JP4824559B2 - 凝固因子viiポリペプチド - Google Patents
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Description
X1 は、E, D, A, または F;
X2 は、E, D, K, A, F, または N;
X3 は、E, D, K, R, A, または F;
X4 は、D, A, または F;
X5 は、E, D, K, R, A, F, または N;
X6 は、E, D, K, R, A, または F;
X7 は、C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X8 は、A, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, または W;
X9 は、A, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X10 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X11 は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X12 は、A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X13 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X14 は、A, D, E, F, G, I, L, M, P, S, T, V, W, または Y;
X15 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X16 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X17 は、A, D, E, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X18 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X19 は、A, E, F, G, H, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X20 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W, または Y;
X21 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X22 は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, V, W, または Y; および
X23 は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y);
および/または
ii)SEQ ID NO: 1の K18, R36, K62, Q64, L65, I69, F71, L73, P74, E77, G78, R79, K85, Q88, N93, F275, R277, M306, Q308, D309, または R379から選択された位置のアミノ酸に対応する一以上のアミノ酸が、システインアミノ酸残基で置換され、前記システインアミノ酸残基が組織因子結合親和性を減少させ、かつ前記システインアミノ酸残基が任意的には化学基と結合し、前記化学基が前記因子VIIポリペプチドの分子量を増加させる因子VIIポリペプチド;
および/または
iii)SEQ ID NO: 1のR36, Q64, I69, F71, P74, E77, G78, Q88, N93, F275, M306, T307, または D309から選択された位置で始まるアミノ酸に対応するアミノ酸置換によって導入された一以上のNグリコシル化部位N-Xaa-S/Tを含む因子VIIポリペプチド(式中、Xaaは、Pを除く任意のアミノ酸であり、導入されたN-グリコシル化部位は、組織因子結合親和性を減少させる)。
X1は、E, D, A, または F;
X2は、E, D, K, A, F, または N;
X3は、E, D, K, R, A, または F;
X4は、D, A, または F;
X5は、E, D, K, R, A, F, または N;
X6は、E, D, K, R, A, または F;
X7は、C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X8は、A, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, または W;
X9は、A, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X10は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X11は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X12は、A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X13は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X14は、A, D, E, F, G, I, L, M, P, S, T, V, W, または Y;
X15は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X16は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X17は、A, D, E, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X18は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X19は、A, E, F, G, H, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X20は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W, または Y;
X21は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X22は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, V, W, または Y; および
X23は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y);
および/または
ii)SEQ ID NO: 1のK18, R36, K62, Q64, L65, I69, F71, L73, P74, E77, G78, R79, K85, Q88, N93, F275, R277, M306, Q308, D309, または R379 から選択された位置のアミノ酸に対応する一以上のアミノ酸が、システインアミノ酸残基で置換され、前記システインアミノ酸残基が組織因子結合親和性を減少させ、かつ前記システインアミノ酸残基が任意的には化学基と結合し、前記化学基が因子VIIポリペプチドの分子量を増加させる因子VIIポリペプチド;
および/または
iii)SEQ ID NO: 1のR36, Q64, I69, F71, P74, E77, G78, Q88, N93, F275, M306, T307, または D309 から選択された位置で始まるアミノ酸に対応するアミノ酸置換によって導入された一以上のNグリコシル化部位N-Xaa-S/Tを含む因子VIIポリペプチド(式中、Xaaは、Pを除く任意のアミノ酸であり、導入されたN-グリコシル化部位は、組織因子結合親和性を減少させる)。
X1は、E, D, A, または F;
X2は、E, D, K, A, F, または N;
X3は、E, D, K, R, A, または F;
X4は、D, A, または F;
X5は、E, D, K, R, A, F, または N;
X6は、E, D, K, R, A, または F;
X7は、C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X8は、A, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, または W;
X9は、A, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X10は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X11は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X12は、A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X13は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X14は、A, D, E, F, G, I, L, M, P, S, T, V, W, または Y;
X15は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X16は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X17は、A, D, E, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X18は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X19は、A, E, F, G, H, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X20は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W, または Y;
X21は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X22は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, V, W, または Y; および
X23は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y);
および/または
ii)SEQ ID NO: 1のK18, R36, K62, Q64, L65, I69, F71, L73, P74, E77, G78, R79, K85, Q88, N93, F275, R277, M306, Q308, D309, または R379 から選択された位置のアミノ酸に対応する一以上のアミノ酸が、システインアミノ酸残基で置換され、前記システインアミノ酸残基が組織因子結合親和性を減少させ、かつ前記システインアミノ酸残基が任意的には化学基と結合し、前記化学基が因子VIIポリペプチドの分子量を増加させる因子VIIポリペプチド;
および/または
iii)SEQ ID NO: 1のR36, Q64, I69, F71, P74, E77, G78, Q88, N93, F275, M306, T307, または D309から選択された位置で始まるアミノ酸に対応するアミノ酸置換によって導入された一以上のNグリコシル化部位N-Xaa-S/Tを含む因子VIIポリペプチド(式中、Xaaは、Pを除く任意のアミノ酸であり、導入されたN-グリコシル化部位は、組織因子結合親和性を減少させる)。
X1は、E, D, A, または F;
X2は、E, D, K, A, F, または N;
X3は、E, D, K, R, A, または F;
X4は、D, A, または F;
X5は、E, D, K, R, A, F, または N;
X6は、E, D, K, R, A, または F;
X7は、C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X8は、A, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, または W;
X9は、A, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X10は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X11は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X12は、A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X13は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X14は、A, D, E, F, G, I, L, M, P, S, T, V, W, または Y;
X15は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X16は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X17は、A, D, E, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X18は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X19は、A, E, F, G, H, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X20は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W, または Y;
X21は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X22は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, V, W, または Y; および
X23は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y);
および/または
ii)SEQ ID NO: 1のK18, R36, K62, Q64, L65, I69, F71, L73, P74, E77, G78, R79, K85, Q88, N93, F275, R277, M306, Q308, D309, または R379 から選択された位置のアミノ酸に対応する一以上のアミノ酸が、システインアミノ酸残基で置換され、前記システインアミノ酸残基が組織因子結合親和性を減少させ、かつ前記システインアミノ酸残基が任意的には化学基と結合し、前記化学基が因子VIIポリペプチドの分子量を増加させる因子VIIポリペプチド;
および/または
iii)SEQ ID NO: 1のR36, Q64, I69, F71, P74, E77, G78, Q88, N93, F275, M306, T307, または D309 から選択された位置で始まるアミノ酸に対応するアミノ酸置換によって導入された一以上のNグリコシル化部位N-Xaa-S/Tを含む因子VIIポリペプチド(式中、Xaaは、Pを除く任意のアミノ酸であり、導入されたN-グリコシル化部位は、組織因子結合親和性を減少させる)。
X1は、E, D, A, または F;
X2は、E, D, K, A, F, または N;
X3は、E, D, K, R, A, または F;
X4は、D, A, または F;
X5は、E, D, K, R, A, F, または N;
X6は、E, D, K, R, A, または F;
X7は、C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X8は、A, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, または W;
X9は、A, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X10は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X11は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X12は、A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X13は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X14は、A, D, E, F, G, I, L, M, P, S, T, V, W, または Y;
X15は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X16は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X17は、A, D, E, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X18は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X19は、A, E, F, G, H, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X20は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W, または Y;
X21は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X22は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, V, W, または Y; および
X23は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y);
および/または
ii)SEQ ID NO: 1のK18, R36, K62, Q64, L65, I69, F71, L73, P74, E77, G78, R79, K85, Q88, N93, F275, R277, M306, Q308, D309, または R379 から選択された位置のアミノ酸に対応する一以上のアミノ酸が、システインアミノ酸残基で置換され、前記システインアミノ酸残基が組織因子結合親和性を減少させ、かつ前記システインアミノ酸残基が任意的には化学基と結合し、前記化学基が因子VIIポリペプチドの分子量を増加させる因子VIIポリペプチド;
および/または
iii)SEQ ID NO: 1のR36, Q64, I69, F71, P74, E77, G78, Q88, N93, F275, M306, T307, または D309 から選択された位置で始まるアミノ酸に対応するアミノ酸置換によって導入された一以上のNグリコシル化部位N-Xaa-S/Tを含む因子VIIポリペプチド(式中、Xaaは、Pを除く任意のアミノ酸であり、導入されたN-グリコシル化部位は、組織因子結合親和性を減少させる)。
b)野生型ヒトFVIIaを含む組成物と、組換え体の野生型ヒト因子VIIaよりも低い組織因子結合親和性を示し、かつ組換え体の野生型ヒト因子VIIaと比較して実質的に同等または増加した活性を示す因子VIIポリペプチドを含む第二の組成物。
WO 01/83725, WO 02/22776, WO 02/077218, PCT/DK02/00635, デンマーク特許出願PA 2002 01423, デンマーク特許出願PA 2001 01627; WO 02/38162 (Scripps Research Institute)に開示されたFVII変異体; およびJP 2001061479 (Chemo-Sero-Therapeutic Res Inst.)に開示された増強された活性を有するFVIIa変異体が含まれる。
8T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/K337A-FVII, F374Y/V158D-FVII, F374Y/E296V-FVII, F374Y/M298Q-FVII, F374Y/V158T-FVII, F374Y/S314E-FVII, F374Y/L305V-FVII, F374Y/L305V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D-FVII, F374Y/L305V/E296V-FVII, F374Y/L305V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T-FVII, F374Y/L305V/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E-FVII, F374Y/K337A/V158T-FVII, F374Y/K337A/M298Q-FVII, F374Y/K337A/E296V-FVII, F374Y/K337A/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q-FVII, F374Y/V158D/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q-FVII, F374Y/V158T/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E-FVII, F374Y/S314E/M298Q-FVII, F374Y/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158D-FVII, F374Y/L305V/K337A/E296V-FVII, F374Y/L305V/K337A/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/E296V/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/V158T-FVII, F374Y/L305V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158T-FVII, F374Y/K337A/S314E/M298Q-FVII, F374Y/K337A/S314E/E296V-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158D-FVII, F374Y/K337A/V158T/M298Q-FVII, F374Y/K337A/V158T/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/V158D-FVII, F374Y/K337A/E296V/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158D/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158D/M298Q/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158T/M298Q/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E/M298Q-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, S52A-因子VII, S60A-因子VII; R152E-因子VII, S344A-因子VII, Glaドメインを欠く因子VIIa; および P11Q/K33E-FVII, T106N-FVII, K143N/N145T-FVII, V253N-FVII, R290N/A292T-FVII, G291N-FVII, R315N/V317T-FVII, K143N/N145T/R315N/V317T-FVII; および 233Thrから240Asnまでのアミノ酸配列内に置換、付加また欠失を有するFVII、304Argから329Cysまでのアミノ酸配列内に置換、付加または欠失を有するFVII、が含まれるがこれらに限定されない。
上述したパラメータを有するGAPプログラムは有用である。上述したパラメータは、GAPアルゴリズムを使用するポリペプチド比較についてのデフォルトパラメータである(エンドギャップについてはペナルティを課さない)。
上述したパラメータを有するGAPプログラムは有用である。上述したパラメータは、核酸分子比較のためのデフォルトパラメータである。
X1は、E, D, A, または F;
X2は、E, D, K, A, F, または N;
X3は、E, D, K, R, A, または F;
X4は、D, A, または F;
X5は、E, D, K, R, A, F, または N;
X6は、E, D, K, R, A, または F;
X7は、C, D, E, F, G, H, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X8は、A, G, H, I, K, L, M, P, R, S, T, V, または W;
X9は、A, D, E, F, G, H, I, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X10は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X11は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X12は、A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X13は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X14は、A, D, E, F, G, I, L, M, P, S, T, V, W, または Y;
X15は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X16は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X17は、A, D, E, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X18は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y;
X19は、A, E, F, G, H, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W, または Y;
X20は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W, または Y;
X21は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, R, S, T, V, W, または Y;
X22は、A, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, V, W, または Y; および
X23は、A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, S, T, V, W, または Y.)。
施形態において、SEQ ID NO: 1のF275が、システインアミノ酸残基と置換される。一つの実施形態において、SEQ ID NO: 1のR277が、システインアミノ酸残基と置換される。一つの実施形態において、SEQ ID NO: 1のM306が、システインアミノ酸残基と置換される。一つの実施形態において、SEQ ID NO: 1のQ308が、システインアミノ酸残基と置換される。一つの実施形態において、SEQ ID NO: 1のD309が、システインアミノ酸残基と置換される。一つの実施形態において、SEQ ID NO: 1のR379が、システインアミノ酸残基と置換される。
b)野生型ヒトFVIIaを含む第一の組成物と、組み換え体野生型ヒト因子VIIaよりも低い組織因子結合親和性を有し、かつ組み換え体野生型ヒト因子VIIaと比較して実質的に同等または増加した活性を有する因子VIIポリペプチドを含む第二の組成物。
例1
FVII-(S43N), FVII-(K62E), FVII-(Q64E), FVII-(I69F), FVII-(K62E/I69A), FVII-(Q64E/I69A), FVII-(Q62E/Q64E/I69A), FVII-(K62E/I69F), FVII-(Q64E/I69F), FVII-(K62E/Q64E/I69F), FVII-(S43C), FVII-(I69C), FVII-(Q64C), FVII-(M306C), FVII-(R277C), FVII-(I69N/F71T), FVII-(F71N/L73T), FVII-(R277N), および FVII-(D309N/L311T)をコードするDNA構築物:
FVII-(S43N), FVII-(K62E), FVII-(Q64E), FVII-(I69F), FVII-(K62E/I69A), FVII-(Q64E/I69A), FVII-(Q62E/Q64E/I69A), FVII-(K62E/I69F), FVII-(Q64E/I69F), FVII-(K62E/Q64E/I69F), FVII-(S43C), FVII-(I69C), FVII-(Q64C), FVII-(M306C), FVII-(R277C), FVII-(I69N/F71T), FVII-(F71N/L73T), FVII-(R277N), および FVII-(D309N/L311T)をコードするDNA構築物は、ヒトFVIIを挿入するスーパーコイル化された二本鎖DNAベクターと、所望の変異を含む二つの合成プライマーとを使用する部位特異的突然変異誘発によって調製された。以下のプライマーが使用された:
FVII-(S43N)について:
5’- GGACGAAGCTGTTCTGGATTAACTACAGTGATGGGGACCAG-3’ (SEQ ID NO:2)
5’- CTGGTCCCCATCACTGTAGTTAATCCAGAACAGCTTCGTCC-3’(SEQ ID NO:3)
FVII-(K62E)について:
5’- GGGGGCTCCTGCGAGGACCAGCTCCAG-3’(SEQ ID NO:4)
5’- CTGGAGCTGGTCCTCGCAGGAGCCCCC-3’(SEQ ID NO:5)
FVII-(Q64E)について:
5’- GGGCTCCTGCAAGGACGAGCTCCAGTCCTATATCTGC-3’(SEQ ID NO:6)
5’- GCAGATATAGGACTGGAGCTCGTCCTTGCAGGAGCCC-3’(SEQ ID NO:7)
FVII-(I69F)について:
5’- CCAGCTCCAGTCCTATTTCTGCTTCTGCCTCCC-3’(SEQ ID NO:8)
5’- GGGAGGCAGAAGCAGAAATAGGACTGGAGCTGG-3’(SEQ ID NO:9)
FVII-(K62E/I69A)について:
5’- GGGGGCTCCTGCGAGGACCAGCTCCAGTCCTATGCCTGCTTCTGCCTC-3’(SEQ ID NO:10)
5’- GAGGCAGAAGCAGGCATAGGACTGGAGCTGGTCCTCGCAGGAGCCCCC-3’(SEQ ID NO:11)
FVII-(Q64E/I69A)について:
5’- GGGCTCCTGCAAGGACGAGCTCCAGTCCTATGCCTGCTTCTGCCTCC-3’(SEQ ID NO:12)
5’- GGAGGCAGAAGCAGGCATAGGACTGGAGCTCGTCCTTGCAGGAGCCC-3’(SEQ ID NO:13)
FVII-(K62E/Q64E/I69A)について:
5’- GGGGGCTCCTGCGAGGACGAGCTCCAGTCCTATGCCTGCTTCTGCCTCC-3’(SEQ ID NO:14)
5’- GGAGGCAGAAGCAGGCATAGGACTGGAGCTCGTCCTCGCAGGAGCCCCC-3’(SEQ ID NO:15)
FVII-(S43C)について:
5'-GGACGAAGCTGTTCTGGATTTGCTACAGTGATGGGGAC-3’(SEQ ID NO:16)
5'-GTCCCCATCACTGTAGCAAATCCAGAACAGCTTCGTCC-3’(SEQ ID NO:17)
FVII-(I69C)について:
5'-CCAGCTCCAGTCCTATTGCTGCTTCTGCCTCCCTG-3’(SEQ ID NO:18)
5'-CAGGGAGGCAGAAGCAGCAATAGGACTGGAGCTGG-3’(SEQ ID NO:19)
FVII-(Q64C)について:
5'-GGGCTCCTGCAAGGACTGCCTCCAGTCCTATATCTG-3’(SEQ ID NO:20)
5'-CAGATATAGGACTGGAGGCAGTCCTTGCAGGAGCCC-3’(SEQ ID NO:21)
FVII-(R277C)について:
5'-GGACGCTGGCCTTCGTGTGCTTCTCATTGGTCAGCG-3’(SEQ ID NO:22)
5'-CGCTGACCAATGAGAAGCACACGAAGGCCAGCGTCC-3’(SEQ ID NO:23)
FVII-(M306C)について:
5'-CAACGTGCCCCGGCTGTGCACCCAGGACTGCCTGC-3’(SEQ ID NO:24)
5'-GCAGGCAGTCCTGGGTGCACAGCCGGGGCACGTTG-3’(SEQ ID NO:25)
FVII-(I69N/F71T)について:
5'-CCAGCTCCAGTCCTATAACTGCACCTGCCTCCCTGCCTTCG-3’(SEQ ID NO:26)
5'-CGAAGGCAGGGAGGCAGGTGCAGTTATAGGACTGGAGCTGG-3’(SEQ ID NO:27)
FVII-(F71N/L73T)について:
5'-CCAGTCCTATATCTGCAACTGCACCCCTGCCTTCGAGGGCCG-3’(SEQ ID NO:28)
5'-CGGCCCTCGAAGGCAGGGGTGCAGTTGCAGATATAGGACTGG-3’(SEQ ID NO:29)
FVII-(R277N)について:
5'-GGACGCTGGCCTTCGTGAACTTCTCATTGGTCAGCGG-3’(SEQ ID NO:30)
5'-CCGCTGACCAATGAGAAGTTCACGAAGGCCAGCGTCC-3’(SEQ ID NO:31)
FVII-(D309N/L311T)について:
5'-CGGCTGATGACCCAGAACTGCACCCAGCAGTCACGGAAGG-3’(SEQ ID NO:32)
5'-CCTTCCGTGACTGCTGGGTGCAGTTCTGGGTCATCAGCCG-3’(SEQ ID NO:33)
ベクター挿入の反対の鎖に各々相補的なオリゴヌクレオチドプライマーを、Pfu DNAポリメラーゼによって温度循環中に伸長させた。プライマーの組み込みでは、ねじれ型の切れ目を含む変異型プラスミドを作製した。温度循環に続いて、該作製物を、メチル化およびヘミメチル化されたDNAに特異的であるDpnlで処理し、親DNAの鋳型を消化して変異を含む合成されたDNAを選択した。
FVII-(S43N), FVII-(K62E), FVII-(Q64E), FVII-(I69F), FVII-(K62E/I69A), FVII-(Q64E/I69A), FVII-(Q62E/Q64E/I69A), FVII-(K62E/I69F), FVII-(Q64E/I69F), FVII-(K62E/Q64E/I69F), FVII-(S43C), FVII-(I69C), FVII-(Q64C), FVII-(M306C), FVII-(R277C), FVII-(I69N/F71T), FVII-(F71N/L73T), FVII-(R277N), および FVII-(D309N/L311T)の調製。
5 mM EDTAおよび10 mM Trisの添加後、8.0へのpHの調節後、および水を加えることによる10〜11mS/cmへの伝導率の調節後、条件を整えた培地をQ Sepharose Fast Flow (Pharmacia Biotech)の50mlカラム上に搭載した。タンパク質の溶出を、10mM Tris, 50mM NaCl, pH8.0から10mM Tris, 50mM NaCl, 25mM CaCl2, pH8.0までの勾配によって達成した。様々なFVIIポリペプチドを含む画分を貯留し、CNBrで活性化されたSepharose 4B (Pharmacia Biotech)に結合したモノクローナル抗体F1A2 (Novo Nordisk, Bagsvard, Denmark)を含む25mlカラムに加えた。
インビトロ加水分解アッセイ
天然(野生型)因子VIIaおよび因子VIIa変異体を、これらの特定の活性を直接比較するために並行して試験した。試験をマイクロタイタープレートで行う(MaxiSorp, Nunc, Denmark)。色素生産性基質D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(S-2288, Chromogenix, Sweden)、最終濃度1mMを、0.1M NaCl、5mM CaCl2および1mg/mlウシ血清アルブミンを含む50mM Hepes, pH 7.4中の因子VIIa(最終濃度100nM)に加えた。405nmでの吸収度を、SpectraMaxTM340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において継続的に測定する。20分のインキュベーション中に得られた吸光度を、酵素を含まないブランクウェルの吸光度を引いた後、変異体の活性と野生型因子VIIaの活性との間の比率を計算するために使用する。
例4
インビトロタンパク質分解アッセイ
天然(野生型)因子VIIaおよび因子VIIa変異体を、これらの特定の活性を直接比較するために並行して試験した。試験をマイクロタイタープレートで行う(MaxiSorp, Nunc, Denmark)。0.1M NaCl、5mM CaCl2および1mg/mlウシ血清アルブミンを含む100μL 50mM Hepes, pH 7.4中の因子VIIa(10nM)および因子X(0.8μM)を15分間にわたってインキュベートする。その後、因子Xの切断を、0.1M NaCl, 20mM EDTAおよび1 mg/mlウシ血清アルブミンを含む50μL 50mM Hepes, pH7.4の添加によって停止させる。生成された因子Xaの量を、色素生産性基質Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(S-2765、Chromogenix, Sweden)、最終濃度0.5mMの添加によって測定した。405nmでの吸光度を、SpectraMaxTM340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)において継続的に測定する。10分間にわたって得られた吸光度を、FVIIaを含まないブランクウェルの吸光度を引いた後、変異体のタンパク質分解活性と野生型因子VIIaのタンパク質分解活性との間の比率を計算するために使用する。
例5
TF結合親和性アッセイ−バイオセンサーアッセイ:
FVIIポリペプチドを、FVIIポリペプチドの標準的溶液を不動化されたTFを有するチップを通過させることによって、Biacore機器で試験する。これは、150mM NaCl, 10mM CaCl2および0.0003%ポリソルベート20を含む10 mM hepes pH 7.4中のTFの異なる濃度によって追従される。Kdを統合されたBiacore評価ソフトウェアを使用するセンサグラムから計算する。
Claims (14)
- 配列番号1の位置I69をNで置換し、位置F71をTで置換した因子VIIポリペプチドであって、減少した組織因子結合親和性を有する因子VIIポリペプチド。
- 請求項1に記載の因子VIIポリペプチドであって、L305V, L305V/M306D/D309S, L305I, L305T, F374P, V158T/M298Q, V158D/E296V/M298Q, K337A, M298Q, V158D/M298Q, L305V/K337A, V158D/E296V/M298Q/L305V, V158D/E296V/M298Q/K337A, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A, K157A, E296V, E296V/M298Q, V158D/E296V, V158D/M298K, S336G, L305V/K337A, L305V/V158D, L305V/E296V, L305V/M298Q, L305V/V158T, L305V/K337A/V158T, L305V/K337A/M298Q, L305V/K337A/E296V, L305V/K337A/V158D, L305V/V158D/M298Q, L305V/V158D/E296V, L305V/V158T/M298Q, L305V/V158T/E296V, L305V/E296V/M298Q, L305V/V158D/E296V/M298Q, L305V/V158T/E296V/M298Q, L305V/V158T/K337A/M298Q, L305V/V158T/E296V/K337A, L305V/V158D/K337A/M298Q, L305V/V158D/E296V/K337A, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A, S314E/K316H, S314E/K316Q, S314E/L305V, S314E/K337A, S314E/V158D, S314E/E296V, S314E/M298Q, S314E/V158T, K316H/L305V, K316H/K337A, K316H/V158D, K316H/E296V, K316H/M298Q, K316H/V158T, K316Q/L305V, K316Q/K337A, K316Q/V158D, K316Q/E296V, K316Q/M298Q, K316Q/V158T, S314E/L305V/K337A, S314E/L305V/V158D, S314E/L305V/E296V, S314E/L305V/M298Q, S314E/L305V/V158T, S314E/L305V/K337A/V158T, S314E/L305V/K337A/M298Q, S314E/L305V/K337A/E296V, S314E/L305V/K337A/V158D, S314E/L305V/V158D/M298Q, S314E/L305V/V158D/E296V, S314E/L305V/V158T/M298Q, S314E/L305V/V158T/E296V, S314E/L305V/E296V/M298Q, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A, K316H/L305V/K337A, K316H/L305V/V158D, K316H/L305V/E296V, K316H/L305V/M298Q, K316H/L305V/V158T, K316H/L305V/K337A/V158T, K316H/L305V/K337A/M298Q, K316H/L305V/K337A/E296V, K316H/L305V/K337A/V158D, K316H/L305V/V158D/M298Q, K316H/L305V/V158D/E296V, K316H/L305V/V158T/M298Q, K316H/L305V/V158T/E296V, K316H/L305V/E296V/M298Q, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A, K316Q/L305V/K337A, K316Q/L305V/V158D, K316Q/L305V/E296V, K316Q/L305V/M298Q, K316Q/L305V/V158T, K316Q/L305V/K337A/V158T, K316Q/L305V/K337A/M298Q, K316Q/L305V/K337A/E296V, K316Q/L305V/K337A/V158D, K316Q/L305V/V158D/M298Q, K316Q/L305V/V158D/E296V, K316Q/L305V/V158T/M298Q, K316Q/L305V/V158T/E296V, K316Q/L305V/E296V/M298Q, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A, F374Y/K337A, F374Y/V158D, F374Y/E296V, F374Y/M298Q, F374Y/V158T, F374Y/S314E, F374Y/L305V, F374Y/L305V/K337A, F374Y/L305V/V158D, F374Y/L305V/E296V, F374Y/L305V/M298Q, F374Y/L305V/V158T, F374Y/L305V/S314E, F374Y/K337A/S314E, F374Y/K337A/V158T, F374Y/K337A/M298Q, F374Y/K337A/E296V, F374Y/K337A/V158D, F374Y/V158D/S314E, F374Y/V158D/M298Q, F374Y/V158D/E296V, F374Y/V158T/S314E, F374Y/V158T/M298Q, F374Y/V158T/E296V, F374Y/E296V/S314E, F374Y/S314E/M298Q, F374Y/E296V/M298Q, F374Y/L305V/K337A/V158D, F374Y/L305V/K337A/E296V, F374Y/L305V/K337A/M298Q, F374Y/L305V/K337A/V158T, F374Y/L305V/K337A/S314E, F374Y/L305V/V158D/E296V, F374Y/L305V/V158D/M298Q, F374Y/L305V/V158D/S314E, F374Y/L305V/E296V/M298Q, F374Y/L305V/E296V/V158T, F374Y/L305V/E296V/S314E, F374Y/L305V/M298Q/V158T, F374Y/L305V/M298Q/S314E, F374Y/L305V/V158T/S314E, F374Y/K337A/S314E/V158T, F374Y/K337A/S314E/M298Q, F374Y/K337A/S314E/E296V, F374Y/K337A/S314E/V158D, F374Y/K337A/V158T/M298Q, F374Y/K337A/V158T/E296V, F374Y/K337A/M298Q/E296V, F374Y/K337A/M298Q/V158D, F374Y/K337A/E296V/V158D, F374Y/V158D/S314E/M298Q, F374Y/V158D/S314E/E296V, F374Y/V158D/M298Q/E296V, F374Y/V158T/S314E/E296V, F374Y/V158T/S314E/M298Q, F374Y/V158T/M298Q/E296V, F374Y/E296V/S314E/M298Q, F374Y/L305V
/M298Q/K337A/S314E, F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E, F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A, F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A, F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E, F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E, F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E, F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A, F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E, F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E, F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A, F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E, F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E, F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E, F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E, F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q, F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A, F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A, F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E, F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E, F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E, F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T, F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E, F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E, S52A, S60A, R152E, S344A, P11Q/K33E, T106N, K143N/N145T, V253N, R290N/A292T, G291N, R315N/V317TおよびK143N/N145T/R315N/V317Tからなる群から選択されるいずれか1つのアミノ酸置換をさらに含む因子VIIポリペプチド。 - 請求項1に記載の因子VIIポリペプチドであって、233Thrから240Asnまでのアミノ酸配列内に置換、付加または欠失を有する因子VIIポリペプチド。
- 請求項1に記載の因子VIIポリペプチドであって、304Argから329Cysまでのアミノ酸配列内に置換、付加または欠失を有する因子VIIポリペプチド。
- 前記因子VIIポリペプチドの解離定数Kdが5nMよりも高い、請求項1〜4のいずれか1項に記載の因子VIIポリペプチド。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の因子VIIポリペプチドを含む組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の因子VIIポリペプチドおよび薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の因子VIIポリペプチドをコードするポリヌクレオチド構築物。
- ベクターである請求項8に記載のポリヌクレオチド構築物。
- 請求項8または9に記載のポリヌクレオチド構築物を含む真核生物宿主細胞。
- 哺乳類起源である請求項10に記載の真核生物宿主細胞。
- 前記細胞が、CHO細胞、BHK細胞およびHEK細胞からなる群から選択される請求項11に記載の真核生物宿主細胞。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の因子VIIポリペプチドを生成する方法であって、前記方法が、前記ポリヌクレオチド構築物由来のタンパク質の合成を可能にする条件のもと、請求10〜12のいずれか1項に記載の真核生物宿主細胞を適切な増殖培地中で培養し、前記因子VIIポリペプチドを培養液から回収することを含む方法。
- 出血性疾患の治療または正常な止血系の増強のための薬物の調製における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の因子VIIポリペプチドの使用。
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