드를 응집으로부터 보호할 수 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들면 폴리소르베이트, Brij 35X와 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 트윈 20, 트윈 80 또는 폴록사머 188과 같은 폴록사머를 포함할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 폴록사머, 예를 들면 폴록사머 188, 폴록사머 407,; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면 Brij 35X, 크레모포 A25, 심파텐스 ALM/230; 및 폴리소르베이트/트윈, 예를 들면 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80이다. 폴리옥사머, 예를 들면 폴리옥사머 188 및 트윈, 예를 들면 트윈 20 및 트윈 80이 더 바람직하다. 대체로, 계면활성제는 0.05 mg/ml 내지 5 mg/ml의 양으로 첨가된다. 바람직한 양은 0.01 mg/ml 내지 3 mg/ml, 더 바람직한 양은 트윈 20 또는 트윈 80의 경우 0.01 mg/ml 내지 0.3 mg/ml, 폴록사머의 경우 0.05 내지 3.0 mg/ml이다.
용어 "초기 함량"은 제조 시에 조성물에 첨가된 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 양에 관한 것이다. 본 명세서 주어진 농도(mg/ml)는 수분 제거 전(예를 들면, 동결건조 전) 인자 Ⅶ 폴리펩티드 용액 내 또는 재구성된 조성물 내의 농도를 가리키거나, 또는 % w/w로 나타내는데, 이는 고체 조성물, 예를 들면 동결건조된 케이크의 농도와 관련된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 특정된 양은 약 ±10%인 것으로 이해되는데; 따라서 약 50 mM은 50 mM±5mM, 4%±0.4% 등을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 안정화하여 당업계에 본질적으로 기여함으로써 사용자에게 증가된 위험 및 불편을 주지 않고 장기간 보관할 수 있게 하였다.
본 발명자들은 많은 중요한 변수가 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 안정화를 조절하는데 필요하다는 것을 발견하였다. 한 중요한 변수는 적어도 부분적으로 수분 함량, 예를 들면 물과 관련된다. 수분 함량은 제한되어야 한다. 다른 본질적인 변수로서, 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 포함하여야 한다.
안정화제는, 이것에 한정하는 것은 아니지만, 항산화제, 당류, 폴리올, 계면활성제 및 pH를 예정된 범위로 유지하기에 적합한 제제를 포함한다.
본 발명의 구체예에서, 적합한 안정화제는 항산화제, 당류 및 폴리올로 구성된 군 중에서 선택된 약학적으로 허용되는 부형제 중 적어도 두 군의 조합을 포함한다. 당류 및 폴리올은 조성물이 동결건조되는 상황에서 적어도 부분적으로는 중요할 수 있는 동결보호제 및/또는 동결방지제를 포함한다. 대체로, 개선된 안정도는 부형제의 이 군 중 적어도 두 개의 적합한 조합에 의해서 부분적으로 성취될 수 있다. 그러나, 더 구체적으로 설명하자면, 상기 조합이 당류(수크로스) 또는 항산화제(메티오닌)를 포함할 때, 안정화 효과는 훨씬 더 현저해질 수 있다는 것이 발견되었다. 그러나, 또한 놀랍게도 메티오닌이 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 산화적 분해를 방지한다는 것이 발견되었다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 구체예에서, 안정화제는 약학적으로 허용되는 부형제 중 적어도 두 군을 조합하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 전술된 폴리펩티드를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 적합한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa, 재조합 인간 인자 VIIa 및 인간 VII 서열 변이체로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직하게는, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa 또는 재조합 인간 인자 VIIa 또는 인간 인자 VII 연관 폴리펩티드인데, 본 명세서에서 설명한 바와 같이 하나 이상의 "시험관 내 단백질분해 분석" 및 "시험관 내 가수분해 분석"에서 시험했을 때, 상기 인간 인자 Ⅶ 연관 폴리펩티드와 야생형 인자 Ⅶ의 활성 간 비율은 적어도 1.25이다.
설명한 바와 같이, 수분 함량은 제한되어야 한다. 본 발명의 목적을 위하여, 대량으로 제공될 때, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 고체 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 그러나, 통상적으로, 대량으로 제공될 때, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 액체 형태이다. 따라서, 조성물을 제조하기 위한 대량 폴리펩티드의 다른 공정은 적합한 부형제를 첨가하고 액체를 대량으로부터 제거하는 단계를 필요로 하는데, 부형제의 상기 첨가는 액체의 제거 전 또는 후에 수행될 수 있다. 폴리펩티드로부터 액체를 제거하는 하나의 이러한 수단은 동결건조와 관련된다. 따라서, 본 발명의 구체예에서, 조성물은 동결건조된 케이크 형태이다. 그러나, 본 발명은 약 3% w/w 이하의 수분 함량을 가진 고체 조성물을 얻기 위해서 대량 폴리펩티드로부터 액체를 제거하기에 적합한 다른 공정을 배제하지 않는다.
더욱이, 본 발명에 따라서, 수분 함량은 바람직하게는 약 2.5% w/w 이하, 바람직하게는 약 2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 1.5% w/w 이하이다.
이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 부분적으로 제조 중, 예를 들면 최대 3% w/w 수분 함량을 가진 고체 조성물을 얻기 위해서 부형제를 혼합하고 액체를 제거하는 동안 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 분해를 제한하는 것과 사용 시까지, 예를 들면 조성물이 환자에 의해 투여될 때까지 고체 조성물을 제조하는 시간으로부터 상기 분해를 제한하는 것과 관련된다.
따라서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 포함하는 키트 및 조성물을 안정화하는 데 또 다른 변수로서, pH는 수성 용매, 예를 들면 순수 또는 수성 완충제에 용해될 때, 3 내지 9 이내의 pH 범위로 유지되어야 한다. 수분 함량을 제거하기 전, 예를 들면 동결건조 전 시간에 폴리펩티드 용액 내의 pH는 약 3 내지 약 9의 pH 내로 유지되어야 한다. 유리하게, 또한 이 pH 범위는 소정의 생리학적 범위 내이므로, 비경구 수단에 의한 조성물 투여시 사용자에게 어떤 해도 끼치지 않는다. 용액의 pH는 약 4.0 내지 약 9.0, 예를 들면 4.0 내지 8.0, 4.0 내지 7.5, 4.0 내지 7.0, 4.5 내지 7.0, 4.5 내지 6.8, 4.5 내지 6.5, 5.0 내지 7.0, 5.0 내지 6.5, 5.0 내지 6.0, 5.5 내지 6.0, 또는 약 5.5 내지 약 6.5, 예를 들면 약 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4 또는 6.5인 것이 바람직하다.
본 발명의 적합한 구체예에서, pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제는 시트르산, 아세트산, 히스티딘, 말산, 인산, 타르타르산, 숙신산, MES, HEPES, 이미다졸, TRIS, 락트산, 글루타르산, PIPES 및 글리실글리신, 또는 적어도 두 개의 열거된 제제의 혼합물의 산 또는 염으로 구성된 군 중에서 선택되는데, 상기 혼합물은 pH 값을 특정한 범위로 제공할 수 있다.
더욱이, 또한 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제는 적어도 두 개의 이 열거된 제제의 혼합물일 수 있는데, 상기 혼합물은 pH 값을 특정한 범위로 제공할 수 있다. 적합한 제제의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 100 mM 범위; 약 0.1 mM 내지 약 50 mM; 예를 들면 약 0.1 mM 내지 약 40 mM; 약 0.1 mM 내지 약 35 mM; 약 0.1 mM 내지 약 30 mM; 약 0.5 mM 내지 약 25 mM; 약 1 mM 내지 약 20 mM; 약 1 mM 내지 15 mM; 약 5 mM 내지 약 20 mM; 또는 약 5 mM 내지 약 15 mM의 범위이다.
본 발명의 구체예에서, pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제는 히스티딘, 바람직하게는 L-히스티딘이다.
산화적 분해 경로뿐만 아니라 응집 경로에 의한 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 분해는 안정성의 민감한 변수이다.
통상적으로, 조성물은 동결건조의 종결시에 안정화되어, 인자 Ⅶ 폴리펩티드 초기 함량의 5% w/w 미만, 예를 들면 4% w/w, 3% w/w 또는 2% w/w 미만이 그것의 산화되 형태로 전환된다. 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량은 동결건조 단계 전에 조성물의 제조시 조성물에 첨가되는 양이다. 더욱이, 종래의 분석 방법(예를 들면, 본 명세서의 실시예에서 설명하는 바와 같이)로 결정할 때, 인자 Ⅶ 폴리펩티드 초기 함량의 5% w/w 미만, 예를 들면 4.0% w/w, 3.0% w/w, 2.5% w/w, 2% w/w, 1.5% w/w, 또는 1% w/w 미만이 응집 형태로 되돌아간다.
본 발명자들은 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 다른 분해(즉, 30℃에서 8 개월 보관할 때까지 제조 공정의 종결 시간으로부터 계산한 바와 같이)는 주변 상태하에서 보관할 때 최소라는 것을 발견하였다. 항산화제(메티오닌)를 포함하는 조성물은 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 산화적 분해에 대하여 더 안정하다는 것이 발견되었다.
따라서, 적합한 조성물은 주변 상태에서 적어도 8개월 동안 보관할 때 산화된 형태의 함량이 제한적으로 증가하였다.
그것은, 또 다른 흥미로운 구체예에서, 조성물은 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 6% 이상은 제조 공정, 예를 들면 동결건조 공정의 종결 후에 30 ℃에서 8개월 동안 조성물을 보관할 때 산화된 형태로 추가적으로 분해되지 않는다는 것을 말해준다. 그것의 다른 적합한 구체예에서, 30 ℃에서 8개월 동안 보관할 때까지 제조 공정의 종결 시간으로부터 계산할 때, 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 약 5% w/w, 4% w/w, 3% w/w, 2% w/w 또는 1.5 % w/w 이상은 추가적으로 변화되지 않는다. 본 발명의 이 구체예에서, 조성물은 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 5% w/w(4% w/w, 3% w/w, 2% w/w 또는 1.5 % w/w) 이상은 8개월 동안 30 ℃에서 상기 조성물을 보관할 때 산화된 형태로 전환되지 않는다. 전술한 바와 같이, 초기 함량은 동결건조 단계 전에 조성물의 제조시 조성물에 첨가되는 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 양과 관련된다.
지시한 바와 같이, 또한 응집 경로에 의한 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 분해는 본질적인 안정성 지시 변수로 간주될 수 있다.
따라서, 본 발명의 흥미로운 구체예는, 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 5% w/w 이상은 8개월 동안 30 ℃에서 상기 조성물을 보관할 때 응집으로 전환되지 않는 조성물에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량은 동결건조 단계 전에 조성물의 제조시 조성물에 첨가되는 양이다. 적어도 부분적으로 당류, 폴리올 및 항산화제의 함량의 적합한 최적화에 의해서, 조성물은 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 4.0% w/w, 3.0% w/w, 예를 들면, 2.5% w/w, 2.0% w/w, 1.5% w/w, 또는 1.0% w/w 이상은 8개월 동안 30 ℃에서 상기 조성물의 보관시 응집물로 전환되지 않는다.
따라서, 유리하게, 본 발명의 조성물은 제조 공정의 종결시, 즉 동결건조 고정의 종결시 산화된 형태 및 응집의 낮은 함량을 가지고, 따라서 본 발명에 따르는 조성물은 보관하기 전에 산화된 형태 및 응집의 낮은 초기 함량을 가지는 것으로 특징지워 지는데, 예를 들면 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 5% w/w, 예를 들면 4.0% w/w, 3.0% w/w 또는 2% w/w 이상은 산화된 형태로 전환되지 않고, 예를 들면 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 5% w/w, 예를 들면 4.0% w/w, 3.0% w/w, 2.5% w/w, 2% w/w, 1.5% w/w 또는 약 1% w/w 이상은 제조 공정의 종결시 다이머 또는 더 높은 수준의 폴리머 형태로 전환되지 않는다.
더욱이 그리고 유리하게, 본 발명의 키트 및 조성물은 보관하기에 안정하여, 예를 들면 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 10% w/w 예를 들면 6% w/w, 5% w/w, 4% w/w, 3% w/w, 2% w/w 또는 1.5% w/w 이상은 산화된 형태로 전환되지 않고, 약 5% w/w, 예를 들면 4.0% w/w, 3.0% w/w, 2.5% w/w, 2% w/w, 1.5% w/w 또는 1% w/w 이상은 암실에서 적어도 8개월 동안 30℃에 보관시 다이머 또는 더 높은 수준의 폴리머 형태로 전환되지 않는다.
언급한 바와 같이, 상기 개선된 안정성은 특별한 부형제의 적합한 조합에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 안정화제는 당류, 폴리올 및 항산화제의 군으로부터 선태될 수 있다. 적합한 구체예에서, 관심 대상의 당류는 이당류, 삼당류 및 다당류이어서 당류는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 덱스트란으로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 폴리올은 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨로 구성된 군 중에서 선택된다. 다른 흥미로운 구체예에서, 항산화제는 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온 및 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온을 함유하는 펩티드로 구성된 군 중에서 선택된다.
또한 당류 및 폴리올 부형제는 각각 적어도 두 개의 이 열거된 제제의 혼합물이 될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 일련의 구체예에서, 사용된 당류 부형제는 적어도 두 개의 이당류, 삼당류 및/또는 다당류의 조합, 예를 들면 수크로스와 시클로덱스트린의 조합, 트레할로스와 시클로덱스트린의 조합, 수크로스와 덱스트란의 조합 또는 수크로스와 락토스의 조합이다. 본 발명의 일련의 구체예에서, 사용된 폴리올 부형제는 적어도 두 개의 폴리올의 조합, 예를 들면 만니톨과 소르비톨의 조합, 만니톨과 크실리톨의 조합 또는 소르비톨과 크실리톨의 조합이다. 본 발명의 일련의 구체예에서, 사용된 항산화제 부형제는 적어도 두 개의 항산화제의 조합, 예를 들면, 메티오닌과 하나 이상의 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 글루타티온 및 하나 이상의 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌 및 글루타티온을 함유하는 펩티드의 조합이다. 특히 흥미로운 구체예에서, 항산화제는 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온 및 하나 이상의 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온을 함유하는 펩티드로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 흥미로운 구체예에서, 폴리올은 약 5% w/w 내지 약 90% w/w 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 폴리올의 양은 약 18% w/w 내지 약 88% w/w, 예를 들면 18% w/w 내지 약 83% w/w, 25% w/w 내지 80% w/w, 30% w/w 내지 65% w/w, 30% w/w 내지 80% w/w, 40% w/w 내지 80% w/w, 50% w/w 내지 80% w/w, 30% w/w 내지 75% w/w, 40% w/w 내지 75% w/w, 50% w/w 내지 75% w/w, 또는 50% w/w 내지 70% w/w의 범위로 존재한다. 폴리올은 약 0.5 mg/ml 내지 75 mg/ml, 예를 들면 약 2 mg/ml 내지 60 mg/ml, 5 mg/ml 내지 55 mg/ml, 8mg/ml 내지 45 mg/ml, 10 mg/ml 내지 40 mg/ml, 10 mg/ml 내지 30 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 45 mg/ml, 5 mg/ml 내지 45 mg/ml, 5 mg/ml 내지 35 mg/ml, 5 mg/ml 내지 25 mg/ml, 5 mg/ml 내지 20 mg/ml, 20 mg/ml 내지 40 mg/ml, 또는 20 mg/ml 내지 30 mg/ml 범위의 양으로 존재한다.
더욱이, 그것의 흥미로운 구체예 뿐만 아니라 본 발명의 일부 다른 흥미로운 구체예에서, 당류는 약 0% w/w 내지 약 85% w/w 범위의 양인 조성물로 존재한다. 그것의 다른 흥미로운 구체예에서, 그 양은 약 3% w/w 내지 약 80% w/w, 예를 들면 약 7% w/w 내지 약 75% w/w, 10% w/w 내지 70% w/w, 10% w/w 내지 50% w/w, 20% w/w 내지 50% w/w, 10% w/w 내지 40% w/w, 또는 약 10% w/w 내지 약 35% w/w 범위이다. 당류는 약 0.5 mg/ml 내지 75 mg/ml, 예를 들면 약 2 mg/ml 내지 60 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 55 mg/ml, 약 8 mg/ml 내지 45 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 40 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 30 mg/ml 또는 약 2 mg/ml 내지 45 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 45 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 35 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 25 mg/ml, 예를 들면 약 5 mg/ml 내지 20 mg/ml 범위의 양이어야 한다.
항산화제는 약 0.05 mg/ml 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml, 더 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 2.5 mg/ml, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 2 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 1 mg/ml 범위의 양으로 제공되어야 한다.
폴리올과 당류 간의 비율은 적합하게 조절될 필요가 있다. 본 발명의 적합한 구체예에서, 상기 폴리올은 상기 당류에 대한 무게 비율이 약 100:1 내지 1:50 범위이다. 그것의 보다 더 적합한 구체예에서, 상기 무게 비율은 약 50:1 내지 1: 10, 더 바람직하게는 약 20:1 내지 1:5이다. 다른 적합한 구체예에서, 무게 비율은 약 10:1 내지 1:2 및 약 6:1 내지 1:2 범위와 관련된다. 적합한 구체예는 상기 설탕 알콜이 상기 당류에 대한 무게 비율이 약 4:1 내지 1:1, 예를 들면 약 4:1 내지 3:2 또는 약 1:1 내지 3:2 범위인 것과 관련된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 폴리올은 만니톨이고, 또 다른 구체예에서, 당류는 수크로스이다. 더욱이, 또 다른 구체예에서, 항산화제는 메티오닌이다.
본 발명의 더 바람직한 구체예에서, 조성물은 벌크제로 작용하는 다른 약학적 부형제를 더 포함한다. 그것은 만니톨 보다는 벌크제가 조성물에 포함된다는 것을 말한다. 특히, 벌크제는 동결건조에 의해서 제조된 조성물에 포함된다.
조성물 내 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량은 약 0.6 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 예를 들면 약 0.6 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 6 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 4 mg/mL, 약 6 mg/mL 내지 약 약 3 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 4 mg/mL, 또는 약 1.0 mg/mL 내지 약 3 mg/mL, 예를 들면 약 1.0 mg/mL, 약 2.0 mg/mL, 약 3.0 mg/mL, 약 4.0 mg/mL, 또는 약 5.0 mg/mg이 바람직하다.
한 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 조성물은 인자 VII 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스 및 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함하고, 약 3% 이하의 수분 함량을 가지고, 조성물이 물에 용해될 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가진다. 한 구체예에서, 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa이다.
한 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 조성물은 인자 VII 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스, 메티오닌 및 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함하고, 약 3% 이하의 수분 함량을 가지고, 조성물이 물에 용해될 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가진다. 한 구체예에서, 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa이다.
다른 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 조성물은 인자 VII 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스, 히스티딘 및 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함하고, 약 3% 이하의 수분 함량을 가지고, 조성물이 물에 용해될 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가진다. 한 구체예에서, 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa이다.
한 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 조성물은 인자 VII 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스, 메티오닌, 히스티딘 및 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함하고, 약 3% 이하의 수분 함량을 가지고, 조성물이 물에 용해될 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가진다. 한 구체예에서, 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa이다.
다른 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 조성물은 인자 VII 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스 및 폴록사머 188을 포함하고, 약 3% 이하의 수분 함량을 가지고, 조성물이 물에 용해될 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가진다. 한 구체예에서, 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa이다.
다른 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 조성물은 인자 VII 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스, 히스티딘 및 폴록사머 188을 포함하고, 약 3% 이하의 수분 함량을 가지고, 조성물이 물에 용해될 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가진다. 한 구체예에서, 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa이다.
다른 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 조성물은 인자 VII 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스, 히스티딘, 메티오닌 및 폴록사머 188을 포함하고, 약 3% 이하의 수분 함량을 가지고, 조성물이 물에 용해될 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가진다. 한 구체예에서, 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 한 구체예에서, 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa이다.
한 구체예에서, 키트의 제2 유닛 형태에 함유된 투여 비히클은 물 및 히스티딘을 포함한다. 다른 구체예에서, 비히클은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다. 그것의 다른 구체예에서, 약 5 내지 15 mM 농도인 CaCl2, 약 30 내지 60 mM, 예를 들면, 약 40 mM 또는 약 50 mM 농도인 NaCl의 목록으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 안정한 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 제조하는 방법은 동결건조를 포함한다. 동결건조는 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 포함하는 용액이 동결건조 바이알 등으로 채워지는 공정에 관한 것이다. 상기 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 동결건조를 시작하기 전에 선택적으로 멸균 여과할 수 있다. 바이알 및 용액을 생성물 임계온도 아래로 동결하기 위해서 동결건조기의 선반을 냉각시킨다. 물은 진공을 도입하고 수증기를 동결건조기의 얼음 응축기에서 응축함으로써 제거된다. 대개 생성물은 (예를 들면 전술한 칼피셔 전기량 적정에 의해서 측정된) 3% 잔여 수분 함량 미만으로 건조될 때, 바이알은 폐쇄되고 뚜껑이 덮인다.
재구성된 조성물은 예방 및/또는 치료 요법을 위한 비경구 투여용으로 의도된다. 약학적 조성물을 비경구로, 즉 정맥내, 피하 또는 근육내 투여하고, 또는 계속적 또는 박동하는 주입 방법으로 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 응고 인자 반응 증후군 치료용 의약의 제조를 위한 고체 안정화 조성물의 사용에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 인자 VII 반응 증후군 치료용 의약의 제조를 위한 인자 VII 폴리펩티드의 사용에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 상기 인자 Ⅶ 반응 증후군은 혈우병 A, 혈우병 B, 인자 XI 결핍증, 인자 VII 결핍증, 혈소판감소증, 폰 빌레브란트 병, 응고 인자 저해제의 존재, 수술 또는 외상이다. 추가적으로, 인자 VII 반응 증후군은 항응고제 치료와 연관될 수 있다.
설명한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 고체 형태이다. 따라서, 적합한 구체예에서, 의약은 용해되기에 적합해야 의약의 비경구 투여를 할 수 있다. 따라서, 환자에게 조성물을 투여할 때, 투여 단계 전에 조성물을 적합한 액체에 용해하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 약자:
FVII: 단일 사슬 형태인 응고 인자 VII
FVIIa: 개열된 활성화된 두 사슬 형태인 응고 인자 VII
rFVII(rFVIIa): 재조합 인자 FVII(재조합 인자 VIIa)
구체예:
본 발명의 일련의 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태는 1 내지 48 제제의 하기 목록에서 나타낸 바와 같이 부형제 및 그것의 양을 포함하고, pH를 가진다.
(표 1)
Figure pat00001
Figure pat00002
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다른 일련의 구체예에서, 키트의 제1 유닛 형태는 100 내지 124 제제의 하기 목록에서 나타낸 바와 같이 부형제 및 그것의 양을 포함하고, pH를 가진다.
(표2)
Figure pat00013
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일련의 구체예에서, 조성물 1 내지 48 및 100 내지 124 중 임의의 하나 내의 FVII 폴리펩티드의 농도는 약 0.6 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 예를 들면 약 0.6 내지 약 8 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 3 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 또는 약 1.0 mg/mL 내지 약 3 mg/mL이다.
다른 일련의 구체예에서, 조성물 1 내지 48 및 100 내지 124 중 임의의 하나 내의 FVII 폴리펩티드의 농도는 하기 목록으로부터 선택된다: 약 0.6 mg/mL, 약 0.7 mg/mL, 약 0.8 mg/mL, 약 0.9 mg/mL, 약 1.0 mg/mL, 약 1.1 mg/mL, 약 1.2 mg/mL, 약 1.3 mg/mL, 약 1.4 mg/mL, 약 1.5 mg/mL, 약 1.6 mg/mL, 약 1.7mg/mL, 약 1.8 mg/mL, 약 1.9 mg/mL, 약 2.0 mg/mL, 약 2.1 mg/mL, 약 2.2 mg/mL, 약 2.3 mg/mL, 약 2.4 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 2.6 mg/mL, 약 2.7 mg/mL, 약 2.8 mg/mL, 약 2.9 mg/mL, 약 3.0 mg/mL, 약 3.1 mg/mL, 약 3.2 mg/mL, 약 3.3 mg/mL, 약 3.4 mg/mL, 약 3.5 mg/mL, 약 3.6 mg/mL, 약 3.7 mg/mL, 약 3.8 mg/mL, 약 3.9 mg/mL 및 약 4.0 mg/mL.
일련의 구체예에서, 조성물 1 내지 48 및 100 내지 124 내 폴리소르베이트의 농도는 약 0.05 내지 0.08 mg/mL, 예를 들면 약 0.06 내지 0.08 mg/mL 또는 약 0.07 mg/mL이다.
다른 일련의 구체예에서, 제1 유닛 형태는 조성물 1 내지 48 및 100 내지 124 중 임의의 하나에서 설명한 조성물을 포함하고, 제2 유닛 형태는 약 0.5 mg/mL 내지 3 mg/mL, 예를 들면 약 1.0 내지 약 2.0 mg/mL, 또는 약 1.55 mg/mL의 양인 L-히스티딘을 포함한다.
또 다른 일련의 구체예에서, 제1 유닛 형태는 조성물 1 내지 48 및 100 내지 124 중 임의의 하나에서 설명한 조성물을 포함하고, 제2 유닛 형태는 약 30 내지 약 60 mM NaCl, 예를 들면 약 40 mM, 약 45 mM 또는 약 50 mM NaCl을 포함한다.
또 다른 일련의 구체예에서, 제1 유닛 형태는 조성물 1 내지 48 및 100 내지 124 중 임의의 하나에서 설명한 조성물을 포함하고, 제2 유닛 형태는 약 30 내지 약 60 mM NaCl, 예를 들면 약 40 mM, 약 45 mM 또는 약 50 mM NaCl; 및 약 0.5 mg/mL 내지 3 mg/mL, 예를 들면 약 1.0 내지 약 2.0 mg/mL 또는 약 1.55 mg/mL을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 인자 Ⅶ 폴리펩티드 및
a) 항산화제와 만니톨의 조합;
b) 메티오닌과 폴리올의 조합;
c) 당류와 만니톨의 조합;
d) 수크로스와 폴리올의 조합;
e) 메티오닌;
으로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 안정화제; 및
약 0.06 내지 0.08 mg/mL 양의 폴리소르베이트 계면활성제;
를 포함하는 신규한 조성물을 제공하는 것이며,
상기 조성물은 약 3% 이하의 수분 함량을 가진다.
한 구체예에서, 항산화제와 만니톨의 조합은 (a) 당류를 더 포함한다. 다른 구체예에서, 메티오닌과 폴리올의 조합은 (b) 당류를 더 포함한다. 다른 구체예에서, 당류와 만니톨의 조합은 (c) 항산화제를 더 포함한다. 다른 구체예에서, 수크로스와 폴리올의 조합은 (d) 항산화제를 더 포함한다.
흥미로운 구체예에서, 항산화제는 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온 및 하나 이상의 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌 및 글루타티온을 함유하는 펩티드, 또는 그것의 혼합물; 바람직하게는 메티오닌 또는 메티오닌을 함유하는 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된다. 다른 흥미로운 구체예에서, 당류는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 덱스트란 또는 그것의 혼합물; 바람직하게는 수크로스 또는 수크로스를 함유하는 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된다. 또 다른 흥미로운 구체예에서, 폴리올은 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨 또는 그것의 혼합물; 바람직하게는 만니톨 또는 만니톨을 함유하는 혼합물로 구성된 군 중에서 선택된다.
조성물은 수성 용매에 용해될 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제를 더 포함할 수 있다. 이 제제의 비한정한 예뿐만 아니라 바람직한 pH 범위는 전술하였다.
조성물은 긴장 조절제를 더 포함할 수 있다.이 긴장 조절제의 비한정한 예 는 전술하였다.
폴리소르베이트 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 80, 바람직하게는 폴리소르베이트 80을 구성하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 신규한 조성물은 하기 목록으로부터 선택된다:
(표 3)
Figure pat00019
그것의 한 구체예에서, 조성물은 하기 목록으로부터 선택된다:
(표 4)
Figure pat00020
그것의 한 구체예에서, 조성물은 하기 목록으로부터 선택된다:
(표 5)
Figure pat00021
Figure pat00022
일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XVI 내 폴리소르베이트의 농도는 약 0.05 mg/mL 내지 0.08 mg/mL, 예를 들면 약 0.06 내지 0.08 mg/mL 또는 약 0.07 mg/mL이다.
일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XVI 내 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 예를 들면 투윈 20TM이다. 일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XVI 내 FVII 폴리펩티드는 폴리소르베이트 80, 예를 들면 트윈 80TM이다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 하기 목록으로부터 선택된다.
(표 6)
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XXVIII는 : 바람직하게는 약 5 내지 약 15 mM, 예를 들면 약 10 mM 양의 Ca2+, 그리고 더 바람직하게는 CaCl2x2H2O;
바람직하게는 약 50 mM, 또는 약 40 mM, 예를 들면 39 mM 양의 NaCl;
바람직하게는 L-히스티딘, 바람직하게는 약 10 mM 양의 히스티딘; 및
예를 들면 약 10 mM 양의 글리실글리신
의 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다
다른 일련의 구체예에서, 조성물은 제제 I 내지 XXVIII 중 임의의 하나에서 설명한 바와 같이 부형제 및 그것의 양을 함유하지만, pH 5.5 또는 5.6 또는 5.7 또는 5.8 또는 5.9 또는 6.1 또는 6.2 또는 6.3 또는 6.4 또는 6.5의 pH를 가진다.
일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XVI 내의 FVII 폴리펩티드의 농도는 약 1.0 mg/mL이다.
일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XXVIII 내의 FVII 폴리펩티드는 야생형 인간 인자 VIIa이다.
일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XXVIII 내의 FVII 폴리펩티드는 FVII 변이체이다.
다른 일련의 구체예에서, 제제 I 내지 XXVIII 내의 FVII 폴리펩티드는 하기 목록으로부터 선택된다: L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII 및 S336G-FVII.
다른 일련의 구체예에서, 조성물 1 내지 48 및 100 내지 124 중 임의의 하나 내의 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 하기 목록으로부터 선택된다: 약 0.6 mg/mL 내지 약 10.0 mg/mL, 예를 들면 약 0.6 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 6 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 4 mg/mL, 약 0.6 mg/mL 내지 약 3 mg/mL, 약 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 4 mg/mL, 약 1.0 mg/mL 내지 약 3 mg/mL, 약 0.6 mg/mL, 약 0.7 mg/mL, 약 0.8 mg/mL, 약 0.9 mg/mL, 약 1.0 mg/mL, 약 1.1 mg/mL, 약 1.2 mg/mL, 약 1.3 mg/mL, 약 1.4 mg/mL, 약 1.5 mg/mL, 약 1.6 mg/mL, 약 1.7 mg/mL, 약 1.8 mg/mL, 약 1.9 mg/mL, 약 2.0 mg/mL, 약 2.1 mg/mL, 약 2.2 mg/mL, 약 2.3 mg/mL, 약 2.4 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 2.6 mg/mL, 약 2.7 mg/mL, 약 2.8 mg/mL, 약 2.9 mg/mL, 약 3.0 mg/mL, 약 3.1 mg/mL, 약 3.2 mg/mL, 약 3.3 mg/mL, 약 3.4 mg/mL, 약 3.5 mg/mL, 약 3.6 mg/mL, 약 3.7 mg/mL, 약 3.8 mg/mL, 약 3.9 mg/mL 및 약 4.0 mg/mL이다.
다른 양태에서, 본 발명은 표 3 내지 6에서 한정되는 신규한 조성물 제조 방법을 제공하는데,
ⅰ) 하기로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 용액 내의 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 제공하는 단계
a) 항산화제와 만니톨의 조합;
b) 메티오닌과 폴리올의 조합;
c) 당류와 만니톨의 조합;
d) 수크로스와 폴리올의 조합; 및
e) 메티오닌
ⅱ) 약 3% w/w 이하의 수분 함량을 가진 고체 조성물을 얻기 위해서 상기 조성물을 가공하는 단계
를 포함한다.
한 구체예에서, 폴리올은 약 0.5 내지 약 75 mg/mL, 바람직하게는 약 2 내지 45 mg/mL, 예를 들면 약 5 mg/ml 내지 45 mg/mL, 약 5 내 35 mg/mL, 약 5 내지 25 mg/ml, 5 내지 20 mg/ml, 20 내지 40 mg/mL 또는 약 20 내지 약 30 mg/mL 범위의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 당류는 약 0.5 내지 75 mg/ml, 바람직하게는 약 2 내지 45 mg/ml, 예를 들며 약 5 내지 45 mg/ml, 약 5 내지 35 mg/ml, 약 5 내지 25 mg/ml 또는 약 5 내지 20 mg/ml 범위의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 항산화제는 약 0.05 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 내지 5 mg/ml, 더 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 2.5 mg/ml, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 2 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 1 mg/ml 범위의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 당류는 수크로스이다. 한 구체예에서, 항산화제는 메티오닌이다. 한 구체예에서, 폴리올은 만니톨이다. 한 구체예에서, 가공은 동결건조를 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물은 허용 가능한, 바람직하게는 멸균의 희석제 또는 담체, 바람직하게는 수성 담체를 사용하여 재구성된다. 수성 담체의 비한정한 예 는 주사용수(WFI)뿐만 아니라 하기 목록으로부터 선택되는 성분 중 적어도 하나를 함유하는 (상기) 본 명세서에서 설명한 용매를 포함한다: (ⅰ) 약 0.1 mM 내지100 mM 양의 수성 용매에 용해될 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제; 및 (ⅱ) 본질적으로 재구성된 용액을 등장으로 만들기에 충분한 양의 긴장 조절제. 한 구체예에서, 담체는 WFI이고; 다른 구체예에서, 용매는 히스티딘을 포함한다.
본 발명의 구체예
구체예 1:
a) 폴리펩티드 및 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 제1 유닛 형태에서 약 3% 이하의 수분 함량을 갖는 조성물; 및 상기 제1 유닛 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및
b) 제2 유닛 형태에서, 상기 조성물의 재구성(용액)을 위한 용매 및 하기
(ⅲ) 수성 용매에 용해될 때, 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합하고, 약 0.1 mM 내지 100 mM 양으로 존재하는 제제,
(ⅳ) 제2 유닛 형태의 투여 비히클 내에 제1 유닛 형태의 조성물을 용해함으로써 얻어진 재구성된 용액을 본질적으로 등장성으로 만들기에 충분한 양의 긴장 조절제;
로부터 선택되는 성분 중 적어도 하나를 포함하는 투여 비히클:
및 상기 제2 유닛 형태를 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는,
약학적 의약을 함유하는 키트.
구체예 2: 제1 유닛 형태는 계면활성제, 항산화제, 당류 및 폴리올의 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는, 구체예 1에 따른 키트
구체예 3: 제2 유닛 형태는 계면활성제, 항산화제, 당류 및 폴리올의 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 더 포함하는, 구체예 1 또는 구체예 2에 따른 키트.
구체예 4: 폴리펩티드는 혈액 응고 인자, 예를 들면 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 인자 II, 인자 V, 인자 VII인, 구체예 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 5: 폴리펩티드는 비타민 K 의존성 폴리펩티드, 예를 들면 인자 VII, 인자 IX, 인자 X, 인자 II, 단백질 C, 단백질 S, 프로트롬빈인, 구체예 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 6: 응고 인자 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa, 인자 VII 연관 폴리펩티드, 인간 인자 IX, 인간 인자 X, 활성화된 인간 단백질 C의 군 중에서 선택되는, 구체예 4 또는 5에 따른 키트:
구체예 7: FVII 연관 폴리펩티드는 L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII 및 S336G-FVII의 군 중에서 선택되는 인자 VII 변이체인, 구체예 6에 따른 키트.
구체예 8: FVII 연관 폴리펩티드는 인자 VII 변이체이고, 상기 인자 VII 변이체와 인간 인자 VIIa(야생형 인자 VII) 간의 비율은 본 명세서에서 설명한 "시험관 내 단백질분해 분석"과 "시험관 내 가수분해 분석" 중 하나 이상으로 시험했을 때 적어도 1.5인, 구체예 6에 따른 키트.
구체예 9: "수층 용매에 용해될 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제"는 약 0.1mM 내지 약 50mM; 예를 들면 약 0.1mM 내지 약 40mM; 약 0.1mM 내지 약 35mM; 약 0.1mM 내지 약 30mM; 약 0.5mM 내지 약 25mM; 약 1mM 내지 약 20mM; 약 1mM 내지 약 15mM; 약 5mM 내지 약 20mM; 또는 약 5mM 내지 약 15mM 양으로 존재하는, 구체예 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 10: "수층 용매에 용해될 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합한 제제"는 시트르산, 아세트산, 히스티딘, 말산, 인산, 타르타르산, 숙신산, MES, HEPES, 이미다졸, TRIS, 락트산, 글루타르산, PIPES 및 글리실글리신 또는 적어도 두 개의 이 열거된 제제의 혼합물(상기 혼합물은 특정 범위의 pH 값을 제공할 수 있다)로부터 선택되는, 구체예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 11: 제2 유닛 형태는 수성 용매에 용해될 때 상기 조성물의 pH를 4 내지 7 범위; 바람직하게는 4.5 내지 7.5 범위, 예를 들면 5 내지 7 또는 5.5 내지 6.5 범위로 유지하기에 적합한 제제를 포함하는, 구체예 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 12: 제2 유닛 형태는 히스티딘을 포함하는, 구체예 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 13: "긴장 조절제"는 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 만니톨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 적어도 두 개의 이 열거된 조절제의 혼합물로부터 선택되고; 바람직하게는 염화나트륨, 만니톨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 염화칼슘 또는 그것의 혼합물로부터 선택되는, 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 14: 긴장 조절제는 Ca2+ 또는 Mg2+을 포함하는, 구체예 13에 따른 키트.
구체예 15: 제1 및 제2 유닛 형태 중 하나 또는 모두는 보존제를 더 포함하는, 구체예 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 16: 제1 유닛 형태는 하기로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 안정화제를 포함하는, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
a) 항산화제와 만니톨의 조합;
b) 메티오닌과 폴리올의 조합;
c) 당류와 만니톨의 조합;
d) 수크로스와 폴리올의 조합;
e) 메티오닌; 및
f) 계면활성제
상기 조성물은 약 3% 이하의 수분 함량을 가진다.
구체예 17: 항산화제와 만니톨의 조합은 당류를 더 포함하는, 구체예 16에 따른 키트.
구체예 18: 메티오닌과 폴리올의 조합은 항산화제를 더 포함하는, 구체예 16에 따른 키트.
구체예 19: 당류와 만니톨의 조합은 항산화제를 더 포함하는, 구체예 16에 따른 키트.
구체예 20: 수크로스와 폴리올의 조합은 항산화제를 더 포함하는, 구체예 16에 따른 키트.
구체예 21: 항산화제와 만니톨의 조합 (a)는 계면활성제를 더 포함하는, 구체예 16 또는 17 중 어느 하나에 따른 에 따른 키트.
구체예 22: 메티오닌과 폴리올의 조합 (b)는 계면활성제를 더 포함하는, 구체예 16 또는 18 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 23: 당류와 만니톨의 조합 (c)는 계면활성제를 더 포함하는, 구체예 16 또는 19 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 24: 수크로스와 폴리올의 조합 (d)는 계면활성제를 더 포함하는, 구체예 16 또는 20 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 25: 안정화제는 계면활성제와 메티오닌(e)의 조합인, 구체예 16에 따른 키트.
구체예 26: 항산화제는 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온 및 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온을 함유하는 펩티드로 구성된 군 중에서 선택된, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 27: 당류는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 덱스트란으로 구성된 군 중에서 선택된, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 28: 폴리올은 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨로 구성된 군 중에서 선택된, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 29: 제1 유닛 형태의 조성물은 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 5% w/w 이하, 바람직하게는 약 4.0% w/w, 3.0% w/w, 2.5% w/w, 2.0% w/w, 1.5% w/w 또는 약 1.0% w/w 이하가 8개월 동안 30℃에서 상기 조성물의 보관시 응집으로 전환하는, 전 구체예 중 어느 하나에 따르는 키트.
구체예 30: 제1 유닛 형태의 조성물은 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 6% w/w 이하, 바람직하게는 약 5% w/w, 4.0% w/w, 3.0% w/w, 2.5% w/w, 2.0% w/w 또는 1.5% w/w 이하가 8개월 동안 30℃에서 상기 조성물의 보관시 산화된 형태로 전환하는, 전 구체예 중 어느 하나에 따르는 키트.
구체예 31: 상기 폴리올은 약 5% w/w 내지 90% w/w, 바람직하게는 약 18% w/w 내지 88% w/w, 18% 내지 83%, 25% 내지 80%, 40% 내지 80%, 50% 내지 80% 또는 약 50% w/w 내지 70% w/w 범위의 양인, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 32: 상기 당류는 약 0 내지 85% w/w, 바람직하게는 약 3% w/w 내지 80% w/w, 7% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40% 또는 약 10% w/w 내지 35% w/w 범위의 양인, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 33: 상기 폴리올은 상기 당류에 대한 무게 비율이 약 100:1 내지 1:50, 바람직하게는 약 50:1 내지 1:10; 20:1 내지 1:5; 10:1 내지 1:2; 6:1 내지 1:2; 4:1 내지 1:1; 또는 약 4:1 내지 3:2 범위인, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 34: 제1 유닛 형태는 긴장 조절제를 더 포함하는, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 35: 계면활성제는 폴리소르베이트, 예를 들면 폴리소르베이트 20 또는 80; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면 Brij 35@; 또는 폴록사머, 예를 들면 폴록사머 188 또는 407; 및 다른 에틸렌/폴리프로필렌 블록 폴리머 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 예를 들면 PEG8000로 구성된 군 중에서 선택된, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 36: 당류는 수크로스인, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 37: 폴리올은 만니톨인, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 38: 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 약 0.6 내지 약 10.0, 예를 들면 약 0.6 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 약 0.6 내지 약 5 mg/ml 또는 약 0.6 내지 약 4 mg/ml 농도로 존재하는, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 39: 수분 함량은 약 2.5% w/w, 바람직하게는 약 2% w/w, 가장 바람직하게는 약 1.5% w/w 이하인, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 40: 제1 유닛 형태는 동결건조된 케이크인, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 41: 제1 유닛 형태는 하기를 포함하는, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 키트: 인자 Ⅶ 폴리펩티드, 만니톨, 수쿠로즈 및 폴리소르베이트 또는 폴록사머, 예를 들면 트윈 809 또는 폴록사머 188@로부터 선택되는 계면활성제.
구체예 42: 메티오닌을 더 함유하는, 구체예 41에 따른 키트.
구체예 43: 제2 유닛 형태는 약 0.1mM 내지 약 50mM; 예를 들면 약 0.lmM 내지 약 40mM; 약 0.1mM 내지 약 35mM; 약 0.1mM 내지 약 30mM; 약 0.5mM 내지 약 25mM; 약 1mM 내지 약 20mM; 약 1mM 내지 약 15mM; 약 5mM 내지 약 20mM; 또는 약 5mM 내지 약 15mM 양의 L-히스티딘을 함유하는, 전 구체예 41 또는 42 중 어느 하나에 따른 키트.
구체예 44: 제2 유닛은 하기 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 함유하는, 전 구체예 41 또는 42 중 어느 하나에 따른 키트: CaCl2, NaCl 및 글리실글리신.
구체예 45: 하기 단계를 포함하는, 폴리펩티드의 액체 제제의 제조 방법:
a) 구체예 1 내지 44 중 어느 하나에서 설명한 제1 및 제2 유닛 형태를 제공하는 단계;
b) 투여 비히클 내 조성물의 용해된 액체 용액을 제공하기 위하여 제1 및 제2 유닛 형태를 혼합하는 단계.
구체예 46: 구체예 45의 방법에 의해서 제조된 응고 인자의 액체 제제의 유효량이 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 응고 인자 반응 증후군 치료 방법.
구체예 47: 응고 인자 반응 증후군은 혈우병이고, 응고 인자는 인자 VIII 또는 인자 IX이거나; 또는 증후군은 패혈증이고, 응고 인자는 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C인, 구체예 46에 따른 방법.
구체예 48: 구체예 45의 방법에 의해서 제조된 상기 생물학적 제제의 액체 제형의 유효량이 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, FVII 반응 증후군을 치료하기 위한 구체예 46에 따른 방법.
구체예 49: 상기 증후군은 혈우병 A, 혈우병 B, 인자 XI 결핍증, 인자 VII 결핍증, 저혈소판증, 폰 빌레브란트 병, 응고 인자 저해제의 존재, 수술, 외상, 희석성 응고병증 및 항응고제 치료로 구성된 군 중에서 선택되는, 구체예 48에 따른 방법
구체예 50: 인자 VII 반응 증후군의 치료를 위한 구체예 1 내지 44 중 어느 하나에서 한정한 키트의 형태로 의약을 제조하기 위한 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 사용.
구체예 51: 인자 Ⅶ 폴리펩티드 및 하기로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 조성물
a) 항산화제와 만니톨의 조합;
b) 메티오닌과 폴리올의 조합;
c) 당류와 만니톨의 조합;
d) 수크로스와 폴리올의 조합;
e) 메티오닌; 및
f) 계면활성제
약 0.06 내지 0.08 mg/mL 양의 폴리소르베이트 계면활성제;
상기 조성물은 약 3% 이하의 수분 함량을 가진다.
구체예 52: 항산화제와 만니톨의 조합은 당류를 더 포함하는, 구체예 51에 따른 조성물.
구체예 53: 메티오닌과 폴리올의 조합은 당류를 더 포함하는, 구체예 51에 따른 조성물.
구체예 54: 당류와 만니톨의 조합은 항산화제를 더 포함하는, 구체예 51에 따른 조성물.
구체예 55: 수크로스와 폴리올의 조합은 항산화제를 더 포함하는, 구체예 51에 따른 조성물.
구체예 56: 항산화제는 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온 및 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온을 함유하는 펩티드로 구성된 군 중에서 선택된, 전 구체예 51 내지 55 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 57: 당류는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 덱스트란으로 구성된 군 중에서 선택된, 전 구체예 51 내지 56 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 58: 폴리올은 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨로 구성된 군 중에서 선택된, 전 구체예 51 내지 57 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 59: 조성물은 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 5% w/w 이하, 바람직하게는 약 4.0% w/w, 3.0% w/w, 2.5% w/w, 2.0% w/w, 1.5% w/w 또는 약 1.0% w/w 이하가 8개월 동안 30℃에서 상기 조성물의 보관시 응집으로 전환하는, 전 구체예 51 내지 58 중 어느 하나에 따르는 조성물.
구체예 60: 조성물은 안정하여 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 초기 함량의 약 6% w/w 이하, 바람직하게는 약 5% w/w, 4.0% w/w, 3.0% w/w, 2.5% w/w, 2.0% w/w 또는 1.5% w/w 이하가 8개월 동안 30℃에서 상기 조성물의 보관시 산화된 형태로 전환하는, 전 구체예 51 내지 59 중 어느 하나에 따르는 조성물.
구체예 61: 상기 폴리올은 약 5% w/w 내지 90% w/w, 바람직하게는 약 18% w/w 내지 88% w/w, 18% 내지 83%, 25% 내지 80%, 40% 내지 80%, 50% 내지 80% 또는 약 50% w/w 내지 70% w/w 범위의 양인, 전 구체예 51 내지 60 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 62: 상기 당류는 약 0 내지 85% w/w, 바람직하게는 약 3% w/w 내지 80% w/w, 7% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40% 또는 약 10% w/w 내지 35% w/w 범위의 양인, 전 구체예 51 내지 61 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 63: 상기 폴리올은 상기 당류에 대한 무게 비율이 약 100:1 내지 1:50, 바람직하게는 약 50:1 내지 1:10; 20:1 내지 1:5; 10:1 내지 1:2; 6:1 내지 1:2; 4:1 내지 1:1; 또는 약 4:1 내지 3:2 범위인, 전 구체예 51 내지 62 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 64: 수성 용매에 용해될 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기에 적합하고, 바람지하게는 pH가 4 내지 7 범위, 더 바람직하게는 4.5 내지 6.5 범위, 보다 더 바람직하게는 5.5 내지 6.5 범위인 제제를 더 포함하는, 전 실시례 51 내지 63 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 65: 상기 제제는 하기로 구성된 군 중에서 선택된, 구체예 64에 따른 조성물: 시트르산, 아세트산, 히스티딘, 말산, 인산, 타르타르산, 숙신산, MES, HEPES, 이미다졸, TRIS, 락트산, 글루타르산, PIPES 및 글리실글리신 또는 적어도 두 개의 이 열거된 제제의 혼합물(상기 혼합물은 특정 범위의 pH 값을 제공할 수 있다).
구체예 66: 긴장 조절제를 더 포함하는, 전 구체예 51 내지 65 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 67: 긴장 조절제는 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 만니톨, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 군 중에서 선택되는, 전 구체예 66에 따른 조성물:
구체예 68: 계면활성제는 폴리소르베이트 20 또는 80, 바람직하게는 폴리소르베이트 80으로 구성된 군 중에서 선택되는, 전 구체예 51 내지 67 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 69: 당류는 수크로스인, 전 구체예 51 내지 68 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 70: 폴리올은 만니톨인, 전 구체예 51 내지 69 중 어느 하나에 따른 조성물
구체예 71: 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 Ⅶa, 재조합 인간 인자 VIIa 및 인자 VII 서열 변이체로 구성된 군 중에서 선택되는, 전 구체예 51 내지 70 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 72: 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 인간 인자 VIIa 또는 재조합 인간 인자 VIIa인, 구체예 71에 따른 조성물.
구체예 73: 본 명세서에서 설명한 "시험관 내 단백질분해 분석" 및 "시험관 내 가수분해 분석" 중 하나 이상에서 시험할 때, 상기 인자 Ⅶ 연관 폴리펩티드와 야생형 인자 VII의 활성 간의 비율이 적어도 1.25인, 전 구체예 51 내지 72 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 74: 인자 Ⅶ 폴리펩티드는 약 0.6 mg/ml 내지 약 10.0 mg/ml, 예를 들면 약 0.6 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 약 0.6 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 0.6 mg/ml 내지 약 4 mg/ml의 농도로 존재하는, 전 구체예 51 내지 73 중 어느 하나에 따르는 조성물.
구체예 75: 상기 수분 함량은 약 2.5% w/w 이하, 바람직하게는 약 2% w/w 이하, 가장 바람직하게는 약 1.5% w/w 이하인, 전 구체예 51 내지 74 중 어느 하나에 따르는 조성물.
구체예 76: 상기 조성물은 동결건조된 케이크인, 전 구체예 51 내지 75 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 77: 상기 조성물은 인자 Ⅶ 폴리펩티드, 만니톨, 수크로스 및 폴록사머 80, 예를 들면 트윈 80@을 포함하는, 전 구체예 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 78: 메티오닌을 더 포함하는, 구체예 77에 따른 조성물.
구체예 79: L-히스티딘을 더 함유하는, 전 구체예 77, 78 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 80: CaCl2, NaCl 및 글리실글리신의 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 조성물을 더 함유하는, 전 구체예 77 내지 79 중 어느 하나에 따른 조성물: .
구체예 81: 하기 목록으로부터 선택되는, 전 구체예 51 내지 80 중 어느 하나에 따른 조성물:
Figure pat00026
구체예 82: 하기 목록으로부터 선택되는, 구체예 81에 따른 조성물:
Figure pat00027
구체예 83: 약 0.07 mg/mL 양의 폴리소르베이트 80을 함유하는, 전 구체예 81 또는 82 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 84: 약 1.0 mg/mL 양의 FVIIa 폴리펩티드를 함유하는, 전 구체예 81 내지 83 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 85: 하기 목록으로부터 선택되는 성분 중 적어도 하나를 더 포함하는, 전 구체예 81 내지 84 중 어느 하나에 따른 조성물: 약 10 mM의 Ca2+, 바람직하게는 CaCl2x2H2O; 약 50 mM 또는 약 40 mM, 예를 들면 39 mM 양의 NaCl; 히스티딘, 바람직하게는 약 10 mM 양의 L-히스티딘.
구체예 86: 5.5 또는 5.6 또는 5.7 또는 5.8 또는 5.9 또는 6.0 또는 6.1 또는 6.2 또는 6.3 또는 6.4 또는 6.5의 pH를 가지는, 전 구체예 81 내지 85 중 어느 하나에 따른 조성물.
구체예 87: 하기 단계를 포함하는, 구체예 51 내지 86에서 한정한 조성물 제조 방법:
ⅰ) 하기로 구성된 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 용액 내의 인자 Ⅶ 폴리펩티드를 제공하는 단계
a) 항산화제와 만니톨의 조합;
b) 메티오닌과 폴리올의 조합;
c) 당류와 만니톨의 조합;
d) 수크로스와 폴리올의 조합; 및
e) 메티오닌; 및
약 0.06 내지 0.08 mg/mL 양의 폴리소르베이트 계면활성제;
ⅱ) 약 3% w/w 이하의 수분 함량을 가진 고체 조성물을 얻기 위해서 상기 조성물을 가공하는 단계.
구체예 88: 상기 항산화제는 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온 및 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온을 함유하는 펩티드로 구성된 군 중에서 선택되는, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 89: 상기 당류는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 테트레할로스, 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 덱스트란으로 구성된 군 중에서 선택되는, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 90: 상기 폴리올은 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨로 구성된 군 중에서 선택되는, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 91: 상기 폴리올은 약 0.5 내지 약 75 mg/ml, 바람직하게는 약 2 내지 45 mg/ml, 예를 들면 약 5 mg/ml 내지 45 mg/ml, 약 5 내지 35 mg/ml, 약 5 내지 25 mg/ml, 5 내지 20 mg/ml, 20 내지 40 mg/ml 또는 약 20 내지 약 30 mg/ml 범위의 양으로 존재하는, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 92: 상기 당류는 약 0.5 내지 75 mg/ml, 바람직하게는 약 2 내지 45 mg/ml, 예를 들면 약 5 mg/ml 내지 45 mg/ml, 약 5 내지 35 mg/ml, 약 5 내지 25 mg/ml 또는 약 5 내지 20 mg/ml 범위의 양으로 존재하는, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 92: 상기 항산화제는 약 0.05 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 내지 5 mg/ml, 더 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 2.5 mg/ml, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 2 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 1 mg/ml 범위의 양으로 존재하는, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 94: 상기 당류는 수크로스인, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 95: 상기 항산화제는 메티오닌인, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 96: 상기 폴리올은 만니톨인, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 97: 상기 공정은 동결건조를 포함하는, 구체예 87에 따른 방법.
구체예 98: 구체예 51 내지 86 중 어느 하나에서 한정한 조성물의 유효량이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한, FVII 반응 증후군 치료방법.
구체예 99: 상기 증후군은 혈우병 A, 혈우병 B, 인자 XI 결핍증, 인자 VII 결핍증, 저혈소판증, 폰 빌레브란트 병, 응고 인자 저해제의 존재, 수술, 외상, 희석성 응고병증 및 항응고제 치료로 구성된 군 중에서 선택되는, 구체예 98에 따른 방법
구체예 100: 상기 조성물은 구체예 51 내지 86 중 어느 하나에서 한정한 조성물을 포함하는, 인자 Ⅶ 연관 증후군을 치료하는 의약의 제조를 위한 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 사용.
구체예 101: 상기 증후군은 혈우병 A, 혈우병 B, 인자 XI 결핍증, 인자 VII 결핍증, 저혈소판증, 폰 빌레브란트 병, 응고 인자 저해제의 존재, 수술, 외상 및 항응고제 치료로 구성된 군 중에서 선택되는, 구체예 100에 따른 사용.
하기 실시예는 한정하는 것이 아니라, 예시에 의하여 제공된다.
일반 방법
실시예 1
안정성 지시 변수를 결정하는 데 사용되는 분석적 방법
A. 역상 HPLC(RP-HPLC)에 의한 산화된 형태의 결정:
HPLC 칼럼: 입자 크기 5 mm이고 구멍 크기 300 Å인, 부틸이 결합된 실리카로 채워진 4.5x250 mm 칼럼. 칼럼 온도: 70 ℃. 용리액 A: 물 99.9 % v/v 및 트리플루오르아세트산 0.1 % v/v. 용리액 B: 아세토니트릴 80% v/v. 트리플루오르아세트산 0.09% v/v 및 물 19.91 % v/v. 칼럼은 30분 내에 X% B로부터 (X+13)% B까지 선형 기울기로 용리된다. 유동율: 1.0 ml/min. 검출: 214 nm.
산화된 형태는 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 메티오닌술폭시화물이다. 예를 들면 FVII의 두 개의 주유도체는 Met(O)298 FVII 및 Met(O)306 FVII이다.
산화된 형태의 양은 인자 VII의 산화된 형태로 회복되는, 제조시에 조성물 내 인자 VII의 초기 양의 백분율로 표현된다.
B. 고성능 겔 투과 크로마토그래피(GP-HPLC)에 의한 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 응집의 결정
이동상인 5% 이소프로판올을 함유하는 0.2 M 황산암모늄 pH 7.0을 사용하여, GP-HPLC는 물 폴리펩티드 팩(Waters 폴리펩티드 Pak) 300 SW 칼럼 7.5x300 mm에서 흘려진다. 유동율: 0.5 ml/min 그리고 검출: 215 nm.
응집의 양은 인자 VII의 다이머, 올리고머 및 폴리머 형태로 회복된, 제조시 조성물 내 인자 VII의 초기 양의 백분율로 표현된다.
실시예 2
인자 Ⅶ 폴리펩티드의 생물학적 활성을 시험하기 위한 분석:
인자 VIIa 활성을 위한 시험:
인자 VIIa 활성을 시험하여 적합한 인자 VIIa 변이체를 선택하기 위한 적합한 분석은 간단한 예비 시험관 내 시험으로 수행될 수 있다:("시험관 내 가수분해 분석")
시험관 내 가수분해 분석
원(야생형) 인자 VIIa 및 인자 VIIa 변이체(이후부터 모두 "인자 VIIa"로 언급함)는 특정 활성을 위해서 분석될 수 있다. 또한 그것은 그것의 특정 활성과 직접적으로 비교하여 평행하게 분석될 수 있다. 상기 분석은 마이크로타이터 플레이트(MaxiSorp, Nunc, Denmark)에서 수행된다. 발색성 매트릭스 D-Ile-Pro-Arg-p-니트로아닐리드(S-2288, Chromogenix, Sweden), 최종 농도 1 mM는 0.1 M NaCl, 5 mM CaCl2 및 1 mg/ml 소 혈청알부민을 함유하는 50 mM Hepes, pH 7.4 내의 인자 VIIa(최종 농도 100 nM)에 첨가된다. 405nm에서의 흡광도는 계속적으로 SpectraMaxTM 340 plate reader (Molecular Devices, USA)에서 측정된다. 효소를 함유하지 않은 랭크 웰의 흡광도를 뺀 후, 20분 인큐베이션 동안 올라간 흡광도는 변이체와 야생형 인자 VIIa 간의 비율을 계산하는 데 사용된다:
비율 = (A405 nm 인자 VIIa 변이체)/(A405 nm 인자 VIIa 야생형).
이것에 기초하여, 원 인자 VIIa와 유사하거나 더 높은 활성을 가진 인자 VIIa 변이체는, 예를 들면 변이체의 활성과 원 인자 VII(야생형 VII)의 활성 간의 비율이 약 1.0을 넘는 변이체로 동정될 수 있다.
또한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 변이체의 활성은, 적합하게는 100-1000 nM의 농도에서 생리학적 매트릭스, 예를 들면 인자 X를 사용하여 측정할 수 있는데, 여기서 발생된 인자 Xa는 적합한 발색성 매트릭스(예를 들면, S-2765)의 첨가 후에 측정된다("시험관 내 단백질분해 분석"). 또한, 활성 분석은 생리학적 온도에서 수행될 수 있다.
시험관 내 단백질분해 분석
원(야생형) 인자 VIIa 및 인자 VIIa 변이체(이후부터 모두 "인자 VIIa"라고 언급함)는 그것의 특정 활성과 직접적으로 비교하여 평행하게 분석된다. 상기 분석은 마이크로타이터판(MaxiSorp, Nunc, Denmark)에서 수행된다. 0.1 M NaCl, 5 mM CaCl2 및 1 mg/ml 소혈청알부민을 함유하는 100 microL 50 mM Hepes, pH 7.4 내의 인자 VIIa(10 nM) 및 인자 X(0.8 microM)은 15분 동안 인큐베이션된다. 그 후 인자 X 개열은 0.1 M NaCl, 20 mM EDTA 및 1 mg/ml 소혈청알부민을 함유하는 50 microL 50 mM Hepes, pH 7.4의 첨가에 의해서 중지된다. 발생된 인자 Xa의 양은 발생성 매트릭스 Z-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilide (S-2765, Chromogenix, Sweden), 최종 농도 0.5 mM의 첨가에 의해서 측정된다. 405nm에서의 흡광도는 계속적으로 SpectraMaxTM340 plate reader(Molecular Devices, USA)에서 측정된다. FVIIa를 함유하지 않은 블랭크 웰의 흡광도를 뺀 후, 10분 동안 올라간 흡광도는 변이체와 야생형 인자 VIIa의 단백질분해 활성 간의 비율을 계산하는 데 사용된다:
비율 = (A405 nm 인자 VIIa 변이체)/(A405 nm 인자 VIIa 야생형).
이에 기초하여, 원 인자 VIIa와 유사하거나 더 높은 활성을 가진 인자 VIIa 변이체는, 예를 들면 변이체의 활성과 원 인자 VII(야생형 VII)의 활성 간의 비율이 약 1.0을 넘는 변이체로 동정될 수 있다.
트롬빈 생성 분석:
트롬빈을 생성하는 인자 VII 또는 인자 VII 연관 폴리펩티드 또는 인자 VIII 또는 인자 VIII 연관 폴리펩티드(예를 들면 변이체)의 능력은 생리학적 농도 및 활성화된 혈소판에서 모든 관련 응고 인자 및 저해제를 포함하는 분석에서 측정될 수 있다(본 명세서에서 참고 인용된 문헌(Monroe et al. (1997) Brit. J. Haematol. 99, 542-547)의 p. 543에서 설명한 바와 같음).
응고 분석:
또한 인자 Ⅶ 폴리펩티드의 활성은 WO 92/15686호 또는 미국 특허 제5,997,864호에서 설명한 바와 같이, 본질적으로 1 단계 응고 분석(분석 4)를 사용하여 측정될 수 있다. 간단히 말하면, 시험하는 샘플은 50 mM Tris(pH 7.5), 0.1% BSA에서 희석되고, 100 mL는 인자 VII 결핍 혈장 100 mL 및 10 mM Ca2+를 함유하는 트롬보플라스틴 C 200 μL와 인큐베이션된다. 응고 시간은 측정되어 계단적으로 희석된 항응고 정상 인간 혈장의 참고 표준 또는 풀을 사용한 표준 곡선과 비교된다.
작용예
실시예 3
각각 히스티딘 유무에 따른, 동결건조된 rFVIIa의 조성물에 대한 안정성 데이터.
더 적은 다이머/올리고머가 형성될 것이므로, 히스티딘의 존재 없이 동결건조하는 것이 유리하다는 것을 나타낼 것이다.
조성물
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
조성물 A1,C1, E1, G1, I1 및 K1의 재구성을 위해서, 히스티딘 용매 1.55 mg/mL가 사용될 것이다; 조성물 B1, D1, F1, H1, J1 및 L1을 위해서, 주사용수(WFI)가 사용될 것이다.
실시예 4
각각 히스티딘 및/또는 글리실글리신 및/또는 NaCl 유무에 따른, 동결건조된 rFVIIa의 조성물에 대한 안정성 데이터
이것은 케이크의 붕괴 위험을 감소할 것이므로, NaCl의 존재없이 동결건조하는 것이 유리하다는 것을 나타낼 것이다.
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
재구성을 위해서, 히스티딘 용매 1.55 mg/mL는 조성물 A2, I2 및 Q2를 위해서 사용될 것이고; 조성물 B2, J2 및 R2를 위해서 주사용수(WFI)가 사용될 것이다.
재구성을 위해서, 히스티딘 용매 1.55 mg/mL는 조성물 C2, K2 및 S2를 위해서 사용될 것이고, 조성물 D2, L2 및 T2는 주사용수(WFI)가 사용될 것이다.
재구성을 위해서, NaCl 2.92 mg/mL를 가진 히스티딘 용매 1.55 mg/mL는 조성물 E2, M2 및 U2을 위해서 사용될 것이고; 조성물 F2, N2 및 V2를 위해서 식염수 2.92 mg/mL이 사용될 것이다.
재구성을 위해서, NaCl 2.92 mg/mL을 가진 히스티딘 용매 1.55 mg/mL는 조성물 G2, O2 및 X2를 위해서 사용될 것이고; 조성물 H2, P2 및 Y2을 위해서 식염수 2.92 mg/mL가 사용될 것이다.
실시예 5
조성물의 제조
대체로, 조성물을 정제된 벌크 용액으로부터 제조하였다. 첨가물을 첨가하였고, 용액을 rFVIIa의 소정 농도로 희석하였다. 최종 용액을 멸균된 막여과기(0.2 마이크론 구멍 크기 또는 당량)를 사용하여 멸균 여과하였고, 멸균한 유리 바이알 안에 채웠다. 바이알을 동결건조하고, 고무 마개로 폐쇄하고, 알루미늄 플립오프(flip -off) 형태 캡으로 밀봉하였다.
실시예 6
동결건조 전 L-히스티딘의 첨가 유무에 따른, 제제에서 형성된 수용성 응집 양의 비교
하기 제제를 제조하였다(모든 농도는 mg/ml로 나타냄):
Figure pat00037
제제를 5.3ml의 충전 부피를 사용하여 실시예 5에서 설명한 바와 같이 제조하였다. 동결건조 후에, 다이머, 올리고머 및 폴리머 형태의 양을 실시예 3에서 설명한 GP-HPLC에 의해서 측정하였다. 결과는 하기에서 나타낸다:
Figure pat00038
결과는, L-히스티딘을 첨가하지 않은 제제 1 및 2는 L-히스티딘을 함유한 상응하는 제제 3 및 4과 비교할 때 동결건조 후에 다이머 및 올리고머 형태의 낮은 양을 가졌다는 것을 나타낸다.
실시예 7
동결건조된 rFVIIa 제제의 안정성
하기를 포함하는 제제
rFVIIa 1.0 mg/ml
NaCl 2.34 mg/ml
CaCl2, 2H2O 1.47 mg/ml
글리실글리신 1.32 mg/ml
폴리소르베이트 80 0.07 mg/ml
L-메티오닌 0.5 mg/ml
만니톨 25 mg/ml
수크로스 10 mg/ml
pH 6.0
를 1.1 ml 충전 부피를 사용하여 실시예 5에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
제제를 암실에서 25℃ 및 40℃에 놓았다. 샘플을 하기 표에 따라서 수집하였다. 10 mM L-히스티딘 용매 내의 동결건조된 생성물을 재구성한 후에, 활성을 실시예 4에서 설명한 1 단계 응고 분석에 의해서 결정하는 동안, 다이머/올리고머/폴리머 및 산화된 형태의 양을 실시예 3에서 설명한 바와 같이 측정하였다.
Figure pat00039
Figure pat00040
n.d: 미결정(not determined)
실시예 8
염화나트륨이 동결건조된 케이크의 보이는 외관에 미치는 영향을 요인적 외형 연구에서 조사하였다. 가변 변수 중에 염화나트륨이 있었다. 상기 연구에 포함된 네 개 제제의 결과를 하기 표에서 나타낸다.
Figure pat00041
모든 제제는 하기를 더 포함한다:
rFVIIa 　　　　　　　　　　　　　　　 1.0 mg/mL
Calcium chloride　　　 1.47 mg/mL
Glycylglycine　　　　　　　 1.32 mg/mL
폴리소르베이트 80　　　　　 0.1 mg/mL
Mannitol　　　　　　　　　　　　　 40 mg/mL
수크로스　　　　　　　　　　　　　　 10 mg/mL
추가적으로, 0.5 mg/mL 메티오닌에 함유된 제제 1 및 2.
pH는 하기로 조절하였다:
6.0 (제제 1 및 4)
5.0 (제제 2 및 3)
실시예 9
FVII 폴리펩티드의 조성물에 대한 안정성 데이터.
조성물은 6개월 동안 25℃에 보관한 후에 다이머/올리고머의 형성에 관해서 안정하다는 것을 나타낼 것이다.
조성물
Figure pat00042
Figure pat00043
조성물 A-9 내지 H-9의 재구성을 위해서, 주사용수(WFI)를 사용할 것이다. 조성물 B-9, D-9, F-9 및 H-9의 재구성을 위해서, 또한 히스티딘 용매 1.55 mg/mL을 사용할 수 있다.
또한 조성물 A-9 내지 H-9와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 4.5인 조성물을 제공하였다. 더욱이, 또한 조성물 A-9 내지 H-9와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 5.5인 조성물을 제공하였다.
Figure pat00044
Figure pat00045
조성물 A-9-1 내지 H-9-1의 재구성을 위해서, 주사용수(WFI)를 사용할 것이다. 조성물 B-9-1, D-9-1, F-9-1 및 H-9-1의 재구성을 위해서, 또한 히스티딘 용매 1.55 mg/mL을 사용할 수 있다.
또한 조성물 A-9-1 내지 H-9-1과 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 4.5인 조성물을 제공하였다. 더욱이, 또한 조성물 A-9-1 내지 H-9-1과 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 5.5인 조성물을 제공하였다.
Figure pat00046
Figure pat00047
조성물 A-9-2 내지 H-9-2의 재구성을 위해서, 주사용수(WFI)를 사용할 것이다. 조성물 B-9-2, D-9-2, F-9-2 및 H-9-2의 재구성을 위해서, 또한 히스티딘 용매 1.55 mg/mL을 사용할 수 있다.
또한 조성물 A-9-2 내지 H-9-2와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 4.5인 조성물을 제공하였다. 더욱이, 또한 조성물 A-9-2 내지 H-9-2와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 5.5인 조성물을 제공하였다.
Figure pat00048
Figure pat00049
조성물 A-9-3 내지 H-9-3의 재구성을 위해서, 주사용수(WFI)를 사용할 것이다. 조성물 B-9-3, D-9-3, F-9-3 및 H-9-3의 재구성을 위해서, 또한 히스티딘 용매 1.55 mg/mL을 사용할 수 있다.
또한 조성물 A-9-3 내지 H-9-3과 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 4.5인 조성물을 제공하였다. 더욱이, 또한 조성물 A-9-3 내지 H-9-3과 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 5.5인 조성물을 제공하였다.
Figure pat00050
Figure pat00051
조성물 A-9-4 내지 H-9-4의 재구성을 위해서, 주사용수(WFI)를 사용할 것이다. 조성물 B-9-4, D-9-4, F-9-4 및 H-9-4의 재구성을 위해서, 또한 히스티딘 용매 1.55 mg/mL을 사용할 수 있다.
또한 조성물 A-9-4 내지 H-9-4와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 4.5인 조성물을 제공하였다. 더욱이, 또한 조성물 A-9-4 내지 H-9-4와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 5.5인 조성물을 제공하였다.
Figure pat00052
Figure pat00053
조성물 A-9-5 내지 H-9-5의 재구성을 위해서, 주사용수(WFI)를 사용할 것이다. 조성물 B-9-5, D-9-5, F-9-5 및 H-9-5의 재구성을 위해서, 또한 히스티딘 용매 1.55 mg/mL을 사용할 수 있다.
또한 조성물 A-9-5 내지 H-9-5와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 4.5인 조성물을 제공하였다. 더욱이, 또한 조성물 A-9-5 내지 H-9-5와 동일한 성분 및 성분의 양을 함유하지만 pH 5.5인 조성물을 제공하였다.

Claims (13)

  1. 약학적 의약을 함유하는 키트로서,
    a) 제1 유닛 형태로, 인간 인자 VIIa와 수크로스 및 폴리올의 조합을 포함하며, 3%w/w 이하의 수분 함량을 가지는 조성물 및 상기 제1 유닛 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및
    b) 제2 유닛 형태로, 상기 조성물의 재구성(용액)을 위한 용매 및 하기 (i), (ii)에서 선택되는 적어도 하나 이상의 성분을 포함하는 투여 비히클:
    (i) 수성 용매에 용해되었을 때 상기 조성물의 pH를 3 내지 9 범위로 유지하기 위하여, 0.1 mM 내지 100 mM의 양으로 존재하는 히스티딘,
    (ii) 제2 유닛 형태의 투여 비히클 내에 제1 유닛 형태의 조성물을 용해함으로써 얻어진 재구성된 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 양의 삼투압 조절제;
    그리고, 상기 제2 유닛 형태를 함유하기 위한 용기 수단을 포함하고,
    상기 삼투압 조절제는 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 만니톨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 상기 열거된 삼투압 조절제의 적어도 2개의 혼합물로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2 유닛 형태는 수성 용매에 용해되었을 때 상기 조성물의 pH를 4.0 내지 7.5 범위로 유지하기 위한 히스티딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 유닛 형태는 히스티딘을 0.1mM 내지 50mM의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수크로스 및 폴리올의 조합은 항산화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  5. 제4항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  6. 제4항에 있어서, 상기 항산화제는 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌, 글루타티온, 그리고 호모시스테인, 시스테인, 시스타티오닌, 메티오닌 및 글루타티온 중 어느 하나를 함유하는 펩티드로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올은 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 인자 VIIa는 0.6 mg/ml 내지 10.0 mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 키트.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 상기 조성물은, 인간 인자 VIIa, 만니톨, 수크로스 및 폴리소르베이트를 포함하고, 수분 함량은 3%w/w 이하이고, 물에 용해되었을 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신으로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 키트의 제1 유닛 형태에 함유된 상기 조성물은, 인간 인자 VIIa, 만니톨, 수크로스, 메티오닌 및 폴리소르베이트를 포함하고, 수분 함량은 3%w/w 이하이고, 물에 용해되었을 때 5.0 내지 7.0 범위의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 CaCl2, NaCl 및 글리실글리신으로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  13. 인간 인자 FVIIa의 액체 제제를 제조하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 제1 유닛 형태 및 제2 유닛 형태를 제공하는 단계; 및
    b) 투여 비히클 내에 조성물이 용해된 액체 용액을 제공하도록 상기 제1 및 제2 유닛 형태를 혼합하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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