KR20100112206A - 분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존 - Google Patents

분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존 Download PDF

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KR20100112206A
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Abstract

본 발명은 분말 입자의 매트릭스 중에 생물학적 활성 물질을 보존하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 그 방법은 생물학적 활성 물질을 함유하는 안정한 분말 입자를 형성하기 위해 조건화된 기체의 기류 중에 조성물을 고압 기체 분무시키는것 및/또는 유사 초임계 분무시키는 것 이어서 건조시키는 것을 제공한다.

Description

분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존 {PRESERVATION OF BIOACTIVE MATERIALS BY SPRAY DRYING}
[관련 출원의 교차 참조]
본 출원은 2002년 4월 11일 출원된 미국 가출원 제60/372,192, "초임계 유체를 사용하는 치료제의 분무 건조 방법 (Method of Spray-Drying Therapeutic Agents Using Supercritical Fluids)", Vu Truong-Le; 및 2003년 2월 14일 출원된 미국 가출원 제60/447,683, "분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존 (Preservation of Bioactive materials by Spray Drying)", Vu Truong-Le를 우선 출원으로 한다. 그 우선 출원의 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 저장 중의 생물체 물질의 보존의 분야이다. 구체적으로, 본 발명은 예컨대, 분무 건조된 분말 입자의 매트릭스 중의 생물학적 활성 물질의 보존에 관한 것이다.
생물학적 물질, 예컨대 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 및 바이러스는 배지 또는 다른 액체 용액에서 보관될 때 일반적으로 불안정하다. 예컨대, 난황 요낭(egg allantoid)의 유체로부터 제조된 생 인플루엔자 바이러스와 같은 피막(enveloped) 바이러스는, 냉장 온도, 즉 대략 4℃ 하에서 보관될 때 2 내지 3주 이내에 조직 배양 감염 투약량 (Tissue Culture Infectious Dose) (TCID50)으로 정의된 것으로서 포텐시의 1 로그를 잃는다. 실온 조건 (대략 25℃) 및 37℃와 같은 따뜻한 온도에서, 바이러스는 각각 며칠 내지 몇시간만 있으면 그런 포텐시를 잃게 된다. 수성 제제가 냉각되고 이후 승화에 의해 건조되는 동결 건조 공정은 이들 생물학적 물질을 안정화시키는데 통상 사용된다. 분무-건조는 보관 중인 생물학적 물질로부터 물을 제거하는데 통상 사용되는 다른 방법이다. 물의 제거 이후, 보호되어야 하는 물질, 예컨대, 탄수화물의 치환은 화학적 분열, 변성, 및 미생물 오염을 방지함으로써 안정성을 증가시킬 수 있다.
동결 건조시, 생물학적 물질은 보호제와 더불어 용액 또는 현탁액으로 통상 혼합되고, 냉동되고, 및 승화에 의해 탈수되고 그리고 2차 건조된다. 저온의 냉동 및 승화에 의한 건조는 분해 반응의 동력학을 느려지게 할 수 있지만 특정 생물학적 물질이 보호제로 참여하는 능력 또한 감소시킬 수 있다. 게다가, 저온 및 부피에 대한 낮은 표면 비는 오랜 건조 시간을 필요로 할 수 있는 동결 건조에 관련된다.
동결 건조 및 2차 건조 공정은 단백질 또는 세포로 하여금, 예컨대, 현저한 화학적 및 물리학적 변화를 일으키게 하는 것을 강요할 수 있다. 그런 변화는, 염 농도, 침전/결정화, 전단 스트레스, 극단적인 pH, 및 건조-동결을 통해 남아 있는 잔류 수분에 의한 단백질 활성의 손실을 초래한다. 동결-건조는 얼음 결정으로 세포를 관통할 수 있으며 내부 구획을 보호하는데 실패하게 된다.
분쇄(grinding)에 의한 분말 입자 또는 동결 건조되거나 또는 분무 건조에 의한 케이크의 형성은 생물학적 활성 물질의 보존을 위해 제약 산업에서 실질적인 관심 및 중요성을 가진다. 그런 미세 입자는 단백질, 비-단백질 생분자 (예컨대, DNA, RNA, 지방, 및 탄수화물 포함)와 같은 생분자에 대해 용이한 보관 형태를 제공할 수 있는 것 뿐 아니라, 장기 보관을 위해 실질적으로 탈수되고 그리고 보관 기간 이후 그것의 소정의 사용상 생물질의 투여를 위해 재습윤화될 수 있다. 또한, 그런 건조 미세 입자는 제어된 직경 범위로 제조될 수 있으며 및 건조 에어로졸 분말, 예컨대, 비강내 경로를 경유하여 투여될 수 있으며, 여기서 비강 점막은 환자에게 생물질의 재습윤 및 재용매화를 제공할 수 있다. 생물질을 함유하는 그런 미세 및 초미세 입자의 수많은 다른 용도는 제약학, 생물학의 분야, 및 구체적으로 생 바이러스 백신의 분야에서 찾아질 수 있다. 따라서, 생물학적 활성 물질을 함유하는 미세 입자를 형성하는 방법을 개발하는 것이 유리할 것이다.
분무 건조는, 예컨대, 분말을 제조하는 식품 가공 산업에 오랫동안 사용된 잘 알려진 방법이다. 예컨대, 우유와 같은 액체 제품은 분말로 제조되기 위해 뜨거운 기체의 기류 내로 노즐을 통해 분무된다. 건조 기체의 고온과 조합되어, 분무 미스트에 노출되는 증가된 표면적이 액체 생성물로부터 신속한 물의 제거를 제공한다. 그렇지만, 그런 공정 조건은 고온에서 수화 물의 손실로 발생할 수 있는 것인 전단 스트레스, 열 스트레스, 산화적 스트레스, 및 구조 변화 때문에 민감한 생물체 물질에 종종 적합하지 않다. 이들 문제점들의 몇몇은 약학적 분무 건조법에 상주하며, 그런 것은 미국 특허 제5,902,844, '아미노산을 주성분으로 하는 물질은 포함하는 약학적 제제의 분부 건조', Wilson에 기재되었다. Wilson에서, 용액 중에 수용성 중합체와 더불어 펩티드가 약학적 조성물의 형태로 건조기체의 기류 내로 분무된다. 중합체의 존재는 화학적 공격에 대해 펩티드를 코팅시킴으로써 및 건조 동안 손실된 수화 물을 치환시킴으로써 변성으로부터 펩티드를 보호할 수 있다. 다만, 특정 민감한 펩티드 및 기타 생물학적 물질, 예컨대 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 및 바이러스는, Wilson 등에 의해 기재된 공정의 열, 전단 스트레스 및 탈수에 의해 여전히 손상될 수 있다.
생 바이러스 및 박테리아 백신과 같은 더 크고 더 복잡한 생물체는 가장 불안정한 생성물 중 하나로 잘 인식된다. 예컨대, 난황 요낭의 유체로부터 제조된 생 인플루엔자 바이러스와 같은 피막 바이러스는, 냉장 온도, 즉 대략 4℃ 하에서 보관될 때 2 내지 3주 이내에 조직 배양 감염 투약량 (TCID50)으로 정의된 것으로서 포텐시의 1 로그를 잃는다. 실온 조건 (대략 25℃)에서, 그 바이러스는 각각 며칠 내지 몇시간만 있으면 그런 포텐시를 잃게 된다.
보관 중의 단백질 및 생 백신과 같은 민감한 생물학적 물질을, 특히 냉각 이상의 온도에서 보존하는 방법이 필요하다. 신속한 저온 건조와 더불어 그 방법을 사용하여 건조 분말 입자를 제조하는 방법은 특정 생물체 물질의 민감성에 맞추는 것이 바람직하다. 게다가, 유기 공-용매에 대한 노출을 요하지 않는 분무 건조 공정은 민감한 생물학적 물질의 구조의 변성을 감소시킬 수 있다. 보관 중의 그런 생물체를 보호할 수 있는 조성물은 의학 및 과학적 연구에 이점을 제공할 것이다. 본 발명은 이하의 관점으로부터 명백해지게 되는 이들 및 다른 특징을 제공한다.
본 발명은 보관 중의 생물학적 활성 물질을 보존하기 위한 방법, 장치, 및 조성물을 포함한다. 본 발명은, 민감한 생물학적 활성 물질에 대해 감소된 전단 또는 온도 스트레스를 갖는 미세 건조 입자를 제공할 수 있는 조건 하에서, 예컨대, 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체와의 혼합물의 분무, 및 분무 건조를 제공한다.
본 발명의 방법은 일반적으로, 통상의 분무 또는 원자화 기술로 일반적으로 경험된 것보다 저온 및 낮은 전단 스트레스 하에서, 예컨대, 고압 기체 또는 유사 초임계 기체와 혼합된 현탁액 또는 용액 중의 생물학 활성 물질을 분무시켜 미세 입자를 제공하는 것을 포함한다. 분무 중에 미세 액적은, 예컨대, 통상의 기술보다 더 빨리, 더 낮은 온도에서 건조될 수 있다. 본 발명의 방법은, 주어진 주입 열 당 증발 효율의 증가를 위해 부피에 대해 증가된 액적 표면적 비의 결과로서 예컨대, 초미세 액적 크기를 제조하는 능력을 제공할 수 있다. 본 발명에서 분말 입자를 제조하는 방법은, 예컨대, 생물학적 활성 물질 및 폴리올의 수성 현탁액 또는 수용액을 제조하는 것, 압축 기체 또는 유사 초임계 유체와의 용액 또는 현탁액의 혼합물을 형성하는 것, 혼합물에 압력을 제거함으로써 초미세 액적을 분무시키는 것, 및 예컨대, 분무 건조 장치의 건조 챔버 내로 분무시킴으로써, 건조 기체로 분무 기체를 교환시킴으로써 분말 입자 내의 액적을 건조시키는 것을 포함할 수 있다.
그 방법에서 혼합 및 분무하기 위한 현탁액 또는 용액 중의 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 바이러스, 및/또는 유사한 것일 수 있다. 본 발명의 생물학적 활성 물질 현탁액 용 바이러스는, 예컨대, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 호흡기 합포체(syncytial) 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, SARS 바이러스, 코로나 바이러스과 멤버, 인간 메타뉴모바이러스, 및 엡스테인-바 바이러스를 포함할 수 있다.
그 방법에서 혼합 및 분무하기 위한 현탁액 또는 용액 중의 폴리올은, 예컨대, 트레할로스, 수크로스, 소르보스, 멜레지토스, 글리세롤, 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 팔락토스, 글루코스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨, 및 래피노스일 수 있다. 현탁액 및 용액은 또한, 입자의 생물학적 활성 물질 및 구조를 보호하는데 제공되는, 예컨대, 전분, 전분 유도체, 카르복시메틸 전분, 히드록시에틸 전분 (HES), 덱스트란, 인간 혈청 알부민 (HSA), 및 젤라틴과 같은 중합체를 포함할 수 있다. 현탁액 또는 용액 구성물의 용해도를 증가시키는데, 및/또는 본 발명의 분말 입자의 재구성 및 안정성을 향상시키는데 있어, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트와 같은 계면활성제, 또는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 글리콜의 블럭(block) 공중합체가 용액 또는 현탁액에 첨가될 수 있다. 아르기닌, 라이신, 글라이신, 메티오닌, 글루타민, 히스티딘 등과 같은 아미노산 첨가제가 유용한 안정화제일 수 있다.
본 발명의 현탁액 및 용액은 분무 이전에 압착 기체 또는 유사 초임계 조건 기체와 혼합될 수 있다. 본 발명에서 언급되는 고압 기체는, 인치 자승 당 약 100 파운드 (psi) 내지 약 15,000 psi, 또는 약 1000 psi의 범위의 압력에서, 예컨대, 질소, 이산화탄소, 산소, 프로판, 아산화질소, 헬륨, 수소, 및/또는 유사한 것일 수 있다. 유사 초임계는, 예컨대, 임계 압력의 약 90 퍼센트 및 110 퍼센트 범위의 압력 및/또는 유체용 온도를 의미할 수 있다. 유사 초임계 유체가 이산화탄소인 경우, 통상적인 압력은 약 1200 psi일 수 있다. 본 방법에서 유사 초임계 유제는 예컨대, 이산화탄소, 설퍼 헥사플루오리드, 클로로플루오르화 탄소, 플루오르화 탄소, 아산화질소, 제논, 프로판, n-펜탄, 에탄올, 질소, 물, 및/또는 유사한 것일 수 있다. 현탁액 또는 용액과의 혼합 이전 고압 기체 또는 유사 초임계 유체의 온도는 통상적으로 약 0 ℃ 내지 약 60℃ 범위이다. 예컨대, 유체의 물리적 성질에 영향을 미치기 위해 및/또는 현탁액 또는 용액의 1차 건조에 영향을 미치기 위해, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세톤과 같은 개질제가 기체 또는 유사 초임계 유체에 첨가될 수 있다.
혼합물 중에서 고압 또는 유사 초임계 기체와 용액 또는 현탁액의 접촉은, 예컨대, 특정 용매화 및/또는 유화 효과를 제공할 수 있다. 기체가 현탁액 또는 용액 중에 어느 정도 명백한 정도로 용해될 수 있는 때, 예컨대, 기체 또는 액체상 기체의 용액이 현탁액 또는 용액 중에 형성될 수 있다. 선택적으로, 용액 또는 현탁액은, 예컨대, 액체상 유사 초임계 기체 중에 약간량으로 용해될 수 있다. 다른 양태에서, 현탁액 또는 용액은, 예컨대, 고압 기체 또는 유사 임계 기체에서 유화될 수 있거나, 또는, 예컨대, 용액 또는 현탁액 중에 유화될 수 있는 고압 기체 또는 유사 임계 기체일 수 있다. 그런 용매화 또는 유화 효과의 제어는, 예컨대, 혼합물 온도, 혼합 쳄버에서 거주 시간, 용액 또는 현탁액과 고압 또는 유사 초임계 기체의 상대적 분율, 유속, 압력, 용액 또는 현탁액 구성물, 추가적인 용매의 존재 및/또는 유사한 것들을 조정함으로써 제공될 수 있다.
고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체와 현탁액 또는 용액의 혼합물의 형성은, 예컨대, 챔버 및/또는 캐필러리 제한 장치를 혼합한, T-교차점을 갖는 노즐에서 발생할 수 있다. 혼합 챔버를 통해 압착 기체 또는 유사 초임계 유체와 용액 또는 현탁액의 혼합물의 형성이 수반될 수 있다. 혼합 챔버는, 예컨대, 혼합의 효율을 증가시키기 위해 유동하는 혼합물에 소용돌이 또는 난류를 생성시키는 통로 구조를 가질 수 있다. 기체 중에 액적의 현탁액을 형성하기 위해 혼합물의 압력을 감소시키는 것 (팽창)은, 예컨대, 노즐을 통한 혼합물의 통과 및 캐필러리 제한 장치의 분무 오리피스(orifice) 출구로부터 빠져나오는 것으로부터 기인할 수 있다. 캐필러리 제한 장치는, 예컨대, 혼합 챔버보다 더 적은 내부 직경; 통상 약 1000 ㎛ 이하, 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 범위를 가질 수 있다.
액적의 평균 크기를 개질시키기 위해 다양한 파라미터가 조정될 수 있다. 액적 크기는 예컨대, 유사 초임계 유체 압력 또는 고압 기체의 압력을 조정함으로써, 현탁액 또는 용액 압력을 조정함으로써, 현탁액 또는 용액의 유속을 조정함으로써, 노즐 도관 내부 직경의 선택, 건조 기체의 온도를 조정함으로써, 입자 형성 용기 내의 압력을 조정함으로써, 현탁액 또는 용액 구성물의 농도를 변화시킴으로써, 및/또는 유사한 것에 의해 영향을 받을 수 있다. 예컨대, 현탁액 또는 용액은, 100 ㎛ 내부 직경 노즐 오리피스로부터 분무되도록 약 0.5 ml/min 내지 약 30 ml/min으로 혼합 챔버에 공급될 수 있으며; 더 낮은 속도에서 더 적은 액적이 형성되고 더 빠른 속도에서 더 큰 액적이 형성된다. 그 방법에서, 중량 메디안 직경 약 1 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 범위의 액적의 형성이 바람직하다.
이하 액적의 분말 형성에서, 1차 및 2차 건조에서 액적이 분말로 전환된다. 1차 건조는, 액적의 기체상 현탁액을 형성하기 위해, 예컨대, 액체-기체 (용액 또는 현탁액-고압 또는 유사 초임계 기체) 혼합물의 탈압력 및 팽창으로 시작될 수 있다. 팽창된 혼합물의 기체 및 증발된 용매는 이후 약 5 ℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 질소와 같은 건조 기체로 교환된다. 건조는 2차 건조를 포함할 수 있으며, 여기서, 예컨대, 잔류 수분은 총 1차 수분 제거 이후 더 감소된다. 건조는, 예컨대, 유동화 베드를 형성하기 위해, 건조 기체의 상승 기류 중에 분말 입자의 사이클로닉 볼텍스(cyclonic vortex) 또는 현탁에 의해 제공될 수 있다. 정적 축적을 감소시키기 위해 및 가능한 입자 응집을 감소시키기 위해, 건조 챔버 또는 건조 입자 내로 반대 이온(counter ion)이 주입될 수 있다. 건조 기체는 예컨대, 열 교환기 및/또는 데시케이터 또는 콘덴서에서 다시 조건을 설정함으로써 재순환될 수 있다. 건조 끝에, 분말 입자는, 예컨대, 수분 함량 약 10 중량% 미만으로, 및 예컨대, 약 25 ℃에서 약 9개월 이상 보관 또는 약 4℃에서 약 2년 이상 보관 중의 생물학적 활성 물질 안정성으로, 평균 크기 (MMD) 약 0.5 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛를 가질 수 있다. 생 바이러스, 생 박테리아, 및 생 세포는 프로세싱 이후 분말 입자에서 본래 생존력(viability)의 약 반 이상, 또는 약 10 % 이상이 보유될 수 있다.
입자는 건조, 크기 선별, 코팅, 수집, 및/또는 유사한 것을 위해 건조 기체의 기류에서 챔버로 전달될 수 있다. 건조 기체의 유동 기류에서 2차 건조 챔버로 그들을 전달시킴으로써 분말 입자가 수집될 수 있다. 입자를 따뜻한 챔버 표면과 접촉을 허용하기 위해 및 입자와 건조 기체의 접촉 시간을 연장하기 위해 2차 건조 챔버는 사이클로닉 볼텍스 챔버로서 구성될 수 있다. 입자는 챔버 내에서 예컨대, 차별적 침강(differential settling)에 의해 크기 별로 선별될 수 있다. 입자는 보호성 코트를 제공하기 위해, 예컨대, 중합체로 코팅될 수 있다. 입자는 회수 이전 챔버의 바닥에서 축적되도록 수집 용기에 놓여질 수 있다. 전 공정 효율은 50%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 이상의 생물학적 활성 물질 중량 및/또는 활성으로 회수될 수 있다.
회수된 분말 입자는 입자로서 또는 재구성된 용액 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 미세 입자는 본래 공정의 현탁액 또는 용액보다 더 큰 생물학적 활성 물질 농도를 갖는 현탁액 또는 용액으로 재구성될 수 있다. 예컨대, 건조된 분말 입자는 현저한 활성의 손실 또는 단백질 변성을 초래하지 않고 초기 액체 충진 (용액 또는 현탁액) 농도의 2-30 배로 재구성될 수 있으며; 100 mg/ml 용액에 대한 재구성 시간은 5분 이내일 수 있다. 분말 입자는, 예컨대, 포유 동물에 대해 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 윤활막내, 수막강내, 경구, 국소, 비강내 흡입, 및/또는 폐 투여 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은, 예컨대, 본 발명의 장치를 사용하여 실시될 수 있다. 그 장치는, 노즐로부터 입자 형성 용기 내로 혼합물을 분무하기 이전 현탁액 또는 용액과 압착 기체 또는 유사 초임계 유체를 붙잡고 혼합하는 챔버를 가질 수 있다. 거기서 형성된 입자는, 예컨대, 건조 기체의 기류에서 건조되며 및/또는 또다른 건조, 코트, 체거름, 크기 선별, 및/또는 입자의 수집을 위해 구성된 2차 건조 챔버 내로 전달된다. 장치의 한가지 구체예에서, 예컨대, 1차 챔버는 생물학적 활성 물질 및 폴리올의 현탁액 및 용액을 함유하고, 2차 챔버는 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체를 함유하고, 혼합 챔버는 1차 도관을 통해 1차 챔버와 및 2차 도관을 통해 2차 챔버와 유체 소통을 하고, 캐필러리 제한 장치는 혼합 챔버와 입자 형성 용기 사이에 제한된 유체 소통을 제공하고, 그리고 현탁액 또는 용액이 혼합 챔버 내에서 기체 및/또는 유사 초임계 유체와 혼합될 때 건조 기체의 기류는 액적의 미세 미스트를 건조시키기 위해 흐르고 그리고 입자 형성 용기 내로 분무된다. 그 결과는 생물학적 활성 물질을 함유하는 안정한 건조 미세 분말 입자의 제조일 수 있다.
1차 챔버의 현탁액 또는 용액은, 예컨대, 생물학적 활성 물질, 폴리올, 중합체, 계면활성제를 함유할 수 있다. 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 바이러스, 및/또는 유사한 것을 포함할 수 있다. 폴리올은, 예컨대, 트레할로스, 수크로스, 소르보스, 멜레지토스, 글리세롤, 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 팔락토스, 글루코스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨, 래피노스, 및/또는 유사한 것일 수 있다. 중합체는, 예컨대, 전분, 전분 유도체, 카르복시메틸 전분, 히드록시에틸 전분 (HES), 덱스트란, 인간 혈청 알부민 (HSA), 젤라틴, 및/또는 유사한 것일 수 있다. 계면활성제는, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 폴리에틸렌과 폴리프로필렌 글리콜 의 블럭 공중합체 (Pluronic), 및/또는 유사한 것일 수 있다. 아르기닌, 라이신, 글라이신, 메티오닌, 글루타민, 히스티딘 등과 같은 아미노산 첨가제가 유용한 안정화제일 수 있다.
그 장치에서 현탁액 또는 용액과 혼합되기 위한 기체 및/또는 유사 초임계 유체는, 예컨대, 질소, 이산화탄소, 산소, 프로판, 일산화탄소, 불소, 아산화질소, 헬륨, 수소, 설퍼 헥사플루오리드, 클로로플루오르화 탄소, 플루오르화 탄소, 아산화질소, 제논, 프로판, n-펜탄, 에탄올, 질소, 및/또는 물일 수 있다.
현탁액 또는 용액, 및 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체는, 혼합물을 형성하기 위해 그 장치의 입자 형성 용기 내로 분무되는 것인 그 장치의 노즐에 충진될 수 있다. 펌프 또는 밸브와 같은 1차 흐름 제어 수단이, 혼합 챔버 내로의 현탁액 또는 용액의 흐름을 제어하기 위해 1차 챔버와 혼합 챔버 사이의 1차 도관에 연결될 수 있다. 펌프 또는 밸브와 같은 2차 흐름 제어 수단이, 혼합 챔버 내로의 기체 및/또는 유사 초임계 유체의 흐름을 제어하기 위해 2차 챔버와 혼합 챔버 사이의 2차 도관에 연결될 수 있다. 1차 도관 및/또는 2차 도관으로부터 혼합 챔버 내로의 입구는 혼합 챔버의 축으로부터 90° 미만의 각도로 향할 수 있다. 캐필러리 제한 장치는, 예컨대, 유동 혼합물에 대한 후압 및 노즐로부터 혼합물을 분무하기 위한 오르피스를 제공할 수 있다. 캐필러리 제한 장치는, 예컨대, 혼합 챔버보다 더 적은 내부 직경; 통상적으로, 캐필러리 제한 장치는 약 50 ㎛ 내지 약 1000 um, 약 50 ㎛ 내지 약 500 um, 또는 약 100 um 범위의 내부 직경을 가질 수 있다. 노즐은, 예컨대, 다중 캐필러리 제한 장치를 포함할 수 있다. 노즐은, 1 이상의 기체 및/또는 1 이상의 액체 혼합물 충진에 맞는 다중 충진 채널에 대한 교차점(intersection)을 가질 수 있다.
혼합물로서 형성되고 노즐로부터 분무된 미세 액적의 미스트가 건조 기체에 의해 건조될 수 있다. 입자 형성 용기는, 입자들이 전달되고 건조 기체 및/또는 챔버 표면과 접촉에 의해 건조될 수 있는 경우 2차 건조 챔버로서 작용할 수 있으며, 또는 2차 건조 챔버와 접촉하는 유체일 수 있다. 건조 기체는, 예컨대, 온도 및/또는 습도에 대해 제어되는 질소 기체일 수 있다. 건조 기체 (주입 기체)는, 예컨대, 분말 입자의 유리 전이 온도보다 더 낮은 온도일 수 있다.
입자 중의 잔류 수분은 2차 건조 챔버의 안정화 수준으로 감소될 수 있다. 2차 건조 챔버는 사이클로닉 볼텍스, 분말 입자의 유동화 베드, 분말 입자 내로 보호성 코팅 물질을 분무하기 위한 챔버, 크기 선별 장치, 및/또는 입자 수집 용기로서 작용하도록 구성될 수 있다. 콘덴서 또는 데시케이터 내에서 수분을 제거한 이후 건조 기체가 입자 형성 용기 및/또는 2차 건조 챔버를 통해 재순환될 수 있다. 장치 내에서 크기에 의한 입자의 선별은, 평균 크기 (MMD) 약 1 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 또는 약 10 ㎛의 분말 입자 범위를 제조하기 위해 예컨대, 차별적 침강, 표면 충격, 또는 여과에 의할 수 있다. 정전하를 중화시키기 위해 이온 생성기가 그 장치에 포함될 수 있다.
본 발명은, 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체와 혼합되어 향상된 안정성을 갖는 분무 건조된 분말 입자를 형성하기 위해, 생물학적 활성 물질, 폴리올, 중합체 첨가제, 아미노산 첨가제, 및/또는 계면활성제의 현탁액 또는 용액과 같은 조성물을 포함한다. 현탁액 또는 용액은 다른 성분, 예컨대 완충제, 담체, 부형제, 및/또는 안정화제를 함유할 수 있다. 하나의 구체예에서, 조성물은 수크로스, HES, 폴리에틸렌과 폴리프로필렌 글리콜의 블럭 공중합체 (Pluronic)의 수용액 중의 인플루엔자 바이러스의 현탁액이다.
현탁액 또는 용액 제제는 생물학적 활성 물질, 예컨대 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 및 바이러스를 함유할 수 있다. 생물학적 활성 물질은 예컨대, 현탁액 또는 용액의 약 0.00001 중량% 이하 내지 약 30 중량% 또는 그 이상의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 바이러스성 생물학적 활성 물질의 경우, 바이러스는, 예컨대, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 히르페스 심플렉스 바이러스, SARS (중증 급성 호흡기 질환 severe acute respiratory syndrome) 바이러스, 코로나 바이러스과 멤버, 사이토메갈로 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 및 엡스테인-바 바이러스일 수 있다. 생 바이러스는 현탁액 또는 용액 중에 타이터(titer) 범위로, 예컨대, 약 103 TCID50 내지 약 10l2 TCID50/ml, 또는 약 106 TCID50/ml로 존재할 수 있다. 바이러스는 건조된 입자 중에 예컨대, 약 102 TCID50/g, 약 102 TCID50/g, 약 103 TCID50/g, 약 104 TCID50/g, 약 105 TCID50/g, 약 106 TCID50/g, 약 107 TCID50/g, 약 108 TCID50/g, 약 109 TCID50/g, 약 1010 TCID50/g, 또는 약 1011 TCID50/g의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 현탁액 또는 용액은 환원되지 않는 또는 환원되는 다양한 폴리올 중의 어느 것, 예컨대, 예컨대, 트레할로스, 수크로스, 소르보스, 멜레지토스, 글리세롤, 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 팔락토스, 글루코스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨, 및 래피노스를 함유할 수 있다. 폴리올은 현탁액 또는 용액 중에, 예컨대, 약 1 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리올은 현탁액 또는 용액의 약 10 중량% 양으로 존재하는 수크로스이다.
중합체가 본 발명의 현탁액 또는 용액 중에 존재할 수 있다. 예시적 중합체는 친수성 생물중합체, 예컨대 전분, 전분 유도체, 카르복시메틸 전분, 히드록시에틸 전분 (HES), 덱스트란, 인간 혈청 알부민 (HSA), 젤라틴, 및/또는 유사한 것이다. 분자량 약 1 kDa 내지 약 300 kDa의 범위의 중합체가 종종 바람직하다. 중합체는 통상적으로 본 발명의 현탁액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 범위로 존재한다. 하나의 구체예에서, 현탁액 또는 용액은 약 5 중량%의 농도로 HES를 함유한다.
예컨대, 미세 입자를 분무시키는 것을 도와 제제 구성물의 용해도를 향상시키기 위해, 생물학적 활성 물질을 안정화시키기 위해, 및/또는 건조된 입자의 재구성 시간을 향상시키기 위해, 계면활성제가 본 발명의 현탁액 또는 용액 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 현탁액 또는 용액은 비이온성 계면활성제, 예컨대 알킬페닐 알콕실레이트, 알콜 알콕실레이트, 지방 아민 알콕실레이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 캐스터 오일 알콕실레이트, 지방산 알콕실레이트, 지방산 아미드 알콕실레이트, 지방산 폴리디에탄올아미드, 라놀린 에톡실레이트, 지방산 폴리글리콜 에스테르, 이소트리데실 알콜, 지방산 아미드, 메틸셀룰로스, 지방산 에스테르, 실리콘(silicone) 오일, 알킬 폴리글리코시드, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 블럭 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에티르, 폴리프로필렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 에테르 블럭 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 및/또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트를 함유할 수 있다. 본 발명의 현탁액 또는 용액은 이온성 계면활성제, 예컨대 알킬아릴설포네이트, 페닐설포네이트, 알킬 설페이트, 알킬 설포네이트, 알킬 에테르 설페이트, 알킬 아릴 에테르 설페이트, 알킬 폴리글리콜 에테르 포스페이트, 폴리아릴 페닐 에테르 포스페이트, 알킬설포석시네이트, 올레핀 설포네이트, 파라핀 설포네이트, 페트롤레움 설포네이트, 타우리드, 사르코시드, 지방산, 알킬나프탈렌설폰산, 나프탈렌설폰산, 리그노설폰산, 설폰화 나프탈렌과 포름알데히드의 축합물, 설폰화 나프탈렌과 포름알데히드 및 페놀의 축합물, 리그닌-설파이트 폐액, 알킬 포스페이트, 4급 암모늄 화합물, 아민 옥시드, 및 베타인을 함유할 수 있다. 계면활성제는 현탁액 또는 용액 중에, 예컨대, 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 현탁액 또는 용액 (액체 충진 물질)은 아미노산 안정화제 첨가제예컨대 라이신, 아르기닌, 글라이신, 메티오닌, 히스티딘 등을 더 함유할 수 있다. 현탁액 또는 용액은, 예컨대, 약 pH 3 내지 약 pH 8의 pH를 제공하기 위해 완충제, 예컨대 인산염, 탄산염, 붕산염, 초산염, 히스티딘, 글라이신, 시트르산염, 및/또는 유사한 것을 함유할 수 있다. 완충제는, 적절한대로 약 2 mM 내지 약 500 mM의 범위의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명은, 예컨대, 고압 기체 및/또는 유사 초임계 기체와 생물학적 활성 물질, 폴리올, 중합체 첨가제, 및 계면활성제의 현탁액 또는 용액의 혼합물을 분무 건조에 의해 제조된 건조된 분말 입자를 함유하는 컨테이너를 포함하는 제조 물품을 포함한다.
정의
본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명이, 물론 다양할 수 있는 특정 장치 또는 생물학적 시스템으로 제한하지 않음이 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기재하기 위한 목적이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 또한 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 것으로서, 문장에서 명백하게 다른 언급이 없다면, 단수형은 복수형 지시를 포함한다. 따라서, 예컨대, 참고로 "표면"은 2 또는 그 이상의 표면들의 조합을 포함하고; 참고로 "박테리아"는 박테리아 등의 혼합물을 포함한다.
달리 정의되지 않았다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 통상 의해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 임의의 방법 및 물질이 본원에 기재된 것과 유사 또는 동일한 것이 본 발명의 시험을 위한 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법은 본원에 기재된 것이다. 본 발명을 설명하고 청구하는데 있어, 이하의 용어가 이하에 기재된 정의와 일치하여 사용될 수 있다.
"주변" 온도 또는 조건은 주어진 환경에서 임의의 주어진 시간에서의 것이다. 통상적으로, 주변 실온은 대략 22℃, 주변 대기압, 및 주변 습도는 용이하게 측정되며 연중 시간, 기후 조건, 고도 등에 좌우되어 다양할 것이다.
"비등"이란, 예컨대, 액체의 온도가 그것의 비등 온도 이상인 때 액체로부터 기체로 신속한 상 전이를 의미한다. 비등 온도는, 본 기술 분야에서 당업자에게 잘 알려진 것으로서, 액체의 증기압이 적용된 압력과 동일한 온도이다.
"완충제"란 그것의 산-염기 짝성분의 작용에 의해 pH의 변화에 저항하는 완충된 용액을 의미한다. 완충제의 pH는 일반적으로 선택되는 활성 물질을 안정화하기 위해 선택될 것이며, 본 기술 분야의 당업자에게 확정할 수 있는 것이다. 일반적으로, 비록 몇몇 단백질이 더 넓은 범위의 pH, 예컨대 산성 pH에서 안정할 수 있지만, 이는 생리적 pH의 범위일 것이다. 따라서, 바람직한 pH 범위는 약 1 내지 약 10, 약 3 내지 약 8이 특히 바람직하며; 더 바람직하게는, 약 6.0 내지 약 8.0; 더 더욱 바람직하게는, 약 7.0 내지 약 7.4; 가장 바람직하게는, 약 7.0 내지 약 7.2이다. 적절한 완충제는 pH 7.2 포스페이트 완충제 및 pH 7.0 시트레이트 완충제를 포함한다. 본 기술 분야에서 당업자에 의해 받아들여지는 것으로서, 사용될 수 있는 많은 적절한 완충제가 있다. 적절한 완충제는, 이것 만으로 제한하는 것은 아니지만, 아미노산, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 초산 나트륨, 히스티딘-HCl, 시트르산 나트륨, 석신산 나트륨, 중탄산 및 탄산 암모늄을 포함한다. 일반적으로, 완충제는 약 1 mM 내지 약 2 M, 약 2 mM 내지 약 1 M의 몰농도가 바람직하며, 약 10 mM 내지 약 0.5 M이 특히 바람직하며, 그리고 25 내지 50 mM이 특히 바람직하다.
"탈기체화"란 기체의 부분압이 적용된 압력보다 큰 때, 액체 중에 용액으로부터 기체를 방출시키는 것을 의미한다. 만약 1 기압(약 760 Torr)에서 물이 질소 기체에 노출되고, 물 중에 질소의 부분압이 기체 상 압력과 평형을 이룬다면, 기체압력이 감소된다면 질소가 물로부터 버블링될 수 있다. 이는 비등이 아니며, 용매가 비등하는 압력 이상의 압력에서 종종 발생할 수 있다. 예컨대, C02 기체의 높은 부분압을 갖는 병으로 된 탄산 음료에서, 병 뚜껑을 제거함으로써 기체압이 감소될 때 빠르게 버블링 된다.
"분산성"이란, 분말 조성물이 분산된 입자가 개체의 폐 내로 호흡되거나 흡입될 수 있도록 공기의 흐름 중에 분산될 (즉 현탁될) 수 있는 정도를 의미한다. 따라서, 20% 분산될 수 있는 분말이란 단지 분말 중량의 20%가 폐 내로 흡입될 수 있도록 흡입 장치에 의해 현탁화될 수 있다는 것을 의미한다.
문장에서 건조된 분말 조성물의 "건조"란 잔류 수분 함량 약 10% 미만인 것을 의미한다. 건조된 분말 조성물은 잔류 수분 5% 또는 그 이하, 또는 약 3%와 0.1% 사이로 통상적으로 건조된다. 흡입을 위한 입자에 관한 문장에서 "건조"란 입자가 흡입 장치에서 용이하게 분산될 수 있어 에어로졸을 형성하는 그런 수분 함량을 갖는 조성물을 의미한다.
"부형제"란 일반적으로, 분무 동결 건조 공정 동안 및 그 이후 치료제의 안정성을 증가시키기 위해, 분말 생성물의 장기간의 물리적 안정성 및 유동성을 위해 첨가되는 화합물 또는 물질을 의미한다. 적절한 부형제는, 예컨대, 물과의 접촉에 의하여 두꺼워지거나 중합화되지 않는 것으로서, 환자에세 흡입될 때 기본적으로 무독하고, 치료제의 생물학적 활성을 바꾸는 방식으로의 치료제와 명백한 상호작용이 없어야 하는 시약일 수 있다. 적절한 부형제는 이하에 기재된 것이며, 이것 만으로 제한하는 것은 아니지만, 단백질 예컨대 인간 및 소(bovine) 혈청 알부민, 젤라틴, 이뮤노글로불린, 단당류 (갈락토스, D-만노스, 소르보스, 등), 이당류 (락토스, 트레할로스, 수크로스, 등), 사이클로덱스트린, 및 다당류 (래피노스, 말토덱스트린, 덱스트란, 등)를 포함하는 탄수화물; 모노소듐 글루타메이트, 글라이신, 알라닌, 아르기닌 또는 히스티딘, 게다가 소수성 아미노산 (트립토판, 타이로신, 류신, 페닐알라닌, 등)과 같은 아미노산; 베타인과 같은 메틸아민; 황산 마그네슘과 같은 부형제 염; 트리하이드릭 또는 고급 당 알콜과 같은 폴리올, 예컨대글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉(Pluronics); 계면활성제; 및 그들의 조합을 포함한다. 부형제는 본 발명의 용액 또는 현탁액의 다기능성 구성물일 수 있다.
"유리" 또는 "유리질 상태" 또는 "유리질 매트릭스"란현저하게 감소된 유동 능력을 갖는 액체, 즉. 매우 높은 점성도를 갖는 액체를 의미하며, 여기서 점성도는 1010 내지 1014 파스칼-초의 범위이다. 그것은 분자가 진동 동작을 하지만 매우 느린 (거의 측정할 수 없는) 회전 및 병진 성분을 갖는 준안정성의 무정형 시스템으로 보여질 수 있다. 준안정성의 시스템이라도, 유리 전이 온도 이하에서 잘 보관될 때 장시간 기간 동안 안정하다. 유리는 열역학적 평형 상태가 아니기 때문에, 유리 전이 온도 또는 그 부근의 온도에서 보관되는 유리는 평형을 늦추고 그것의 높은 점성도를 잃는다. 결과적으로 고무질 또는 시럽과 같은, 유동 액체가 종종 화학적으로 및 구조적으로 불안정하게 된다. 유리는 많은 상이한 경로에 의해 얻어질 수 있지만, 어떤 경로에 의해 그것이 얻어졌다고 해도 물리적으로 및 구조적으로 동일한 물질로 나타난다. 본 발명의 목적상 유리질 매트릭스를 얻는데 사용된 공정은 일반적으로 용매 승화 및/또는 증발 기술이다.
"유리 전이 온도"란 부호 Tg로 나타내며 조성물이 유리질 또는 유리와 같은(vitreous) 상태로부터 시럽 또는 고무질 상태로 변화되는 온도이다. 일반적으로 Tg는 시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry) (DSC)을 사용하여 측정되며 스캐닝에 의한 전이를 통해 조성물의 열용량(Cp)의 변화의 개시가 발생하는 온도로서 표준적으로 얻어진다. Tg의 정의는 항상 임의적이며 국제적인 조약이 존재하지 않는다. Tg는 전이의 개시, 중간점 또는 종말점으로서 정의될 수 있으며; 본 발명의 목적상 본 발명자들은 DSC 및 DER을 사용할 때 Cp의 변화의 개시를 사용할 것이다. 문헌 "액체 및 생물중합체로부터 유리의 형성" C. A. Angell: Science, 267, 1924-1935 (Mar. 31, 1995) 및 문헌 "유리 전이의 시차 주사 열량법 분석" Jan P. Wolanczyk: Cryo-Letters, 10, 73-76 (1989) 참조. 상세한 수학적 처리는 "유리 전이 및 유리질 상태의 성질" Gibbs 및 DiMarzio: Journal of Chemical Physics, 28, NO. 3, 373-383 (March, 1958) 참조. 이들 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용된다.
"침투 증폭제"란 점막 또는 라이닝을 통해 약물의 침투를 촉진하는 표면 활성 화합물이며 일반적으로 비강내, 직장내, 및 질내로 사용된다.
"약학적 허용" 부형제 (비이클, 첨가제)란 사용되는 활성 성분의 유효 투여량을 대상 포유동물에 제공하기 위해 합리적으로 투여될 수 있는 것들이다. 바람직하게는, 그것은 연방 의약 기구(Federal Drug Administration) (FDA)가 '일반적으로 안전하다고 인정되는 것(Generally Regarded as Safe)' (GRAS)로 최근 명명한 부형제이다.
"약학적 조성물"이란 활성 성분의 생물학적 활성이 명료하게 유효하게 되도록 허용하기 위한 그런 형태로서, 및 그 조성물이 투여되는 대상에게 독성인 있는 부가적 성분을 포함하지 않은 제제를 의미한다.
"폴리올"이란 다중 히드록실기를 갖는 물질이며, 당 (환원당 및 비환원당), 당 알콜 및 당 산을 포함한다. 본원에서 바람직한 폴리올은 분자량 약 600 kDa 이하 (예컨대 약 120 내지 약 400 kDa의 범위)를 갖는다. "환원당"이란 금속 이온을 환원시킬 수 있거나 또는 단백질 중에 라이신 및 다른 아미노산과 공유적으로 반응하는 헤미아세탈기를 함유하는 폴리올이다. "비환원당"이란 환원당의 그런 성질을갖지 않는 당이다. 환원당의 예로는 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 갈락토스 및 글루코스이다. 비환원당은 수크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스 및 래피노스를 포함한다. 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨 및 글리세롤은 당 알콜의 예이다. 당 산으로서, L-글루코네이트 및 그들의 금속계 염을 포함한다.
"분말"이란, 입자가 지강 점막을 포함하는 상기도를 경유하여 비강내 또는 폐 투여에 적합하기 위해, 상대적으로 유동이 자유롭고 그리고 흡입 장치에서 용이하게 분산될 수 있으며 이어서 환자에게 흡입되는 것인 미세하게 분산된 고체 입자로 구성되는 조성물을 의미한다.
조성물에 대한 "추천 보관 온도"란 분말화된 약물 조성물이 지속적으로 전달되는 투약량을 보증하기 위해 그 조성물의 유효 기간에 걸쳐 약품의 안정성이 유지되면서 보관되는 온도이다. 이 온도는 그 조성물의 제조업자에 의해 처음에 결정되며 출시를 위한 조성물의 승인을 책임지는 정부 기관에 의해 승인된다 (예컨대, 미국 식품 의약 기구 Food and Drug Administration). 이 온도는 제품 중의 활성 약물 및 다른 물질의 온도 민감성에 좌우되어 승인되는 약품에 따라 다양할 것이다. 추천 보관 온도는 약 0℃ 이하 내지 약 40℃로 다양할 것이지만, 일반적으로 상온, 즉 약 25℃일 것이다. 일반적으로 약품은 추천 보관 온도 또는 그 이하의 온도에서 보관되어야 한다.
생물학적 활성 물질은, 만약 효소와 같은 생물학적 활성 물질의 생물학적 활성이, 예컨대 결합 분석으로 측정된 것으로서, 주어진 시간에서 약학적 조성물이 제조되는 그 시점에서 나타내는 생물학적 활성의 약 10% (분석 오차의 범위 내에서) 이내라면, 약학적 조성물 중에서 "그것의 생물학적 활성을 유지한다". 단백질, 예컨대 항체에 대해, 크기 배제 HPLC, FTIR, DSC, CD, ELISA와 같은 분석 기술에 의해 순도는, 생물학적 활성과 상호 연관될 수 있다. 생 바이러스의 경우, 조성물의 바이러스 타이터가 초기 타이터의 1 로그 이내인 때 생물학적 활성이 유지되는 것으로 고려될 수 있다. 생 인플루엔자 바이러스 타이터를 측정하는데 사용된 분석은 형광 촛점 분석 (Fluorescent Focus Assay) (FFA 분석)이다. 이 분석으로부터 타이터는 밀리리터 당 형광 촛점 단위 (Fluorescent Focus Unit per milliliter) (FFU/ml)로 기록된다. 1 FFU/ml은 ml 당 대략 1 조직 배약 감염량 (Tissue Culture Infectious Dose per ml) (TCID50/ml)과 동등하다. 다른 "생물학적 활성" 분석이 이하에 연구되었다.
예컨대, 만약 주어진 시간에서 화학적 활성이, 생물학적 활성 물질이 여전히 그것의 전술한 생물학적 활성을 유지하는 것으로 고려되는 그런 것이라면, 약학적 조성물 중에서 생물학적 활성 물질은 "그것의 화학적 안정성을 유지한다". 대안적으로, 화학적 안정성은, 적절한 분석 기술에 의해 추적된 것으로서, 예컨대, 생물학적 물질의 구조에 명백한 변화가 없는 것으로서 정의될 수 있다. 생물학적 활성 물질의 화학적으로 변형된 형태를 검출하고 정량화함으로써 화학적 안정성이 추적될 수 있다. 화학적 변화는, 예컨대 크기 배제 크로마토그래피, SDS-PAGE 및/또는 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화/비행시간(time-of-flight) 질량 분광법 (MALDI/TOF MS)을 사용하여 평가될 수 있는 크기 변이 (예컨대 단백질의 클리핑(clipping))를 포함한다. 화학적 변화의 다른 유형은, 예컨대 이온-교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 전하 변화 (예컨대 탈아미드화의 결과로서 발생하는)를 포함한다.
만약, 예컨대, 색 및/또는 투명도의 가시적 검사에 의하거나, 또는 UV 광 산란 또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 것으로서 응집, 침전 및/또는 변성에 현저한 증가를 보이지 않는다면, 약학적 조성물 중에서 생물학적 활성 물질은 "그것의 물리적 안정성을 유지한다".
"안정한" 제제 또는 조성물은 보관에 있어서 그 안의 생물학적 활성 물질이 본질적으로 그것의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 안정성을 유지하는 것이다. 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술이 본 기술 분야에서 가능하며, 예컨대, 펩티드 및 단백질 약물 수송, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Decker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)에 보고되었다. 안정성은 선택된 온도에서 선택된 시간 기간 동안 측정될 수 있다. 물질이 실질적으로 보관되기 전에 기대되는 유효 기간을 측정하는데 있어 경향 분석이 사용될 수 있다. 생 인플루엔자 바이러스에 대해, 안정성은 FFU/ml의 1 log 또는 TCID50/ml의 1 log를 잃는데 걸리는 시간으로서 정의된다. 바람직하게는, 그 조성물은 실온 (~25℃)에서 3개월 이상 안정하며, 및/또는 약 2~8 ℃에서 1년 이상 안정하다. 나아가, 조성물은 바람직하게는 조성물의 냉동 (예컨대, -70℃) 및 해동 이후에도 안정하다.
본원에서 사용된 고압 기체 또는 유사 초임계 건조는, 고압 기체 또는 유사 초임계 유체와 혼합된 현탁액 또는 용액으로부터 물 또는 유기 시약과 같은 용매를 제거하는 것을 의미한다. 고압 또는 초임계 건조는, 예컨대, 활성 성분을 함유하는 용액 또는 용매를 압착 기체 또는 초임계 유체와 혼합하여 액체 또는 기체의 혼합물을 형성하는 것, 기체-액체 혼합물을 탈압력, 팽창, 또는 탈기체화에 의해 현탁액 또는 용액을 분무시켜 미세 액적을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 초임계 이산화탄소와 같은 많은 초임계 유체가 초임계 건조 공정에 사용될 수 있다.
"유사 초임계 유체"란 임계점 압력 및/또는 온도 (켈빈 디그리) 또는 약 10% 이내에서 유체가 유지되는 것을 의미한다. 임계점은 온도 및 압력의 조합이며 여기서 만약 온도 (임계 온도)가 증가하거나 또는 압력 (임계 압력)이 낮아진다고 해도, 물질은 더이상 액체로 존재할 수 없다. 임계 온도는 기체가 액화될 수 없는 온도 이상이며; 주어진 압력에서 물질이 명백한 기체 및 액체 상을 나타낼 수 없는 온도 이상이다. 임계 압력은 임계 온도에서 기체 (증기)를 액화하는데 필요한 압력이다. 예컨대, 이산화탄소의 임계 압력 및 온도는 각각 74 대기압 및 섭씨 31도이다. 그것의 임계점 이상의 압력 및 온도에서 유지되는 이산화탄소는 초임계 조건 또는 상태이다. 다른 물질에 대한 임계 압력 및 온도를 이하에 제공한다:
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약학적 관점에서 생물학적 활성 물질의 "치료적 유효량"이란 질병의 예방 또는 치료에 유효한 양을 의미하며 여기서 "질병"이란 생물학적 활성 물질에 의한 치료로부터 도움을 받는 어떤 조건이다. 이는 만성 또는 급성 질병 또는 문제시되는 질병에 대해 포유 동물에 소인이 있는 그런 병리학적 조건을 포함하는 질환을 포함한다.
"치료"란 치료적 처리 및 예방 또는 방지 수단을 다 의미한다. 치료가 필요하다는 것은 질병이 예방되는 것은 물론 이미 질병을 가진 것을 포함한다.
"단위 투약량"이란 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 함유하는 리셉터클(receptacle)을 의미한다.
도 1a 및 1b는 100 미크론 융합된 실리카 노즐로부터 유사 초임계 C02를 사용하여 분무될 때 노즐 팁으로부터 거리의 함수로서 액적 크기를 보여준다.
도 2는 100 미크론 융합된 실리카 노즐로부터 압축 질소를 사용하여 분무될 때 노즐 팁으로부터 거리의 함수로서 액적 크기를 보여준다.
도 3은 입자 크기에 대한 분무 압력의 효과를 나타내는 히스토그램을 보여준다.
도 4는 B/Harbin 생 바이러스 백신을 함유하는 분무 건조 제제의 건조 분말 입자 크기 분포를 보여준다.
도 5는 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용하여 AV047 제제의 유리 전이 온도를 보여준다.
도 6은 예시적 분무 건조 분말의 형태(morphology)를 보여준다.
도 7은 분무 건조 분말 제제 AV047의 x-선 회절 데이타를 보여준다. 회절 패턴은 AV047 제제의 유리질 무정형 성질을 보여준다.
도 8은 제제 AV047a 중에 분무 건조된 생 B/Harbin 인플루엔자 바이러스의 장기 안정성을 보여준다.
도 9는 예시적 초임계 C02 분무 건조 시스템의 개요도면이다.
본 발명의 방법, 장치, 및 조성물은 생물학적 활성 물질의 높은 초기 순도 및 건조 분말 입자의 매트릭스 중에서 장기 보관을 제공할 수 있다. 그 방법은, 예컨대, 고열이 없이 액적의 입자로의 빠른 건조, 예컨대, 노즐로부터 미세 미스트를 생성해내기 위한 분무 이전에 혼합 챔버 중에서 생물학적 활성 물질의 제제와 고압 기체 및/또는 유사 초임계 기체의 혼합을 제공한다. 용매는 2차 건조 챔버 중에서 더 탈수될 수 있는 건조 입자를 남기면서 미스트 액적으로부터 빠르게 중발할 수 있다. 본 발명의 제제는, 안정한 보존 매트릭스 내에서 건조될 수 있는 것으로서, 예컨대, 생물학적 활성 물질과 폴리올, 중합체, 아미노산, 및/또는 계면활성제와의 현탁액 또는 용액을 포함한다.
분말 입자의 제조 방법
본 발명의 방법은, 예컨대, 생물학적 활성 물질 현탁액 또는 용액과 유사 초임계 유체 및/또는 고압 기체의 혼합물, 액적의 미세 미스트 (기체상 현탁액)를 형성하기 위한 혼합물의 팽창, 및 입자 형성 용기 및/또는 2차 건조 챔버 중에서 액적의 분말 입자로의 건조를 포함한다. 낮은 응력 스트레스, 및 상대적으로 낮은 온도 조건 하에서, 유사 초임계 기체와의 혼합물로부터 현탁액 또는 용액의 팽창은 매우 미세한 액적을 생성해낼 수 있다. 팽창 동안의 신속한 물의 제거, 및 미세 입자 크기는, 입자 형성 용기 및/또는 2차 건조 챔버 중에서 상대적으로 가벼운 건조 조건을 허용한다. 낮은 응력 분무, 저온 1차 건조, 및/또는 가벼운 2차 건조 조건은 분말 입자 중에 생물학적 활성 물질의 분해 과정을 감소시킬 수 있으며 보관 중에 입자의 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 분말 입자의 제조 방법은, 예컨대, 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체와의 혼합물인 용액 또는 현탁액의 제조, 입자의 1차 건조, 2차 건조를 위해 입자 형성 챔버 내에서 분무, 및 건조된 안정한 분말 입자의 회수를 포함한다. 수성 현탁액 또는 용액은, 예컨대, 생물학적 활성 물질, 폴리올, 중합체, 아미노산, 및 계면활성제를 함유할 수 있다. 유사 초임계 유체는, 예컨대, 이산화탄소일 수 있다. 혼합물은, 예컨대, 캐필러리 제한 장치 분무 노즐 출구와 인접한 혼합 챔버 중에서 형성될 수 있다. 분무 동안 기체의 팽창은 현탁액 또는 용액을 신속하게 건조되는 미세 액적으로 분열시킬수 있다. 2차 건조는, 예컨대, 온도/습도 제어된 기체의 몰텍스 또는 유동화 베드에서 입자의 현탁화에 의할 수 있다. 분말 입자 생성물은, 예컨대, 크기 선별 이후 침강에 의해 회수될 수 있다.
현탁액 또는 용액의 제조
본 발명의 현탁액 또는 용액 (액체 충진 물질)은, 예컨대, 수용액 중에서 폴리올, 중합체, 계면활성제, 아미노산, 및/또는 완충제로 제제화된 생물학적 활성 물질을 함유한다. 그 성분은, 본 기술 분야에서 당업자에 의해 인식되는 것으로서, 그 구성물에 적합한 기술을 사용하여 연달아 조합될 수 있다. 예컨대, 바이러스 또는 박테리아와 같은 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 현탁액을 형성하기 위해 폴리올 용액과 혼합되기 이전에 원심분리 또는 여과에 의해 성장 배지로부터 농축되고 분리될 수 있다. 항체는, 예컨대, 다른 제제 성분과 더불어 용액 중에 용해되기 이전에 친화성 크로마토그래피에 의해 정제되고 농축될 수 있다. 분무용 액체 현탁액 또는 용액은 생물학적 활성 물질, 폴리올, 및 다른 부형제를, 수용액 중에서 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예컨대, 펩티드 및 항체와 같은 몇몇 생물학적 활성 물질은, 수용액 중에서 용이하게 용해된다. 예컨대, 박테리아 및 리포좀과 같은 다른 생물학적 활성 물질은 현탁액으로서 존재하는 입자일 수 있다. 생물학적 활성 물질아 용액 또는 현탁액 중 어느 것으로 제공되어라도, 예컨대, 분무용 제제 중에 그들을 혼합할 때 전단 스트레스 또는 온도의 가혹한 조건을 피하는 것이 종종 필요하다. 몇몇 제제 구성물이 용액이 되기 위하여 열 또는 강력한 교반을 필요로 하는 경우, 그들은, 예컨대, 분리되어 용해될 수 있으며, 이후 냉각 후에 생물학적 활성 물질과 부드럽게 혼합될 수 있다.
본 발명의 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 산업용 시약, 분석용 시약, 백신, 약제, 치료제, 등일 수 있다. 본 발명의 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 바이러스, 및/또는 유사한 것을 포함한다. 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 생 세포 및/또는 생존할 수 있는 바이러스일 수 있다. 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 백신으로서 또는 치료제의 전달 비이클로서 유용한 무생 세포 또는 리포좀일 수 있다. 본 발명의 바이러스성 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 생 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, SARS 바이러스, 코로나 바이러스과 멤버, 사이토메갈로바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 및/또는 유사한 것일 수 있다. 이들 물질의 용액 또는 현탁액 액체 제제의 제조 단계는 각 물질의 고유한 민감도에 좌우되어 다양할 수 있다.
현탁액 또는 용액 중에서 생물학적 활성 물질의 농도는, 예컨대, 특정 활성, 부형제의 농도, 투여 경로, 및/또는 물질의 사용 의도에 좌우되어 널리 다양할 수 있다. 생물학적 활성 물질이 펩티드 백신, 생 바이러스 또는 박테리아인 경우, 예컨대, 요구되는 물질의 농도는 상당히 낮을 수 있다. 생물학적 활성 물질이, 예컨대, 흡입에 치료 투여되기 위한 항체, 또는 국소로 투여되기 위한 리포좀인 경우, 요구되는 농도는 더 높을 수 있다. 일반적으로, 생물학적 활성 물질은, 예컨대, 약 1 pg/ml 이하 내지 약 150 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 또는 적절하게는 약 50 mg/ml의 농도로 본 발명의 용액 또는 현탁액 중에 존재할 수 있다.
생물학적 활성 물질의 현탁액 또는 용액은, 예컨대, 임의의 다양한 폴리올을 함유할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 폴리올은, 예컨대, 분무 동안 전단 스트레스 효과를 감소시키기 위해 점성도 증폭제를 제공할 수 있다. 폴리올은 본 발명의 건조 분말 입자에 대해 보호 장벽 및 화학을 제공할 수 있다. 예컨대, 수크로스와 같은 폴리올은, 생물학적 활성 물질을 물리적으로 둘러싸서 손상이 되는 빛, 산소, 수분, 및/또는 유사한 것에 대한 노출로부터 보호할 수 있다. 폴리올은, 예컨대, 그 물질의 생물분자의 변성을 막기 위해, 건조 동안 탈수된 물을 대신한다. 본 발명이 임의의 특정 폴리올만으로 제한하는 것은 아니지만, 현탁액 또는 용액, 및 분말 입자 조성물은 예컨대, 수크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스, 소르비톨, 스태키오스, 래피노스, 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 갈락토스, 글루코스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨, 글리세롤, L-글루코네이트, 및/또는 유사한 것을 함유할 수 있다. 냉동-해동에 안정한 제제를 원하는 경우, 폴리올은 바람직하게는 제제 중에서 생물학적 활성 물질을 불안정화시키지 않도록 빙점 온도 (예컨대 -20℃)에서 결정화되지 않는 것이다. 제제 중에 사용된 폴리올의 양은 생물학적 활성제, 다른 부형제, 및 사용 의도의 성질에 좌우되어 다양할 것이다. 다만, 현탁액 또는 용액은 일반적으로 약 1% 와 40% 사이; 더 바람직하게는, 약 1과 20% 사이의 농도로 비환원당을 함유한다. 특히 바람직한 구체예에서, 현탁액 또는 용액은 약 10% 수크로스를 함유한다.
본 방법의 현탁액 또는 용액 중에 예컨대, 보호상 및 구조상 장점을 제공하기 위해 중합체가 함유될 수 있다. 폴리올과 더불어, 중합체는 생물학적 활성 물질에 대해, 예컨대, 물리적 및 화학적 보호를 제공한다. 중합체의 선형 또는 분지형 가닥은, 예컨대, 본 발명의 입자 조성물에 대해 증가된 강도를 재공할 수 있다. 중합체는 보호용 및/또는 외부 또는 본 발명의 분말 입자에 대한 시간 방출 코팅으로 적용될 수 있다. 많은 중합체는, 예컨대, 물에 매우 가용성이며, 따라서 그들은 명백하게 분말 입자의 재구성을 방해하지 않는다. 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 아미노산, 예컨대 폴리 L-라이신과 같은 많은 중합체는, 수용액에서 명백하게 재구성 속도를 향상시킬 수 있다. 본 발명의 방법에서 중합체 보호제는, 예컨대, 전분 및 전분 유도체, 카르복시메틸 전분 및 히드록시에틸 전분 (HES)과 같은 산화된 전분, 가수분해된 젤라틴, 가수분해되지 않은 젤라틴, 오발부민, 콜라겐, 콘드로이틴 설페이트, 시알산화 다당류, 액틴, 미요신, 미세소관, 다이네인, 키네틴, 인간 혈청 알부민, 및/또는 유사한 것을 함유할 수 있다. 바람직하게는, HES는 분자량 약 100,000과 300,000 사이; 및 더 바람직하게는, 약 200,000으로 사용된다. 일반적으로, HES의 농도는 약 0.5 내지 약 10%; 더 바람직하게는, 약 1과 5% 사이일 것이다. 바람직한 제제는 약 5% HES를 함유한다.
본 발명의 현탁액 또는 용액은, 예컨대, 함유된 특정 생물학적 활성 물질과 양립할 수 있는 계면활성제를 함유할 수 있다. 계면활성제는 더 높은 농도에서 응집 및 침전을 피하기 위해 다른 제제의 용해도를 향상시킬 수 있다. 표면 활성제는, 예컨대, 생물학적 활성 물질이 기체-액체 계면에서 변성되지 않도록, 및/또는 분무 동안 더 미세한 액적이 형성될 수 있도록 현탁액 또는 용액의 표면 장력을 낮출 수 있다. 본 발명에 따른 현탁액 또는 용액은, 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 또는 그들의 조합의 약 0.001과 5% 사이; 및 바람직하게는, 약 0.05와 1%, 또는 약 0.2% 사이를 함유한다.
예컨대, 본 발명의 방법의 제제 및 조성물에 대해 적절하고 안정한 pH를 제공하기 위해 본 방법의 제제에 완충제가 함유될 수 있다. 본 발명의 전형적인 완충제는, 예컨대, 아미노산, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 초산 나트륨, 시트르산 나트륨, 히스티딘, 글라이신, 석신산 나트륨, 중탄산 및/또는 탄산 암모늄을 포함한다. 완충제는, 예컨대, 약 pH 3 내지 약 pH 10, 약 pH 4 내지 약 pH 8의 범위의 pH 안정도를 제공하기 위해 적절한 산 및 염 형태로 조정될 수 있다. 예컨대, pH 7.2와 같은 중성 부근의 pH가 많은 조성물에 대해 바람직하다.
다른 부형제가 제제 중에 함유될 수 있다. 예컨대, 아르기닌 및 메티오닌과 같은 아미노산이 제제 및 조성물의 구성물일 수 있다. 아미노산은, 예컨대, 생물학적 활성 물질의 불특정 결합을 방해하면서 진행 표면 및 보관 컨테이너 상에 하전된 기를 막아주는 양쪽성이온(zwitterions)으로 작용할 수 있다. 아미노산은, 예컨대, 산화제를 소기함(scavenging)으로써, 탈아미드화제를 소기함으로써, 및 단백질의 입체 구조를 안정화시킴으로써 조성물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 예컨대, 분말 입자 조성물 중에서 폴리올 및/또는 가소제로서 작용하기 위해 글리세롤이 본 발명의 제제에 함유될 수 있다. 예컨대, 제제 구성물의 응집을 감소시키기 위해 및/또는 분해성 자유 라디칼 화학을 개시할 수 있는 금속 이온을 소기하기 위해 EDTA가 조성물에 함유될 수 있다.
혼합 및 분무
본 발명의 현탁액 또는 용액은 예를 들어, 액적의 미세 연무를 형성하기 위하여 캐필러리 제한 장치의 노즐 배출구로부터 분무되기 이전에 고압 가스 또는 유사 초임계 유체와 챔버내에서 혼합된다. 특정 이론으로 정립할 의도는 없지만, 고압 가스 또는 유사 초임계 유체와 현탁액 또는 용액을 혼합하여 일정 압력하에서 유체로 포화 및/또는 둘러싸인 액적의 유액 혼합물을 제공할 수 있다. 이 혼합물은 스프레이 노즐로부터 방출되므로 압력은 급강하되어, 액적을 미세한 연무 (액적의 기체상 현탁액)로 붕괴시키는, 폭발적 팽창(explosive expansion) 및/또는 비등(탈기)될 수 있다. 이러한 연무는 예를 들어, 저압 (예를 들어, 100 psi 미만)에서 이루어지는 분무 또는 유사 초임계 유체를 사용하지 않는 분무의 경우보다 더 미세할 수 있다. 액적은 예를 들어, 혼합물의 감압과 관련된 임의의 상 전이 또는 단열 팽창중에 저온 환경에 처하여 질 수 있다. 전단 스트레스는 동일한 미세 액적을 제공하는데 충분히 높은 압력에서 유압 분무 (즉, 가스를 사용하지 않고 행하여지는 분무)의 경우에 발생하는 스트레스보다 작을 수 있다.
현탁액 또는 용액은 예를 들어, 입자 형성 챔버내에서 팽창하도록 분무하기 이전에 혼합 챔버내에서 유사 초임계 유체 및/또는 고압 가스와 병용된다. 현탁액 또는 용액은 용기 (1차 챔버)내에 수용되어 혼합 챔버를 향하는 도관을 통하여 공급될 수 있다. 현탁액 또는 용액은 혼합 챔버내에 예를 들어, 용기의 가압화 또는 고압 펌프를 통한 펌핑으로써 밀려 들어갈 수 있다. 고압 가스 및/또는 유사 초임계 유체 예를 들어, 가압 용기 (2차 챔버)로부터 도관을 통하여 이 혼합 챔버에 공급될 수 있다. 혼합 챔버는 예를 들어, 유동하는 혼합물에 와류 또는 난류를 형성시키도록 구성된 노즐 구조물내의 팽창된 도관일 수 있다. 예를 들어, 가스인지 또는 유체인지에 따라서, 그리고 현탁액 또는 용액 성분에 따라서, 생물학적 활성 물질은 혼합물내에 입자, 유액, 침전물 및/또는 용질로서 존재할 수 있다.
본 발명의 스프레이 노즐은 목적으로 하는 정도로 미세한 액적의 연무를 제공하도록 조정될 수 있다. 노즐은 예를 들어, 내경이 약 50∼약 1000 ㎛, 또는 100 ㎛인 캐필러리 제한 장치 스프레이 오리피스에 혼합물을 공급하는 도관을 보유할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 혼합물은 가압 가스 또는 유사 초임계 유체중의 현탁액 또는 용액의 유액을 포함하므로, 압력이 급강하되면 유체는 급속히 가스로 변이되어, 유액 액적을 분산시킨다. 압력의 해제는 예를 들어, 가스 형성이 폭발적이어서 생물학적 활성 물질을 포함하는 미세 액적을 형성시키기에 충분한 정도로 급속할 수 있다. 더욱 구체적으로, 스프레이에 사용되는 초임계 CO2는 초미세 스프레이 액적을 생성시킨다는 것을 발견하였다. 도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 액적 크기는 노즐로부터의 거리에 따라서 달라진다. 특정 이론으로 정립할 의도는 없지만, 도 1b에 나타낸 바와 같이, 저 전단 스트레스하에서 노즐(10)로부터 혼합물이 분무되면 비교적 큰 혼합물의 액적(11)이 형성되며, 증폭 영역(12)에 있던 큰 액적의 팽창물 및/또는 비등물은 미세 현탁액 또는 용액 액적의 연무(13)가 된다. 예를 들어, 도 1a에 나타낸 바와 같이, 약 0∼약 2 ㎝의 거리에서, 액적의 평균 크기는 약 400 ㎛일 수 있으며, 이 액적은 노즐 오리피스로부터 3 ㎝ 떨어져있는 팽창 영역에서 약 10㎛ 크기의 액적으로 붕괴된다. 이러한 초미세 액적은 또한 예를 들어, 통상적인 고압 가스에 의하여 약 1000 psi 이상에서 생성될 수 있다(도 2 참조).
당업자에게 이해되는 바와 같이, 매개변수 예컨대, 입자형 생성물에 있어서 입자 크기, 입자 분포, 형태 및 형상의 제어는 본 발명의 방법을 수행할 때 사용되는 작동 조건에 따라서 달라질 것이다. 그 변수로서는 초임계 유체의 유속, 용액 또는 현탁액의 유속, 생물학적 활성 물질 및 부형제의 농도, 노즐의 직경 및 길이, 입자의 표면 전하, 상대 습도, 온도, 및 입자 형성 챔버 및 2차 건조 챔버내의 압력을 포함한다. 예를 들어, 도 3에 나타낸 바와 같이, 입자의 크기는 분무 압력이 증가함에 따라서 감소될 수 있다. 히스토그램을 통하여, 분무 압력(30)이 높으면 생성되는 입자의 크기는 평균 약 10 ㎛ 미만으로서, 그 입자 군집의 크기 범위는 비교적 좁다는 것을 알 수 있다. 중간 정도의 분무 압력(31)에서는 그 입자의 평균 크기가 약 45 ㎛였으며, 낮은 분무 압력(32)에서는 그 입자의 평균 크기가 약 200 ㎛였고, 상기 두가지 경우 모두에서 입자 군집의 크기 범위는 비교적 넓었다.
고압 가스/유사 초임계 유체 및/또는 현탁액/용액의 노즐 통과시 유속은 제어되어 목적으로 하는 입자 크기, 크기 분포, 형태 및/또는 형상을 이룰 수 있다. 유속은 도관내 독립된 밸브 (바람직하게는 침상 밸브)를 조정함으로써 확정할 수 있다. 유속은 또한 고압 가스/유사 초임계 유체 및/또는 현탁액/용액에 관한 펌핑 조건을 바꿈으로써 제어될 수도 있다. 본 발명에서 액적은 입자로 건조되기 이전에 평균 크기가 약 1∼약 50 ㎛, 또는 약 5 ㎛가 되도록 제조되는 것이 통상적이다.
유사 초임계 유체는 통상적으로 유체의 임계압에 근접한 압력으로 혼합 챔버내에 도입된다. 고압 가스는 통상적으로 약 1000 psi 이상의 압력에서 혼합 챔버내에 도입된다. 현탁액 또는 용액은 통상적으로 약 0.5∼약 50 ㎖/분, 또는 약 3 ㎖/분(100 ㎛의 캐필러리 제한 장치의 경우)∼약 30 ㎖/분의 유속, 및 초임계 유압에 근접한 압력으로 혼합 챔버에 도입될 수 있다. 고압 가스 또는 유사 초임계 유체의 유속: 현탁액 또는 용액 유속의 물질 유동비 (가스/액체)는 약 0.1∼100, 바람직하게는 1∼20, 더욱 바람직하게는 1∼10 및 가장 바람직하게는 약 5일 수 있다. 현탁액 또는 용액의 비율 및 유속이 증가할 수록, 액적 및 무수 입자의 크기도 증가할 수 있다. 본 발명에 있어서 무수 분말 입자는 평균 직경이 예를 들어, 약 200 ㎛ 미만, 약 0.5∼약 150 ㎛, 통상적으로는 약 1∼약 15 ㎛; 바람직하게는 약 3∼약 10 ㎛; 및 가장 바람직하게는 약 5∼약 10 ㎛가 되도록 제어될 수 있다(도 4 참조). 액적 크기(물질의 중간 직경-MMD)는 약 1∼약 400 ㎛, 약 1∼약 200 ㎛; 바람직하게는 약 5∼약 50 ㎛; 및 가장 바람직하게는 약 3∼약 10 ㎛의 범위로 제어될 수 있다.
본 발명의 용액 또는 현탁액을 분무하는데 적당한 가압 가스로서는 예를 들어, 질소, 이산화탄소, 산소, 프로판, 산화질소, 헬륨, 수소 등을 포함하며; 이때의 압력은 약 100∼약 15,000 psi의 범위내일 수 있다. 초임계 유체로서 사용되는데 적당한 다수의 유체들은 당 업계에 알려져 있으며, 그 예로서는 이산화탄소, 설퍼 헥사플루오리드, 클로로플루오르화 탄소, 플루오르화 탄소, 아산화질소, 제논, 프로판, n-펜탄, 에탄올, 질소, 물, 당업계에 알려진 기타 유체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 초임계 유체는 바람직하게는 이산화탄소이거나, 이 이산화탄소와 다른 가스 예컨대, 플루오로포름, 및/또는 개질제 예컨대, 에탄올의 혼합물이다. 본 발명의 방법에서 현탁액 또는 용액과 혼합된 가압 가스 및/또는 초임계 유체의 온도는 예를 들어, 약 0∼약 60℃일 수 있다. 통상적인 구체예에서, 유사 초임계 유체는 약 1000 psi의 압력에서의 CO2이다. 미세 입자는 또한 낮은 이산화탄소 압력(예를 들어, 500, 750 및 950, (유사-임계 조건 하))하에서 분산될 수 있다. 문헌[King, M. B. , and Bott, T. R. , eds. (1993), "Extraction of Natural Products using Near-Critical solvents, " (Blackie Acad & Prof., Glasgow) pp. 1-33]에 따르면, 유사-임계 유체는 물질 임계 압력 0.9∼1.0 및/또는 일정 온도(켈빈 온도)에서 유지되는 물질이라 정의되어 있다.
초임계 유체는 임의로 하나 이상의 개질제 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및/또는 아세톤 (이에 한정되는 것은 아님)을 함유할 수 있다. 사용시, 상기 개질제는 초임계 유체 부피의 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 1∼10%로 포함된다. "개질제"라는 용어는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 개질제(또는 보조 용매)는 초임계 유체에 첨가될때, 임계점 또는 그 근처에서 초임계 유체의 본질적 특성 또는 총괄적 특성을 바꾸는 화학 물질인 것으로 기술될 수 있다.
액적의 1차 건조 단계는 예를 들어, 가스-액체 혼합물의 팽창중에 개시될 수 있다. 1차 건조 단계는 예를 들어, 액체 액적을 1차적으로 건조된 입자로 변환시킬 수 있다. 현탁액 또는 용액의 용매중 일부는 예를 들어, 팽창이 시작되기 이전에 유사 초임계 유체중에 용해될 수 있다. 스프레이가 팽창함에 따라서, 유체는 액적의 상태에서 가스로 바뀌고 잠열이 제거되므로, 연무를 냉각시키게 된다. 폭발적 팽창은 혼합된 액적을 보다 작은 액적으로 분해할 수 있다. 고압 가스 또는 초임계 유체를 액적으로부터 탈기시키면, 더욱 미세한 액적으로 붕괴될 수 있다. 미세 액적 주변에 있는 가스 및 증기는 입자 형성 용기를 통하여 유출되는 건조 가스의 기류로 대체 (즉, 교환)된다. 상당량의 용매는 건조 가스와 접촉시 미세 액적으로부터 증발될 수 있는데; 이는 액적의 부피비에 비해 큰 표면적, 건조 가스의 높은 온도 및 건조 가스의 낮은 상대 습도에 의하여 가속화될 수 있다. 2차 건조는 입자 형성 용기내에서 이루어질 수 있고/있거나, 건조 가스는 미세 액적 및/또는 1차적으로 건조된 입자를 2차 건조 챔버로 운반하여 잔류하는 습기를 더 감소시킬 수 있다.
필요에 따라서, 액적의 미세 연무는 이 액적을 동결시키기 위하여 냉각 유체 기류로 분무될 수 있다. 냉각 기류는 예를 들어, 가스(예컨대, CO2), 또는 액체 (액체 질소)일 수 있으며, 이의 온도는 약 -60∼약 -200℃일 수 있다. 동결 액적이 저압 (즉, 상압에 못미치는 압력) 환경에 노출되면, 승화에 의해 얼음이 제거되고, 그 결과 예를 들어, 저밀도의 동결 건조된 분말 입자가 얻어진다.
2차 건조
구조적으로 안정화된 1차 건조후의 입자를 2차 건조시키면, 예를 들어, 포집된 용매, 잔류하는 수분 및/또는 분자적 수화에 의한 물을 더 제거하여, 수분 함량이 상당히 낮은 분말 입자의 조성물(이 조성물은 예를 들어, 상온에서 장기간 보관시 안정함)을 제공할 수 있다. 2차 건조는 예를 들어, 건조 가스의 와류중 입자의 현탁, 건조 가스의 유동화 층내 입자의 현탁, 및/또는 수시간∼수일동안 강력한 진공 상태에서 입자에 고온을 적용시키는 것을 포함할 수 있다. 급속 건조 및 분무 및 1차 건조 동안에 형성된 미세 입자의 크기는 본 발명의 방법에서 2차 건조시 온도 및 시간을 줄여준다.
2차 건조 조건은 예를 들어, 입자의 수분 함량을 더 낮추는데 사용될 수 있다. 입자는 2차 건조 챔버내에서 수집되어 건조된 (수분 함량: < 1%) 제제의 유리 전이 온도 (도 5 참조) 미만의 온도, 또는 약 5∼약 90℃, 또는 약 25∼약 65℃, 또는 약 35℃에 방치될 수 있다. 상기 챔버는 감압으로 유지될 수 있으며, 2차 건조는 잔류하는 수분이 목적 수준으로 감소될 때까지, 예를 들어, 약 2 시간 ∼ 약 5 일, 또는 약 4 시간 ∼ 약 48 시간 동안 계속 수행될 수 있다. 2차 건조는 챔버내 건조 가스를 승염(updraft)시킴으로써 가속화되어, 분말 입자의 유동화된 층을 현탁시킬 수 있다. 잔류 수분이 낮은 입자는 일반적으로 시간에 따른 저장시 안정성이 개선된다. 2차 건조는 분말 입자의 잔류 수분이 약 0.5∼약 10%, 또는 약 5% 미만이 될 때까지 계속 수행될 수 있다. 잔류 수분의 함량 수치가 매우 낮을때, 일부 생물 활성 분자는 수화에 따른 물 분자의 손실에 의하여 변성될 수 있다. 이와 같은 변성은 종종 현탁 또는 용액 제조 과정중 재안적 수소 결합 분자 예를 들어, 당, 폴리올 및/또는 중합체를 제공함으로써 감소시킬 수 있다.
본원에 기술된 장치 및 방법의 효능이 증가함으로 인하여, 건조는 통상적으로 사용되는 방법의 온도보다 비교적 낮은 온도에서 이루어질 수 있다. 뿐만 아니라, 단열 팽창 동안 혼합물의 온도는 하강되는데, 즉, 액적 자체가 냉각됨으로 인하여 액적 주위의 전체 온도가 낮아지게 된다. 입자 형성 용기 및 입자 수집 장치내 가스의 온도는 건조된 분말 입자의 Tg 이하 또는 생물학적으로 활성인 물질의 변성 온도 이하, 통상적으로 약 90℃ 이하; 바람직하게는 약 25∼약 80℃; 및 더욱 바람직하게는 약 30∼약 50℃, 또는 약 35℃로 유지될 수 있다. 강하된 건조 온도는 건조 과정중 활성의 상실을 최소화하고, 이 과정으로부터 회수된 건조 미세 입자중에 보존되는 생물학적 활성을 강화하는데 기여할 수 있다.
건조 가스는 재순환 및 조정되어 목적 건조 조건을 제공할 수 있다. 건조 가스는 실질적으로 비활성 가스 예컨대, 질소이므로, 건조시 생물학적 활성 물질이 화학적으로 분해되는 것을 막을 수 있다. 이 가스는 입자 형성 용기 및/또는 2차 건조 챔버로부터 데시케이터 또는 냉각기를 거쳐 (습기 제거), 열 교환 장치 (가스를 가열 또는 냉각)를 통해 목적으로 하는 건조 온도를 제공하도록 순환될 수 있으며, 예를 들어, 입자 형성 챔버로 다시 재순환될 수 있다. 이온 발생기는 이온을 입자 기류로 주입하여 전하 축적을 감소시키고/감소시키거나, 미세 입자가 더욱 큰 입자로 응집되는 속도를 조절할 수 있다.
본 발명의 분말 입자는 건조시 일정 크기 예를 들어, 생성물의 취급, 재구성 및/또는 투여 조건에 적당한 크기를 보유할 수 있다. 예를 들어, 흡입에 의한 비내 전달에 의한 투여용인 생물학적 활성 물질의 분말 입자의 크기는, 흡입에 의한 심폐 전달용 입자의 크기(약 0.1∼약 10 ㎛)보다 더 클(약 20∼약 150 ㎛) 수 있다. 서서히 재구성되는 생성물의 입자 크기는 보다 작아서 입자의 용해를 가속화시킬 수 있다. 분무 동결-건조 입자는 예를 들어, 밀도가 더 낮을 수 있는데, 그 이유는 잔류하는 고체로 인하여 지지되는 케이크 구조물을 붕괴시키지 않고 액적으로부터 얼음이 제거될 수 있기 때문이다. 이러한 입자는 그의 공력 반경으로 인하여 예를 들어, 흡입 투여시 물리적으로 크기가 더 클 수 있다. 일부 공정 조건하에서, 본 발명의 분말 입자는 공동화된 반구형일 수 있다 (도 6 참조). 동결 건조된 입자들은 예를 들어, 액체 액적으로부터 건조된 입자보다 클 수 있으며, 또한 동결-건조된 입자의 다공성으로 인해 신속한 재구성 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 분말 입자는 물리적 평균 직경이 예를 들어, 약 0.1∼약 200 ㎛, 약 1∼약 50 ㎛, 또는 약 2∼약 20 ㎛일 수 있다 (도 4 참조).
2차 건조 과정중, 입자에 예를 들어, 분무 코팅 또는 기타 보호 코팅이 가하여질 수 있다. 예를 들어, 중합체 용액의 연무는 와류 또는 유동화 층에 존재하는 건조 입자의 현탁액으로 분무될 수 있다.
본 발명의 방법은 비결정질 유리질 매트릭스내에 하나 이상의 생물학적으로 활성인 물질을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 분말 입자를 생성한다. 바람직하게, 본 조성물은 거의 완전히 건조된다. 일부 물 또는 기타 수성 용매가 이 조성물중에 잔류할 수 있지만, 통상적으로는 약 5 중량% 미만의 수분이 잔류한다. 건조 온도는 약 90℃ 미만 즉, 약 25∼약 80℃, 약 30∼약 50℃, 또는 약 35℃일 수 있다. 통상의 2차 건조 과정은 예를 들어, 온도를 건조 온도 (약 30∼약 55℃)로 상승시키고, 이 온도에서 약 0.5∼약 5 일 동안 유지시켜 잔류하는 수분 함량이 0.1∼약 5 %, 또는 약 3 %인 안정한 건조 분말 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된, "건조", "건조된" 및 "실질적으로 건조된"이란, 조성물이 약 0∼약 5%의 물을 함유하는 경우를 포함하는 의미이다. 분말 매트릭스의 함수량은 칼 피셔 방법으로 측정하였을때 약 0.1∼약 3 %인 것이 바람직하다.
결과의 생성물은 비결정질의 고체일 수 있는데 (도 7의 X선 결정학적 챠트 참조), 여기서 유리질의 부형 물질 예를 들어, 수크로스는 비결정 유리질 상태로서, 생물학적으로 활성인 물질을 감싸고 있으며, 이로써 실질적으로 분자 이동성을 제한하고 단백질의 언폴딩(unfolding)을 막는다. 어떠한 이론으로도 정립할 의도는 없지만, 본 발명의 방법은 단백질 또는 활성 성분의 비결정 유리의 기계적 부동화, 또는 단백질에 극성 및 하전된 기를 수소 결합 (즉, 물치환(water replacement))시킴으로써 건조에 따른 변성을 막고, 추가의 원치 않는 상호 작용 또는 분해성 상호 작용을 억제하는 것을 기본 원리로 하는 것으로 추정된다. 유리질 매트릭스 안정화 이론은 생체보존의 일반적인 현상을 설명하는, 유용하되 간단한 방법을 제공한다. 그러나, 최근 문헌으로부터 축적된 데이터는 다수의 경우, 유리질 상태가 장기간 안정화에 필요하지도 충분하지도 않다고 제시하였다. 생물학적 안정화에 기여하는 기작은 다인자성일 수 있으며, 활성 성분이 포함된 분말 매트릭스의 비결정성에 한정되는 것은 아니다. 본원에 기술된 방법에 따른 안정화는, 생물물질이 거쳐간 온도(thermal history), 형태학상 이동성의 감소 및 단백질 측쇄의 가요성 및/또는 포장에 의한 자유 부피의 감소, 매트릭스의 구조적 강도 개선, 활성 성분으로부터 부형제의 상 분리 감소, 최적 수소 결합 공여체를 선택함으로 인한 수치환의 정도 개선을 포함하는 (이에 한정되는 것은 아님) 다수의 인자들을 포함할 수 있다. 수 치환의 정도는 안정화된 단백질, 핵산, 탄수화물 또는 지질 표면에 대한 부형제의 친화성 및 친밀성의 함수이다. 일반적으로, 고체가 그의 유리 전이 온도 미만의 온도에 존재하고, 이 부형제에 잔류하는 잔류 수분 함량이 비교적 낮은 한, 지질막을 함유하는 비활성 단백질 및/또는 생물학적 활성 물질은 비교적 안정하게 잔류할 수 있다.
입자내 생물학적 활성 물질의 회수
본 발명의 분말 입자는 목적 활성을 획득하고 투여 경로에 적합한 형태로 회수된다. 본 발명의 분말 입자는 예를 들어, 건조후 침강 또는 여과에 의하여 공정 기류로부터 물리적으로 회수될 수 있다. 본 발명의 방법은 관여하는 온건한 공정 조건으로 인해 활성이고 안정한 물질을 고수율로 얻을 수 있다. 본 발명의 방법은 예를 들어, 고농도 용액, 에어로졸 연무, 비강내 침적된 입자 또는 폐내 침적된 입자로서 투여되도록 맞출 수 있다.
분말 입자의 물리적 회수 방법은 예를 들어, 분무-건조 장치에 의해 보유 또는 분무된 물질의 양과 입자 크기 선별법에 의해 발생한 손실에 따라서 다를수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성 물질을 함유하는 공정 물질은 연관내에서, 그리고 분무-건조 장치의 표면상에서 손실될 수 있다. 용액 또는 입자는 공정중에 예를 들어, 분무 액적 응집체가 성장하여 공정 기류로부터 분리될 때, 또는 공정 손실 기류 중 2차 건조 챔버를 통하여 가스를 건조시킴으로써 수행되는, 보다 작은 크기를 갖는 액적이 입자로 미분될 때, 손실될 수 있다. 본 발명의 공정 수율 (도입 활성 물질의 공정을 통한 회수율)은 예를 들어, 약 70 % 이상 또는 약 80 % 이상으로부터 약 98 %, 또는 약 90% 까지일 수 있다.
목적으로 하는 평균 크기 및 크기 범위를 갖는 입자는 예를 들어, 여과, 침강, 충격 흡수법 및/또는 기타 당업계에 공지된 방법에 의하여 선택될 수 있다. 입자는 이 입자를 균일한 공극 크기를 갖는 하나 이상의 필터를 통해 스크리닝하여 크기별로 분류될 수 있다. 큰 입자는 이 입자를 액체 또는 가스의 이동 기류 중 입자의 현탁액으로부터 추출함으로써 분리될 수 있다. 큰 입자들은 또한 관성 충격에 의해 되돌아오는 유체 기류 (이 기류는 보다 작거나 또는 덜 조밀한 입자를 운반함)의 외측에서 표면에 부착될 수도 있다. 보다 작은 입자는, 이 입자가 보다 큰 입자가 침강하는 속도로 이동하는 액체 또는 가스의 기류를 지나치도록 함으로써 분리할 수 있다.
활성인 생물학적 활성 물질의 회수는 예를 들어, 분무-건조 공정중에 겪게 되는 물리적 손실, 세포 붕괴, 변성, 응집, 단편화, 산화 등에 의하여 영향을 받을 수 있다. 공정중 생물학적 활성 물질의 활성을 회복시키는 것은 (물리적 회수율 ×회수된 물질의 특이 활성)이다. 도입 활성 및 회복된 활성의 차이를 "공정 손실(process loss)"이라 칭하기도 한다. 본 발명의 방법은 예를 들어, 보다 많은 생물학적 활성 물질을 공정의 특성에 부합하는 분말 입자로 변환시킴으로써 공정 손실율을 줄일 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어, 전단 스트레스, 건조 시간, 건조 온도를 줄이고/줄이거나 안정성을 증강시킴으로써, 선행 기술에 비하여 분말 입자인 최종 생성물의 특이적 활성 (활성 생물활성 물질/불활성 생물활성 물질)을 개선시킨다. 특이적 활성 (예를 들어, 총 단백질 또는 총 바이러스 입자에 대한 활성 단백질 또는 생 바이러스의 비율)은 본 발명의 입자 형성 공정을 통하여 비교적 일정하게 유지될 수 있다. 공정을 통한 생물활성 제제의 특이적 활성은 예를 들어, 약 2 % 미만, 약 10 % 미만, 약 30 % 미만, 또는 약 50 % 미만으로 변경될 수 있다.
생물학적 활성 물질의 투여
적절한 경우, 본 발명의 생물학적 활성 물질은 예컨대, 포유 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 생물학적 활성 물질에는 예컨대, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 바이러스, 박테리아, 항체, 세포, 리포좀 등이 포함될 수 있다. 이러한 물질은 위장 흡수, 국부 적용, 흡입 및/또는 주사를 통해 환자에게 투여시 이점을 제공할 수 있는 치료제, 영양제, 백신, 조제, 예방제 등으로 작용할 수 있다.
생물학적 활성 물질은 환자에게 국부 적용으로 투여될 수 있다. 예컨대, 분말 입자는 환자 피부에의 적용을 위해, 고약, 담체 연고, 가압 액체, 기체상 추진체, 및/또는 침투제에 직접 혼합될 수 있다. 선택적으로, 분말 입자는 예컨대, 적용 전 다른 성분들과 혼합되기 이전에 수성 용매에 재용해될 수 있다.
본 발명의 생물학적 활성 물질은 흡입으로 투여될 수 있다. 공기역학 직경이 약 10 um 이하인 건조 분말 입자를 폐투여를 위해 폐로 흡입시킬 수 있다. 임의적으로, 공기역학 직경이 약 20 um 또는 그 이상인 분말 입자를 비강으로, 또는 상부 호흡관으로 투여할 수 있으며, 이 때, 이들은 환자 점막상에 관성 충돌에 의해 공기 흐름에서 제거된다. 분말 입자는 선택적으로 수성 미스트로서 흡입 투여를 위한 현탁액 또는 용액으로 재용해될 수 있다.
본 발명의 생물학적 활성 물질은 주사로 투여될 수 있다. 분말 입자는 예컨대, 고압 공기의 추진을 사용하여 환자의 피부하에 직접 투여될 수 있다. 더욱 일반적으로는, 분말 입자는 속인 빈 주사 바늘을 통한 주사를 위해 멸균 수성 완충액에 재용해될 수 있다. 이러한 주사는 적절하게 예컨대, 근육내, 정맥내, 피하, 수막강내, 복강내 등일 수 있다. 본 발명의 분말 입자는 투여량 및 조작을 고려하여 적절하게, 예컨대, 약 0.1 ng/ml 이하 내지 약 1 mg/ml 이하에서부터 약 500 mg/ml까지, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 400 mg/ml의 생물학적 활성 물질 농도를 갖는 용액 또는 현탁액으로 재용해될 수 있다. 재용해된 분말 입자는 예컨대, 다중 백신화, IV 주입을 통한 투여 등을 위해 추가 희석될 수 있다.
생물학적으로 활성있는 물질의 적절한 투여량 ("치료적으로 유효한 양")은 예컨대, 치료될 질병, 질병의 중증도 및 과정, 생물학적으로 활성있는 물질이 예방 또는 치료 목적인지의 여부, 예비 요법, 환자의 임상 병력 및 생물학적으로 활성있는 물질에 대한 반응, 사용된 생물학적으로 활성있는 물질의 유형, 및 치료 의사의 결정에 의존할 것이다. 생물학적으로 활성있는 물질은 한번 또는 치료 과정에 걸쳐 적절하게 투여되며, 진단 이후 어느 시기에 환자에게 적절히 투여될 수 있다. 생물학적으로 활성있는 물질은 단독 치료 또는 문제의 질병을 치료하는 데 유용한 기타 약물 또는 요법과 함께 투여될 수 있다.
일반적 제안으로서, 투여된 치료적으로 유효한 양의 생물학적으로 활성있는 물질은 한 번 또는 그 이상의 투여이든지, 약 0.01 ng/kg 이하 내지 약 20 mg/kg으로, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg으로 사용된 전형적인 단백질 범위를 갖는, 약 0.00001(예, 살아있는 독소가 약화된 바이러스 백신의 경우) 내지 약 50 mg/kg 환자 체중의 범위일 것이다. 그러나, 기타 투여량 섭생도 유용할 수 있다. 이 요법의 진행은 종래 기술로 용이하게 모니터링된다.
본 발명은 또한 상승하는 온도에서 저장된 건조된 생물학적으로 활성있는 물질의 "유효 기간" 또는 저장 안정성을 증가시키는 방법을 포함한다. 증가된 저장 안정성은 가속화된 숙성 실험에서 생물학적 활성의 회복으로 평가할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 건조 입자 조성물은 어떠한 적절한 온도에서 저장될 수 있다. 바람직하게, 이 조성물은 약 0℃ 내지 약 80℃에서 저장된다. 더욱 바람직하게, 이 조성물은 약 20℃ 내지 약 60℃에서 저장된다. 가장 바람직하게, 이 조성물은 상온에서 저장된다.
본 발명의 조성물
본 발명의 조성물은 예컨대, 본 발명의 제조 방법에서 사용된 현탁액 및 용액애 대한 제제, 및 폴리올 및/또는 기타 부형제의 매트릭스내 보존된 생물학적 활성 물질의 안정한 분말 입자 산물을 포함한다. 이 조성물은 예컨대, 개선된 안정성을 갖는 건조 입자를 제공하도록, 고압 기체 또는 거의 초임계 유체를 분무하는 데(액체 충진 물질) 적합한 현탁액 또는 용액일 수 있다. 생물학적 활성 물질의 현탁액 또는 용액은 예컨대, 폴리올, 중합체, 및/또는 계면 활성제를 포함할 수 있다.
건조 분말 입자의 분무를 위한 현탁액 또는 용액
본 발명의 건조 분말 입자 조성물 제조를 위한 제제에는 예컨대, 생물학적 활성 물질, 중합체, 아미노산, 폴리올, 계면 활성제, 및/또는 완충액이 포함된다. 이러한 제제는 본 발명의 방법에 따라 가공되어 생물학적 활성 물질의 저장 및 투여를 위한 안정한 조성물을 제공할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 거의 초임계 이산화탄소로 분무하기 위한 수크로스, HES, 및 폴리에틸렌과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체 (Pluronic)를 갖는 인플루엔자 바이러스의 수성 현탁액일 수 있다.
본 발명의 생물학적 활성 물질에는 예컨대, 생태계에서 검출가능한 생물활성을 갖는 물질, 분석시 사용되는 생물학적 세포 및 분자, 의학에서 사용되는 생물학적 세포 및 분자, 탐색시 사용되는 생물학적 세포 및 분자 등이 포함된다. 예컨대, 본 발명의 조성물의 생물학적 활성 물질에는 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 바이러스 등이 포함된다.
본 발명의 분말 입자내 생물학적 활성 물질은 예컨대, 이들의 제조시 사용된 감소된 전단 응력, 낮은 건조 온도 및 짧은 건조 시간으로 인해, 분말 입자의 건조시에 고도로 순수하고 활성이 있을 수 있다. 생물학적 활성 물질은 예컨대, 조성물 부형제의 낮은 초기 과정 분해 및 보호 양태로 인해, 분말 입자내에서 안정하다. 본 조성물의 생물학적 활성 물질은 예컨대, 입자의 높은 표면적 대 부피비 및 본 조성물의 부형제에 의해 제공되는 용해도 개선으로 인해, 분해되지 않고 높은 농도에서 재용해될 수 있다.
본 발명의 분말 입자를 형성하기 위해 분무 건조된 용액 또는 현탁액은 예컨대, 본 발명의 생물학적 활성 물질을 약 0.1 ng/ml 이하 내지 약 200 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 이하 내지 약 150 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml 범위의 양으로 포함한다. 본 발명의 건조 분말 입자내 생물학적 활성 물질은 일반적으로 예컨대, 약 0.01 중량% 이하 내지 약 80 중량%, 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 50 중량% 범위의 양으로 존재한다. 재용해된 조성물내 생물학적 활성 물질은 일반적으로 예컨대, 약 0.1 ng/ml 이하 내지 약 500 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 400 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 범위의 농도로 존재할 수 있다.
생물학적 활성 물질은 예컨대, 생물학적으로 활성있는, 살아있는 또는 살아있지 않은, 세포, 바이러스, 및/또는 리포좀과 같은 지질막을 갖는 복합 물질을 포함할 수 있다. 예컨대, 생물학적 활성 물질은 백신, 바이러스, 리포좀, 박테리아, 혈소판 및 세포를 포함할 수 있다. 바이러스 생물활성제는 예컨대, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, SARS 바이러스, 코로나 바이러스 패밀리 멤버, 사이토메갈로바이러스, 및/또는 엡스테인-바 바이러스가 포함될 수 있으며, 이들은 본 발명의 현탁액 또는 용액내 약 103 TCID50/mL 내지 약 1012 TCID50/mL, 또는 약 106 TCID50/mL 범위의 양으로 존재할 수 있다. 바이러스 생물학적 활성 물질은 일반적으로 약 1 중량% 이하의 양으로; 더욱 바람직하게는 약 0.001 중량% 이하; 가장 바람직하게는 약 0.0001 중량% 이하의 양으로 현탁액 또는 용액내에 존재할 것이다. 본 발명의 건조 분말 입자 조성물은 예컨대, 약 101 TCID50/g 내지 많아야 약 1012 TCID50/g의 양으로 존재하는 바이러스를 제공할 수 있다. 건조 분말 입자 조성물은 예컨대, 약 101 TClD50/g, 약 102 TCID50/g, 약 103 TCID50/g, 약 104 TClD50/g, 약 105 TCID50/g, 약 106 TCID50/g, 약 107 TCID50/g, 약 108 TCID50/g, 약 109 TCID50/g, 약 lO10 TCID50/g, 또는 약 1011 TCID50/g의 양으로 존재하는 바이러스를 제공할 수 있다.
본 발명의 폴리올은 예컨대, 다양한 당, 탄수화물, 및 알콜을 포함할 수 있다. 예컨대, 폴리올은 비환원당, 수크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스, 및/또는 래피노스를 포함할 수 있다. 폴리올은 예컨대, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 팔락토스 및 글루코즈, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨, 글리세롤, L-글루코네이트 등을 포함할 수 있다. 제제가 냉동-해동에 안정한 것이 바람직한 경우, 폴리올은 제제내 생물학적으로 활성있는 물질을 불안정화하는 냉동 온도 (예, -20℃)에서 결정화되지 않는 것이 바람직하다. 현탁액 또는 용액에 사용된 폴리올의 양은 생물학적 활성 물질의 성질, 폴리올의 유형 및 의도한 용도에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 폴리올의 최종 농도는 약 1 중량% 내지 40 중량%이고; 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 내지 20 중량%이다. 특히 바람직한 구체예에서, 현탁액 또는 용액은 약 10% 수크로스를 포함한다.
본 발명의 중합체는 예컨대, 다양한 탄수화물, 폴리펩티드, 선형 및 분지쇄 친수성 분자를 포함할 수 있다. 예컨대, 이 제제의 중합체는 산화 전분, 카르복시메틸 전분 및 히드록시에틸 전분(HES), 덱스트란, 비재조합 인간 혈청 알부민(HSA), 비가수분해된 및 가수분해된 젤라틴, 젤라틴, 오발부민, 콜라겐, 콘드로이틴 설페이트, 시알산화 다당류, 액틴, 미요신, 미세소관, 다이네인, 키네틴, 알지네이트 등을 포함할 수 있다. 이들 첨가제가 생물학적으로 활성있는 물질을 불활성화되지 않도록 안정화 시키기만 해야 하는 것은 아니다; 이들은 또한 1차 건조, 동결 건조, 2차 건조, 및/또는 고체 상태로의 이후의 저장 동안 분무 건조된 물질의 물리적 붕괴 예방을 보조할 수 있다. 바람직하게, HES는 약 100,000 내지 300,000의 분자량을 가진 것을 사용하며; 더욱 바람직하게는 약 200,000이다. 일반적으로, HES의 농도는 현탁액 또는 용액의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있으며; 더욱 바람직하게는 약 1 내지 5 중량%이다. 바람직한 제제는 약 5% HES를 포함한다.
본 발명의 조성물의 제조를 위한 현탁액 또는 용액은 예컨대, 제제 성분의 용해도 및 안정성을 돕는 하나 이상의 계면 활성제를 포함할 수 있다. 계면 활성제는 본 발명의 제제내에 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다. 계면 활성제에는 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트 (Tween 80), 폴리에틸렌과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체 (Pluronic) 등과 같은 비이온성 세정제가 포함될 수 있다.
적절한 비이온성 계면 활성제의 예는 알킬페닐 알콕실레이트, 알콜 알콕실레이트, 지방 아민 알콕실레이트, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스터, 캐스터유 알콕실레이트, 지방산 알콕실레이트, 지방산 아미드 알콕실레이트, 지방산 폴리디에탄올아미드, 라놀린 에톡실레이트, 지방산 폴리글리콜 에스터, 이소트리데실 알콜, 지방산 아미드, 메틸셀룰로즈, 지방산 에스터, 실리콘유, 알킬 폴리글리코시드, 글리세롤 지방산 에스터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 에테르 블록 공중합체 및 이들의 혼합물, 폴리아크릴레이트 및 아크릴산 개량 공중합체이다. 기타 비이온성 계면 활성제는 본 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌에 서술되어 있다. 바람직한 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에티르, 폴리프로필렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜 에테르 블록 공중합체 및 이들의 혼합물이다. 특히 바람직한 계면 활성제에는 Pluronic F68 (BASF에서 판매)와 같은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 혼합물의 중합체가 포함된다.
적절한 이온성 계면 활성제의 예는 알킬아릴설포네이트, 페닐설포네이트, 알킬 설페이트, 알킬 설포네이트, 알킬 에테르 설페이트, 알킬 아릴 에테르 설페이트, 알킬 폴리글리콜 에테르 포스페이트, 폴리아릴 페닐 에테르 포스페이트, 알킬설포석시네이트, 올레핀 설포네이트, 파라핀 설포네이트, 페트롤레움 설포네이트, 타우리드, 사르코시드, 지방산, 알킬나프탈렌설폰산, 나프탈렌설폰산, 리그노설폰산, 설포네이트화 나프탈렌과 포름알데히드 또는 포름알데히드 및 페놀의 축합물, 및 적절한 경우, 우레아, 이들의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 아민 염을 비롯한 리그닌-설파이트 폐액, 알킬 포스페이트, 4급 암모늄 화합물, 아민 옥시드, 베타인 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 물질에는 Pluronic F68 또는 Pluronic F188이 포함되며, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(즉, Tween 20, Sigma에서 판매)가 특히 바람직하다.
아미노산 부형제는 예컨대, 안정성을 증강시키고, pH를 조절하며, 재용해률에 영향을 주고, 벌킹제로 제공되며, 산화 분자를 제거하기 위해 존재할 수 있다. 적절한 아미노산의 예는 아르기닌, 라이신, 메티오닌, 히스티딘, 글라이신, 글루탐산 등이다.
완충액은 건조 분말 조성물의 제조를 위한 제제내에 예컨대, pH를 조절하고, 안정성을 증강시키며, 성분 용해도에 영향을 주고, 투여시 편리성을 제공하기 위해 존재할 수 있다. 제제 pH는 약 pH 3 내지 약 pH 10, 약 pH 6 내지 약 pH 8, 또는 약 pH 7.2의 범위로 조절될 수 있다. 바람직한 완충액은 종종 생물학적 활성 물질의 특정 투여 경로에 대해 일반적으로 안전하다고 간주되는 짝산 및 완충액 음이온의 염 형태이다. 본 발명의 제제 및 조성물에 사용되는 전형적인 완충액에는 예컨대, 아미노산, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 아세테이트화 나트륨, 시트레이트화 나트륨, 숙시네이트화 나트륨, 중탄산 암모늄, 탄산염 등이 포함된다. 일반적으로, 완충액은 약 1 mM 내지 약 2 M의 몰 농도로 사용되며, 약 2 mM 내지 약 1 M이 바람직하고, 약 10 mM 내지 약 0.5 M이 특히 바람직하며, 25 내지 50 mM이 특히 더 바람직하다.
인플루엔자 바이러스를 갖는 현탁액을 위한 예시적인 제제에는 이하의 것들이 포함된다. 10% 수크로스, 5% 히드록시에틸 전분 (Fesnius), 2 mM 메티오닌, 50 mM KH2PO4 완충액(pH 7.2), 및 0.1% Pluronic F-68을 갖는 수성 현탁액내 인플루엔자 바이러스. 10% 수크로스, 5% 히드록시에틸 전분, 75 mM KH2P04 완충액(pH 7.2), 2 mM 메티오닌, 및 0.01% Pluronic F-68을 갖는 수성 현탁액내 인플루엔자 바이러스. 5% 수크로스, 2% 트레할로스, 0.2% Pluronic-F68; 10 mM 메티오닌, 2% 아르기닌, 2 mM EDTA, 및 50 mM KH2P04 완충액(pH 7.2)을 갖는 수성 현탁액내 인플루엔자 바이러스.
한 구체예에서, 제제는 상기 정의된 물질(즉, 생물학적으로 활성있는 물질, 폴리올, 계면 활성제, 및 젤라틴)을 포함하며, 벤질 알콜, 페놀리, m-크레졸, 클로로부탄올, 및 염화 베네토늄과 같은 하나 이상의 보존제를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 보존제는 제제내에, 특히, 제제가 다중투여 제제인 경우에는 포함될 수 있다.
[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 서술된 것들과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제를 제제의 소정의 특징에 반대 영향을 주지 않도록 제제에 포함할 수 있다. 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이여야 하며, 부수적인 완충제; 공-용매; 칼륨 및 나트륨과 같은 염-형성 반대 이온; 메티오닌, N-아세틸 시스틴, 또는 아스코르브산과 같은 항산화제; EDTA 또는 EGTA와 같은 킬레이팅제가 포함된다. 예컨대, 아르기닌 및 메티오닌과 같은 아미노산은 제제에 포함될 수 있다. 아르기닌은 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 제제내에 포함될 수 있다. 메티오닌은 약 1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 10 mM 범위의 농도로 제제내에 포함될 수 있다. 글리세롤은 예컨대, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 1 중량% 범위의 농도로 제제내에 존재할 수 있다. EDTA는 예컨대, 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 5 mM 범위의 농도로 제제내에 존재할 수 있다.
본 발명은 가압 기체 또는 유사 초임계 기체와 생물학적 활성 물질, 폴리올, 중합체 첨가제 및 계면활성제의 현탁액 또는 용액의 혼합물을 분무 건조하여 제조된 건조 분말 입자를 함유하는 용기를 포함하는 제조 물품을 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 본 발명의 약학 제제를 보유하고, 필요에 따라 그의 사용 지침을 제공하는 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 적합한 용기의 예로는 병, 바이알, 블리스터 팩 및 주사기를 들 수 있다. 상기한 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성할 수 있다. 예시적인 용기는 3∼20 cc 일회용 유리 바이알이다. 대안으로, 다중 투여 제제를 위해, 상기한 용기는 3∼100 cc 유리 바이알이다. 상기한 용기는 상기 약학 제제 및 그 위 또는 그 속에 사용 지침을 표기한 라벨을 보유한다. 또한, 상기 제조 물품은 상업적인 견지 및 사용자의 견지에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 기타 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침이 적힌 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술한 분말 입자는 안정하다. 즉, 분말 입자는 그들의 생물학적 활성을 보유하며 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정하다. 상기 분말 입자는 승온(예를 들어, 37℃)에서 노화시키고 그들의 생물학적 활성, 화학적 및/또는 물리적 안정성을 측정함으로써 안정성에 대해 테스트하였다. 이들 연구 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법을 이용하여 55℃에서 건조된 이들 입자는 25℃에서 9개월 이상 동안 안정하였다(도 8 참조). 35℃에서 건조한 입자는 25℃에서 약 13개월 이상 동안 안정하였으며, 4℃에서는 2년 이상 안정하였다. 이러한 분말 입자는 생물학적으로 활성인 물질을 고농도로 사용하는 경우에도 안정하다. 따라서, 이들 건조 입자는 유익한데, 그 이유는 이들은 실온 또는 실온 이상의 온도에서 장기간 동안 배로 수송하고 저장할 수 있기 때문이다.
본 발명의 장치
본 발명의 장치는 예를 들어, 현탁액 또는 용액을 보유하는 용기(1차 챔버), 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체를 보유하는 압력 용기(2차 챔버), 상기 1차 챔버 및 2차 챔버로부터 혼합 챔버 내로의 흐름을 조절하는 조절 밸브가 구비된 도관, 혼합물을 입자 형성 용기 내로 분무할 수 있는 캐필러리 제한 장치가 구비된 노즐 및 입자 형성 용기로부터 입자의 일차 및/또는 이차 건조를 제공할 수 있는 건조 기체 흐름을 포함할 수 있다. 입자의 이차 건조는 예를 들어, 진공 하에서 가온 표면으로의 침강, 동결된 입자의 동결 건조, 건조 기체의 볼텍스에서 현탁 및/또는 건조 기체의 유동층에서 현탁을 포함할 수 있다.
예를 들어, 도 9에 나타낸 바와 같이, 상기 장치는 예를 들어 분무 건조기 내로 액적의 연무를 유도하는 분무 노즐을 포함할 수 있다. 1차 챔버(30) 내의 바이러스 현탁액은 1차 도관(32)을 통해 T-교차점 및 분무 노즐(34)의 혼합 챔버(33)내로 HPLC 펌프(31)를 통해 펌핑될 수 있다. 2차 챔버(35) 내의 가압 기체 또는 유사 초임계 CO2 유체는 2차 도관(37)을 통해 T-교차점으로 선택된 압력(예를 들어, 약 250∼15,000 psi)을 제공할 수 있는 고압 펌프(36)에 의해 펌핑되어 혼합 챔버내의 현탁액과 혼합될 수 있다. 상기 혼합물은 캐필러리 제한 장치(38)를 통해 혼합 챔버로부터 방출되어 입자 형성 챔버(39) 내에서 입자로 건조되는 미세 액적의 분무 연무를 형성할 수 있다. 팬(40)에 의해 구동되는 건조 기체는 기체 및 상기 분무로부터 유래한 용매 증기를 대체하여 예를 들어 이들을 이차 건조 챔버(41)로 운반하면서 입자를 일차 건조할 수 있다. 입자 형성 챔버로부터 유래한 일차적으로 건조된 샘플은 입자 수집 용기(42) 내로 침강시키기 이전 및 이후에 건조 기체와 접촉시킴으로써 이차 건조할 수 있다. 상기 분무 노즐은 다양한 분무 건조기의 기능에 부합되도록 개조할 수 있으며, 1시간당 수 리터 이하를 분무하는 과정에 적합하도록 크기를 조절할 수 있다. 상기 장치의 분무 건조기 성분들은 예를 들어 랩 벤치 분무 건조기(부치, 브링크만 인스트루먼츠)로부터 개조할 수 있다.
상기 장치의 특정 챔버 및 용기는 본 발명의 방법을 실시하기 위해 다수의 기능 또는 대안적인 기능을 보유할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 입자 형성 용기는 이차 건조 챔버 및/또는 입자 수집 용기로도 기능할 수 있다. 필요에 따라, 이차 건조 챔버는 볼텍스 챔버, 유동층 챔버, 입자 사이징 챔버, 중합체 코팅 챔버 및/또는 입자 수집 용기를 포함할 수 있다.
유체 및 기체
본 발명의 장치는 고압 기체 또는 유사 초임계 유체, 및 현탁액 또는 용액을 보유하고, 이를 혼합 챔버로 전달하기 위한 챔버 및 도관을 보유할 수 있다. 분무된 액적은 예를 들어 건조 기체와의 접촉에 의해 일차 및 이차 건조될 수 있다.
고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체는 상기 방법을 기재한 부분 및 조성물을 기재한 부분에 기재한 것으로서, 그 예로는 질소, 이산화탄소, 설퍼 헥사플루오리드, 클로로플루오로카본, 플루오로카본, 산화 질소, 제논, 프로판, n-펜탄, 에탄올, 질소, 물 등을 들 수 있다. 개질제, 예를 들어 특정 알콜을 상기 초임계 유체 내에 용해시켜, 예를 들어 용매, 임계점 및/또는 유체의 팽창 특성을 조정할 수 있다.
상기 현탁액 또는 용액은 생물학적 활성 물질 및 폴리올을 포함할 수 있다. 예시적인 생물학적 활성 물질은 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀 및 바이러스를 포함한다. 상기 장치의 현탁액 또는 용액중의 폴리올의 예로는 트레할로스, 수크로스, 소르보스, 멜레지토스, 글리세롤, 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 팔락토스, 글루코즈, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨 및 래피노스를 들 수 있다.
상기 장치의 현탁액 또는 용액은 추가의 부형제, 예를 들어 중합체 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 중합체는 예를 들어, 전분, 전분 유도체, 카르복시메틸 전분, 히드록시에틸 전분(HES), 덱스트란, 인간 혈청 알부민(HSA) 및/또는 젤라틴을 들 수 있다. 상기 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트, 폴리에틸렌 및/또는 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체를 들 수 있다.
장치 하드웨어
본 발명의 장치는 예를 들어, 현탁액 또는 용액을 보유하는 1차 챔버, 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체를 보유하는 2차 챔버, 혼합 챔버 및 배출 오리피스를 구비한 모세관 수축 밸브와 함께 사용되는 노즐, 입자 형성 챔버 및 이차 건조 챔버를 포함할 수 있다. 현탁액 또는 용액은 압력 하에서 1차 도관을 통해 혼합 챔버내로 펌핑되어 2차 도관을 통해 혼합 챔버 내로 펌핑된 유사 초임계 유체와 혼합된다. 상기 혼합물은 건조 기체 기류와 접촉시 건조가 시작될 수 있는 입자 형성 챔버 내로 연무로서 노즐로부터 분무될 수 있다. 이차 건조는 가온 챔버 벽과의 접촉 및/또는 입자 형성 용기 및/또는 이차 건조 챔버내 건조 기체 기류와의 접촉에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 입자 형성 용기 및/또는 이차 건조 챔버는 환경 조절 챔버 내에 위치한다. 상기 환경 조절 챔버의 조절된 습도 및 온도는 건조 기체의 공급원일 수 있다. 상기 환경 조절 챔버로부터 입자 형성 용기까지 비활성 기체는 미세 연무로서 캐필러리 제한 장치로부터 방출된 액적과 혼합될 수 있다. 상기 미세 연무는 사이클론 볼텍스 챔버와 같은 이차 건조 챔버로 건조 기체의 기류 중에 전달하기 이전에 입자 형성 용기 내에서 부분적으로 건조될 수 있다(즉, 액적으로부터 입자로). 상기 건조 기체의 기류는 기체 배출 포트로 계속 전달되어 건조 기체가 재컨디셔닝될 수 있는 환경 조절 챔버내로 복귀한다. 상기 장치는 기체 및/또는 환경 조절 챔버로부터 습기를 제거하기 위한 건조기 시스템 또는 응축기 시스템을 추가로 포함할 수 있다. 열교환기를 이용하여 재순환된 기체의 온도를 조절할 수 있고, 환경 조절된 챔버 내의 온도가 과도하게 높아지는 것을 방지할 수 있다. 전형적으로, 상기 챔버는 액체 질소 수용기로부터 액체 질소의 도입에 의해 냉각되는데, 이때 환경 조절 챔버내로 상대적으로 변하지 않는 온도를 제공하기 위해 액체 질소를 자동적으로 계량할 수 있는 임의의 온도 조절기에 의한 조절을 수행한다. 필요에 따라, 상기 환경 조절 챔버는 냉장 열 교환기(증발기)에 의해 냉각될 수도 있다. 환경 조절 챔버는 전형적으로 밸브 작동 또는 압력 게이팅될 수 있는 압력 조절 포트에 의해 상압으로 통기될 수 있다. 감소된 수분 조절된 기체로의 분무 건조는 분무된 액적과 건조 챔버 환경 간에 큰 습기 차이를 제공할 수 있다. 이 효과는 일차 건조 단계를 위해 필요한 감소된 투입 열일 수 있다.
상기 1차 및 2차 챔버는 가압될 수 있고/있거나, 펌프는 도관 내에서 사용하여 고압 기체 및/또는 유사 초임계 유체, 및/또는 현탁액 또는 용액을 혼합 챔버로 전달할 수 있다. 전달 속도는 당업계에서 통상적으로 사용되는 수단, 예를 들어 펌핑 속도의 조절 또는 도관내에서 밸브의 조절에 의해 조절할 수 있다. 펌프는 당업계에 공지된 임의 유형의 펌프, 예를 들어 연동 펌프, 회전 펌프, 다이아프램 펌프, 피스톤 펌프 등을 들 수 있다. 밸브는 당업계에 공지된 임의의 적합한 스타일의 밸브, 예를 들어 가압된 유체의 흐름을 제한할 수 있는 볼 앤 시트 밸브, 다이아프램 밸브, 니들 밸브일 수 있다. 전형적으로, 2차 용기는 가압되고, 냉장되고/되거나 단열되어 유사 초임계 조건에서 가압된 기체 또는 유체를 보유한다.
혼합 챔버는 예를 들어 도관 유입구와 캐필러리 제한 장치 배출 오리피스 사이의 확대된 공간일 수 있다. 상기 도관은 일반적으로 가압된 기체 및/또는 유사 초임계 유체 및 현탁액 또는 용액을 서로 유동시켜 혼합을 강화시킨다. 도관은 교차점 위에서 또는 교차점에서 만나는 흐름과 함께 T-교차점에서 만날 수 있는데, 이때 흐름은 180°미만 대향하여 만난다. 예를 들어, 1차 도관 및/또는 2차 도관은 혼합 챔버의 흐름 축으로부터 90°미만의 각도로 흐름을 유도한다. 흐름은 간접적으로 만나는데, 예를 들어 오프셋되어 소용돌이, 소용돌이 또는 난류를 생성하는데, 그 이유는 이것이 더 완전한 혼합을 촉진시킬 수 있고, 더 모노분산된 기체-액체 에멀션을 생성할 수 있기 때문이다. 이러한 사실은 당업자에게는 자명한 것이다. 상기 챔버의 메인 바디는 긴 종횡비를 보유하여 초임계 유체 및 현탁액 또는 용액 간의 접촉 표면을 증강시킬 수 있다. 상기 혼합 챔버는 배플(baffle), 비드, 채널, 장애물, 수축 등을 포함하는 통과 구성물을 보유할 수 있어 고압 기체 및/또는 초임계 유체와 현탁액 또는 용액의 혼합을 강화시킬 수 있다. 상기 혼합 챔버는 캐필러리 제한 장치의 내경 보다 더 큰 내경을 가진 도관일 수 있다. 상기 혼합 챔버는 노즐의 일부분 또는 장치의 별도 성분일 수 있다.
상기 캐필러리 제한 장치는 예를 들어, 혼합 챔버 내에서 고압 또는 유사 초임계 조건을 유지하는데 도움을 주기 위해 유체 흐름을 제한하는 도관일 수 있다. 캐필러리 제한 장치는 예를 들어, 고압 기체/유사 초임계 유체 혼합물과 현탁액 또는 용액의 혼합물이 분무될 수 있는 배출 오리피스를 보유할 수 있다. 캐필러리 제한 장치 내경 및 배출 오리피스의 크기는 예를 들어, 더 큰 배출구로부터 분무됨으로써 일반적으로 형성된 더 큰 액적 (및 궁극적으로 입자)과 함께 분무 중에서 생성된 액적의 크기에 영향을 미칠 수 있다. 전형적으로, 캐필러리 제한 장치는 길이가 약 2 인치 내지 약 6 인치이고, 내경 및/또는 외경이 예를 들어, 약 50 ㎛ 이하 내지 약 1000 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 또는 약 100 ㎛이다.
상기 혼합물은 노즐로부터 상기 혼합물이 예를 들어 기체 및 파괴된 유체 공급 액적으로 팽창하는 입자 형성 용기내로 분무된다. 건조 기체는 액적으로부터 혼합 기체 (팽창된 기체 및 증발된 용매)를 대체하기 위해 입자 형성 용기내로 투입될 수 있다. 건조 기체는 액적과 접촉하여 액적으로부터 추가의 용매를 증발시켜 입자를 형성할 수 있다. 건조 기체는 액적 및/또는 입자를 본 발명의 방법에 의한 처리를 위해 다른 챔버로 운반할 수 있다. 예를 들어, 일차적으로 건조된 입자는 입자 형성 용기 내에서 건조 기체 기류 중에 현탁될 수 있거나, 이차 건조, 사이징, 코팅 및/또는 수집을 위해 별도의 챔버에 운반될 수 있다. 건조 기체는 예를 들어 비활성 기체, 예를 들어 분말 입자의 유리 전이 온도 미만 온도의 질소일 수 있다. 상기 장치는 열 교환기를 포함하여 건조 기체의 온도를 예를 들어, 약 90℃ 미만, 약 25℃ 내지 약 80℃, 약 30℃ 내지 50℃, 또는 약 35℃로 조절할 수 있다. 본 발명의 방법에서 입자 형성 중 바람직한 건조 기체 (비활성 기체) 온도는 65℃ 미만, 또는 약 30℃ 내지 약 55℃, 또는 약 35℃이다. 상기 장치는 응축기 또는 건조기를 포함하여 건조 기체의 상대 습도, 또는 용매 레벨을 감소시켜, 예를 들어 재활용하거나 또는 환경에 대한 유해한 영향없이 폐기처리할 수 있다.
입자 형성 용기 또는 이차 건조 용기는 사이클론 볼텍스 챔버를 제공하기 위해 개조할 수 있다. 건조 기체 기류에 운반된 입자는 예를 들어, 오프셋 포트를 통해 한 단부에서 긴 실린더형 챔버 또는 원추형 챔버에 진입할 수 있다. 기체는 상기 챔버의 주입 단부로부터 배출 단부까지 나선 경로로 다수회 소용돌이칠 수 있다. 이러한 경로는 입자들이 잔류 수분을 계속 상실하면서 기체 및 챔버 벽으로부터 온기를 수용하는데 상당한 시간이 걸리게 할 수 있다.
입자 형성 용기 또는 이차 건조 용기는 유동층 챔버를 제공하기 위해 개조할 수 있다. 건조 기체 기류 중에 현탁된 입자는 예를 들어, 상기 입자들이 건조 기체의 상승기류 중에 현탁될 수 있는 실린더형 챔버 바닥의 주입구로 전달될 수 있다. 필요에 따라, 입자들은 유동층 내에 입자들을 현탁시키기 위해 하부로부터 건조 기체를 유도하기 이전에 챔버 바닥에 수집될 수 있다. 상기 입자들은 잔류 수분을 계속 상실하면서 상당한 시간 동안 유동층으로서 현탁된 상태를 유지할 수 있다. 크기 분리는 유동층 챔버 내에서 수행할 수 있는데, 작은 입자는 상기 챔버의 상부에서 나오는 폐 기류 내에서 상실되며 더 큰 입자는 바닥에 침강한다. 중합체 코팅은 예를 들어, 중합체 용액의 연무를 유동층내로 분무하여 입자 상에 코트로 건조함으로써 입자에 도포할 수 있다.
분말 형성 용기 또는 이차 건조 용기는 건조된 분말 입자의 수집을 위한 수집 용기로 개조할 수 있다. 예를 들어, 기체 상에 현탁된 전달 도관내에서 유동하는 입자는 상기 전달 도관 보다 상당히 더 큰 직경을 가진 챔버 내로 유도될 수 있다. 상기 기체의 속도는 기체가 폐기물로 빠져나가면서 입자들을 챔버의 바닥으로 하강시키는 것이 가능하도록 더 큰 챔버 내에서 느릴 수 있다. 상기 입자들은 이들이 사용, 포장 또는 저장을 위해 회수될 수 있는 챔버의 바닥에서 제거할 수 있는 용기 내에 축적될 수 있다.
본 발명은 예를 들어, 상기 장치의 부재 및 본 발명의 방법을 용이하게 실시하기 위한 공정 재료를 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명의 키트는 본 발명의 건조된 입자 조성물을 제조하는 방법을 실시하는 데 사용하기 위한 본 발명의 장치 부재, 예를 들어 가압 기체 또는 유사 초임계 유체의 용기, 현탁액 또는 용액 성분(예를 들어, 생물학적 활성 물질 또는 폴리올, 중합체, 아미노산, 계면활성제 및/또는 완충제의 공정 용액), 분무 노즐, 수집 용기 등을 포함하는 용기일 수 있다. 상기 키트는 실질적으로 멸균가능하며, 예를 들어 오토클레이브 내의 온도 및 습기를 견딜 수 있는 물질 및/또는 마이크로웨이브 오븐 내에서 발생된 조사를 견딜 수 있는 물질로 제조된다. 본 발명의 키트는 생물학적 활성 물질의 건조 입자를 제조하기 위해 본 발명의 장치, 장치 부재 및/또는 공정 물질을 사용하는 방법을 기록한 지침서를 포함할 수 있다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명의 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 의도는 없다.
실시예 1
인플루엔자 현탁액을 분무하기 위한 배합물
후술하는 것과 같은 배합물은 B/하빈 인플루엔자 바이러스 또는 플라시보를 이용하여 본 발명의 방법에 따라 제조하였다. pH는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용하여 조정하였다. 약독화된 인플루엔자 바이러스를 분무 건조하기 위해 유용한 배합물은 예를 들어, 약 10% 내지 약 2% 트레할로스, 약 40% 내지 약 5% 수크로스, 약 1% 소르비톨, 약 5% 내지 약 2% HES, 약 2% 오발부민, 약 5% 내지 약 2% 겔라틴, 약 1% PVP, 약 2% 내지 약 0.01% 플루로닉 F68, 약 0.03% 트윈 20, 약 10 mM 내지 약 2 mM 메티오닌, 약 5% 내지 약 0.5% 아르기닌, 약 23 mM EDTA, 약 0.5% 내지 약 0.05% 글리세롤, 약 10% 내지 약 1% 글루타메이트 및/또는 약 10 mM N-아세틸시스테인을 포함할 수 있다.
폴리올 중합체
첨가제		 계면
활성제		 기타
AV020 5% 트레할로스 5% HES 0.01% 플루로닉 F68 75 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM 메티오닌
AV021 5% 트레할로스 5% HES 0.03% 트윈 20 75 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM 메티오닌
AV022 5% 트레할로스 5% HES 0.05% 플루로닉 F68 75 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM 메티오닌
AV023a 10% 수크로스 5% HES 0.01% 플루로닉 F68 75 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM N-아세틸시스테인
AV023 10% 수크로스 5% HES 0.01% 플루로닉 F68 75 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
0.5% 아르기닌
AV024 10% 수크로스 5% HES 0.01% 플루로닉 F68 75 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM 메티오닌; 1% PVP; 0.5% 아르기닌
AV025 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 -- 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM EDTA; 2% 아르기닌
AV026 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM EDTA; 2% 아르기닌
AV027 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 -- 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV028 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV029 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 -- 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 6.8 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV030 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV031 2% 트레할로스 2% HES 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM 메티오닌; 0.2% 나트륨 티오설페이트; 2% 아르기닌
AV032 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
폴리올 중합체
첨가제		 계면
활성제		 기타
AV033 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV034 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV035 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 100 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
5 mM TMAO
AV036 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 100 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
5 mM TMAO; 0.5% 글리세롤
AV037 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 100 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
5 mM TMAO; 0.5% 글리세롤
AV038 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 100 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM N-아세틸시스테인;
0.5% 글리세롤
AV039 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2%
오발부민		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 10 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV040 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2%
오발부민		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV041 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% 겔라틴
(K&K)		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV042 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 5 mM TMAO
AV043 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV044 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM EDTA; 2% 아르기닌;
1% L-글루타메이트
AV045 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.1% 플루로닉 F68 100 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM N-아세틸시스테인;
2 mM EDTA; 2% 아르기닌
AV046 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.1% 플루로닉 F68 100 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM N-아세틸시스테인;
5 mM TMAO; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌; 0.05% 글리세롤
폴리올 중합체
첨가제		 계면
활성제		 기타
AV047 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.2 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV048 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV049 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV050 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV051 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV052 10% 수크로스;
10% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV053 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV054 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV055 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
AV056 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2% 아르기닌
AV057 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV058 2% 트레할로스 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌;
AV059 5% 수크로스 0.05플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV060 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2 mM EDTA; 2% 아르기닌
폴리올 중합체
첨가제		 계면
활성제		 기타
AV061 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV062 6% 수크로스;
1% 소르비톨		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV063 7% 수크로스 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV064 6% 수크로스;
1% 소르비톨		 0.05% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV065 10% 수크로스;
2% 트레할로스		 5% HES 0.2% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV066 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2% 아르기닌
AV067 10% 수크로스 2% HES 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
2% 아르기닌
AV068 10% 수크로스 2% HES
 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
1 mM ZnCl2; 5% 아르기닌
AV070 40% 수크로스 5% 겔라틴
(K&K)		 0.02% 플루로닉 F68 25 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌
AV071 40% 수크로스 5% 겔라틴
(K&K)		 0.02% 플루로닉 F68 25 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌
AV047
W/HES		 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 0.02% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV069 10% 수크로스;
2% 트레할로스		 2% HES 50 mM, pH 7.2 시트레이트 완충제; 1 mM ZnCl2; 5% 아르기닌;
AV047-P 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.02% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 KPO4 완충제;
10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌
AV047 시트레이트 5% 수크로스;
2% 트레할로스		 0.02% 플루로닉 F68 50 mM, pH 7.2 시트레이트 완충제; 10 mM 메티오닌; 2 mM EDTA;
2% 아르기닌;
본원에 기재한 실시예 및 구체예는 단지 예시를 목적으로 한 것이며, 이의 여러가지 변형 및 변경은 당업자에게는 명백한 것이며, 이는 본원의 사상과 범위 및 후술하는 특허청구의 범위에 의해 정해지는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술한 발명은 이해를 명료하게 할 목적으로 일부 상세히 설명하였지만, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서의 다양한 변형 실시는 당업자에게는 명백할 것이다. 예를 들어, 상기한 배합물, 기법 및 장치는 다양하게 조합하여 사용할 수 있다. 본원에 인용한 모든 공보, 특허, 특허 출원 및/또는 기타 문헌은 각각의 개별적인 공보, 특허, 특허 출원 및/또는 기타 문헌이 참고를 목적으로 언급된 것처럼 동일한 정도로 참고를 목적으로 언급한 것임을 밝혀둔다.

Claims (33)

  1. 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말 입자의 제조 방법으로서,
    생물학적 활성 물질을 함유하는 현탁액 또는 용액을 제조하는 것;
    고압 기체와 상기 용액 또는 현탁액의 혼합물을 형성하는 것;
    상기 혼합물에 대한 압력을 감소시킴으로써 액적(droplet)의 기체상 현탁액을 형성하는 것;
    건조 기체를 사용하여 상기 액적의 기체상 현탁액으로부터 기체를 교환시킴으로써 액적을 분말 입자로 건조시키는 것; 및
    분말 입자를 인간을 제외한 포유 동물에 대해 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 윤활막내, 수막강내, 경구, 국소, 비강내 흡입, 또는 폐 투여 경로로 투여하는 것
    을 포함하고,
    고압 기체가 250 psi 내지 상기 기체의 임계 압력의 90%의 압력을 포함하는 것인 방법.
  2. 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말 입자의 제조 장치로서;
    생물학적 활성 물질 및 폴리올을 함유하는 현탁액 또는 용액을 포함하는 1차 챔버;
    고압 기체를 함유하는 2차 챔버;
    1차 도관을 통해 1차 챔버와 유체 소통을 하고 2차 도관을 통해 2차 챔버와 유체 소통을 하는 혼합 챔버;
    혼합 챔버와 입자 형성 용기 사이에서, 제한된 유체 소통을 제공하는 캐필러리 제한 장치;
    상기 입자 형성 용기와는 별도의 것인 2차 건조 챔버; 및
    건조 기체의 기류
    를 포함하는 장치로서,
    여기서 현탁액 또는 용액이 혼합 챔버 내에서 고압 기체와 혼합되고 입자 형성 용기 내로 분무되며,
    그럼으로써 2차 건조 챔버 내에서 건조 기체에 의해 건조되는 액적의 미세 미스트를 형성하게 되며,
    그럼으로써 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말 입자를 제조하게 되는 것인 장치.
  3. 제2항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 및 바이러스로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  4. 제2항에 있어서, 폴리올이 트레할로스, 수크로스, 소르보스, 멜레지토스, 글리세롤, 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 팔락토스, 글루코스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨, 및 래피노스로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  5. 제2항에 있어서, 현탁액 또는 용액이 중합체를 더 함유하는 것인 장치.
  6. 제2항에 있어서, 현탁액 또는 용액이 계면활성제를 더 함유하는 것인 장치.
  7. 제2항에 있어서, 현탁액 또는 용액이 1 또는 그 이상의 아미노산을 더 함유하는 것인 장치.
  8. 제2항에 있어서, 고압 기체가 이산화탄소, 설퍼 헥사플루오리드, 클로로플루오르화 탄소, 플루오르화 탄소, 아산화질소, 제논, 프로판, n-펜탄, 에탄올, 질소, 및 물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  9. 제2항에 있어서, 1차 챔버와 혼합 챔버 사이에 1차 도관과 연결된 1차 유동 제어 수단을 더 포함하는 장치.
  10. 제2항에 있어서, 2차 챔버와 혼합 챔버 사이에 2차 도관과 연결된 2차 유동 제어 수단을 더 포함하는 장치.
  11. 제2항에 있어서, 혼합 챔버가 캐필러리 제한 장치의 내부 직경보다 더 큰 내부 직경을 포함하는 도관을 포함하는 것인 장치.
  12. 제11항에 있어서, 1차 도관 또는 2차 도관으로부터 혼합 챔버로의 입구(inlet)가 혼합 챔버 축으로부터 90° 미만의 각을 포함하는 것인 장치.
  13. 제2항에 있어서, 캐필러리 제한 장치가 50 ㎛ 내지 500 ㎛ 범위의 내부 직경을 포함하는 장치.
  14. 제2항에 있어서, 입자 형성 용기가 건조 기체의 기류를 포함하는 2차 건조 챔버와 유체 접촉하는 것인 장치.
  15. 제14항에 있어서, 콘덴서(condenser) 또는 데시케이터(desiccator)를 더 포함하는 장치로서, 2차 건조 챔버에 재순환되기 이전에 건조 기체로부터 수분이 제거되는 것인 장치 .
  16. 제14항에 있어서, 2차 건조 챔버가 입자 수집 용기를 더 포함하거나, 또는 입자 수집 용기와 유체 접촉하는 것인 장치로서, 여기서 분말 입자가 수집되거나 또는 건조되는 것인 장치.
  17. 제14항에 있어서, 보호성 코팅 물질을 분무하는 것을 더 포함하는 장치로서, 그것에 의해 분말 입자가 보호성 코트로 코팅되는 것인 장치.
  18. 제2항에 있어서, 분말 입자가 평균 크기 1 ㎛ 내지 150 ㎛ 범위인 장치.
  19. 제2항에 있어서, 이온 발생기(ion generator)를 더 포함하는 장치로서, 그것에 의해 정전하가 중화되는 것인 장치.
  20. 현탁액 또는 용액과 고압 기체의 혼합물로서, 상기 혼합물은 고압 기체, 생물학적 활성 물질, 폴리올, 중합체, 및 계면활성제를 함유하고, 분무 및 건조시 안정한 분말 입자를 형성하는 것인 혼합물.
  21. 제20항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 단백질, 펩티드, 핵산, 박테리아, 세포, 항체, 효소, 혈청, 백신, 리포좀, 및 바이러스로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 혼합물.
  22. 제20항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 현탁액 또는 용액의 0.05 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 혼합물.
  23. 제21항에 있어서, 바이러스가 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, SARS 바이러스, 코로나 바이러스 과 멤버, 인간 메타뉴모바이러스, 및 엡스테인-바 바이러스로 구성된 목록으로부터 선택되는 것인 혼합물.
  24. 제20항에 있어서, 폴리올이 트레할로스, 수크로스, 소르보스, 멜레지토스, 글리세롤, 프룩토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 램노스, 팔락토스, 글루코스, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨, 및 래피노스로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 혼합물.
  25. 제24항에 있어서, 1 또는 그 이상의 아미노산을 더 함유하는 것인 혼합물.
  26. 제20항에 있어서, 계면활성제가 0.001 중량% 내지 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 혼합물.
  27. 제20항에 있어서, pH 3 내지 pH 8의 pH를 포함하는 완충제를 더 포함하는 것인 혼합물.
  28. 제20항에 있어서, 담체, 부형제, 또는 안정화제를 더 포함하는 것인 혼합물.
  29. 제20항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 인플루엔자 바이러스를 포함하고, 폴리올이 수크로스를 포함하고, 중합체는 HES를 포함하고, 계면활성제가 폴리에틸렌과 폴리프로필렌 글리콜의 블럭 공중합체를 포함하는 것인 혼합물.
  30. 생물학적 활성 물질, 폴리올, 중합체, 및 계면활성제의 현탁액 또는 용액과 고압 기체의 혼합물을 분무 건조함으로써 제조된 건조 분말 입자를 함유하는 컨테이너를 포함하는 제조 물품.
  31. 건조된 입자 조성물의 제조 방법에 따른 분말 입자를 제조하기 위한 장치의 부재를 포함하는 키트(kit)로서,
    여기서 상기 방법은,
    생물학적 활성 물질, 및 폴리올을 함유하는 현탁액 또는 용액을 제조하는 것;
    고압 기체와 용액 또는 현탁액의 혼합물을 형성하는 것;
    상기 혼합물에 대한 압력을 감소시키고, 그럼으로써 액적의 기체상 현탁액을 형성하는 것; 및,
    건조 기체를 사용하여 액적의 기체상 현탁액으로부터 기체를 교환시킴으로써 액적을 분말 입자로 건조시키는 것을 포함하는 방법이고,
    상기 부재는 가압 가스 용기, 현탁액 또는 용액 성분, 스프레이 노즐, 환경 조절 챔버, 및 수집 용기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키트.
  32. 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말 입자의 제조 장치로서;
    생물학적 활성 물질 및 폴리올을 함유하는 현탁액 또는 용액을 포함하는 1차 챔버;
    고압 기체를 함유하는 2차 챔버;
    1차 도관을 통해 1차 챔버와 유체 소통을 하고 2차 도관을 통해 2차 챔버와 유체 소통을 하는 혼합 챔버;
    혼합 챔버와 입자 형성 용기 사이에서, 제한된 유체 소통을 제공하는 캐필러리 제한 장치;
    건조 기체의 기류; 및
    환경 조절 챔버
    를 포함하는 장치로서,
    여기서 현탁액 또는 용액이 혼합 챔버 내에서 고압 기체와 혼합되고 입자 형성 용기 내로 분무되며, 그럼으로써 건조 기체에 의해 건조되는 액적의 미세 미스트를 형성하게 되며, 상기 건조 기체는 환경 조절 챔버 내에서 컨디셔닝(conditioning)되고;
    이에 의해 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말 입자를 제조하고 상기 건조 기체는 재순환시키는 것인 장치.
  33. 제32항에 있어서, 환경 조절 챔버는 건조 기체의 온도 또는 습도를 조절하기 위한 콘덴서 또는 데시케이터를 포함하는 것인 장치.
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