TR201809670T4 - Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları. - Google Patents
Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809670T4 TR201809670T4 TR2018/09670T TR201809670T TR201809670T4 TR 201809670 T4 TR201809670 T4 TR 201809670T4 TR 2018/09670 T TR2018/09670 T TR 2018/09670T TR 201809670 T TR201809670 T TR 201809670T TR 201809670 T4 TR201809670 T4 TR 201809670T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- composition
- factor
- unit form
- factor vii
- polypeptide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 372
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 title claims abstract description 166
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 title claims abstract description 164
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 title claims abstract description 164
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 233
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 231
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 222
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 109
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 90
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 67
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 67
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 59
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 57
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 56
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 56
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 55
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 55
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 53
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 47
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 44
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 28
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 28
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 26
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 25
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 24
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 21
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 21
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 21
- 108010013773 recombinant FVIIa Proteins 0.000 claims description 18
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 17
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 17
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 16
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 12
- 201000007386 factor VII deficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 9
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 claims description 9
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 claims description 9
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060906 Dilutional coagulopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- 208000033316 Acquired hemophilia A Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013607 Glanzmann thrombasthenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000392 Thrombasthenia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 56
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 55
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 55
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 55
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 46
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 45
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 33
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 32
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 31
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 18
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 17
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 16
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 16
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 16
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 16
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 16
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 15
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 10
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 229940012426 factor x Drugs 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 8
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 8
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 8
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- -1 but not limited to Proteins 0.000 description 8
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 8
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 8
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 8
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 8
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 7
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 7
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 7
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 7
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 6
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 6
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 4
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 4
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 4
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 4
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 3
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 3
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 3
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 3
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 3
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 3
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 3
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 102000043253 matrix Gla protein Human genes 0.000 description 3
- 108010057546 matrix Gla protein Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000016519 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine (R)-S-oxide group Chemical group N[C@@H](CCS(=O)C)C(=O)O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 2
- 229960000027 human factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 description 2
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940122295 Clotting factor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940112216 novoseven Drugs 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21021—Coagulation factor VIIa (3.4.21.21)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
Abstract
Mevcut buluş; Faktör VIIa içeren, hem fiziksel hem de kimyasal olarak stabil olan ve bu şekilde oda sıcaklığında saklanabilecek, işlenebilecek ve kullanılabilecek kompozisyonları ihtiva eden kitlerle ilgilidir.
Description
TARIFNAME
FAKTÖR VII POLIPEPTITLERININ STABILIZE EDILMIS KOMPOZISYONLARI
BULUSUN ILGILI OLDUGU ALAN
Mevcut bulus; Faktör VIIa içeren, hem fiziksel hem de kimyasal olarak stabil olan ve bu sekilde
oda sicakliginda saklanabilecek, islenebilecek ve kullanilabilecek kompozisyonlari ihtiva eden
kitlerle ilgilidir.
BULUSUN ARKA PLANI
Polipeptit içeren ilaçlar, kompleks bilesimlerdir. Böyle bir ilaç gelistirilirken, çesitli parametrelerin
dikkate alinmasi gerekmektedir. Örnek vermek gerekirse, ilaç, etkili ve güvenli olurken iyi bir hasta
uyumuna da yol açmalidir. Ayrica, ilaç, dünya çapindaki çesitli tibbi düzenleyici kurumlarin onay
gereksinimini karsilamasi gereken farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar kullanilarak
parenteral uygulamaya yönelik olarak formüle edilebilmektedirler. Parenteral uygulama amaciyla,
formülasyonun yaklasik olarak izotonik olmasi ve formülasyonun pH degerinin,
enjeksiyon/infüzyon için fizyolojik olarak uygun bir aralikta olmasi çokça arzu edilmektedir. Aksi
takdirde hasta için agri ve rahatsizlik ile sonuçlanabilmektedir. Polipeptit formülasyonlarinin genel
bir incelemesi için örnek olarak bakiniz: Cleland ve digerleri, "The development of stable protein
formulations: A Closer look at protein aggregation, deamidation and oxidation", Critical Reviews
of polypeptides and peptides: Stability and stabilizers", Journal of Parenteral Science and
Technology .
Bununla birlikte, polipeptit içeren ilaçlar için güvenlik, dogrudan polipeptidin fiziksel ve kimyasal
stabilitesi ile iliskili olabilmektedir. Polipeptitler; dimerler, oligomerler ve polimerler formlarindaki
çözünebilir veya çözünmeyen agregalarin olusumu gibi topaklasma ve denaturasyon da dahil
olmak üzere fiziksel bozunmaya veya hidroliz, deamidasyon ve oksidasyon örnekleri dahil
kimyasal bozunmaya karsi duyarlidirlar. Sonuç olarak, söz konusu fiziksel ve kimyasal instabilite,
birkaçini adlandirmak gerekirse; polipeptit aktivitesinin kaybina, toksik ve immünojenik bozunum
ürünlerinin olusumuna neden olabilmektedir ve pihtilasma faktörü polipeptitleri durumunda,
bozunan polipeptitlerin enjeksiyonu ile tromboz meydana gelmesi, enjeksiyon için kullanilan
ignelerin tikanmasi ve homojen olmama açilarindan ciddi bir risk bulunmaktadir.
Bunun için, polipeptit içeren kompozisyonlarin ortam sicakliklarinda saklanabilmesi ve
elleçlenebilmesi için stabilize edilmeleri gerekmektedir. Bir polipeptidin stabilize edilmesine
yönelik bir yaklasim, polipeptitten suyun uzaklastirilmasi ile ilgilidir. Örnegin polipeptidin, bir
dondurarak kurutma isleminde bir son madde olarak elde edilen bir Iiyofilize edilmis kek formunda
saglanmasi gibi. Bununla birlikte, dondurarak kurutma isleminin kendisi de polipeptitlere zararli
olmaktadir. Dondurarak kurutma sirasinda, polipeptit çözeltisi, ilk önce yeterince donduruluncaya
kadar sogutulmakta ve polipeptit çözeltisindeki yigin su, bu asamada buz olusturmaktadir.
Polipeptit, deformasyon ve çökelmeyle sonuçlanan donma kaynakli strese maruz kalmaktadir.
Birincil kurutma asamasi olarak adlandirilan bir sonraki asamada, buz süblimlesmekte ve ikincil
kurutma asamasinda, emilen veya baglanan su, yüksek sicakliklarda uzaklastirilmaktadir. Bu
sekilde suyun uzaklastirilmasi sirasinda polipeptitler, daha çok hidrojen bagi yoluyla saglanan
uygun konformasyonlarini kaybedebilmektedirler.
Bu nedenle, dondurarak kurutma sirasinda polipeptit yapisi, aktivitesi ve stabilitesini muhafaza
etmek üzere, polipeptit çözeltisinin, polipeptidi donma kaynakli stres ve/veya suyun
uzaklastirilmasi esnasindaki stresten korumak için sirasiyla kriyoprotektan ve/veya Iiyoprotektan
özelliklere sahip yeterli miktarlardaki uygun eksipiyanlar ile desteklenmesi gerekmektedir.
sivi Faktör IX formülasyonlari ile ilgilidir.
WO , depolanma ve uygulamaya uygun Faktör lX'un Iiyofilize edilmis
preparatlari ile ilgilidir. Preparatlar, bir kriyoprotektan olarak sakaroz veya mannitol
içerebilmektedir.
WO , depolanma ve uygulamaya uygun Faktör lX'un preparatlari ile
ilgilidir. Preparatlar, bir kriyoprotektan olarak sakaroz içerebilmektedir.
Ek olarak, Iiyofilize edilmis bir ürün temin edilirken, önemli bir özellik, Iiyofilize edilmis kekin
özellikleri ile ilgilidir. Biçimi ve yapisiyla ilgili iyi özelliklere sahip olmasi gerekmektedir. Yani,
çökmemesi gerekmektedir zira bu tür çökmüs kekler sert olabilmekte ya da kullanimdan önce
çözülemeyebilmektedir / yeniden yapilanamamaktadir. Tersi bir sekilde, Iiyofilize edilmis kekin
fiziksel yapisi, fazlaca gevsek ve yumusak olmayabilmektedir. Bu nedenle, dondurarak kurutma
isleminden önce polipeptit çözeltisine bir veya daha fazla sözüm ona tamponlama maddesi
eklenmektedir.
Dogru tamponlama maddesinin seçiminin yani sira, kekin fiziksel özelliklerini destabilize eden
eksipiyanlardan kaçinmak da önemlidir. Bu maddelerin konsantrasyonu mümkün oldugunca
düsük tutulmalidir. Ayrica, sulandirilarak hazirlanan çözeltinin, uygulama sirasinda hastaya
enjeksiyon kaynakli rahatsizlik veya hatta aci vereceginden fazla hipotonik veya hipertonik
olmamasi önemlidir. Bu nedenle, normalde, kompozisyona tonisite eklenmesi gereklidir. Bir
baska eksipiyan, depolama sirasinda sulandirilarak hazirlanan çözeltinin pH degerini sabit
tutmak için bir tampon madde olabilmektedir.
K vitaminine bagimli polipeptitler, kanin pihtilasma sürecine katilan bir grup polipeptittir. Grup;
faktör VII, faktör IX, faktör X, faktör Il, Protein C, Protein S, gas6 ve kemik matrisi Gla polipeptidini
içermekte veya faktör VIIa, faktör lXa, faktör Xa, faktör IIa ve etkinlestirilmis protein C'den olusan
gruptan seçilen bir proteaz olabilmektedir. VIIa, IXa ve Xa Faktörleri özellikle faydali proteazlardir.
Faktör VIII, kanin pihtilasmasi sürecinde yer alan bir polipeptittir. Rekombinant tekniklerle
meydana getirilebilmekte veya plazmadan hazirlanabilmekte ve hemofili hastalarinda kanama
ataklarinin tedavisinde yaygin olarak kullanilmaktadir.
Faktör VII, kanin pihtilasmasi sürecinde yer alan bir polipeptittir. Günümüzde Faktör VIIa,
rekombinant tekniklerle (rFVIIa) meydana getirilebilmekte ve yaygin olarak bir pro-hemostatik
ajan olarak kullanilmaktadir. Faktör VII (insan dogal tipi), ABD Patenti No. 4,784,950'de tarif
edilmistir. rFVIIa, günümüzde, kanama geçiren hemofili hastasi bireylerde hizli ve oldukça etkili
bir pro-hemostatik tepki ortaya koymaktadir. Avantajli olarak, rFVIIa, antikor olusumu nedeniyle
diger pihtilasma faktörü ürünleri ile tedavi edilemeyen hemofili hastasi bireyleri tedavi etmek için
kullanilabilmektedir. Ayrica Faktör VII eksikliginden mustarip bireyler veya normal bir
koagülasyon sistemine sahip olan ancak hala asiri kanama yasayan bireyler, rFVlIa ile basarili
bir sekilde tedavi edilebilmektedirler.
Günümüzde, rekombinant kaynakli FVII polipeptidi, yaklasik 2 ila yaklasik 8 °C arasindaki
sicakliklarda saklanmasi amaçlanan dondurarak kurutulmus ürün olarak temin edilmektedir.
Sogutulmus kosul gereksinimi, üretici veya tedarikçi ile birlikte son kullanici (hasta) için ilave yüke
neden olmakta ve bu durum uygunsuz olmaktadir.
Gerçek bir rekombinant kaynakli FVII ürünü; 1,2 mg rekombinant insan Faktörü VIIa, 5,84 mg
içeren NovoSeven®'dir (Novo Nordisk A/S, Danimarka). Enjeksiyon için 2,0 ml su ile
sulandirildiginda (WFI), pH 5,5'tir ve bu sekilde hazirlanan FVII içerikli çözelti, oda sicakliginda
24 saat boyunca yeterince stabildir.
Mevcut arastirmacilar, Iiyofilize edilmis N0voSeven® ürününün 6 ay boyunca 25 °C'de
saklanmasi ile rFVIIa'nin baslangiçtaki içeriginin agirlikça yaklasik %6 ila 7'sinin kadar agrega
formunda mevcut oldugunu bulmuslardir.
Bunun için, Faktör VII polipeptidini içeren kompozisyonlarin ortam sicakliklarinda saklanabilmesi
ve elleçlenebilmesi için stabilize edilmeleri gerekmektedir.
Mevcut bulusun bir amaci; gelistirilmis kitler ve bunlarin üretimi için yöntemler ortaya koymaktir;
burada, polipeptitleri içeren kuru kompozisyonlar, Iiyofilize edilmis kekin form ve yapisi
bakimindan iyi özellikler ile (yani çökmemelidir) ve Iiyofilize edilmis kekin iyi ve stabil fiziksel yapisi
ile, kimyasal ve fiziksel bozunuma (örnegin daha az dimer/oligomer bozunum formlari olusturma
gibi) karsi stabilize edilmislerdir; burada, kuru kompozisyon, kekin fiziksel özelliklerini destabilize
eden, örnegin ötektik erime noktasini düsüren ve bu sekilde kekin çökme riskini artiran
eksipiyanlardan yoksundur; burada, kuru polipeptit içeren kompozisyonun uygulama araci içinde
çözülmesiyle hazirlanan sulandirilmis kompozisyon, izotoniktir veya neredeyse izotoniktir ve iyi
tanimlanmis bir pH degerine (pH-stabil) sahiptir. Özellikle, tercihen ortam kosullarinda uzun süreli
depolamadan sonra (örnegin en az 6 ay) bozunum ürünlerinin büyük oranda mevcut olmadigi ve
Faktör VII polipeptitlerinin aktivitesinin azalmadigi, Faktör VII polipeptitlerini içeren gelismis
kompozisyonlarin temin edilmesi, bir diger amaçtir. Ayrica, stabil kompozisyonlarin, hasta için
herhangi bir rahatsizliga yol açmamasi sayesinde parenteral uygulama için uygun olmasi diger
bir amaçtir.
BULUSUN ÖZETI
Mevcut arastirmacilar tarafindan, polipeptit içeren ilaçlarin; bir polipeptit ve en az bir stabilize edici
madde içeren ve yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine sahip bir kuru (örnegin
dondurarak kurutulmus) kompozisyondan olusan bir birinci birim formu; ve söz konusu birinci
birim formunu ihtiva eden saklama araçlarini; ve böyle bir birimi muhafaza etmeye yönelik
saklama araçlari içinde, bahsi geçen kompozisyonu ve asagidaki listeden seçilen bilesenlerden
en az birinin çözeltisi (sulandirma) için bir çözücüyü içeren bir uygulama aracindan olusan bir
ikinci birim formunu; içeren parçalarin bir kit olarak temin edilebilecegi bulunmustur: (i) sulu
çözücü içinde yaklasik 0,1 mM ila 100 mM arasinda bir miktarda çözündügünde adi geçen
kompozisyonun pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun bir ajan; ve (ii) ikinci birim formun
uygulama araci içinde birinci birim formun kompozisyonunun çözündürülmesiyle olusan
sulandirilmis çözeltiyi esasen izotonik hale getirmek için yeterli bir miktarda bir tonisite modifiye
edici ajan.
Tampon maddeler ve tonisite düzenleyiciler gibi formülasyonda genel olarak mevcut olan
maddeler, siklikla ötektik erime noktasini azaltacak ve kekin çökme riskini artiracaktir. Bu
maddeler, dondurarak kurutma sirasinda mevcutsa, birincil kurutma sirasindaki buzun sicakligi,
çökmeyi ve dolayisiyla dondurarak kurutma süresinin uzatilmasini önlemek için azaltilmalidir. Bu
maddelerin dondurarak kurutulmus kek içindeki konsantrasyonu mümkün oldugunca düsük
tutulmali veya tamamen önlenmelidir. Bunun yerine, sulandirma sivisina faydali olacak sekilde
eklenebilmektedirler.
Bu eksipiyanlarin konsantrasyonunun düsürülmesi veya tamamen çikarilmasiyla sulandirilmis
çözelti, bazi durumlarda hipotonik hale gelecektir ve izotoniklik gibi ihtiyaç duyulan tonisiteye
sahip veya buna yakin ("büyük ölçüde izotonik") bir çözelti elde etmek üzere çözücüye tonisite
düzenleyicilerin ilave edilmesi gereklidir. Çözücü içerisinde gerekli bir baska eksipiyan, depolama
sirasinda sulandirilarak hazirlanan çözeltinin pH degerini sabit tutmak için bir tampon madde
olabilmektedir.
Parça kiti, en az yaklasik 8 ay boyunca oda sicakliginda saklanmaya imkân verecek sekilde
yeterince stabildir.
Ayrica, Faktör Vll polipeptitlerinin, en az yaklasik 8 ay boyunca oda sicakliginda saklanmasina
imkân verecek sekilde yeterli derecede stabil bir kompozisyonda saglanabilir oldugu bulunmustur.
Arastirmacilar, stabilizasyonun, bazi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarin uygun bir
sekilde birlestirilmesi ile iliskili oldugunu bulmuslardir.
Buna göre, mevcut bulus, farmasötik bir ilaç içeren bir kit ile ilgili olup, bahsedilen kit asagidakileri
içermektedir:
a) Bir birinci birim form içerisinde, 1,0 mg/mL rekombinant Faktör VIIa, 2,34 mg/mL sodyum
mg/mL mannitol, 10 mg/mL sakaroz içeren bir kompozisyon ve bahsedilen birinci birim
formunu ihtiva eden saklama araci; burada, kompozisyon, %3'ten fazla olmayan bir nem
içerigine sahiptir; ve
b) Bir ikinci birim formu içerisinde, sulu çözücü içinde çözündügünde bahsedilen
kompozisyonun pH degerini 6,0'da tutmak için uygun olan 0,5 mg/mL ila 3 mg/mL
araliginda L-histidin içeren bir uygulama araci; ve bahsedilen ikinci birim formunu ihtiva
etmek için saklama araci.
Bulus ayrica, rekombinant Faktör Vlla'nin bir sivi formülasyonunu hazirlamaya yönelik bir yöntem
ile ilgili olup, yöntem, asagidaki basamaklari içermektedir:
a) yukarida açiklandigi gibi bir birinci ve bir ikinci birim formu temin edilmesi, ve
b) söz konusu birinci ve ikinci birim formlarinin, uygulama araci içinde kompozisyonun
çözünmüs bir sivi çözeltisini temin edecek sekilde karistirilmasi.
Ayrica, bulus; bir Faktör VII duyarli sendromun tedavi edilmesinde kullanima yönelik yukarida tarif
edildigi gibi bir kit ile ilgilidir ve burada, adi geçen sendrom, asagidakilerden olusan gruptan
seçilmektedir: kazanilmis veya dogustan gelen hemofili A, kazanilmis veya dogustan gelen
hemofili B, Faktör XI eksikligi, Faktör VII eksikligi, Glanzmann trombasteni, trombositopeni, von
Willebrand hastaligi, VIII veya IX faktörlerinin inhibitörleri gibi bir pihtilasma faktörü inhibitörünün
varligi, ameliyat, travma, dilüsyonel koagülopati ve antikoagülan tedavisi.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI
Bu tarifnamede; FVIII polipeptitleri, Vitamin K-bagimli polipeptitler ve FVII polipeptitleri dahil
olmak üzere polipeptit içeren depolamaya dayanikli kitleri ve kompozisyonlar açiklanmaktadir.
Kompozisyonlar, polipeptidin önemli ölçüde bozulmasina neden olmadan uzun bir süre boyunca
oda sicakliginda saklanabilmektedirler. 'Oda sicakligi', bir odanin içindeki ortam sicakligini ifade
etmekte ve normalde yaklasik 10 °C ila 30 °C veya 15 °C ila 25 °C durumlarinda oldugu gibi
yaklasik 5 °C ila yaklasik 40 0C arasinda degismektedir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir belirli eksipiyanlarin önceden belirlenmis uygun sekildeki
kombinasyonu ile mevcut arastirmacilar; polipeptit, özellikle de Faktör VII polipeptitlerini içeren
stabilize edilmis kompozisyonlar saglamislardir. Böylece kompozisyonlarin oda sicakliginda en
az yaklasik 8 ay gibi uzun bir süre boyunca depolanmasina izin verilmistir. Avantajli bir sekilde,
stabilize edilmis kompozisyonlarin, 2 ila 8 °C araliginda oldugu gibi sogutulmus kosullarda
saklanmasi gerekmemektedir.
Burada tarif edilenler, yaklasik 30 °C'de depolamadan sonra en az yaklasik 8 ay boyunca kararli
kalan depolamaya dayanikli kompozisyonlardir. Kompozisyon, tercihen karanlikta
saklanmaktadir. Bunun Için, mevcut bulus; bu tür kompozisyonlari kullanan hastanin basina
gelebilecek olumsuz olay riskini arttirmadan bu tür kompozisyonlarin oda sicakliginda
saklanmasini mümkün kilmaktadir. Avantajli bir sekilde, depolamaya karsi gelistirilmis stabilite
ayrica, saklama için özel sogutulmus kosullarin gerekliliginin olmamasina bagli olarak daha düsük
maliyetlere de yol açacak ve dahasi, kompozisyonun kullanici tarafindan daha uygun sekilde
elleçlenebilmesini saglayacaktir.
Mevcut bulusa uygun olarak formüle edilecek polipeptitler arasinda; bunlarla sinirlama olmaksizin
faktör VIII, faktör V, faktör XI, faktör VII, faktör IX, faktör X, faktör Il, Protein C, Protein S, gasß ve
kemik matrisi Gla polipeptidi örneklerinde oldugu gibi K vitaminine bagimli polipeptitleri; aktive
edilmis FVIII, faktör Va, faktör Xla, faktör Vlla, faktör IXa, faktör Xa, faktör Ila ve aktive edilmis
Protein C içeren kari pihtilasma faktörleri bulunmaktadir.
gasö ve kemik matrisi Gla polipeptidinden olusan gruptan seçilen polipeptitleri içermekte veya
faktör Vlla, faktör IXa, faktör Xa, faktör Ila ve aktive edilmis protein C'den olusan gruptan seçilen
bir proteaz olabilmektedir. Vlla, IXa ve Xa Faktörleri özellikle faydali proteazlardir.
Faktör VII polipeptidi anlamina gelmektedir. Bu, kan veya plazmadan elde edilen veya
rekombinant yollarla üretilen Faktör VII polipeptitlerini içermektedir.
Burada kullanildigi sekliyle "Faktör VII polipeptidi"; bunlarla sinirli olmamak üzere, varyantlari da
dahil Faktör Vll'yi, bunun yani sira Faktör VII ile ilgili polipeptitleri, Faktör VII türevlerini ve Faktör
VII konjugatlarini kapsamaktadir. "Faktör VII" terimi; bunlarla sinirli olmaksizin, dogal tipteki insan
Faktörü VII`nin (ABD Patenti No. 4,784,950'de açiklandigi gibi) ve ayrica sigir, domuz, köpek,
fare ve somon örnekleri gibi diger türlerden elde edilen dogal tipteki Faktör VII'nin 1-406 amino
asit sekansina sahip polipeptitleri kapsamayi amaçlamaktadir. Söz konusu Faktör VII, kan veya
plazmadan türetilmekte veya rekombinant yollarla üretilmektedir. Ayrica, bir bireyden digerine var
olabilen ve meydana gelebilen Faktör VII'nin dogal alelik varyasyonlarini da kapsamaktadir.
Ayrica, glikosilasyon veya diger translasyon sonrasi degisikliklerin derecesi ve konumu, seçilen
konakçi hücrelere ve konak hücresel ortaminin dogasina bagli olarak degisebilmektedir. "Faktör
VII" terimi, ayni zamanda; ayrilmamis (zimojen) formlarinda Faktör VII polipeptitleri ile ayni
zamanda, Faktör VIIa olarak adlandirilabilecek ilgili biyoaktif formlarini meydana getirmek üzere
proteolitik olarak islenmis olanlari kapsayacak sekilde tasarlanmistir. Tipik olarak, Faktör VII;
Faktör Vlla'yi ortaya çikarmak üzere 152 ve 153 kökleri arasindan bölünmektedir.
Burada kullanilan "Faktör VII türevi'i terimi; ana peptidin amino asitlerinden birinin veya daha
fazlasinin, alkilasyon, glikozilasyon, PEGilasyon, asilasyon, ester olusumu veya amid olusumu
ya da benzerleri örneklerinde oldugu gibi enzimatik olarak ve/veya kimyasal olarak ve/veya
genetik olarak degistirildigi, dogal tipteki Faktör VII'ye göre büyük ölçüde ayni veya gelistirilmis
biyolojik etkinlik sergileyen bir FVII polipeptidini tasvir etmek üzere tasarlanmistir. Bu; PEG'Ienmis
insan Faktörü Vlla, sistem-PEG'Ienmis insan Faktörü VIIa ve bunun varyantlarini içermekte ancak
bunlarla sinirli kalmamaktadir. Faktör VII türevlerinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda; WO
Üniversitesi) açiklanan FVlI konjugatlari bulunmaktadir.
karsilastirildiginda esasen ayni veya artirilmis proteolitik aktiviteye sahip FVIl polipeptitlerine ya
da ii) rekombinant dogal tip insan faktörü Vlla ile karsilastirildiginda esasen ayni veya artirilmis
TF baglama aktivitesine sahip FVII polipeptitlerine ya da iii) rekombinant dogal tip insan faktörü
Vlla ile karsilastirildiginda kan plazmasi içinde esasen ayni veya artirilmis yari ömre sahip FVII
polipeptitlerine atifta bulunmaktadir. "PEGIenmis insan Faktörü Vlla" terimi, bir insan Faktörü Vlla
polipeptidine konjuge edilmis bir PEG molekülüne sahip olan insan Faktörü Vlla'yi ifade
etmektedir. PEG molekülünün, Faktör Vlla polipeptidinin herhangi bir amino asit kalintisi veya
karbonhidrat parçasi dahil olmak üzere Faktör Vlla polipeptidinin herhangi bir kismina
baglanabilecegi anlasilmalidir. "Sistein-PEG'Ienmis insan Faktörü Vlla" terimi, insan Faktörü
Vlla'ya verilen bir sisteinin sülfhidril grubuna konjuge edilmis bir PEG molekülüne sahip olan
Faktör Vlla anlamina gelmektedir. Belirtildigi üzere, "Faktör VII polipeptitleri" terimi; "Faktör VII ile
ilgili polipeptitler" anlamina da gelmektedir. "Faktör VII ile ilgili polipeptitler'i terimi; ayrilmamis
(zimojen) formlarinda bu gibi polipeptitler ile birlikte ilgili biyoaktif formlarini meydana getirmek
üzere proteolitik olarak islenmis olanlari kapsayacak sekilde tasarlanmistir. Burada kullanildigi
haliyle "Faktör VII ile ilgili polipeptitler"; bunlarla sinirli olmaksizin, dogal tipteki insan Faktörü
Vll'ye göre büyük ölçüde ayni veya gelistirilmis biyolojik aktivite sergileyen polipeptitler ile biyolojik
aktivitesinin, dogal tipteki insan Faktörü Vlla'nin aktivitesine göre önemli ölçüde azaltildigi
polipeptitleri (ABD Patenti No. 4,784,950'de açiklandigi gibi) kapsamaktadir. Bu polipeptitler;
bunlarla sinirli olmaksizin, örnegin, faktör Vll'yi bir organofosfor bilesigi, bir sülfonil florür, bir peptit
halometil keton veya bir azapeptit gibi tersinmez bir inhibitörle reaksiyona sokarak veya sinirlayici
olmayan bir örnek ile asilasyon yoluyla kimyasal olarak modifiye edilmis Faktör VII veya Faktör
Vlla'yi ve polipeptidin biyolojik aktivitesini hafifçe degistiren veya iyilestiren spesifik amino asit
sekansi degisikliklerinin dahil edildigi Faktör VII varyantlarini (faktör Vlla'nin katalitik aktivitesinin,
katalitik bölgenin veya triadin kimyasal olarak türevlendirilmesi yolu ile inhibe edildigi polipeptitler
gibi) içermektedir.
Burada, FVIIa'ya atifla kullanildiginda "katalitik bölge" veya "aktif bölge" terimleri; I. Schecter ve
FVIIa'nin "81" bölgesi de dahil olmak üzere katalitik ve zimojen substrati baglanma bölgesini ifade
etmektedir. Insan ve sigir Faktörü VII proteinlerinin katalitik bölgesi; bir sözüm ona katalitik "triad"
olusturan Ser344, Asp242 ve His193 amino asitlerini (alt simge numaralari dizideki pozisyonu
göstermektedir) içermektedir. Diger memeli türlerinden elde edilen Faktör Vll'deki katalitik
bölgeler, digerlerinin yani sira protein izolasyonu ve amino asit dizisi analizi dahil olmak üzere su
anda mevcut olan teknikler kullanilarak belirlenebilmektedir. Katalitik bölgeler, ayrica; bir dizinin,
serin proteazlarinin, özellikle de kimotripsin dizisi ile hizalanmasi ve burada bahsedilen
hizalamadan analog aktif bölge kalintilarinin tayin edilmesi yolu ile belirlenebilmektedir.
Dogal tipteki Faktör VIIa'ya göre büyük ölçüde ayni veya gelistirilmis biyolojik aktiviteye sahip
olan, varyantlari da dahil olmak üzere Faktör VII ile ilgili polipeptitler; ayni hücre türünde üretilmis
olan dogal tipteki Faktör VIIa'nin, bu tarifnamede anlatildigi gibi pihtilasma tahlili, proteoliz tahlili
veya TF baglanma tahlillerinden bir veya daha fazlasi ile test edilen spesifik aktivitesinin en az
yaklasik %25'ini, tercihen en az yaklasik %50'sini, daha tercihen en az yaklasik %75'ini, daha
tercihen en az yaklasik %100'ünü, daha tercihen en az yaklasik %110'unu, daha tercihen en az
yaklasik %120'sini ve en çok tercihen en az yaklasik %130'unu sergileyenleri kapsamaktadir.
Biyolojik aktiviteleri, dogal tipteki insan faktörü Vlla'nin aktivitesine göre büyük ölçüde azaltildigi,
varyantlari da dahil olmak üzere faktör V” ile ilgili polipeptitler; dogal tipteki faktör VIIa'nin, bu
tarifnamede anlatildigi gibi pihtilasma tahlili, FlXa veya FXa üretim tahlili, amidoliz veya proteoliz
tahlillerinden bir veya daha fazlasi ile test edilen spesifik aktivitesinin yaklasik %25'inden daha
az, daha tercihen yaklasik %10'undan veya %5'inden veya %3'ünden veya %2'sinden daha az
ve en çok tercihen yaklasik %1'inden daha azini sergileyen polipeptitleri kapsamaktadir.
Bazi yapilanmalarda, Faktör VII polipeptitleri; belli varyantlarinda, "In Vitro Hidroliz Tahlili" (bkz.
Örnekler, Genel Yöntemler, asagida) ile test edildiginde söz konusu Faktör VII polipeptidinin
aktivitesi ile tabii insan Faktörü VIIa'nin aktivitesi (dogal tipteki FVIIa) arasindaki oranin, en az
yaklasik 1,25 oldugu Faktör VII ile ilgili polipeptitlerdir. Diger yapilanmalarda oran, en az yaklasik
2,0 ve baska yapilanmalarda oran, en az yaklasik 4,0'dir. Bulusun bazi yapilanmalarinda, Faktör
VII polipeptitleri; belli varyantlarinda, "In Vitro Proteoliz Tahlili" (bkz. Örnekler, Genel Yöntemler,
asagida) ile test edildiginde söz konusu Faktör VII polipeptidinin aktivitesi ile tabii insan Faktörü
VIIa'nin aktivitesi (dogal tipteki FVIIa) arasindaki oranin, en az yaklasik 1,25 oldugu Faktör VII ile
ilgili polipeptitlerdir. Diger yapilanmalarda oran, en az yaklasik 2,0, baska yapilanmalarda oran,
en az yaklasik 4,0 ve baskaca yapilanmalarda oran, en az yaklasik 8,0'dir.
Dogal tipteki Faktör VII ile büyük ölçüde ayni veya gelistirilmis biyolojik aktiviteye sahip olan
Faktör VIl varyantlarinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda; 852A-FVII, SöOA-FVll (Lino ve
A.B.D. Patent No. 5,580,560'da açiklandigi gibi arttirilmis proteolitik stabilite gösteren FVIIa
Faktör Vlla'nin oksitlenmis formlari (Kornfelt ve digerleri, Arch. Biochem. Biophys. 363: 43-54,
02/38162'de (Scripps Arastirma Enstitüsü) açiklandigi gibi arttirilmis proteolitik stabilite gösteren
basvurusu ve WO 00/66753, ABD patent basvurulari US
(Minnesota Üniversitesi) açiklandigi gibi artirilmis zar baglanmasi gösteren ve modifiye edilmis
ve WO 04/029091'de (Maxygen
FVIIa ile kiyaslandiginda artirilmis biyolojik aktiviteye sahip FVII varyantlari; ve JP
FVIIa varyantlari bulunmaktadir.
Dogal tipteki faktör VII'ye göre büyük ölçüde azaltilmis biyolojik aktiviteye sahip olan faktör VII
polipeptitlerinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda; R152E-FVlla (Wildgoose ve digerleri,
bulunmaktadir. Sinirlayici olmayan örnekler ayrica; 341 pozisyonundaki Iisin kalintisinin baska
bir amino asit kalintisi ile yer degistirmis oldugu insan FVlla'yi; 344 pozisyonundaki serin
kalintisinin baska bir amino asit kalintisi ile degistirmis oldugu insan FVIIa'yi; 242 pozisyonundaki
aspartik asit kalintisinin baska bir amino asit kalintisi ile degistirilmis oldugu insan FVIIa'yi; 193
pozisyonundaki histidin kalintisinin baska bir amino asit kalintisi ile degistirilmis oldugu insan
FVIIa'yi; ve FVII-(K; Phe-Phe-ArgFVII (FFR-
FVIl), D-Phe-Phe-Arg-FVII (D-FFR-FVII), Phe-Pro-Arg-FVII (FPR-FVII), D-Phe-Pro-Arg-FVII (D-
FPR-FVII), L-Glu-Gly-Arg-FVII (EGR-FVII) ve D-GIu-GIy-Arg-FVIl (D-EGR-FVII), DansyI-Phe-
Phe-Arg-FVII, DansyI-D-Phe-Phe-Arg-FVII, Dansyl-Phe-Pro-Arg-FVII, DansyI-D-Phe-Pro-Arg-
FVII, DansyI-L-Glu-Gly-Arg-FVII ve DansyI-D-Glu-Gly-ArgFVII'yi içermektedir. Kimyasal olarak
degistirilmis faktör VII polipeptitlerinin ve sekans varyantlarinin sinirlayici olmayan örnekleri,
örnegin ABD Patenti No. 5,997,864'te tarif edilmistir.
Faktör VII veya faktör VII ile ilgili polipeptitlerin örnekleri arasinda, bunlarla sinirlama olmaksizin;
E296V-FVII,
L305V/E296V/M298Q-FVI I,
K31 6H/L305V/V1 58T-FVI I,
K316H/L305V/K337A-FVII,
K316H/L305V/M298Q-FVH,
amino asit dizisinde ikameler, eklemeler ya da çikarmalari içeren FVII, 304Arg ile 32QCys
arasindaki amino asit dizisinde ikameler, eklemeler ya da çikarmalari içeren FVII ve Ile153 ile
Ar9223 arasindaki amino asit dizisinde ikameler, eklemeler ya da çikarmalari içeren FVII
bulunmaktadir.
Bulusun amaçlari dogrultusunda, Faktör VII polipeptitlerinin biyolojik aktivitesi ("Faktör VII
biyolojik aktivitesi"), örnegin ABD Patenti No. 5,997,864'te tarif edildigi gibi, Faktör VII-eksikligi
olan plazma ve tromboplastini kullanarak kanin pihtilasmasini tesvik etmek için bir preparatin
kabiliyetinin ölçülmesiyle belirlenebilmektedir. Bu tahlilde, biyolojik aktivite, bir kontrol
numunesine göre pihtilasma zamaninda azalma olarak ifade edilmekte ve 1 birim/ml Faktör VII
aktivitesi içeren bir toplanmis insan serum standardi ile karsilastirilarak “Faktör VII birimlerine"
dönüstürülmektedir. Alternatif olarak, Faktör Vlla biyolojik aktivitesi su yöntemlerle de
belirlenebilmektedir:
(i) Faktör Vlla veya Faktör Vlla ile ilgili bir polipeptidin, Faktör X ile bir Iipit zar içine gömülü
TF içeren bir sistemde aktive edilmis Faktör X (FactorXa) üretme yeteneginin ölçülmesi
(ii) Bir sulu sistem içinde Faktör X hidrolizinin ölçülmesi ("ln Vitro Proteoliz Tahlili", bkz.
Örnekler, Genel Yöntemler, asagida);
(iii) Faktör Vlla veya Faktör Vlla ile ilgili bir polipeptidin, yüzey plazmon rezonansina bagli bir
enstrüman kullanilarak TF'ye fiziksel olarak baglanmasinin ölçülmesi (Persson, FEBS
(iv) Sentetik bir substratin Faktör Vlla ve/veya bir Faktör Vlla ile ilgili polipeptit tarafindan
hidrolizinin ölçülmesi ("ln Vitro Hidroliz Tahlili", bkz. Örnekler, Genel Yöntemler, asagida);
(v) TF'den bagimsiz bir in vitro sistemde trombin üretiminin ölçülmesi.
içerecek sekilde tasarlanmistir. Terim, ayrica, doku Faktörü yoklugunda aktive edilmis
trombositlerin yüzeyinde trombin olusturma yetenegini de ihtiva etmektedir.
Mevcut tarifnamenin "Örnekler, Genel Yöntemler" bölümünde, FVII biyolojik aktivitesinin analiz
edilmesi için yararli olan tahlilleri detayli bir sekilde tarif etmektedir.
Ayrica, mevcut sartname boyunca, asagidaki terimler su anlamlara sahiptir:
stabilize edici madde içeren bir kuru ürün ile bir ikinci birim içinde, birinci birimin kuru
ürününü çözmek için uygun bir çözücüyü, yaklasik 0,1 mM ila 100 mM arasinda bir
miktardaki en az bir tamponlama maddesi ve/veya en az bir tonisite modifiye edici ajan ile
kombinasyon halinde bir uygulama aracinin bir kombinasyonu anlamini ifade etmeyi
amaçlamaktadir. Kit, özellikle kanama ataklarina yönelik olmak üzere birfarmasötik tedavi
içermektedir. Kullanmadan önce, birinci birimin kuru kompozisyonu, ikinci birimde bulunan
uygulama aracinda karistirilarak çözülmekte ve böylece kullanima hazir bir ilaç temin
edilmektedir. Kullanima hazir ilaç büyük ölçüde izotoniktir.
oldugu gibi enjeksiyon ve infüzyon benzeri enjekte edilebilir vasitalarla uygulanmaya uygun
farmasötik olarak kabul edilebilir ve tercihen steril sivilari kapsamaktadir. Uygulama araci,
tercihen suludur. Uygulama araci; polipeptit kompozisyonunun sulandirilmasi (çözelti) için uygun
bir çözücü veya bir çözücü karisimini (örn. Enjeksiyon için Su /WFI); bahsedilen kompozisyonun
pH degerini, sulu çözücü içinde yaklasik 0,1 mM ila 100 mM arasinda bir miktarda çözüldügünde
3 ila 9 araliginda korumak için uygun olan bir veya daha fazla maddeyi; ve/veya birinci birim
formundaki kompozisyonun ikinci birim formu içindeki uygulama aracinda çözülmesinden
kaynaklanan sulandirilmis çözeltiyi büyük oranda Izotonik hale getirmek için yeterli bir miktarda
bir veya daha fazla tonisite modifiye edici madde içermektedir.
Uygulama araci; metal tuzlari (örnegin kalsiyum ve/veya magnezyum tuzlari) ve amino asitler
(örnegin glisilglisin) gibi baska maddeleri içerebilmektedir.
Sulandirilmis kompozisyonlar, profilaktik ve/veya terapötik tedavi için parenteral uygulamaya
yönelik tasarlanmistirlar.
Bir polipeptidin "etkili miktari"; bulusa uygun olarak uygulandiginda, teknikte uzman kisilerce
bilinen hemostazin en az bir klinik parametresinde ölçülebilir bir iyilesme saglayan polipeptit
miktarina karsilik gelmektedir.
Bir polipeptidin etkili bir miktarinin, örnegin dolasimdaki pihtilasma faktörlerinin nispi seviyeleri,
kaybedilen kan miktari; kanama orani; hematokrit ve benzerleri dahil olmak üzere bir veya daha
fazla klinik parametrede yansitilabilen, hastanin hemostatik durumuna göre degisebilecegi
anlasilacaktir. Tek-doz-etkili miktarin, bir degerler matrisi olusturma ve matriste farkli noktalarin
test edilmesi yoluyla gerçeklestirilen rutin deneyler yardimiyla teknikte uzman kisilerce
belirlenebilecegi anlasilacaktir.
ve uygun konformasyonunun muhafazasinin saglanmasinin yani sira, agrega (çözünmez
ve/veya çözünebilir) olusumu ve/veya kimyasal bozunumunun en aza indirgenmesini ve böylece
biyolojik aktivite ve polipeptit stabilitesinin önemli ölçüde devam ettirilmesini kapsamaktadir.
Bunun yaninda, stabilize etme ayrica, kompozisyonlarin dondurarak kurutma kosullarinda üretimi
sirasinda polipeptidin Iiyoproteksiyonu ve kriyoproteksiyonu anlamina da gelmektedir.
sirasinda polipeptidi stabilize etme kabiliyeti bulunan maddeler veya maddelerin bir karisimini
kapsamasi amaçlanmaktadir.
hemen önce çözünmekte) kapsamak üzere tasarlanmistir.
stabilize bulunan ve uygun bir zaman periyodu (genellikle birkaç ay) için önceden seçilmis ürün
spesifikasyonlari kapsaminda kalan bir ürünü tanimlamak için tasarlanmistir.
Faktör VII polipeptitlerine yönelik "fiziksel stabilite" terimi; Faktör VII polipeptitlerinin dimerik,
oligomerik ve polimerik formlari ve ayrica molekülün yapisal deformasyonu ve denaturasyonu
seklinde çözünmeyen ve/veya çözünebilir agregalarin olusumu ile ilgilidir.
polipeptitlerinde herhangi bir kimyasal degisiklik olusumu ile ilgili olmak üzere tasarlanmistir.
Örnek olarak hidroliz, deamidasyon ve oksidasyon bulunmaktadir. Özellikle, sülfür içeren amino
asitler, oksidasyona ve ilgili sülfoksitleri olusturmaya egilimli olmaktadirlar.
Burada kullanilan "kriyoprotektanlar" terimi, genel olarak; donma ile indüklenen streslere karsi
polipeptide stabilite saglayan ajanlar içermektedir. Kriyoprotektanlarin örnekleri arasinda,
örnegin; mannitol gibi polioller ve örnegin sakaroz gibi sakaritler ve ayni zamanda örnegin
polisorbat, poloksamer veya polietilen glikol gibi sürfaktanlar ve benzerleri bulunmaktadir.
Kriyoprotektanlar ayrica formülasyonlarin tonisitesine de katkida bulunmaktadirlar.
Burada kullanildigi sekliyle "Iiyoprotektan" terimi, Iiyofilizasyon prosesinin kurutma islemi
sürecinde suyun uzaklastirilmasi sirasinda polipeptide stabilite saglayan maddeleri içermektedir.
Örnek olarak, polipeptidin uygun konformasyonunu korumaktadirlar. Liyoprotektanlarin örnekleri;
sakaritleri ve özellikle de di- veya tri-sakaritleri içermektedir. Kriyoprotektanlar ayrica,
terimi, pH degerini 3,0 ila 9,0 arasindaki kabul edilebilir bir aralikta tutan maddeleri
kapsamaktadir. pH degerini 3 ila 9 arasinda tutabilen ajanlarin tipik örnekleri; sitrik asit, asetik
asit, histidin, malik asit, fosforik asit, tartarik asit, süksinik asit, MES, HEPES, PIPES, imidazol,
TRIS, Iaktik asit, glutarik asit ve glisilglisinin asit formu veya tuzlaridir. Ajanlarin bir
kombinasyonunun, pH degerinin yukarida tarif edilen aralikta muhafaza edilmesi için uygun olan
maddelerin bir kombinasyonu olarak kullanilabilecegi de anlasilmalidir.
Bu tarifnamede kullanildigi haliyle "liyofilize edilmis kek" terimi; bir çözünmüs veya en azindan
kismen çözünmüs kompozisyonun, bahsedilen çözünmüs / kismen çözünmüs kompozisyonun
buz olana degin sogutuldugu en az bir adim ile onu takip eden en az bir vakum kurutma adimi
ihtiva eden sartlar altinda islenerek elde edilen kati kompozisyonu kapsamaya adanmistir.
çözünmüs kompozisyondan uzaklastirildigi ve bahsedilen çözünmüs / kismen çözünmüs
kompozisyonun buz olana degin sogutuldugu en az bir adim ile onu takip eden vakum kurutma
islemini ihtiva eden sartlari kapsayan bir prosesi kapsamaktadir. Liyofilizasyon ya da dondurarak
kurutma, kati polipeptit ilaçlarini üretmek üzere kullanilan en yaygin prosestir. Proses, iki ana
asamadan olusmaktadir: bir polipeptit çözeltisinin dondurulmasi ve donmus kati maddenin vakum
altinda kurutulmasi. Kurutma asamasi ayrica iki asamaya bölünmektedir: birincil ve ikincil
kurutma. Birincil kurutma, donmus suyu (buzun süblimlesmesi) ortamdan çikarmakta ve ikincil
kurutma, dondurulmamis "bagli" suyu (suyun desorpsiyonu) uzaklastirmaktadir. Her Iiyofilizasyon
asamasinin daha ayrintili analizi, örnek olarak Wang ve digerleri tarafindan International Journal
Tipik olarak, bir kompozisyon; küçük siseler içine doldurulmasi ve dondurucu-kurutucunun
raflarinda dondurulmasi ve ardindan bir vakum olusturarak raflara birincil kurutma (ya da buzun
süblimlesmesi) için isi verilmesi yolu ile dondurularak kurutulmaktadir. Daha sonra, prosesin
tamamlanmasina degin yani kompozisyonun yeterince düsük bir nem (su) içerigine sahip oldugu
anda daha yüksek bir sicaklikta ikincil kurutma (veya emilen suyun desorpsiyonu) islemi yer
almaktadir. Dondurarak kurutma yöntemleri teknikte genel olarak bilinmektedir. Örnek olarak,
sicakliklarda belli bir kompozisyon için dondurarak kurutma kosullarinin sicaklik (sicakliklar) ve
süre (süreler) ve ayrica islem sirasinda kullanilacak olan basinç açilarindan optimize edilmesi,
uygulayicinin var olan tecrübesi kapsaminda bulunmaktadir.
emilen donmamis su gibi adsorbe edilmis formdaki su da dahil ürün ile iliskili olan suyu ve/veya
amorf faz ile iliskili veya dondurulmus kristalli katiya emilmis suyu kapsamaktadir. "Su içerigi"
terimi, "nem içerigi" terimi ile degismeli olarak kullanilmaktadir. Istenen nem kalinti seviyesi (nem
içerigi), ikincil kurutma asamasinin süresinin ve sicakliginin bir fonksiyonudur. Liyofilizasyon
sirasinda kalinti nem içeriginin saptanmasi için birkaç yöntem teknikte bilinmektedir. Örnegin, bir
elektronik higrometre veya bir kalinti gaz analiz cihazi kullanilabilmektedir. Dondurarak
kurutulmus formülasyonlarin nem içerikleri; örnegin kurutma sirasindaki kayip, Karl Fischer
titrasyonu, termal gravimetrik analiz (TGA), gaz kromatografisi (GC) veya yakin IR (bkz. örn.
birkaç yöntemle belirlenebilmektedir. Su içerigini (nem içerigini) belirlemeye yönelik yöntemler,
hem Avrupa hem de ABD Farmakopesi'nde de tarif edilmistir. Örnek olarak, su içeriginin tespiti,
ABD Farmakopesi (USP <921, Ic>) veya Avrupa Farmakopesi'nde (EP <2.5.32>) tarif edildigi gibi
Karl Fischer kulometrik titrasyonu ile gerçeklestirilebilmektedir. Özetle, yöntem asagidaki gibidir:
Kulometrik titrasyon ile su içeriginin belirlenmesi: suyun susuz bir ortamda kükürt dioksit
ve iyodin ile kantitatif reaksiyonuna dayanan suyun kulometrik tayininde Karl Fischer
reaksiyonu kullanilmaktadir. Iyot, iyodürün oksidasyonu ile reaksiyon hücresinde
elektrokimyasal olarak üretilmektedir. Anotta üretilen iyot, reaksiyon hücresinde bulunan
su ve kükürt dioksit ile hemen reaksiyona girer. Maddenin içindeki su miktari, titrasyonun
son noktasina degin verilen elektrik miktariyla dogru orantilidir. Hücredeki suyun tamami
tükendiginde, son noktaya ulasilir ve böylece elektromanyetik olarak tespit edilen ve
böylece son noktayi belirten iyot fazlasi görünür. Daha sonra, madde içinde mevcut
Nem içerigi, analiz sirasinda sise içerisindeki numunenin agirligina göre tanimlanabilmekte (yani,
katilar ile birlikte mevcut su miktari - islak agirlik bazli olarak adlandirilmaktadir) veya numune
içindeki ölçülen su miktarinin düzeltildigi sekliyle (yani, kuru agirlik bazli) tanimlanabilmektedir.
Düsük nem içerikli ürünlerin dondurarak kurutulmasi durumunda, her iki ölçüm (islak agirlik bazli
ve kuru agirlik bazli) de çok benzer sonuçlar vermektedir. Burada kullanildigi sekliyle, nem
içerikleri, katilar ile birlikte mevcut su miktari (yani, islak agirlik bazli) cinsinden tanimlanmaktadir.
olarak kesme/donma gibi çesitli streslerin üstesinden gelmesine yardimci olan farmasötik olarak
uygun bir ürün olusturan iyi Iiyofilize kek özellikleri saglayan ve polipeptit aktivite seviyelerinin
dondurarak kurutma islemi ve sonrasindaki depolama sirasinda korunmasina yardimci olan
ajanlar içermektedir. Tamponlama maddelerinin sinirlayici olmayan örnekleri arasinda; mannitol,
glisin, sakaroz ve Iaktoz bulunmaktadir. Bu maddeler, formülasyonlarin tonisitesine de katkida
bulunmaktadirlar.
Izotonik çözeltiler; kanin, periton sivisinin veya diger ilgili vücut sivilarinin fizyolojik araligi içinde
bir tonisiteye sahiptirler. Izotoniklik; %0,9'Iuk bir NaCI çözeltisinin ozmotik basincina (= 286
mOsM) karsilik gelen bir ozmotik basinca sahip bir çözelti anlamina gelmektedir. “Büyük ölçüde
ila yaklasik %1,0 veya yaklasik %0,9 oraninda NaCl örneklerinde oldugu gibi yaklasik %0] ila
yaklasik %1,5 araligindaki oranlarda NaCI içeren bir tuz çözeltisinin ozmotik basincina karsilik
gelen bir tonisite anlamini ifade etmek üzere kullanilmaktadir.
sirasinda çözünmesi ile kompozisyonun tonisitesini ayarlayabilen herhangi bir madde veya
madde karisimi anlamina gelmektedir. Çözünmüs (sulandirilmis) kompozisyon büyük ölçüde
izotoniktir. Açik bir sekilde, sulandirilan çözeltinin tonisitesi, hem kuru kompozisyondaki hem de
sulandirilan çözeltideki tonisite modifiye edici maddelerin içerigine bagli olabilmektedir. Tonisite
modifiye edici maddeler; bunlarla sinirli olmamak üzere, sodyum asetat, sodyum Iaktat, sodyum
klorür, potasyum klorür, kalsiyum klorür, mannitol, gliserol, propilen glikol veya bunlardan ikisinin
veya daha fazlasinin karisimlari arasindan seçilen bilesenleri içermektedir.
Yukarida tarif edildigi gibi bir tonisiteye sahip bir kompozisyonun temin edilmesi için uygun olan
yukaridaki tonisite modifiye edici ajanlarin miktarlari; bireysel tonisite modifiye edicinin tek basina
veya bir veya daha fazla tonisite modifiye edicisi ile kombinasyon halinde kullanilmasina bagli
olarak örnegin, 0 ile yaklasik 9 mg/ml arasinda sodyum klorür, 0 ila yaklasik 17 mg/ml araliginda
kalsiyum klorür dihidrat, 0 ila yaklasik 51 mg/ml arasinda mannitol, 0 ila yaklasik 26 mg/ml
araliginda gliserol, 0 ila yaklasik 21 mg/ml arasinda propilen glikoldür.
çözelti/yüzey kaynakli streslerden koruyan maddeleri içermektedir. Örnek olarak, sürfaktanlar,
polipeptidi agregasyondan koruyabilmektedirler. Uygun sürfaktanlar arasinda; örnegin,
polisorbatlar, Brij 35® gibi polioksietilen alkil eterler veya Tween 20 veya Tween 80 gibi
poloksamerler ya da poloksamer 188 bulunmaktadir. Tercih edilen sürfaktanlar; Poloksamer 188,
Poloksamer 407 örnekleri gibi poloksamerler, polioksietilen alkil eterler (örn. Brij 35®, Cremophor
A25, Sympatens ALM/230) ve polisorbatlar/Tweens'dir (örn. Polisorbat 20, Polisorbat 80). Daha
çok tercih edilenler ise Poloksamerler (örn. Poloksamer 188) ve Tweens'dir (örn. Tween 20 ve
Tween 80). Tipik olarak, sürfaktanlar, 0,005 ila 5 mg/ml arasindaki bir miktarda eklenmektedirler.
polipeptitlerinin miktari ile ilgilidir. Burada verilen konsantrasyon (mg/ml): nemi uzaklastirmadan
önceki (örn. dondurarak kurutmadan önce) Faktör VII polipeptidinin çözeltisinde veya
sulandirilmis kompozisyon içinde konsantrasyona isaret etmekte ya da agirlikça % olarak
gösterilerek ardindan kati kompozisyondaki (örn. Iiyofilize edilmis kek) konsantrasyon ile
iliskilenmektedir.
Burada kullanildigi sekliyle, belirtilen miktarlarin %6 ila yaklasik %10 oldugu anlasilmalidir.
Dolayisiyla yaklasik 50 mM, 50 mM ± 5mM içermekte, %4, %4 ± %O,4 vs. içermektedir.
Yukarida belirtildigi gibi, mevcut arastirmacilar, Faktör VII polipeptitlerini stabilize etmek ve bu
sekilde kullaniciya daha fazla risk ve rahatsizlik vermeden uzun süreli depolamaya izin vermek
suretiyle bilinen teknige esasli bir katkida bulunmuslardir.
Mevcut arastirmacilar, Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmesinde bir dizi önemli
parametrenin ayarlanmasi gerektigini bulmuslardir. Önemli parametrelerden biri, en azindan
kismen, nem ve örnek olarak su içerigi ile ilgilidir. Nem içerigi, sinirli olmalidir. Diger bir önemli
parametre olarak, kompozisyonun en azindan bir stabilize edici madde içermesi gerekliligidir.
Stabilize edici maddeler; bunlarla sinirli olmaksizin, antioksidanlar, sakaritler, polioller,
sürfaktanlar ve pH degerini belli bir aralik içerisinde muhafaza etmeye uygun ajanlari
içermektedir.
Mevcut bulusun bir yapilanmasinda, uygun bir stabilize edici madde; antioksidanlar, sakaritler ve
poliollerden olusan gruptan seçilen en az iki farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan grubunun
kombinasyonunu ihtiva etmektedir. Sakaritler ve polioller; kompozisyonun dondurarak
kurutulmasi durumunda önemli olabilen Iiyoprotektan ve/veya kriyoprotektan özelliklere en
azindan kismen sahiptirler. Genel olarak, iyilestirilmis stabilite, bu eksipiyan gruplarinin en az
ikisinin uygun kombinasyonu ile kismen saglanabilmektedir. Bununla birlikte, daha spesifik
olarak, söz konusu kombinasyonun bir sakarit (sakaroz) veya bir antioksidan (metionin) içerdigi
zaman, stabilize etme etkisinin daha da önemli olabildigi bulunmustur. Ayrica, sasirtici bir sekilde,
metioninin, Faktör VII polipeptitlerinin oksidatif bozunmasini önledigi de bulunmustur.
Belirtildigi gibi, stabilize edici madde, en az iki farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan
grubunun birlestirilmesini içerebilmektedir.
Faktör VII polipeptidinin, yukarida tarif edildigi gibi polipeptitleri kapsamasi amaçlanmistir. Faktör
VII polipeptidi; Insan Faktörü Vlla, Rekombinant Insan Faktörü Vlla ve Faktör VII Sekans
Varyantindan olusan gruptan seçilebilmektedir. Tercihen, Faktör VII Polipeptidi; Insan Faktörü
Vlla veya Rekombinant Insan Faktörü Vlla veya Faktör VII ile ilgili bir polipeptittir, ve burada
bahsedilen Faktör Vll ile ilgili polipeptit ile dogal tipteki Faktör VII'nin aktivitesi arasindaki oran,
mevcut tarifnamede açiklandigi üzere "in vitro Proteoliz Tahlili" ve "in vitro Hidroliz Tahlilinden"
bir veya daha fazlasi ile test edildiginde en az 1,25'tir.
Belirtildigi üzere, nem içerigi, sinirli olmalidir. Mevcut bulusun amaçlari dogrultusunda, Faktör VII
polipeptitleri, yigin halinde temin edildiginde kati veya sivi formda saglanabilmektedirler. Bununla
birlikte, tipik olarak, Faktör VII polipeptitleri, yigin halinde temin edildiginde sivi formdadirlar.
Böylelikle, kompozisyonlarin üretilmesi için yigin polipeptitlerinin daha ileri bir isleme tabi
tutulmasi, uygun eksipiyanlarin eklenmesi ve sivinin yigindan ayrilmasi adimlarini
gerektirmektedir. Sözü geçen eksipiyanlarin ilavesi, sivinin uzaklastirilmasindan önce ya da
sonra gerçeklestirilebilmektedir. Bir polipeptitten sivinin uzaklastirilmasi için bu tarz bir araç,
dondurarak kurutma ile ilgilidir. Bu nedenle, bu bulusun tercih edilen bir yapilanmasinda,
kompozisyon bir Iiyofilize kek biçimindedir. Bununla birlikte, bu bulus, agirlikça yaklasik %3'ten
daha fazla olmayan bir nem içerigine sahip bir kati kompozisyonun elde edilmesi için sivinin yigin
polipeptitten çikarilmasi için uygun olan diger Islemleri engellememektedir. Ayrica, bulusa göre,
nem içerigi tercihen; agirlikça yaklasik %2,5'ten fazla degildir, tercihen agirlikça yaklasik %2'den
fazla degildir, en çok tercihen agirlikça yaklasik %1 ,5'ten fazla degildir.
Anlasilabilecegi gibi, bulus, kismen; örnegin eksipiyanlarin karistirilmasi ve agirlikça en fazla %3
oraninda nem içerigine sahip kati bir kompozisyon elde edilmesi için sivinin uzaklastirilmasi
sirasinda oldugu gibi hazirlik asamasinda Faktör VII polipeptitlerinin bozunmasinin
sinirlandirilmasi ve kati kompozisyonun üretim anindan kullanilacagi zamana, örnegin
kompozisyonun bir hasta tarafindan uygulanacagi ana kadar söz konusu bozunumun
sinirlandirilmasi ile ilgilidir.
Bu nedenle, Faktör VII polipeptitlerini içeren kompozisyonlarda ve stabilize edici kitlerdeki baska
bir parametre olarak, pH degeri, örnegin saf su veya sulu tampon gibi sulu çözücü içinde
çözündügünde 3 ila 9 arasindaki bir pH araliginda tutulmalidir. Yani, polipeptit solüsyonundaki
nem içeriginin uzaklastirilmasindan önceki (örnegin dondurarak kurutmadan önceki) anda pH
degerinin, yaklasik 3 ila yaklasik 9 arasinda bir pH degerinde tutulmasi gerekmektedir. Avantajli
olarak, bu pH araligi da arzu edilen fizyolojik aralik içinde olup, böylelikle kompozisyonun
parenteral yollarla uygulanmasi sirasinda kullaniciya zarar vermemektedir. Tercihen, çözeltinin
pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun madde; sitrik asit, asetik asit, histidin, malik asit,
fosforik asit, tartarik asit, süksinik asit, MES, HEPES, PIPES, imidazol, TRIS, Iaktik asit, glutarik
asit ve glisilglisinin asit formu veya tuzlarini veya listelenen bu maddelerden en az ikisinin
belirlenen aralikta bir pH degeri saglama yetisi olan bir karisimini içeren gruptan
seçilebilmektedir.
Ayrica, pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun madde, ayni zamanda; listelenen bu tarz
maddelerden en az ikisinin belirlenen aralikta bir pH degeri saglama yetisi olan bir karisimi
olabilmektedir. Uygun maddelerin konsantrasyonu; yaklasik 0,1 mM ila 100 mM; yaklasik 0,1mM
15mM, yaklasik 5mM ila yaklasik 20mM veya yaklasik 5mM ila yaklasik 15mM olmak üzere
yaklasik 0,1mM ila yaklasik 50mM araliginda bulunmaktadir.
pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun madde; histidin, tercihen de L-histidin
olabilmektedir.
Faktör VII polipeptidinin oksidatif yolun yani sira agregasyon yolu ile bozunmasi, stabilitenin
hassas parametreleridir.
Tipik olarak, kompozisyonlar; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin agirlikça %4, 3 veya
dönüstürülecegi sekilde dondurarak kurutma isleminin sona ermesi ile stabilize edilmis
olmaktadirlar. Söz konusu Faktör VII polipeptidinin baslangiç içerigi, dondurarak kurutma
adimindan önce kompozisyonun hazirlanmasi sirasinda kompozisyona eklenen miktardir.
Ayrica, Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin agirlikça %4,0'ünden, %3,0'indan,
bir miktari, geleneksel analitik yöntemlerle belirlendigi gibi (örnegin, mevcut basvurunun
Örneklerinde açiklandigi gibi) agrega formlari olarak geri kazanilmaktadirlar.
Mevcut arastirmacilar; bir Faktör VII polipeptidinin ortam kosullari altinda depolanmasi halinde
daha fazla bir sekilde bozunmasinin (yani, imalat isleminin sonlanmasindan sonraki 30 °C sicaklik
altinda 8 aylik depolama süresi boyunca hesaplandigi sekliyle) minimal oldugunu bulmuslardir.
Bir antioksidan (metionin) içeren kompozisyonlarin, Faktör VII polipeptidinin oksidatif
bozunumuna karsi daha dayanikli oldugu bulunmustur.
Bu nedenle, uygun kompozisyonlar, ortam kosullarinda en az 8 ay boyunca depolandiktan sonra
oksitlenmis formlarin içeriginde sinirli bir artis göstermektedirler.
Diger bir deyisle, daha ilginç yapilanmalarda, kompozisyonun; Faktör VII polipeptidin baslangiç
içeriginin yaklasik %ö'sindan daha fazla olmayacak sekilde, kompozisyonun üretim sürecinin
sona ermesinden sonra (örn. dondurarak kurutma prosesinden sonra) 8 aylik süreyle 30 °C
sicaklikta saklanmasi sirasinda ilave olarak oksitlenmis formlara ayrismaya karsi dayanikli
oldugu söylenebilmektedir. Diger uygun yapilanmalarda, Faktör VII polipeptidi; agirlikça yaklasik
°C'de 8 ay boyunca depolamaya degin hesaplandiginda ayrica oksitlenmis formlara
dönüstürülmektedir. Bulusun bu yapilanmalarinda, kompozisyonlar; Faktör VII polipeptidinin
baslangiç içeriginin agirlikça yaklasik %5'inden fazla olmayacak (%4, 3, 2 veya 1,5) sekilde, söz
konusu kompozisyonun 30 °C'de 8 ay boyunca depolamasi sirasinda okside edilmis formlara
dönüstürülmeye karsi dayaniklidirlar. Yukarida belirtildigi gibi, baslangiç içerigi, dondurarak
kurutma adimindan önce kompozisyonun hazirlanmasi ile kompozisyona eklenen Faktör VII
polipeptidinin miktari ile ilgilidir.
Belirtildigi gibi, Faktör VII polipeptitlerinin agregasyon yolu ile bozunmasi, temel bir stabilite
gösterge parametresi olarak kabul edilebilmektedir.
Bu nedenle, bulusun ilginç yapilanmalari; Faktör VIl polipeptidinin baslangiç içeriginin agirlikça
yaklasik %5'inden fazla olmayacak sekilde, söz konusu kompozisyonun 30 °C'de 8 ay boyunca
depolamasi sirasinda okside edilmis formlara dönüstürülmesine karsi dayanikli olan
kompozisyonlar ile ilgilidir. Yukarida belirtildigi gibi, söz konusu Faktör VII polipeptidinin baslangiç
içerigi, dondurarak kurutma adimindan önce kompozisyonun hazirlanmasi sirasinda
kompozisyona eklenen miktardir. Sakaritlerin, poliollerin ve antioksidan içeriklerinin en azindan
kismen uygun sekilde optimize edilmesiyle kompozisyon; Faktör VII polipeptidinin baslangiç
dönüstürülmesine karsi dayanikli olmaktadir.
Dolayisiyla, avantajli olarak, bulusa konu olan kompozisyonlar; imalat isleminin sona ermesi
üzerine, yani dondurarak kurutma isleminin bitmesi ile düsük miktarda oksitlenmis formlara ve
agregalara sahip olmaktadir ve dolayisiyla bulusa uygun kompozisyonlar, depolamaya tabi
tutulmadan önce oksitlenmis formlarin ve agregalarin düsük bir baslangiç içerigine sahip olmalari
ile karakterize edilmektedirler. Örnegin, üretim sürecinin sona ermesi üzerine, Faktör VII
polipeptidinin baslangiç içeriginin agirlikça yaklasik %4'ü, %3'ü veya %2'si gibi %5'inden fazla
olmayacak sekilde oksitlenmis birforma dönüstürülmekte; ve agirlikça en çok %5, örnegin en çok
yüksek dereceden bir polimerik forma dönüstürülmektedir.
Ayrica ve avantajli olarak, burada açiklanan kitler ve kompozisyonlar, karanlikta en az 8 ay
boyunca 30 °C'de depolamaya karsi stabildirler. Yani, Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin
agirlikça %6'si, %5'i, %4'ü, %3'ü, %2'si veya %1,5'i gibi agirlikça en çok %10'u, oksitlenmis bir
forma dönüstürülmekte ve agirlikça %4, %3, %2,5, %2, %15 veya %1'i gibi agirlikça %5'ten azi
bir dimerik veya daha yüksek dereceden bir polimerik forma dönüstürülmektedir.
Bahsedildigi gibi, söz konusu gelistirilmis stabilite, belirli eksipiyanlarin uygun kombinasyonuna
baglidir. Mevcut bulusa göre, stabilize edici maddeler; sakaritler, polioller ve antioksidanlardan
olusan gruptan seçilebilmektedir. Uygun yapilanmalarda, ilgiye konu olan sakaritler; di- ve tri-
sakaritler ve polisakaritlerdir. Öyle ki sakaritler; sakaroz, dekstroz, Iaktoz, maltoz, trehaloz,
siklodekstrinler, maltodekstrinler ve dekstranlardan olusan gruptan seçilebilmektedirler. Ayrica,
bazi yapilanmalarda, poliol; mannitol, sorbitol ve ksilitolden olusan gruptan seçilmektedir. Hala
ilginç olan yapilanmalarda, antioksidan; homosistein, sistein, sistationin, metionin, gluthationdan
ve homosistein, sistein, sistationin, metionin ve gluthationun herhangi birini içeren peptitlerden
olusan gruptan seçilmektedir.
Sakarit ve poliol eksipiyanlarinin, sirasiyla, bu gibi listelenen en az iki maddenin bir karisimi
olabilecegi anlasilmaktadir. Bir dizi yapilanmada, kullanilan sakarit eksipiyan; siklodekstrin ile
kombinasyon halinde sakaroz, siklodekstrinle kombinasyon halinde trehaloz, dekstranla
kombinasyon halinde sakaroz veya Iaktoz ile kombinasyon halinde sakaroz örneklerindeki gibi en
az iki di-, tri- ve/veya polisakaridin bir kombinasyonudur. Bir dizi yapilanmada, kullanilan poliol
eksipiyani; sorbitol kombinasyon halinde mannitol, ksilitol ile kombinasyon halinde mannitol veya
ksilitol ile kombinasyon halinde sorbitol örneklerinde oldugu gibi en az iki poliolün bir
kombinasyonudur. Bir dizi yapilanmada, kullanilan antioksidan eksipiyani; homosistein, sistein,
sistationin, gluthation ile homosistein, sistein, sistationin, metionin ve gluthationdan herhangi birini
içeren peptitlerden biri veya daha fazlasi ile kombinasyon halinde metionin örneginde oldugu gibi
en az iki antioksidanin bir kombinasyonudur.
Belirli ilginç yapilanmalarda, antioksidan; homosistein, sistein, sistationin, metionin, gluthationdan
ve homosistein, sistein, sistationin, metionin ve gluthationun herhangi birini içeren peptitlerden
olusan gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada, antioksidan, metionindir.
Baska ilginç yapilanmalarda, polioller; agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça yaklasik %90 arasinda
degisen bir miktarda mevcut bulunacaktir. Tercihen, poliolün miktari; agirlikça yaklasik %18 ila
arasinda degisen bir miktarda mevcut olacaktir.
Dahasi, ilginç baska yapilanmalarda ve diger bazi yapilanmalarda, sakarit; kompozisyonda,
agirlikça yaklasik %0 ila yaklasik %85 arasinda degisen bir miktarda mevcut olacaktir. Bundan
baska ilginç yapilanmalarda, miktar; agirlikça yaklasik %7 ila agirlikça yaklasik %75, %10 ila
Sakarit; yaklasik 2 ila 60 mg/ml arasinda, yaklasik 5 mg/ml ila 55 mg/ml araliginda, yaklasik 8 ila
yaklasik 2 ila 45 mg/ml araliginda, yaklasik 5 mg/ml ila 45 mg/ml arasinda, yaklasik 5 ila 35 mg/ml
araliginda, yaklasik 5 ila 25 mg/ml arasinda, örnegin yaklasik 5 ila 20 mg/ml araliginda oldugu
gibi yaklasik 0,5 ila 75 mg/ml arasinda bir miktarda olmalidir.
Antioksidan; yaklasik 0,05 ile 10 mg/ml arasinda, tercihen yaklasik 0,1 ile 5 mg/ml araliginda,
daha tercihen yaklasik 0,1 mg/ml ila 2,5 mg/ml arasinda, daha da tercihen yaklasik 0,1 ile 2 mg/ml
araliginda ve en çok tercihen yaklasik 0,1 ila 1 mg/ml arasinda bir miktarda saglanmalidir.
Poliol ve sakarit arasindaki oranin, uygun sekilde ayarlanmasi gerekmektedir. Uygun
yapilanmalarda, bahsedilen poliol; bahsedilen sakaritlere göre yaklasik 100:1 ila 1:50 arasinda
degisen bir agirlik oranina sahiptir. Daha da uygun yapilanmalarda, bahsedilen agirlik orani;
Uygun yapilanmalar; bahsedilen seker alkolünün, bahsedilen sakaritlere göre yaklasik 4:1 ila 1:1
(Örnegin yaklasik 4:1 ila 3:2 veya yaklasik 1:1 ila 3:2) arasinda degisen bir agirlik oraninda oldugu
kompozisyOnlar ile ilgilidir.
Bazi yapilanmalarda, poliol, mannitoldür ve yine baska yapilanmalarda sakarit sakarozdur.
Ayrica, yine baska yapilanmalarda, antioksidan, metionindir.
Yine tercih edilen yapilanmalarda, kompozisyon, ayrica; tamponlama maddesi olarak islev gören
baska farmasötik eksipiyanlar içermektedir. Yani, mannitol disindaki tamponlama maddelerinin
kompozisyonlara dahil edildigi söylenebilir. Özellikle, tamponlama maddeleri, dondurarak
kurutma ile hazirlanan kompozisyonlara dahil edilmektedirler.
Kompozisyondaki Faktör VII polipeptidinin baslangiçtaki içerigi, tercihen; yaklasik 0,6 mg/mL ila
yaklasik 8 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 6 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 5
mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 3 mg/mL,
yaklasik 1,0 mg/mL ila yaklasik 5 mg/mL, yaklasik 1,0 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL veya yaklasik
1,0 mg/mL ila yaklasik 3 mg/mL (örn. yaklasik 1,0 mg/mL, yaklasik 2,0 mg/mL, yaklasik 3,0
mg/mL, yaklasik 4,0 mg/mL veya yaklasik 5,0 mg/mL) örneklerinde oldugu gibi yaklasik 0,6
mg/mL ila yaklasik 10,0 mg/mL araliginda bulunmaktadir.
Bir yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz ve polisorbat, tercihen polisorbat 20 veya 80 içermekte ve yaklasik %3'ten
fazla olmayan bir nem içerigini ihtiva etmekte ve kompozisyon suda çözündügünde 5,0 ila 7,0
araliginda bir pH degerine sahip olmaktadir. Bir yapilanmada, kompozisyon, ayrica; CaCl2, NaCI
ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir
yapilanmada, Faktör VII polipeptidi, insan Faktörü Vlla'dir.
Bir yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz, metionin ve polisorbat, tercihen polisorbat 20 veya 80 içermekte ve yaklasik
7,0 araliginda bir pH degerine sahip olmaktadir. Bir yapilanmada, kompozisyon, ayrica; CaClz,
NaCl ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir
yapilanmada, Faktör VII polipeptidi, insan Faktörü Vlla'dir.
Diger bir yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz, histidin ve polisorbat, tercihen polisorbat 20 veya 80 içermekte ve yaklasik
7,0 araliginda bir pH degerine sahip olmaktadir. Bir yapilanmada, kompozisyon, ayrica; CaCIz,
NaCI ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir
yapilanmada, Faktör VII polipeptidi, insan Faktörü Vlla'dir.
Bir yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz, metionin, histidin ve polisorbat, tercihen polisorbat 20 veya 80 içermekte ve
yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigini ihtiva etmekte ve kompozisyon suda
çözündügünde 5,0 ila 7,0 araliginda bir pH degerine sahip olmaktadir. Bir yapilanmada,
kompozisyon, ayrica; CaCI2, NaCl ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha fazla
bileseni içermektedir. Bir yapilanmada, Faktör VII polipeptidi, insan Faktörü VIIa'dir.
Bir diger yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz ve Poloksamer içermekte ve yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigini
ihtiva etmekte ve kompozisyon suda çözündügünde 5,0 ila 7,0 araliginda bir pH degerine sahip
olmaktadir. Bir yapilanmada, kompozisyon, ayrica; CaCI2, NaCI ve Glisilglisinden olusan listeden
seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir yapilanmada, Faktör VII polipeptidi, insan
Faktörü VIIa'dir.
Baska bir yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz, metionin ve Poloksamer 188 içermekte ve yaklasik %3'ten fazla olmayan bir
nem içerigini ihtiva etmekte ve kompozisyon suda çözündügünde 5,0 ila 7,0 araliginda bir bir pH
degerine sahip olmaktadir. Bir yapilanmada, kompozisyon, ayrica; CaCI2, NaCl ve Glisilglisinden
olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir yapilanmada, Faktör VII
polipeptidi, insan Faktörü VIIa'dir.
Bir baska yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz, Histidin ve Poloksamer 188 içermekte ve yaklasik %3'ten fazla olmayan bir
nem içerigini ihtiva etmekte ve kompozisyon suda çözündügünde 5,0 ila 7,0 araliginda bir pH
degerine sahip olmaktadir. Bir yapilanmada, kompozisyon, ayrica; CaCI2, NaCI ve Glisilglisinden
olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir yapilanmada, Faktör VII
polipeptidi, insan Faktörü VIIa'dir.
Diger bir yapilanmada, kitin birinci birim formunda bulunan kompozisyon; Faktör VII polipeptidi,
Mannitol, Sakaroz, Histidin, metionin ve Poloksamer 188 içermekte ve yaklasik %3'ten fazla
olmayan bir nem içerigini ihtiva etmekte ve kompozisyon suda çözündügünde 5,0 ila 7,0
araliginda bir pH degerine sahip olmaktadir. Bir yapilanmada, kompozisyon, ayrica; CaCI2, NaCI
ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir
yapilanmada, Faktör VII polipeptidi, insan Faktörü VIIa'dir.
Bir yapilanmada, kitin ikinci birim formunda bulunan uygulama araci; sunlari içermektedir: Su ve
histidin. Diger bir yapilanmada, araç, ayrica; CaCI2, NaCI ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen
bir veya daha fazla bileseni içermektedir. Bir baska yapilanmada, araç; asagidakiler arasindan
seçilen bir veya daha fazla bilesen içermektedir: yaklasik 40mM veya yaklasik 50 mM gibi
yaklasik 30 ila 60 mM'Iik bir konsantrasyonda NaCI, yaklasik 5 ila 15 mM araligindaki bir
konsantrasyonunda CaClz.
Tercih edilen bir yapilanmada; stabil bir Faktör VII polipeptidi hazirlamaya yönelik yöntem,
dondurarak kurutmayi ihtiva etmektedir. Dondurarak kurutma, söz konusu Faktör VII polipeptidini
içeren çözeltinin Iiyofilizasyon siselerine veya benzerleri içine dolduruldugu bir proses ile ilgilidir.
Bahsedilen Faktör VIl polipeptidi, istege bagli olarak, dondurarak kurutmanin baslatilmasindan
önce steril bir filtrasyona tabi tutulabilmektedir. Siseleri ve içindeki çözeltiyi kritik ürün
sicakliklarinin altinda dondurmak için dondurarak-kurutucunun raflarina sogutma uygulanir. Su,
vakum uygulanmasi ve dondurarak-kurutucunun buz yogunlastiricisi üzerinde su buharinin
yogunlastirilmasiyla uzaklastirilir. Ürün kuru oldugunda, yani genel olarak %3'ten daha az artik
nem içerigine sahip ise (örn. yukarida tarif edildigi gibi Karl Fischer kulometrik titrasyon ile
ölçülen), siseler kapatilir ve kapatilir. Üretim tamamlanir ve kompozisyon simdi liyofilize bir kek
formunu alir.
Sulandirilmis kompozisyonlar, profilaktik ve/veya terapötik tedavi için parenteral uygulamaya
yönelik tasarlanmistirlar. Tercihen, farmasötik kompozisyonlar; parenteral olarak, yani intravenöz,
subkütan veya intramüsküler olarak uygulanmakta ya da sürekli veya pulsatif infüzyon yoluyla
verilmektedir.
Bu nedenle, burada tarif edilen, bir Faktör VIl duyarli sendromun tedavisi için bir ilacin
hazirlanmasinda bir Faktör VII polipeptidinin kullanilmasidir.
Farkli yapilanmalarda, söz konusu Faktör VII duyarli sendrom; hemofili A, hemofili B, Faktör XI
eksikligi, Faktör VII eksikligi, trombositopeni, von Willebrand hastaligi, bir pihtilasma Faktörü
inhibitörünün varligi, ameliyat veya travmadir. Ek olarak, Faktör Vll duyarli sendrom, antikoagülan
tedavisi ile iliskili olabilmektedir.
Belirtildigi gibi, burada açiklanan kompozisyonlar kati formdadir. Buna göre, uygun bir
yapilanmada ilaç, ilacin parenteral yoldan verilmesine izin verece sekilde çözünme için uygun
olmalidir. Dolayisiyla, kompozisyonlari bir hastaya uygularken, kompozisyonun, uygulama
adiminda önce uygun bir sivi içinde çözülmesi adimini içermektedir.
FVII: Tek zincir formundaki Pihtilasma Faktörü VII
FVIIa: Aktive edilmis iki zincirli formundaki Pihtilasma Faktörü VII
rFVII (rFVIIa): Rekombinant Faktör VII (rekombinant Faktör Vlla)
Yapilanmalar:
Bir dizi yapilanmada, kitin birinci birim formu, eksipiyanlari ve bunlarin miktarlarini içerebilmekte
ve 1 ila 48 arasindaki formülasyon listesinde gösterildigi gibi pH degerine sahip olmaktadir:
Kompozisyon 1 2 3 4
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Kompozisyon 5 6 7 8
Sodyum klorür - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Kompozisyon 9 10 11 12
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Kom pozisyon 13 14 15 16
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
Sakaroz 10 mg/mL 10 mglmL 10 mg/mL 10 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0
Kompozisyon 17 18 19 20
Sodyum klorür - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0
Kompozisyon 21 22 23 24
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
(Tablo 1, devam)
Kompozisyon 25 26 27 28
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Kompozisyon 29 30 31 32
Sodyum klorür - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Kompozisyon 33 34 35 36
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Kompozisyon 37 38 39 40
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0
Kompozisyon 41 42 43 44
Sodyum klorür - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0
Kompozisyon 45 46 47 48
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Diger bir dizi yapilanmada, kitin birinci birim formu, eksipiyanlari ve bunlarin miktarlarini
içerebilmekte ve 100 ila 124 arasindaki formülasyori listesinde gösterildigi gibi pH degerine sahip
olmaktadir:
Poloksamer 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Sodyum klorür - - - -
Poloksamer 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
Sakaroz 10 mg/mL 10 mglmL 10 mg/mL 10 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Poloksamer 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,50 5,50 5,50
Poloksamer 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
(Tablo 2, devam)
Sodyum klorür - - - -
Poloksamer 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0
Poloksamer 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL 1,0 mg/mL
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Bir dizi yapilanmada, 1 ila 48 ve 100 ila 124 arasindaki kompozisyonlardan herhangi birinde FVII
polipeptidinin konsantrasyonu; yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 8 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila
yaklasik 5 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 3 mg/mL, yaklasik 1,0 mg/mL ila yaklasik 5
mg/mL veya yaklasik 1,0 mg/mL ila yaklasik 3 mg/mL gibi yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 10,0
Baska bir dizi yapilanmada, 1 ila 48 ve 100 ila 124 arasindaki kompozisyonlardan herhangi
birinde FVII polipeptidinin konsantrasyonu, asagidakilerin listesinden seçilebilmektedir: yaklasik
mg/mL, yaklasik 3,9 mg/mL ve yaklasik 4,0 mg/mL.
Bir dizi yapilanmada, 1 ila 48 ve 100 ila 124 arasindaki formülasyonlarda polisorbat
konsantrasyonu, yaklasik 0,06 ila 0,08 mg/mL veya yaklasik 0,07 mg/mL araliginda oldugu gibi
yaklasik 0,05 ila 0,08 mg/mL arasinda olabilmektedir.
Baska bir dizi yapilanmada, birinci birim formlar; 1 ila 48 ve 100 ila 124 arasindaki
kompozisyonlardan herhangi birinde tarif edildigi gibi bir kompozisyon içerebilmekte ve ikinci birim
formu, yaklasik 1,0 ila yaklasik 2,0 mg/mL veya yaklasik 1,55 mg/mL araliklari gibi yaklasik 0,5
mg/mL ila 3 mg/mL arasinda bir miktarda L-histidin içerebilmektedir.
Yine baska bir dizi yapilanmada, birinci birim formlar; 1 ila 48 ve 100 ila 124 arasindaki
kompozisyonlardan herhangi birinde tarif edildigi gibi bir kompozisyon içerebilmekte ve ikinci birim
formu, yaklasik 40 mM, yaklasik 45 mM veya yaklasik 50 mM NaCI gibi yaklasik 30 ila yaklasik
60 mM araliginda NaCI ihtiva edebilmektedir.
Yine diger bir dizi yapilanmada, birinci birim formlar; 1 ila 48 ve 100 ila 124 arasindaki
kompozisyonlardan herhangi birinde tarif edildigi gibi bir kompozisyon içerebilmekte ve ikinci birim
formu; yaklasik 40 mM, yaklasik 45 mM veya yaklasik 50 mM NaCI gibi yaklasik 30 ila yaklasik
60 mM araliginda NaCI ve yaklasik 1,0 ila yaklasik 2,0 mg/mL veya yaklasik 1,55 mg/mL gibi
yaklasik 0,5 mg/mL ila 3 mg/mL arasinda bir miktarda L-histidin içerebilmektedir.
Farkli dizideki yapilanmalarda, 1 ila 48 ve 100 ila 124 arasindaki kompozisyonlardan herhangi
birindeki Faktör VlI polipeptidi, asagidakilerden olusan listeden seçilebilmektedir: yaklasik 0,6
mg/mL ila yaklasik 8 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 6 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila
yaklasik 5 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 3
mg/mL, yaklasik 1,0 mg/mL ila yaklasik 5 mg/mL, yaklasik 1,0 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL,
yaklasik 1,0 mg/mL ila yaklasik 3 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL, yaklasik 0,7 mg/mL, yaklasik 0,8
mg/mL olmak üzere yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 10,0 mg/mL araligi.
Yapilanma/ar
Yapilanma 1: Farmasötik bir ilaç içeren bir kit olup, bahsedilen kit asagidakileri içermektedir:
a) bir polipeptit ve en az bir stabilize edici madde içeren bir kompozisyon, burada,
kompozisyon, bir birinci birim formunda yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine
ve bahsedilen birinci birim formunu ihtiva etmek için saklama aracina sahiptir; ve
b) bir ikinci birim formunda, bahsedilen kompozisyonun sulandirilmasi (çözelti olusturulmasi)
için bir çözücü ve asagidakilerden olusan listeden seçilen bilesenlerden en az birini içeren
bir uygulama araci:
(i) sulu çözücü içinde çözüldügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 3 ila 9
araliginda tutmak için uygun bir madde, burada, madde, yaklasik 0,1 mM ila 100
mM araligindaki bir miktarda bulunmaktadir,
(ii) ikinci birim formunun uygulama aracinda birinci birim formunun kompozisyonunun
çözülmesinden elde edilen sulandirilmis çözeltiyi esasen izotonik hale getirmek için
yeterli bir miktarda bir tonisite modifiye edici ajan;
ve bahsedilen ikinci birim formunu muhafaza etmek için saklama araci.
Yapilanma 2: Yapilanma 1'e uygun bir kit olup, burada birinci birim formu asagidakilerden olusan
gruptan seçilen en az bir bilesen ihtiva etmektedir: sürfaktanlar, antioksidanlar, sakaritler ve
polioller.
Yapilanma 3: Yapilanma 2 veya yapilanma 2'ye uygun bir kit olup, burada ikinci birim formu
ayrica, asagidakilerden olusan gruptan seçilen en az bir bilesen ihtiva etmektedir: sürfaktanlar,
antioksidanlar, sakaritler ve polioller.
Yapilanma 4: Yapilanma 1 ila 3'ten herhangi birine uygun bir kit olup, burada polipeptit; Faktör
VIII, Faktör IX, Faktör X, Faktör Il, Faktör V, Faktör VII gibi bir kan pihtilasma faktörüdür.
Yapilanma 5: Yapilanma 1 ila 3'ten herhangi birine uygun bir kit olup, burada polipeptit; Faktör
VII, Faktör IX, Faktör X, Faktör II, Protein C, Protein S, protrombin gibi bir K vitaminine bagimli
polipeptittir.
Yapilanma 6: Yapilanma 4 veya 5'e uygun bir kit olup, burada pihtilasma faktörü polipeptidi;
asagidakilerden olusan listeden seçilmektedir: insan Faktörü VIII, insan Faktörü Vlla, bir Faktör
VII ile ilgili polipeptit, insan Faktörü IX, insan Faktörü X, aktive edilmis insan Proteini C.
Yapilanma 7: Yapilanma 6'ya uygun bir kit olup, burada Faktör VII ile ilgili polipeptit;
asagidakilerden olusan listeden seçilen bir faktör VII varyantidir: L305V-FVII,
Yapilanma 8: Yapilanma 6'ya uygun bir kit olup, burada Faktör VII ile ilgili polipeptit; kendi
aktivitesi ile insan faktörü Vlla'nin (dogal tipteki Faktör VII) aktivitesi arasindaki oranin, mevcut
tarifnamede açiklandigi üzere "in vitro Proteoliz Tahlili“ ve "in vitro Hidroliz Tahlilinden" bir veya
daha fazlasi ile test edildiginde en az 1,25 oldugu bir faktör Vll varyantidir.
Yapilanma 9: Yapilanma 1 ila 8'den herhangi birine uygun bir kit olup, burada "sulu çözücü içinde
çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun
1mM ila yaklasik 15mM, yaklasik 5mM ila yaklasik 20mM veya yaklasik 5mM ila yaklasik 15mM
olmak üzere yaklasik 0,1 mM ila yaklasik 50 mM araliginda bir miktarda bulunmaktadir.
Yapilanma 10: Yapilanma 1 ila 9'dan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, "sulu çözücü
içinde çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun
madde"; asagidakilerden olusan listeden seçilmektedir: sitrik asit, asetik asit, histidin, malik asit,
fosforik asit, tartarik asit, süksinik asit, MES, HEPES, PIPES, imidazol, TRIS, Iaktik asit, glutarik
asit ve glisilglisin veya listelenen bu maddelerden en az ikisinin belirlenen aralikta bir pH degeri
saglama yetisi olan bir karisimi.
Yapilanma 11: Yapilanma 1 ila 10'dan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, ikinci birim
formu; sulu çözücü içinde çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 4 ila 7
madde içermektedir.
Yapilanma 12: Yapilanmalar 1 ila 11'den herhangi birine uygun bir kit olup, burada, ikinci birim
formu histidin içermektedir.
Yapilanma 13: Yapilanmalar 1 ila 12'den herhangi birine uygun bir kit olup, burada, "tonisite
modifiye edici ajan", asagidakilerden olusan listeden seçilmektedir: sodyum asetat, sodyum
laktat, sodyum klorür, potasyum klorür, kalsiyum klorür, mannitol, gliserol, propilen glikol veya
tercihen asagidaki listeden seçilen bu tür modifiye edici ajanlardan en ikisinin bir karisimi:
sodyum klorür. mannitol, gliserol, propilen glikol, kalsiyum klorür veya bunlarin karisimlari.
Yapilanma 14: Yapilanma 13'e uygun bir kit olup, burada, tonisite modifiye edici ajan, Ca2+ veya
M92+ içermektedir.
Yapilanma 15: Yapilanma 1 ila 14'ten herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci ve ikinci
birim formlarinin biri veya her ikisi de bir koruyucu içermektedir.
Yapilanma 16: Önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci birim
formu, asagidakilerden olusan gruptan seçilen en az bir stabilize edici madde ihtiva etmektedir:
3) bir antioksidan ve mannitolün kombinasyonu;
b) metionin ve bir poliolün bir kombinasyonu;
0) bir sakarit ve mannitolün kombinasyonu;
d) sakaroz ve bir poliolün kombinasyonu;
e) metionin; ve
f) bir sürfaktan;
söz konusu kompozisyon yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine sahiptir.
Yapilanma 17: Yapilanma 16'ya uygun bir kit olup, burada, bir antioksidan ile mannitolün
kombinasyonu ayrica bir sakarit içermektedir.
Yapilanma 18: Yapilanma 16'ya uygun bir kit olup, burada, metionin ile bir poliolün kombinasyonu
ayrica bir sakarit içermektedir.
Yapilanma 19: Yapilanma 16'ya uygun bir kit olup, burada, bir sakarit ile mannitolün
kombinasyonu ayrica bir antioksidan içermektedir.
Yapilanma 20: Yapilanma 16'ya uygun bir kit olup, burada, sakaroz ile bir poliolün kombinasyonu
ayrica bir antioksidan içermektedir.
Yapilanma 21: Yapilanma 16 veya 17'den herhangi birine uygun bir kit olup. burada, bir
antioksidan ve mannitolün kombinasyonu (a) ayrica bir sürfaktani içermektedir.
Yapilanma 22: Yapilanma 16 veya 18'den herhangi birine uygun bir kit olup, burada, metionin ve
bir poliolün kombinasyonu (b) ayrica bir sürfaktan içermektedir.
Yapilanma 23: Yapilanma 16 veya 19'dan herhangi birine uygun bir kit olup, burada. bir sakarit
ve mannitolün kombinasyonu (c) ayrica bir sürfaktani içermektedir.
Yapilanma 24: Yapilanma 16 veya 20'den herhangi birine uygun bir kit olup, burada, sakaroz ve
bir poliolün kombinasyonu (d) ayrica bir sürfaktan içermektedir.
Yapilanma 25: Yapilandirma 16'ya uygun bir kit olupi burada, stabilize edici madde, bir sürfaktan
ve metioninin (e) bir kombinasyonudur.
Yapilanma 26: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada,
antioksidan; homosistein, sistein, sistationin, metionin, gluthation ile homosistein, sistein,
sistationin, metionin, gluthationdan herhangi birini içeren peptitlerden olusan gruptan
seçilmektedir.
Yapilanma 27: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, sakarit;
sakaroz, dekstroz, Iaktoz, maltoz, trehaloz, siklodekstrinler, maltodekstrinler ve dekstranlardan
olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 28: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, poliol;
mannitol, sorbitol ve ksilitolden olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 29: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci
birim formunun kompozisyonu; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen
kompozisyonun 30 °C'de 8 ay boyunca depolanmasi sirasinda agirlikça en çok yaklasik %5'inin,
tercihen agirlikça en çok yaklasik %4,0, agirlikça %3,0, agirlikça %2,5, agirlikça %2,0, agirlikça
Yapilanma 30: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci
birim formunun kompozisyonu; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen
kompozisyonun 30 °C'de 8 ay boyunca depolanmasi sirasinda agirlikça en çok yaklasik %6'sinin,
tercihen agirlikça en çok yaklasik %5,0, agirlikça %4,0, agirlikça %3,0, agirlikça %2,5, agirlikça
stabildir.
Yapilanma 31: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada,
bahsedilen poliol; agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %90, tercihen agirlikça yaklasik %18 ila
Yapilanma 32: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada,
bahsedilen sakarit; agirlikça yaklasik %0 ila agirlikça %85, tercihen agirlikça yaklasik %3 ila
ila agirlikça %35 arasinda degisen bir miktardadir.
Yapilanma 33: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada,
bir agirlik oranina sahiptir.
Yapilanma 34: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci
birim formu ayrica bir tonisite modifiye edicisini içermektedir.
Yapilanma 35: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada,
sürfaktan; polisorbat 20 veya 80 gibi polisorbatlardan, Brij 35® gibi polioksietilen alkil eterlerden
ya da Poloksamer 188 veya 407 gibi poloksamerlerden ve diger etilen/polipropilen blok polimerleri
veya PE olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 36: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, sakarit,
sakarozdur.
Yapilanma 37: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, poliol,
mannitoldür.
Yapilanma 38: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, Faktör
VII polipeptidi; yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 6 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 5 mg/mL,
yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL gibi yaklasik 0,6 mg/mL ile yaklasik 10,0 mg/mL
arasindaki bir konsantrasyonda bulunmaktadir.
Yapilanma 39: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada,
bahsedilen nem içerigi; agirlikça en çok yaklasik %2,5, tercihen agirlikça en çok yaklasik %2, en
çok tercihen en çok yaklasik %1 ,5'dir.
Yapilanma 40: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci
birim formu, liyofilize edilmis bir kektir.
Yapilanma 41: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci
birim formu, asagidakileri içermektedir: Faktör VII polipeptidi, Mannitol, Sakaroz ile bir polisorbat
veya Tween 80® veya Poloxamer 188® gibi bir poloksamerden seçilen bir sürfaktan.
Yapilanma 42: Yapilanma 41'e uygun bir kit olup, ayrica metionin içermektedir.
Yapilanma 43: Daha önceki yapilanmalar 41 veya 42'den herhangi birine uygun bir kit olup,
burada, ikinci birim formu; yaklasik 0,1 mM ila yaklasik 40mM, yaklasik 0,1mM ila yaklasik 35mM,
20mM, yaklasik 1mM ila yaklasik 15mM, yaklasik 5mM ila yaklasik 20mM veya yaklasik 5mM ila
yaklasik 15mM olmak üzere yaklasik 0,1 mM ila yaklasik 50 mM araliginda bir miktarda L-histidin
içermektedir.
Yapilanma 44: Daha önceki yapilanmalar 41 ila 43'ten herhangi birine uygun bir kit olup, burada,
ikinci birim formu; ayrica, CaCIz, NaCl ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha
fazla bileseni içermektedir.
Yapilanma 45: Bir polipeptidin bir sivi formülasyonunu hazirlamaya yönelik bir yöntem olup,
yöntem, asagidaki adimlari içermektedir:
a) yapilanmalar 1 ila 44'ten herhangi birinde tarif edildigi gibi bir birinci ve bir ikinci birim
formunun saglanmasi;
b) söz konusu birinci ve ikinci birim formlarinin, uygulama araci içinde kompozisyonun
çözünmüs bir sivi çözeltisini temin edecek sekilde karistirilmasi.
Yapilanma 46: Bir pihtilasma faktörüne duyarli sendromun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem
olup, yapilanma 45'e uygun yöntemle hazirlanan bir pihtilasma faktörünün bir sivi
formülasyonunun etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir özneye uygulanmasini içermektedir.
Yapilanma 47: Yapilanma 46'ya uygun bir yöntem olup, burada, pihtilasma faktörüne duyarli
sendrom, hemofilidir ve pihtilasma faktörü, Faktör VIII veya Faktör lX'dur ya da sendrom, sepsistir
ve pihtilasma faktörü, protein C veya aktive edilmis protein C'dir.
Yapilanma 48: Bir FVII duyarli sendromun tedavi edilmesine yönelik olarak yapilanma 46'ya göre
bir yöntem olup, yöntem; yapilanma 45'e uygun yöntemle hazirlanan söz konusu biyolojik
maddenin bir sivi formülasyonunun etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir özneye uygulanmasini
içermektedir.
Yapilanma 49: Yapilanma 48'e uygun yöntem olup, burada, bahsedilen sendrom; hemofili A,
hemofili B, Faktör XI eksikligi, Faktör VII eksikligi, trombositopeni, von Willebrand hastaligi, bir
pihtilasma faktörü inhibitörünün varligi, ameliyat, travma, dilüsyonel koagülopati ve antikoagülan
tedavisinden olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 50: Bir Faktör VII duyarli sendromun tedavisi için yapilanmalar 1 ila 44'ten herhangi
birinde tanimlanan bir kit formundaki bir ilacin hazirlanmasina yönelik olarak bir Faktör VII
polipeptidinin kullanimi.
Yapilanma 51: Bir Faktör VII polipeptidi ve asagidakilerden olusan gruptan seçilen en az bir
stabilize edici madde içeren bir kompozisyon:
a) bir antioksidan ve mannitolün kombinasyonu;
b) metionin ve bir poliolün bir kombinasyonu;
o) bir sakarit ve mannitolün kombinasyonu;
d) sakaroz ve bir poliolün kombinasyonu;
e) metionin; ve
yaklasik 0,06 ile 0,08 mg/mL arasindaki bir miktarda bir polisorbat sürfaktan; bahsedilen
kompozisyon yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine sahiptir;
Yapilanma 52: Yapilanma 51'e uygun kompozisyon olup, burada, bir antioksidan ile mannitolün
kombinasyonu ayrica bir sakarit içermektedir.
Yapilanma 53: Yapilanma 51'e uygun kompozisyon olup, burada, metionin ile bir poliolün
kombinasyonu ayrica bir sakarit içermektedir.
Yapilanma 54: Yapilanma 51'e uygun kompozisyon olup, burada, bir sakarit ile mannitolün
kombinasyonu ayrica bir antioksidan içermektedir.
Yapilanma 55: Yapilanma 51'e uygun kompozisyon olup, burada, sakaroz ile bir poliolün
kombinasyonu ayrica bir antioksidan içermektedir.
Yapilanma 56: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 55'ten herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, antioksidan; homosistein, sistein, sistationin, metionin, gluthation ile homosistein,
sistein, sistationin, metionin, gluthationdan herhangi birini içeren peptitlerden olusan gruptan
seçilmektedir.
Yapilanma 57: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 56'dan herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, sakarit; sakaroz, dekstroz, Iaktoz, maltoz, trehaloz, siklodekstrinler, maltodekstrinler
ve dekstranlardan olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 58: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 57'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, poliol; mannitol, sorbitol ve ksilitolden olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 59: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 58'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, kompozisyon; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen
kompozisyonun 30 °C'de 8 ay boyunca depolanmasi sirasinda agirlikça en çok yaklasik %5'inin,
tercihen agirlikça en çok yaklasik %4,0, agirlikça %3,0, agirlikça %2,5, agirlikça %2,0, agirlikça
Yapilanma 60: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 59'dan herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, kompozisyon; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen
kompozisyonun 30 °C'de 8 ay boyunca depolanmasi sirasinda agirlikça en çok yaklasik %6'sinin,
tercihen agirlikça en çok yaklasik %5,0, agirlikça %4,0, agirlikça %3,0, agirlikça %2,5, agirlikça
Yapilanma 61: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 60'tan herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, bahsedilen poliol; agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %90, tercihen agirlikça yaklasik
yaklasik %50 ila agirlikça %70 arasinda degisen bir miktardadir.
Yapilanma 62: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 61'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, bahsedilen sakarit; agirlikça yaklasik %0 ila agirlikça %85, tercihen agirlikça
yaklasik %10 ila agirlikça %35 arasinda degisen bir miktardadir.
Yapilanma 63: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 62'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, bahsedilen poliol; bahsedilen sakaride göre, yaklasik 10021 ila 1:50, tercihen
arasinda degisen bir agirlik oranina sahiptir.
Yapilanma 64: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 63'ten herhangi birine uygun kompozisyon
olup, ayrica, sulu çözücü içinde çözündügünde, söz konusu kompozisyonun pH degerinin 3 ila 9
araliginda, tercihen 4 ila 7 arasinda, daha fazla tercihen 4,5 ila 6,5 araliginda, hatta daha tercihen
,5 ila 6,5 arasinda tutulmasi için uygun bir madde içermektedir.
Yapilanma 65: Yapilanma 64'e uygun kompozisyon olup, burada, bahsedilen ajan;
asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir: sitrik asit, asetik asit, histidin, malik asit, fosforik
asit, tartarik asit, süksinik asit, MES, HEPES, PIPES, imidazol, TRIS, laktik asit, glutarik asit ve
glisilglisin veya listelenen bu maddelerden en az ikisinin belirlenen aralikta bir pH degeri saglama
yetisi olan bir karisimini.
Yapilanma 66: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 65'ten herhangi birine uygun kompozisyon
olup, ayrica, bir tonisite modifiye edici içermektedir.
Yapilanma 67: Yapilanma 66'ya uygun kompozisyon olup, burada, tonisite modifiye edici; sodyum
asetat, sodyum Iaktat, sodyum klorür, potasyum klorür, kalsiyum klorür, mannitol, gliserol ve
propilen glikolden olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 68: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 67'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, sürfaktan; polisorbat 20 veya 80'den olusan gruptan seçilmekte ve tercihen de
polisorbat 80 olmaktadir.
Yapilanma 69: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 68'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, sakarit, sakarozdur.
Yapilanma 70: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 69'dan herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, poliol, mannitoldür.
Yapilanma 71: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 70'ten herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, Faktör Vll Polipeptidi; Insan Faktörü Vlla, Rekombinant Insan Faktörü Vlla ve
Faktör VII Sekans Varyantindan olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 72: Yapilanma 71'e uygun kompozisyon olup, burada, Faktör VII Polipeptidi; Insan
Faktörü Vlla veya Rekombinant Insan Faktörü Vlla'dir.
Yapilanma 73: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 72'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, Faktör VII Polipeptidi, Faktör VII ile ilgili bir polipeptittir ve burada, bahsedilen Faktör
VII ile ilgili polipeptit ile dogal tipteki Faktör Vll'nin aktivitesi arasindaki oran, mevcut tarifnamede
açiklandigi üzere "in vitro Proteoliz Tahlili" ve "in vitro Hidroliz Tahlilinden" bir veya daha fazlasi
ile test edildiginde en az 1,25'tir.
Yapilanma 74: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 73'ten herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, Faktör VII polipeptidi; yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 6 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL
ila yaklasik 5 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL gibi yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik
,0 mg/mL arasindaki bir konsantrasyonda bulunmaktadir.
Yapilanma 75: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 74'ten herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, bahsedilen nem içerigi; agirlikça en çok yaklasik %2,5, tercihen agirlikça en çok
yaklasik %2, en çok tercihen en çok yaklasik %1 ,5'dir.
Yapilanma 76: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 75'ten herhangi birine uygun kompozisyon
olup, burada, kompozisyon, Iiyofilize edilmis bir kektir.
Yapilanma 77: Bundan önceki yapilanmalardan herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada,
kompozisyon, asagidakileri içermektedir: Faktör VII polipeptidi, Mannitol, Sakaroz ve Tween 80®
gibi poloksamer 80.
Yapilanma 78: Yapilanma 77'ye uygun bir kompozisyon olup, ayrica metionin içermektedir.
Yapilanma 79: Bundan önceki yapilanmalar 77 ila 78'den herhangi birine uygun kompozisyon
olup, ayrica, L-histidin ihtiva etmektedir.
Yapilanma 80: Bundan önceki yapilanmalar 77 ila 79'dan herhangi birine uygun kompozisyon
olup, ayrica, CaCIz, NaCI ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bilesen
içermektedir.
Yapilanma 81: Bundan önceki yapilanmalar 51 ila 80'den herhangi birine uygun kompozisyonlar
olup, asagidaki listeden seçilmektedir:
Bilesik Formülasyon 1-81 Formülasyon Il-81
FVII polipeptidi 0,6 ila 10 mg/ml 0,6 ila 10 mg/ml
Sakaroz 5 ila 20 mg/ml -
Metionin 0 - 1 mg/ml O - 1 mg/ml
,0 ile 7,0
,0 ile 7,0
Yapilanmalar 82: Yapilanma 81'e uygun kompozisyonlar olup, asagidaki listeden seçilmektedir:
Bilesik Formülasyon III-82 Formülasyon IV-82
FVIIa polipeptidi 0,6 ila 3,0 mg/ml 0,6 ila 3,0 mg/ml
Mannitol 25 mg/ml 25 mg/ml
Sakaroz 10 mg/ml 10 mg/ml
Metionin 0,5 mg/ml -
pH 5,5 ile 6,5 5,5 ile 6,5
Yapilanma 83: Bundan önceki yapilanmalar 81 ila 82'den herhangi birine uygun kompozisyonlar
olup, yaklasik 0,07 mg/mL'Iik bir miktarda polisorbat 80 içermektedir.
Yapilanma 84: Bundan önceki yapilanmalar 81 ila 83'ten herhangi birine uygun kompozisyonlar
olup, yaklasik 1,0 mg/mL'Iik bir miktarda FVIla polipeptidi içermektedir.
Yapilanma 85: Bundan önceki yapilanmalar 81 ila 84'ten herhangi birine uygun kompozisyonlar
olup, ayrica, asagidakilerden olusan listeden seçilen bilesenlerden en az birini içermektedir:
yaklasik 10 mM'Iik bir miktarda CaZ+, tercihen CaCI2 x2H20 olarak; yaklasik 50 mM veya yaklasik
40 mM'Iik bir miktarda (örn. 39 mM) NaCI, ve tercihen yaklasik 10 mM'Iik bir miktarda L-Histidin
olarak Histidin.
Yapilanma 86: Bundan önceki yapilanmalar 81 ila 85'ten herhangi birine uygun kompozisyonlar
6,5 ederinde pH degerine sahip olmaktadir.
Yapilanma 87: Yapilanmalar 51 ila 86'da tanimlanan kompozisyonlari hazirlamaya yönelik bir
yöntem olup, asagidaki adimlari içermektedir:
i) asagidakilerden olusan gruptan seçilen en az bir stabilize edici madde içeren bir çözeltide
Faktör VII polipeptidi saglanmasi:
a) bir antioksidan ve mannitolün kombinasyonu;
b) metionin ve bir poliolün bir kombinasyonu;
o) bir sakarit ve mannitolün kombinasyonu;
d) sakaroz ve bir poliolün bir kombinasyonu; ve
e) metionin; ve
yaklasik 0,06 ila 0,08 mg/mL arasinda bir miktarda bir polisorbat sürfaktan;
ii) agirlikça yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigi olan bir kati kompozisyonun elde
edilmesi için sözü edilen çözeltinin islenmesi.
Yapilanma 88: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, antioksidan; homosistein, sistein,
sistationin, metionin, gluthation ile homosistein, sistein, sistationin, metionin, gluthationdan
herhangi birini içeren peptitlerden olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 89: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, sakarit; sakaroz, dekstroz, Iaktoz,
maltoz, trehaloz, siklodekstrinler, maltodekstrinler ve dekstranlardan olusan gruptan
seçilmektedir.
Yapilanma 90: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, poliol; mannitol, sorbitol ve ksilitol
içeren gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 91: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, poliol; yaklasik 0,5 ila yaklasik
75 mg/ml, tercihen örnegin yaklasik 5 mg/ml ila 45 mg/ml, yaklasik 5 ila 35 mg/ml, yaklasik 5 ila
yaklasik 2 ila 45 mg/ml arasinda bir miktarda mevcuttur.
Yapilanma 92: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, sakarit; yaklasik 0,5 ila yaklasik
75 mg/ml, tercihen örnegin yaklasik 5 mg/ml ila 45 mg/ml, yaklasik 5 ila 35 mg/ml, yaklasik 5 ila
mg/ml veya 5 ila 20 mg/ml olmak üzere yaklasik 2 ila 45 mg/ml arasinda bir miktarda
mevcuttur.
Yapilanma 93: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, antioksidan; yaklasik 0,05 ila 10
mg/ml arasinda, tercihen yaklasik 0,1 ila 5 mg/ml araliginda, daha tercihen yaklasik 0,1 mg/ml ila
2,5 mg/ml arasinda, daha da tercihen yaklasik 0,1 ila 2 mg/ml araliginda ve en çok tercihen
yaklasik 0,1 ila 1 mg/ml arasinda bir miktarda bulunmaktadir.
Yapilanma 94: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, sakarit, sakarozdur.
Yapilanma 95: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, antioksidan, metionindir.
Yapilanma 96: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, poliol, mannitoldür.
Yapilanma 97: Yapilanma 87'ye uygun bir yöntem olup, burada, isleme, dondurarak kurutmayi
içermektedir.
Yapilanma 98: bir FVII duyarli sendromun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem olup, yapilanmalar
51 ila 86'dan herhangi birinde tanimlanan bir kompozisyonun etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir
özneye uygulanmasini içermektedir.
Yapilanma 99: Yapilanma 98'e uygun yöntem olup, burada, bahsedilen sendrom; hemofili A,
hemofili B, Faktör XI eksikligi, Faktör VII eksikligi, trombositopeni, von Willebrand hastaligi, bir
pihtilasma faktörü inhibitörünün varligi, ameliyat, travma, dilüsyonel koagülopati ve antikoagülan
tedavisinden olusan gruptan seçilmektedir.
Yapilanma 100: bir Faktör VII duyarli sendromun tedavisi için bir ilacin hazirlanmasinda bir Faktör
VII polipeptidinin kullanimi olup, söz konusu ilaç, yapilanmalar 51 ila 86'dan herhangi birinde
tanimlanan bir kompozisyonu içermektedir.
Yapilanma 101: Yapilanma 100`e uygun kullanim olup, burada, bahsedilen sendrom; hemofili A,
hemofili B, Faktör XI eksikligi, Faktör VII eksikligi, trombositopeni, von Willebrand hastaligi, bir
pihtilasma faktörü inhibitörünün varligi, ameliyat ve antikoagülan tedavisinden olusan gruptan
seçilmektedir.
Asagidaki örnekler, sinirlama amaciyla degil, örnekleme maksadiyla sunulmustur:
ÖRNEKLER
Genel yöntemler
Stabilite gösterge parametrelerinin belirlenmesinde kullanilan analitik yöntemler:
A. Ters Faz HPLC (RP-HPLC) ile Oksitlenmis formlarin Tayini:
HPLC Kolonu: 5 mm'lik bir partikül boyutu ve 300Ä'Iuk gözenek boyutu olan bütil bagli
su ve hacimce %0,1 trifloroasetik asit. Eluent B: hacimce %80 asetonitril hacimce %0,09
trifloroasetik asit ve hacimce %19,91 su. Kolon, 30 dakika içerisinde %X B'den %(X+13)
B'ye dogrusal bir gradyan ile elüt edilmistir. Akis hizi: 1,0 ml/dak. Algilama: 214 nm.
Oksitlenmis formlar, Faktör VII Polipeptitlerinin metionin sülfoksitleridir. Örnegin, FVII'nin iki
ana türevi, Met(O)306 FVIl'dir.
Oksitlenmis formlarin içerigi, hazirlanmasi sirasinda Faktör Vll'nin oksitlenmis formlari olarak
geri kazanilan kompozisyondaki Faktör VII'nin baslangiç miktarinin yüzdesi olarak ifade
edilmektedir.
B. Faktör VII polipeptitlerinin agregalarinin Yüksek Performansli Jel Permeasyon
Kromatografisi (GP-HPLC) ile belirlenmesi.
GP-HPLC, 7.5x300 mm'lik Waters Polipeptide Pak 300 SW kolonunda mobil faz olarak pH
7,0'de %5'Iik izopropanol içeren 0,2 M amonyum sülfat kullanilarak çalistirilmistir. Akis hizi:
0,5 ml/dak ve algilama: 215 nm.
Agregalarin içerigi; hazirlanmasi sirasinda Faktör Vll'nin dimerik, oligomerik ve polimerik
formlari olarak geri kazanilan kompozisyondaki Faktör Vll'nin baslangiç miktarinin yüzdesi
olarak ifade edilmektedir.
Faktör VII polipeptitlerinin biyolojik aktivitesini test etmek için tahliller:
Faktör Vlla aktivitesi için test:
Faktör Vlla aktivitesinin test edilmesi ve böylece uygun Faktör Vlla varyantlarinin seçilmesi için
uygun bir tahlil, basit bir ön in vitro test olarak gerçeklestirilebilmektedir: (“in Vitro Hidroliz Tahlili").
Tabii (dogal tip) Faktör Vlla ve Faktör Vlla varyanti (bundan böyle "Faktör Vlla" olarak anilacaktir),
spesifik aktiviteler için tahlil edilebilmektedirler. Ayrica, belirli aktivitelerini dogrudan karsilastirmak
için paralel olarak da tahlil edilebilmektedirler. Tahlil, bir mikrotitre plakasinda (MaxiSorp, Nunc,
Danimarka) gerçeklestirilmektedir.
Nihai konsantrasyonu 1 mM olan kromojenik substrat D-IIe-Pro-Arg-p-nitroanilid (8-2288,
Chromogenix, Isveç): 0,1 M NaCI, 5 mM CaCIz ve 1 mg/ml bovin serum albümin içeren pH 7,4'Iük
50 mM Hepes içinde Faktör VIIa'ya (nihai konsantrasyon eklenmistir. 405 nm'deki
absorbans, bir SpectraMax T” sürekli olarak
ölçülmüstür. 20 dakikalik bir inkübasyon sirasinda olusan absorbans, hiçbir enzim içermeyen bos
bir kuyucukta elde edilen absorbansin çikarilmasindan sonra, varyant ve dogal tip Faktör VIIa'nin
aktiviteleri arasindaki oranin hesaplanmasi için kullanilmistir:
Oran = (A405 nm Faktör Vlla varyanti) / (A405 nm Faktör Vlla dogal tip).
Buna dayanarak, örnegin tabii Faktör VII (dogal tip FVII) aktivitesi ile varyantin aktivitesi
arasindaki oranin 1,0 civarinda, degilse üzerinde oldugu varyantlar gibi, dogal Faktör Vlla ile
karsilastirilabilir veya daha yüksek bir aktiviteye sahip Faktör Vlla varyantlari
tanimlanabilmektedir.
Faktör Vlla veya Faktör Vlla varyantlarinin aktivitesi ayrica; uygun bir kromojenik substratin (örn.
konsantrasyonda uygun bir sekilde, Faktör X gibi bir fizyolojik substrat kullanilarak
ölçülebilmektedir ("In Vitro Proteoliz Tahlili"). Ek olarak, aktivite tayini, fizyolojik sicaklikta
çalistirilabilmektedir.
In Vitro Proteoliz Tahlili
Tabii (dogal tip) Faktör Vlla ve Faktör Vlla varyanti (bundan böyle "Faktör Vlla" olarak anilacaktir),
spesifik aktivitelerinin dogrudan karsilastirilmasi için paralel olarak tahlil edilebilmektedirler.
Tahlil, bir mikrotitre plakasinda (MaxiSorp, Nunc, Danimarka) gerçeklestirilmektedir. 0,1 M NaCI,
mM CaClz ve 1 mg/ml bovin serum albümin içeren pH 7,4'Iük 100 mikroL 50 mM Hepes içindeki
Faktör Vlla (10 nM) ve Faktör X (0,8 mikroM); 15 dakika boyunca inkübe edilir. Faktör X
bölünmesi, daha sonra 0,1 M NaCI, 20 mM EDTA ve 1 mg/ml bovin serum albümin içeren pH
7,4'Iük 50 mikroL 50 mM Hepes ilave edilerek durdurulur. Üretilen Faktör Xa miktari, nihai
konsantrasyonu 0,5 mM olan kromojenik substrat Z-D-Arg-GIy-Arg-p-nitroanilid (8-2765,
Chromogenix, Isveç) eklenerek ölçülür. 405 nm'de absorbans, bir SpectraMax W 340 plaka
okuyucusunda (Molecular Devices, ABD) sürekli olarak ölçülür. 10 dakika boyunca olusan
absorbans, hiçbir FVIIa içermeyen bos bir kuyucukta elde edilen absorbansin çikarilmasindan
sonra, varyant ve dogal tip Faktör VIIa'nin proteolitik aktiviteleri arasindaki oranin hesaplanmasi
için kullanilir:
Oran = (A405 nm Faktör Vlla varyanti) / (A405 nm Faktör Vlla dogal tip).
Buna dayanarak, örnegin tabii Faktör VII (dogal tip FVII) aktivitesi ile varyantin aktivitesi
arasindaki oranin 1,0 civarinda, degilse üzerinde oldugu varyantlar gibi, dogal Faktör Vlla ile
karsilastirilabilir veya daha yüksek bir aktiviteye Vlla
sahip Faktör varyantlari
tanimlanabilmektedir.
Trombin olusum tahlili:
Faktör VII veya Faktör VII ile ilgili polipeptitlerin ya da Faktör VIII veya Faktör VIII ile ilgili
polipeptitlerin (örn. varyantlarin) trombin üretme kabiliyeti, ilgili tüm pihtilasma Faktörleri ve
fizyolojik konsantrasyonlardaki inhibitörler ve aktive edilmis trombositleri içeren bir tahlilde
Pihtilasma tayini:
Faktör VII polipeptitlerinin aktivitesi, ayni zamanda, esas olarak WO 92/15686 ya da US
,997,864`de anlatildigi gibi tek asamali bir pihtilasma tayini (tahlil 4) kullanilarak da
ölçülebilmektedir. Kisaca, test edilecek numune 50 mM Tris (pH 7,5) içinde seyreltilir, %0,1 BSA
C ile inkübe edilir. Pihtilasma süreleri ölçülür ve seri seyreltmede bir referans standart veya bir
sitratli normal insan plazmasi havuzu kullanilarak standart bir egri ile karsilastirilir.
Çalisma örnekleri
rFVIIa'nin
Sirasiyla Histidin ile ve Histidin olmadan dondurarak kurutulmus
Kompozisyonlari için stabilite verileri.
Daha az Dimer/Oligomer olusacak sekilde Histidin varligi olmaksizin dondurarak kurutmanin bir
avantaj oldugu görülecektir.
Kompozisyonlar
Kompozisyon A1 B1 C1 D1
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mglmL 25 mg/mL
Kompozisyon E1 F1 G1 H1
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
Kompozisyon I1 J1 K1 L1
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
kullanilacaktir; B1, D1, F1, H1, J1 ve L1 kompozisyonlari için Enjeksiyon için Su (WFI)
kullanilacaktir.
Sirasiyla Histidin ile ve Histidin olmadan (ve/veya Glisilglisin ve/veya NaCl) dondurarak
kurutulmus rFVlla'nin Kompozisyonlari için stabilite verileri.
NaCI'nin varligi olmadan dondurarak kurutmanin bir avantaj oldugu görülecektir, çünkü bu, kekin
çökme riskini azaltacaktir.
Kompozisyon A2 B2 C2 D2
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
Kompozisyon E2 F2 G2 H2
Sodyum klorür - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
Kompozisyon I2 J2 K2 L2
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Kompozisyon M2 N2 02 P2
Sodyum klorür - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Kompozisyon Q2 R2 82 T2
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Kompozisyon U2 V2 X2 Y2
Sodyum klorür - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Sulandirmaya yönelik olarak, A2, I2 ve Q2 kompozisyonlari için 1,55 mg/mL'Iik Histidin çözücüleri
kullanilacaktir; 82, .12 ve R2 kompozisyonlari için Enjeksiyon için Su (WFI) kullanilacaktir.
Sulandirmaya yönelik olarak, CZ, K2 ve 82 kompozisyonlari için 1,55 mg/mL'Iik Histidin
çözücüleri kullanilacaktir; D2, L2 ve T2 kompozisyonlari için Enjeksiyon için Su (WFI)
kullanilacaktir.
Sulandirmaya yönelik olarak, E2, M2 ve U2 kompozisyonlari için 2,92 mg/mL NaCl içeren 1,55
mg/mL'Iik Histidin çözücüleri kullanilacaktir; F2, N2 ve V2 kompozisyonlari için 2,92 mg/mL Tuzlu
Su kullanilacaktir.
mg/mL'Iik Histidin çözücüleri kullanilacaktir; H2, P2 ve Y2 kompozisyonlari için 2,92 mg/mL Tuzlu
Su kullanilacaktir.
Kompozisyonlarin üretimi
Genel olarak, kompozisyonlar, saflastirilmis bir yigin çözeltiden hazirlanmislardir. Eksipiyanlar
eklenmis ve çözelti, istenen rFVIIa konsantrasyonuna degin seyreltilmistir. Elde edilen çözelti,
sterilize edilmis bir membran filtre (0,2 mikron gözenek boyutu veya esdegeri) kullanilarak steril
olarak filtre edilmis ve steril cam siselere doldurulmustur. Siseler dondurarak kurutulmus, lastik
tipalarla kapatilmis ve alüminyum geçme tipi kapaklarla mühürlenmistir.
Dondurarak kurutmadan önce L-histidin eklenerek ve eklenmeksizin formülasyonlarda
olusan çözünür agregalarin içeriginin karsilastirilmasi
Asagidaki formülasyonlar hazirlanmistir (mg/ml cinsinden belirtilen tüm konsantrasyonlar):
Bilesen Formülasyon no.
L-Metionin 0,5 0,5 0,5 0,5
L-Histidin - - 1,55 1,55
Mannitol 30 25 30 25
Sakaroz 8 12 8 12
pH 6,0 6,0 6,0 6,0
Formülasyonlar, 5,3 ml'lik bir doldurma hacmi kullanilarak örnek 5'te tarif edildigi gibi
hazirlanmislardir. Dondurarak kurutma isleminden sonra, dimer, oligomer ve polimer formlarinin
içerigi, örnek 3'te tarif edildigi gibi GP-HPLC ile ölçülmüstür. Sonuçlar asagida belirtilmektedir:
Formülasyon no.
Dimerve oligomerformlari(%) 1,8 1,6 2,5 2,7
Polimerformlari(%) <0,3 <0,3 <0,3 <0,3
Sonuçlar, L-histidin eklenmeyen 1 ve 2 numarali formülasyonlarin, karsilik gelen L-histidin ihtiva
eden 3 ve 4 numarali formülasyonlara kiyasla, dondurarak kurutmadan sonra daha düsük dimer
ve oligomer formlari içerdigini göstermektedir. 10
Dondurarak kurutulmus bir rFVIIa formülasyonunun stabilitesi
Asagidakileri içeren bir formülasyon
rFVIIa 1,0 mg/ml
NaCI 2,34 mg/ml
CaCI2, 2H20 1,47 mg/ml
Glisilglisin 1,32 mg/ml
Polisorbat 80 0,07 mg/ml
L-Metionin 0,5 mg/ml
Mannitol 25 mg/ml
Sakaroz 10 mg/ml
pH 6,0
Örnek 5'te tarif edildigi gibi, 1,1 ml'lik doldurma hacimleri kullanilarak hazirlanmistir.
Formülasyon, karanlikta 25 °C ve 40 °C'ye yerlestirilmistir. Numuneler, asagidaki tablolara göre
toplanmistir. Dondurarak kurutulmus ürünün 10 mM L-histidin çözücüsünde sulandirilmasinda
sonra, örnek 3'te tarif edildigi gibi dimer/oligomer/polimer ve oksitlenmis formlarin içerikleri
ölçülürken, aktivite, örnek 4'te tarif edildigi gibi tek asamali pihtilasma tahlili ile belirlenmistir.
Parametre 25 °C'de depolama süresi (ay)
Dimer/oligomer formlari (%) 1,6 2,0 2,1
Polimer formlari (%)
Oksitlenmis formlar (%) 1,4 1,3 1,4
Parametre 40 °C'de depolama süresi (ay)
Dimer/oligomer formlari (%) 1,6 2,4 2,5 2,4
Polimer formlari (%)
Oksitlenmis formlar (%) 1,4 1,2 1,3 1,5
b.yen: belirlenmeyen
Sodyum klorürün, dondurarak kurutulmus kekin dis görünüsü üzerindeki etkisi, faktöriyel bir
tasarim çalismasinda incelenmistir. Degisken parametreler arasinda sodyum klorür Içerigi
bulunmustur. Çalismaya dahil edilen dört formülasyonun sonucu, tabloda gösterilmistir.
Formülasyon no. Sodyum klorür içerigi (mg/mL) Dis görünüs
1 O Kati homojen kek
2 O Kati homojen kek
3 3,50 Kismen çökmüs kek
4 3,50 Kismen çökmüs kek
Bütün formülasyonlar ayrica sunlari içermektedir:
Kalsiyum klorür
Glisilglisin
Polisorbat 80
Mannitol
Sakaroz
1,0 mg/mL
1,47 mg/mL
1,32 mg/mL
0,1 mg/mL
40 mg/mL
mg/mL
Ek olarak, 1 ve 2 numarali formülasyonlar, 0,5 mg/mL metionin içermektedir.
pH asagidaki seviyeye ayarlanmistir:
6,0 (formülasyon 1 ve 4)
,0 (formülasyon 2 ve 3)
FVII polipeptit kompozisyonlari için stabilite verileri
Kompozisyonlarin, 6 ay boyunca 25 °C'de saklandiktan sonra dimer/oligomer olusumu açisindan
kararli olduklari görülecektir.
Kompozisyonlar
Kompozisyon
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Kompozisyon E-9 F-9 G-9 H-9
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
A-9 ila H-9 arasindaki
kullanilacaktir.
kompozisyonlarinin sulandirilmasi için Enjeksiyon için Su (WFI)
B-9, D-9, F-9 ve H-9 kompozisyonlarinin sulandirilmasi için 1,55 mg/mL'Iik Histidin çözücüleri de
kullanilabilmektedir.
A-9 ila H-9 arasindaki kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat pH
4,5 degerine sahip olan kompozisyonlar da hazirlanmistir. Ayrica, A-9 ila H-9 arasindaki
kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat pH 5,5 degerine sahip olan
kompozisyonlar da hazirlanmistir.
Kompozisyon A-9-1 B-9-1 C-9-1 D-9-1
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Kompozisyon E-9-1 F-9-1 G-9-1 H-9-1
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Histidin çözücüleri de kullanilabilmektedir.
A-9-1 ila H-9-1 arasindaki kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat
pH 4,5 degerine sahip olan kompozisyonlar da hazirlanmistir. Ayrica, A-9-1 ila H-9-1 arasindaki
kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat pH 5,5 degerine sahip olan
kompozisyonlar da hazirlanmistir.
Kompozisyon A-9-2 B-9-2 C-9-2 D-9-2
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Kompozisyon E-9-2 F-9-2 G-9-2 H-9-2
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Histidin çözücüleri de kullanilabilmektedir.
A-9-2 ila H-9-2 arasindaki kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat
pH 4,5 degerine sahip olan kompozisyonlar da hazirlanmistir. Ayrica, A-9-2 ila H-9-2 arasindaki
kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat pH 5,5 degerine sahip olan
kompozisyonlar da hazirlanmistir.
Kompozisyon A-9-3 B-9-3 C-9-3 D-9-3
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Kompozisyon E-9-3 F-9-3 G-9-3 H-9-3
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
DH 5,0 5,0 5,0 5,0
kullanilacaktir.
çözücüleri de kullanilabilmektedir.
A-9-3 ila H-9-3 arasindaki kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat
pH 4,5 degerine sahip olan kompozisyonlar da hazirlanmistir. Ayrica, A-9-3 ila H-9-3 arasindaki
kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat pH 5,5 degerine sahip olan
kompozisyonlar da hazirlanmistir.
Kompozisyon A-9-4 B-9-4 C-9-4 D-9-4
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Kompozisyon E-9-4 F-9-4 G-9-4 H-9-4
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Histidin çözücüleri de kullanilabilmektedir.
A-9-4 ila H-9-4 arasindaki kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat
pH 4,5 degerine sahip olan kompozisyonlar da hazirlanmistir. Ayrica, A-9-4 ila H-9-4 arasindaki
kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat pH 5,5 degerine sahip olan
kompozisyonlar da hazirlanmistir.
Kompozisyon A-9-5 B-9-5 C-9-5 D-9-5
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
pH 5,0 5,0 5,0 5,0
Kompozisyon E-9-5 F-9-5 G-9-5 H-9-5
Glisilglisin - - - -
Mannitol 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL 25 mg/mL
DH 5,0 5,0 5,0 5,0
kullanilacaktir.
çözücüleri de kullanilabilmektedir.
A-9-5 ila H-9-5 arasindaki kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat
pH 4,5 degerine sahip olan kompozisyonlar da hazirlanmistir. Ayrica, A-9-5 ila H-9-5 arasindaki
kompozisyonlar ile ayni bilesenleri ve bilesen miktarlarini içeren fakat pH 5,5 degerine sahip olan
kompozisyonlar da hazirlanmistir.
Burada açiklanan yönler, sunlardir:
1. Farmasötik bir ilaç içeren bir kit olup, bahsedilen kit asagidakileri içermektedir:
a) bir kan pihtilasma faktörü polipeptidi ve sürfaktanlar, antioksidanlar, sakaritler ve
poliollerden olusan gruptan seçilen en az bir stabilize edici madde içeren bir kompozisyon,
burada, kompozisyon, bir birinci birim formunda yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem
içerigine ve bahsedilen birinci birim formunu ihtiva etmek için saklama aracina sahiptir; ve
b) bir ikinci birim formunda, bahsedilen kompozisyonun sulandirilmasi (çözelti olusturulmasi)
için bir çözücü ve asagidakilerden olusan listeden seçilen bilesenlerden en az birini içeren
bir uygulama araci:
(iii) sulu çözücü içinde çözüldügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 3 ila 9
araliginda tutmak için uygun bir maddei burada, madde, yaklasik 0,1 mM ila 100 mM
araligindaki bir miktarda bulunmaktadir,
(iv) ikinci birim formunun uygulama aracinda birinci birim formunun kompozisyonunun
çözülmesinden elde edilen sulandirilmis çözeltiyi esasen izotonik hale getirmek için
yeterli bir miktarda bir tonisite modifiye edici ajan;
ve bahsedilen ikinci birim formunu muhafaza etmek için saklama araci.
Yön 1'e uygun bir kit olup, burada ikinci birim formu ayrica, asagidakilerden olusan gruptan
seçilen en az bir bilesen ihtiva etmektedir: sürfaktanlar, antioksidanlar, sakaritler ve polioller.
Yön 1 veya 2'ye uygun bir kit olup, burada, polipeptit; asagidakilerden olusan listeden
seçilmektedir: insan Faktörü VIII, insan Faktörü Vlla, insan Faktörü IX, insan Faktörü X,
aktive edilmis insan Proteini C veya bir Faktör VII ekans varyanti.
Yönler 1 ila 3'ten herhangi birine uygun bir kit olup, burada, "sulu çözücü içinde
çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun
madde"; yaklasik 0,1mM ila yaklasik 40mM, yaklasik 0,1mM ile yaklasik 35mM, yaklasik
20mM, yaklasik 1mM ila yaklasik 15mM, yaklasik 5mM ile yaklasik 20mM veya yaklasik 5mM
ila yaklasik 15mM olmak üzere yaklasik 0,1 mM ila yaklasik 50 mM araliginda bir miktarda
bulunmaktadir.
Yönler 1 ila 4'ten herhangi birine uygun bir kit olup, burada, "sulu çözücü içinde
çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 3 ila 9 araliginda tutmak için uygun
madde"; asagidakilerden olusan listeden seçilmektedir: sitrik asit, asetik asit, histidin, malik
asit, fosforik asit, tartarik asit, süksinik asit, MES, HEPES, PIPES, imidazol, TRIS, Iaktik asit,
glutarik asit ve glisilglisin veya listelenen bu maddelerden en az ikisinin belirlenen aralikta bir
pH degeri saglama yetisi olan bir karisimi.
Yönler 1 ila 5'ten herhangi birine uygun bir kit olup, burada, ikinci birim formu; sulu çözücü
içinde çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 4 ila 7 araliginda, tercihen de
Yönler 1 ila 6'dan herhangi birine uygun bir kit olup, burada, ikinci birim formu; tercihen
yaklasik SOmM, yaklasik 0,5mM ila yaklasik 25mM, yaklasik 1mM ila yaklasik 20mM,
yaklasik 1mM ila yaklasik 15mM, yaklasik 5mM ila yaklasik 20mM veya yaklasik 5mM ila
yaklasik 15mM olmak üzere yaklasik 0,1 mM ila yaklasik 50 mM araliginda bir miktarda
histidin içermektedir.
Yönler 1 ila 7'den herhangi birine uygun bir kit olup, burada, "tonisite modifiye edici ajan",
asagidakilerden olusan listeden seçilmektedir: sodyum asetat, sodyum laktat, sodyum klorür,
potasyum klorür, kalsiyum klorür, magnezyum klorür, mannitol, gliserol, propilen glikol veya
tercihen asagidaki listeden seçilen bu tür modifiye edici ajanlardan en ikisinin bir karisimi:
sodyum klorür, magnezyum klorür, mannitol, gliserol, propilen glikol, kalsiyum klorir veya
bunlarin karisimlari.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci birim formu,
asagidakilerden olusan gruptan seçilen en az bir stabilize edici madde ihtiva etmektedir:
) bir antioksidan ve mannitolün kombinasyonu;
b) metionin ve bir poliolün bir kombinasyonu;
) bir sakarit ve mannitolün kombinasyonu;
d) sakaroz ve bir poliolün kombinasyonu;
e) metionin;
f) bir sürfaktan;
söz konusu kompozisyon yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine sahiptir.
Yön 9'a uygun bir kit olup, burada, bir antioksidan ile mannitolün kombinasyonu (a) ayrica bir
sakarit içermektedir.
Yön 9'a uygun bir kit olup, burada, metionin ile bir poliolün kombinasyonu (b) ayrica bir sakarit
içermektedir.
Yön 9'a uygun bir kit olup, burada, bir sakarit ile mannitolün kombinasyonu (c) ayrica bir
antioksidan içermektedir.
Yön 9'a uygun bir kit olup, burada, sakaroz ile bir poliolün kombinasyonu (d) ayrica bir
antioksidan içermektedir.
Yönler 9 ila 13'ten herhangi birine uygun bir kit olup, ayrica bir sürfaktan içermektedir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, antioksidan;
homosistein, sistein, sistationin, metionin, glutation ile homosistein, sistein, sistationin,
metionin, glutationdan herhangi birini içeren peptitlerden olusan gruptan seçilmekte ve
tercihen metionin olmaktadir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, sakarit; sakaroz,
dekstroz, laktoz, maltoz, trehaloz, siklodekstrinler, maltodekstrinler ve dekstranlardan olusan
gruptan seçilmekte ve tercihen sakaroz olmaktadir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, poliol; mannitol, sorbitol
ve ksilitolden olusan gruptan seçilmekte ve tercihen mannitol olmaktadir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci birim formunun
kompozisyonu; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen kompozisyonun 30
°C'de 8 ay boyunca depolanmasi sirasinda agirlikça en çok yaklasik %5'inin, tercihen
ya da agirlikça en çok yaklasik %1 ,0'inin agregatlara dönüstürülecegi sekilde stabildir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci birim formunun
kompozisyonu; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen kompozisyonun 30
°C'de 8 ay boyunca depolanmasi sirasinda agirlikça en çok yaklasik %6'sinin, tercihen
ya da agirlikça en çok yaklasik %1,5'inin oksitlenmis formlara dönüstürülecegi sekilde
stabildir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, bahsedilen poliol;
agirlikça yaklasik %5 ila agirlikça %90, tercihen agirlikça yaklasik %18 ila agirlikça %88,
agirlikça %70 arasinda degisen bir miktardadir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, bahsedilen sakarit;
agirlikça yaklasik %0 ila agirlikça %85, tercihen agirlikça yaklasik %3 ila agirlikça %80, %7
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, bahsedilen poliol;
oranina sahiptir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci birim formu ayrica
bir tonisite modifiye edicisini içermektedir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, sürfaktan; polisorbat 20
veya 80 gibi polisorbatlardan, Brij 35® gibi polioksietilen alkil eterlerden ya da Poloksamer
188 veya 407 gibi poloksamerlerden ve diger etilen/polipropilen blok polimerleri veya
PEG olusan gruptan seçilmektedir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, Faktör Vll polipeptidi;
yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 6 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ile yaklasik 5 mg/mL, yaklasik
0,6 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL gibi yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 10,0 mg/mL arasindaki
bir konsantrasyonda bulunmaktadir.
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, birinci birim formu,
Bundan önceki yönlerden herhangi birine uygun bir kit olup, burada, ikinci birim formu; CaCIz,
NaCI ve Glisilglisinden olusan listeden seçilen bir veya daha fazla bileseni içermektedir.
Bir kan pihtilasma faktörü polipeptidinin bir sivi formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir
yöntem olup, yöntem, asagidaki adimlari içermektedir:
a) yönler 1 ila 27'den herhangi birinde tarif edildigi gibi bir birinci ve bir ikinci birim formunun
saglanmasi;
b) söz konusu birinci ve ikinci birim formlarinin, uygulama araci içinde kompozisyonun
çözünmüs bir sivi çözeltisini temin edecek sekilde karistirilmasi.
Bir pihtilasma faktörüne duyarli sendromun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem olup, yön
28'e uygun yöntemle hazirlanan bir pihtilasma faktörünün bir sivi formülasyonunun etkili bir
miktarinin ihtiyaci olan bir özneye uygulanmasini içermektedir.
Yön 29'a uygun bir yöntem olup, burada, sendrom; bir FVll duyarli sendromdur ve bahsedilen
pihtilasma faktörü, bir Faktör VII polipeptididir.
Yön 30'a uygun yöntem olup, burada, bahsedilen sendrom; asagidakilerden olusan gruptan
seçilmektedir: kazanilmis veya dogustan gelen hemofili A, kazanilmis veya dogustan gelen
hemofili B, Faktör Xl eksikligi, Faktör VII eksikligi, Glanzmann trombasteni, trombositopeni,
von Willebrand hastaligi, Vlll veya IX faktörlerinin inhibitörleri gibi bir pihtilasma faktörü
inhibitörünün varligi, ameliyat, travma, dilüsyonel koagülopati ve antikoagülan tedavisi.
Bir Faktör VII duyarli sendromun tedavisi için yönler 1 ila 27'den herhangi birinde tanimlanan
bir kit formundaki bir ilacin hazirlanmasina yönelik olarak bir Faktör VII polipeptidinin
kullanimi.
Bir Faktör VII polipeptidi ve asagidakilerden olusan gruptan seçilen en az bir stabilize edici
madde içeren bir kompozisyon:
a) bir antioksidan ve mannitolün kombinasyonu;
b) metionin ve bir poliolün bir kombinasyonu;
) bir sakarit ve mannitolün kombinasyonu;
d) sakaroz ve bir poliolün kombinasyonu;
metionin; ve
yaklasik 0,06 ile 0,08 mg/mL arasinda bir miktarda bir polisorbat sürfaktan;
söz konusu kompozisyon yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine sahiptir;
Yön 33'e uygun kompozisyon olup, burada, bir antioksidan ile mannitolün kombinasyonu
ayrica bir sakarit içermektedir.
Yön 33'e uygun kompozisyon olup, burada, metionin ile bir poliolün kombinasyonu ayrica bir
sakarit içermektedir.
Yön 27'ye uygun kompozisyon olup, burada, bir sakarit ile mannitolün kombinasyonu ayrica
bir antioksidan içermektedir.
Yön 27'e uygun kompozisyon olup, burada, sakaroz ile bir poliolün kombinasyonu ayrica bir
antioksidan içermektedir.
Bundan önceki yönler 27 ila 37'den herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada,
antioksidan; homosistein, sistein, sistationin, metionin, gluthation ile homosistein, sistein,
sistationin, metionin, gluthationdan herhangi birini içeren peptitlerden olusan gruptan
seçilmekte ve tercihen metionin olmaktadir.
Bundan önceki yönler 27 ila 38'den herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada, sakarit;
sakaroz, dekstroz, Iaktoz, maltoz, trehaloz, siklodekstrinler, maltodekstrinler ve
dekstranlardan olusan gruptan seçilmekte ve tercihen sakaroz olmaktadir.
Bundan önceki yönler 27 ila 39'dan herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada, poliol;
mannitol, sorbitol ve ksilitolden olusan gruptan seçilmekte ve tercihen mannitol olmaktadir.
Bundan önceki yönler 27 ila 40'tan herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada,
kompozisyon; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen kompozisyonun 30
°C'de 8 ay boyunca depolanmasi sirasinda agirlikça en çok yaklasik %5'inin, tercihen
ya da agirlikça en çok yaklasik %1 ,O'inin agregalara dönüstürülecegi sekilde stabildir.
Bundan önceki yönler 27 ila 51'den herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada,
kompozisyon; Faktör VII polipeptidinin baslangiç içeriginin, bahsedilen kompozisyonun 30
ya da agirlikça en çok yaklasik %1 ,5'inin agregalara dönüstürülecegi sekilde stabildir.
Bundan önceki yönler 27 ila 42'den herhangi birine uygun kompozisyon olup, ayrica, sulu
çözücü içinde çözündügünde, söz konusu kompozisyonun pH degerinin 3 ila 9 araliginda,
tercihen 4 ila 7 arasinda, daha fazla tercihen 4,5 ila 6,5 araliginda, hatta daha tercihen 5,5
ila 6,5 arasinda tutulmasi için uygun bir madde içermektedir.
Yön 43'e uygun kompozisyon olup, burada, bahsedilen ajan; asagidakilerden olusan gruptan
seçilmektedir: sitrik asit, asetik asit, histidin, malik asit, fosforik asit, tartarik asit, süksinik asit,
MES, HEPES, PIPES, imidazol, TRIS, Iaktik asit, glutarik asit ve glisilglisin veya listelenen
bu maddelerden en az ikisinin belirlenen aralikta bir pH degeri saglama yetisi olan bir
karisimini.
Bundan önceki yönler 27 ila 44'ten herhangi birine uygun kompozisyon olup, ayrica, bir
tonisite modifiye edici içermektedir.
Yönler 45'e uygun kompozisyon olup, burada, tonisite modifiye edici, asagidakilerden olusan
listeden seçilmektedir: sodyum asetat, sodyum laktat, sodyum klorür, potasyum klorür,
kalsiyum klorür, magnezyum klorür, mannitol, gliserol, propilen glikol veya tercihen asagidaki
listeden seçilen bu tür modifiye edici ajanlardan en ikisinin bir karisimi: sodyum klorür,
magnezyum klorür, mannitol, gliserol, propilen glikol, kalsiyum klorür veya bunlarin
karisimlari.
Bundan önceki yönler 27 ila 46'dan herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada,
polisorbat sürfaktan; polisorbat 20 veya 80'den olusan gruptan seçilmekte ve tercihen de
polisorbat 80 olmaktadir.
Bundan önceki yönler 27 ila 47'den herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada, Faktör
VIl Polipeptidi; Insan Faktörü Vlla, Rekombinant Insan Faktörü Vlla ve Faktör Vll Sekans
Varyantindan olusan gruptan seçilmektedir.
Yön 48'e uygun kompozisyon olup, burada, Faktör Vll Polipeptidi; Insan Faktörü Vlla veya
Rekombinant Insan Faktörü Vlla'dir.
Bundan önceki yönler 27 ila 49'dan herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada, Faktör
VII Polipeptidi, Faktör VII sekans varyantidir ve burada, bahsedilen varyant ile dogal tipteki
Faktör Vll'nin aktivitesi arasindaki oran, mevcut tarifnamede açiklandigi üzere "in vitro
Proteoliz Tahlili" ve "in vitro Hidroliz Tahlilinden" bir veya daha fazlasi ile test edildiginde en
az 1,25'tir.
Bundan önceki yönler 27 ila 50'den herhangi birine uygun kompozisyon olup, burada, Faktör
VII polipeptidi; yaklasik 0,6 mg/mL ile yaklasik 6 mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 5
mg/mL, yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 4 mg/mL gibi yaklasik 0,6 mg/mL ila yaklasik 10,0
mg/mL arasindaki bir konsantrasyonda bulunmaktadir.
Yönler 27 ila 51'den herhangi birine uygun kompozisyonlar olup, asagidakilerden olusan
listeden seçilmektedir:
Bilesik Formülasyon i Formülasyon ii
FVII polipeptidi 0,6 ila 10 mg/ml 0,6 ila 10 mg/ml
Sakaroz 5 ila 20 mg/ml -
53. Yön 52'ye uygun kompozisyonlar olup, asagidakilerden olusan listeden seçilmektedir:
54. Yön 52'ye uygun kompozisyonlar olup, asagidakilerden olusan listeden seçilmektedir:
Polisorbat
,0 ila 7,0
,0 ile 7,0
Bilesik Formülasyon iii Formülasyon iv
FVIIa polipeptidi 0,6 ila 3,0 mg/ml 0,6 ila 3,0 mg/ml
Mannitol 25 mg/ml 25 mg/ml
Sakaroz 10 mg/ml 10 mg/ml
Metionin 0,5 mg/ml -
pH 5,5 ile 6,5 5,5 ila 6,5
Bilesik Formülasyon iii Formülasyon iv
FVIIa polipeptidi 0,6 ila 3,0 mg/ml 0,6 ila 3,0 mg/ml
Mannitol 25 mg/ml 25 mg/ml
Sakaroz 10 mg/ml 10 mg/ml
Metionin 0,5 mg/ml -
pH 5,0 ile 6,0 5,0 ila 6,0
55. Yönler 52 ila 54'ten herhangi birine uygun kompozisyonlar olup, yaklasik 0,07 mg/mL
miktarinda polisorbat 80 içermektedir.
56. Yönler 52 ila 55'ten herhangi birine uygun kompozisyonlar olup, yaklasik 1,0 mg/mL
miktarinda FVlIa polipeptidi içermektedir.
57. Yönler 52 ila 56'dan herhangi birine uygun kompozisyonlar olup, ayrica, asagidakilerden
olusan listeden seçilen bilesenlerden en az birini içermektedir: yaklasik 10 mM'Iik bir miktarda
Ca2+, tercihen CaCI2 x2H20 olarak; yaklasik 50 mM veya yaklasik 40 mM'Iik bir miktarda
(örn. 39 mM) NaCI, ve tercihen yaklasik 10 mM'Iik bir miktarda L-Histidin olarak Histidin.
sahip olmaktadir.
Yönler 27 ila 58'de tanimlanan kompozisyonlari hazirlamaya yönelik bir yöntem olup,
asagidaki adimlari içermektedir:
i) asagidakilerden olusan gruptan seçilen en az bir stabilize edici madde içeren bir çözeltide
Faktör VII polipeptidi saglanmasi:
a) bir antioksidan ve mannitolün kombinasyonu;
b) metionin ve bir poliolün bir kombinasyonu;
c) bir sakarit ve mannitolün kombinasyonu;
d) sakaroz ve bir poliolün bir kombinasyonu; ve
e) metionin; ve
yaklasik 0,06 ila 0,08 mg/mL arasinda bir miktarda bir polisorbat sürfaktan;
ii) agirlikça yaklasik %3'ten fazla olmayan bir nem içerigi olan bir kati kompozisyonun elde
edilmesi için sözü edilen çözeltinin islenmesi.
Bir FVII duyarli sendromun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem olup, yönler 27 ila 57'den
herhangi birinde tanimlanan bir kompozisyonun etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir özneye
uygulanmasini içermektedir.
Yön 60'a uygun yöntem olup, burada, bahsedilen sendrom, asagidakileri içeren gruptan
seçilmektedir:
kazanilmis veya dogustan gelen hemofili A; kazanilmis veya dogustan gelen hemofili B;
Faktör XI eksikligi;
Faktör VII eksikligi; Glanzmann trombasteni; trombositopeni; von Willebrand hastaligi;
VIll veya IX faktörlerinin inhibitörleri gibi bir pihtilasma faktörü inhibitörünün varligi; ameliyat;
dilüsyonel koagülopati; ve antikoagülan tedavisi.
Bir Faktör VII duyarli sendromun tedavisi için bir ilacin hazirlanmasinda bir Faktör VII
polipeptidinin kullanimi olup, söz konusu ilaç, yönler 27 ila 58'den herhangi birinde
tanimlanan bir kompozisyonu içermektedir.
Yön 62'ye uygun kullanim olup, burada, bahsedilen sendrom, asagidakileri içeren gruptan
seçilmektedir:
kazanilmis veya dogustan gelen hemofili A; kazanilmis veya dogustan gelen hemofili B;
Faktör XI eksikligi;
Faktör VII eksikligi; Glanzmann trombasteni; trombositopeni; von Willebrand hastaligi;
VIII veya IX faktörlerinin inhibitörleri gibi bir pihtilasma faktörü inhibitörünün varligi; ameliyat;
dilüsyonel koagülopati; ve antikoagülan tedavisi.
Claims (1)
- ISTEMLER Farmasötik bir ilaç içeren bir kit olup, özelligi; bahsedilen kitin asagidakileri içermesidir: a) bir birinci birim formunda asagidakileri içeren bir kompozisyon 1,0 mg/mL rekombinant Faktör Vlla, 2,34 mg/mL sodyum klorür, 1,47 mg/mL kalsiyum klorür, 2H20, 0,07 mg/mL polisorbat 80, 0,5 mg/mL metionin, 25 mg/mL mannitol, 10 mg/mL sakaroz, burada, kompozisyon, %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine ve bahsedilen birinci birim formunu ihtiva etmek için saklama aracina sahiptir; b) bir ikinci birim formu içerisinde, sulu çözücü içinde çözündügünde kompozisyonun pH degerini 6,0'da tutmak için uygun olan 0,5 mg/mL ila 3 mg/mL araliginda L-histidin içeren bir uygulama araci; ve bahsedilen ikinci birim formunu ihtiva etmek için saklama istem 1'e uygun bir kit olup, özelligi; asagidakileri içermesidir: a) bir birinci birim formunda asagidakileri içeren bir kompozisyon 1,0 mg/mL rekombinant Faktör Vlla, 2,34 mg/mL sodyum klorür, 1,47 mg/mL kalsiyum klorür, 2H20, 1,32 mg/mL glisilglisin, 0,07 mg/mL polisorbat 80, 0,5 mg/mL metionin, 25 mg/mL mannitol, 10 mg/mL sakaroz, burada, kompozisyon, %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine ve bahsedilen birinci birim formunu ihtiva etmek için saklama aracina sahiptir; b) bir ikinci birim formu içerisinde, sulu çözücü içinde çözündügünde kompozisyonun pH degerini 6,0'da tutmak için uygun olan 0,5 mg/mL ila 3 mg/mL araliginda L-histidin içeren bir uygulama araci; ve bahsedilen ikinci birim formunu ihtiva etmek için saklama istem 1'e uygun bir kit olup, özelligi; asagidakileri içermesidir: a) bir birinci birim formunda asagidakileri içeren bir kompozisyon 1,0 mg/mL rekombinant Faktör Vlla, 2,34 mg/mL sodyum klorür, 1,47 mg/mL kalsiyum klorür, 2H20, 0,07 mg/mL polisorbat 80, 0,5 mg/mL metionin, 25 mg/mL mannitol, 10 mg/mL sakaroz, burada, kompozisyon, %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine ve bahsedilen birinci birim formunu ihtiva etmek için saklama aracina sahiptir; b) bir ikinci birim formu içerisinde, sulu çözücü içinde çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 6,0'da tutmak için uygun olan 1,55 mg/mL'Iik bir konsantrasyonda histidin içeren bir uygulama araci; ve bahsedilen ikinci birim formunu ihtiva etmek için saklama araci. istem 2'ye uygun bir kit olup, özelligi; asagidakileri içermesidir: a) bir birinci birim formunda asagidakileri içeren bir kompozisyon 1,0 mg/mL rekombinant Faktör Vlla, 2,34 mg/mL sodyum klorür, 1,47 mg/mL kalsiyum klorür, 2H20, 1,32 mg/mL glisilglisin, 0,07 mg/mL polisorbat 80, 0,5 mg/mL metionin, 25 mg/mL mannitol, 10 mg/mL sakaroz, burada, kompozisyon, %3'ten fazla olmayan bir nem içerigine ve bahsedilen birinci birim formunu ihtiva etmek için saklama aracina sahiptir; ve b) bir ikinci birim formu içerisinde, sulu çözücü içinde çözündügünde bahsedilen kompozisyonun pH degerini 6,0'da tutmak için uygun olan 1,55 mg/mL'Iik bir konsantrasyonda histidin içeren bir uygulama araci; ve bahsedilen Ikinci birim formunu ihtiva etmek için saklama araci. Rekombinant Faktör VIIa'nin bir sivi formülasyonunu hazirlamaya yönelik bir yöntem olup, özelligi; asagidaki basamaklari içermesidir: a) Istemler 1 ila 4'ten herhangi birinde tarif edildigi gibi bir birinci ve bir ikinci birim formunun saglanmasi; b) Söz konusu birinci ve ikinci birim formlarinin, uygulama araci içinde kompozisyonun çözünmüs bir sivi çözeltisini temin edecek sekilde karistirilmasi. Bir Faktör VII duyarli sendromun tedavi edilmesinde kullanima yönelik istemler 1 ila 4'ten herhangi birinde tanimlandigi gibi bir kit olup, özelligi; bahsedilen sendromun, asagidakilerden olusan gruptan seçilmesidir: kazanilmis veya dogustan gelen hemofili A, kazanilmis veya dogustan gelen hemofili B, Faktör XI eksikligi, Faktör VII eksikligi, Glanzmann trombasteni, trombositopeni, von Willebrand hastaligi, VIII veya IX faktörlerinin inhibitörleri gibi bir pihtilasma faktörü inhibitörünün varligi, ameliyat, travma, dilüsyonel koagülopati ve antikoagülan tedavisi.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200301901 | 2003-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201809670T4 true TR201809670T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=34684457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/09670T TR201809670T4 (tr) | 2003-12-19 | 2004-12-17 | Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20070021338A1 (tr) |
EP (4) | EP1703899B1 (tr) |
JP (2) | JP2007519623A (tr) |
KR (4) | KR20150138427A (tr) |
CN (1) | CN1917861B (tr) |
AT (1) | ATE507822T1 (tr) |
AU (1) | AU2004298789A1 (tr) |
BR (1) | BRPI0417721B8 (tr) |
CA (1) | CA2549593C (tr) |
DE (1) | DE602004032573D1 (tr) |
DK (1) | DK2298287T3 (tr) |
ES (1) | ES2676644T3 (tr) |
HU (1) | HUE038162T2 (tr) |
MX (1) | MXPA06006886A (tr) |
PL (1) | PL2298287T3 (tr) |
PT (1) | PT2298287T (tr) |
RU (1) | RU2373953C2 (tr) |
SI (1) | SI2298287T1 (tr) |
TR (1) | TR201809670T4 (tr) |
WO (1) | WO2005058283A2 (tr) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5149470B2 (ja) | 1999-02-22 | 2013-02-20 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規のアルブミンを含有していない第viii因子処方物 |
BR0215216A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii |
BRPI0311959B8 (pt) | 2002-06-21 | 2021-05-25 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição, métodos para preparar um polipeptídeo estável do fator vii, e para tratar uma síndrome responsiva do fator vii, e, uso do polipeptídeo do fator vii |
WO2005002615A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides |
ES2381110T3 (es) | 2003-09-09 | 2012-05-23 | Novo Nordisk Health Care Ag | Polipéptidos de factor VII de coagulación |
KR20150138427A (ko) | 2003-12-19 | 2015-12-09 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 인자 vii 폴리펩티드의 안정화된 조성물 |
AU2012213951B2 (en) * | 2005-04-28 | 2014-10-16 | Novo Nordisk Health Care Ag | A closed container comprising an activated factor VII polypeptide, processes for the preparation of the same, and a kit and a method for use of the kit |
RU2440810C2 (ru) | 2005-04-28 | 2012-01-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Закрытый контейнер, содержащий активированный полипептид фактора vii, способы его получения и набор и способ применения набора |
PE20110803A1 (es) * | 2005-11-01 | 2011-11-07 | Wyeth Corp | Solucion de cloruro de sodio para reconstitucion o dilucion de farmaco |
DE102006008613A1 (de) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Dade Behring Marburg Gmbh | Stabilisierte Zubereitungen von Serin-Endopeptidasen, deren Herstellung und Verwendung |
WO2008009635A2 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Novo Nordisk Health Care Ag | Factor viia analogues with increased activity for treating thrombocytopenia |
WO2008023052A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Novo Nordisk Health Care Ag | Combination of a fvii and a thrombin-activable factor x |
CA2673260A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | Factor vii and viia compositions |
JP2010525034A (ja) * | 2007-05-02 | 2010-07-22 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | 芳香族保存料及び抗酸化剤を含有してなる高濃縮第vii因子ポリペプチド製剤 |
US7951368B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-05-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
US11197916B2 (en) | 2007-12-28 | 2021-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lyophilized recombinant VWF formulations |
EP3936116A1 (en) | 2007-12-28 | 2022-01-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Rrecombinant vwf containing formulations |
PT2349314E (pt) * | 2008-10-21 | 2013-05-28 | Baxter Int | Formulações de vwf recombinante liofilizado |
NZ593190A (en) * | 2008-11-07 | 2013-01-25 | Baxter Int | Factor viii formulations |
JP2012533548A (ja) * | 2009-07-14 | 2012-12-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 組成物における黄色形成および過酸化物形成を阻害する方法 |
WO2012079979A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Novo Nordisk A/S | Aqueous factor viii solution |
SG195261A1 (en) * | 2011-06-02 | 2013-12-30 | Baxter Int | Formulations of recombinant furin |
WO2014026954A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Novo Nordisk A/S | Liquid factor viii formulations |
JP6330026B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-05-23 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 第viii因子ポリペプチド製剤 |
TWI683666B (zh) * | 2013-03-15 | 2020-02-01 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ix多肽調配物 |
CN103893135B (zh) * | 2014-03-28 | 2017-01-11 | 中国医学科学院输血研究所 | 一种人血浆蛋白c的冻干稳定剂组合物及其用途 |
DK3177317T3 (en) * | 2014-08-04 | 2020-06-15 | Csl Ltd | Factor viii formulation |
GB201420139D0 (en) | 2014-11-12 | 2014-12-24 | Ucl Business Plc | Factor IX gene therapy |
JP6943858B2 (ja) * | 2015-12-23 | 2021-10-06 | フェニックス ティシュー リペア インコーポレイテッドPhoenix Tissue Repair,Inc. | コラーゲン7組成物及びそれを用いる方法 |
CN106139127B (zh) * | 2016-08-05 | 2020-04-07 | 无锡药明生物技术股份有限公司 | 重组凝血因子ⅷ冻干制剂 |
BR112019008239A2 (pt) * | 2016-11-02 | 2019-07-16 | Centrexion Therapeutics Corp | formulações aquosas, estáveis, injetáveis de capsaicina e uso médicos dos mesmos |
AU2018302342B2 (en) | 2017-07-20 | 2024-08-08 | Centrexion Therapeutics Corporation | Methods and compositions for treatment of pain using capsaicin |
US10842885B2 (en) | 2018-08-20 | 2020-11-24 | Ucl Business Ltd | Factor IX encoding nucleotides |
WO2021001522A1 (en) | 2019-07-04 | 2021-01-07 | CSL Behring Lengnau AG | A truncated von willebrand factor (vwf) for increasing the in vitro stability of coagulation factor viii |
CN116322920A (zh) | 2020-11-09 | 2023-06-23 | 武田药品工业株式会社 | 使用氧化硅吸附从血浆中纯化fviii |
JP7371208B2 (ja) * | 2022-01-19 | 2023-10-30 | Kmバイオロジクス株式会社 | von Willebrand因子含有製剤 |
CN116510006A (zh) * | 2022-01-31 | 2023-08-01 | 拜奥卡德联合股份公司 | 抗trbv9抗体的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US115590A (en) * | 1871-06-06 | Lfxlproxeixie | ||
DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4956386A (en) * | 1980-04-25 | 1990-09-11 | Gist-Brocades N.V. | Pharmaceutical compositions and process for their preparation |
US4404132A (en) | 1980-05-27 | 1983-09-13 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood coagulation promoting product |
CA1182748A (en) | 1980-11-21 | 1985-02-19 | Gerard Marx | Method for synthesizing procoagulant factor viii activity |
US4495278A (en) | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
US4382083A (en) | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
US5180583A (en) | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
JPH0780783B2 (ja) | 1985-11-26 | 1995-08-30 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 出血障害の治療のための第▲VII▼a因子を含有する治療組成物 |
US5595886A (en) * | 1986-01-27 | 1997-01-21 | Chiron Corporation | Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof |
EP0272304B1 (en) | 1986-06-24 | 1994-01-26 | Novo Nordisk A/S | A process for producing a coagulation active complex of factor viii fragments |
EP0317376B2 (fr) | 1987-10-23 | 1996-04-03 | Centre Regional De Transfusion Sanguine De Lille | Préparation de concentré de facteur IX humain de haute pureté et d'autres protéines plasmatiques |
CA1329760C (en) | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
US5472850A (en) | 1991-04-10 | 1995-12-05 | Oklahoma Medical Research Foundation | Quantitative clotting assay for activated factor VII |
JP2824430B2 (ja) | 1989-08-02 | 1998-11-11 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 血液凝固第▲vii▼因子または活性型血液凝固第▲vii▼因子の調製方法 |
US5580560A (en) | 1989-11-13 | 1996-12-03 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII/VIIa |
DE3939346A1 (de) | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
DE4001451A1 (de) | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
DE69131292T2 (de) | 1990-01-29 | 1999-09-30 | Zymogenetics, Inc. | Antikoagulierende proteine |
DE69233398D1 (de) | 1991-02-28 | 2004-09-16 | Novo Nordisk As | Modifizierter faktor-vii |
US5833982A (en) | 1991-02-28 | 1998-11-10 | Zymogenetics, Inc. | Modified factor VII |
US5817788A (en) | 1991-02-28 | 1998-10-06 | Zymogenetics, Inc. | Modified factor VII |
US5997864A (en) | 1995-06-07 | 1999-12-07 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
US5788965A (en) | 1991-02-28 | 1998-08-04 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
FR2684999A1 (fr) | 1991-12-16 | 1993-06-18 | Aquitaine Dev Transf Sanguine | Procede de fabrication d'un concentre de facteur vii active de haute purete essentiellement depourvu des facteurs vitamine k dependants et des facteurs viiic et viiicag. |
JP3155797B2 (ja) | 1991-12-26 | 2001-04-16 | 株式会社日立製作所 | 過電圧自己保護型半導体装置、及び、それを使用した半導体回路 |
AU670793B2 (en) | 1992-04-30 | 1996-08-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex |
US5699724A (en) * | 1992-12-02 | 1997-12-23 | Buhler Ag | Cleaning and sorting bulk material |
DK38293D0 (da) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Novo Nordisk As | Fremstilling af proteiner |
SE9301581D0 (sv) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
WO1995003332A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Baxter International Inc. | Activated human factor viii and method of preparation |
US6277828B1 (en) * | 1993-08-20 | 2001-08-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical formulations of nerve growth factor |
US5576291A (en) * | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
IL113010A0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US6372716B1 (en) | 1994-04-26 | 2002-04-16 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for factor IX |
US5580856A (en) * | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
DE4435520A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Immuno Ag | Verfahren zur Trennung von rekombinantem pro-Faktor IX von rekombinantem Faktor IX |
SE9403915D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
US5649959A (en) * | 1995-02-10 | 1997-07-22 | Sherwood Medical Company | Assembly for sealing a puncture in a vessel |
DE19531637A1 (de) | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
DE19538715A1 (de) | 1995-10-18 | 1997-04-30 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Reinigung von Faktor VII und aktiviertem Faktor VII |
AU7068896A (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Corunum Corporation | Protein composition derived from sesame seed and use thereof |
US6320029B1 (en) * | 1996-11-29 | 2001-11-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US5925738A (en) | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US5830852A (en) * | 1995-12-19 | 1998-11-03 | Cobra Therapeutics, Ltd. | Compositions for insulin-receptor mediated nucleic acid delivery |
US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
DE19903693A1 (de) | 1998-04-24 | 1999-10-28 | Centeon Pharma Gmbh | Protease zur Aktivierung des Gerinnungsfaktors VII |
TWI240627B (en) | 1996-04-26 | 2005-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
WO1998028007A1 (en) | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
US5804420A (en) | 1997-04-18 | 1998-09-08 | Bayer Corporation | Preparation of recombinant Factor VIII in a protein free medium |
US6461610B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-10-08 | Novo Nordisk A/S | Methods for modifying cell motility using factor VIIa or inactivated factor VIIa |
US6310183B1 (en) | 1997-09-10 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Coagulation factor VIIa composition |
WO2001082943A2 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Novo Nordisk A/S | Subcutaneous administration of coagulation factor vii |
AT409334B (de) | 1997-09-19 | 2002-07-25 | Immuno Ag | Pharmazeutisches präparat enthaltend vitamin k-abhängige einzelfaktoren |
US6017882A (en) | 1997-10-23 | 2000-01-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
US6693075B1 (en) | 1997-10-23 | 2004-02-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
US6747003B1 (en) | 1997-10-23 | 2004-06-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
US7247708B2 (en) | 1997-10-23 | 2007-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified vitamin K-dependent polypeptides |
DE19853033A1 (de) | 1998-11-18 | 2000-05-25 | Centeon Pharma Gmbh | Stabilisierte Proteinzubereitung für einen Gewebekleber |
JP5149470B2 (ja) * | 1999-02-22 | 2013-02-20 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規のアルブミンを含有していない第viii因子処方物 |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US20010031721A1 (en) | 1999-05-05 | 2001-10-18 | Chandra Webb | Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations |
EP1198565A1 (en) | 1999-07-07 | 2002-04-24 | Maxygen Aps | A method for preparing modified polypeptides |
DK1194161T3 (da) | 1999-07-13 | 2006-02-13 | Biovitrum Ab | Stabile faktor VIII-sammensatninger |
DE19937218A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Aventis Behring Gmbh | Verfahren zur Reindarstellung der den Blutgerinnungsfaktor VII aktivierenden Protease, ihres Proenzyms oder eines Gemisches beider Proteine mittels Affinitätschromatographie |
AU6558400A (en) * | 1999-08-17 | 2001-03-13 | Novo Nordisk A/S | Stabilisation of freeze-dried cake |
US6586574B1 (en) * | 1999-08-17 | 2003-07-01 | Nn A/S | Stabilization of freeze-dried cake |
JP4451514B2 (ja) | 1999-08-24 | 2010-04-14 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 血液凝固第vii因子改変体 |
ATE389414T1 (de) | 1999-09-08 | 2008-04-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Stabile proteinlösung abgefüllt in einem behältnis aus hydrophobem harz und eine methode zur stabilisierung derselben |
US6750053B1 (en) | 1999-11-15 | 2004-06-15 | I-Stat Corporation | Apparatus and method for assaying coagulation in fluid samples |
AU783512B2 (en) | 2000-02-11 | 2005-11-03 | Bayer Healthcare Llc | Factor VII or VIIa-like molecules |
US6952212B2 (en) | 2000-03-24 | 2005-10-04 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Frame decimation for structure from motion |
DE60143292D1 (de) | 2000-05-03 | 2010-12-02 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Varianten des menschlichen Koagulationsfaktors VII |
US7015194B2 (en) | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
US20030211094A1 (en) | 2001-06-26 | 2003-11-13 | Nelsestuen Gary L. | High molecular weight derivatives of vitamin k-dependent polypeptides |
US6423826B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-07-23 | Regents Of The University Of Minnesota | High molecular weight derivatives of vitamin K-dependent polypeptides |
SE0002960D0 (sv) | 2000-08-21 | 2000-08-21 | Eurotube Ab | Engångs-smådjursfälla |
EP2253703A1 (en) | 2000-09-13 | 2010-11-24 | Novo Nordisk Health Care AG | Human coagulation factor VII variants |
KR100880624B1 (ko) | 2000-10-02 | 2009-01-30 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 비타민 k-의존 단백질의 생산 방법 |
AU2002218029A1 (en) | 2000-11-09 | 2002-05-21 | The Scripps Research Institute | Modified factor viia |
EP1226829B1 (de) | 2001-01-08 | 2008-06-11 | CSL Behring GmbH | Stabilisierte Flüssigzubereitung der den Blutgerinnungsfaktor VII aktivierenden Protease oder ihres Proenzyms |
US6825323B2 (en) * | 2001-01-10 | 2004-11-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compositions for treatment of hemorrhaging with activated factor VIIa in combination with fibrinogen and methods of using same |
IL157842A0 (en) | 2001-03-22 | 2004-03-28 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Coagulation factor vii derivatives |
US7329724B2 (en) | 2001-07-10 | 2008-02-12 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Pharmaceutically stable hemostatic compositions |
US7125843B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
US7795210B2 (en) | 2001-10-10 | 2010-09-14 | Novo Nordisk A/S | Protein remodeling methods and proteins/peptides produced by the methods |
CN102180944A (zh) | 2001-10-10 | 2011-09-14 | 诺和诺德公司 | 肽的重构和糖缀合 |
US7265084B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US7265085B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-09-04 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US6858587B2 (en) | 2001-11-02 | 2005-02-22 | Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. | Use of tissue factor agonist or tissue factor antagonist for treatment of conditions related to apoptosis |
US7078479B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-07-18 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and alpha2-antiplasmin polypeptides |
US7125846B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and factor V polypeptides |
EP1446150A1 (en) | 2001-11-09 | 2004-08-18 | Novo Nordisk Health Care AG | Pharmaceutical composition comprising factor vii polypeptides and protein c inhibitors |
US20030119743A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-06-26 | Rasmus Rojkjaer | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and tissue plasminogen inhibitors |
BR0215216A (pt) | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii |
KR20040065278A (ko) | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
CA2470313A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Michael Bech Jensen | Liquid composition of modified factor vii polypeptides |
ATE488581T1 (de) | 2002-04-30 | 2010-12-15 | Bayer Healthcare Llc | Faktor vii oder faktor viia polypeptidvarianten |
US20050131005A1 (en) | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Jiabing Wang | 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
ES2377959T3 (es) * | 2002-05-03 | 2012-04-03 | Novo Nordisk Health Care Ag | Composiciones sólidas estabilizadas de factor VII modificado |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
BRPI0311959B8 (pt) | 2002-06-21 | 2021-05-25 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição, métodos para preparar um polipeptídeo estável do fator vii, e para tratar uma síndrome responsiva do fator vii, e, uso do polipeptídeo do fator vii |
CA2502162C (en) | 2002-09-30 | 2014-04-15 | Maxygen Holdings Ltd. | Fvii or fviia variants having increased clotting activity |
AT501088A2 (de) | 2002-12-18 | 2006-06-15 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Stabile therapeutische proteine |
MXPA05009914A (es) | 2003-03-18 | 2006-01-09 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composiciones farmaceuticas acuosas, liquidas de polipeptidos del factor vii. |
US7897734B2 (en) | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
KR20060015574A (ko) | 2003-05-23 | 2006-02-17 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 용액 중 단백질 안정화 |
WO2005002615A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous pharmaceutical composition of factor vii polypeptides |
CN102872451A (zh) | 2003-08-14 | 2013-01-16 | 诺和诺德医疗保健公司 | 因子vii多肽类的含水液体药物组合物 |
KR20150138427A (ko) * | 2003-12-19 | 2015-12-09 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 인자 vii 폴리펩티드의 안정화된 조성물 |
RU2440810C2 (ru) | 2005-04-28 | 2012-01-27 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Закрытый контейнер, содержащий активированный полипептид фактора vii, способы его получения и набор и способ применения набора |
-
2004
- 2004-12-17 KR KR1020157033735A patent/KR20150138427A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-17 PT PT101810455T patent/PT2298287T/pt unknown
- 2004-12-17 AT AT04804925T patent/ATE507822T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-17 TR TR2018/09670T patent/TR201809670T4/tr unknown
- 2004-12-17 SI SI200432443T patent/SI2298287T1/en unknown
- 2004-12-17 CA CA2549593A patent/CA2549593C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-17 JP JP2006544456A patent/JP2007519623A/ja not_active Withdrawn
- 2004-12-17 BR BRPI0417721A patent/BRPI0417721B8/pt active IP Right Grant
- 2004-12-17 AU AU2004298789A patent/AU2004298789A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-17 HU HUE10181045A patent/HUE038162T2/hu unknown
- 2004-12-17 EP EP04804925A patent/EP1703899B1/en not_active Revoked
- 2004-12-17 KR KR1020147015794A patent/KR20140093711A/ko active Application Filing
- 2004-12-17 EP EP18166460.8A patent/EP3378470A1/en active Pending
- 2004-12-17 DE DE602004032573T patent/DE602004032573D1/de active Active
- 2004-12-17 RU RU2006120081/15A patent/RU2373953C2/ru active
- 2004-12-17 EP EP10181045.5A patent/EP2298287B1/en active Active
- 2004-12-17 KR KR1020137002528A patent/KR20130026498A/ko active Application Filing
- 2004-12-17 PL PL10181045T patent/PL2298287T3/pl unknown
- 2004-12-17 WO PCT/EP2004/053587 patent/WO2005058283A2/en active Application Filing
- 2004-12-17 ES ES10181045.5T patent/ES2676644T3/es active Active
- 2004-12-17 DK DK10181045.5T patent/DK2298287T3/en active
- 2004-12-17 EP EP10182055A patent/EP2311437A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-17 CN CN2004800377996A patent/CN1917861B/zh active Active
- 2004-12-17 MX MXPA06006886A patent/MXPA06006886A/es active IP Right Grant
- 2004-12-17 KR KR1020067012169A patent/KR20060109950A/ko not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-06-09 US US11/450,783 patent/US20070021338A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-19 US US12/407,266 patent/US8658597B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-04 JP JP2013000259A patent/JP5852024B2/ja active Active
- 2013-12-10 US US14/101,742 patent/US20140127181A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-12-18 US US14/974,787 patent/US20160101163A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-20 US US15/900,094 patent/US20180369347A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-10-14 US US16/600,883 patent/US20200046812A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-15 US US17/231,769 patent/US20220054604A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201809670T4 (tr) | Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları. | |
KR101212025B1 (ko) | 인자 ⅶ 폴리펩티드의 안정화된 고체 조성물 | |
US20090075895A1 (en) | Stabilised Solid Composition of Modified Factor VII | |
JP5184738B2 (ja) | 修飾第vii因子の安定化された固体組成物 | |
AU2014250714B2 (en) | Stabilised compositions of factor VII polypeptides |