NO20200035A1 - MEK inhibitorer og fremgangsmåten for deres anvendelse - Google Patents
MEK inhibitorer og fremgangsmåten for deres anvendelseInfo
- Publication number
- NO20200035A1 NO20200035A1 NO20200035A NO20200035A NO20200035A1 NO 20200035 A1 NO20200035 A1 NO 20200035A1 NO 20200035 A NO20200035 A NO 20200035A NO 20200035 A NO20200035 A NO 20200035A NO 20200035 A1 NO20200035 A1 NO 20200035A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- heterocycloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 88
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 265
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 810
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 571
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 463
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 463
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 316
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 286
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 283
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 278
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 154
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 148
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 80
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 73
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 87
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 68
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 185
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 160
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 40
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 35
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 29
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 23
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 18
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 17
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 13
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- REMYZOSCCVDLDL-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F REMYZOSCCVDLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYKRADJDRCRNAE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1 UYKRADJDRCRNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- VXVLRDXOLXLJOB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C(Cl)=CC1=O VXVLRDXOLXLJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- VLMMTGKGDOAYER-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VLMMTGKGDOAYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FUPPHMUNLBWQCR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-chloroanilino)-3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl FUPPHMUNLBWQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YJQKHJGWVHQCSZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F YJQKHJGWVHQCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OWUKSIIFTOJTFG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(Cl)=O)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1 OWUKSIIFTOJTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIPULQZRQQDSF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(=O)N=C1NC1=CC=C(I)C=C1F XGIPULQZRQQDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- COACPTNNJAFVAN-UHFFFAOYSA-N [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-(3-hydroxyazetidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F COACPTNNJAFVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 2
- 150000001539 azetidines Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRLVOLHADPETMY-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-oxa-5-azaspiro[2.3]hexane-5-carboxylate Chemical compound C1C2(OC2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YRLVOLHADPETMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJWSNDGCJMGHSR-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XJWSNDGCJMGHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPAXEPGOVIEEQX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-methylideneazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HPAXEPGOVIEEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISCVJOCOOFPQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN(C)C(=O)C=C1NC1=CC=C(I)C=C1F LISCVJOCOOFPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- QBIMDSMNAAFYPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylazetidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1C1(O)CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 QBIMDSMNAAFYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMQNEFMQCGZDK-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1CNC1 AWMQNEFMQCGZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMCTGAOBPQHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F KDMCTGAOBPQHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1h-indene Chemical compound C1C=CCC2CCCC21 UZURTQHPMXADGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXGAJLBHUUAKB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound O1CCC2OCCC21 PHXGAJLBHUUAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCNBGWKQXRQKSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1Cl XCNBGWKQXRQKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYWJUDIKFYOXSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F LYWJUDIKFYOXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUAYKVDYLZMPF-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-n-[1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoyl]azetidin-3-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(=O)CN(CC)CC)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SCUAYKVDYLZMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- MBUOOIBWMPLXKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F MBUOOIBWMPLXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJMSSZLJMRMDFL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-oxidopyridin-1-ium-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1NC1=CC=C(I)C=C1F MJMSSZLJMRMDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJJUICFLVYDJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoro-4-iodoanilino)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F LKJJUICFLVYDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWENXGIPJKVFCI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2-fluoroanilino)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F AWENXGIPJKVFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUCZTLXWVYFGC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F WTUCZTLXWVYFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSHMRQWLEPIIHG-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1NC1=CC=C(I)C=C1F NSHMRQWLEPIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSKCFNMBWKCOQW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1 DSKCFNMBWKCOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYNZNQWLAPHSH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-chloroanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)=C1 UHYNZNQWLAPHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVPQXNKSGXUAE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-chloroanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)=C1 CDVPQXNKSGXUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNWYIJOSMSVAF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-chloroanilino)-5-fluoro-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)=C1F BYNWYIJOSMSVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVLKRHAUNNIGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1 CLVLKRHAUNNIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKPLIOQXBXJAKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1 CKPLIOQXBXJAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDECDUKQBAGZHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-5-fluoro-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C=C(C(O)=O)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1F ZDECDUKQBAGZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Cl INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ALSZRBZSLQVDPI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1NC1=CC=C(I)C=C1F ALSZRBZSLQVDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LDYWLPANWWRWFH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2h-benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2NN=NC=2C=C1NC1=CC=C(I)C=C1F LDYWLPANWWRWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBBQMPOBJBXGU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluoro-4-iodoanilino)-3-methylbenzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2N(C)N=NC2=CC=1NC1=CC=C(I)C=C1F ALBBQMPOBJBXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNKXAGWACKPKC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-3-methyl-1,2-benzoxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2C(C)=NOC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CXNKXAGWACKPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAPQRFIXGDKPZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-3-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl XAAPQRFIXGDKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRFUQMCLFJCDN-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromo-2-chloroanilino)-8-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN2C=CN=C2C(Cl)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl DRRFUQMCLFJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJECYYRHIMMNQL-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromo-2-fluoroanilino)-8-fluoro-4-methylquinoline-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2C(C)=CC=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F JJECYYRHIMMNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMGMXNHPLPUQX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromo-2-fluoroanilino)-8-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN2C=CN=C2C(F)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F IGMGMXNHPLPUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBPJEUDTQQPTE-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-6-(2-fluoro-4-iodoanilino)-2h-benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2NN=NC=2C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F CRBPJEUDTQQPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOZTCWHTFWQCF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-6-(2-fluoro-4-iodoanilino)-3-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F PIOZTCWHTFWQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRRRVQPVQNQDA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN2C=CN=C2C(Cl)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F MKRRRVQPVQNQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDEJHMJCIQFMAX-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-7-(2-fluoro-4-iodoanilino)imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN2C=CN=C2C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F PDEJHMJCIQFMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000007299 Amphiregulin Human genes 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000056058 Betacellulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010056695 Bronchial oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018710 Heparin-binding EGF-like Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001005128 Homo sapiens LIM domain kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100026023 LIM domain kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- FHMBCSSWNHGFON-UHFFFAOYSA-N [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(CO)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F FHMBCSSWNHGFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKFYABSMURVMZ-UHFFFAOYSA-N [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1C1CN(C(=O)C=2C(=C(F)C(F)=CC=2)NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)C1 FLKFYABSMURVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZFEILNYPQHKM-UHFFFAOYSA-N [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]azetidin-1-yl]methanone Chemical compound C1N(C(=O)C=2C(=C(F)C(F)=CC=2)NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)CC1N(C)CCC1=CC=CC=N1 SKZFEILNYPQHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- YVSXASJEPXDDQH-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(I)C=C(F)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)N1CCC1 YVSXASJEPXDDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005202 dialkylaminocarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 108091071773 flk family Proteins 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOQQWURJPENBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-pyridin-2-ylethyl)azetidin-3-amine Chemical compound C1NCC1N(C)CCC1=CC=CC=N1 BTOQQWURJPENBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005581 pyrene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse inhibitorer av MEK som er anvendelige ved behandling av hyperproliferative sykdommer, slik som kreft, hos pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for anvendelse av slike forbindelser ved behandling av hyperproliferative sykdommer hos pattedyr, særlig mennesker, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser.
Forbedringer når det gjelder spesifisiteten til midler anvendt for behandling av kreft er av betydelig interesse på grunn av de terapeutiske fordelene som vil realiseres hvis bivirkningene assosiert med administrasjon av disse midlene kan reduseres.
Tradisjonelt er dramatiske forbedringer ved behandling av kreft assosiert med identifikasjon av terapeutiske midler som virker gjennom nye mekanismer.
Proteinkinaser er enzymer som katalysererfosforyleringen av proteiner, særlig, hydroksygrupper på tyrosin, serin og treonin residuer til proteiner. Konsekvensen av denne tilsynelatende enkle aktiviteten er overraskende; celledifferensiering og proliferasjon; dvs. i virkeligheten alle aspekter til cellens liv er på en eller annen måte avhengig av kinaseaktivitet. Videre har abnormal proteinkinaseaktivitet blitt relatert til en en vert med forstyrrelser, varierende fra ikke-livstruende sykdommer slik som psoriasis til ekstremt alvorlige sykdommer slik som glioblastom (hjernekreft).
Proteinkinaser kan kategoriseres som reseptortype eller ikke-reseptortype. Reseptortype tyrosinkinaser har en ekstracellulær, en transmembran og en intracellulær del, mens ikke-reseptortype tyrosinkinaser er helt intracellulære. De består av et stort antall transmembranreseptorer med diverse biologisk aktivitet. I virkeligheten har ca.20 forskjellige underfamilier av reseptor-type tyrosinkinaser blitt identifisert. En tyrosinkinase underfamilie, angitt som HER underfamilien, består av EGFR (HER1), HER2, HER3 og HER4. Ligander til denne underfamilien av reseptorer identifisert så langt inkluderer epidermal vekstfaktor, TGF-alfa, amfiregulin, HB-EGF, betacellulin og heregulin. En annen underfamilie av disse reseptor-type tyrosinkinasene er insulinunderfamilien, som inkluderer INS-R, IGF-IR og IR-R. PDGF underfamilien inkluderer PDGF-alfa og betareseptorene, CSFIR, c-kit og FLK-II. I tillegg er det FLK familien, som består av kinaseinnsettingsdomenereseptoren (KDR), fosterleverkinase-1 (FLK-1), fosterleverkinase-4 (FLK-4) og fms-lignende tyrosinkinase-1 (flt-1). PDGF og FLK familiene anses vanligvis samlet på grunn av likheter mellom de to gruppene. For en detaljert diskusjon når det gjelder reseptor-type tyrosinkinaser, se Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994, som er innbefattet heri med referanse.
Ikke-reseptortypen av tyrosinkinaser består også av et antall underfamilier, som inkluderer Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, og LIMK. Hver av disse underfamiliene er ytterligere underoppdelt i forskjellige reseptorer. For eksempel er Src underfamilien en av de største og inkluderer Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr og Yrk.
Src underfamilien av enzymer har blitt knyttet til oncogenese. For en mer detaljert diskusjon når det gjelder ikke-reseptortypen av tyrosinkinaser, se Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), som er innbefattet heri med referanse.
Siden proteinkinaser og deres ligander spiller kritiske roller i forskjellige cellulære aktiviteter kan deregulering av proteinkinaseenzymatisk aktivitet føre til forandrede cellulære egenskaper, slik som ukontrollert cellevekst assosiert med kreft. I tillegg til onkologisk indikasjoner, er forandret kinasesignalisering implisert i et antall andre patologiske sykdommer. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til: immunologiske forstyrrelser, kardiovaskulære forstyrrelser, inflammatoriske forstyrrelser og degenerative forstyrrelser. Derfor er både reseptor og ikke-reseptor proteinkinaser attraktive mål for funn av små molekyllegemidler.
Et særlig attraktivt mål for terapeutisk anvendelse av kinasemodulering angår onkologiske indikasjoner. For eksempel har modulering av proteinkinaseaktivitet for behandling av kreft vist seg vellykket med FDA godkjennelsen av Gleevec® (imatinib mesylat, fremstilt av Novartis Pharmaceutical Corporation fra East Hanover, NJ) for behandling av kronisk myeloid leukemi (CML) og gastrointestinal stromakreft.
Gleevec er en selektiv Abl kinaseinhibitor.
Modulering (særlig inhibering) av celleproliferasjon og angiogenese, to av nøkkelcellulære prosesser nødvendig for tumorvekst og overlevelse (Matter A. Drug Disc Technol 20016, 1005-1024), er et attraktivt mål for utvikling av småmolekyllegemidler. Anti-angiogen behandling representerer en potensiell viktig tilnærming for behandling av faste tumorer og andre sykdommer assosiert med dysregulert vaskularisering, som inkluderer iskemisk koronar arteriesykdom, diabetisk retinopati, psoriasis og rheumatoid artritt. I tillegg er celleantiproliferative midler ønsket for å sette ned hastigheten på eller stoppe vekst av tumorceller.
Et særlig attraktivt mål for småmolekylmodulering, med hensyn til antiangiogen og antiproliferativ aktivitet er MEK. Inhibering av MEK1 (MAPK/ERK Kinase) er en lovende strategi for å kontrollere veksten av tumorer som er avhengig av aberrant ERK/MAPK reaksjonsveisignalisering (Solit et al., 2006; Wellbrock et al., 2004).
MEK-ERK signaltransduksjonskaskaden er en konservert reaksjonsvei som regulerer cellevekst, proliferasjon, differensiering og apoptose som respons på vekstfaktorer, cytokiner og hormoner. Denne reaksjonsveien opererer nedstrøms raskt som ofte oppreguleres eller muteres i mennesketumorer. Det har blitt demonstrert at MEK er en kritisk effektor til Ras funksjon. ERK/MAPK reaksjonsveien oppreguleres i 30% av alle tumorer og onkogene aktiverende mutasjoner i K-Ras og B-Raf har blitt identifisert i 22% og 18% av alle kreftformer respektivt (Allen et al., 2003; Bamford S, 2004; Davies et al., 2002; Malumbres og Barbacid, 2003). En stor del av humane kreftformer, som inkluderer 66% (B-Raf) av malignant melanom, 60% (K-Ras) og 4% (B-Raf) av bukspyttkjertelkreft, 50% av kolorektalkreft (kolon, særlig, K-Ras: 30%, B-Raf: 15%), 20% (K-Ras) av lungekreft, 27% (B-Raf) hypofyse og anaplastisk thyroidkreft, og 10-20% (B-Raf) av endometriod eggstokkreft, som tar i mot aktiverende Ras og Raf mutasjoner. Det har blitt vist at inhibering av ERK reaksjonsveiene, og særlig inhibering av MEK kinaseaktivitet, resulterer i anti-metastatiske og anti-angiogene effekter i stor grad på grunn av en reduksjon av celle-celle kontakt og motilitet så vel som nedregulering av vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF) ekspresjon. Videre reduserer ekspresjon av dominant negativ MEK eller ERK den omdannende evnen til mutant Ras som observeres i cellekultur og i primær og metastatisk vekst av humane tumorxenografter in vivo. Derfor er MEK-ERK signaltransduksjonsreaksjonsveien en passende reaksjonsvei for målretting av terapeutisk intervensjon.
Følgelig er identifikasjon av småmolekylforbindelser som spesifikt inhiberer, regulerer og/eller modulerer signaltransduksjon av kinaser, særlig MEK, ønskelig som en måte å behandle eller hindre sykdomstilstander assosiert med kreft og er et formål med oppfinnelsen.
Det følgende summerer kun visse aspekter av oppfinnelsen og er ikke tiltenkt å være begrensende. Disse aspektene og andre aspekter og utførelsesformer er beskrevet mer fult nedenfor. Alle referanser sitert i beskrivelsen er innbefattet heri med referanser i sin helhet. I tilfelle avvik mellom uttrykket beskrevet i foreliggende beskrivelse og referanser innbefattet med referanse er det uttrykket beskrevet i foreliggende beskrivelse som skal gjelde.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som inhiberer, regulerer og/eller modulerer signaltransduksjon til kinaser, særlig MEK. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er visse azetidin-1-yl(2-(2-fluorfenylamino)cykliske)metanonderivater som er anvendelige ved behandling av hyperproliferative sykdommer, slik som kreft, hos mennesker. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen, fremgangsmåter for anvendelse av slike forbindelser ved behandling av hyperproliferative sykdommer hos mennesker og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I:
X O R N<R>RR
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat, derav , hvori A, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, og R<7>er som definert i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D:
Gruppe A:
A er arylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, og R<16>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>og –NR<8>C(O)R<8’>;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 0, 1 eller 2;
R<7>er hydrogen, halo eller alkyl;
R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert cykloalkyloksykarbonyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert aryloksykarbonyl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert arylalkyloksykarbonyl, nitro, cyano, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<34>SO2R<34a>(hvor R<34>er hydrogen eller alkyl og R<34a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -SO2NR<35>R<35a>(hvor R<35>er hydrogen eller alkyl og R<35a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR<32>C(O)R<32a>(hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NR<33>R<33a>(hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl);
R<9>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er eventuelt uavhengig substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, hydroksy, alkyl, haloalkyl, haloalkoksy, amino, alkylamino, og dialkylamino;
R<25>og R<25b>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, eventuelt sbustituted cykloalkyl eller eventuelt substituert aryl; og
R<25a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl;
Gruppe B:
A er heteroarylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkylkarbonylamino; hvor R<19>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og hvor hvert alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R<10>, R<12>, R<14>, R<16>, og R<19>er uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy eller alkoksy;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 1 eller 2;
R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og
R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl);
Gruppe C:
A er
hvor R<10>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>og –NR<8>C(O)R<8’>;
R<10a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl;
Y<1>er =CH- eller =N-;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 1 eller 2;
R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og
R<8>, R<8’>og R8”er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); eller
Gruppe D:
A er
R<40>og R<40a>er uavhengig hydrogen eller alkyl;
X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy;
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 1 eller 2;
R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og
R<8>, R<8’>og R8”er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, eventuelt substituert alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl), eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert arylalkyloksy, eventuelt substituert heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl) og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl).
Et andre aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat therof, og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
I et tredje aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for inhibering av MEK som innbefatter administrering til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
I et fjerde aspekt innbefatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe cellen i kontakt med en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
Et femte aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for behandling av en sykdom, forstyrrelse eller syndrom hvilken fremgangsmåte innbefatter administrering til en pasient en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
Et sjette aspekt ifølge oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, som innbefatter:
a) omsette et intermediat med formel 19:
19
hvor X<1>er OH eller halo, spesifikt kloro eller fluoro, og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse valgt fra gruppe A, gruppe B, gruppe C, og gruppe D; med et intermediat med formel 17:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse valgt fra gruppe A, gruppe B, gruppe C, og gruppe D; og
b) eventuelt separere individuelle isomerer; og
c) eventuelt modifisere en hvilken som helst av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6>gruppene.
Et syvende aspekt ifølge oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av intermediater med formel 3, 4, 5, 6, 10, og 13, som innbefatter:
a) omsette et intermediat med formel 2(a):
med R<4>M (hvor R<4>M er et Grignard reagens eller organometalliske bestanddeler og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D); med R<4>’CH2N02(hvor R<4>’ er hydrogen eller alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4>i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D); med R<4>’R<4>”C(0) (R<4>’ er alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4>i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D og R<4>” er hydrogen eller R<4>’); med R’R”CHP(Ph)3(hvor R’ og R” er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl eller heteroaryl og alkylet, alkenylet, arylet og heteroarylet er eventuelt substituert som beskrevet for R<4>i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D); med en kiral oksazolidinonhjelpereagens og deretter behandling med en base, slik som litiumhydroksid, i vandig hydrogenperoksid; eller med en N-beskyttende heterocykloalkylgruppe hvor P<1>er Boc og P<2>er CBz eller P<1>er CBz og P<2>er Boc; for å gi intermediatene med formel 3, 4, 5, 6, 12, og 13, respektivt:
b) eventuelt ytterligere omsette 6 med m-CPBA for å danne et epoksid og ytterligere åpen epoksidet med et amin med formel NHR<8>R<8’>for å gi et intermediat med formel 8:
hvor P er en N-beskyttende gruppe og R<8>og R<8’>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D;
c) eventuelt ytterligere underkaste 10 for en Curtius omleiring og deretter behandle for å gi et intermediat med formel 12:
12
hvor P er en N-beskyttende gruppe og R’ er en alkylgruppe slik som metyl eller etyl;
d) eventuelt ytterligere løse opp individuelle isomerer; og
e) eventuelt modifisere noen av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6>gruppene.
Følgende forkortelser og begreper har de indikerte betydningene som er angitt:
Forkortelse Betydning
Ac acetyl
br bred
°C grader Celsius
CBZ KarboBenZoksy = benzyloksykarbonyl
d dublett
dd dublett av dublett
dt dublett av triplettt
DAST (dietylamino) svoveltrifluorid
DCM diklormetan
DIPEA N,N-diisopropyletylamin
DMAP 4-dimetylaminopyridin
DMF N,N-dimetylformarnid
DMSO dimetylsulfoksid
DPPA dif eny lfo sfory lazid
EDCI 1 -(3 -dimety laminopropy 1) - 3 -ety lkarbodiimid
EI Elektronstøtionisasjon
Et etyl
g gram
GC gasskromatografi
h eller hr timer
2-( 1H-benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetrametyluronium HBTU
heksafluorfosfat
HOAc eddiksyre
HOBt hydroksybenzotriazol
HPLC høytrykksvæskekromatografi
L liter
LDA litiumdiiospropylamid
LHMDS litiumheksametyldisilazid
M molar eller molaritet
m multiplett
MCPBA meta-klorperbenzosyre
Me metyl
mg milligram
MHz megahertz (frekvens)
min minutt
mL milliliter
mM millimolar
mmol millimol
mol mol
MS massespektralanalyse
N normal eller normalitet
nM nanomolar
NMM N-metylmorfolin
NMR kjernemagnetisk resonansspektroskopi benzotriazol-1-yl-oksy-tris-pyrrolidino-PyBOP
fosfoniumheksafluorfosfat
q kvartett
RT romtemperatur
s singlett
s- sekundær
t- tertiær
t eller tr triplett
THF tetrahydrofuran
µL mikroliter
µM mikromol eller mikromolar Symtolet “-” betyr en enkelbinding, “=” betyr en dobbelbinding, “ ≡” betyr en trippelbinding og “---“ betyr en enkelbinding og eventuelt en dobbelbinding. Når kjemiske strukturer er angitt eller beskrevet, med mindre annet er angitt, er alle karboner antatt å ha hydrogen substitusjon for å oppnå en valens på fire.
Når kjemiske strukturer er angitt eller beskrevet, med mindre annet er eksplisitt angitt, antas alle karboner å ha hydrogensubstitusjon for å oppnå en valens på fire. For eksempel, i strukturen på venstre side i skjemaet nedenfor er det ni hydrogener implisert. De ni hydrogenene er angitt i den høyre strukturen. Til tider er et bestemt atom i en struktur beskrevet i tekstformel ved at den har et hydrogen eller hydrogener som substitusjon (som uttrykkelig definerer hydrogen), for eksempel, -CH2CH2-.
Fagmannen vil forstå at de tidligere nevnte beskrivelsesteknikkene er vanlige innen kjemisk litteratur for å gi korte og enkle beskrivelser av ellers kompliserte strukturer.
Hvis en gruppe “R” er angitt som “flytende” på et ringsystem, som for eksempel i formelen:
da, med mindre annet er definert, kan en substituent “R” bære på et hvilket som helst atom i ringstrukturen, antatt erstatning av et angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen fra et av ringatomene, så lenge en stabil struktur dannes.
Hvis en gruppe “R” er angitt som flytende på et sammensmeltet ringsystem, som for eksempel i formelene:
da, med mindre annet er definert, kan en substituent “R” bære på et hvilket som helst atom til det sammensmeltede ringsystemet, antatt erstatning av et angitt hydrogen (for eksempel -NH- i formelen ovenfor), implisert hydrogen (for eksempel som i formelen ovenfor, hvor hydrogenene ikke er vist, men som forstås at de er tilstede) eller uttrykkelig definert hydrogen (for eksempel i tilfelle i formelen ovenfor, “X” er like =CH-) fra et av ringatomene, så lenge en stabil struktur dannes. I eksemplet som er angitt kan “R” gruppen være på enten den 5-leddede eller 6-leddede ringen til det sammensmeltede ringsystemet. I formelen angitt ovenfor, når y er 2 for eksempel, da kan de to “R’ene” være på hvilke som helst to atomer til ringsystemet, igjen antatt at hver erstatter et angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen på ringen.
Når en gruppe “R” er angitt som eksisterende på et ringsystem som inneholder mettede karboner, som for eksempel i formelen:
hvor, i dette eksemplet, “y” kan være mer enn en, antatt at hver erstatter et gjeldende angitt, implisert eller uttrykkelig definert hydrogen på ringen; da, med mindre annet er definert, hvor den resulterende strukturen er stabil, kan to “R’er” være på samme karbon. Et enkelt eksempel er når R er en metylgruppe; kan det eksistere et geminalt dimetyl på et karbon i den angitte ringen (et “annulært” karbon). I et annet eksempel kan to R’er på samme karbon, som inkluderer det karbonet, danne en ring, som således danner en spirocyklisk ring (en “spirocyklyl” gruppe) struktur med den angitte ringen som for eksempel i formelen:
“Acyl” betyr et -C(O)R radikal hvor R er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl eller heterocykloalkylalkyl, som definert heri, f.eks. acetyl, benzoyl, trifluormetylkarbonyl eller 2-metoksyetylkarbonyl, og lignende.
“Acylamino” betyr en -NRR’ gruppe hvor R er acyl, som definert heri, og R’ er hydrogen eller alkyl.
“Administrasjon” og varianter derav (f.eks. “administrering” av en forbindelse) i referanse til en forbindelse ifølge oppfinnelsen betyr introduksjon av forbindelsen eller et prodrug av forbindelsen til systemet til et dyr som trenger behandling. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller prodrug derav er tilveiebrakt i kombinasjon med et eller flere andre aktive midler (f.eks. kirurgi, bestråling og kjemoterapi, etc.), forstås “administrasjon” og dens varianter å inkludere samtidig eller sekvensiell introduksjon av forbindelsen eller prodruget derav og andre midler.
“Alkenyl” betyr et linært monovalent hydrokarbonradikal med et til seks karbonatomer eller et forgrenet monovalent hydrokarbonradikal med tre til seks karbonatomer, hvilket radikal inneholder minst en dobbeltbinding, f.eks. etenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-heks-5-enyl og lignende.
“Alkenylkarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er alkenyl, som definert heri.
“Alkenyloksykarbonyl” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er alkenyl, som definert heri.
“Alkoksy” betyr en -OR gruppe hvor R er alkylgruppe som definert heri. Eksempler inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, og lignende. Laver alkoksy refererer til grupper som inneholder en til seks karbonatomer.
“Alkoksyalkyl” betyr en alkylgruppe, som definert heri, substituert med minst en, foretrukket en, to eller tre, alkoksygrupper som definert heri. Representative eksempler inkluderer metoksymetyl og lignende.
“Alkoksykarbonyl” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er alkyl som definert heri.
“Alkoksykarbonylamino” betyr en -NR’R” gruppe hvor R’ er hydrogen, alkyl, hydroksy eller alkoksy og R” er alkoksykarbonyl, som definert heri.
“Alkyl” betyr et lineært mettet monovalent hydrokarbonradikal med en til åtte karbonatomer eller et forgrenet mettet monovalent hydrokarbonradikal med tre til åtte karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl (som inkluderer alle isomere former) eller pentyl (som inkluderer alle isomere former), og lignende.
“Alkylamino” betyr et -NHR radikal hvor R er alkyl som definert heri eller et
N-oksidderivat eller et beskyttet derivat derav, f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, iso-propylamino, n-butylamino, iso-butylamino, tert-butylamino eller metylamino-N-oksid og lignende.
“Alkylaminoalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med en eller to alkylaminogrupper, som definert heri.
“Alkylaminokarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er alkylamino, som definert heri.
“Alkylkarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er alkyl, som definert heri.
“Alkylkarbonylamino” betyr en -NRR’ gruppe hvor R er hydrogen eller alkyl som definert heri og R’ er alkylkarbonyl, som definert heri.
“Alkylkarbonyloksy” betyr en -OC(O)R gruppe hvor R er alkyl, som definert heri.
“Alkylsulfonylamino” betyr en -NRS(O)2R’ gruppe hvor R er hydrogen eller alkyl som definert heri og R’ er alkyl, som definert heri.
“Alkynyl” betyr et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 8 karbonatomer og minst en trippelbinding og inkluderer etynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl og lignende.
“Aminoalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med minst en, spesifikt en, to eller tre, aminogrupper.
“Aminokarbonyl” betyr en -C(O)NH2gruppe.
“Aryl” betyr en monovalent seks- til fjorten-leddet, mono- eller bi-karbocyklisk ring, hvori den monocykliske ringen er aromatisk og minst en av ringene i den bicykliske ringen er aromatisk. Med mindre annet er angitt kan valensen til gruppen være lokalisert på et hvilket som helst atom i en hvilken som helst ring i radikalet, der valensreglene tillater det. Representative eksempler inkluderer fenyl, naftyl og indanyl, og lignende.
“Arylen” betyr en divalent seks- til fjorten-leddet, mono- eller bi-karbocyklisk ring, hvori den monocykliske ringen er aromatisk og minst en av ringene i den bicykliske ringen er aromatisk. Representative eksempler inkluderer fenylen, naftylen og indanylen, og lignende.
“Arylalkyl” betyr en alkylgruppe, som definert heri, substituert med en eller to arylgrupper, som definert heri. Eksempler inkluderer benzyl, fenetyl, og lignende.
“Karboksyester” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, cykloalkyl, aryl eller arylalkyl, hvor hver av disse er definert heri.
Representative eksempler inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl, og lignende.
“Cykloalkyl” betyr et monocyklisk eller sammensmeltet bicyklisk, mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk), monovalent hydrokarbonradikal med tre til ti karbonringatomer. Sammensmeltet bicyklisk hydrokarbonradikal inkluderer brodannende ringsystemer. Med mindre annet er angitt, kan valensen til gruppen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring i radikalet, der valensreglene tillater det. Et eller to ringkarbonatomer kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe. Mer spesifikt inkluderer begrepet cykloalkyl, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheks-3-enyl, og lignende.
“Dialkylamino” betyr et -NRR’ radikal hvor R og R’ er alkyl som definert heri eller et N-oksidderivat eller et beskyttet derivat derav, f.eks. dimetylamino, dietylamino, N,N-metylpropylamino eller N,N-metyletylamino, og lignende.
“Dialkylaminoalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med en eller to dialkylaminogrupper, som definert heri.
“Dialkylaminokarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er dialkylamino, som definert heri.
“Sammensmeltet polycyklisk” eller “sammensmeltet ringsystem” betyr et polycyklisk ringsystem som inneholder sammensmeltede ringer og, med mindre annet er indikert, kan inneholde brodannende ringer; det vil si, der to ringer har mer enn et delt atom i deres ringstrukturer. I foreliggende søknad er sammensmeltede polycykliske og sammensmeltede ringsystemer ikke nødvendigvis allle aromatiske ringsystemer.
Typisk, men ikke nødvendigvis, deler sammensmeltede polycykliske forbindelser et vicinalt sett av atomer, for eksempel naftalen eller 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen. Et spiroringsystem er ikke et sammensmeltet polycyklisk system ved denne definisjonen, men sammensmeltede polycykliske ringsystemer ifølge oppfinnelsen kan i seg selv ha spiroringer bundet dertil via et enkelt ringatom til det sammensmeltede polycykliske systemet. I noen eksempler, slik det vil være nærliggende for fagmannen, kan to tilstøtende grupper på et aromatisk system vøre sammensmeltet sammen for å danne en ringstruktur. Den sammensmeltede ringstrukturen kan inneholde heteroatomer og kan eventuelt være substituert med en eller flere grupper. Det er i tillegg å forstå at mettede karboner til slike sammensmeltede grupper (dvs. mettede ringstrukturer) kan inneholde to substitusjonsgrupper.
“Haloalkoksy” betyr en -OR’ gruppe hvor R’ er haloalkyl som definert heri, f.eks. trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy, og lignende.
“Halogen” eller “halo” betyr fluoro, kloro, bromo og iodo.
“Haloalkyl” betyr en alkylgruppe, som definert heri, som er substituert med et eller flere halogener, foretrukket et til fem haloatomer. Representative eksempler inkluderer trifluormetyl, difluormetyl, 1-klor-2-fluor-etyl, og lignende.
“Heteroaryl” betyr et monocyklisk, sammensmeltet bicyklisk eller sammensmeltet tricyklisk, monovalent radikal med 5 til 14 ringatomer som inneholder et eller flere, foretrukket en, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt fra -O-, -S(O)n- (n er 0, 1 eller 2), -N-, -N(R<x>)-, og resten av ringatomene er karbon, hvori ringen som innbefatter et monocyklisk radikal er aromatisk og hvori minst en av de sammensmeltede ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal er aromatisk. En eller to av ringkarbonatomene til de ikke-aromatiske ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe. R<x>er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, acyl eller alkylsulfonyl. Med mindre annet er angitt kan valensen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring til heteroarylgruppen, der valensreglene tillater det. Særlig, når valenspunktet er lokalisert på nitrogenet, er R<x>fraværende. Mer spesifikt inkluderer begrepet heteroaryl, men er ikke begrenset til, 1,2,4-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, ftalimidyl, pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, tienyl, furanyl, indolyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl (som for eksempel inkluderer 2,3-dihydro-1H-indol-2-yl eller 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, og lignende), isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, benzodioksol-4-yl, benzofuranyl, cinnolinyl, indolizinyl, naftyridin-3-yl, ftalazin-3-yl, ftalazin-4-yl, pteridinyl, purinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, tetrazoyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, oksadiazolyl, benzoksazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl (som for eksempel inkluderer tetrahydroisoquinolin-4-yl eller tetrahydroisoquinolin-6-yl, og lignende), pyrrolo[3,2-c]pyridinyl (som for eksempel inkluderer pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl eller pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl, og lignende), benzopyranyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, og derivativene derav eller N-oksid eller et beskyttet derivat derav.
“Heteroarylen” betyr et monocyklisk, sammensmeltet bicyklisk eller sammensmeltet tricyklisk, divalent radikal med 5 til 14 ringatomer som inneholder et eller flere, foretrukket et, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt fra -O-, -S(O)n- (n er 0, 1 eller 2), -N-, -N(R<19>)-, og resten av ringatomene er karbon, hvori ringen som innbefatter et monocyklisk radikal er aromatisk og hvori minst en av de sammensmeltede ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal er aromatisk. En eller to ringkarbonatomer til en hvilken som helst av de ikke-aromatiske ringene som innbefatter et bicyklisk eller tricyklisk radikal kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe. R<19>er hydrogen, alkyl eller alkenyl. Med mindre annet er angitt, kan valensen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring til heteroarylengruppen, der valensreglene tillater det. Særlig, når valenspunktet er lokalisert på nitrogenet, er R<x>fraværende. Mer spesifikt inkluderer begrepet heteroaryl, men er ikke begrenset til, tien-diyl, benzo[d]isoksazol-diyl, benzo[d]isotiazol-diyl, 1H-indazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>), benzo[d]oksazol-diyl, benzo[d]tiazol-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>), imidazo[1,2-a]pyridin-diyl, cinnolin-diyl, quinolin-diyl, pyridin-diyl, 1-oksido-pyridin-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-diyl, og 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-diyl, og lignende.
“Heterocykloalkyl” betyr en mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk) monovalent monocyklisk gruppe med 3 til 8 ringatomer eller en mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk) monovalent sammensmeltet bicyklisk gruppe med 5 til 12 ringatomer hvori et eller flere, spesifikt ett, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt fra O, S(O)n(n er 0, 1 eller 2), N, N(R<y>) (hvor R<y>er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, acyl eller alkylsulfonyl), hvor resten av ringatomene er karbon. Ett eller to ringkarbonatomer kan erstattes med en -C(O)-, -C(S)- eller -C(=NH)- gruppe.
Sammensmeltet bicyklisk radikal inkluderer brodannende ringsystemer. Med mindre annet er angitt kan valensen til gruppen være lokalisert på et hvilket som helst atom til en hvilken som helst ring i radikalet, der valensreglene tillater det. Når valenspunktet er lokalisert på et nitrogenatom, er R<y>fraværende. Mer spesifikt inkluderer begrepet heterocykloalkyl, men er ikke begrenset til, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, morfolinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, tetrahydropyranyl, 2-oksopiperidinyl, tiomorfolinyl, tiamorfolinyl, perhydroazepinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, oksazolinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, quinuclidinyl, isotiazolidinyl, oktahydroindolyl, oktahydroisoindolyl, decahydroisoquinolyl, tetrahydrofuryl, og tetrahydropyranyl, og derivativene derav og N-oksid eller et beskyttet derivat derav.
“Hydroksyalkyl” betyr et alkyl, som definert heri, substituert med minst en, foretrukket en, to eller tre, hydroksygrupper, forutsatt at hvis to hydroksygrupper er tilstede er de ikke begge på samme karbonatom. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl, foretrukket 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, og 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, og lignende.
“Hydroksyamino” betyr en -NH(OH) gruppe.
“Eventuell” eller “eventuelt” betyr at den etterfølgende beskrevne hendelsen eller omstendigheten kan eller kan ikke forekomme, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor nevnte hendelse eller omstendighet finner sted og tilfeller hvori den ikke gjør det. Fagmannen vil forstå at med hensyn til et hvilket som helst molekyl beskrevet som inneholder en eller flere eventuelle substituenter, er kun sterisk praktiske og/eller syntetisk mulige forbindelser ment å være inkludert. “Eventuelt substituert ” refererer til alle etterfølgende modifikasjoner av et begrep. Således, i begrepet “eventuelt substituert arylC1-8 alkyl,” kan både “C1-8 alkyl” delen og “aryl” delen til molekylet være substituert eller ikke-substituert. En liste over eventuelle substituenter er angitt nedenfor i definisjonen av “substituert.”
“Eventuelt substituert alkoksy” betyr et -OR radikal hvor R er eventuelt substituert alkyl som definert heri. Representative eksempler inkluderer -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH(NH2)CH3, og lignende.
“Eventuelt substituert alkyl” betyr et alkylradikal, som definert heri, eventuelt substituert med en eller flere grupper, spesifikt en, to, tre, fire eller fem grupper, uavhengig valgt fra alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkenylkarbonyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, cyano, cyanoalkylaminokarbonyl, alkoksy, alkenyloksy, halo, hydroksy, hydroksyalkoksy, karboksy, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyloksy, -S(O)0-2-alkyl, -S(O)0-2-alkenyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, -NR<c>S(O)2-alkyl (hvor R<c>er hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl), alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkylaminoalkyloksy, dialkylaminoalkyloksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, alkoksykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, alkoksyalkyloksy, og -C(O)NR<a>R<b>(hvor R<a>og R<b>er uavhengig hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl).
“Eventuelt substituert aryl” betyr en arylgruppe, som definert heri, som eventuelt er substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, haloalkyl, haloalkoksy, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, karboksy, karboksyester, amino, alkylamino, dialkylamino, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller heteroaryl).
“Eventuelt substituert arylalkyl” betyr en alkylgruppe substituert med en eller to eventuelt substituerte arylgrupper som definert heri.
“Eventuelt substituert arylalkyloksy” betyr en -OR gruppe hvor R er eventuelt substituert arylalkyl, som definert heri.
“Eventuelt substituert arylalkyloksykarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er eventuelt substituert arylalkyloksy, som definert heri.
“Eventuelt substituert aryloksy” betyr en -OR gruppe hvor R er eventuelt substituert aryl, som definert heri.
“Eventuelt substituert aryloksykarbonyl” betyr en -C(O)R gruppe hvor R er eventuelt substituert aryloksy som definert heri.
“Eventuelt substituert cykloalkyl” betyr er cykloalkylradikal, som definert heri, som eventuelt er substituert med en, to, tre eller fire grupper uavhengig valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, halo, haloalkyl, haloalkoksy, okso, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, haloalkoksy, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboksy, karboksyester, cykloalkyl, hydroksyalkyl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen, alkyl, hydroksy eller alkoksy og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller hetercyklyl).
“Eventuelt substituert cykloalkyloksykarbonyl” betyr en -C(O)OR gruppe hvor R er eventuelt substituert cykloalkyl som definert heri.
“Eventuelt substituert heteroaryl” betyr en heteroarylgruppe, som definert heri, eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, haloalkyl, haloalkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, hydroksy, okso (der valensreglene tillater det), karboksy, karboksyester, amino, alkylamino, dialkylamino, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, heteroaryl, eventuelt substituert aryl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller heteroaryl).
“Eventuelt substituert heterocykloalkyl” betyr en heterocykloalkylring, som definert heri, eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, haloalkyl, haloalkoksy, hydroksy, okso, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, eventuelt substituert cykloalkyl, heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, cykloalkyloksykarbonyl, cykloalkylalkyloksykarbonyl, -C(O)NR’R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR’C(O)R” (hvor R’ er hydrogen eller alkyl og R” er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), amino, alkylamino, dialkylamino, og -NHS(O)2R’ (hvor R’ er alkyl, aryl eller heteroaryl).
“Mettet brodannet ringsystem” refererer til et bicyklisk eller polycyklisk ringsystem som ikke er aromatisk. Et slikt system kan inneholde isolert eller konjugert umettet, men ikke aromatiske eller heteroaromatiske ringer i sin kjernestruktur (men kan ha aromatisk substitusjon derpå). For eksempel er heksahydro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-inden, 7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan og 1,2,3,4,4a,5,8,8aoktahydro-naftalen alle inkludert innenfor klassen “mettet brodannet ringsystem.”
“Spiro”, “spirocyklyl” eller “spiroring” refererer til en ring som stammer fra et bestemt annulært karbon til en annen ring. For eksempel, slik det er angitt nedenfor, kan et ringatom til et mettet brodannende ringsystem (ringer B og B’), men ikke til et brohodeatom, være et delt atom mellom det mettede brodannende ringsystemet og et spirocyklyl (ring A) bundet dertil.
“Utbytte” for hver av reaksjonene beskrevet heri er uttrykt som en prosentandel av det teoretiske utbytte.
“Pasient” i sammenheng med foreliggende oppfinnelse inkluderer mennesker og andre dyr, særlig pattedyr, og andre organismer. Således er fremgangsmåtene anvendbare ved både humanbehandling og veterinære anvendelser. I en spesifikk utførelsesform er pasienten et pattedyr, og i en mer spesifikk utførelsesform er pasienten et menneske.
“Kinase-avhengige sykdommer eller tilstander" refererer til patologiske tilstander som avhenger av aktiviteten til en eller flere proteinkinaser. Kinaser deltar enten direkte eller indirekte i signaltransduksjonsreaksjonsveiene til et antall cellulære aktiviteter som inkluderer proliferasjon, adhesjon, migrering, differensiering og invasjon. Sykdommer assosiert med kinaseaktiviteter inkluderer tumorvekst, den patologiske neovaskulæriseringen som støtter fast tumorvekst, og assosiert med andre sykdommer hvor overdreven lokal vaskulærisering er involvert slik som okkulære sykdommer (diabetisk retinopati, aldersrelaterte makkulær degenerering og lignende) og inflammasjon (psoriasis, rheumatoid artritt, og lignende).
Uten ønske om å være forbundet til noen teori kan fosfataser også spille en rolle ved “kinase-avhengige sykdommer eller tilstander” som kognater til kinaser; det vil si, kinaser fosforylert og fosfataser defosforylert, for eksempel proteinsubstrater. Derfor kan forbindelser ifølge oppfinnelsen, mens de modulerer kinaseaktivitet som beskrevet heri, også modulere, enten direkte eller indirekte, fosfotaseaktivitet. Denne ytterligere moduleringen, hvis tilstede, kan være synergistisk (eller ikke) til aktivitet til forbindelser ifølge oppfinnelsen ovenfor en relatert eller på annen måte mellomavhengig kinase eller kinasefamilie. I et hvilket som helst tilfelle, slik det er angitt tidligere, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige for behandling av sykdommer kjennetegnet delvis ved abnormale nivåer av celleproliferasjon (dvs. tumorvekst), programmert celledød (apoptose), cellemigrering og invasjon og angiogenese assosiert med tumorvekst.
“Terapeutisk effektiv mengde” er en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, som når den administreres til en pasient, lindrer et symptom på sykdommen. Mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som utgjør en “terapeutisk effektiv mengde” vil variere avhengig av forbindelsen, sykdomstilstanden og dens alvorlighet, alder til pasienten som behandles, og lignende. Den terapeutisk effektive mengden kan bestemmes rutinemessig av fagmannen i forhold til generell kunnskap og i forhold til foreliggende beskrivelse.
“Kreft” refererer til cellulære, proliferative sykdomstilstander, som inkluderer, men ikke begrenset til: Hjerte: sarcom (angiosarkom, fibrosarkom, rhabdomyosarkom, liposarkom), myksom, rhabdomyom, fibrom, lipom og teratom; Lunge: bronkogen karcinom (skjelettcelle, ikke-differensiert småcelle, ikke-differensiert storcelle, adenokarcinom), alveolær (bronkiolær) karcinom, bronkial ødem, sarkom, lymfom, kondromatøs hanlartom, inesoteliom; Gastrointestinal: spiserør (skjelettcellekarcinom, adenokarcinom, leiomyosarkom, lymfom), mave (karcinom, lymfom, leiomyosarkom), bukspyttkjertel (duktal adenokarcinom, insulinorn, glucagonom, gastrinom, karsinoide tumorer, vipom), tynntarm (adenokarcinom, lymfom, karcinoide tumorer, Karposi's sarkom, leiomyom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), tykktarm (adenokarcinom, tubulær adenom, villøs adenom, hamartom, leiomyom); Genital urintrakt: nyre (adenokarcinom, Wilm's tumor [nefroblastom], lymfom, leukemi), blære og livmor (skjelettcellekarcinom, overgangscellekarcinom, adenokarcinom), prostata (adenokarcinom, sarkom), testikkel (seminom, teratom, embryonal karcinom, teratokarcinom, koriokarcinom, sarkom, intestinal cellekarcinom, fibrom, fibroødem, adenomatoide tumorer, lipom); Lever: hepatom (hepatocellulær karcinom), kolangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocellulær adenom, hemangiom; Ben: osteogen sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, malignant fibrøs histiocytom, kondrosarkom, Ewing's sarkom, malignant lymfom (retikulum cellesarkom), multippel myelom, malignant gigant celletumorkordom, osteokronfrom (osteokartilaginøse eksostoser), benign kondrom, kondroblastom, kondromyksofibrom, osteoid osteom og giantcelletumorer; Nervesystem: skalle (osteom, hemangiom, granulom, xantom, osteititt defornians), meninger (meningiom, meningiosarkom, gliomatose), hjerne (astrocytom, medulloblastom, gliom, ependymom, germinom [pinealom], glioblastorn multiform, oligodendrogliom, schwannom, retinoblastom, kongenitale tumorer), ryggradneurofibrom, meningiom, gliom, sarkom); Gynekologisk: livmor (endometrial karcinom), cervix (cervisal karcinom, pre-tumor cervisal dysplasi), eggstokker (eggstokk-karcinom [serøs cystadenokarcinom, mucinøs cystadenokarcinom, ikkeklassifisert karcinom], granulosa-thecalcelletumorer, Sertoli-Leydig celletumorer, dysgerminom, malignant teratom), vulva (skjelettcellekarcinom, intraepitelial karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagina (klarcellekarcinom, skjelettcellekarcinom, botryoidsarkom (embryonal rhabdomyosarkom], fallopianrør (karcinom); Hematologisk: blod (myeloid leukemi [akutt og kronisk], akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, myeloproliferative sykdommer, multiple myelom, myelodysplastisk syndrom), Hodgkin's sykdom, ikke-Hodgkin's lymfom [malignant lymfom]; Hud: malignant melanom, basalcellekarcinom, skjelettcellekarcinom, Karposi's sarkom, moles dysplastisk nevi, lipom, angiom, dermatofibrom, keloider, psoriasis; og Adrenalkjertler: neuroblastom. Såedes inkluderer begrepet “kreftcelle” slik det anvendes heri, celler berørt av en av de ovenfor identifiserte tilstandene.
Et “farmasøytisk akseptabelt salt” av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten til morforbindelsen. Det er å forstå at de farmasøytisk akseptable saltene er ikke-toksiske. Ytterligere informasjon når det gjelder egnede farmasøytisk akseptable salter kan finnes i ”Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17. utgave., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, som er innbefattet heri med referanse eller S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 hvor begge disse er innbefattet heri med referanse.
Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de som dannes med uorganiske syrer slike som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, og lignende; så vel som organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, oksalsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamforsulfonsyre, glukoheptonsyre, 4,4’-metylenbis-(3-hydroksy-2-en-1-karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetylddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydroksynaftalensyre, salicylsyre, stearinsyre, mukonsyre, ptoluensulfonsyre, og salicylsyre og lignende.
Eksempler på et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt inkluderer de dannet når et surt proton tilstede i morforbindelsen erstattes med et metallion, slik som natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern, sink, kobber, mangan, aluminiumsalter og lignende. Foretrukne salter er ammonium, kalium, natrium, kalsium, og magnesiumsaltene. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organisk ikke-toksiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer som inkluderer naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ionebytterharpikser. Eksempler på organiske baser inkluderer isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, dicykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, koffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, trometamin, N-metylglukamin, polyaminharpikser og lignende. Eksempler på organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetylamin, dicykloheksylamin, kolin og koffein.
“Prodrug” refererer til forbindelser som omdannes (typisk rask) i vivo for å gi morforbindelsen med formlene ovenfor, for eksempel ved hydrolyse i blod. Vanlige eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ester og amidformer av en forbindelse som har en aktiv form som bærer en karboksylsyrebestanddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable estere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, alkylester (for eksempel med mellom ca. en og ca. seks karboner) hvor alkylgruppen er rett eller forgrenet. Akseptable estere inkluderer også cykloalkylestere og arylalkylestere slike som, men ikke begrenset til, benzyl. Eksempler på farmasøytisk akseptable amid av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, primære amider, og sekundære og tertiære alkylamider (for eksempel med mellom ca. en og ca. seks karboner). Amider og estere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter. En gjennomgående diskusjon av prodrug er tilveiebrakt i T. Higuchi og V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 i ”A.C.S. Symposium Series” og i ”Bioreversible Carriers in Drug Design”, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, hvor begge disse er innbefattet heri med referanse for alle formål.
“Metabolitt” refererer til et nedbrytings- eller sluttprodukt av en forbindelse eller dens salt fremstilt ved metabolisme eller biotransformasjon i dyre- eller menneskekroppen; for eksempel biotransformasjon til et mer polart molekyl slik som ved oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse, eller til et konjugat (se Goodman og Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup., th utgave, Pergamon Press, Gilman et al. (red), 1990 for diskusjon når det gjelder biotransformaskon). Slik det anvendes heri kan metabolitten til en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller dens salt være den biologisk aktive formen av forbindelsen i kroppen. I et eksempel kan et prodrug anvendes slik at den biologisk aktive formen, en metabolitt, frigis in vivo. I et annet eksempel blir en biologisk aktiv metabolitt funnet ved hell, det vil si prodrugdesign i seg selv ble ikke gjort. En undersøkelse for aktivitet av en metabolitt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er kjent for fagmannen i lys av foreliggende beskrivelse.
“Behandle” eller “behandling” av en sykdom, forstyrrelse eller syndrom, slik det anvendes heri, inkluderer (i) hindring av sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet fra å forekomme hos et menneske, dvs. forårsake at de kliniske symptomene på sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet ikke utvikles hos et dyr som kan være eksponert for eller forhåndsdisponert for sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet, men ennå ikke har opplevd eller fremvist symptomene på sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet; (ii) inhibere sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet, dvs. arrestere dens utvikling; og (iii) lindre sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet, dvs. forårsake tilbakegang av sykdommen, forstyrrelsen eller syndromet. Slik det er kjent i litteraturen kan justeringer for systemisk versus lokallevering, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid, legemiddelinteraksjon og alvorlighet av tilstanden være nødvendig og vil forsikres ved rutineeksperimentering av fagmannen.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<7>halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. I en mer spesifikk utførelsesform er R<7>er jod eller bromo. I en enda mer spesifikk utførelsesform er R<7>jod. Ytterligere mer spesifikt er forbindelsen den hvor R<7>er jod eller bromo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er X halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. I en mer spesifikk utførelsesform er X fluoro eller kloro. I en enda mer spesifikk utførelsesform er X fluoro. Ytterligere mer spesifikt er forbindelsen den hvor X er fluoro eller kloro og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<7>og X er halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Mer spesifikt er R<7>er jod og X er fluoro. Enda mer spesifikt er forbindelsen den hvor R<7>er jod og X er fluoro og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A1) er X og R<7>halo og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
I en annen utførelsesform (A2) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller halo. I en mer spesifikk utførelsesform er R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller fluoro. Mer spesifikt er R<10>3-fluoro og R<12>er hydrogen. I en annen mer spesifikk utførelsesform er R<10>og R<12>fluoro, mer spesifikt er 3-fluoro og 4-fluoro, 4-fluoro og 5-fluoro eller 4-fluoro og 6-fluor.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A3) er forbindelsen den hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A.
I en annen utførelsesform (A4) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X, R<7>, og A er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og
en av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; og de andre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og de andre av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, og R<6>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A5) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X, R<7>, og A er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og
R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og
R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A5 er den hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A6) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X, R<7>, og A er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og
R<3>og R<4>er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller
R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A6 er den hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A7) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor X og R<7>er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10>og R<12>hvor R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller halo; R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen;
R<3>er hydrogen og R<4>er -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl og R<8’>er hydroksy, alkoksy, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkenyl, og alkynyl; hvor alkenylet og alkynylet eventuelt er substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller
R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m, R<8”>og R<9>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A; og med mindre annet er spesifisert i denne utførelsesformen er R<8>og R<8’>som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A8) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor R<3>er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino. Mer spesifikt er R<3>er hydrogen, fluoro, hydroksy, metoksy eller amino. Enda mer spesifikt er R<3>hydrogen eller hydroksy. Ytterligere mer spesifikt er R<3>hydroksy.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A8 er X og R<7>halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10>og R<12>hvor R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller halo;
R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A9) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; R<3>er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino; og R<4>er heterocykloalkyl, heteroaryl eller alkyl substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform av utførelsesform A9 er den hvor R<4>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A. Spesifikt er forbindelsen med formel 1(a) eller 1(b):
hvor R<3>er som definert i A9; X, R<7>, R<8>, R<8’>, R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform av utførelsesform A9 er den hvor R<4>er heterocykloalkyl.
I en spesifikk utførelsesform av utførelsesform A9 er forbindelsen den hvor X og R<7>er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10>og R<12>hvor R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller halo; R<3>er hydroksy; og R<4>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>eller R<4>er heterocykloalkyl eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; og hvor m, R<3>, R<8>, R<8’>, R<8’’>og R<9>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A10) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe A hvor
R<4>er
a) hydrogen;
b) -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>);
c) -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>);
d) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2));
e) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN));
f) -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>);
g) -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2);
h) alkyl;
i) alkyl substituert med en eller to -OR<8>hvor R<8>er hydrogen, aryl eller alkyl hvor alkylet er substituert med en eller to hydroksy;
j) alkyl substituert med en, to eller tre halo;
k) alkyl substituert med nitro;
l) alkyl substituert med -S(O)mR<9>(hvor m er 0 og R<9>er aryl);
m) alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl;
n) alkenyl;
o) -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med en eller to -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; eller alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl);
a) -C(O)NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’>er hydrogen; hydroksy; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; eller eventuelt substituert alkoksy);
q) -NR<8>C(O)OR<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl); r) alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med en eller to hydroksy; og R<8’>er hydrogen; hydroksy; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; eventuelt substituert alkoksy; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med en eller to alkoksy; alkyl substituert med -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med en, to, tre, fire eller fem halo; alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; heteroaryl; aryl; aryl substituert med en eller to hydroksy; aryl substituert med en eller to alkoksy; aryl substituert med en eller to halo; aryl substituert med en eller to -NR<32>C(O)R<32a>hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl; aryl substituert med -NR<34>SO2R<34a>hvor R<34>er hydrogen eller alkyl og R<34a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to hydroksyalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; cykloalkyl substituert med karboksy; cykloalkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a>hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; alkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a>hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; cykloalkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; heterocykloalkyl; heterocykloalkyl substituert med alkyl; heterocykloalkyl substituert med alkoksykarbonyl; heterocykloalkyl substituert med eventuelt substituert arylalkyl; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksyalkyl;
heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy, en eller to alkoksy, og en eller to hydroksyalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryloksy; alkyl substituert med -S(O)nR<31>hvor n er 0 og R<31>er alkyl; alkyl substituert med karboksy; alkyl substituert med alkoksykarbonyl; eller alkyl substituert med -NR<32>C(O)R<32a>hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl);
s) -NR<8>C(O)R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’>er hydrogen; alkyl;
alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl eller alkenyl);
t) cykloalkyl;
u) cykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
v) heterocykloalkyl;
w) heterocykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
x) heterocykloalkyl substituert med en eller to alkyl;
y) heterocylcloalkyl substituert med -C(O)OR<8>hvor R<8>er alkyl eller alkenyl; z) alkyl substituert med -NR<8>C(O)R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<8’>er alkyl; alkenyl; eller alkyl substituert med alkoksy, aryl, og en, to eller tre halo);
aa) heteroaryl;
bb) heteroaryl substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl;
cc) alkyl substituert med -NR<8>S(O)2R<9>hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<9>er alkyl eller alkenyl;
dd) alkyl substituert med -NR<8>C(O)OR<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
ee) alkyl substituert med en aryl og en -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl; eller
ff) alkyl substituert med en eller to -OR<8>(hvor R<8>er hydrogen) og en eller to -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl.
Enda mer spesifikt er R<4>hydrogen, -CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH)(NH2), -CH2NHC(=NH)(NHNO2), -CH2NHC(=NH)(NHCN), -CH2NHC(=NH)(fenyl), -CH2NHC(NH2)=CH(NO2), metyl, etyl, hydroksymetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3 hydroksy-2-metyl-prop-2-yl, N-(1-metoksy-prop-2-yl)-aminometyl, N-(etoksypropyl)-aminometyl, N-(etoksyetyl)-aminometyl, N-(2,2-dimetoksyetyl)-aminometyl, N-(metoksyetyl)-aminometyl, N-(isopropoksyetyl)-aminometyl, trifluormetyl, 1-nitro-etyl, 1-metyl-1-nitro-etyl, 1-nitro-propyl, 3-metyl-1-nitro-butyl, fenyltiometyl, allyl, etenyl, 2-metyltio-etylaminometyl, 3-metyltio-propylaminometyl, N-(tertbutoksykarbonylaminopropyl)-aminometyl, N-(1-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1R-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1S-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1-metoksykarbonyletyl)-aminometyl, -NH2, -NH(CH2)3CH3, -NHCH3, -NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2NH2, -N(CH3)CH2CH2(heteroaryl), -NHCH2(cykloalkyl), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH), -C(O)NH(CH2)3CH3, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-yl), -C(O)NH(fenyl), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, azetidinylmetyl, pyrrolidinylmetyl, 3-hydroksy-pyrrolidinylmetyl, 2-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2S-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2R-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, morfolinylmetyl, hydroksypiperidinylmetyl, 4-alkyl-piperazinylmetyl, 4-alkylhomopiperazinylmetyl, 4-(heterocykloalkyl)-piperidinylmetyl, 4-(dialkylaminoalkyl)-piperazinylmetyl, N-hydroksyaminometyl, N-metoksyaminometyl,
N-etoksyaminometyl, N-etylaminometyl, 1-(N-etyl-amino)-etyl, N,N-dietylaminometyl, N,N-dimetylaminometyl, aminometyl, 1-amino-etyl, 1R-amino-etyl, 1S-amino-etyl, 1-(metylamino)-etyl, 1-(N,N-dimetylamino)-etyl, 1-amino-1-metyl-etyl, 1-aminopropyl, 1S-aminopropyl, 1R-aminopropyl, N-(n-propyl)-aminometyl, N-(isopropyl)-aminometyl, 2-(N-isopropylamino)-etyl, 3-(N-isopropylamino)-2-metyl-prop-2-yl, 1-(N-etyl-amino)-propyl, 1-(N,N-dietyl-amino)-propyl, 1-aminobutyl, 1-amino-isobutyl, N-(2-aminoetyl)-aminometyl, N-(n-butyl)-aminometyl, N-isobutylaminometyl, tert-butylaminometyl, 1-(tert-butylamino)-etyl, sec-butylaminometyl, N-(2-metyl-but-3-yl)-aminometyl, N-(3,3-dimetyl-butyl)-aminometyl, N-(3-metylbut-3-yl)-aminometyl, N-(2-metylbutyl)-aminometyl, N-(pent-3-yl)-aminometyl, n-pentylaminometyl, isopentylaminometyl, sec-pentylaminometyl, neopentylaminometyl, N-(2,2,4-trimetylpent-4-yl)-aminometyl, N-(2-etyl-butyl)-aminometyl, N-allyl-aminometyl, 3-metyl-but-1-yn-3-ylaminometyl, N-(2,3-dihydroksypropyloksy)-aminometyl,
N-cyklopropylaminometyl, N-cyklobutylaminometyl, N-cyklopentylaminometyl, N-cyklopenten-4-ylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1(R,S)-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1Shydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(3,4-dihydroksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-(1-hydroksymetylcyklopent-1-yl)-aminometyl, N-(2,3-dihydroksy-4-hydroksymetyl-cyklopentyl)-aminometyl, N-(1(R,S)-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-metoksycyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1-karboksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-cykloheksylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksycykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(cis-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, 1-[N-(cis-4-hydroksy-cykloheksyl)-amino]-etyl, 1-[N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-amino]-etyl, N-(1(R)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(1(S)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(1-hydroksymetylcykloheksyl)-aminometyl, N-(2-cykloheksyl-cykloheksyl)-aminometyl,
N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(hydroksymetyl)-3,4-dihydroksy-6-metoksy-tetrahydro-2H-pyran-5-yl}-aminometyl, N-(cykloheptyl)-aminometyl, N-(cyklooctyl)-aminometyl, [(1r,3r,5R,7R)-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-ylamino]metyl, N-[1-(cyklopropylaminokarbonyl)-cyklopentyl]-aminometyl, -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(cykloheksyl), -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3), N-(1-benzyloksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(cyklopropylmetyl)-aminometyl,
N-(cykloheksylmetyl)-aminometyl, N-(1-cykloheksyletyl)-aminometyl, N-(imidazolyl)-aminometyl, N-(1,3,5-triazinyl)-aminometyl, N-(5-hydroksy-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(5-metyl-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(benzimidazolyl)-aminometyl, N-(pyrimidin-2-yl)-aminometyl, N-(pyridin-2-yl)-aminometyl, N-(pyridin-3-yl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yl)-aminometyl, N-indan-1-yl-aminometyl, N-indan-2-yl-aminometyl, fenylaminometyl, N-(2-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(2-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(3-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(4-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(2-fluorfenyl)-aminometyl, N-(3-fluorfenyl)-aminometyl, N-(4-fluorfenyl)-aminometyl, N-(2-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-klorfenyl)-aminometyl, N-(4-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(4-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(2-aminofenyl)-aminometyl, N-(3-aminofenyl)-aminometyl, N-(4-aminofenyl)-aminometyl, N-(2-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(3-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(4-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(benzyl)-aminometyl, N-(2-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(2-(N-metylpiperazin-1-yl)-fenylmetyl)-aminometyl, N-(4-alkyl-fenetyl)-aminometyl, N-(1-hydroksy-3-fenyl-prop-2-yl)-aminometyl, N-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-alkyl-pyrrolidinylmetyl)-aminometyl, N-(N-alkyl-pyrrolidinyletyl)-aminometyl, N-(pyrrolidinylpropyl)-aminometyl, N-(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-aminometyl, N-(tetrahydrofuranylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyranyletyl)-aminometyl, N-(piperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-tertbutoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-5-ylmetyl)-aminometyl, N-[2-(imidazol-4-yl)-etyl]-aminometyl, N-[3-(imidazolyl)-propyl]-aminometyl, N-(pyridin-3-yletyl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yletyl)-aminometyl, N-(tien-2-yletyl)-aminometyl, N-(furan-2-yletyl)-aminometyl, N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(2-indolin-3-yletyl)-aminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-etylaminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-1-metyl-etylaminometyl, 3-aminopropylaminometyl, 3-(N,N-dimetylamino)-propylaminometyl, 3-(N,N-dietylamino)-propylaminometyl, N-(N,N-diisopropylaminoetyl)-aminometyl, N-(N,N-dimetylaminobutyl)-aminometyl, N-(3-hydroksypropyl)-aminometyl, N-(2-hydroksypropyl)-aminometyl, N-(1,2-dihydroksypropyl)-aminometyl, N-(1-amino-2-hydroksy-prop-3-yl)-aminometyl, N-(N-etoksykarbonyl-piperidin-4-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpiperidin-4-yl)-aminometyl, N-(homopiperidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpyrrolidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-etylpiperidin-3-yl)aminometyl, 2,2,2-trifluoretylaminometyl,
3,3,3-trifluorpropylaminometyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropylaminometyl, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2N(CH3)(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH), -CH2N(CH3)(N-metyl-pyrrolidin-3-yl), -CH2NH(C(CH3)2CH2OH), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2(4-alkyl-piperazinyl), -NHC(O)CH2(piperidinyl), N-(fenyloksyetyl)-aminometyl, cyklopentyl, 1-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, cis-2-amino-cyklopentyl, trans-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-hydroksy-cykloheksyl, cis-2-hydroksy-cykloheksyl, trans-2-hydroksycykloheksyl, (cis,trans)-2-amino-cykloheksyl, cis-2-amino-cykloheksyl, trans-2-aminocykloheksyl, azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, N-alkyl-pyrrolidinyl, 3-(dialkylamino)-pyrrolidinyl, piperidinyl, 2-metyl-piperidin-6-yl, N-tert-butoksykarbonylpiperidin-2-yl, piperazinyl, -CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)fenyl, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, imidazol-5-yl, N-metyl-imidazol-2-yl, 5-metylimidazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, tiazol-2-yl, 2-aminopyrimidin-3-yl, pyridinyl, benzimidazolyl, imidazol-1-ylmetyl, imidazol-2-ylmetyl, triazolylmetyl, (5-amino-3-metylpyrazol-1-yl)-metyl, fenoksymetyl, metylsulfonylaminometyl,
1-(metoksykarbonylamino)-etyl, 1-amino-1-fenyl-metyl eller 1-amino-3-hydroksypropyl.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvori X og R<7>er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10>og R<12>hvor R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller halo; R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; og R<3>er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3>er hydrogen og R<4>er
a) hydrogen;
b) -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med en eller to -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; eller alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl);
c) -C(O)NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’>er hydrogen; hydroksy; alkyl; alkenyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; eller eventuelt substituert alkoksy);
d) -NR<8>C(O)OR<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl); e) -NR<8>C(O)R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’>er hydrogen; alkyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl eller alkenyl);
f) alkyl;
g) alkyl substituert med en eller to -OR<8>(hvor R<8>er hydrogen);
h) alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med en eller to hydroksy; og R<8’>er hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy; heterocykloalkyl substituert med alkyl; eller alkyl substituert med -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl);
i) heterocykloalkyl; eller
j) heterocykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
Enda mer spesifikt er R<3>hydrogen og R<4>er hydrogen, hydroksymetyl, -NH2, -NH(CH2)3CH3, -NHCH3, -NH(CH2CH3), -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2NH2, -N(CH3)CH2CH2(pyridin-2-yl), -NHCH2(cyklopropyl), -NHCH2(cyklopentyl), -NHCH2(cykloheksyl), -C(O)NHOH, -C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH), -C(O)NH(CH2)3CH3, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH, -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-yl), -C(O)NH(fenyl), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, N-(isopropyl)-aminometyl, N,N-dimetylaminometyl, N-(2-aminoetyl)-aminometyl, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH, -NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHC(O)CH2(4-alkyl-piperazinyl), -NHC(O)CH2(piperidinyl), pyrrolidinyl, 3-(dialkylamino)-pyrrolidinyl, piperidinyl, 2-metyl-piperidin-6-yl, N-metylpiperidin-2-yl eller piperazin-2-yl.
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3>er alkoksy og R<4>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl). Mer spesifikt er R<3>metoksy og R<4>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3>er halo og R<4>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl). Mer spesifikt er R<3>fluoro og R<4>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3>er amino og R<4>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl).
En mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform A10 er den hvor R<3>er hydroksy og R<4>er
a) hydrogen;
b) -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>);
c) -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>);
d) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2));
e) -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN));
f) -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>);
g) -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2);
h) alkyl;
i) alkenyl;
j) alkyl substituert med en eller to -OR<8>hvor R<8>er hydrogen, aryl eller alkyl hvor alkylet er substituert med en eller to hydroksy;
k) alkyl substituert med en, to eller tre halo;
l) alkyl substituert med nitro;
m) alkyl substituert med -S(O)mR<9>(hvor m er 0 og R<9>er aryl);
n) alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl;
o) alkyl substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl eller alkyl substituert med en eller to hydroksy; og R<8’>er hydrogen; hydroksy; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; eventuelt substituert alkoksy; alkyl substituert med en eller to hydroksy; alkyl substituert med -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to -NR<30>R<30’>hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl; heterocykloalkyl substituert med alkyl, alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert arylalkyl; alkyl substituert med en, to, tre, fire eller fem halo; alkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med en eller to hydroksy og en eventuelt substituert aryl; alkyl substituert med eventuelt substituert heterocykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl; heteroaryl; aryl; aryl substituert med en eller to hydroksy; aryl substituert med en eller to alkoksy; aryl substituert med en eller to halo; aryl substituert med en eller to -NR<32>C(O)R<32a>hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl; aryl substituert med -NR<34>SO2R<34a>hvor R<34>er hydrogen eller alkyl og R<34a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; cykloalkyl substituert med en eller to hydroksy og en eller to hydroksyalkyl; cykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; cykloalkyl substituert med karboksy; cykloalkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a>hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; cykloalkyl substituert med eventuelt substituert cykloalkyl; heterocykloalkyl; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to alkoksy; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksyalkyl; heterocykloalkyl substituert med en eller to hydroksy, en eller to alkoksy, og en eller to hydroksyalkyl; alkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a>hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl; alkyl substituert med eventuelt substituert aryloksy; alkyl substituert med -S(O)nR<31>hvor n er 0 og R<31>er alkyl; alkyl substituert med karboksy; alkyl substituert med alkoksykarbonyl; eller alkyl substituert med -NR<32>C(O)R<32a>hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl);
p) heterocykloalkyl;
q) -C(O)NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og R<8’>er hydrogen;
alkyl; alkyl; alkenyl; eller substituert med en eller to hydroksy;);
r) alkyl substituert med -NR<8>C(O)R<8’>(hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<8’>er alkyl; alkenyl; eller alkyl substituert med alkoksy, aryl, og en, to eller tre halo);
s) cykloalkyl;
t) cykloalkyl substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
u) cykloalkyl substituert med -C(O)NR<33>R<33a>hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl;
v) heterocykloalkyl;
w) heterocykloalkyl substituert med en eller to alkyl;
x) heterocylcloalkyl substituert med -C(O)OR<8>hvor R<8>er alkyl eller alkenyl; y) heteroaryl;
z) heteroaryl eventuelt substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
aa) alkyl substituert med eventuelt substituert heteroaryl;
bb) alkyl substituert med -NR<8>S(O)2R<9>hvor R<8>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<9>er alkyl eller alkenyl;
cc) alkyl substituert med -NR<8>C(O)OR<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl;
dd) alkyl substituert med en aryl og en -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl; eller
ee) alkyl substituert med en eller to -OR<8>(hvor R<8>er hydrogen) og en eller to -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkenyl.
Enda mer spesifikt er R<3>hydroksy og R<4>er hydrogen, -CH2N(H)(NHCH3), -CH2NHC(=NH)(NH2), -CH2NHC(=NH)(NHNO2), -CH2NHC(=NH)(NHCN), -CH2NHC(=NH)(fenyl), -CH2NHC(NH2)=CH(NO2), metyl, etyl, hydroksymetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3-hydroksy-2-metyl-prop-2-yl, N-(1-metoksy-prop-2-yl)-aminometyl, N-(etoksypropyl)-aminometyl, N-(etoksyetyl)-aminometyl, N-(2,2-dimetoksyetyl)-aminometyl, N-(metoksyetyl)-aminometyl, N-(isopropoksyetyl)-aminometyl, trifluormetyl, 1-nitro-etyl, 1-metyl-1-nitro-etyl, 1-nitro-propyl, 3-metyl-1-nitro-butyl, fenyltiometyl, allyl, etenyl, 2-metyltio-etylaminometyl, 3-metyltiopropylaminometyl, N-(tert-butoksykarbonylaminopropyl)-aminometyl, N-(1-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1R-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1S-karboksyetyl)-aminometyl, N-(1-metoksykarbonyletyl)-aminometyl, azetidinylmetyl, pyrrolidinylmetyl, 3-hydroksy-pyrrolidinylmetyl, 2-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2S-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, 2R-(metoksymetyl)-pyrrolidinylmetyl, morfolinylmetyl, 4-hydroksypiperidinylmetyl, 4-metyl-piperazinylmetyl, 4-metylhomopiperazinylmetyl, 4-(piperidinyl)-piperidinylmetyl, 4-[2-(N,N-dietylamino)-etyl]-piperazinylmetyl, N-hydroksyaminometyl, N-metoksyaminometyl,
N-etoksyaminometyl, N-etylaminometyl, 1-(N-etyl-amino)-etyl, N,N-dietylaminometyl, N,N-dimetylaminometyl, aminometyl, 1-amino-etyl, 1R-amino-etyl, 1S-amino-etyl, 1-(metylamino)-etyl, 1-(N,N-dimetylamino)-etyl, 1-amino-1-metyl-etyl, 1-aminopropyl, 1S-aminopropyl, 1R-aminopropyl, N-(n-propyl)-aminometyl, N-(isopropyl)-aminometyl, 2-(N-isopropylamino)-etyl, 3-(N-isopropylamino)-2-metyl-prop-2-yl, 1-(N-etyl-amino)-propyl, 1-(N,N-dietyl-amino)-propyl, 1-aminobutyl, 1-amino-isobutyl, N-(n-butyl)-aminometyl, N-isobutylaminometyl, tert-butylaminometyl,
1-(tert-butylamino)-etyl, sec-butylaminometyl, N-(2-metyl-but-3-yl)-aminometyl, N-(3,3-dimetyl-butyl)-aminometyl, N-(3-metylbut-3-yl)-aminometyl, N-(2-metylbutyl)-aminometyl, N-(pent-3-yl)-aminometyl, n-pentylaminometyl, isopentylaminometyl, sec-pentylaminometyl, neopentylaminometyl, N-(2,2,4-trimetyl-pent-4-yl)-aminometyl, N-(2-etyl-butyl)-aminometyl, N-allyl-aminometyl, 3-metyl-but-1-yn-3-ylaminometyl, N-(2,3-dihydroksypropyloksy)-aminometyl, N-cyklopropylaminometyl,
N-cyklopentylaminometyl, N-cyklopenten-4-ylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksycyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1(R,S)-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-hydroksy-1-metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-hydroksy-1 metyl-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(3,4-dihydroksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-(1-hydroksymetyl-cyklopent-1-yl)-aminometyl, N-(2,3-dihydroksy-4-hydroksymetylcyklopentyl)-aminometyl, N-(1(R,S)-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1S-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1R-metoksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-(1-karboksy-cyklopentyl)-aminometyl, N-cykloheksylaminometyl, N-(1(R,S)-hydroksycykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(1(R)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl,
N-(1(S)-hydroksy-cykloheks-2-yl)-aminometyl, N-(cis-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-aminometyl, 1-[N-(cis-4-hydroksycykloheksyl)-amino]-etyl, 1-[N-(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)-amino]-etyl, N-(1-hydroksymetyl-cykloheksyl)-aminometyl, N-(2-cykloheksyl-cykloheksyl)-aminometyl, N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(hydroksymetyl)-3,4-dihydroksy-6-metoksy-tetrahydro-2H-pyran-5-yl}-aminometyl, N-(cykloheptyl)-aminometyl, N-(cyklooctyl)-aminometyl, [(1r,3r,5R,7R)-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-2-ylamino]metyl, N-(1-benzyloksy-cyklopent-2-yl)-aminometyl, N-[1-(cyklopropylaminokarbonyl)-cyklopentyl]-aminometyl, -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(cykloheksyl), -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3),
N-(cyklopropylmetyl)-aminometyl, N-(cykloheksylmetyl)-aminometyl,
N-(1-cykloheksyletyl)-aminometyl, N-(imidazolyl)-aminometyl, N-(1,3,5-triazinyl)-aminometyl, N-(5-hydroksy-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(5-metyl-pyrazol-3-yl)-aminometyl, N-(benzimidazolyl)-aminometyl, N-(pyrimidin-2-yl)-aminometyl,
N-(pyridin-2-yl)-aminometyl, N-(pyridin-3-yl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yl)-aminometyl, N-indan-1-yl-aminometyl, N-indan-2-yl-aminometyl, fenylaminometyl, N-(2-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenyl)-aminometyl, N-(2-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(3-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(4-metoksyfenyl)-aminometyl, N-(2-fluorfenyl)-aminometyl, N-(3-fluorfenyl)-aminometyl, N-(4-fluorfenyl)-aminometyl, N-(2-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-klorfenyl)-aminometyl, N-(4-klorfenyl)-aminometyl, N-(3-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(4-metylkarbonylamino-fenyl)-aminometyl, N-(2-aminofenyl)-aminometyl, N-(3-aminofenyl)-aminometyl, N-(4-aminofenyl)-aminometyl, N-(2-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(3-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(4-metylsulfonylaminofenyl)-aminometyl, N-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-aminometyl, N-(benzyl)-aminometyl, N-(2-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(3-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(4-hydroksyfenylmetyl)-aminometyl, N-(2-(N-metylpiperazin-1-yl)-fenylmetyl)-aminometyl, N-(4-metyl-fenetyl)-aminometyl, N-(1-hydroksy-3-fenyl-prop-2-yl)-aminometyl, N-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-etyl-pyrrolidinylmetyl)-aminometyl, N-(N-metyl-pyrrolidin-2-yletyl)-aminometyl, N-(pyrrolidinylpropyl)aminometyl, N-(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-aminometyl,
N-(tetrahydrofuranylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(tetrahydro-2H-pyranyletyl)-aminometyl, N-(piperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-tertbutoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-5-ylmetyl)-aminometyl, N-(N-metylimidazol-4-ylmetyl)-aminometyl, N-[2-(imidazol-4-yl)-etyl]-aminometyl, N-[3-(imidazolyl)-propyl]-aminometyl, N-(pyridin-3-yletyl)-aminometyl, N-(pyridin-4-yletyl)-aminometyl, N-(tien-2-yletyl)-aminometyl, N-(furan-2-yletyl)-aminometyl, N-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-ylmetyl)-aminometyl, N-(2-indolin-3-yletyl)-aminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-etylaminometyl, 2-(N,N-dimetylamino)-1-metyl-etylaminometyl, 3-aminopropylaminometyl, 3-(N,N-dimetylamino)-propylaminometyl, 3-(N,N-dietylamino)-propylaminometyl, N-(N,N-diisopropylaminoetyl)-aminometyl, N-(N,N-dimetylaminobutyl)-aminometyl,
3-hydroksypropylaminometyl, N-(1,2-dihydroksypropyl)-aminometyl, N-(1-amino-2-hydroksy-prop-3-yl)-aminometyl, N-(N-etoksykarbonyl-piperidin-4-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpiperidin-4-yl)-aminometyl, N-(homopiperidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-benzylpyrrolidin-3-yl)-aminometyl, N-(N-etylpiperidin-3-yl)aminometyl,
2,2,2-trifluoretylaminometyl, 3,3,3-trifluorpropylaminometyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropylaminometyl, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2N(CH3)(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2OH), -CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH), -CH2NH(C(CH3)2CH2OH), -CH2N(CH3)(N-metyl-pyrrolidin-3-yl), -C(O)NH2, -C(O)NHCH2CH=CH2, -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH, N-(fenyloksyetyl)-aminometyl, -CH2NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)CH3, -CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)fenyl, cyklopentyl, 1-aminocyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-amino-cyklopentyl, cis-2-amino-cyklopentyl, trans-2-amino-cyklopentyl, (cis,trans)-2-hydroksy-cykloheksyl, cis-2-hydroksy-cykloheksyl, trans-2-hydroksy-cykloheksyl, (cis,trans)-2-aminocykloheksyl, cis-2-amino-cykloheksyl, trans-2-amino-cykloheksyl, azetidin-3-yl, pyrrolidinyl, N-metyl-pyrrolidin-2-yl, N-etyl-pyrrolidin-2-yl, 3-(dimetylamino)-pyrrolidinyl, piperidinyl, 2-metyl-piperidin-6-yl, N-metylpiperidin-2-yl, N-tertbutoksykarbonylpiperidin-2-yl, piperazin-2-yl, pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, imidazol-5-yl, N-metyl-imidazol-2-yl, 5-metyl-imidazol-2-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, tiazol-2-yl, 2-aminopyrimidin-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, benzimidazolyl, imidazol-1-ylmetyl, imidazol-2-ylmetyl, triazol-1-ylmetyl, (5-amino-3-metyl-pyrazol-3-yl)-metyl, fenoksymetyl,
2-hydroksyetyloksymetyl, metylsulfonylaminometyl, 1-(metoksykarbonylamino)-etyl, 1-amino-1-fenyl-metyl eller 1-amino-3-hydroksy-propyl.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A11) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH). Mer spesifikt er X og R<7>er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10>og R<12>hvor R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller halo; R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; og R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH).
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A12) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor X og R<7>er halo; A er fenylen eventuelt substituert med R<10>og R<12>hvor R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen eller halo; og R<1>, R<2>, R<4>, R<5>og R<6>er hydrogen.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A13) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor A er fenylen.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A14) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor R<1>er hydrogen og R<2>er alkyl substituert med -NR<8>R<8’>hvor R<8>og R<8’>og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A.
En annen spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen (A15) er den hvor forbindelsen med formel I er valgt fra gruppe A hvor A er fenylen; R<7>er jod eller bromo; X er fluoro eller kloro; og R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; og R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen eller fluoro. Mer spesifikt er R<10>er 3-fluoro og R<12>, R<14>og R<16>er hydrogen eller halo; R<10>er 3-fluoro, R<12>er 4-fluoro, og R<14>og R<16>er hydrogen; R<10>er 4-fluoro, R<12>er 5-fluoro, og R<14>og R<16>er hydrogen; R<10>er 4-fluoro, R<12>er 6-fluoro, og R<14>og R<16>er hydrogen; eller R<12>er 4-fluoro og R<10>, R<14>og R<16>er hydrogen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel valgt fra gruppe A hvor R<3>er hydroksy og R<4>er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Spesifikt er R<3>hydroksy og R<4>er heterocykloalkyl eller alkyl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl).
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B1) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe B hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B2) er X og R<7>er halo; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B3) er forbindelsen valgt fra gruppe B hvor R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B4) er forbindelsen valgt fra gruppe B hvor R<3>og R<4>er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B5) er A heteroarylen valgt fra tien-diyl, benzo[d]isoksazol-diyl, benzo[d]isotiazol-diyl, 1H-indazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B), benzo[d]oksazol-diyl, benzo[d]tiazol-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B), imidazo[1,2-a]pyridin-diyl, cinnolin-diyl, quinolin-diyl, pyridin-diyl, 1-oksido-pyridindiyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-diyl, og 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-diyl; og A er ytterligere eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>og R<16>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er A valgt fra tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, benzo[d]isotiazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, benzo[d]tiazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-5,6-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl, 1-oksido-pyridin-3,4-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6,7-diyl, og 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B6) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe B hvor A er tien-diyl og X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, og R<12>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er A tien-3,4-diyl; R<10>og R<12>er hydrogen; X og R<7>er halo; og R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<7>er jod eller bromo; R<3>er hydrogen eller hydroksy; og R<4>er -NR<8>R<8’>(hvor R<8>og R<8’>er uavhengig hydrogen eller alkyl), heterocykloalkyl, heteroaryl (eventuelt substituert med alkyl) eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl).
I en annen utførelsesform (B7) er forbindelsen med formel 1(c) eller 1(d)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>og R<14>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>er hydrogen; R<14>er hydrogen eller alkyl; og R<3>er hydroksy. Ytterligere mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl,
1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1 (S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopenty lamino) -etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B8), forbindelsen er med formel 1(e) eller 1(f):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>og R<14>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>og R<14>er hydrogen; R<3>er hydroksy; og R<4>er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B9), forbindelsen er med formel 1(g) eller 1(h):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>, R<14>og R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B9 er forbindelsen med formel I(g) eller I(h) hvor
R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet eventuelt er substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og
alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B9 er forbindelsen med formel I(g) eller I(h) hvor R<3>er hydroksy og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B9 er forbindelsen med formel I(g) eller I(h) hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; R<10>, R<12>og R<14>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl; og R<19>er hydrogen eller metyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>og R<14>er hydrogen; R<3>er hydroksy; og R<4>er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (BIO) er forbindelsen med formel I(i) eller I(j):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>og R<14>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>og R<14>er hydrogen; R<3>er hydroksy; og R<4>er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B 11) er forbindelsen med formel I(k) eller I(m):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>, og R<14>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>og R<14>er hydrogen; R<3>er hydroksy; og R<4>er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B 12), forbindelsen er med formel I(n) eller I(o):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>, R<14>og R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B 12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor R<7>er halo eller alkyl; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<7>jod eller bromo.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B 12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor X er halo, haloalkyl eller haloalkoksy; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er X halo. Enda mer spesifikt X er fluoro eller klor.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B 12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor
R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og med mindre annet er angitt er R<8>og R<8’>som definert i sammendraget av oppfinnelsen; og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B12 er forbindelsen med formel I(n) eller I(o) hvor R<19>er alkyl; R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>og R<14>er uavhengig hydrogen eller halo. Enda mer spesifikt er R<19>metyl; X er fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller fluor; R<12>og R<14>er hydrogen; og R<3>er hydroksy. Ytterligere mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl,
1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B13) er forbindelsen med formel I(p):
I(p)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>og R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>er hydrogen; R<19>er hydrogen eller alkyl, mer spesifikt hydrogen eller metyl; R<3>er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl,
1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B14) er forbindelsen med formel I(q):
I(q)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>R<14>og R<16>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B 14 er forbindelsen med formel I(q) hvor
R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(0)2R<8>, -CN, -S(0)mR<8>, -S(0)2NR<8>R<8’>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(0)0R<8>, -NR<8>C(0)NR<8’>R<8”>,-NR<8>C(0)0R<8’>, -NR<8>C(0)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(N02)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(N02), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(0)2R<9>, -CN, -S(0)mR<9>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(0)NR<8’>R<8 ”>,-NR<8>C(0)0R<8’>og -NR<8>C(0)R<8’>; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller
R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B .
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B 14 er forbindelsen med formel I(q) hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen eller halo. Enda mer spesifikt er R<10>halo og R<12>, R<14>og R<16>er hydrogen.
Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<7>er jod eller bromo; R<10>er klor; og R<3>er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, 1(R,S)-amino-etyl, l(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl,
1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B15) er forbindelsen med formel I(r):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl; og R<14>er hydrogen, halo, alkyl eller amino. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>er hydrogen; R<14>er hydrogen, alkyl eller amino, mer spesifikt hydrogen, metyl eller amino; R<3>er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopenty lamino) -ety 1.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B16) er forbindelsen med formel I(s):
I(s)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>R<12>og R<14>som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>og R<12>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl; og R<14>er hydrogen, halo, alkyl eller amino. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro og R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>er hydrogen; R<14>er hydrogen, metyl eller amino; R<3>er hydroksy; og R<4>er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B18), forbindelsen er med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x):
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B 18 er forbindelsen med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x) hvor R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(0)2R<8>, -CN, -S(0)mR<8>, -S(0)2NR<8>R<8’>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(0)0R<8’>, -NR<8>C(0)NR<8’>R<8 ”>,-NR<8>C(0)0R<8>, -NR<8>C(0)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(N02)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(N02), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(0)2R<9>, -CN, -S(0)mR<9>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(0)NR<8’>R<8 ”>,-NR<8>C(0)0R<8’>og -NR<8>C(0)R<8’>; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B18 er forbindelsen med formel I(t), I(u), I(v) eller I(w) hvor R<3>og R<4>er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B18 er forbindelsen med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x) hvor R<4>er heterocykloalkyl, heteroaryl (eventuelt substituert med alkyl) eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl).
Mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl,
1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-propyl.
I en mer spesifikk utførelsesform av utførelsesform B18 er forbindelsen med formel I(u), I(v), I(w) eller I(x) hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B; og R<10>, R<12>og R<14>er uavhengig hydrogen, halo eller alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller halo, mer spesifikt hydrogen eller fluor; R<12>og R<14>er hydrogen; og R<3>er hydroksy. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B19) er forbindelsen med formel I(cc)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Spesifikt er R R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo. Mer spesifikt er X fluoro eller kloro; og R<3>er hydrogen eller hydroksy; R<7>er jod eller bromo. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1 (S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1 (S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en spesifikk utførelsesform (B19a) av utførelsesform B 19 er den hvor R<4>er heterocykloalkyl eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl). Spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (B20) er forbindelsen med formel I(dd)
hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B. Spesifikt er R R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo. Mer spesifikt er X fluoro eller kloro; og R<3>er hydrogen eller hydroksy; R<7>er jod eller bromo. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en spesifikk utførelsesform (B20a) av utførelsesform B20 er den hvor R<4>er heterocykloalkyl eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl). Spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C1) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe C hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C2) er X og R<7>halo; og alle andre grupper er som definert for en forbindelse valgt fra gruppe C.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C3) er forbindelsen valgt fra gruppe C hvor R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C4) er forbindelsen valgt fra gruppe C hvor R<3>og R<4>er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C5) er A
og X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>o Rg R<10a>e Nr s Rom definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<10>er hydrogen eller halo; og R<10a>er alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<3>er hydroksy; R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller fluor; og R<10a>er metyl. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C6) er A
N
og X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<10>o Rg R<10a>e Nr s Rom definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; R<10>er hydrogen eller halo; og R<10a>er alkyl. Enda mer spesifikt er X fluoro eller kloro; R<3>er hydroksy; R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen eller fluor; og R<10a>er metyl. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metylbenzimidazolyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl,
1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-propyl, 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (C7) er forbindelsen med formel I(y) eller I(z):
hvor R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen; X og R<7>er halo; R<3>, R<4>, R<10>, R<10a>og Y<1>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. I en mer spesifikk utførelsesform er X fluoro eller kloro; R<7>er jod eller bromo; R<10>er hydrogen, halo eller alkyl, mer spesifikt hydrogen eller halo; og R<10a>er alkyl, mer spesifikt metyl. Enda mer spesifikt er R<10>hydrogen eller fluor; R<3>er hydroksy; og R<4>er heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D) er forbindelsen med formel I valgt fra gruppe D hvor alle grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (Dl) er X og R<7>halo; og alle andre grupper er som definert for en forbindelse valgt fra gruppe D.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D2) er forbindelsen valgt fra gruppe D hvor R<3>er halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(0)2R<8>, -CN, -S(0)mR<8>, -S(0)2NR<8>R<8’>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(0)0R<8’>, -NR<8>C(0)NR<8’>R<8 ”>,-NR<8>C(0)0R<8’>, -NR<8>C(0)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(N02)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(N02), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; og R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (D3) er forbindelsen valgt fra gruppe D hvor R<3>og R<4>er uavhengig halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroarylalkyl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C. Mer spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; og X og R<7>er halo.
I en annen utførelsesform R ifølge oppfinnelsen (D4) er A
X O N R R R XHO R N R R R
hvor R<40>er hydrogen eller metyl (spesifikt er R<40>hydrogen) og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen. Spesifikt er R<1>, R<2>, R<5>og R<6>hydrogen; X og R<7>er halo; og R<40>er hydrogen eller metyl. Mer spesifikt er X fluoro eller kloro; og R<3>er hydrogen eller hydroksy; R<7>er jod eller bromo. Enda mer spesifikt er R<4>heterocykloalkyl, alkyl eller heteroaryl, hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl) og heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl. Ytterligere mer spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, N-metyl-benzimidazolyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl,
1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cisdihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
I en spesifikk utførelsesform (D4a) ifølge oppfinnelsen av D4 er den hvor R<4>er heterocykloalkyl eller alkyl hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>(hvor R<8>er hydrogen eller alkyl og R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl). Spesifikt er R<4>piperidinyl, pyrrolidinyl, metylaminometyl, 1(R,S)-amino-etyl, 1(R)-amino-etyl, 1(S)-amino-etyl, 1(R,S)-(metylamino)-etyl, 1(R)-(metylamino)-etyl, 1(S)-(metylamino)-etyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R)-(dimetylamino)-etyl, 1(S)-(dimetylamino)-etyl, 1(R,S)-amino-propyl, 1(R)-amino-propyl, 1(S)-amino-propyl, 1(R,S)-(metylamino)-propyl, 1(R)-(metylamino)-propyl, 1(S)-(metylamino)-propyl, 1(R,S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R)-(dimetylamino)-propyl, 1(S)-(dimetylamino)-propyl, 1(R,S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl, 1(R)-(3,4-cis-dihydroksycyklopentylamino)-etyl eller 1(S)-(3,4-cis-dihydroksy-cyklopentylamino)-etyl.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen (E) angår en forbindelse valgt fra gruppe A, gruppe B, og gruppe C hvor
Gruppe A
A er fenylen eventuelt substituert med en eller to grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>og R<16>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen eller halo;
X er halo;
R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen;
R<3>er hydrogen, halo, hydroksy, alkoksy eller amino;
R<4>er hydrogen, -NR<8>R<8’>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl; hvor R<4>alkylet eventuelt er substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra -OR<8>, halo, nitro, -S(O)mR<9>, eventuelt substituert heterocykloalkyl, -NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -NR<8>C(O)OR<8’>og aryl; hvor R<4>cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper valgt fra -OR<8>og -NR<8>R<8’>; hvor R<4>heterocykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra alkyl og -C(O)OR<8>; og hvor R<4>heteroarylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>; eller
R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH);
m er 0;
R<7>er halo;
R<8>og R<8’>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocykloalkyl, heteroaryl, og cykloalkyl;
hvor R<8>og R<8’>alkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra hydroksy, -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert cykloalkyl), eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert cykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(O)NR<33>R<33a>(hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl), eventuelt substituert aryloksy, -S(O)nR<31>(hvor n er 0 og R<31>er alkyl), karboksy, alkoksykarbonyl, og -NR<32>C(O)R<32a>(hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl); eller hvor alkylet eventuelt er substituert med en, to, tre, fire eller fem halo;
hvor R<8>og R<8’>heteroarylet er uavhengig eventuelt substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra amino og alkyl;
hvor R<8>og R<8’>heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra alkyl, alkoksykarbonyl, eventuelt substituert arylalkyl, hydroksy, alkoksy, og hydroksyalkyl;
hvor R<8>og R<8’>arylet er uavhengig eventuelt substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy, alkoksy, halo, -NR<32>C(O)R<32a>(hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), og -NR<34>SO2R<34a>(hvor R<34>er hydrogen eller alkyl og R<34a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og
hvor R<8>og R<8’>cykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, karboksy, -C(O)NR<33>R<33a>(hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl), og eventuelt substituert cykloalkyl; og
R<9>er alkyl eller aryl;
Gruppe B
A er tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, benzo[d]tiazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl eller 1-oksido-pyridin-3,4-diyl; hvor A eventuelt er substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, halo eller amino; og R<19>er hydrogen eller alkyl;
X er halo;
R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen;
R<3>er hydrogen eller hydroksy;
R<4>er -NR<8>R<8’>, heterocykloalkyl, heteroaryl eller alkyl; hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl;
R<7>er halo;
R<8>er hydrogen eller alkyl; og
R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl; hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl;
Gruppe C
A er
hvor R<10>er hydrogen eller halo;
R<10a>er hydrogen eller alkyl;
Y<1>er =CH- eller =N-;
X er halo;
R<1>, R<2>, R<5>og R<6>er hydrogen;
R<3>er hydrogen eller hydroksy;
R<4>er -NR<8>R<8’>, heterocykloalkyl, heteroaryl eller alkyl; hvor alkylet eventuelt er substituert med -NR<8>R<8’>og hvor heteroarylet eventuelt er substituert med alkyl;
R<7>er halo;
R<8>er hydrogen eller alkyl; og
R<8’>er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl; hvor cykloalkylet eventuelt er substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra hydroksy og alkyl.
En utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe B eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. Spesifikt er forbindelsen med formel I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc) eller I(dd).
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe C, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I valgt fra gruppe D, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe A eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe A og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe B eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe B og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe C eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe C og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for inhibering av MEK i en celle, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en forbindelse med formel I valgt fra gruppe D eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller med en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I valgt fra gruppe D og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for behandling av en proliferativ sykdom hvilken fremgangsmåte innbefatter administrering til en pasient en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller administrere en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. I en spesifikk utførelsesform er sykdommen kreft. Mer spesifikt erkreftformen valgt fra malignant melanom, kolorektal kreft, bukspyttkjertelkreft, brystkreft, ikke-småcellelungekreft, småcellelungekreft, hypofyse og anaplastisk thyroidkreft, og endometriod eggstokk-kreft.
Fagmannen vil forstå at visse krystalliserte protein-ligandkomplekser og deres korresponderende røntgenstrukturkoordinater kan anvendes for å avdekke ny strukturinformasjon anvendelig for å forstå den biologiske aktiviteten til kinaser slik det er beskrevet heri. I tillegg er nøkkelstrukturelle trekk til de tidligere nevnte proteinene, særlig formen til ligandbindingssete, anvendelig i fremgangsmåter for å designe eller identifisere selektive modulatorer av kinaser og å løse opp strukturene til andre proteiner med tilsvarende trekk. Slike protein-ligandkomplekser, som har forbindelser ifølge oppfinnelsen som deres ligandkomponent, er et aspekt ifølge oppfinnelsen.
I tillegg vil fagmannen se at slike egnede røntgenkvalitetkrystaller kan anvendes som del av en fremgangsmåte for å identifisere et kandidatmiddel i stand til å binde til og modulere aktiviteten til kinaser. Slike fremgangsmåter kan kjennetegnes ved følgende aspekter: a) introdusere til et passende dataprogram informasjon som definerer et ligandbindingsdomene til en kinase i en konformasjon (f.eks. slik det defineres med røntgenstrukturkoordinater oppnådd fra egnede røntgenkvalitetkrystaller slik det er beskrevet ovenfor) hvori dataprogrammet danner en modell av de tredimensjonale strukturene til ligandbindingsdomene, b) introdusere en modell for den tredimensjonale strukturen til et kandidatmiddel i dataprogrammet, c) legge over modellen med kandidatmidlet på modellen til ligandbindingsdomene og d) bestemme om kandidatmiddelmodellen passer rommessig ligandbindingsdomene. Aspektene a-d blir ikke nødvendigvis utført i den ovenfor nevnte rekkefølgen. Slike fremgangsmåter kan ytterligere omfatte: utføring av rasjonell legemiddeldesign med modellen av den tredimensjonale strukturen, og velge et potensielt kandidatmiddel i sammenheng med datamodellering.
I tillegg vil fagmannen se at slike fremgangsmåter kan ytterligere omfatte: anvendelse av et kandidatmiddel, således bestemt til å tilpasse rommessig til ligandbindingsdomene, i en biologisk aktivitetundersøkelse for kinasemodulering og bestemme om nevnte kandidatmiddel modulerer kinaseaktivitet i undersøkelsen. Slike fremgangsmåter kan også inkludere administrering av kandidatmidlet, bestemt til å modulere kinaseaktivitet, til et pattedyr som lider av en tilstand som kan behandles ved kinasemodulering, slik som de som er beskrevet ovenfor.
I tillegg vil fagmannen se at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å evaluere evnen til et testmiddel til å assosiere med et molekyl eller molekylært kompleks som innbefatter et ligandbindingsdomene til en kinase. En slik fremgangsmåte kan kjennetegnes ved følgende aspekter: a) danne en datamodell av en kinasebindingslomme ved anvendelse av strukturkoordinater oppnådd fra egnet røntgenkvalitetskrystaller av kinasen, b) anvende dataalgoritmer for å utføre en tilpasningsoperasjon mellom testmidlet og datamodellen til bindingslommen og c) analysere resultatene ved tilpasningsoperasjon for å kvantifisere assosiasjon mellom testmidlet og datamodellen av bindingslommen.
Representative forbindelser med formel I er angitt nedenfor. Eksemplene er kun illustrative og skal ikke begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte Forbindelser ifølge oppfinnelsen navngis i henhold til systematisk anvendelse av nomenklaturregler godkjent av “The International Union of Pure and Applied Chemistry” (IUPAC), ”International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB), og ”The Chemical Abstracts Service (CAS). Navnene genereres ved anvendelse av ACD/Labs navngivningssoftware 8.00 utgave, produktversjon 8.08.
Tabell 1
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en inhibitor av MEK ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. I visse andre utførelsesformer kan administrasjon foretrukket skje ved oral rute. Administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres farmasøytisk akseptable salter, i ren form eller i en passende farmasøytisk sammensetning, kan utføres via en hvilken som helst akseptert administrasjonsmåte eller midler som tjener tilsvarende anvendelser. Således kan administrasjon for eksempel være oral, nasal, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subkutan), topisk, transdermal, intravaginal, intravesikal, intracistemal eller rektal, eller i form av et fast stoff, delvis fast stoff, lyofilisert pulver eller flytende doseringsformer, slike som for eksempel tabletter, stikkpiller, piller, myke elastiske og harde gelatinkapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner eller aerosoler, eller lignende, foretrukket i enhetsdoseringformer egnet for enkel administrasjon av presise doseringer.
Sammensetningene vil inkluderer en vanlig farmasøytisk bærer eller eksipient og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som det aktive midlet, og i tillegg er det inkludert bærere og adjuvanser, etc.
Adjuvanser inkluderer konserveringsmidler, fuktemidler, suspenderingsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, parfyme, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Hindring av virkning til mikroorganismer kan oppnås ved forskjellige antibakterielle og antifugale midler, for eksempler parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotonisitetsfremmende midler, for eksempel sukker, natriumklorid og lignende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske formen kan oppnås ved anvendelse av midler som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminummonostearat og gelatin.
Hvis ønskelig kan en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen inneholde mindre mengder av hjelpesubstanser slik som fuktemidler og emulgeringsmidler, pH-buffermidler, antioksidanter, og lignende, slik som for eksempel sitronsyre, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, butylert hydroksytoluen, etc.
Valg av formulering avhenger av forskjellige faktorer slike som legemiddeladministrasjonsmåte (f.eks. for oral administrasjon er formuleringer i form av tabletter, piller eller kapsler foretrukket) og biotilgjengeligheten til legemiddelsubstansen. Nylig har farmasøytiske formuleringer blitt utviklet særlig for legemidler som viser dårlig biotilgjengelighet basert på prinsippet om at biotilgjengelighet kan økes ved å øke overflatearealet, dvs. redusere partikkelstørrelsen. For eksempel beskriver US-patent nr.
4,107,288 en farmasøytisk formulering som har partikler i størrelsesområdet fra 10 til 1000 nm hvori det aktive materialet støttes på en tverrbundet matriks av makromolekyler. US-patent nr.5,145,684 beskriver fremstilling av en farmasøytisk formulering hvori legemiddelsubstansen pulveriseres til nanopartikler (gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 400 nm) under nærvær av en overflatemodifiserer og deretter dispergeres i et flytende medium for å gi en farmasøytisk formulering som fremviser svært høy biotilgjengelighet.
Sammensetninger egnet for parenteral injeksjon kan innbefatte fysiologisk akseptable sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, og sterile pulvere for rekonstitusjon i sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner.
Eksempler på egnede vandige og ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsemidler eller vehikler inkluderer vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol, glyserol, og lignende), egnede blandinger derav, vegetabilske oljer (slik som olivenolje) og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Passende fluiditet kan for eksempel opprettholdes ved anvendelse av et belegg slik som lekitin, ved opprettholdelse av påkrevet partikkelstørrelse i tilfelle dispersjoner og ved anvendels av surfaktanter.
En spesifikk administrasjonsrute er oral, ved anvendelse av et vanlig doseringsregime som kan justeres i henhold til grad av alvorlighet av sykdomstilstanden som skal behandles.
Faste doseringsformer for oral administrasjon inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer blir den aktive forbindelsen blandet med minst en inert vanlig eksipient (eller bærer) slik som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat eller (a) fyllstoffer eller drøyemidler slike som for eksempel stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol, og silisiumsyre, (b) bindemidler, som for eksempel cellulosederivater, stivelse, alignater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose, og gummiakasia, (c) fuktighetsgivende midler, som for eksempel glyserol, (d) desintegreringsmidler, som for eksempel agar-agar, kalsiumkarbonat, potet eller tapiokastivelse, alginsyre, kroskarmellosenatrium, komplekse silikater og natriumkarbonat, (e) løsningsretardenter, som for eksempel paraffin, (f) absorpsjonsakseleratorer, for eksempel kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler som for eksempel cetylalkohol og glyserolmonostearat, magnesiumstearat og lignende, (h) adsorbenter, slike som for eksempel kaolin og bentonitt, og (i) smøremidler som for eksempel, talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat eller blandinger derav. I tilfelle kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også innbefatte buffere.
Faste doseringsformer som beskrevet ovenfor kan fremstilles ved belegg og skjell, slik som enteriske belegg og andre godt kjente i litteraturen. De kan inneholde passifiserende midler, og kan også være av slik sammensetning at de frigir den aktive forbindelsen eller forbindelsene i en viss del av intestinaltrakten på en forsinket måte. Eksempler på omsluttede sammensetninger som kan anvendes er polymere substanser og voks. De aktive forbindelsene kan også være i mikroinnkapslet form, viss passende, med en eller flere av de ovenfor nevnte eksipientene.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. Slike doseringsformer fremstilles for eksempel ved å løse opp, dispergere, etc., en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og eventuelt farmasøytiske adjuvanser i en bærer, slik som for eksempel, vann, saltvann, vandig dekstrose, glyserol, etanol og lignende; solubiliserende midler og emulgatorer, for eksempel etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid; oljer, særlig bomullsfrøolje, jordnøtttolje, maiskjerneolje, olivenolje, kastorolje og sesameolje, glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan; eller blandinger av disse substansene, og lignende, for dermed å danne en løsning eller suspensjon.
Suspensjoner, i tilleg til de aktive forbindelsene, kan inneholde suspenderingsmidler, for eksempel etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminummetahydroksid, bentonitt, agar-agar og tragakant eller blandinger av disse substansene, og lignende.
Sammensetninger for rektale administrasjoner er for eksempel stikkpiller som kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med for eksempel egnede ikke-irriterende eksipienter eller bærere slike som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks, som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende ved kroppstemperatur og smelter derfor mens de er i et passende kroppshulrom og frigir den aktive komponenten deri.
Doseringsformer for topisk administrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer salver, pulvere, sprayer og inhalanter. Den aktive komponenten dannes under sterile betingelser med en fysiologisk akseptabel bærer og hvilke som helst konserveringsmidler, buffere og stivemidler som kan være påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øyesalver, pulvere og løsninger er også tiltenkt innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Sammenpressede gasser kan anvendes for å dispergere en forbindelse ifølge oppfinnelsen i aerosolform. Inerte gasser egnet for dette formålet er nitrogen, karbondioksid, etc.
Generelt, avhengig av tiltenkt administrasjonsmåte, vil de farmasøytisk akseptable sammensetningene inneholde ca.1% til ca.99% i forhold til vekt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 99% til 1% i forhold til vekt av en passende farmasøytisk eksipient. I et eksempel vil sammensetningen være mellom ca. 5% og ca.75% i forhold til vekt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor resten er egnede farmasøytiske eksipienter.
Aktuelle fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer er kjente, eller vil være nærliggende, for fagmannen, se for eksempel ”Remington's Pharmaceutical Sciences” 18. utgave, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).
Sammensetningen som administreres vil i et hvilket som helst tilfelle inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av en sykdomstilstand i henhold til læren ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater, administreres i en terapeutisk effektiv mengde som vil variere avhengig av et antall faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, den metabolittiske stabiliteten og virkningsvarigheten til forbindelsen, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid og administrasjonsmodus, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon, alvorligheten av den bestemte sykdomstilstanden og verten som gjennomgår behandling. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved doseringsnivåer i området ca.0,1 til ca. 1000 pr. dag. For et normalt voksent menneske som har en kroppsvekt på ca.70 kg er en dosering i området fra ca.0,01 til ca.100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag et eksempel. Den spesifikke doseringen som anvendes kan imidlertid variere. For eksempel kan doseringen avhenge av et antall faktorer som inkluderer kravene til pasienten, alvorligheten av tilstanden som behandles og den farmakologiske aktiviteten til forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av optimale doseringer for en bestemt pasient er godt kjent for fagmannen.
Ved formulering som en fiksert dose anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsen ifølge oppfinnelsen innenfor doseringsområdet beskrevet ovenfor og de andre farmasøytisk aktive midlene innenfor deres godkjente doseringsområder.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan alternativt anvendes sekvensielt med kjente farmasøytisk akseptable midler når en kombinasjonsformulering ikke er passende.
Representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse med formel I er beskrevet nedenfor i eksempler på farmasøytiske sammensetninger.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har blitt testet ved anvendelse av undersøkelsen beskrevet i biologisk eksempel 1 og har blitt bestemt å være MEK inhibitorer. Som sådann er forbindelser med formel I anvendelige for behandling av sykdommer, særlig kreft hvori MEK aktivitet bidrar til patologien og/eller symptomatologien til sykdommen. For eksempel, inkluderer kreft hvori MEK aktivitet bidrar til dens patologi og/eller symptomatologi malignante melanomer, kolorektalkreft, bukspyttkjertelkreft, lungekreft, hypofyse og anaplastisk tyroidkreft og endometriodeggstokkreft, og lignende.
Egnede in vitro undersøkelser for å måle MEK aktivitet og inhibering derav med forbindelser ifølge oppfinnelsen er kjent. Se for eksempel WO 2006/061712 for å måle MEK1 og MEK2 in vitro. For ytterligere detaljer når det gjelder en in vitro undersøkelse for å måle MEK aktivitet se biologiske eksempler, eksempel 1 nedenfor. Ved å følge eksemplene beskrevet heri, så vel som de som er beskrevet i litteraturen kan fagmannen bestemme inhiberingsaktiviteten til en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Undersøkelser for å male in vitro effiktiviteten ved behandling av kreft er kjent i litteraturen. Se for eksempel WO 2006/061712 som er innbefattet heri med referanse for cellebaserte undersøkelser for kolonkreft. I tillegg er cellebaserte tumormodeller beskrevet i biologiske eksempler, eksempel 2 og 3 nedenfor.
Egnede in vivo modeler for kreft er kjent for fagmannen (som inkluderer WO 2006/061712). For ytterligere detaljer når det gjelder in vivo modeller for kolorektalkreft, melanoma, brystadenokarsinom og lungeanaplastisk karsinom, se biologisk eksempel 4, nedenfor.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved syntesefremgangsmåter beskrevet nedenfor. Utgangsmaterialene og reagensene anvendt ved fremstilling av disse forbindelsene er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører slike som Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) eller Bachem (Torrance, Calif.) eller fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen ved å følge fremgangsmåter fremsatt i referanser slike som Fieser og Fieser’s ”Reagenser for Organic Synthesis”, volum 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); ”Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds”, volum 1-5 og supplementer (Elsevier Science Publishers, 1989); eller ”Organic Reactions”, volum 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s ”Advanced Organic Chemistry”, (John Wiley and Sons, 4. utgave) og Larock’s “Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989). Disse skjemaene er kun illustrative for noen fremgangsmåter hvorved forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres, og forskjellige modifikasjoner av disse skjemaene kan gjøres og vil være nærliggende for fagmannen med referanse til denne beskrivelsen. Utgangsmaterialene og intermediatene i reaksjonen kan isoleres og renses hvis ønskelig ved anvendelse av vanlige teknikker, som inkluderer, men ikke er begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av vanlige metoder, som inkluderer fysiske konstanter og spektraldata.
Med mindre annet er angitt finner reaksjonene beskrevet heri sted ved atmosfæretrykk og over et temperaturområde fra ca. -78<o>C til ca. 150<o>C, mere foretrukket fra ca. 0<o>C til ca. 125<o>C og mest foretrukket ved rom (eller omgivelses) temperatur, f.eks. ca. 20<o>C. Med mindre annet er angitt (som i tilfelle en hydrogenering), blir alle reaksjoner utført under en nitrogenatmosfære.
Prodrug kan fremstilles ved teknikker kjente for fagmannen. Disse teknikkene modifiserer generelt passende grupper i en gitt forbindelse. Disse modifiserte funksjonelle gruppene regenererer opprinnelig funksjonelle grupper ved rutinemanipulering eller in vivo. Amider og estere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter. En gjennomgående diskusjon av prodrug er tilveiebrakt i T. Higuchi og V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” volum 14 i ”A.C.S. Symposium Series”, og i ”Bioreversible Carriers in Drug Design”, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, hvor begge disse er innbefattet heri med referanse for alle formål.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salters kan ha asymmetriske karbonatomer eller kvaterniserte nitrogenatomer i deres struktur.
Forbindelser med formel I som kan fremstilles ved syntesene beskrevet heri kan eksistere som enkle stereoisomerer, racemater og som blandinger av enantiomerer og diastereomerer. Forbindelsene kan også eksistere som geometriske isomerer. Alle slike enkle stereoisomerer, racemater og blandinger derav, og geometriske isomerer er tiltenkt å være innenfor omfanget av oppfinnelse. Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere som tautomerer. For eksempel, hvor et keton eller aldehyd er tilstede, kan molekylet eksistere i enolformen; hvor et amid er tilstede kan molekylet eksistere som imidinsyren; og hvor et enamin er tilstede kan molekylet eksistere som et imin. Alle slike tautomerer er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer N-oksidderivater og beskyttede derivater av forbindelser med formel I. For eksempel når forbindelser med formel I inneholder et oksiderbart nitrogenatom kan nitrogenatomet omdannes til et N-oksid ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen. Når forbindelser med formel I inneholder grupper slike som hydroksy, karboksy, tiol eller en hvilken som helst gruppe som inneholder et nitrogenatom, kan disse gruppene beskyttes med en passende “beskyttende gruppe”. En gjennomgående liste av egnede beskyttende grupper kan finnes i T.W. Greene, ”Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. 1991, hvor beskrivelsen av denne er innbefattet heri med referanse i sin helhet. De beskyttende derivatene av forbindelser med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen.
Fremgangsmåter for fremstilling og/eller separasjon og isolering av enkle stereoisomerer fra rasemiske blandinger eller ikke-rasemiske blandinger av stereoisomerer et godt kjente i litteraturen. For eksempel kan optisk aktive (R)- og (S)-isomerer fremstilles og anvendes av kjemiske syntoner eller kirale reagenser, eller løses opp ved anvendelse av vanlige teknikker. Enantiomerer (R- og S-isomerer) kan løses opp ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, for eksempel: dannelse av diastereoisomere salter eller komplekser som kan separeres, for eksempel ved krystallisasjon; via dannelse av diastereoisomere derivater som kan separeres for eksempel krystallisasjon, selektiv reaksjon mellom en enantiomer og et enantiomerspesifikt reagens, for eksempel enzymatisk oksidasjon eller reduksjon, fulgt av de modifiserte og ikke-modifiserte enantiomerene; eller gass-væske eller væskekromatografi i et kiralt miljø, for eksempel på et kiralt bæremateriale, slik som silika med en kiralt bundet ligand eller under nærvær av et kiralt løsemiddel. Det vil være å forstå at der en ønsket enantiomer omdannes til et annen kjemisk bestanddel ved en av separasjonsfremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan et ytterligere trinn være påkrevet for å frigjøre den ønskede enantiomere formen. Alternativt kan spesifikk enantiomer syntetiseres ved asymmetrisk syntese ved anvendelse av optisk aktive reagenser, substrater, katalysatorer eller løsemidler eller ved omdanning av en enantiomer til den andre ved asymmetrisk omdanning. For en blanding av enantiomerer anriket i en bestemt enantiomer, kan hovedkomponentenantiomeren bli ytterligere anriket (med ledsagende tap av utbytte) ved rekrystallisasjon.
I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere i ikke-solvatiserte så vel som solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsemidler slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solvatiserte formene ekvivalente med ikke-solvatiserte formene i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
Kjemien for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjent for fagmannenn.
Et intermediat med formel II:
II
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe A kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se (for eksempel) US 7,019,033, WO 2002006213, WO 2003062191, WO 2003062189, WO 2002018319, W02001005392, WO 2000064856, WO 2001005392, WO 9901421, WO 2004056789, Davis, E. M. et al. Org. Process Res. & Dev. 2005, 9, 843-6, og Shapiro, N. et al. Synthetic Commun. 2005, 35, 2265-9 som er innbefattet med referanse heri. Følgende intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som beskrevet i referansene ovenfor: 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre; 2-[(2-klor-4-jodfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre; 4-fluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre; 4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre; og 2-[(4-bromo-2-fluorfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre.
Et intermediat med formel 111(a) eller 111(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig for formel 111(a), hvor R<14>er amino eller alkyl (særlig metyl); R<10>er halo (særlig fluoro); R<7>er hydrogen eller halo (særlig bromo eller kloro); X er halo (særlig kloro); og R<12>er hydrogen se for eksempel W02006030610, US2005049419 og US2005/0054701 som er innbefattet med referanse heri. 6-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-7-fluor-3-metyl-1,2-benzisoksazol-5-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i W02006030610, US2005049419, og US2005/0054701.
Et intermediat med formel IV(a) eller IV(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Et intermediat med formel V(a) eller V(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14>og R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig kan haloforløperen til V(a) fremstilles ved anvendelse for eksempel av W02003 101968 og W02002083648 som er innbefattet med referanse heri. Særlig kan haloforløperen til V(b) fremstilles for eksempel ved anvendelse av US2004192653, US2004 180896, US2004 176325 som er innbefattet med referanse heri. Haloforløpeme blir deretter omsatt med et passende anilin for å gi intermediatene med formel V(a) og V(b).
Et intermediat med formel VI(a) eller VI(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig, for VI(b) se for eksempel W02000042022 og WO200 1005390 som er innbefattet med referanse heri.
Et intermediat med formel VII(a) eller VII(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. For intermediat VII(b) se for eksempel WO200 1005390 og W02000042022 som er innbefattet med referanse heri.
Et intermediat med formel VIII(a) eller VIII(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14>og R<19>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig for formel VIII(b) hvor R<10>er halo (særlig fluoro), R<12>er hydrogen, R<14>er hydrogen og R<19>er hydrogen eller alkyl (særlig metyl) eller alkenyl (særlig allyl), se WO 05/023251, W02005009975 og W02001005390 som er innbefattet med referanse heri. Særlig for VIII(a) hvor X er halo (særlig kloro eller fluoro) eller alkyl (særlig metyl), R<7>er halo (særlig jod, bromo eller kloro) eller haloalkoksy (særlig trifluormetoksy), R<10>er halo (særlig fluoro eller kloro), R<14>er hydrogen eller alkyl (særlig metyl) og R<19>er hydrogen eller alkyl (særlig metyl), se for eksempel US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO 00/42022, W02005009975 og W02001005390 som er innbefattet med referanse heri. Følgende intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter beskrevet i US 2004/0116710, WO 03/077914, WO 03/077855, WO 00/42022, W02005009975 og W 0200 1005390: 5 - [(4-bromo-2-klorfenyl)amino] -4-fluor- 1 -metyl- 1 H-benzimidazol-6-karboksylsyre og 4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]- 1-metyl- 1 H-benzimidazol-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel IX:
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Særlig, hvor R<10>er hydrogen eller halo (særlig kloro eller fluoro); R<12>er hydrogen; R<14>er hydrogen, amino, alkylamino eller dialkylamino; R<16>er hydrogen; X er halo (særlig kloro); og R<7>er halo (særlig bromo) se for eksempel WO 05/023759, US 2005/0054701, US 2006030610, US 2005049419 og US 2005049276 som er innbefatet med referanse heri. Følgende intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i WO 05/023759, så vel som US 2006030610 og US 2005/0054701: 7-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-8-klorimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre og 8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre. Følgende intermediater kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter beskrevet i referansen gitt ovenfor: 8-fluor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre og 7-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-8-fluorimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel X(a) og X(b):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig, hvor R<10>er hydrogen, halo (særlig kloro) eller alkyl (særlig metyl), R<12>er hydrogen og R<14>er hydrogen, halo (særlig bromo), se for eksempel WO 06/045514 som er innbefattet med referanse heri. For fremstilling av intermediatet med formel X(b) kan nitrogenet i pyrinring til X(a) deretter oksideres med et middel slik som MCPBA eller H202. Følgende X(a) og X(b) intermediater fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som er beskrevet i WO 06/045514: 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre og 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre 1 -oksid. Følgende X(a) intermediater kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som er beskrevet i WO 06/045514: 2-fluor-3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre og 3-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XI(a):
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig, hvor R<10>er hydrogen, R<12>er hydrogen eller halo (særlig kloro eller fluoro), R<14>er amino eller halo (særlig kloro), X er halo (særlig kloro) og R<7>er halo (særlig bromo) se for eksempel US 2005/0054701, US 200549419 og US 2006030610 som er innbefattet med referanse heri. Iintermediatet med formel XI(b) kan fremstilles ved å oksidere nitrogenet i pyridinringen til XI(a) med et middel slik som MCPBA eller H202.
Et intermediat med formel XII:
hvor R<7>, X, R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se for eksempel WO 05/051302 som er innbefattet med referanse heri. Følgende intermediater kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som er beskrevet i WO 05/051302:
8-fluor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-4-metylkinnolin-6-karboksylsyre;
7-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-8-fluor-4-metylkinnolin-6-karboksylsyre;
7-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-8-fluor-4-metylkinnolin-6-karboksylsyre; og
7-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]kinnolin-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XIII:
hvor R<7>, X, R<10>, R<10a>og Y<1>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe C kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen, som inkluderer for eksempel fremgangsmåtene i US 05/0256123, Wallace, E. M. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 441-4, WO 2005000818 og WO 2005051301 (hvor Y<1>er karbon) som er innbefattet med referanse heri. 4-[(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino]-5-fluor-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridin-3-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i US 05/0256123 og WO 2005051301. 4-Klor-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i US 2005256123.
Følgende intermediater kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i referansene ovenfor:
4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridin-3-karboksylsyre; 4-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridin-3-karboksylsyre; 4- [(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino] - 1 -metyl-6-okso- 1 ,6-dihydropyridin-3 -karboksylsyre; 4-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre;
4-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-5-fluor-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre; og
4- [(4-Bromo-2-fluorfenyl)amino] - 1 -metyl-6-okso- 1 ,6-dihydropyridazin-3 -karboksylsyre.
Et intermediat med formel XIV:
hvor R<7>, X, R<10>og R<14>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se for eksempel WO 05/051302 som er innbefattet med referanse heri.
Et intermediat med formel XVI:
XVI
hvor X og R<7>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig se for eksempel WO 2001005390 og WO 2000042022 for fremgangsmåter som kan anvendes for fremstilling av følgende: 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1H-benzotriazol-6-karboksylsyre; 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1 -metyl- l//-benzotri azol-6-karboksylsyre; og 4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1H-benzotriazol-6-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XVII:
XVII
hvor X og R<7>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe B kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Se særlig eksempel 29.
Et intermediat med formel XVIII(a) eller XVIII(b):
XVIII(a) XVIII (b)
hvor X, R<7>, R<40>og R<40a>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe D kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Særlig kan haloforløpeme til XVIII(a) og XVIII(b)
respektivt
fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Machon og Dlugosz Acta Poloniae Pharmaceutica 1983, 40(1), 1-6 og von Angerer, Science of Synthesis 2004, 16, 379-572 (generell gjennomgang skrevet på engelsk).
Haloforløpeme blir deretter omsatt med
ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen og syntesefremgangsmåtene beskrevet heri. Følgende intermediater kan fremstilles som beskrevet ovenfor: 6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-okso- 1,2-dihydropyrimidine-5-karboksylsyre og 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-okso-1,2-dihydropyrimidine-5-karboksylsyre.
Et intermediat med formel XIX
XIX
hvor X og R<7>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen. Se særlig US 2005049276.
Et intermediat med formel XX
XX
hvor X og R<7>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe C kan fremstilles ved anvendelse av metode kjente for fagmannen. Se særlig US 2005049276.
Syntesen av azetidiner substituert i 3-posisjon kan hensiktsmessig utføres i henhold til skjema 1:
Skjema 1
(i) (2)
med utgangspunkt i N-difenylmetyl beskyttede azetidin-3-ol (1), lett fremstilt ved reaksjon med epiklorhydrin og difenylmetylamin (Chatterjee, Shym S.; Triggle, D. J. Chemical Communications ( London ) 1968, 2, 93). Beskyttende gruppeutbytting fra Boc til CBz, på azetidinet utføres i henhold til litteraturprotokoller (Greene, T.W., Wuts, P.G. ’’Protecting Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) og etterfølgende oksidasjon til azetidinonet (2) hvor P er CBz gir et anvendelig intermediat for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
For eksempel kan ketonintermediatene med formel 2 bredt funksjonaliseres i
3-posisjonen i henhold til skjema 2.
Skjema 2
Et intermediat med formel (3), hvor R<4>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D kan fremstilles ved omsetning av intermediatet 2 med Grignard reagenser eller andre organometalliske bestanddeler med formel 17, slik som organolitiumforbindelser. Alternativt kan intermediatet 2 omsettes med nitroalkananioner med formel 18 fremstilt in-situ som i Henry-reaksjonen (’’The Henry reaction, recent eksempels”: Luzzio, F. A. Tetrahedron 2001, 57(6), 915-945) som gir (4) hvor R<4>’ er hydrogen eller alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4>i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Alternativt kan intermediatet 2 omsettes med keton eller aldehydeanioner med formel 19 i en Claisen-type kondensasjon for å gi (5) hvor R<4>’ er alkyl eventuelt substituert som beskrevet for R<4>i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D og R<4>” er hydrogen eller R<4>’ . I tillegg kan 2 omsettes med Wittig reagenser med formel 20 (hvor R’ og R” er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl eller heteroaryl og alkylet, alkenylet, arylet og heteroarylet er eventuelt substituert som beskrevet for R<4>i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D) for fremstilling av intermediater med formel 6, som også er anvendelige som forløpere for forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I henhold til skjema 3 kan intermediater med formel (6) hvor (R’ og R” er hydrogen og P er en nitrogen-beskyttende gruppe slik som CBz eller Boc)
Skjema3
ytterligere omdannes til det korresponderende epoksidet (7) og etterfølgende reaksjon med en passende nitrogenbase eller andre nukleofiler kan utføres for å gi et bredt spekter av azetidin-3-ol derivater slik som (8), hvor R<8>og R<8’>er som definert i sammendraget av oppfinnelsen.
I noen tilfeller er fremstilling av optisk rene forbindelser ønskelig hvor azetidinene inneholder et eller flere stereosentre. Et antall teknikker for fremstilling av optisk rene forbindelser ved både oppløsningsteknikker og asymmetrisk syntese er kjent i litteraturen. I et slikt tilfelle kan en asymmetrisk syntesemetodologi anvendes hvor en azetidinforløper med formel (2) omsettes med et intermediat med formel 21 hvor R’ ikke er hydrogen, slik det er angitt i skjema 4.
Skjema 4
En slik anvendelig tilnærming anvender Evans oksazolidinonmetodologi (Diastereoselektiv aldolkondensasjon ved anvendelse av et kiralt oksazolidinonhjelpereagens. Gage, James R.; Evans, David A. Organic Syntheses 1990, 68, 83-91). Kondensasjonen av et azetidinon (2) med et kiralt oksazolidinon under nærvær av en base slik som LDA gir et intermediatoksazolidinon (9), hvor P er en nitrogenbeskyttende gruppe slik som CBz eller Boc, med diastereoselektivitet. Behandling av litiumhydroksid i vandig hydrogenperoksid gir karboksylsyre (10) som deretter kan gjøres til gjenstand for Curtius omleiring for å gi det kirale oksazolidinonet (11) som deretter tas med videre slik det er krevet til et anvendelig intermediat (12). Ytterligere beskyttende gruppemanipulering og derivatisering slik det er krevet kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel I.
Alternativt kan en rasemisk blanding av et intermediat med formel (13), anvendelig for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<3>er hydroksy og R<4>er heterocykloalkyl (særlig hvor R<4>er et N-beskyttet piperidin), kan fremstilles i henhold til skjema 5.
Skjema 5
( )
I reaksjonsskjemaene er P<1>og P<2>ortogonale nitrogen-beskyttende grupper. For eksempel er P<1>Boc og P<2>er CBz eller P<1>er CBz og P<2>er Boc. Reaksjonen utføres insitu ved behandling av 22 for å genere det litierte aminet og ved etterfølgende å behandle det med et keton slik som (2) i henhold til fremgangsmåten til Peter Beak (Beak, Peter; Lee, Won Koo ”α-Litioamin synthetic equivalents: syntheses of diastereoisomers from the Boc-piperidines”. Journal of Organic Chemistry 1990, 55(9), 2578-80). Rasematet (13) således fremstilt kan løses opp ved funksjonalisering, slik det er angitt i skjema 6, med en kiral syre slik som den lett tilgjengelige Mosher-syren (14).
Skjema 6
De resulterende diastereomere estrene (15) kan separeres ved kromatografiske metoder og deretter tas med videre individuelt som de enantiomerisk rene intermediatene (R)-(16) og (S)-(16).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av et intermediat med formel II, III(a), 111(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII(a), XVin(b), XIX eller XX med intermediat 17 i henhold til skjema 7:
Skjema 7
Reaksjonen utføres i et løsemiddel slik som DMF, THF eller DCM under nærvær av en base slik som DIPEA, V-metylmorfolin, DMAP eller trietylamin og eventuelt under nærvær av et koplingsmiddel slik som PyBOP, HBTU eller EDCI.
Alternativt kan et intermediat med formel II, 111(a), 111(b), IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI(a), VI(b), VII(a), VII(b), VBI(a), VIB(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XVIII(a), XVBI(b), XIX eller XX omdannes til et syrehalid i henhold til skjema 8
Skjema 8
hvor X<2>er halo, slik som kloro eller fluoro, og alle andre grupper er som definert i sammendraget av oppfinnelsen for en forbindelse i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D. Reaksjonen utføres i et løsemiddel slik som dioksan, THF eller DCM under nærvær av en base slik som DIPEA, natriumbikarbonat. Syrehalidet med formel 18 kan deretter omsettes med et azetidinintermediat med formel 17 for fremstilling av en forbindelse med formel I.
SYNTESEEKSEMPLER
Generelt ble forbindelsene listet nedenfor identifisert med LC-MS og/eller isolert og karakterisert med Ή-NMR (mest typisk 400 MHz). Væskekromatografi-massespektral (LC-MS) analyzer ble utført ved anvendelse av minst en av: en Hewlett-Packard serie 1100 MSD, en Agilent 1100 serie LC/MSD (tilgjengelig fra Agilent Technologies Tyskland GmbH fra Waldbronn Tyskland) eller et Waters 8-Channel MUX system (tilgjengelig fra Waters Corporation i Milford, Massachusetts). Forbindelser ble identifisert i henhold til enten deres observerte masse [MH<+>] eller [MNa<+>] ion (positiv modus) eller [ΜΗ<'>] ion (negativ modus). Ή-NMR data for forbindelser ble tatt opp med et Varian AS400 spektrometer (400MHz, tilgjengelig fra Varian GmbH, Darmstadt, Tyskland). Utgangsmaterialer og intermediater som anvendes for fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles av fagmannen.
REFEERASE 1
3,4-difluor-2- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino] benzoylfluorid
Til en rørt blanding av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] benzosyre (12 g, 30.5 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, i diklormetan (70 mL) ble ved 0°C tilsatt pyridin (2.5 mL, 30.8 mmol) fulgt av dråpevis tilsetning av cyanursyrefluorid (2.8 mL, 33.6 mmol).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 minutter og deretter varmet opp til romtemperatur og rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan (100 mL). Vannsjiktet ble ekstrahert en gang med diklormetan (50 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum som ga urent produkt som et brunaktig faststoff. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi (plug, 25% etylacetat i heksan) som ga 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4jodfenyl)amino] benzoylfluorid som et beige faststoff(11.8 g, 97% utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 8.41 (s, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H).
REFERANSE 2
2-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre
Til en løsning av 2,3,4-trifluorbenzosyre (1 g, 5.68 mmol) og 4-bromo-2-kloranilin (1.2 g, 5.68 mmol) i acetonitril (10 mL) ble det tilsatt litiumamid (0.39 g, 17.04 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 °C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter til 0 °C og surgjort med vandig saltsyre. Det oppnådde presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket med kaldt vann og tørket i vakuum som ga 2-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-3,4-difluorbenzosyre (1.92 g, 94% utbytte) som et beige faststoff. MS (EI) for Ci3H7BrClF2N02: 363 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å erstatte, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble 2-[(4-iodo-2-fluorfenyl)amino]-3-fluorbenzosyre fremstilt. MS (EI) for Ci3H8F2IN02: 376 (MH<+>).
REFERANSE 3
Fenylmetyl l-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat
Til en løsning av azetidin-3-ol hydroklorid i tetrahydrofuran (90 mL) og vann (10 mL) ble det tilsatt trietylamin (15 mL, 0.106 mol) fulgt av sakte tilsetning av benzylklorformat (8.0 mL, 0.056 mol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtermperatur i 16 timer og deretter fordelt med vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (SiO2, 25-50% etylacetat i heksan) som ga fenylmetyl 3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (3.56 g, 33% utbytte) som en klar og farveløs olje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36-7.31 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.88 (dd, 2H), 2.61 (d, 1H, J=4.0 Hz). MS (EI) for C11H13NO3: 208 (MH<+>).
Til en løsning av fenylmetyl 3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (3.5 g, 0.0168 mol) i diklormetan (100 mL) ble det tilsatt Dess-Martin periodinan (10.7 g, 0.0.25 mol) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 5 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1:1 forhold av mettet vandig natriumbikarbonat og 1M natriumtiosulfat (200 mL) og deretter fordelt med diklormetan. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum som ga fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (3.43 g, 99% utbytte) som en klar og farveløs olje uten ytterligere rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.31 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.77 (s, 4H). MS (EI) for C11H11NO3: 205 (M<+>).
En suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (23.0 g, 0.0649 mol) og kalium tertbutoksid (7.3 g, 0.0649 mol) i dietyleter (140 mL) ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter og varmes deretter opp til 35<o>C i 1 time. Til denne lyse gule reaksjonsblandingen blir det sakte tilsatt en fortynnet løsning av fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (3.33 g, 0.0162 mol) i dietyleter (50 mL).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved 35<o>C I 12 timer og filtreres deretter gjennom en celittseng og renses med etyleter. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentreres. Residuet ble renset ved flashkromatografi (SiO2, 5-10% etylacetat i heksan) som ga fenylmetyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat (2.46 g, 75% utbytte) som en klar og farveløs olje).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27-7.22 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.48-4.47 (m, 4H). MS (EI) for C12H13NO2: 203 (M<+>).
Til en løsning av fenylmetyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat (2.46 g, 0.0121 mol) i klorform (100 mL) ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (12.5 g, 0.0726 mol) ved 0<o>C. Reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur i løpet av en periode på 12 timer og reaksjonen stoppes deretter med 1 M natriumtiosulfat / mettet vandig natriumbikarbonat (1:1). Sjiktene separeres og det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5-15% etylacetat i heksan) som ga fenylmetyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (2.2 g, 83% utbytte) som en klar og farveløs olje.<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.37-7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.35-4.26 (m, 4H), 2.85 (s, 2H). MS (EI) for Ci2H13N03: 220 (MH<+>).
REFERANSE 4
4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre
4-klor-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende med de som er beskrevet i US 2005256123.
Til en løsning av 4-klor-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (350 mg, 1.855 mmol) og 2-fluor-4-jodanilin (1.06 g, 4.453 mmol) i tetrahydrofuran (13.3 mL) blir nitrogen overstrømmet i 5 minutter fulgt av sakte tilsetning av litium bis(trimetylsilyl)amid, 1.0 M i THF (7.4 mL). Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med 1 N HC1 og blandingen konsentreres i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 1 N vandig HC1. Vannsjiktet ekstraheres (3x) med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtreres og fordampes som ga 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (939 mg, 100% utbytte).<1>H NMR (CDC13): 7.27 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.84 (bred s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.26 (t, 3H); MS (EI) for C12H9N303FI: 389 (MH<+>).
En løsning av 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (939 mg, 2.413 mmol) i diklormetan (60 mL) under nærvær av dimetylformamid (8.0 mL) ble avkjølt til 0°C. Malonylklorid (1.26 mL, 14.48 mmol) ble det tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen fordampes og fordeles mellom etylacetat og 1M vandig ammoniumklorid. Vannsjiktet ekstraheres lx med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karbonylklorid. Dette urene materialet ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing. MS (EI) for C12H8N302ClFI: 408 (MH<+>).
Til en løsning av 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karbonylklorid i metanol (15 mL) og benzen (12 mL) ble det tilsatt dråpevis trimetylsilyldiazometan (1 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonen ble stoppet med eddiksyre og blandingen fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagelkromatografikolonne (7:3 heksan/etylacetat) som ga metyl 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylat (84.9 mg, 8.7% utbytte).<1>H NMR (CDC13): 7.49-7.56 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS (EI) for C13H11N3O3FI: 404 (MH<+>).
Metyl 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylat (84.9 mg, 0.211 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (5 mL), metanol (2.5 mL) og vann (2.5 mL). Vandig 2 M litiumhydroksid (200 μL) tilsettes ved romtemperatur. Etter 10 minutter blir reaksjonsblandingen varmet opp til 50°C i 30 minutter og blir rørt fortsatt ved romtemperatur i 16 timer hvorved løsemidlene fordampes. Løsemidlet gjøres surt med 2 M vandig saltsyre til pH 2 og blandingen ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet separeres, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som gir 4-(2-fluor-4-jodfenylamino)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (54.0 mg, 66% utbytte). MS (EI) for C12H9N3O3FI: 390 (MH<+>).
REFERANSE 5
1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin- 1 -karboksylat
Til en løsning av 1,1-dimetyletylpiperidin-1 -karboksylat (0.50 g, 2.7 mmol) i vannfri dietyleter (9.0 mL) under vannfri nitrogengass ble det tilsatt N,N,N`,N`-tetrametyletan-1,2-diamin (0.41 mL, 2.7 mmol), og løsningen ble avkjølt til -78°C. Til denne løsningen tilsettes (2-metylpropyl)litium (2.1 mL, 1.4 M i cykloheksan, 3.0 mmol) i små porsjoner. Til denne anionløsningen ble det tilsatt fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (1.0 g, 5.4 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter som beskrevet i referanse 3, i vannfri eter (2.0 mL), mens den indre temperaturen holdes under -60°C. Løsningen varmes opp til romtemperatur og røres over natten.
Reaksjonen ble stoppet med vann, og blandingen fordeles mellom vann og dietyleter. Sjiktene separeres og vannsjiktet ekstraheres med dietyleter to ganger. De kombinerte organiske sjiktene tørkes (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert i vakuum.
Kromatografi (silikagel, 3:1 heksan/etylacetat) ga 0.13 g (13%) av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-l-{ [(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-l-karboksylat.<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.31 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.05 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.80 (bred s, 1H), 3.55 (bred s, 1H), 3.10 (bred s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 6H), 1.43 (s, 9H). MS (EI) for C21H30N2O5: 335 (M-tBu), 315 (M-OtBu).
EKSEMPEL 1
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (2.1 g, 5.3 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i US 7,019,033, ble tatt opp i DMF (10 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (2.6 g, 5.3 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Azetidin-3-ol hydroklorid (870 mg, 8.0 mmol) og DIPEA (1.85 mL, 11.2 mmol) blir deretter tilsatt og blandingen røres i ytterligere en time ved romtemperatur. Blandingen blir deretter fordelt med etylacetat og 0.5 M vandig natriumhydroksidløsning. Det organiske sjiktet blir deretter vasket med vann (3x), deretter saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat: heksan (5:1) eluent ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (2.09 g, 87% utbytte) som et farveløst amorft faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.47 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.20-3.96 (br d, 2H), 2.50 (d, 1H).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble forbindelsene i eksempel 1(a)-(e) fremstilt.
EKSEMPEL 1(a). 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N,N-dimetylpyrrolidin-3-amin. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre med N-metyl-N-(2-(pyridin-2-yl)etyl)azetidin-3-amin. Azetidinintermediatet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Abdel-Magid, et.al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595 med utgangspunkt i tert-butyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat, som i seg selv ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3. Tittelforbindelsen:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.26 (br s, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.42 (br s, 6H), 1.99 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H). MS (EI) for C22H24F3IN4O: 545 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(b). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-metyl-N-(2-pyridin-2-yletyl)azetidin-3-amin. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre med 1-(azetidin-3-yl)-N,N-dimetylpyrrolidin-3-amin. Azetidinintermediatet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Abdel-Magid, et.al., Tetrahedron Letters 1990, 31(39), 5595 med utgangspunkt i tert-butyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat, som i seg selv ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3. Tittelforbindelsen:<1>H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.50 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.07 (q, 1H), 6.66- 6.61 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.48- 3.46 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.88 (s, 3H); MS(EI) for C24H22F3IN4O: 567 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(c). 6-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.57 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31 (dt, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.27 (b, 2H), 4.18 (b, 2H), 2.38-2.30 (p, 2H); MS (EI) for C16H12F3IN3O: 433 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(d). [1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metanol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31 (dt, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 4.09 (b, 1H), 3.93 (b, 1H), 3.82-3.81 (d, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H); MS (EI) for C17H14F3IN202: 463 (MH<+>).
EKSEMPEL 1(e). 1 -( { 3 ,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksylsyre: Ή NMR (400 MHz, CDC13): 7.79 (b, 2H), 7.42-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.32 (dt, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.46-4.29 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 1H); MS (EI) for C17H12F3IN203: 477 (MH<+>).
EKSEMPEL 2
N-[1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N2,N2-dietylglysinamid
En løsning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (200 mg, 0.51 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i US 7,019,033, PyBOP (256 mg, 0.51 mmol), kommersielt tilgjengelig tert- butyl azetidin-3-ylkarbamat (131 mg, 0.77 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (180 μL, 1.02 mmol) i dimetylformamid (3 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 5% vandige litiumklorid og etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% vandig sitronsyre, mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt residue som ble renset med silikagelkolonnekromatografi eluert med 30% etylacetat i heksan som ga 1,1-dimetyletyl [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yljkarbamat (225 mg, 80% utbytte) som en farveløs olje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). MS (EI) C21H21N303F3I: 548 (MH<+>).
En løsning av 1,1-dimetyletyl [l-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat (113 mg, 0.20 mmol) og trifluoreddiksyre (500 μΕ) i diklormetan (2 mL) ble tilsatt rørt ved romtemperatur i en time og deretter fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og diklormetan. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et farveløst residue som ble renset med kolonnekromatografi eluert med 10% metanol i diklormetan som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (85 mg, 95% utbytte) som et hvitt skum.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.98-3.75(br m, 4H); MS (EI) for C16H13F3IN3O: 448 (MH<+>).
En løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (100 mg, 0.22 mmol), PyBOP (131 mg, 0.25 mmol), N,N-diisopropyletylamin (80 μL, 0.44 mol) og bromeddiksyre (35 mg, 0.25 mmol) i dimetylformamid (1 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble renset med kolonnekromatografi eluert med 80% etylacetat i heksan som ga 2-bromo-N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]acetamid (102 mg, 82% utbytte) som et hvitt skum. MS (EI) for C18H14BrF3IN3O2: 568.
En løsning av 2-bromo-N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]acetamid (30 mg, 0.05 mmol) og N,N-dietylamin (100 μL, overskudd) i diklormetan (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og renset med preparativ omvendt fase HPLC (CH3CN/H2O med 0.1% TFA). Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N2,N2-dietylglysinamidtrifluoracetatsalt (13.0 mg, 38% utbytte) som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.36 (br s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.18-1.15 (m, 6H); MS (EI) C22H24F3IN4O2: 561 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser ble forbindelser i eksempel 2(a)-(n) fremstilt.
EKSEMPEL 2(a). 1,1-Dimetyletyl [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.80 (ddd, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 5.01-4.88 (br, 1H), 4.55-4.37 (br, 4H), 4.05 (br d, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (EI) for C21H21F3IN3O3S: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(b). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin trifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.98-3.75(br m, 4H); MS (EI) for C16H13F3IN3O: 448 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(c). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-2-metylpropanamid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.18-3.77 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 0.99 (d, 6H); MS (EI) C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(d). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]formamid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.69 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H); MS (EI) C17H13F3IN3O2: 476 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(e). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-3,4-dihydroksybutanamid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H); MS (EI) C20H19F3IN3O4: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(f). metyl [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.53 (s, 3H); MS (EI) C18H15F3IN3O3: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(g). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-2-(4-metylpiperazin-1-yl)acetamidtrifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.217.15 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.54-4.28 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.44-3.24 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H); MS (EI) C23H25F3IN5O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(h). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N,N-bis(2-hydroksyetyl)glysinamidtrifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.19 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 3H), 3.32 (br s, 4H) C22H24F3IN4O4: 593 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(i). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-2-piperidin-1-ylacetamidtrifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.20 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 6H); MS (EI) C23H24F3IN4O2: 573 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(j). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N3-(2-hydroksyetyl)-N3-metyl-beta-alaninamidhydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.36 (br s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.35-5.33 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.42-3.06 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H); MS (EI) C22H24F3IN4O3: 577 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(k). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N3,N3-bis(2-hydroksyetyl)-beta-alaninamidhydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.39 (br s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 5H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 2H); MS (EI) C23H26F3IN4O4: 607 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(m). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]-N2-metylglysinamidtrifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.09 (d, 1H), 8.69 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 3H); MS (EI) C19H18F3IN402: 519 (MH<+>).
EKSEMPEL 2(n). N-[ 1 -({ 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karhonyl)-azetidin-3-yl]glysinamidtrifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.59 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.07 (s, 2H); MS (EI) C18H16F3IN402: 505 (MH<+>).
EKSEMPEL 3
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol
En blanding av 3-azetidinolhydroklorid (10 g, 91 mmol), di-tert-butyldikarbonat (18.8 g, 86.3 mmol) og natriumhikarhonat (15.3 g, 182 mmol) i dioksamvann (400 mL, 1:1) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Den organiske porsjonen ble fjernet i vakuum og vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 5% vandig HC1, vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 12.8 g, 74 mmol (81%) av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som en farveløs olje uten ytterligere rensing. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5.62 (d, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). GC/MS for C8H15N03: 173.
En løsning av oksalylklorid (545 μΕ, 6.36 mmol) i diklormetan (25 mL) ble avkjølt til -78°C. Mens den indre temperaturen ble holdt ved -78 °C ble dråpevis tilsetning av DMSO (903 μΕ, 12.7 mmol) fulgt av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksyazetidin-l-karboksylat (1 g, 5.78 mmol i 30 mL av diklormetan) og til slutt trietylamin (3.25 mL, 23.1 mmol i 20 mL av diklormetan) utført. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og fordelt og den organiske porsjonen vasket to ganger med vann. Den kombinerte vandige porsjonen ble ekstrahert en gang med diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en gul olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 30% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 893 mg, 5.20 mmol (90%) av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat som en farveløs olje, som størknet etter henstand.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 4.67 (s, 4H), 1.42 (s, 9H). GC/MS for C8H13NO3: 171.
En blanding av kalium tert-butoksid (15.5 g, 137 mmol) og metyltrifenylfosfinbromid (49 g, 137 mmol) i dietyleter (300 mL) ble rørt ved romtemperatur i 1 time, fulgt av tilsetning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (10 g, 58 mmol i 100 mL dietyleter). Blandingen ble rørt ved 35 ºC i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute, og vasket med dietyleter. Filtratet ble fordelt med vann og vasket to ganger med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en oransje olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 10% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 9.80 g, 58 mmol (100%) av 1,1-dimetyletyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat som en farveløs olje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 5.05-4.85 (m, 2H), 4.95-4.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). GC-MS for C9H15NO2: 169.
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-metylidenazetidin-1-karboksylat (2.96 g, 17.5 mmol) i klorform (180 mL) ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (77%, 13.9 g, 62.0 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager.
Reaksjonen ble stoppet med en 1:1 blanding (150 mL) av 10% natriumtiosulfat og mettet natriumbikarbonatløsninger. Den organiske porsjonen ble isolert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble deretter renset ved flashkromatografi (15-50% etylacetat-heksan) som ga 1,1-dimetyletyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (1.65g, 51%), GC-MS for C9H15NO3: 185.
1,1-Dimetyletyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (51 mg, 0.28 mmol) ble tatt opp i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av morfolin (123 μL, 1.4 mmol) og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert og residuet fordelt med etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket en gang med vann og deretter med saltvann og det organiske sjiktet tørket over vannfri natriumsulfat.
Filtrering og konsentrering ga en farveløs olje som ble renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat til 10% metanol i diklormetan som eluent.
De kombinerte rene fraksjonene ble konsentrert og residuet behandlet med ren TFA (1 mL) i 5 minutter og deretter konsentrert. Residuet ble tatt opp i metanol (2 mL) og gjort basisk til pH > 10 ved tilsetning av Biorad AG-1X hydroksidformharpiks. Filtrering og konsentrering ga 3-(morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol (11.6 mg, 24% utbytte) som en farveløs olje.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 3.69-3.66 (m, 4H), 3.55 (d, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.57-2.55 (m, 4H).
3-(Morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol (11.6 mg, 0.07 mmol) ble tatt opp i DMF (1 mL) fulgt av tilsetning av DIPEA (35 μL, 0.21 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (28 mg, 0.07 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i referanse 1, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet renset med preparativ omvendt fase HPLC. Lyofilisasjon av de kombinerte fraksjonene ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(morfolin-4-ylmetyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (6.3 mg) som et farveløst amorft faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.39 (br d, 1H), 4.24-4.18 (br, 2H), 4.08-3.96 (br m, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser fremstilt.
EKSEMPEL 3(a). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(pyrrolidin-1-ylmetyl)azetidin-3-ol: MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(b). 1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}piperidin-4-ol: MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(c). 3-{[bis(2-hydroksyetyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C21H23F3IN3O4: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(4-metylpiperazin-1-yl)metyl]azetidin-3-ol: MS (EI) for C22H24F3IN4O2: 561 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(e). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(4-metyl-1,4-diazepan-1-yl)metyl]azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(f). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[metyl(1-metylpyrrolidin-3-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(g). 3-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C27H32F3IN3O2: 629 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(h). 3-({4-[2-(dietylamino)etyl]piperazin-1-yl}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C27H35F3IN3O2: 647 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(i).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(j). 3-(azetidin-1-ylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(k). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>). EKSEMPEL 3(m). 3-(aminometyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C17H15F3IN3O2: 478 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(n). N-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}acetamid: MS (EI) for C19H17F3IN3O3: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(o). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetyletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C21H23F3IN3O4: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(q). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(hydroksyamino)metyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.45 (2d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.00 (s, 2H); MS (EI) for C17H15F3IN3O3: 494 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(r). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(metyloksy)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.45 (2d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (d, 2H); MS (EI) for C18H17F3IN3O3: 508 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(s). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(etyloksy)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.45 (2d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.61 (dd, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.06 (t, 3H); MS (EI) for C19H19F3IN3O3: 522 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(t). 1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}guanidin acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.88 (1H), 3.40 (s, 2H); MS (EI) for C18H17F3IN5O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(u). N-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}benzenekarboximidamidhydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.70 (d, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (s, 2H); MS (EI) for C24H20F3IN4O2: 581 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(v). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(pyrimidin-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol hydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8.48 (s, 2H), 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.75 (d, 2H); MS (EI) for C21H17F3IN5O2: 556 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(w). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(pyridin-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol hydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.87 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.96 (m, 1H); MS (EI) for C22H18F3IN4O2: 555 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(x). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(etylamino)metyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.21 (br m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(y). 3-[(cyklopropylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.99 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 0.89 (br s, 2H), 0.74-0.69 (br s, 2H). MS (EI) for C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(z). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2,2,2-trifluoretyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H). MS (EI) for C19H16F6IN3O2: 560 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aa). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmetyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.16 (d, 1H). MS (EI) for C19H15F3IN5O2: 530 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bb). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2,2-dimetylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.17 (m, 4H), 6.77-6.66 (m, 4H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.76 (s, 4H), 0.99 (s, 9H). MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cc). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(4-metylfenyl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.08 (dd, 5H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.01 (d, 1H), 2.87 (t, 4H), 2.75 (t, 4H), 2.5 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 2H). MS (EI) for C26H25F3IN3O2: 594 (M-H).
EKSEMPEL 3(dd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.17 (dd, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.75 (dd, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.08 (s, 2H). MS (EI) for C26H23F3IN3O2: 592 (M-H).
EKSEMPEL 3(ee). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1S,2S)-2-hydroksycyklopentyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (dd, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.86-4.06 (m, 4H), 2.92-3.10 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 1H). MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 560 (M-H).
EKSEMPEL 3(ff). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,2-dimetylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 2.86-3.20 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.91 (dd, 6H). MS (EI) for C22H25F3I N3O2: 546 (M-H).
EKSEMPEL 3(gg). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[1-metyl-2-(metyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90-3.15 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.11 (d, 3H). MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 548 (M-H).
EKSEMPEL 3(hh). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-etylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.48-1.58 (m, 4H), 0.92 (t, 6H). MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 546 (M-H).
EKSEMPEL 3(ii).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmetyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.67 (br s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (m, 1H). MS (EI) for C20H16F3IN4O2: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(jj). 3-{[(cyklopropylmetyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.91 (d, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.40 (m, 2H). MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(kk). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(fenylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol hydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.24 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.96 (m, 1H). MS (EI) for C24H21F3IN3O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(mm). 3-[(butylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.67 (dt, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.22-1.33 (m, 4H), 0.84 (t, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(nn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-etylpyrrolidin-2-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.59 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.97 (t, 3H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(oo). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.18 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.42 (t, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.56 (dt, 2H).1.91 (s, 2H); MS (EI) for C19H19F3IN3O3: 522 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(pp). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(dimetylamino)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.09 (s, 4H), 7.85 (s, 6H); MS (EI) for C21H24F3IN4O2: 549 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(qq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dt, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.79 (d, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.54-1.70 (m, 3H), 1.20-1.37 (m, 2H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(rr). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.54-3.58 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.71-1.87 (m, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H); MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ss). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.34-2.37 (m, 4H), 1.86 (s, 8H), 1.64 (s, 2H), 1.46-1.53 (m, 1H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(tt). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(metyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO):<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (s, 4H), 1.88 (s, 2H); MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(uu). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-metylpiperidin-4-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.68 (d, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.34 (d, 2H), 1.88 (s, 4H), 1.73 (t, 2H), 1.57 (d, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (q, 2H); MS (EI) for C24H28F3IN4O3: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(vv). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[4-(dimetylamino)butyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 6H), 1.29-1.35 (m, 4H); MS (EI) for C23H28F3IN4O2: 577 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ww). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-furan-2-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.74 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.64 (s, 2H); MS (EI) for C23H21F3IN3O3: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(xx). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-etylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.67 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.37 (d, 2H), 1.17-1.27 (m, 5H), 0.78 (t, 6H); MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(yy). 1,1-dimetyletyl [3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-propyl]karbamat:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.17 (q, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.46 (t, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (EI) for C25H30F3IN4O4: 635 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(zz). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(pyrrolidin-2-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.53 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (q, 1H), 6.67 (dt, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 1.73 (s, 1H), 1.35-1.39 (m, 1H); MS (EI) for C22H24F3IN4O2: 561 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aaa). 1,1-dimetyletyl 4-[({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)metyl]piperidin1-karboksylat:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.88 (t, 4H), 3.69 (d, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.39 (s, 10H), 0.90 (q, 2H); MS (EI) for C28H34F3IN4O4: 675 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bbb). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(2-hydroksyfenyl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.64-6.72 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (d, 1H), 2.65 (s, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ccc). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(3-hydroksyfenyl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.64-6.72 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.58 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ddd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(4-hydroksyfenyl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64-6.70 (m, 3H), 4.04 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.68 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.56 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(eee). 3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-5-(hydroksymetyl)cyklopentan-1,2-diol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.60 (bred s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.16 (q, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.86 (t, 3H), 3.72 (dd, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 2.80 (q, 1H), 2.62-2.72 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 0.82-0.90 (m, 1H); MS (EI) for C23H25F3IN3O5: 608 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(fff). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(piperidin-4-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.59 (bred s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.68 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.07 (q, 2H); MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ggg). 3-{[(3-aminopropyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 7.57 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (q, 1H),, 6.68 (dt, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.61 (t, 3H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.49 (t, 1.49); MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 535 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(hhh). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[({[2-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]metyl}amino)metyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.59 (bred s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.66 (dt, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.71 (d, 3H), 2.83 (s, 5H), 2.60 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS (EI) for C29H31F3IN5O2: 666 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(iii).3-[(1H-benzimidazol-2-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.04 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.80 (q, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 5.28 (bred s, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.21 (d, 2H); MS (EI) for C24H19F3IN5O2: 594 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(jjj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1H-imidazol-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.19 (q, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.71 (dt, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.82 (d, 2H); MS (EI) for C24H17F3IN5O2: 544 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(kkk). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)amino]etyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.58 (br s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.68 (ddd, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.76 (d, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H); MS (EI) for C20H16F8IN3O2: 610 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(mmm). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(3,3,3-trifluorpropyl)amino]etyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.58 (br s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.68 (ddd, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H); MS (EI) for C20H18F6IN3O2: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(nnn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.61-8.56 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37-7.07 (m, 8H), 6.71-6.64 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 1H); MS (EI) for C26H23F3IN3O2: 594 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ooo). 3-[(cyklooctylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.64-1.22 (m, 15H); MS (EI) for C25H29F3IN3O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ppp). 3-[(cykloheptylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.70-1.13 (m, 13H); MS (EI) for C24H27F3IN3O2: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(qqq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-pyridin-3-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.58 (s, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 6H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C24H22F3IN4O2: 583 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(rrr). N-cykloheksyl-N2-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-2-metylalaninamid acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.66 (br s 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.12 (br s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.74-1.42 (m, 11H), 1.31-1.02 (m, 6H); MS (EI) for C27H32F3IN4O3: 645 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(sss). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.36 (d, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.13-1.02 (m, 2H); MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ttt). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(dimetylamino)-1-metyletyl]amino}metyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.59-8.54 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.88 (s, 2H), 0.85-0.82 (m, 3H); MS (EI) for C22H26F3IN4O2: 563 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(uuu). N-cyklopropyl-1-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-cyklopentanekarboksamidtrifluoracetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.80 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.74-6.58 (m, 2H), 4.26-3.82 (m, 4H), 3.10 (br s, 2H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 4H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 2H); MS (EI) for C26H28F3IN4O3: 629 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(vvv). N2-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-N-etyl-2-metylalaninamid acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 7.60-7.72 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.47 (br s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 0.94 (t, 3H); MS (EI) for C23H26F3IN4O3: 591 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(www). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2-metylhydrazino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.54 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C18H18F3IN4O2: 507 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(xxx). 3-[(azetidin-3-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 7.57 (d, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C20H20F3IN4O2: 533 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(yyy). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1,3-tiazol-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 1.90 (s, 3H); MS (EI) for C20H16F3IN4O2S: 561 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(zzz). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(metyloksy)fenyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.57 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 2H), 6.14-6.10 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ab). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[4-(metyloksy)fenyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.30 (d, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 3H), 6.55 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13 (d, 2H); MS (EI) for C24H21F3IN3O3: 584 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ac). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(etyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.24-4.16 (d, 1H), 4.08-3.98 (t, 2H), 3.92-3.85 (d, 1H), 3.60-3.55 (t, 2H), 3.54-3.47 (q, 2H), 3.01-2.96 (s, 2H), 2.94-2.89 (t, 2H), 1.20-1.15 (t, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ad). 3-({[2,2-bis(metyloksy)etyl]amino}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.32 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.57 (t, 1H), 4.48-4.42 (t, 1H), 4.20-4.11 (d, 1H), 4.02-3.93 (t, 2H), 3.86-3.80 (d, 1H), 3.38-3.34 (s, 6H), 2.84-2.80 (s, 2H), 2.75-2.70 (d, 2H),1.93-1.87 (s, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O4: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ae). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-hydroksypropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.00 (q, 1H), 6.66-6.58 (t, 1H), 4.31-4.23 (d, 1H), 4.16-4.05 (t, 2H), 3.99-3.89 (d, 1H), 3.70-3.64 (t, 2H), 3.26-3.22 (s, 2H), 3.11-3.04 (t, 2H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.89-1.82 (t, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(af). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-pyridin-4-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.36-8.32 (d, 2H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 7.00-6.91 (q, 1H), 4.12-4.04 (d, 1H), 3.96-3.88 (t, 2H), 3.80-3.73 (d, 2H), 2.92-2.74 (m, 6H), 1.87-1.84 (s, 3H); MS (EI) for C24H22F3IN4O2: 583 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ag). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[1-(fenylmetyl)pyrrolidin-3-yl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47-7.24 (m, 8H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.64-6.57 (t, 1H), 4.19-4.11 (d, 1H), 4.05-3.81 (m, 5H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 3H), 1.93-1.91 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H); MS (EI) for C28H28F3IN4O2: 637 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ah). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(2-tienyl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47-7.42 (d, 1H), 7.36-7.31 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (d, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.93-6.89 (t, 1H), 6.86-6.83 (d, 1H), 6.64-6.57 (t, 1H), 4.18-4.11 (d, 1H), 4.01-3.93 (t, 2H), 3.85-3.78 (d, 1H), 3.04-2.97 (t, 2H), 2.92-2.87 (t, 2H), 2.82-2.78 (s, 2H), 1.92-1.87 (s, 3H); MS (EI) for C23H21F3IN3O2S: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ai). 3-[({2-[bis(1-metyletyl)amino]etyl}amino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.18-4.13 (d, 1H), 4.06-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 2H), 3.57-3.47 (q, 2H), 3.05-2.99 (t, 2H), 2.92-2.85 (t, 4H), 1.92-1.88 (s, 3H), 1.28-1.22 (d, 12H); MS (EI) for C25H32F3IN4O2: 605 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(fenyloksy)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.36-7.31 (d, 1H), 7.26-7.22 (d, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.97-6.89 (t, 1H), 6.86-6.80 (m, 3H), 6.54-6.47 (t, 1H), 4.13-4.07 (d, 1H), 4.01-3.96 (t, 2H), 3.79-3.74 (d, 1H), 2.97-2.91 (t, 2H), 2.84-2.79 (s, 2H), 1.84-1.81 (s, 3H); MS (EI) for C25H23F3IN3O3: 598 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ak). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksypropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.27-4.19 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.15-3.00 (t, 2H), 3.57-3.47 (q, 2H), 3.15-3.00 (t, 2H), 2.87-2.81 (d, 1H), 2.72-2.64 (t, 1H), 1.94-1.91 (s, 3H), 1.19-1.15 (d, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O3: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(am). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[({2-[(1-metyletyl)oksy]etyl}amino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.21-4.13 (d, 1H), 4.04-3.95 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.64-3.51 (m, 3H), 2.89-2.84 (s, 2H), 2.83-2.77 (t, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.15-1.12 (d, 6H); MS (EI) for C22H25F3IN3O3: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(an). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-etylpiperidin-3-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.17-4.10 (d, 1H), 4.04-3.95 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 6H), 2.76-2.46 (m, 2H), 1.93-1.90 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 1H), 1.28-1.20 (t, 3H); MS (EI) for C24H28F3IN4O2: 589 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ao). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-7.00 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.20-4.13 (d, 1H), 4.00-3.90 (t, 2H), 3.83-3.75 (d, 1H), 2.84-2.78 (s, 2H), 2.53-2.48 (s, 2H), 1.93-1.87 (s, 3H); MS (EI) for C21H19F3IN5O3: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ap). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.25-4.19 (d, 1H), 4.12-4.02 (t, 2H), 3.96-3.90 (d, 1H), 3.16-2.96 (m, 3H), 1.911.89 (s, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 3H), 1.23-1.18 (d, 3H), 0.99-0.92 (t, 3H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.27-4.20 (d, 1H), 4.14-4.03 (t, 2H), 3.98-3.92 (d, 1H), 3.20-3.16 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.26-1.22 (d, 3H), 1.00-0.94 (t, 3H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ar). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-metylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.26-4.19 (d, 1H), 4.10-4.01 (t, 2H), 3.94-3.87 (d, 1H), 3.05-2.99 (s, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 6H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(as). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(pentylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.29-4.23 (d, 1H), 4.15-4.05 (t, 2H), 3.98-3.90 (d, 1H), 3.21-3.18 (s, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 4H), 0.97-0.90 (t, 3H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(at). 3-[(cykloheksylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.34 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.25-4.19 (d, 1H), 4.14-4.03 (t, 2H), 3.98-3.90 (d, 1H), 3.21-3.18 (s, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.07-2.00 (d, 2H), 1.92-1.90 (s, 3H), 1.89-1.82 (d, 2H), 1.73-1.66 (d, 1H), 1.42-1.14 (m, 5H); MS (EI) for C23H25F3IN3O2: 560 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(au). 3-[(azepan-3-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.19-4.13 (d, 1H), 4.05-3.95 (t, 2H), 3.90-3.81 (d, 1H), 3.37-3.34 (s, 2H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.88-1.52 (m, 6H); MS (EI) for C23H26F3IN4O2: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(av). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.58-7.54 (d, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.25-4.19 (d, 1H), 4.10-4.02 (t, 2H), 3.95-3.88 (d, 1H), 3.23-3.03 (m, 9H), 1.94-1.92 (s, 3H); MS (EI) for C27H26F3IN4O2: 623 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(aw). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1,3,5-triazin-2-ylamino)metyl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48-8.46 (s, 1H), 8.36-8.34 (s, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.06-6.98 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.24-4.18 (d, 1H), 4.10-3.96 (t, 2H), 3.84-3.78 (d, 1H), 3.69-3.67 (s, 2H), 1.99-1.97 (s, 3H); MS (EI) for C20H16F3IN6O2: 557 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ax). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(4-hydroksycykloheksyl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.08-3.99 (t, 2H), 3.93-3.87 (d, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.05-3.02 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.35-1.23 (m, 4H); MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ay). 3-[(cyklopent-3-en-1-ylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 5.70-5.65 (s, 2H), 4.20-4.14 (d, 1H), 4.03-3.95 (t, 2H), 3.90-3.81 (d, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.90-2.86 (s, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.93-1.89 (s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN3O2: 544 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(az). N-[4-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)fenyl]acetamid acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.55 (m, 3H), 4.22-4.16 (d, 1H), 4.08-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.283.24 (s, 2H), 2.08-2.05 (s, 3H), 2.91-2.64 (m, 3H), 1.93-1.89 (s, 3H); MS (EI) for C25H22F3IN4O3: 611 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ba). N-[3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)fenyl]acetamid acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.72-6.68 (d, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 6.40-6.35 (d, 1H), 4.24-4.18 (d, 1H), 4.08-3.98 (t, 2H), 3.87-3.81 (d, 1H), 3.28-3.25 (s, 2H), 2.10-2.07 (s, 3H), 1.97-1.95 (s, 3H); MS (EI) for C25H22F3IN4O3: 611 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bc). (1R,2S)-4-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)cyklopentan-1,2-diol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.58-8.54 (s, 1H), 7.61-7.53 (d, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.71-6.63 (t, 1H), 5.58-5.64 (s, 1H), 5.63-5.58 (s, 1H), 4.06-4.01 (d, 1H), 3.90-3.84 (t, 2H), 3.72-3.66 (d, 1H), 3.31-3.26 (m, 3H), 2.61-2.57 (s, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.02-1.93 (dd, 2H), 1.91-1.88 (s, 3H); MS (EI) for C22H23F3IN3O4: 578 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[1-(hydroksymetyl)cykloheksyl]amino}metyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.65-6.58 (t, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.08-3.99 (t, 2H), 3.89-3.83 (d, 1H), 3.49-3.45 (s, 2H), 2.86-2.80 (s, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H), 1.67-1.34 (m, 10H); MS (EI) for C24H27F3IN3O3: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(be). 3-{[(3-klorfenyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.37-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 3H), 6.53-6.44 (d, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.06-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.27-3.24 (s, 2H), 1.91-1.89 (s, 3H); MS (EI) for C23H18ClF3IN3O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bf). 3-{[(4-klorfenyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (d, 1H), 7.35-7.30 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.62-6.54 (m, 3H), 6.53-6.44 (d, 1H), 4.22-4.15 (d, 1H), 4.06-3.98 (t, 2H), 3.88-3.82 (d, 1H), 3.26-3.22 (s, 2H), 1.96-1.94 (s, 3H); MS (EI) for C23H18ClF3IN3O2: 588 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bg). 3-[(5-amino-3-metyl-1H-pyrazol-1-yl)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38-7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.98-6.90 (q, 1H), 6.56-6.49 (t, 1H), 5.16-5.14 (s, 1H), 4.36-4.30 (d, 1H), 4.22-4.16 (d, 1H), 3.99-3.97 (s, 1H), 3.95-3.90 (d, 1H), 3.77-3.71 (d, 1H), 1.96-1.92 (s, 3H), 1.85-1.82 (s, 3H); MS (EI) for C21H19F3IN5O2: 558 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bh). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(5-metyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.38-7.33 (d, 1H), 7.28-7.24 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.98-6.90 (q, 1H), 6.56-6.49 (t, 1H), 5.22-5.19 (s, 1H), 4.15-4.08 (d, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.75-3.68 (d, 1H), 3.20-3.18 (s, 2H), 2.07-2.05 (s, 3H), 1.85-1.82 (s, 3H); MS (EI) for C21H19F3IN5O2: 558 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bi). 3-[(dietylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.54 (s, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.38-7.35 (dt, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.56 (b, 1H), 4.06-4.04 (d, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.72-3.69 (d 1H), 2.51-2.49 (m, 6H), 0.86-0.83 (t, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(dimetylamino)metyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO):
8.56 (s, 1H), 7.59-7.56 (dd, 1H), 7.38-7.36 (dt, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 5.55 (b, 1H), 4.07-4.05 (d, 1H), 3.89-3.84 (t, 2H), 3.74-3.719 (d, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.19 (br s, 6H); MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bk). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.40 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.22-4.11(br m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.32 (s, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bm). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(prop-2-en-1-ylamino)metyl]azetidin-3-ol):<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 4.13 (br m, 4H), 3.26 (d, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.02 (s, 1H); MS (EI) for C21H19F3IN3O2: 518 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol):<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.95 (dd, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 8H); MS (EI) for C24H27F3IN3O3: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bo). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetylprop-2-yn-1-yl)amino]metyl}azetidin-3-ol):<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.20 (br, 1H), 4.07 (br, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.58 (m, 4H), 0.92 (dd, 6h); MS (EI) for C22H21F3IN3O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bp). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol):<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.44 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H) 2.02 (AcOH; s, 3H), 1.86 (m, 4H); MS (EI) for C22H21F3IN5O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(etyloksy)propyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.49 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.26-4.03 (br m, 4H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.92-2.73 (m, 4H), 1.72 (m, 2H) 1.18 (t, 3H); MS (EI) for C22H23F3IN3O3: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(br). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3,3-dimetylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.18 (br, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.71 (m, 2H) 2.05 (AcOH; s, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.90 (s, 9H); MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bs). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-metylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.27-3.61 (br m, 6H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, 2H) 2.05 (AcOH; s, 3H), 1.61 (m,1H), 1.43 (m, 2H), 0.90 (d, 6H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 547 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bt). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(dimetylamino)propyl]amino}metyl)azetidin-3-ol: MS (EI) for C22H26F3IN4O2: 563 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bu). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.24-4.00 (br m, 6H), 2.84 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.94 (m, 2H); MS (EI) for C23H21F3IN5O2: 586 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bv). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[2-(metyltio)etyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.49 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.26-4.03 (br m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.08 (s, 3H); MS (EI) for C23H21F3IN3O2S: 552 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bw). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1,3,3-tetrametylbutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.25-4.01 (br m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.90 (s, 9H); MS (EI) for C25H31F3IN3O2: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bx). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.50 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.27-4.01 (br m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.89 (s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN4O3: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(by). 3-{[(3-amino-2-hydroksypropyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H22F3IN4O3: 551 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(bz). 1-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}pyrrolidin-3-ol: MS (EI) for C21H21F3IN3O3: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ca). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({(2S)-2-[(metyloksy)metyl]pyrrolidin-1-yl}metyl)azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cb). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyfenyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.89-5.98 (m, 6H), 4.92 (s, 1H), 4.28-4.05 (br m, 4H), 3.44 (s, 2H); MS (EI) for C23H19F3IN3O3: 570 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cd). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(4-hydroksyfenyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40-7.05 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.42 (d, 1H) 4.04-3.98 (m, 4H), 3.18 (s, 2H); MS (EI) for C23H19F3IN3O3: 570 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ce). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(3-hydroksyfenyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.15 (d, 1H) 6.09-6.01 (m, 3H), 4.16-3.95 (br m, 4H), 3.22 (d, 2H) 2.15 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C23H19F3IN3O3: 570 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cf). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(fenyloksy)metyl]azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H18F3IN2O3: 555 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cg). 3-({[1-({3, 4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)propan-1,2-diol: MS (EI) for C20H21F3IN3O4: 552 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ch). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(fenyltio)metyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.46 (s, 1H), 7.45-7.23 (m, 5H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.14-3.92 (br m, 4H), 3.33 (s, 2H); MS (EI) for C23H18F3IN2O2: 571 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ci). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(4-hydroksybutyl)amino]metyl}azetidin-3-ol):<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.43 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.73 (s, 2H); MS (EI) for C21H23F3IN3O3: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cj). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksyetyl)oksy]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.51 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.21-4.05 (br m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.66 (m, 2H); MS (EI) for C19H18F3IN2O4: 523 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ck). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1S,2S)-2-hydroksycykloheksyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cm). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1,1-dimetyl-2-pyrrolidin-1-yletyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.49 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.25-4.07 (br m, 4H), 2.88 (d, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C25H30F3IN4O2: 603 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cn). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.41-7.11 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 4.12-3.98 (br m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.08 (AcOH; s, 4H) ,2.05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN5O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(co). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]amino}metyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 4H), 3.3.80 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.05 (AcOH; s, 3H); MS (EI) for C22H21F3IN5O2: 572 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cp). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(2S)-2-(metyloksy)cyklopentyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cq). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(1R)-2-hydroksycykloheksyl]amino}metyl)azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cr). N-[3-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)fenyl]metansulfonamid:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 7.33 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.03-5.98 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.08-3.77 (br m, 5H), 2.88 (s, 3H); MS (EI) for C24H22F3IN4O4S: 647 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cs). 3-{[(4-aminofenyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3):
8.44 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.64-6.53 (m, 5H), 4.22-4.04 (br m, 4H), 3.34 (s, 2H); MS (EI) for C23H20F3IN4O2: 569 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(ct). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-hydroksy-2-metylcyklopentyl)amino]metyl}azetidin-3-ol: MS (EI) for C23H25F3IN3O3: 576 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cu). 3-[(cyklopentylamino)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.44 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 4.17-4.10 (m,1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H). MS (EI) for C22H23F3IN3O2: 546 (MH<+>)
EKSEMPEL 3(cv). 3-{[(cykloheksylmetyl)amino]metyl}-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetat (salt):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (dd, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3 (s,2H), 2.62 (d, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.45 (m, 6H), 1.40-1.07 (m, 3H), 1.04-0.80 (m, 2H). MS (EI) for C24H27F3IN3O2: 574 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cw). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(propylamino)metyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.69 (d, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.81 (t, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cx). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(2-metylpropyl)amino]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.56 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.70 (d, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.79 (d, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 3(cy). metyl (2xi)-2-deoksy-2-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}amino)-beta-D-arabino-heksopyranosid:<1>H NMR (400 MHz, d4-metanol, ~3:1 blanding av anomerer): δ 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (q, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.19-5.92 (m, 4H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.56-3.18 (m, 5H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.56 (m, 0.25H), 2.29 (m, 0.75H) MS (EI) for C24H27F3IN3O7: 652 (M-H).
EKSEMPEL 3(cz). 3-({[3-(dietylamino)propyl]amino}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.00 (q, 1H), 6.66-6.58 (t, 1H), 4.24-4.16 (d, 1H), 4.11-3.99 (t, 2H), 3.92-3.85 (d, 1H), 3.10-3.02 (m, 8H), 2.99-2.96 (s, 2H), 2.92-2.87 (t, 2H), 1.93-1.87 (s, 3H), 1.27-1.20 (t, 6H); MS (EI) for C24H30F3IN4O2: 591 (MH<+>).
EKSEMPEL 4
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-karboksamid
Til en løsning av l-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksylsyre (15 mg, 0.03 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 1, i N,N-dimetylformamid (2.00 mL) ble det tilsatt HBTU (38 mg, 0.10 mmol). Blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur fulgt av tilsetning av 2-aminoetanol (3.6 μL, 0.06 mmol) og N- metylmorfolin (110 μL, 1.00 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager, deretter ble blanding fortynnet med klorform (20 mL), og vasket med vann (30 mL). Vannfasen ble tilbakeekstrahert med klorform (10 mL). De kombinerte organiske fasene tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med høytrykksvæskekromatografi som ga tittelforbindelsen (9.20 mg, 58%) som trifluoreddiksyresaltet: Ή NMR (400MHz, CDC13): 8.54 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.40-4.24 (br, 3H), 3.83-3.23 (br m, 7H), 1.18 (t, 3H); MS (EI) for C19H17F3IN303: 542 (MNa<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 4(a) : 1 -( { 3 ,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl }karbonyl)-V-(3,4-dihydroksybutyl)azetidin-3-karboksamid: Ή NMR (400 MHz, CDC13): 8.55 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.18-1.28 (m, 2H). MS (EI) for C21H21F3IN304: 562 (M-H).
EKSEMPEL 4(b): N-butyl-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.29 (br m, 3H), 3.27 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>), 554 (MNa<+>).
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17.7.12 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.57 (br, 1H), 5.21-5.16 (m, 2H), 4.59 (br, 1H), 4.30 (br m, 3H), 3.9 (tt, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H) ); MS (EI) for C20H17F3IN3O2: 516 (MH<+>), 538 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(c): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-etylazetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H),7.17-7.12 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.28 (br m, 1H), 3..36-3.29 (m, 2H), 3.27- 3..20 (m, 1H), 1.15 (t, 3H); MS (EI) for C19H17F3IN3O2: 504 (MH<+>), 526 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(d): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H),7.16-7.12 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.57 (br, 1H), 4.28 (br, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.18 (br, 1H); MS (EI) for C19H17F3IN3O3: 542 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(e): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-piperidin-1-yletyl)azetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 11.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.42 (b, 1H), 4.26 (br m, 3H), 3.68 (br s, 2H), 3.58 (br d, 2H), 3.36 (br m, 1H)3.17 (br s, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.92 (m, 5 H); MS (EI) for C24H26F3IN4O2: 587 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(f): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-fenylazetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.37 (br, 3H), 3.43 (m, 1H); MS (EI) for C23H17F3IN3O2: 574 (MNa<+>).
EKSEMPEL 4(g) : N- [2-(dietylamino)etyl] - 1 -( { 3 ,4-difluor-2- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksamid: Ή NMR (400MHz, CDC13): 11.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.44-4.22 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 5H), 1.33(t, 6H); MS (EI) for C2iH21F3IN302: 575 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(h): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-[(2,3-dihydroksypropyl)oksy]azetidin-3-karboksamid: MS (EI) for C20H19F3IN305: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(i): l-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)azetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.40 (br s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 (br d, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.89-6.76 (m, 2H), 6.58 (ddd, 1H), 4.58-4.40 (br, 1H), 4.27 (br t, 2H), 4.22-4.14 (br, 1H), 4.08-3.12 (m, 5H), 2.18-1.82 (br, 2H); MS (EI) for C20H19F3IN3O4: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 4(j): 1 -( { 3 ,4-Difluor-2- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl }karbonyl)-N-hydroksyazetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.23-8.10 (b, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.52-4.38 (b, 1H), 4.32-4.08 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H); MS (EI) for C17H13F3IN303: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 5
6-({3-[dimetylamino)metyl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin
En blanding av l-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-karboksylsyre (196 mg, 0.41 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 1, trietylamin (58 μΕ, 0.41 mmol), PyBOP (213 mg, 0.41 mmol) og natriumborhydrid (48 mg, 1.24 mmol) i tetrahydrofuran (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble fordelt mellom 20% vandig sitronsyre og etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et farveløst residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 60% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 48 mg, 0.11 mmol (25%) av [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metanol som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.03 (d, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H). MS (EI) for C17H14F3IN2O: 463 (MH<+>).
En løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metanol (48 mg, 0.11 mmol), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (18 mg, 0.16 mmol) og metansulfonylklorid (10 μL, 0.13 mmol) i tetrahydrofuran (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble deretter fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et farveløst residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 70% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 28 mg, 0.05 mmol (47%) av [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]metyl metansulfonat som et farveløst residue som umiddelbart ble løst i etylenglykol dimetyleter (2 mL). Til løsningen ble det tilsatt dimetylamin (overskudd) og løsningen ble rørt i et forseglet rør ved 50 ºC i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 12 mg, 0.02 mmol (40%) av 6-({3-[dimetylamino)-metyl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilinacetatsalt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.54 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.39 (d, 2H), 1.85 (s, 6H); MS (EI) for C19H19F3IN3O: 490 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 5(a): 2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-1-yl)karbonyl]anilin:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.54 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.69-2.85 (m, 4H), 1.05 (d, 6H). MS (EI) for C2oH21F3IN30: 502 (M-H).
EKSEMPEL 5(b): 2-({[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-2-yl] metyl }amino)etanol: MS (EI) for C19H19F3IN302: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 5(c): N-{ [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-2-yl]metyl}etane-1,2-diamin: MS (EI) for C19H20F3IN4O: 505 (MH<+>).
EKSEMPEL 5(d): 6-({3-[dimetylamino)metyl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilinacetatsalt: Ή NMR (400 MHz, DMSO): 8.54 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.39 (d, 2H), 1.85 (s, 6H); MS (EI) for CI9HI9F3IN30: 490 (MH<+>).
EKSEMPEL 6
l-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on
l-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (132 mg, 0.295 mmol)ures ble fremstilt tilsvarende de i Eksempel 1, oppløsning i diklormetan (8 mL) og avkjøling til 0°C. Dess-Martin periodinan (187 mg, 0.441 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning: 10% natriumtiosulfatløsning (1:1; 6 mL) og fortynnet med etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 40-50% etylacetat i heksan) ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (122 mg, 0.273 mmol, 93% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.43 (br s, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 4.94-4.93 (m, 4H); MS (EI) for C16H10F3IN2O2: 447 (MH<+>).
EKSEMPEL 7
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)azetidin-3-ol
Metyltrifenylfosfoniumbromid (508 mg, 1.42 mmol) ble behandlet med kalium tertbutoksid (159 mg, 1.42mmol) i tetrahydrofuran (5 mL) ved 0°C i 10 minutter. 1-({ 3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (270 mg, 0.605 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 6, ble løst i tetrahydrofuran (2 mL) og tilsatt til blandingen. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer og deretter ble blandingen filtrert og filtratet fordelt mellom etylacetat og vann. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 20% etylacetat i heksan) ga 2,3-difiuor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(3-metylidenazetidin- 1 -yl)karbonyl] anilin (57 mg, 0.128 mmol, 21% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.56 (br s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 5.14-5.00 (br, 2H), 4.74 (br d, 4H); MS (EI) for C17H12F3IN20: 445 (MH<+>).
2, 3-Difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(3-metylidenazetidin-1-yl)karbonyl] anilin (56 mg, 0.126 mmol) og 4-metylmorfolin N-oksid (44 mg, 0.376 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 10 mL) og osmiumtetroksid (4 vekt-% i vann; 0.7 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 80% etylacetat i heksan) og deretter omvendt fase HPLC ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)azetidin-3-ol (17 mg, 0.036 mmol, 28% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.43 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 4.25-4.00 (m, 4H), 3.78 (s, 2H); MS (EI) for C17H14F3IN203: 479 (MH<+>).
EKSEMPEL 8
3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
Til en løsning av 4-iodo-2-(metyltio)pyrimidin (2.00 g, 7.92 mmol) i tetrahydrofuran (4.00 ml) ble det tilsatt isopropylmagnesiumklorid (815 mg, 7.92 mmol). Blandingen ble rørt i 1 time ved 0°C, fulgt av tilsetning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidien-lkarboksylat (1.64 g, 9.60 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur og rørt i 6 timer. Reaksjonen ble stoppet med 1 N saltsyre (10 mL) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (Si02, heksan/etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metyltio)pyrimidin-4-yl]azetidin-l-karboksylat (380 mg, 16%) som en gul olje. Ή NMR (400 MHz, CDC13): 8.62-8.59 (d, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 5.14-5.11 (s, 1H), 4.29-4.24 (d, 2H), 4.13-4.08 (d, 2H), 2.61-2.58 (s, 3H), 1.50-1.47 (s, 9H); MS (EI) for C13H19N303S: 298 (MH<+>).
En løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metyltio)pyrimidin-4-yl]azetidin-lkarboksylat (480 mg, 1.62 mmol), og 3-klorperoksybenzosyre (558 mg, 3.23 mmol) i diklormetan (25 mL) ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonen ble stoppet med en mettet løsning av natriumtiosulfat og pH justert til 7 med natriumkarbonat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Det resulterende urene 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]azetidin-l -karboksylat (524 mg, 98%) ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.01-8.97 (d, 1H), 7.96-7.93 (d, 1H), 4.57-4.53 (s, 1H), 4.31-4.27 (d, 2H), 4.23-4.18 (d, 2H), 3.42-3.39 (s, 3H), 1.50-1.47 (s, 9H); MS (EI) for C13H19N3O5S: 330 (MH<+>).
En løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[2-(metylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]azetidin-1-karboksylat (215 mg, 0.652 mmol), og vandig ammoniakk (7 mL, 28% løsning) i dioksan (15 mL) i en forseglet stålbombesylinder ble varmet opp til 80<o>C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet fordampet. Residuet ble løst i diklormetan og en løsning av mettet natriumkarbonat. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Det resulterende urene 1,1-dimetyletyl 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (140 mg, 100%) ble anvendt uten ytterligere rensing.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.38-8.35 (d, 1H), 6.97-6.94 (d, 1H), 5.30-5.28 (s, 2H), 4.23-4.18 (d, 2H), 4.08-4.04 (d, 2H), 1.48-1.45 (s, 9H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (140 mg, 0.524 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (3 ml). Reaksjonsblandingen was rørt i 2h ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Det resulterende urene 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (87 mg, 100%) ble anvendt uten ytterligere rensing.
En løsning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (201 mg, 0.512 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (87 mg, 0.52 mmol), benzotriazol-1-yl-oksy-tris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat (293 mg, 0.563 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (270 uL, 2.82 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (22 mg, 7%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.23-8.20 (d, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (d, 1H), 6.70-6.63 (t, 1H), 4.59-4.54 (d, 1H), 4.45-4.40 (d, 1H), 4.23-4.18 (d, 1H), 3.04-3.99 (t, 1H); MS (EI) for C20H15F3IN5O2: 542 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 8(a): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-pyridin-2-ylazetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.47 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.12 (d, 1H). MS (EI) for C21H15F3IN3O2: 526 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(b): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-2-yl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.42 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 6.63 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.16 (d, 1H). MS (EI) for C19H14F3IN4O2: 515 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(c): 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55 (br s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.25 (d, 1H). MS (EI) for C23H16F3IN4O2: 565 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(d): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(5-metyl-1H-imidazol-2-yl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.41 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (EI) for C20H16F3IN4O2: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(e): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-prop-2-en-1-ylazetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.27-5.20 (m, 2H), 4.22-3.94 (m, 4H), 2.52 (d, 2H), 2.25 (s, 1H); MS (EI) for C19H16F3IN2O2: 489 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(f): 3-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]propan-1,2-diol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43 (br s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 4.31-3.91 (m, 5H), 3.68 (br d, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 2H); MS (EI) for C19H18F3IN2O4: 523 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(g): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-etenylazetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H); MS (EI) for C18H14F3IN2O2: 475 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(h): 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etan-1,2-diol hydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.66 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.74-6.65 (m, 1H), 4.50-3.58 (br, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.56-3.32 (m, 3H); MS (EI) for C18H16F3IN2O4: 509 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(i): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-etylazetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.23 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.14-3.94 (m, 4H), 1.78 (q, 2H), 0.96 (t, 3H); MS (EI) for C18H16F3IN2O2: 477 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(j): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-metylazetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.31 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.24-4.04 (m, 4H), 1.55 (s, 3H); MS (EI) for C17H14F3IN2O2: 463 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(k): 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.22-8.20 (d, 1H), 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.88-6.84 (d, 1H), 6.70-6.61 (t, 1H), 4.59-4.54 (d, 1H), 4.44-4.39 (d, 1H), 4.23-4.19 (d, 1H), 4.05-3.99 (d, 1H), 3.90-3.81 (d, 1H), 1.99-1.97 (s, 3H); MS (EI) for C20H15F3I N5O2: 542 (MH<+>).
EKSEMPEL 8(m): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-pyrrol-2-yl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.37 (dd, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.06-5.98 (m, 2H), 4.49-4.40 (m,1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.15-88-4.07 (m, 1H). MS (EI) for C20H15F3IN3O2: 514 (MH<+>)
EKSEMPEL 8(n): 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-mety 1- 1H-imidazol-2-y 1) azetidin- 3 -ol :<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.34 (dd, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.52-4.44 (m,1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.68 (s, 3H). MS (EI) for C2oH16F3IN402: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 9
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(trifluormetyl)azetidin-3-ol
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (25 mg, 0.056 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i Eksempel 6, ble tatt opp i DMF (0.5 mL) fulgt av tilsetning av (trifluormetyl)trimetylsilane (40 μΕ, 0.28 mmol) og cesiumkarbonat (22 mg, 0.067mmol) og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom etyleter og vann og den organiske fasen ble vasket tre ganger med ytterligere vann og deretter med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi av residuet ved anvendelse av heksametylacetat 3:2 som eluent ga l-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(trifluormetyl)azetidin-3-ol (19.8 mg, 69% utbytte) som et farveløs krystallinsk faststoff.<1>H-ΝΜR (400 MHz, CDC13): 8.31-8.26 (br, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.18 (br s, 2H). MS (EI) for C17H11F6IN202: 517 (MH<+>).
EKSEMPEL 10
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on oksim
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (100 mg, 0.22 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 6, i dioksan (1.0 mL) ble det tilsatt hydroksylamin (0.10 mL, 50% løsning i vann, 1.5 mmol), og den resulterende løsningen ble varmet opp til 60°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det urene produktet ble renset med omvendt fase HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on oksim (56 mg, 54% utbytte):<1>HNMR (400MHz, CDC13), 8.43 (br s), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (dd,1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.87-6.81 (m,1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.89 (br s, 2H), 4.85 (br s, 2H); MS (EI) for
C16H11F3IN302: 462 (MH<+>).
Eksempel 11
N-butyl-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (0.09 M i acetonitril, 500 μΕ, 0.045 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 2, ble det tilsatt trietylamin (20 μΕ, 0.135 mmol) og n-butylbromid (6.14 μΕ, 0.054 mmol) fulgt av ytterligere acetonitril (1.0 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter den ble renset direkte med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (8.4 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.50 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.20 (br s, 3.5H), 2.56 (t, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, 3H). MS (EI) for C20H21F3IN30: 504 (MH<+>).
EKSEMPEL 12
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-metylazetidin-3-amin
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin (0.10 M i acetonitril, 1.0 mL, 0.09 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 2, i 1:1 forhold av metanol og tetrahydrofuran (2.0 mL) ble det tilsatt formaldehyd (37 vekt-%, 6.7 μΕ, 0.09 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (11.0 mg, 0.18 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet med mettet vandig ammoniumklorid. Løsningen ble deretter renset direkte med omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (14.9 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.13 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.46-4.33 (br m, 4H), 3.93 (br m, 1H), 2.64 (s, 3H). MS (EI) for C17H15F3IN30: 462 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 12(a). 1 -( { 3 ,4-difluor-2- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl }karbonyl)-V-mety lazetidin- 3 -amin :<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.13 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.46-4.33 (br m, 4H), 3.93 (br m, 1H), 2.64 (s, 3H). MS (EI) for C17H15F3IN30: 462 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(b). 2-{[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]amino}etanol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 4.43 (br m, 3H), 3.98 (br m, 1H), 3.87 (br m, 1H), 3.02 (br m, 1H), 1.24-1.20 (m, 1H). MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(c). N-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]propan-1,3-diamin:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.76-1.69 (m, 2H). MS (EI) for C19H20F3IN4O: 505 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-etylazetidin-3-amin:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 4.49 (br s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.14 (t, 3H). MS (EI) for C18H17F3IN3O: 476 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(e). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2-metylpropyl)azetidin-3-amin:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.34 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.91 (d, 6H). MS (EI) for C20H21F3IN3O: 504 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(f). N-(cyklopropylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.78 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 4.10 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.49 (d, 2H), 2.01 (s, 4H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.53 (d, 2H), 0.13 (d, 2H). MS (EI) for C20H19F3IN3O: 502 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(g). N-(cykloheksylmetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.33 (br m, 2H), 4.02 (br s, 1H) 3.87 (br s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.38 (d, 2H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.27-1.12 (m, 3H), 0.94-0.84 (m, 2H). MS (EI) for C23H25F3IN30: 544 (MH<+>).
EKSEMPEL 12(h). N-(cyklopentylmetyl)- 1-({ 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin:<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.32 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.02-3.96 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.54 (br s, 5H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.24-1.15 (m, 2H). MS (EI) for C22H23F3IN30: 530 (MH<+>).
EKSEMPEL 13
1-({2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin
2,4,6-Trifluorbenzosyre (643 mg, 3.65 mmol) og 2-fluor-4-jodanilin (1.0 g, 4.22 mmol) ble tatt opp i acetonitril (30 mL) fulgt av tilsetning av litiumamid (290 mg, 12.7 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60°C under en nitrogenatmosfære i en time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen det tilsatt til 1 N vandig saltsyre (100 mL) og det dannede presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket en gang med vann og deretter heksan og tørket i vakuum som ga 2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-benzosyre (849 mg, 59% utbytte) som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 13.72 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) 7.28 (tr, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.53 (d, 1H).
2,4-Difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (100 mg, 0.25 mmol) ble tatt opp i DMF (1 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (137 mg, 0.26 mmol) og blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble NMM (60 μΕ, 0.5 mmol) og kommersielt tilgjengelig 1,1-dimetyletylazetidin-3-ylkarbamat (43 mg, 0.25 mmol) etterfølgende tilsatt. Blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket tre ganger med ytterligere vann og deretter saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi av residuet ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:1 som eluent ga 1,1-dimetyletyl [1-({2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat (125 mg) som en farveløs olje.
Oljen ble tatt opp i trifluoreddiksyre (1 mL) og ble stående ved romtemperatur i 5 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og den organiske fasen ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Den organiske løsningen ble filtrert og konsentrert og deretter ble residuet tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N HC1 i dioksan til sur løsning. Løsningen ble konsentrert og residuet triturert med etyleter som ga et tykt presipitat. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum som ga 1-({2,4-difluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-aminhydroklorid (58 mg, 48% totalt utbytte).<1>H-NMR (400 MHz, D -DMSO): 8.67 (br s, 3H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25 (tr, 1H), 6.77 (tr, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 3H). MS (EI) for C H F IN O: 448 (MH<+>).
EKSEMPEL 14
1-({4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin
2,4,5-Trifluorbenzosyre (643 mg, 3.65 mmol) og 2-fluor-4-jodanilin (1.0 g, 4.22 mmol) ble tatt opp i acetonitril (30 mL) fulgt av tilsetning av litiumamid (290 mg, 12.7 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60°C under en nitrogenatmosfære i en time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt til 1 N vandig saltsyre (100 mL) og det dannede presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket en gang med vann og deretter med heksan og tørket i vakuum som ga 4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (624 mg, 43% utbytte) som et gyllenbrunt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, D -DMSO): 13.65 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.84 (tr, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (tr, 1H), 7.03-6.98 (dd, 1H).
4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (100 mg, 0.25 mmol) ble tatt opp i DMF (1 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (137 mg, 0.26 mmol) og blandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble NMM (60 μL, 0.5 mmol) og kommersielt tilgjengelig l,l-dimetyletylazetidin-3-ylkarbamat (43 mg, 0.25 mmol) etterfølgende tilsatt.
Blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket tre ganger med ytterligere vann og deretter med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering fulgt av silikagelflashkromatografi av residuet ved anvendelse av heksametylacetat 3:1 som eluent ga 1,1-dimetyletyl [1-({4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-yl]karbamat (131 mg) som en farveløs olje. Oljen ble tatt opp i trifluoreddiksyre (1 mL) og ble stående ved romtemperatur i 5 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og den organiske fasen ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Den organiske løsningen ble filtrert og konsentrert og deretter ble residuet tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N HC1 i dioksan til løsningen var sur. Løsningen ble konsentrert og residuet triturert med etyleter som ga et tykt presipitat. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum som ga 1-({4,5-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-amin hydroklorid (67 mg, 55% totalt utbytte).<1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 9.02 (s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.68 (dd, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.22 (tr, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.23 (br s, 2H), 4.03 (br m, 2H). MS (EI) for C16H13F3IN30: 448 (MH<+>).
EKSEMPEL 15
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid
1-(Difenylmetyl)azetidin-3-ol hydroklorid (2.75 g, 9.98 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de beskrevet for Skjema 1 i den generelle syntesedelen, 3 A molekylsikt og 4-metylmorfolin (1.1 mL, 10.0 mmol) ble suspendert i diklormetan (20 mL) ved 0°C. 4-Metylmorfolin N-oksid (2.93 g, 25.0 mmol) og tetrapropyl ammoniumperrutenat (140 mg, 0.399 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en silikaplugg ved anvendelse av 5% trietylamin i etylacetat som eluent. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 8:1 heksan:etylacetat) ga 1-(difenylmetyl)azetidin-3-on (871 mg, 3.68 mmol, 37% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.46 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.01 (s, 4H); MS (EI) for C16H15NO: 238 (MH<+>).
1-(Difenylmetyl)azetidin-3-on (600 mg, 2.53 mmol) ble løst i diklormetan (1 mL) og behandlet med trietylamin (0.5 mL, 3.59 mmol) og trimetylsilylcyanide (0.8 mL, 6.01 mmol) ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter ble blandingen konsentrert i vakuum som ga 1-(difenylmetyl)-3-[(trimetylsilyl)oksy]azetidin-3-karbonitril (774 mg, 2.30 mmol, 91% utbytte) som et gult faststoff. 1-(difenylmetyl)-3-[(trimetylsilyl)-oksy]azetidin-3-karbonitril (250 mg, 0.744 mmol) ble løst i diklormetan (2 mL) ved 0ºC og konsentrert svovelsyre (0.2 mL) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og ble deretter avkjølt til 0ºC og 25% ammoniumhydroksidløsning ble tilsatt forsiktig dråpevis til pH ~10-11. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et residue som ble triturert med heksan/eter som ga 1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid (160 mg, 0.567 mmol, 76% utbytte) som et off-white faststoff:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 (br s, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.61 (br s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.20 (dd, 2H); MS (EI) for C17H18N2O2: 283 (MH<+>).
1-(Difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid (1.1 g, 3.90 mmol) ble behandlet med 10% natriumhydroksid i etanol (15 mL) og vann (2 mL) til refluks i 2 timer og blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble nøytralisert med 1 N saltsyre (pH ~7) og presipitatet ble samlet opp ved filtrering og lyofilisert som ga 1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyre (antatt 3.90 mmol) som ble anvendt uten ytterligere rensing:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.45-7.40 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.46 (dd, 2H), 3.02 (dd, 2H); MS (EI) for C17H17NO3: 284 (MH<+>).
1-(Difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyre (antatt 3.90 mmol) ble suspendert i metanol (40 mL) og 4 N saltsyre i dioksan (1 mL, 4 mmol) ble tilsatt. 20 vekt-% palladiumhydroksid på karbon (100 mg) ble tilsatt til løsningen og blandingen ble behandlet med hydrogen ved 40 psi i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyrehydroklorid som ble løst i tetrahydrofuran (5 mL) og vann (5 mL) og behandlet med kaliumkarbonat (1.615 g, 11.7 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (935 mg, 4.29 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer og deretter ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige porsjonen ble ekstrahert med etylacetat og deretter surgjort til pH ~3-4 og ekstrahert to ganger mer med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 1-{[(1,1-dimetyletyl)oksy]karbonyl}-3-hydroksyazetidin-3-karboksylsyre som ble løst i DMF (3 mL). Benzotriazol-1-yloksytris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat (2.028 g, 3.90 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.7 mL, 4.03 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble allylamin (0.6 mL, 8.03 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 17 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og deretter tørkt over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[(prop-2-en-1-ylamino)karbonyl]azetidin-1-karboksylat (782 mg, 3.05 mmol, 78% utbytte fra 1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-[(prop-2-en-1-ylamino)karbonyl]azetidin-1-karboksylat (782 mg, 3.05 mmol) ble løst i metanol (10 mL) og 4 N saltsyre i dioksan (2 mL, 8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 15 minutter og ble deretter konsentrert i vakuum som ga 3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamidhydroklorid (3.05 mmol).
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (1.20 g, 3.05 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 4-(dimetylamino)pyridin (1.20 g, 9.86 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (701 mg, 3.66 mmol) ble løst i DMF (10 mL).
Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamidhydroklorid (3.05 mmol) i DMF (5 mL) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 60-85% etylacetat i heksan) og deretter omvendt fase HPLC ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamid (150 mg, 0.282 mmol, 9% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.64 (br s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 5.83-5.72 (m, 1H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H); MS (EI) for C20H17F3IN3O3: 532 (MH<+>).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksy-N-prop-2-en-1-ylazetidin-3-karboksamid (88 mg, 0.166 mmol) og 4-metylmorfolin N-oksid (58 mg, 0.496 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 10 mL) og osmiumtetroksid (2.5 vekt-% i vann; 0.1 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer, og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og blandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann.
Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing med omvendt fase HPLC ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid (68 mg, 0.120 mmol, 72% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.65 (br s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 5.00-4.10 (br, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.34-3.21 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H); MS (EI) for C20H19F3IN3O5: 566 (MH<+>).
EKSEMPEL 15(a). Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt: 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-karboksamid:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.63 (br s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.83 (d, 1H); MS (EI) for C17H13F3IN3O3: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 16
6-{[3-(aminometyl)-3-(metyloksy)azetidin-1-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin
Fenylmetyl 1-oksa-5-azaspiro[2.3]heksan-5-karboksylat (165 mg, 0.75 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3, i THF (1 mL) ble det tilsatt til vannfri ammoniakk mettet i THF (10 mL) og blandingen ble rørt i et forseglet kar ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen ble deretter konsentrert og tatt tilbake i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av di-tert-butyldikarbonat (164 mg, 0.75 mmol) og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble deretter konsentrert og residuet renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat (1:1) som eluent som ga fenylmetyl 3-[({[(1,1-dimetyletyl)oksy]-karbonyl}amino)metyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (16.5 mg, 7% utbytte) og ureagert epoksid (120 mg, 73% utvinning).<1>H-NMR (400 MHz, CDC13): 7.34 (m, 5H), 5.10 (br, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.90 (dd AB, 4H), 3.41 (d, 2H), 1.44 (s, 9H).
Fenylmetyl 3-[({ [(1,1-dimetyletyl)oksy]karbonyl}amino)metyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (16.5 mg, 0.05 mmol) og 10% Pd/C (8 mg) ble tatt opp i metanol (2 mL) og blandingen ble hydrogenert ved omgivelsestrykk i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert og tørket i vakuum. Residuet ble tatt opp i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av DIPEA (10 μL, 0.06 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (19.8 mg, 0.05 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Konsentrering og rensing av residuet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksametylacetat (1:1.5) ga 1,1-dimetyletyl {[1-({3,4-difluor-2[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}karbamat (19 mg, 66% utbytte).
1.1-Dimetyletyl {[l-({3,4-difluor-2[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}karbamat (8.0 mg, 0.014 mmol) og sølv (I) oksid (12 mg, 0.05 mmol) ble tatt opp i metyljodid (0.5 mL) og blandingen ble brakt til refluks i 4 timer. Suspensjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med et overskudd av etyleter og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksametylacetat (1:1) som eluent som ga 1.1-dimetyletyl {[l-({3,4-difluor-2[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(metyloksy)azetidin-3-yl]metyl}karbamat (2 mg). Materialet ble tatt opp i TFA (0.5 mL) og ble stående i 5 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble azeotropisk behandlet to ganger fra metanol (2 mL) og residuet tørket i vakuum som ga 6-{[3-(aminometyl)-3-(metyloksy)azetidin-1-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin trifluoracetatsalt (2.3 mg, 27% utbytte) som et amorft faststoff. MS (El) for C18H17F3IN30: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 17
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol
En løsning av tert-hutylacetat (566 μL, 4.2 mmol) i THF (10 mL) ble avkjølt til -78 °C. Til løsningen ble det tilsatt LHMDS (5.25 mL av en 1.0 M løsning i heksan, 5.25 mmol), og den resulterende blanding ble rørt i 20 minutter ved -78 °C. Til løsningen ble det tilsatt l-(difenylmetyl)azetidin-3-on (500 mg, 2.1 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 15. Etter røring i 1 time, ble mettet vandig ammoniumklorid tilsatt, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Vann og eter ble tilsatt, og den resulterende tofaseblandingen ble fordelt. Vannfasen ble ekstrahert en gang med eter. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (80% heksan: 20% etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl [1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetat som et matt gult faststoff (644 mg, 1.8 mmol, 87% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl [1-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetat (333 mg, 0.94 mmol) i THF (3 mL) ved 0<o>C ble det tilsatt litiumaluminumhydrid (940 μL av en 1.0 M løsning i THF, 0.94 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer og 20 minutter med oppvarming til romtemperatur. Vvann (36 μL) ble tilsatt forsiktig til løsningen, fulgt av 15% natriumhydroksid (36 μL) og mer vann (108 μL). Det resulterende presipitatet ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert til tørrhet som ga 1-(difenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (228 mg, 0.80 mmol, 85% utbytte) som en farveløs sirup.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).
Palladiumhydroksid (100 mg) ble suspendert i en løsning av 1-(difenylmetyl)-3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (228 mg, 0.80 mmol) i metanol (15 mL) og blandingen ble underkastet hydrogenatmosfære ved 50 psi i 4 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol. Dette materialet ble anvendt i etterfølgende reaksjon uten rensing. Til en løsning av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (314 mg, 0.80 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, i DMF (4 mL) ble det tilsatt PyBOP (416 mg, 0.80 mmol) og trietylamin (223 μL, 1.6 mmol). Til slutt ble det ikke-rensede 3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt og sjiktene ble separert.
Vannfasen ble ekstrahert med en gang mer med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi, eluert med etylacetat, som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksyetyl)-azetidin-3-ol som en farveløs olje (303 mg, 0.62 mmol, 78% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.28 (br m, 4H), 3.94 (br s, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.02 (m, 2H); MS (EI) for C18H16F3IN2O3: 491 (M-H).
En løsning av oksalylklorid (13 μL, 0.15 mmol) i diklormetan (1 mL) ble avkjølt til -78<o>C og DMSO (22 μL, 0.31 mmol) ble deretter tilsatt. Til denne blandingen ble det tilsatt 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (67.8 mg, 0.14 mmol) som en suspensjon i diklormetan (1 mL). Etter røring ved -78<o>C i 10 minutter ble trietylamin (78 μL, 0.56 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og vasket med 0.5 N HCl. Vannfasen ble deretter ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi som ga [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetaldehyd som et hvitt faststoff (22.1 mg, 0.045 mmol, 32% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.32-3.96 (br m, 4H), 3.41 (t, 2H), 3.07 (s, 1H); MS (EI) for C18H14F3IN2O3: 491 (MH<+>).
Til en løsning av [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]acetaldehyd (38.0 mg, 0.078 mmol) i 1,2-dikloretan (1 mL) ble det tilsatt isopropylamin (27 μL, 0.31 mmol) fulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (26 mg, 0.12 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer før reaksjonen ble stoppet med 1 dråpe konsentrert HCl. Reaksjonsblandingen med den stoppede reaksjonen ble konsentrert til tørrhet og deretter renset med preparativ HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol (21.5 mg) som et matt gult faststoff.<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.54 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 0.97 (d, 6H); MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 18
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{1,1-dimetyl-2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol
N OH NH
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-on (500 mg, 1.12 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 6, i diklormetan (5 mL) avkjølt til 0 ºC ble det tilsatt titaniumtetraklorid (125 μL, 1.12 mmol). Den mørke brune løsning ble rørt ved 0 ºC i 45 minutter, fulgt av tilsetning av metyltrimetylsilyldimetylketenacetal (550 μL, 2.24 mmol) ved 0 ºC. Etter tilsetning blir løsningen varmet opp til romtemperatur og rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en brun olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 10% dietyleter i diklormetan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 520 mg, 0.95 mmol (85%) av metyl 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropanoat som et hvitt skum.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). MS (EI) for C21H20F3IN2O4: 547 (MH-).
En løsning av metyl 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropanoat (520 mg, 0.95 mmol) i 4N vandig kaliumhydroksid (5 mL) ble rørt ved 50 ºC i 1 time. Ved anvendelse av konsentrert vandige saltsyre ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 5, og deretter fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat og den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 300 mg, 0.56 mmol (59%) av 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropansyre som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.49 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 0.88 (s, 6H). MS (EI) for C20H18F3IN2O4: 535 (MH<+>).
Til løsning av 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropansyre (300 mg, 0.56 mmol) i tetrahydrofuran (5 mL) ble det tilsatt trietylamin (80 μL, 0.56 mmol), fulgt av PyBOP (295 mg, 0.56 mmol) og til slutt natriumborhydrid (64 mg, 1.68 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 20% vandig sitronsyre og deretter ble blandingen fordelt med etylacetat. Den organiske porsjonen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et hvitt faststoff som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 60% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 238 mg, 0.46 mmol (82%) av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)azetidin-3-ol som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.53 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 0.76 (d, 6H); MS (EI) for C20H20F3IN2O3: 521 (MH<+>).
En blanding av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)azetidin-3-ol (200 mg, 0.38 mmol) og Dess-Martin periodinan (240 mg, 0.57 mmol) i diklormetan (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. 10% vandig natriumtiosulfat (2 mL) og mettet vandig natriumbikarbonat (2 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutt. Blandingen ble fordelt og vannsjiktet ekstrahert to ganger ved anvendelse av diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et hvitt faststoff som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 30% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet konsentrert i vakuum som ga 100 mg, 0.20 mmol (53%) av 2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-metylpropanal som et hvitt faststoff, som umiddelbart ble løst i tetrahydrofuran (2 mL). Til løsningen ble det tilsatt isopropylamin (34 μL, 0.40 mmol), fulgt av triacetoksyborhydrid (212 mg, 1.0 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og blandingen fordelt mellom 20% vandig sitronsyre og etylacetat.
Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat og den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en gul olje som ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 50 mg, 0.07 mmol (36%) av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-{1,1-dimetyl-2-[(1-metyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol acetatsalt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.47 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 0.92 (t, 6H), 0.78 (d, 6H); MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 19
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-amin
Til en løsning av 1-(difenylmetyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karbonitrilet (0.80 g, 2.2 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Kozikowski og Fauq Synlett 1991, 11, 783-4, i etanol (30 mL) ble det tilsatt fast natriumhydroksid (7.5 mmol) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Vann (6 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og røring fortsatte ved 90 °C i 2 timer. pH til reaksjonsblandingen ble justert til 5 med konsentrert saltsyre og et hvitt faststoff presipiterte. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (50 mL) og det faste stoffet ble samlet opp, vasket med vann og deretter tørket i vakuum som ga l-(difenylmetyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksylsyren (0.75g, 88% utbytte), MS (EI) for C24H24N202: 373 (MH<+>).
Til en blanding av l-(difenylmetyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksylsyre (0.50 g, 1.34 mmol), V,V-diisopropyletylamin (0.47 mL, 2.68 mmol) i DMF (3 mL) ble det tilsatt 1-benzotriazolyloksytripyrrolidinylfosfoniumheksafluorfosfat (1.34g, 2.68 mol) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 2-propylamin (0.22 mL, 2.68 mmol) og røring fortsatte i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 mL) og vasket med 2% vandig sitronsyre, 5% litiumklorid, og saltvannsløsning (50 mL hver), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, eluert med 15-25% etylacetat-heksane) som ga 1-(difenylmetyl)-V-(l-metyletyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksamid (0.51 g, 92% utbytte), MS (EI) for C27H31N30: 414 (MH<+>).
Til en løsning av l-(difenylmetyl)-V-(1-metyletyl)-3-[(fenylmetyl)amino]azetidin-3-karboksamidet (0.40 g, 0.97 mmol) i tetrahydrofuran (10 mL) ved romtemperatur ble det tilsatt en løsning av litiumaluminumhydrid i tetrahydrofuran (1M, 2.90 mL, 2.90 mmol), og den resulterende blanding ble rørt ved 50<o>C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, reaksjonen stoppet med 20% vandig hydroksidløsning (1 mL), blandingen fortynnet med eter (50 mL) og filtrert. Filtratet ble vasket med saltvannsløsning (20 mL hver), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, eluert med 5% metanol-diklormetan) som ga 1-(difenylmetyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}-N-(fenylmetyl)azetidin-3-amin (0.35g, 90% utbytte),<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.42-7.14 (m, 15H), 4.34 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.22-3.18 (d, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.90-2.86(d, 2H), 2.68-2.62 (p, 1H), 1.09-1.07 (d, 6H); MS (EI) for C27H33N3: 400 (MH<+>).
Til en løsning av 1-(difenylmetyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}-N-(fenylmetyl)azetidin-3-aminet (0.35 g , 0.88 mmol) i metanol ble det tilsatt en løsning av hydrogenklorid i dioksan (4 molarløsning, 0.96 mL, 4.40 mmol) og den resulterende blandingen ble konsentrert som ga et hvitt faststoff som ble tatt tilbake i metanol. Til denne løsningen ble tilsatt palladiumhydroksid (20% på karbon, 0.50 g, 0.19 mmol) og den resulterende blanding ble rystet ved 50 psi i en Parr apparatur i 3 timer. Den resulterende blandingen ble filtrert og konsentrert som ga et fast stoff, som ble vasket med eter og tørket i vakuum som ga 3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-amin hydroklorid som et hvitt faststoff (0.18 g, 81% utbytte). MS (EI) for C7H17N3: 144 (MH<+>).
Til en blanding av 3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-aminhydrokloridet (20 mg, 0.079 mmol) i mettet natriumbikarbonatløsning (1.0 mL) og dioksan (1.0 mL) ble det tilsatt 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (31 mg, 0.079 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (5 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 5 mL). Det kombinerte ekstraktet ble vasket med vann og deretter med saltvannsløsning (5 mL hver), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et oljeaktig residue som ble renset med omvendtfase HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{[(1-metyletyl)amino]metyl}azetidin-3-amin (15 mg, 37% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, d4-Metanol): 7.46-7.43 (dd, 1H), 7.35-7.33 (dd, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.08-7.01 (dd, 1H), 6.63, 6.58 (td, 1H), 4.09-4.07 (d, 1H), 3.91-3.85 (dd, 2H), 3.76-3.73 (d, 1H).2.80-2.74 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.07-1.05 (d, 6H); MS (EI) for C20H22F3IN4O: 519 (MH<+>).
EKSEMPEL 20
3-(1-amino-2-metylpropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
1,1-Dimetyletyl 3-oksoazetidin-l-karboksylat (677.2 mg, 3.96 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3, ble tatt opp i 2-metyl-l-nitropropan (5 mL) og deretter avkjølt til 0°C fulgt av tilsetning av kalium tert-butoksid (444 mg, 3.96 mmol) og den resulterende blanding ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 30 minutter. Blandingen ble fordelt med etylacetat og 0.5 N vandig saltsyre og deretter en gang med vann og saltvann og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering ga et residue (1.5 g) som ble ytterligere renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av 3:1 heks an: etylacetat som eluent som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-(2-metyl-l-nitropropyl)azetidin-lkarboksylat (730 mg, 67% utbytte) som et farveløst krystallinsk faststoff.<1>H-ΝΜR (400 MHz, CDCI3): 4.50 (d, 1H), 3.93 (dd AB, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, 6H).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-(2-metyl-l-nitropropyl)azetidin-l-karboksylat (105 mg, 0.38 mmol) ble tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N vannfri hydrogenklorid i dioksan (1 mL) og den sure løsningen ble stående i 15 minutter ved romtemperatur og deretter konsentrert og tørket i vakuum til et amorft residue.
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (150 mg, 0.38 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, ble tatt opp i DMF (0.7 mL) fulgt av tilsetning av PyBOP (198 mg, 0.38 mmol) og løsningen ble rørt i 10 minutter ved romtemperatur. Aminhydrokloridsaltet ovenfor og DIPEA (190 μL, 1.1 mmol) i DMF løsning (0.7 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt med etylacetat og 0.5 N vandig saltsyre og den organiske fasen ble vasket tre ganger med vann og deretter med saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering ga et residue som ble ytterligere renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av 1.5:1 heksan:etylacetat som eluent som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-metyl-1-nitropropyl)azetidin-3-ol (189 mg, 90% utbytte) som et amorft faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (br s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.09 (br m, 1H), 6.81 (q, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.66 (s, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H) 1.03 (d, 6H).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(2-metyl-1-nitropropyl)azetidin-3-ol (189 mg, 0.34 mmol) ble tatt opp i 4:1 THF:vann (5 mL) fulgt av tilsetning av jernpulver (192 mg, 3.4 mmol) og ammoniumformat (429 mg, 6.8 mmol) og blandingen ble varmet opp til refluks. Etter fire timer ytterligere ble ytterligere aliquoter av jernpulver (192 mg, 3.4 mmol) og ammoniumformat (429 mg, 6.8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i ytterligere 12 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat og deretter filtrert. Filtratet ble fordelt med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og deretter ble det organiske sjiktet vasket med saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering ga et residue som ble ytterligere renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat til 10% metanol i diklormetan som eluent som ga et residue (36.5 mg) som ble ytterligere renset med preparativ omvendt fase HPLC som ga 3-(1-amino-2-metylpropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (7.9 mg) som et farveløst amorft faststoff etter lyofilisasjon av de kombinerte rene fraksjonene.<1>H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): 8.63 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 0.84-0.77 (m, 6H). MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 20(a). 3-(1-aminoetyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.56 (s, 1H), 7.91 (br s, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 1H). MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(b). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(etylamino)etyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.04-2.80 (m, 4H), 1.21-1.12 (m, 6H). MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(c). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.57 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.54 (d, 0.5H), 4.37 (d, 0.5 H), 4.29 (d, 0.5H), 4.14 (d, 0.5 H), 4.05 (d, 0.5 H), 3.95 (d, 0.5H), 3.86 (d, 0.5H), 3.80 (d, 0.5H), 1.44-1.38 (m, 3H). MS (EI) for C18H16F3IN3O4: 523 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.63-8.55 (m, 1H), 8.44-8.23 (m, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.82 (br s, 0.5H), 6.73-6.65 (m, 1H), 4.38-3.77 (m, 4H), 1.18-1.07 (m, 3H). MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 505 (M<+>).
EKSEMPEL 20(e). metyl {1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.59 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41-7.05 (m, 4H), 6.72-6.64 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.20 (d, 0.5H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1.5H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 0.99-0.95 (m, 3H). MS (EI) for C20H19F3IN3O4: 550 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(f). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(dimetylamino)etyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 4.48 (d, 0.5H), 4.36 (d, 0.5 H), 4.26 (d, 0.5H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.86 (d, 0.5H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 3H), 2.66-2.62 (br s, 3H), 1.22 (dd, 3H). MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(g). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-nitropropyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.94 (m, 3H). MS (EI) for C19H17F3IN3O4: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(h). 3-(1-aminopropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.09-3.86 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.98 (m, 3H). MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(i).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[1-(etylamino)propyl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.05 (m, 3H), 0.95 (m, 3H). MS (EI) for C21H23F3IN3O2: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(j). 3-[1-(dietylamino)propyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 2H), 2.71-2.45 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.94 (m, 9H). MS (EI) for C23H27F3IN3O2: 562 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(k). 3-[amino(fenyl)metyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol): MS (EI) for C23H19F3IN3O2: 554 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(m). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(3-metyl-1-nitrobutyl)azetidin-3-ol):<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.38 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.23-4.04 (br m, 4H), 2.13 (t, 2H), 1.64-1.44 (br m, 3H), 0.93 (d, 6H); MS (EI) for C21H21F3IN3O4: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(n). 3-(1-aminobutyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.43 (d, 1H), 7.38-7.33 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.00 (q, 1H), 6.66-6.58 (t, 1H), 4.33-4.22 (d, 1H), 4.13-3.81 (m, 3H), 3.17-3.09 (t, 1H), 1.93-1.89 (s, 3H), 1.891.82 (t, 3H), 1.56-1.24 (m, 4H), 0.97-0.88 (t, 3H); MS (EI) for C20H21F3IN3O2: 520 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(o). 3-(1-aminocyklopentyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.27-8.21 (s, 1H), 7.42-7.36 (d, 1H), 7.34-7.29 (d, 1H), 7.15-7.09 (t, 1H), 7.09-7.01 (q, 1H), 6.88-6.79 (q, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 4.18-3.92 (m, 4H), 2.12-2.08 (s, 3H), 2.06-1.70 (m, 7H), 0.92-0.68 (m, 4H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(p). N-{1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}acetamid:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.42 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.32 (dt, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.76 (b, 1H), 4.28-3.98 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.20-1.19 (d, 3H); MS (EI) for C20H19F3IN3O3: 534 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(q). (2R)-N-{1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanamid:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 5H), 3.36 (s, 1.5H), 3.34 (s,1.5H), 1.27-1.25 (d, 1.5H), 1.24-1.22 (d, 1.5H); MS (EI) for C28H24F6IN3O4: 708 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(r). (2R)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanamid:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 7.46-7.391 (m, 5H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 1.25-1.23 (d, 3H); MS (EI) for C28H24F6IN3O4: 708 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(s). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-metyl-1-nitroetyl)azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.28 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.32 (dt, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 4H), 1.64 (s, 6H); MS (EI) for C19H17F3IN3O4: 536 (MH<+>).
EKSEMPEL 20(t). 3-(1-amino-1-metyletyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.30 (s, 1H), 7.39-7.36 (dd, 1H), 7.32-7.30 (dt, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 4.25-3.97 (m, 4H), 1.14 (s, 6H); MS (EI) for C19H19F3IN302: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 21
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{1-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)amino]etyl}azetidin-3-ol hydroklorid
Kalium tert-butoksid (1.672 g, 14.9 mmol) og etyltrifenylfosfoniumbromid (5.538 g, 14.9 mmol) ble rørt i eter (30 mL) ved omgivelsestemperatur i 1 time. 1,1-Dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (954 mg, 6.0 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3, ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 35°C i 4,5 timer. Blanding ble filtrert gjennom celitt og det faste stoffet ble vasket med eter. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 20% eter i heksan) ga 1,1-dimetyletyl 3-etylideneazetidin-l-karboksylat (506 mg, 2.76 mmol, 49% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 5.37-5.28 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 4H), 1.56-1.51 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
1,1-Dimetyletyl 3-etylideneazetidin-l-karboksylat (506 mg, 2.76 mmol), og
4-metylmorfolin N-oksid (1.04 g, 8.89 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 30 mL) og osmiumtetroksid (2.5 vekt-% i t-butanol; 0.2 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 dager, deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-hydroksyetyl)azetidin-1-karboksylat (375 mg, 1.73 mmol, 63% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 4.00-3.77 (m, 5H), 2.65 (br s, 1H), 1.86, (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, 3H).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-hydroksyetyl)azetidin-1-karboksylat (200 mg, 0.922 mmol) ble løst i metanol (5 mL) og 4 N saltsyre i dioksan (1 mL, 4 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 15 minutter og deretter konsentrert i vakuum som ga 3-(1-hydroksyetyl)azetidin-3-ol hydroklorid (0.922 mmol).
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (362 mg, 0.921 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 4-(dimetylamino)pyridin (337 mg, 2.76 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (212 mg, 1.11 mmol) ble løst i DMF (3 mL). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 3-(1-hydroksyetyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (0.922 mmol) i DMF (2 mL) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum.
Kolonnekromatografi (silikagel, 80% etylacetat i heksan) ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-hydroksyetyl)azetidin-3-ol (296 mg, 0.602 mmol, 65% utbytte): MS (EI) for C18H16F3IN2O3: 493 (MH<+>).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-hydroksyetyl)-azetidin-3-ol (267 mg, 0.543 mmol) ble løst i diklormetan (10 mL) og behandlet med 4-(dimetylamino)pyridin (80 mg, 0.661 mmol) og 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid (183 mg, 0.604 mmol) ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Trietylamin (0.076 mL, 0.545 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter ved 35ºC i 4 timer og deretter ved omgivelsestemperatur i ytterligere 15 timer.
2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylklorid (110 mg, 0.363 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 3 timer og dettter ble 4-(dimetylamino)pyridin (80 mg, 0.661 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 2 timer. 2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylklorid (303 mg, 1.0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i ytterligere 18 timer. Blandingen ble adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi (silikagel, 30-50% etylacetat i heksan) som ga 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (201 mg, 0.265 mmol, 49% utbytte): MS (EI) for C33H38F3IN2O5S: 759 (MH<+>).
1-[1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (194 mg, 0.256 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (2 mL) og blandingen ble avkjølt til 0ºC. Natriumhydrid (60 vekt-% dispersjon i olje; 31 mg, 0.775 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0ºC i 15 minutter. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat i heksan) ga 2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(2-metyl-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl)karbonyl]anilin (120 mg, 0.253 mmol, 99% utbytte): MS (EI) for C18H14F3IN2O2: 475 (MH<+>).
2,3-Difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)-6-[(2-metyl-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl)karbonyl]anilin (50 mg, 0.105 mmol) ble løst i dimetylsulfoksid (0.8 mL) og behandlet med trans-4-cykloheksanolamin (70 mg, 0.609 mmol) med 100 W mikrobølgeeffekt ved 100ºC i 45 minutter. Blandingen ble renset med omvendt fase HPLC og de rene fraksjonene ble kombinert, nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning og det organiske løsemidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende vandige residuet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et residue som ble behandlet med vandig saltsyre og deretter lyofilisert som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-{1-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)amino]etyl}azetidin-3-ol hydroklorid (36 mg, 0.058 mmol, 55% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.61 (br s, 0.5H), 8.55 (br s, 0.5H), 8.49-8.33 (m, 1H), 8.08-7.90 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (br d, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.21 (br q, 1H), 6.81 (br d, 1H), 6.77-6.65 (m, 1H), 4.20 (br d, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.54-1.06 (m, 8H); MS (EI) for C24H27F3IN3O3: 590 (MH<+>).
EKSEMPEL 21(a). Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilt: 1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{1-[(1,1-dimetyletyl)amino]etyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.63 (br s, 0.4H), 8.53 (br s, 0.6H), 7.56 (dt, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.14-3.56 (m, 4H), 2.69-2.53 (m, 1H), 1.00-0.85 (br, 12H); MS (EI) for C22H25F3IN3O2: 548 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(a) og 22(b)
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2R)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
og
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (368 mg, 0.94 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 5, i diklormetan (5 mL) ble det tilsatt DMAP (115 mg, 0.94 mmol) og den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C. (R)-(-)-α-Metoksy-α-trifluormetylfenylacetylklorid (105 μL, 0.56 mmol) ble tilsatt til løsningen med sprøyte og blandingen ble varmet opp til romtemperatur og deretter rørt i ytterligere 12 timer. Løsningen ble deretter fordelt med mettet vandig natriumbikarbonat og den organiske fasen tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter filtrert og konsentrert til et oljeaktig residue. Silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksametylacetat 3:1 som eluent ga den minst polare 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (27.5 mg, 5% utbytte) og den mest polare 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R) 3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (105 mg, 19% utbytte) og utgangsmaterialet (253 mg, 69% utvinning).
Utgangsmaterialet således utvunnet ble tatt opp i diklormetan (3 mL) fulgt av tilsetning av DMAP (115 mg, 0.94 mmol) og (R)-(-)-�-metoksy-�-trifluormetylfenylacetylklorid (105 μL, 0.56 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Ved å gå frem som tidligere ga dette kombinert 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)-oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (46.6 mg, 8% utbytte), den mest polare 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (228 mg, 41% utbytte) og utgangsmaterialet (100.8 mg, 27% utvinning).
Utgangsmaterialet således utvunnet ble tatt opp i tetrahydrofuran:diklormetan (1:1, 2 mL) fulgt av tilsetning av DMAP (47 mg, 0.39 mmol) og (R)-(-)-�-metoksy-�-trifluormetylfenylacetylklorid (80 μL, 0.43 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60<o>C i 12 timer. Ved å gå frem som tidligere ga dette den minst polare 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (144 mg, 26 % utbytte). De kirale esterderivatene således oppnådd ble igjen behandlet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:1 som eluent som ga den rene minst polare 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (122.8 mg, 22% utbytte) og den mest polare 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (177.6 mg, 32% utbytte) begge som farveløse amorfe residuer.
1,1-Dimetyletyl (2R)-2-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-{[(2R)-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanoyl]oksy}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (122.8 mg, 0.21 mmol) ble tatt opp i metanol (4 mL) fulgt av tilsetning av 1M vandig natriumhydroksid (1 mL) og den resulterende løsningen ble rørt i en time ved romtemperatur. Løsningen ble deretter fordelt med etylacetat og 1N vandig saltsyre. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat 2:1 som ga 1,1-dimetyletyl (2R)-2-(3-hydroksy1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (60.8 mg, 81% utbytte) et farveløst amorft faststoff. 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (87.4 mg, 75% utbytte) ble fremstilt analogt .
1,1-Dimetyletyl (2R)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (60.8 mg, 0.16 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) ble tatt opp i metanol (2 mL) og blandingen hydrogenert ved omgivelsestrykk i en time.
Suspensjonen ble deretter filtrert gjennom en celittpute og konsentrert og deretter tørket i vakuum som ga et farveløst faststoff. Det faste stoffet amin ble tatt opp i THF (1 mL) fulgt av tilsetning av DIPEA (42 μL, 0.24 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (63 mg, 0.16 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 N vandig saltsyre og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og filtrert og konsentrert. Rensing av residuet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av heksan:etylacetat 3:2 som eluent ga 1,1-dimetyletyl (2R)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (74.9 mg, 74% utbytte) som et amorft faststoff. 1,1-Dimetyletyl (2R)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (br s, 0.5H), 8.40 (br s, 0.5H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31(dt, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.63-6.587 (m, 1H), 4.24-3.90 (m, 4H), 3.37-3.23 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.85-1.54 (m, 7H), 1.43 (s, 9H); MS (EI) for C26H29F3IN3O4: 576 (M-C4H9<+>).
1,1-dimetyletyl (2R)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (74.9 mg, 0.12 mmol) ble tatt opp i metanol (1 mL) fulgt av tilsetning av 4 N HCl i dioksan (1 mL) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i en time. Løsningen ble deretter konsentrert og residuet fordelt mellom klorform og mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter filtrert og konsentrert.
Rensing av residuet med silikagelflashkromatografi ved anvendelse av etylacetat og deretter konsentrert vandig ammoniakk i klorform og metanol (0.1:10:1) som eluent ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2R)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol (57.3 mg) som et farveløst amorft faststoff. Den frie basen ble tatt opp i metanol (1 mL) og deretter brakt til ca. pH 1 ved tilsetning av 4 N HCl i dioksan og løsningen ble konsentrert. Residuet ble triturert med etyleter som ga en suspensjon. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2R)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydrokloridsalt (49 mg, 72% utbytte) som et farveløst faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43-8.39 (d, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.33-7.31(dt, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.10-3.08 (d, 1H), 2.72-2.69 (d, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 4H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 22(c). 1,1-dimetyletyl (2S)-2-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (br s, 0.5H), 8.39 (br s, 0.5H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 7.34-7.31(dt, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 4.25-3.88 (m, 4H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 1.85-1.54 (m, 7H), 1.43 (s, 9H); MS (EI) for C26H29F3IN3O4: 576 (M-C4H9<+>).
EKSEMPEL 22(d). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydroklorid:<1>H NMR (400 MHz, d4-Metanol): 7.49-7.46 (dd, 1H), 7.37-7.35(dt, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.39-4.32 (dd, 1H), 4.21-4.18 (dd, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.97-3.88 (dd, 1H), 3.57-3.32 (m, 1H), 3.02-2.96 (dd,1H), 1.90-1.50 (m, 7H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(e). 1-({2-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-3,4-difluorfenyl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.44-1.64 (m, 3H). MS (EI) for C21H21BrClF2N3O2: 500 (M-H).
EKSEMPEL 22(f). 1-({2-[(4-bromo-2-fluorfenyl)amino]-3,4-difluorfenyl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.52 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.88-6.79 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.71-1.42 (m, 3H), 1.25-1.14 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 1H); MS (EI) for C21H21BrF3N3O2: 485 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(g). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-pyrrolidin-2-ylazetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 1H), 6.67-6.54 (m, 1H), 4.20-4.09 (m,1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.27 (t, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 3H), 1.55-1.42 (m, 1H). MS (EI) for C20H19F3IN3O2: 518 (MH<+>)
EKSEMPEL 22(h). 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-metylpyrrolidin-2-yl)azetidin-3-ol acetat (salt):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (dd, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 4.37-3.87 (m,4H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.00-1.67 (m, 8H). MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(i).1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1-etylpyrrolidin-2-yl)azetidin-3-ol acetat (salt):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 1H), 4.34-3.89 (m,4H), 3.57 (t, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.28-2.81(m, 3H), 2.25-1.72 (m, 8H), 1.31-1.18 (m, 3H). MS (EI) for C22H23F3IN3O2: 546 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(j). 1-({4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8.30 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.08 (bs, 1H), 2.88 (bs (1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.66-1.32 (m, 3H); MS (EI) for C23H24F2IN5O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(k). 1-({7-fluor-6-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzimidazol-5-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.10 (bs, 1H), 2.88 (bs (1H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.64-1.28 (m, 3H); MS (EI) for C23H24F2IN5O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(m). 4-[(4-bromo-2-fluorfenyl)amino]-3-fluor-5-({3-hydroksy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl}karbonyl)-1-metylpyridin-2(1H)-on: MS (EI) for C21H23BrF2N4O3: 498 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(n). 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.79 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.72 (q, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 1.93 (t, 3H), 1.51-1.70 (m, 3H); MS (EI) for C22H22ClFIN5O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(o). 1-({7-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-8-klorimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, d4-MeOH): 8.85 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.10-4.27 (m, 2H), 3.87 (q, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.02 (s, 1H), 1.88-1.94 (m, 3H), 1.58-1.69 (m, 3H); C22H22BrCl2N5O2: 540 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(p). 1-({6-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-7-fluor-3-metyl-1,2-benzisoksazol-5-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400MHz, CDCl3): 8.50 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.20-3.98 (br m, 4H), 3.11 (d , 1H), 2.77-2.50 (br m, 5H), 1.80-1.15 (br m, 6H); MS (EI) for C23H23BrClFN4O3: 537 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(q). 1-({3-fluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.53 (2d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.82 (bs, 1H), 1.66 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (m, 1H); MS (EI) for C21H22F2IN3O2: 514 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(r). 1-({4-fluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.42 (2d, 1H), 7.34-7.18 (m, 4H), 6.46 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.04 (d, 1H), 2.52 (dd, 2H), 1.76 (bs, 0.5H), 1.58 (m, 2.5H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (m, 0.5H), 1.04 (m, 0.5H); MS (EI) for C21H22F2IN3O2: 514 (MH<+>).
EKSEMPEL 22(s). 5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-6-({3-hydroksy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl}karbonyl)-2-metylpyridazin-3(2H)-on:<1>H NMR (400MHz, d6DMSO): 10.19 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.59 (q, 1H), 4.13-4.27 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.71 (d, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.32 (s, 2H), 1.17 (t, 1H); MS (EI) for C20H23FIN5O3: 528 (MH+).
Eksempel 23
1-{[l-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-3-nitroguanidinhydroklorid
Til en blanding av 2,3-difluor-N-(2-fiuor-4-jodfenyl)-6-(1-oksa-5-azaspiro[2,3]heks-5-ylkarbonyl)anilin (0.15g, 0.33 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 21, og nitroguanidin (0.1 g, 1.00 mmol) i tetrahydrofuran (3.00 mL) ble en vandig løsning av natriumhydroksid (1.0 mL, 2.0 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med omvendt fase preparativ HPLC. Fraksjonene ble samlet opp og løsemidlet konsentrert. Residuet ble fordelt med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering resulterte i et amorft residue, som ble løst i metanol og 4 N HC1 i dioksan (80 μL, 0.33 mmol) ble tilsatt til løsningen. Et hvitt presipitat ble dannet og ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med heksan og tørket som ga 76 mg (38%) 1-{ [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}-3-nitroguanidinhydroklorid.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.46 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.51 (d, 2H); MS (EI) for C18H16F3IN6O4: 565 (MH<+>).
EKSEMPEL 23(a). Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt: 1-cyano-3-{ [1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}guanidinhydroklorid.
<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.47 (2d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (s, 2H); MS (EI) for C19H16F3IN6O2: 545 (MH<+>).
EKSEMPEL 24
6-({3-[(etylamino)metyl]-3-fluorazetidin-1-yl}karbonyl)-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin
Til 1,1-dimetyletyl [{ 1-({3,4-difuoro-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl}etylkarbamat (27 mg, 0.044 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 3 og fulgt av Boc-beskyttelse, i klorform (2.5 mL) ble det tilsatt DAST (11.8 μL, 0.089 mmol) og blandingen ble rørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann (15 mL), fasene separer og vannfasen ekstrahert med klorform (2 X 15mL). De kombinerte klorformekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på en silikagelkolonne som ga 1,1-dimetyletyl [{ 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-fluorazetidin-3-yl]metyl}etylkarbamat (19.0 mg, 70%).
Til 1,1-dimetyletyl [{ 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-fluorazetidin-3-yl]metyl}etylkarbamat (19.0 mg, 0.031 mmol) i acetonitril (1.0 mL) ble det tilsatt en løsning av 4. ON hydrogenklorid i dioksan (1.0 mL). Etter 1,5 timer ble løsningen konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC som ga tittelforbindelsen (4.30 mg, 27%).<1>H NMR (400MHz, CDC13): 8.25 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.33-4.05 (br m, 4H), 3.07-2.95 (br m, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS (EI) for C19H18F4IN30: 508 (MH<+>).
EKSEMPEL 25
3-(2-aminocykloheksyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
En løsning av 1-(trimetylsiloksy)cykloheksan (200 mg, 1.17 mmol) og benzyl
3-oksoazetidin-1-karboksylat (289 mg, 1.41 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3, i tetrahydrofuran (3.90 mL) ble avkjølt til -78°C i 10 minutter fulgt av tilsetning av titaniumtetraklorid (0.13 mL, 1.17 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 5 timer ved -78°C.
Reaksjonen ble stoppet med vandig natriumbikarbonat og vannsjiktet ble ekstrahert med eter (2x). Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagelkromatografikolonne (3:2 heksan/etylacetat) som ga benzyl 3-hydroksy-3-(2-oksocykloheksyl)azetidin-1-karboksylat (328 mg, 37%) .<1>H NMR (CDC13): 7.28-7.34 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.71 (q, 1H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.66 (d, 3H); MS (EI) for C17H21N04: 303 (MH+).
En løsning av benzyl 3-hydroksy-3-(2-oksocykloheksyl)azetidin-l-karboksylat (100 mg, 330 mmol) i metanol (1.60 mL) under nærvær av ammoniumacetat (191 mg, 2.48 mmol ble avkjølt til 0°C i 1 time. Natriumcyanoborhydrid (81.5 mg, 1.30 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 6 N hydrogenklorid (800 μL) og blandingen ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjiktet ble gjort basisk med vandig natriumbikarbonat (pH 9) og blandingen ekstrahert med diklormetan. Den kombinerte organiske porsjonen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga benzyl-3-(2-aminocykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-l-karboksylat (73.7 mg, 73%) . MS (EI) for C17H24N203: 305 (MH+).
Til en løsning av benzyl-3-(2-aminocykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (202 mg, 0.663 mmol) i dioksan-vann (1:1, 2.5 mL) ble det tilsatt di -tert butyldikarbonat (138 mg, 0.630 mmol) og fast natriumbikarbonat (112 mg, 1.33 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga benzyl 3-(2-tertbutoksykarbonylamino)cykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (237 mg, 100%).<1>H NMR (CH3OH): 7.15-7.21 (m, 5H), 5.45 (s, 0.5H), 5.20 (d, 0.5H), 4.95 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.81 (d, 2H), 1.43-1.74 (m, 5H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 11H), 1.20 (s, 1H). MS (EI) for C22H32N2O5: 405 (MH+).
En løsning av benzyl 3-(2-tert-butoksykarbonylamino)cykloheksyl)-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (237 mg, 0.586 mmol) i etylacetat (2 mL) ble hydrogenert over 10% palladium-karbon (200 mg, 0.586 mmol) ved 40 psi i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum som ga tert-butyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat (181 mg, 100%).<1>H NMR (CDCl3): 5.10 (s, 1H), 4.80 ((s, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.36 (d, 1H), 1.77 (s, 2H).1.40-1.53 (m, 1H), 1.36 (d, 9H), 1.25 (s, 2H). MS (EI) for C14H26N2O3: 271 (MH+).
Til en løsning av tert-butyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat (181 mg, 0.669 mmol) og 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoylfluorid (265 mg, 0.669 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, i tetrahydrofuran (2.2 mL) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (110 µL) ved romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen varmet opp til 50°C og rørt i 45 minutter, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur og fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 10% sitronsyre. Det organiske sjiktet ble vasket med vandige natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga tert-butyl-2-(1-(3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat. Dette urene materialet ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing.
Tert-butyl-2-(1-(3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl)cykloheksylkarbamat ble løst i en blanding av metanol (4 mL) og hydrogenklorid (4 M i dioksan) (3 mL). Løsningen ble varmet opp til refluks og deretter avkjølt til romtemperatur og rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med omvendt fase HPLC. De rensede fraksjonene ble fordampet til tørrhet og fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en olje. Residuet ble tatt opp i metanol (2 mL) og ble tilsatt hydrogenklorid (4M i dioksan) (700 µL) og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen 3-(2-aminocykloheksyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (44.7 mg, 12%).
<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.58 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.69 (dt, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.26 (d, 0.5H), 4.17 (d, 0.5H), 4.04 (t, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.79 (d, 0.5H), 3.65-3.73 (m, 0.5H), 3.45-3.51 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.65-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.16-1.37 (m, 2H); MS (EI) for C22H23F3IN3O2: 546 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 25(c).3-(2-aminocyklopentyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol;<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.56 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H0, 6.41 (s, 0.5H), 6.17 (s, 0.5H), 3.91-4.27 (m, 2.5H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 0.5H), 2.19-2.26 (m, 1H), 1.54-1.94 (m, 5H), 1.30-1.39 (m, 1H); MS (EI) for C21H21F3IN3O2: 532 (MH<+>).
EKSEMPEL 25(a) og EKSEMPEL 25(b)
(±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(trans)-2-hydroksycykloheksyl]azetidin-3-ol
og
(±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(cis)-2-hydroksycykloheksyl]azetidin-3-ol
Forbindelsene i eksempel 25a og 25b ble syntetisert med utgangspunkt i benzyl 3-hydroksy-3-(2-oksycyklohenyl)azetidin-1-karboksylat fremstilt i henhold til fremgangsmåten gitt i eksempel 25. Ketonet ble redusert som ga benzyl 3-hydroksy-3-(2-hydroksycykloheksyl)azetidin-1-karboksylat som en blanding av rasemiske diastereomerer som ble gjenstand for hydrogenering som ga 3-(2-hydroksycykloheksyl)azetidin-3-ol. 3-(2-hydroksycykloheksyl)azetidin-3-ol ble deretter deretter tatt med videre i et koplingstrinn med 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)benzoylfluorid på vanlig måte. Det koplede materialet således oppnådd ble renset med preparativ omvendt fase HPLC hvor fraksjon 1 ble tentativt angitt som (±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(trans)-2-hydroksycykloheksyl]azetidin-3-ol (Eksempel 25a) og fraksjon 2 ble tentativt angitt som (±)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(cis)-2-hydroksycykloheksyl] azetidin-3 -ol.
EKSEMPEL 25(a). Første eluerende fraksjon:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.44 (2d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.46 (d, 0.5H), 4.28 (d, 0.5H), 4.22 (d, 0.5H), 3.98 (dd, 1H), 3.89 (d, 0.5H), 3.85 (s, 0.5H), 3.77 (d, 0.5H), 3.56 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 4H), 0.98-1.32 (m, 4H); MS (EI) for C22H22F3IN203: 547 (MH<+>).
EKSEMPEL 25(b). Andre eluerende fraksjon:<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.44 (2d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.20 (m, 1.5H), 4.19 (s, 0.5H), 4.00 (m, 1.5H), 3.86 (dd, 1H), 3.74 (d, 0.5H), 1.76 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 5H), 1.18-1.46 (m, 4H); MS (EI) for C22H22F3IN203: 547 (MH<+>).
Eksempel 26
3-({[(E)-1-amino-2-nitroetenyl]amino}metyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
En løsning av 3-(aminometyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (0.24 g, 0.5 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 3, og kommersielt tilgjengelig 1,1-bis(metyltio)-2-nitroetylen (0.083 g, 0.5 mmol) i etanol (5 mL) ble rørt ved 70°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga 0.10 g, (39%) 1-({3,4-difluor-2-[(2fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-({[(Z)-1-(metyltio)-2-nitroetenyl]-amino }metyl)azetidin-3-ol. MS (EI) for C20H18F3IN4O4S: 595 (MH<+>).
Til en løsning av (0.05 g 0.08 mmol) l-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)-amino]fenyl}karbonyl)-3-({ [(Z)-1-(metyltio)-2-nitroetenyl]amino}-metyl)azetidin-3-ol i etanol (2 mL) ble det tilsatt ammoniumhydroksid (0.1 mL, 0.8 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med omvendt fase preparativ HPLC.
Fraksjonene ble samlet opp og løsemidlet konsentrert. Residuet ble fordelt med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Filtrering og konsentrering resulterte i et amorft residue, som ble løst i metanol, og 4 N HC1 i dioksan (40 μL, 0.16 mmol) ble tilsatt til løsningen. Et hvitt presipitat ble dannet og ble samlet opp ved vakuumfiltrering. Det faste stoffet ble vasket med heksan og tørket som ga 42 mg (87%) 3-( { [(E)- 1 -amino-2-nitroetenyl] amino } metyl)- 1 -( { 3 ,4-difluor-2- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid.<1>H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.58 (t, 0.5H), 7.44 (t, 0.5H), 7.36 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 3.90-4.30 (m, 4H) 3.72 (s, 2H); MS (EI) for C19H17F3IN504: 564 (MH<+>).
EKSEMPEL 27
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol
En løsning av 2-metyl-1-({ [2-(trimetylsilyl)etyl]oksy } metyl)- 1H -imidazol (0.5 g, 2.3 mmol) ( fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Clader et. al. J. of Med. Chem. 1995, 38(10), 1600-7) i tetrahydrofuran (5 mL) ble avkjølt til -78°C, og «-butyllitium ble tilsatt (2.5 M i heksan, 0.990 mL, 2.5 mmol). Etter 2 timer ble 1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-l-karboksylat (0.60 g, 3.5 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i eksempel 3, i 2.0 mL tetrahydrofuran tilsatt og løsningen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med overskudd mettet vandig ammoniumkloridløsning og blandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ekstrahert med etylacetat (2 x 10 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 3:1 heksan/etylacetat) ga 0.37 g (41%) av 3-{[1-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-1H-imidazol-2-yl]metyl}azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.96-6.92 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
3-{[1-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-1H-imidazol-2-yl]metyl}azetidin-3-ol (0.19 g, 0.49 mmol) ble løst i diklormetan (1.5 mL) og trifluroeddiksyre (1.5 mL) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og løsningen ble fjernet under vakuum som ga 0.16 g of 3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (87%). Det urene residuet ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
Til en løsning av 3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (0.16 g, 0.42 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.370 mL, 2.13 mmol) i tetrahydrofuran (2.0 mL) ble 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (0.17 g, 0.42 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat og det organiske sjiktet tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Rensing med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene ga 0.032 g (13%) av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(1H-imidazol-2-ylmetyl)azetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (dd, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.65-6.56 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 1.96 (s, 3H). MS (EI) for C20H16F3IN4O2: 529 (MH<+>).
EKSEMPEL 28
3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol
Til en løsning av diisopropylamin (6.5 mL, 46.3 mmol) i THF (200 mL) ble det ved -78°C tilsatt butyllitium (17 mL av eb 2.5 M løsning i heksan, 42.5 mmol) i løpet av 5 minutter. Løsningen av litiumdiisopropylamid ble rørt i 15 minutter ved -78°C. En løsning av (S)-4-benzyl-3-propionyl-2-oksazolidinon (9.0 g, 38.6 mmol) i THF (100 mL) ble tilsatt til litiumdiisopropylamidet med tilsetningstrakt i løpet av 26 minutter. Reaksjonstemperaturen ble holdt under -70°C i løpet av tilsetningen. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i ytterligere 30 minutter ved -78°C. Deretter ble fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (9.5 g, 46.3 mmol) tilsatt med tilsetningstrakt i løpet av 25 minutter som en løsning i THF (100 mL). Igjen ble reaksjonsblandingen holdt under -70°C i løpet av reagenstilsetning. Etter røring i ytterligere 1 time ved -78°C ble reaksjonen stoppet med mettet ammoniumkloridløsning og blandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur. Vann ble tilsatt for å løse opp eventuelt presipitert ammoniumklorid og etylacetat ble tilsatt. Sjiktene ble separert og vannfasen ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (50% etylacetat: 50% heksan) som ga fenylmetyl 3-hydroksy-3-{(1R)-1-metyl-2-okso-2-[(45)-2-okso-4-(fenylmetyl)-1,3-oksazolidin-3-yl]etyl}azetidin-1-karboksylat som et hvitt krystallinsk faststoff (6.03 g, 13.8 mmol, 36% utbytte).<1>H NMR ■(400 MHz, CDC13) δ 7.37 (m, 8H), 7.20 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 4.03-3.93 (m, 3H), 3.28 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.29 (d, 3H).
En løsning av litiumhydroksidmonohydrat (1.16 g, 27.6 mmol) i 30% hydrogenperoksid (13.2 mL, 138 mmol) ble fremstilt og ble deretter sakte tilsatt til en løsning av fenylmetyl 3-hydroksy-3-{(lR)-1-metyl-2-okso-2-[(4S)-2-okso-4-(fenylmetyl)-1,3-oksazolidin-3-yl]etyl}azetidin-1-karboksylat (6.03 g, 13.8 mmol) i THF (80 mL) og vann (20 mL) ved 0°C. Etter røring av blandingen i 1 time ved romtemperatur ble hydrogenperoksidet omsatt ved forsiktig tilsetning av 1 M natriumsulfat (150 mL, 150 mmol). THF ble fjernet i vakuum og blandingen ble deretter surgjort til pH=2 med konsentrert saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset med kolonnekromatografi (gradient, 5% metanol: 95% diklormetan til 10% metanol: 90% diklormetan) som ga (2R)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)propansyre som en farveløs olje (2.77 g, 9.9 mmol, 72% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.88 (q, 1H), 1.28 (d, 3H); MS (EI) for C14H17NO5: 280 (MH<+>).
Til en løsning av (2R)-2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}azetidin-3-yl)propansyre (2.77 g, 9.9 mmol) i toluen (100 mL) ble det tilsatt trietylamin (1.52 mL, 10.9 mmol) fulgt av difenylfosforylazid (2.24 mL, 10.4 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80<o>C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. De flyktige materialene ble fjernet i vakuum og residuet renset med kolonnekromatografi (gradient: 50% heksan: 50% etylacetat opp til 100% etylacetat). Det ønskede produktet, (8R)-8-metyl-6-okso-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksylsyrefenylmetylester, ble isolert som en viskøs, fargeløs sirup (1.84 g, 6.6 mmol, 67% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.66 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.98 (q, 1H), 1.34 (d, 3H).
Til en løsning av (8R)-8-metyl-6-okso-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksylsyrefenylmetylester (1.84 g, 6.6 mmol) i metanol (66 mL) ble det tilsatt våt 10% palladium på karbon (50% i forhold til masse, 500 mg). Den resulterende suspensjonen ble rørt under 1 atmosfære hydrogen i 1 time. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum som ga (8R)-8-metyl-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on som et hvitt faststoff (0.99 g, kvantitativt utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (br s, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 1.38 (d, 3H); MS (EI) for C6H10N2O2: 143 (MH<+>).
En løsning av (8R)-8-metyl-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on (937 mg, 6.6 mmol), eddiksyre (0.756 mL, 13.2 mmol), og benzaldehyd (1.0 mL, 9.9 mmol) i metanol (65 mL) ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (829 mg, 13.2 mmol) ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til 0<o>C og 3 N saltsyre (100 mL) ble tilsatt. Metanolen ble deretter fjernet i vakuum. Den resulterende vandige løsning ble vasket med etylacetat. Etylacetatvaskingen ble tilbakeekstrahert med 1 N saltsyre og de vandige sure fasene ble kombinert og gjort basisk med kaliumkarbonat.
Den organiske fasen ble kastet. Den vandige blanding ble deretter ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det ønskede (8R)-8-metyl-2-(fenylmetyl)-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on ble oppnådd i 93% renhet som en melkeaktig farveløs væske (1.33 g, 5.73 mmol, 87% utbytte). MS (EI) for C13H16N2O2: 233 (MH<+>).
Til en løsning av (8R)-8-metyl-2-(fenylmetyl)-5-oksa-2,7-diazaspiro[3.4]oktan-6-on (1.33 g, 5.7 mmol) i dioksan (40 mL) og vann (20 mL) ble det tilsatt bariumhydroksidoktahydrat (9.0 g, 28.5 mmol) og blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen surgjort med 3 N saltsyre (10 mL) og diklormetan (50 mL) ble tilsatt. Tofaseblandingen ble behandlet med kaliumkarbonat (1.6 g, 11.4 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (2.11 g, 9.7 mmol). Etter kraftig røring ved romtemperatur i 17 timer ble faste stoffer fjernet ved filtrering og sjiktene ble separert. Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan og de organiske ekstraktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble tatt opp i metanol (60 mL) og ble behandlet med kaliumkarbonat (3.0 g, 22 mmol) tilsatt i to porsjoner i løpet av 4 timer ved refluks. Etter avkjøling ble metanolen fjernet i vakuum og residuet i form av faststoff ble tilsatt direkte til en silikakolonne. Etter rensing (5% metanol: 95% diklormetan) ble 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[3-hydroksy-1-(fenylmetyl)-azetidin-3-yl]etyl}karbamat oppnådd som en farveløs sirup (1.07 g, 3.5 mmol, 62% utbytte). MS (EI) for C17H26N2O3: 307 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[3-hydroksy-1-(fenylmetyl)azetidin-3-yl]etyl}karbamat (1.07 g, 3.5 mmol) i metanol ble det tilsatt våt 10% palladium på karbon (50% i forhold til masse, 250 mg). Den resulterende suspensjonen ble behandlet ved 1 hydrogenatmosfære i 7 timer og ytterligere 250 mg katalysator ble tilsatt i løpet av reaksjonen. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering gjennom celitt. Filtratet ble deretter konsentrert i vakuum som ga 1,1-dimetyletyl [(1R)-1-(3-hydroksyazetidin-3-yl)etyl]karbamat som en farveløs sirup (800 mg, kvantitativt utbytte). MS (EI) for C10H20N2O3: 161 (M - tert-butyl H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl [(1R)-1-(3-hydroksyazetidin-3-yl)etyl]karbamat (200 mg, 0.92 mmol) i diklormetan (5 mL) ble det tilsatt diisopropyletylamin (228 μL, 1.38 mmol) og 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid ( fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i Referanse 1) (363 mg, 0.92 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter de flyktige materialene ble fjernet i vakuum.
Residuet ble renset med kolonnekromatografi (50% heksan : 50% etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}-karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat som en farveløst film (333 mg, 0.56 mmol, 61% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.74 (br d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (d, 3H); MS (EI) for C23H25F3IN3O4: 536 (M - tert-butyl H).
En løsning av 1,1-dimetyletyl {(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat (333 mg, 0.56 mmol) i metanol (10 mL) ble behandlet med saltsyre (4 N i dioksan, 1.4 mL, 5.6 mmol) ved 60<o>C i 30 minutter. Etter avkjøling ble de flyktige materialene fjernet i vakuum som ga 3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid som et hvitt faststoff (285 mg, 0.54 mmol, 97% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.83 (br s, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.11 (dd, 3H); MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>)
For å etablere det enantiomeriske overskuddet (ee) til dette materialet ble 3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (21 mg, 0.040 mmol) løst i diklormetan (400 μL) og ble behandlet med diisopropyletylamin (20 μL, 0.12 mmol) og (R)-(-)- α-metoksy- α-(trifluormetyl)-fenylacetylklorid ved romtemperatur i 15 minutter. En aliquot ble fjernet og ble analysert med kiral HPLC. Det diastereomeriske overskuddet av (2S)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}-3,3,3-trifluor-2-(metyloksy)-2-fenylpropanamid ble funnet å være 91%, og ved ekstrapolering ble ee til 3-[(1R)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol også angitt å være 91%.
Eksempel 28a. Ved anvendelse av sekvensen beskrevet ovenfor, med utgangspunkt I (R)-4-benzyl-3-propionyl-2-oksazolidinon, 3-[(1S)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol fremstilt ved anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåter unntatt at fenylmetyl 3-hydroksy-3-{(1S)-1-metyl-2-okso-2-[(4R)-2-okso-4-(fenylmetyl)-1,3-oksazolidin-3-yl]etyl}azetidin-1-karboksylatet krever ytterligere rekrystallisering fra isopropanol. Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor i eksempel 28 ble 3-[(1S)-1-aminoetyl]-1-({3,4difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol bestemt å ha 98.4% ee.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.84 (br s, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.11 (dd, 3H); MS (EI) for C18H17F3IN3O2: 492 (MH<+>).
Eksempel 28b. Til 3-[(1S)-1-aminoetyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)-amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (87.4 mg, 0.18 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 28, ble det tilsatt formaldehyd (37% vandig, 14 mg, 0.18 mmol) i metanol (2 mL) og natriumborhydrid (7 mg, 0.18 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter natriumborhydrid (16 mg, 0.42 mmol) ble tilsatt. Etter røring i ytterligere 1.25 timer ble mer formaldehyd (37% vandig, 1 dråpe) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 dager ved romtemperatur. En ytterligere liten spatel (~50 mg) natriumborhydrid ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter stopping av reaksjonen med 1 N HCl ble reaksjonsblandingen renset direkte med preparativ HPLC. Det rene materialet ble omdannes til dets hydroklorid salt som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1S)-1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol som et gult faststoff (21.7 mg, 0.040 mmol, 22% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (q, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.21-3.91 (m, 3H), 3.44 (q, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.29 (br m, 3H); MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
EKSEMPEL 29
3-{[(1,1-Dimetyletyl)amino]metyl}-1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbo
HN Onyl)-azetidin-3-ol
F N OH HN
Til en blanding av metyl 4-oksotetrahydrotiofen-3-karboksylat (1.75 g, 11 mmol) (kommersielt tilgjengelig eller fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Rossy et. al. J. Org. Chem. 1980, 45(4), 617-2) i 15 mL av etanol ble det tilsatt 2-fluor-4-jodanilin (2.6 g, 11 mmol) fulgt av tilsetning av flere dråper eddiksyre . Blandingen ble refluksert i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og produktet presipiterte. Dette produktet ble filtrert fra, vasket med etylacetat, eter, tørket i vakuum som ga metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2,5-dihydrotiofen-3-karboksylat (1.7 g, 42%).<1>HNMR(d6-DMSO):9.80 (s,1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.69 (s, 3H); MS(EI) for C12H11FINO2S: 380 (MH<+>).
Til en blanding av metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2,5-dihydrotiofen-3-karboksylat (1.2 g, 3.16 mmol) i 10 mL av vannfri toluen ble det tilsatt 2,3,5,6-tetraklorcykloheksa-2,5-dien-1,4-dion (0.78 g, 3.16 mmol). Blandingen ble refluksert i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 50ºC og konsentrert i vakuum til tørrhet og avkjølt til romtemperatur. Til residuet ble det tilsatt etanol og blandingen ble refluksert i flere minutter, avkjølt til romtemperatur og det lyseblå krystallinske produktet ble filtrert fra og tørket i vakuum som ga metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylat (0.74 g, 62%).
<1>HNMR(d6-DMSO): 8.78 (s, 1H), 8.42(d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.85(s, 3H); MS(EI) for C12H9FINO2S: 378 (MH<+>).
En blanding av metyl 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylat (0.74g, 1.96 mmol) i løsningen av kaliumhydroksid (0.3g) i etanol / vann (4ml/4ml) ble varmet opp til 60<o>C og rørt ved denne temperaturen i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 4 mL vann og ekstrahert med eter. Vannsjiktet ble surgjort med 1 N HCl til pH 2, produktet presipiterte og ble filtrert fra, vasket flere ganger med vann og tørket i vakuum som ga 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylsyre (0.59 g, 83%).<1>H NMR (d6-DMSO): 13.20(s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H); MS(EI) for C11H7FINO2S: 362 (MH-).
4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]tiofen-3-karboksylsyre (200 mg, 0.551 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (202 mg, 1.65 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (127 mg, 0.662 mmol) ble løst i DMF (3 mL). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 3-(hydroksymetyl)-azetidin-3-ol hydroklorid (72 mg, 0.516 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 20% sitronsyre. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 5% litiumklorid, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra diklormetan som ga 1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)-azetidin-3-ol (247 mg, 0.551 mmol, kvantitativt utbytte) som off-white krystaller: MS (EI) for C15H14FIN2O3S: 449 (MH<+>).
1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-(hydroksymetyl)azetidin-3-ol (247 mg, 0.551 mmol), ble suspendert i diklormetan (10 mL) og behandlet med 4-(dimetylamino)pyridin (80 mg, 0.661 mmol) og 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid (183 mg, 0.604 mmol) ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi (silikagel, 30% etylacetat i heksan) som ga [1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (101 mg, 0.141 mmol, 26% utbytte): MS (EI) for C30H36FIN2O5S2: 715 (MH<+>).
[1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]metyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (101 mg, 0.141 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (2 mL) og ble behandlet med natriumhydrid (60 vekt-% dispersjon i olje; 17 mg, 0.425 mmol) ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Tetrahydrofuran (2 mL) og tertbutylamin (0.1 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med omvendt fase HPLC og de rene fraksjonene ble kombinert, nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning og det organiske løsemidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende vandige residue ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 3-{[(1,1-dimetyletyl)amino]metyl}-1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (8 mg, 0.016 mmol, 11% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.64 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 2.68 (br, 2H) 1.04 (s, 9H); MS (EI) for C19H23FIN3O2S: 504 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 29(a). 3-[(dimetylamino)metyl]-1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-azetidin-3-ol:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.91 (d, 1H), 7.46- 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.17- 3.13 (m, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.87- 1.83 (m, 3H); MS(EI) for C17H19FIN3O2S: 476 (MH<+>).
EKSEMPEL 29(b). 1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-3-tienyl}karbonyl)-azetidin-3-amin:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.90 (d, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.47 (br.s, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H); MS(EI) for C14H13FIN3OS: 418 (MH<+>).
EKSEMPEL 30
3-(1-aminoetyl)-1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-azetidin-3-ol
I F NHO N OH NH
Til en suspensjon av natriumhydrid (72 mg, 1.75 mmol, 60 vekt-%) i tetrahydrofuran (1 mL) avkjølt til 0 ºC ble det tilsatt nitroetan (125 μL, 1.75 mmol). Suspensjonen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 15 minutter, og deretter avkjølt tilbake til 0 ºC. Til suspensjonen ble det tilsatt dråpevis en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (300 mg, 1.75 mmol, i 2 mL av tetrahydrofuran), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 20% vandig sitronsyre, og deretter fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat og den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en farveløs olje som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 30% etylacetat i heksan ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 250 mg, 1.02 mmol (58%) av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-nitroetyl)azetidin-1-karboksylat som en farveløs olje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 6.46 (s, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.24-3.97 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.39 (s, 9H).
1,1-Dimetyletyl 3-hydroksy-3-(1-nitroetyl)azetidin-1-karboksylat ble løst i metanol (5 mL) og behandlet med 4 N HCl i dioksan. Løsningen ble kort varmet opp til refluks og ble deretter konsentrert i vakuum som ga 178 mg, 0.98 mmol (96%) av 3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol hydroklorid som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 9.30 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 5.12 (q, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
En løsning av 8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (150 mg, 0.35 mmol) (fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 2006030610 og US 2005054701), N,N-diisopropyletylamin (300 µL, 1.74 mmol), PyBOP (180 mg, 0.35 mmol) og 3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol hydroklorid (76 mg, 0.42 mmol) i dimetylformamid (3 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 5% vandig litiumklorid og etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 20% vandig sitronsyre, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med 5% metanol i diklormetan ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 195 mg, 0.35 mmol (100%) av 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol som et gult skum.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.28 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.79 (q, 1H), 4.45-3.96 (4H), 1.56 (d, 3H). MS (EI) for C20H19ClFIN6O4: 560 (MH<+>).
Til en løsning av 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-(1-nitroetyl)azetidin-3-ol (195 mg 0.35 mmol) i tetrahydrofuran/vann (5 mL, 4:1) ble det tilsatt jernpulver (193 mg, 3.5 mmol) og ammoniumformat (438 mg, 7.0 mmol). Blandingen ble rørt ved 80 ºC i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en celittpute. Celitten ble vasket tre ganger med kokende etanol (20 mL). Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet fortynnet med etylacetat.
Presipitatet som ble dannet ble filtrert gjennom en celittpute og filtratet fordelt med vann. Vannporsjonen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et gult residue som ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 35 mg, 0.05 mmol (15%) av 3-(1-aminoetyl)-1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-azetidin-3-ol acetatsalt som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.79 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 2.83 (q, 1H), 0.92-0.88 (m, 3H); MS (EI) for C19H18ClFIN5O2: 530 (MH<+>).
EKSEMPEL 31
1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol
I F NH O N OH
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksy-1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-azetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (595 mg, 1.52 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 5, i metanol (5 mL) ble det tilsatt katalytisk palladium på karbon (5 vekt-%). Den heterogene blandingen ble rørt under en hydrogengassatmosfære i 15 timer ved omgivelsestrykk og ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 385 mg, 1.50 mmol (98%) av 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat som et farveløst film uten ytterligere rensing.
En løsning av 8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (78 mg, 0.18 mmol) ( fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 2006030610 og US 2005054701), 1,1-dimetyletyl 2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (46.7 mg, 0.18 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (66 mg, 0.55 mmol), og til slutt 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (42 mg, 0.21 mmol) i dimetylformamid (2 mL) ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 5% vandig litiumklorid og etylacetat og vannporsjonen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med 1 N HCl, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt residue som ble renset med kolonnekromatografi. Etter eluering med etylacetat ble det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 101 mg, 0.15 mmol (83%) av 1,1-dimetyletyl 2-[1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat som et hvitt faststoff.
Det faste stoffet ble umiddelbart løst i metanol (5 mL) og 4 N HCl i dioksan ble tilsatt. Løsningen ble kort varmet opp til refluks og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC. Det isolerte produktet ble konsentrert i vakuum som ga 36 mg, 0.06 mmol (40%) av 1-({8-klor-7-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetat som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 1H); MS (EI) for C22H22ClFIN5O2: 570 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 31(a). 1-({4-fluor-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.35 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.66-1.36 (m, 3H), 1.26-1.08 (m, 2H), 1.01-0.80 (m, 1H); MS (EI) for C23H24F2IN5O2: 568 (MH<+>).
EKSEMPEL 31(a). 1-({7-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-8-klorimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl}karbonyl)-3-piperidin-2-ylazetidin-3-ol acetatsalt:<1>H NMR (400 MHz, DMSO): 8.87 (s, 1H), 8.29 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.04 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 3H), 1.26-1.17 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 1H); MS (EI) for C22H22BrCl2N5O2: 540 (MH<+>).
EKSEMPEL 32
3-(1-Amino-3-hydroksypropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol trifluoracetatsalt
F F HO NH
Kalium tert-butoksid (1.393 g, 12.4 mmol) og [2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid (5.51 g, 12.4 mmol) ble rørt i eter (30 mL) ved omgivelsestemperatur i 1 time. Fenylmetyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (1.025 g, 5.0 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 3, ble det tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 6 timer og deretter ved omgivelsestemperatur i 4 dager. Blanding ble filtrert gjennom celitt og det faste stoffet ble vasket med eter. Filtratet ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 20% eter i heksan) ga fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etylidene]azetidin-1-karboksylat (220 mg, 0.761 mmol, 15% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.28 (m, 5H), 5.43-5.35 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.56 (br d, 4H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 2H), 2.27 (br t, 2H).
Fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)etylidene]azetidin-1-karboksylat (220 mg, 0.761 mmol), og 4-metylmorfolin N-oksid (287 mg, 2.45 mmol) ble løst i aceton / vann (4:1; 10 mL) og osmiumtetroksid (4 vekt-% i vann; 0.05 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet natriumbisulfitt (2 mL) og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) ga fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (244 mg, 0.755 mmol, 99% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38-7.28 (m, 5H), 5.11-5.07 (m, 3H), 4.14-4.01 (m, 4H), 3.96-3.86 (m, 5H), 3.47 (d, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H).
Fenylmetyl 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (235 mg, 0.728 mmol) ble løst i metanol (5 mL) og behandlet med 5 vekt-% palladium på karbon (50 mg) under hydrogen ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (0.729 mmol): MS (EI) for C8H15NO4: 190 (MH<+>).
3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzosyre (287 mg, 0.730 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i US 7,019,033, 4-(dimetylamino)pyridin (178 mg, 1.46 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (168 mg, 0.88 mmol) ble løst i DMF (3 mL). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og deretter ble 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (0.729 mmol) i DMF (2 mL) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 20% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, gradient 90% etylacetat i heksan til 100% etylacetat) ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (148 mg, 0.262 mmol, 36% utbytte): MS (EI) for C21H20F3IN2O5: 565 (MH<+>).
1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-1-hydroksyetyl]azetidin-3-ol (148 mg, 0.262 mmol), løses i diklormetan (10 mL) og behandlet med 4-(dimetylamino)pyridin (38 mg, 0.31 mmol), trietylamin (0.036 mL, 0.262 mmol) og 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid (303 mg, 1.0 mmol) ved 35ºC i 15 timer. 2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylklorid (100 mg, 0.33 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 35ºC i 3,5 timer. Blandingen ble adsorbert på silika og renset med kolonnekromatografi (silikagel, 40-50% etylacetat i heksan og deretter 100% etylacetat) som ga 1-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (30 mg, 0.0361 mmol, 14% utbytte): MS (EI) for C36H42F3IN2O7S: 831 (MH<+>).
1-[1-({3,4-Difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl 2,4,6-tris(1-metyletyl)benzensulfonat (50 mg, 0.060 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (1 mL) og blandingen ble avkjølt til 0ºC. Natriumhydrid (60 vekt-% dispersjon i olje; 7 mg, 0.18 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0ºC i 45 minutter. Reaksjonen ble stoppet med mettet natriumbikarbonatløsning og blandingen fordelt med etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat i heksan) ga 6-{[2-(1,3-dioksolan-2-ylmetyl)-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin (31 mg, 0.057 mmol, 94% utbytte): MS (EI) for C21H18F3IN2O4: 547 (MH<+>).
6-{[2-(1,3-Dioksolan-2-ylmetyl)-1-oksa-5-azaspiro[2.3]heks-5-yl]karbonyl}-2,3-difluor-N-(2-fluor-4-jodfenyl)anilin (31 mg, 0.057 mmol) ble løst i dimetylformamid (0.5 mL) og natriumazid (20 mg, 0.308 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 22 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 5% litiumklorid. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med vann, saltvann, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat i heksan) ga 3-[1-azido-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (25 mg, 0.042 mmol, 74% utbytte): MS (EI) for C21H19F3IN5O4: 590 (MH<+>).
3-[1-Azido-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (24 mg, 0.041 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (0.5 mL) og behandlet med 5% vandig saltsyre (0.5 mL) ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble nøytralisert med mettet natriumbikarbonatløsning og ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga 3-azido-3-[1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]propanal (21 mg, 0.0385 mmol) som ble suspended i etanol (2 mL) og behandlet med natriumborhydrid (5 mg, 0.132 mmol) ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med eddiksyre (4 dråper) og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet natriumbikarbonatløsning og etylacetat. Vannporsjonen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske porsjonen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kolonnekromatografi (silikagel, 70-80% etylacetat i heksan) ga 3-(1-azido-3-hydroksypropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol (14 mg, 0.0255 mmol, 62% utbytte fra 3-[1-azido-2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl]-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl } karbonyl) - azetidin-3 -ol) :<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.33 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.32 (br d, 1H), 7.13 (br t, 1H), 6.83 (br q, 1H), 6.61 (ddd, 1H), 4.32-3.94 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 2H), 2.56 (br, 1H), 1.94 (br, 2H), 1.26 (br, 1H); MS (EI) for C19H17F3IN503: 548 (MH<+>).
3-( 1 - Azido-3-hydroksypropyl)- 1 -({ 3 ,4-difluor-2- [(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl } -karbonyl)-azetidin-3-ol (14 mg, 0.0255 mmol) ble løst i tetrahydrofuran og vann (1:1, 0.5 mL) og polymerstøttet trifenylfosfin (~3 mmol/g; 20 mg, 0.06 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 55°C i 1 time. Trifenylfosfin (10 mg, 0.038 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 55°C i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble renset med omvendt fase HPLC som ga 3-(1-amino-3-hydroksypropyl)-1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-azetidin-3-ol trifluoracetatsalt (1.7 mg, 0.003 mmol, 10% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47 (dd, 1H), 7.36 (br d, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.05 (br q, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H); MS (EI) for CI9H19F3IN303: 522 (MH<+>).
EKSEMPEL 33
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(6-metylpiperidin-2-yl)azetidin-3-ol
Til en løsning av Ν,Ν-diisopropylamin (1.6 mL, 11.2 mmol) avkjølt til -78 °C i THF (15 mL) ble det tilsatt en 2.5 M løsning av n-BuLi i heksan (4.5 mL, 11.2 mmol) dråpevis i løpet av 5 minutter og blandingen ble rørt ved denne temperature i ytterligere 15 minutter. 6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-karbonitril (2.4 g, 11.2 mmol) ( fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Bonin et. al. Tet. Lett. 1982, 23(33), 3369-72) i THF (10 mL) blir deretter tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter. Deretter ble en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-l-karboksylat (1.3 g, 7.5 mmoL), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 3, i THF (10 mL) tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble gradvis varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med 10% sitronsyre og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 50 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og deretter filtrert og konsentrert i vakuum som ga urent produkt som en gul olje. Ytterligere rensing ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksan) ga 1,1-dimetyletyl 3-[2-cyano-6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som en matt gul olje (0.2 g, 7% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.17-7.40 (m, 5H), 4.42 (d, 1H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.83-4.00 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22-1.26 (m,1H), 1.13-1.18 (m, 2H); MS (EI) for C22H31N3O3: 386 (MH<+>).
Til en rørt løsning av 1,1-dimetyletyl 3-[2-cyano-6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (180 mg, 0.47 mmol) i etanol (1 mL) ble det tilsatt eddiksyre (53.5 µL, 0.94 mmol) fulgt av natriumcyanoborhydrid (58.7 mg, 0.94 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen filtrert gjennom celitt og det faste stoffet vasket med ytterligere etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og tatt opp i etylacetat (30 mL). Det organiske sjiktet ble vasket med 2 M natriumhydroksidløsning. Natriumhydroksidsjiktet ble separert og vasket med etylacetat (10 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum som ga uren 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-1-karboksylat som gul olje (60 mg, 36% utbytte). Urent produkt ble anvendt ytterligere uten rensing.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.22-7.35 (m, 5H), 4.08 (d, 1H), 3.85-3.96 (m, 3H), 3.57 (d, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 2.91-3.06 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d,3H), 1.05 (d, 2H); MS (EI) for C21H32N2O3: 361 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-1-karboksylat (60 mg, 0.16 mmol) i metanol (0.5 mL) ble det tilsatt hydrogenklorid (4N i dioksan, 0.5 mL) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum og aezotropisk behandlet 3 ganger med metanol og dietyleter. Etter tørking ble hydrokloridsaltet av 3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-3-ol oppnådd so et mørkebrunt residue (40 mg, 81% utbytte), som ble anvendt ytterligere uten rensing.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 7.58-7.63 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 3H), 4.78 (d, 1H), 4.44-4.62 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 1.60-2.00 (m, 8H), 1.48 (d, 3H); MS (EI) for C16H25ClN2O: 261 (MH<+>).
Til en løsning av 3-[6-metyl-1-(fenylmetyl)piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydroklorid (40 mg, 0.13 mmol) i etylacetat (3 mL) ble det tilsatt eddiksyre (0.5 mL) og Pd/C (50 mg) og blandingen ble hydrogenert ved 35 psi i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Det oppnådde residuet ble løst i en liten mengde etylacetat og konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen konsentrert i vakuum som ga det urene dihydrokloridsaltet av 3-[6-metylpiperidin-2-yl]azetidin-3-ol (20 mg, 54%). Det urene produktet ble anvendt ytterligere uten rensing.<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 4.20-4.40 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.60-3.90 (m, 2H), 1.50-2.00 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 1.26-1.30 (m, 1H); MS (EI) for C9H20Cl2N2O: 171 (MH<+>).
Til en 0°C løsning av 3-[6-metylpiperidin-2-yl]azetidin-3-ol dihydroklorid (20 mg, 0.08 mmol) i DMF (1 mL) ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (42 µL, 0.26 mmol) fulgt av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino] benzoylfluorid (32 mg, 0.08 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med acetonitril og renset med preparativ omvendt fase HPLC (CH3CN/H2O med 0.1% TFA). Fraksjoner ble samlet opp og lyofilisert som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-(6-metylpiperidin-2-yl)azetidin-3-ol acetatsalt (7 mg, 16% utbytte) som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 7.44-7.50 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.62-1.84 (m, 6H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.33 (d, 3H); MS (EI) for C22H23F3IN3O2: 546 (MH<+>).
EKSEMPEL 34
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-piperazin-2-ylazetidin-3-ol
F H O N O HHN NH
Til en løsning av kommersielt tilgjengelig 1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2,5-dion (2.0 g, 6.8 mmol) i tørr THF (50 mL) ble det ved -78<o>C tilsatt litiumdiisopropylamid (2.0 M løsning i heptan/THF/etylbenzen, 3.4 mL, 6.8 mmol). Den resulterende rødaktige brune suspensjonen ble rørt i 23 minutter ved -78<o>C, og deretter ble en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-oksoazetidin-1-karboksylat (770 mg, 4.5 mmol) i THF (10 mL) tilsatt i løpet av 30 minutter med sprøytepumpe. Blandingen ble til en lys gul løsning idet den ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig ammoniumklorid. Vann ble tilsatt for å løse opp presipiterte saltr og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (60% etylacetat: 40% heksan) som ga 1,1-dimetyletyl 3-[3,6-diokso-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som et farveløst skum (1.04 g, 2.23 mmol, 50% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3): 7.39-7.29 (m, 7H), 7.23-7.19 (m, 3H), 5.34 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.64 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H).
En løsning av 1,1-dimetyletyl 3-[3,6-diokso-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (1.04 g, 2.2 mmol) i metanol (10 mL) ble behandlet med hydrogenklorid i dioksan (4 N, 5.5 mL, 22 mmol) ved 60<o>C i 25 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert. Etylacetat og 2 N saltsyre tilsettes til residuet og fasene separeres. Den organiske fasen kastes. Vannfasen gjøres basisk med 5 M natriumhydroksid og den resulterende løsningen ekstraheres 4 ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (85% diklormetan: 14% metanol: 1% vandig ammoniumhydroksid) som ga 3-(3-hydroksyazetidin-3-yl)-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2,5-dion som en farveløst film (493 mg, 1.35 mmol, 61% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) : 7.39-7.28 (m, 6H), 7.25-7.20 (m, 4H), 5.39 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.27 (m, 2H); MS (EI) for C21H23N3O3: 366 (MH<+>).
En løsning 3-(3-hydroksyazetidin-3-yl)-1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2,5-dion (493 mg, 1.35 mmol) i etylenglykoldimetyleter (12 mL) ble behandlet med natriumborhydrid (511 mg, 13.5 mmol) fulgt av sakte tilsetning av bortrifluorid-dietyleterat.
Reaksjonsblandingen ble deretter refluksert i 3 timer. Etter avkjøling til 0<o>C ble metanol (17 mL) tilsatt fulgt av forsiktig tilsetning av konsentrert saltsyre (7 mL). Den resulterende blanding ble varmet opp til refluks i 70 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble det uløselige residuet fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til en vandig blanding på ca.10 mL i volum. Denne blandingen ble avkjølt til 0<o>C og ble deretter gjort basisk til pH 10 med 5 M natriumhydroksid (ca.17 mL). Diklormetan (10 mL) blir deretter tilsatt fulgt av di-tert-butyldikarbonat (442 mg, 2.03 mmol).
Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 15 minutter. Sjiktene separeres og vannfasen ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (70% heksan: 30% etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl 3-[1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat som et hvitt skum (408 mg, 0.93 mmol, 69% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) : 7.35-7.24 (m, 10H), 4.12 (br s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.53 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.57-2.37 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); MS (EI) for C26H35N3O3: 438 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-[1,4-bis(fenylmetyl)piperazin-2-yl]-3-hydroksyazetidin-1-karboksylat (408 mg, 0.93 mmol) i metanol (15 mL) ble det tilsatt 10% palladium på karbon (våt), og den resulterende suspensjonen ble behandlet med en hydrogenatmosfære i 21 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og filterkaken ble renset med metanol. Det kombinerte filtratet ble konsentrert som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-piperazin-2-ylazetidin-1-karboksylat som en brun sirup (227 mg, 0.88 mmol, 95% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) : 3.94-3.76 (m, 5H), 3.12 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H); MS (EI) for C12H23N3O3: 258 (MH<+>).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-piperazin-2-ylazetidin-1-karboksylat (227 mg, 0.88 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (436 μL, 2.64 mmol) i THF (5 mL) ble det tilsatt 2-nitrobenzensulfonylklorid (195 mg, 0.88 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble konsentrert og residuet ble renset med kolonnekromatografi (95% diklormetan: 5% metanol) som ga 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-1-karboksylat som et hvitt skum (308 mg, 0.70 mmol, 79% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) : 7.98 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.94 (dt, 1H), 2.78 (dt, 1H), 2.68 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H).
Til en løsning av 1,1-dimetyletyl 3-hydroksy-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-1-karboksylat (308 mg, 0.70 mmol) i metanol (10 mL) ble det tilsatt HCl i dioksan (4 N, 1.75 mL, 7.0 mmol), og blandingen ble varmet opp til 60<o>C i 30 minutter. Løsningen ble konsentrert som ga 3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-3-ol som et klebrig hvitt faststoff. Dette materialet løses i diklormetan (7 mL). Til løsningen ble det tilsatt N,N-diisopropyletylamin (1.16 mL, 7.0 mmol) fulgt av 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]benzoylfluorid (277 mg, 0.7 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Referanse 1, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningen ble konsentrert og residuet ble renset med kolonnekromatografi (95% diklormetan: 5% metanol) som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-3-ol som et matt gult skum (453 mg, 0.63 mmol, 90% utbytte).<1>H NMR�(400 MHz, CDCl3) : 8.49 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.29-3.97 (br m, 4H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.26-2.99 (br m, 3H), 2.92-2.62 (br m, 3H); MS (EI) for C26H23F3IN5O6S: 718 (MH<+>).
Til en løsning av 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-{4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]piperazin-2-yl}azetidin-3-ol (139.4 mg, 0.19 mmol) i DMF (1 mL) ble det tilsatt kaliumkarbonat (79 mg, 0.57 mmol) og tiofenol (21 μL, 0.21 mmol). Blandingen ble rørt i 45 minutter ved romtemperatur og reaksjonen ble stoppet med vann. Den vandige blanding ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med preparativ omvendt fase HPLC som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-piperazin-2-ylazetidin-3-ol som et hvitt faststoff (26.8 mg, 0.05 mmol).<1>H NMR�(400 MHz, CD3OD) : 7.45 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.62 (ddd, 1H), 4.51 (br dd, 1H), 4.31 (br dd, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.73-3.56 (m, 3H), 3.46 (br m, 1H), 3.26 (m, 1H); MS (EI) for C20H20F3IN4O2: 533 (MH<+>).
EKSEMPEL 36
1,1-Dimetyletyl {(1S)-1-[1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat
Til en suspensjon av 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (50 mg, 0.13 mmol) i DMF (2 mL), fremstilt ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i Referanse 4, ved romtemperatur ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (36.3 mg, 0.27 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (52 mg, 0.27 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. 1,1-Dimetyletyl [(1S)-1-(3-hydroksyazetidin-3-yl)etyl]karbamat (30 mg, 0.13 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de i Eksempel 28, og trietylamin (0.04 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet natriumklorid og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 5% litiumkloridløsning, mettet natriumbikarbonat, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga urent produkt som en gul olje. Oljen ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl {(1S)-1-[1-({4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridazin-3-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat som en gul olje (55 mg, 73% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 10.24-10.23 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.10-6.09 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.70 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.20 (m, 3H); MS (EI) for C22H27FIN505: 588 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og ved å substituere, hvis nødvendig, med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
EKSEMPEL 36(a). 1,1 -Dimetyletyl {(1S)-1-[1-({5-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor- 1 -metyl- 1H -benzimidazol-6-yl }karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat: Ή NMR (400 MHz, CDC13): 7.95 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.11-1.06 (m, 3H). MS (EI) for C25H28BrClFN504: 598 (MH<+>) met et kloro, bromo isotopmønster.
EKSEMPEL 36(b). 1,1 -Dimetyletyl (2S)-2-[1-({5-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor- 1 -metyl- 1H-benzimidazol-6-yl }karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin- 1 -karboksylat: MS (EI) for C28H32BrClFN504: 638 (MH<+>) med et kloro, bromo isotopmønster.
Eksempel 37
6-({3-[(1S)-1-aminoetyl]-3-hydroksyazetidin-1-yl}karbonyl)-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylpyridazin-3(2H)-on acetatsalt
1 , 1 -Dimetyletyl { ( 1S)- 1 - [ 1 -( { 4-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]- 1 -metyl-6-okso- 1 ,6-dihydropyridazin-3-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]etyl}karbamat (55 mg, 0.09 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 36, ble tatt opp i metanol (2 mL) og saltsyre (4N i dioksan, 1 mL, 4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og ble renset med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene som ga 6-( { 3-[( 1 S)- 1 -aminoetylJ-3-hydroksyazetidin- 1 -yl }karbonyl)-5-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-2-metylpyridazin-3(2H)-on acetat som gult faststoff (40 mg, 87%).<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 10.17 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.13-6.12 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.22-2.80 (br, 3H), 1.21-1.19 (m, 3H); MS (EI) for C17H19FIN503: 488 (MH<+>).
Ved anvendelse av samme eller analoge synteseteknikker og/eller substitusjon med alternative reagenser, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt:
Eksempel 37(a). 3-[(1S)-1-Aminoetyl]-1-({5-[(4-bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-azetidin-3-ol hydroklorid. MS (EI) for C20H20BrClFN5O2: 498 (MH<+>) med et kloro, bromo isotopmønster.
Eksempel 37(b). 1-({5-[(4-Bromo-2-klorfenyl)amino]-4-fluor-1-metyl-1H-benzimidazol-6-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol hydroklorid.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 9.42 (s, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.00 (t, 1H), 1.86-1.30 (m, 6H). MS (EI) for C23H24BrClFN5O2. HCl: 538 (MH<+>) med et kloro, bromo isotopmønster.
EKSEMPEL 38
1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
F O N OH NH
3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-karboksylsyre (200 mg, 0.559 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i WO 2006/045514, ble suspendert i DMF (7 mL) og 1-hydroksybenzotriazol (151 mg, 1.12 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (214 mg, 1.12 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og deretter ble trietylamin (0.078 mL, 0.559 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 20 minutter ble 1,1-dimetyletyl (2S)-2-(3-hydroksyazetidin-3-yl)piperidin-1-karboksylat (143 mg, 0.559 mmol), fremstilt ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i Eksempel 22(a) og 22(b), og trietylamin (0.16 mL, 1.15 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet ammoniumklorid. Den organiske porsjonen ble vasket med 5% litiumklorid og to ganger med mettet natriumbikarbonat, og ble deretter tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum.
Residuet ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, 60-80% etylacetat i heksan) som ga 1,1-dimetyletyl (2S)-2-[1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (368 mg, 0.587 mmol, 74% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 8.73 (br m, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.71-1.50 (m, 6H), 1.44 (s, 9H); MS (EI) for C25H30FIN4O4: 597 (MH<+>).
1 , 1 -Dimetyletyl (2S)-2- [ 1 -( { 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl }karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (24 mg, 0.040 mmol) ble løst i metanol (2 mL) og behandlet med 4 N saltsyre i dioksan (0.25 mL, 1 mmol) til refluks i 20 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble renset med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene som ga 1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-pyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetat (14 mg, 0.025 mmol, 63% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.62 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.95 (br d, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.57 (br t, 1H), 1.47 (br d, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.10-0.96 (m, 1H); MS (EI) for C20H22FIN4O2: 497 (MH<+>).
EKSEMPEL 39
1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-l-oksidopyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol
1 , 1 -Dimetyletyl (2S)-2- [ 1 -( { 3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]pyridin-4-yl }karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-l-karboksylat (80 mg, 0.134 mmol), fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i Eksempel 38, ble løst i diklormetan (3 mL) og behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (73% ren; 32 mg, 0.135 mmol) ved omgivelsestemperatur i 7 timer. 3-klorperoksybenzosyre (73% ren; 32 mg, 0. 135 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 15 timer. Blandingen ble renset med kolonnekromatografi (silikagel, 0-10% etanol i etylacetat) som ga 1,1-dimetyletyl (25)-2- [ 1 -( { 3 - [(2-fluor-4-jodfenyl)amino] - 1 -oksidopyridin-4-yl }karbonyl)-3 -hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (57 mg, 0.093 mmol, 69% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 9.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (br d, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.78 (br, 1H), 4.44-3.98 (m, 3H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.70-1.47 (m, 6H), 1.45 (s, 9H); MS (EI) for C25H30FIN4O5: 613 (MH<+>).
1,1 -Dimetyletyl (25)-2- [ 1 -( { 3 - [(2-fluor-4-jodfenyl)amino] - 1 -oksidopyridin-4-yl}karbonyl)-3-hydroksyazetidin-3-yl]piperidin-1-karboksylat (57 mg, 0.093 mmol) ble løst i metanol (2 mL) og behandlet med 4N saltsyre i dioksan (0.25 mL, 1 mmol) ved 50°C i 2,25 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble renset med omvendt fase HPLC fulgt av lyofilisasjon av de rene fraksjonene som ga 1-({3-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]-1-oksidopyridin-4-yl}karbonyl)-3-[(25)-piperidin-2-yl]azetidin-3-ol acetat (35 mg, 0.061 mmol, 66% utbytte):<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.83 (s, 1H), 7.72 (dt, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.58-2.43 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.49 (br d, 1H), 1.38-1.16 (m, 2H), 1.16-1.01 (m, 1H); MS (EI) for C20H22FIN4O3: 513 (MH<+>).
EKSEMPEL 40
1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1S)-1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol
Til 3-[( 15)- 1 -aminoetyl)- 1 -({ 3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl }-karbonyl)-azetidin-3-ol (87.4 mg, 0.18 mmol), fremstilt ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter med de som er beskrevet i Eksempel 28, ble det tilsatt formaldehyd (37% vandig, 14 mg, 0.18 mmol) i metanol (2 mL) og natriumborhydrid (7 mg, 0.18 mmol). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter natriumborhydrid (16 mg, 0.42 mmol) ble tilsatt. Etter røring i ytterligere 1,25 timer ble mer formaldehyd (37% vandig, 1 dråpe) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 dager ved romtemperatur. En lien spatel (~50 mg) natriumborhydrid ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minuter. Etter stopping av reaksjonen med 1 N HCl ble reaksjonsblandingen renset direkte med preparativ HPLC. Det rene materialet ble omdannet til dets hydrokloridsalt som ga 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)-amino]fenyl}karbonyl)-3-[(1S)-1-(metylamino)etyl]azetidin-3-ol som et gult faststoff (21.7 mg, 0.040 mmol, 22% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (q, 1H), 6.62 (dt, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.21-3.91 (m, 3H), 3.44 (q, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.29 (br m, 3H); MS (EI) for C19H19F3IN3O2: 506 (MH<+>).
Biologisk eksempel 1
Biokjemisk undersøkelse
For en biokjemisk måling av MEK1 inhiberingsaktivitet ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen screenet i en trippelkoplet cRaf-MEK-ERK2 undersøkelse ved anvendelse av ALFASCREEN (registrert varemerkenavn fra Perkin Elmer) Technology (Perkin Elmer). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, 0.5 μL av 100% DMSO forrådsløsning, fortynnes i en undersøkelsesbuffer bestående av 20 mM Tris (pH = 7.5), 10 mM magnesiumklorid, 0.03% CHAPS og 1 mM DTT. Deretter blir 10 μL av substratblandingen tilsatt bestående av ikke-aktiv MEK1 (3 nM), ATP (50 μM), ikke-aktiv ERK2 (4 nM), biotinylert MBP peptid (b-FFKNIVTPRTPPPSQGK, 1 μM) og antifosfo MBP peptid (0.5 nM). Blandingen blir forsiktig ristet i 30 minutter ved romtemperatur fulgt av tilsetning av aktiv cRaf (5 μL at 0.5 nM) for å initiere reaksjon. Blandingen rystes deretter i 100 minutter ved romtemperatur og deretter blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av 10 μL av en blanding av 5 μg/mL streptavidin donorperler og 5 μg/mL protein A akseptorperler i deteksjonsbuffer (75 mM Hepes pH = 7.5, 300 mM natriumklorid, 120 mM EDTA, 0.3% BSA og 0.03% Tween), fulgt av inkubering over natten og signaldeteksjon på en ALFAQuest® (registrert varemerkenavn fra Perkin Elmer) plateavleser (Perkin Elmer).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av MEK. Omfanget hvorved disse forbindelsene er MEK inhibitorer kan bestemmes av fagmannen. Særlig kan forbindelsene testes i undersøkelsen beskrevet i Biologisk Eksempel 1. Når de testes i denne undersøkelsen viser visse forbindelser ifølge oppfinnelsen evnen til å binde til MEK. I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.4 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.3 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.2 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.1.6 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.1 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.
0.7 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.0.3 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.0.2 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca. 0.1 μM eller mindre. I en annen utførelsesform er MEK inhibitoren valgt fra forbindelsene i tabell 1 som har en MEK-bindingsaffinitet på ca.0.05 μM eller mindre.
Biologisk eksempel 2
Endogen ERK fosforylering ELISA undersøkelse
MDA-MB-231T (ATCC), Calu-6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), og A375 (ATCC) celler ble sådd ved 20000, 30000, 30000, 20000 og 30000 celler/brønn, respektivt, i svarte 96-brønns mikrotiterplater (Costar 3904), i DMEM (Cellgro) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), 1% NEAA (Cellgro), og 1% Pen/Strep (Cellgro). SK-MEL-28 (ATCC) cellene ble sådd ved 20000 celler/brønn i MEM (ATCC) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), og 1% Pen/Strep (Cellgro). Cellene ble deretter inkubert ved 37 ºC, 5% CO2i 24 timer. Serumsulting ble utført ved å erstatte mediet med serumfritt DMEM eller MEM i ytterligere 24 timer. Seriefortynninger av testforbindelser i nytt serumfritt medium i en sluttkonsentrasjon på 0.3% DMSO (vehikkel) ble tilsatt til cellene og inkubert i 1 time. Negative kontrollbrønner var i serumfritt medium 0.3% DMSO alene. Etter behandling ble mediet fjernet og cellene fiksert med 4% formaldehyd, fulgt av stopping av reaksjonen med endogene peroksidaser med 0.6% H2O2. Plater ble deretter blokkert (10% FBS, Cellgro) og inkubert med musemonoklonalt anti-fosfo-p44/42 MAPK, E10 (1:2000, Cell Signaling), fulgt av sekundært antistoff (HRP-konjugert, geite anti-mus IgG, 1:3000 fra Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc). Vasking av platene ble utført med PBS-T (0.1% Triton X-100) i mellom alle inkuberingstrinnene. En luminol-basert substratløsning ble deretter tilsatt og platene avlest ved anvendelse av Victor Wallac maskin. IC50verdiene ble bestemt basert på total ERK fosforylering med forbindelsesbehandling versus total ERK fosforylering med 0.3% DMSO behandling alene.
Biologisk eksempel 3
BrdU celleproliferasjonsundersøkelse
MDA-MB-231T (ATCC), Calu-6 (ATCC), HCT 116 (ATCC), A2058 (ATCC), A375 (ATCC), og Colo-205 (ATCC) celler ble tilsatt plater ved tetthet på 2500, 3500, 3500, 2500, 3500 og 15000 celler/brønn til 96-brønns mikrotiterplater (Cat# 3904, Costar), i DMEM (Cellgro) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), 1% Pen/Strep (Cellgro), og 1% NEAA (Cellgro). SK MEL-28 (ATCC) og WM-266-4 (ATCC) tilsettes plater med en tetthet på 2000 og 6000 celler/brønn i MEM (ATCC) som inneholder 10% FBS (varmeinaktivert, Cellgro), og 1% Pen/Strep (Cellgro). Cellene ble inkubert over natten ved 37 ºC, 5% CO2i 18 timer. Neste dag ble cellene behandlet med en seriefortynning av forbindelse i medium (som inneholder en sluttkonsentrasjon på 0.3% DMSO). Triplikatbrønner ble anvendt for hver forbindelseskonsentrasjon.
Kontrollbrønnene mottok 0.3% DMSO media. Kulturene ble inkubert ved 37 ºC, 5% CO2i ytterligere 48 timer. Cellene ble undersøkt for proliferasjon i henhold til “Cell Proliferasjon ELISA, Bromo Deoksyuridin (BrdU) (chemiluminescence) kit” fra Roche. Cellene ble behandlet med BrdU merkeløsningen og ble deretter fiksert med FixDenat løsning. Anti-BrdU-POD (PerOksidase) konjugat ble tilsatt til cellene, hvoretter platene ble vasket 3x med 1X PBS. Substratløsning ble tilsatt og platene ble avlest for luminessens ved anvendelse av Victor Wallac maskinen. IC50verdier ble beregnet basert på celleproliferasjonen med forbindelsesbehandling sammenlignet med vehikkelkontroll.
Biologiske eksempel 4
In vivo musemodeller
Hunnkjønns atyme nakenmus (NCr) 5-8 uker gamle og som veier ca.20g ble køpt fra Taconic (Germantown, NY). Før initiering av studien blir dyrene akklimatisert i ca.48 timer. I løpet av disse studiene ble dyrene gitt mat og vann ad libitum og innlosjert i rom kondisjonert ved 70-75°F ved 60% relativ fuktighet. En 12 timer lys og en 12 timer mørke cykel ble opprettholdt med automatisk timing.
Colo-205 human kolorektale karcinomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensielle aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2atmosfære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 3x10<6>celler (passasje #3, 92% levedyktighet) i 0.1 ml iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønns atymiske nakne mus.
A375 human melanomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% Foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensiell aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2atmsofære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 5x10<6>celler (passering #8, >99% levedyktighet) i 0.1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
A2058 humane melanomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensielle aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2atmsofære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 3x10<6>celler (passering #5, 80% levedyktighet) i 0,.1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
MDA-MB-231 humane brystadenokarcinomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensiell aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2atmsofære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 1x10<6>celler (passering #6, >99% levedyktighet) i 0.1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert subkutant i brystfettet til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
Calu-6 humane lungeanaplastiske karcinomceller ble dyrket in vitro i DMEM (Mediatech) supplementert med 10% foster bovine serum (Hyclone), Penicillin-Streptomycin og ikke-essensielle aminosyrer ved 37°C i en fuktighetsinnstilt, 5% CO2atmsofære. På dag 0 ble cellene høstet ved trypsinisering, og 5x10<6>celler (passering #8, 96% levedyktighet) i 0,1 mL iskald Hank’s balanserte saltløsning ble implantert intradermalt i baksiden til 5-8 uker gamle hunnkjønnsatymiske nakne mus.
For subkutante eller intradermale tumorer ble midlere tumorvekst til hvert dyr i respektive kontroll og behandlingsgrupper bestemt to ganger ukentlig i løpet av studien. Tumorvekt (TW) ble bestemt ved å måle perpendikulære diametere med en caliper, ved anvendelse av følgende formel: tumor vekt (mg) = [tumor volum = lengde (mm) x bredde<2>(mm<2>)]/2.
Prosent inhibering av tumorvekst (TGI) bestemmes med følgende formel:
hvor X0= gjennomsnittlig TW for alle tumorer på gruppedag; Xf= TW til behandlet gruppe på dag f; Yf= TW til vehikkelkontrollgruppe på dag f.
Hvis tumorer reduseres under deres utgangsstørrelser, da blir prosent tumortilbakegang bestemt med følgende formel:
TGI beregnes individuelt for hver tumor for å oppnå en middelverdi ± SEM verdi for hver eksperimentgruppe. Statistisk signifikans bestemmes ved anvendelse av 2-halet Student’s t-test (signifikans definert som P<0.05).
Farmasøytisk sammensetning
Følgende er representative farmasøytisk formuleringer som inneholder en forbindelse med formel I.
Tablettformulering
Følgende ingredienser blandes inngående og presses til enkeltskorede tabletter.
Kapselformulering
Følgende ingredienser blandes inngående og tilsettes til en hard-skjell gelatinkapsel.
Suspensjonsformulering
Følgende ingredienser blandes for å danne en suspensjonen for oral administrasjon.
Injiserbar formulering
Følgende ingredienser blandes for å danne en injiserbar formulering.
Alle de aktive ingrediensene ovenfor, unntatt vann, kombineres og varmes opp til 60-70°C med røring. En tilstrekkelig mengde vann ved 60°C tilsettes med kraftig røring for å emulgere ingrediensene og vann tilsettes deretter q.s. til 100 g.
Stikkpilleformulering
En stikkpille med totalvekt 2,5 g fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med Witepsol.RTM. H-15 (triglyserider av mettet vegetabilsk fettsyre; Riches-Nelson, Inc., New York), og har følgende sammensetning:
Foregående oppfinnelse har blitt beskrevet i noen grad av detalj som illustrasjon og eksempel, hvor formålet er klarhet og forståelse. Oppfinnelsen har blitt beskrevet med referanse til forskjellige spesifikke utførelsesformer og teknikker. Imidlertid er det å forstå at mange variasjoner og modifikasjoner kan gjøres mens man holder seg innenfor ånden og omfanget av oppfinnelsen. Det vil være nærliggende for fagmannen at forandringer og modifikasjoner kan gjøres innenfor omfanget av vedlagte krav. Derfor er det å forstå at beskrivelsen ovenfor er tiltenkt å være illustrerende og ikke begrensende. Alle patenter, patentsøknader og publikasjoner sitert i søknaden er herved innbefattet med referanse i deres helhet for alle formål og i samme grad som om hvis hver individuelle patent, patentsøknad eller publikasjon ble angitt individuelt.
Claims (13)
- Patentkrav 1. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og eventuelt en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for fremstilling av et preparat for inhibering av MEK, der forbindelsen med formel I har den følgende struktur: R<R>R hvori A, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er som definert i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D: Gruppe A: A er arylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, og R<16>, hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>og –NR<8>C(O)R<8’>; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 0, 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, cykloalkyl, cykloalkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylalkyl, arylalkyloksy, arylalkyloksykarbonyl, nitro, cyano, heterocykloalkyl, heteroaryl, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<34>SO2R<34a>(hvor R<34>er hydrogen eller alkyl og R<34a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -SO2NR<35>R<35a>(hvor R<35>er hydrogen eller alkyl og R<35a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR<32>C(O)R<32a>(hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NR<33>R<33a>(hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); og R<9>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er eventuelt uavhengig substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, hydroksy, alkyl, haloalkyl, haloalkoksy, amino, alkylamino og dialkylamino; R<25>og R<25b>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl eller eventuelt substituert aryl og R<25a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Gruppe B: A er heteroarylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkylkarbonylamino; hvor R<19>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og hvor hvert alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>, er uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy eller alkoksy; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(0)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, , arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(0)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksy alkyl), og -C(0)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); Gruppe C: A erhvor R<10>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(0)2R<8>, -CN, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>og -NR<8>C(0)R<8’>; R<10a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Y<1>er =CH- eller =N-; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(0)2R<8>, -CN, -S(0)mR<8>, -S(0)2NR<8>R<8’>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(0)0R<8>, -NR<8>C(0)NR<8’>R<8 ”>,-NR<8>C(0)0R<8’>, -NR<8>C(0)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(0)2R<9>, -CN, -S(0)mR<9>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(0)NR<8’>R<8”>,-NR<8>C(0)0R<8’>og -NR<8>C(0)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); eller Gruppe D: A er N N R R<40>og R<40a>er uavhengig hydrogen eller alkyl; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl).
- 2. Anvendelse ifølge krav 1, der forbindelsen med formel I er valgt fra Gruppe B hvor A er tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl, 1-oksido-pyridin-3,4-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6,7-diyl eller 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl; eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
- 3. Anvendelse ifølge krav 1, der forbindelsen med formel I er valgt fra gruppen som består av:og en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvater derav.
- 4. Anvendelse ifølge krav 1, der forbindelsen med formel I er: 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)- piperidin-2-yl]azetidin-3-ol.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1 eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for behandling av en proliferativ sykdom, der forbindelsen med formel I har den følgende struktur:X O R N<R>RR hvori A, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er som definert i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D: Gruppe A: A er arylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, og R<16>, hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>og –NR<8>C(O)R<8’>; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 0, 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, cykloalkyl, cykloalkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylalkyl, arylalkyloksy, arylalkyloksykarbonyl, nitro, cyano, heterocykloalkyl, heteroaryl, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<34>SO2R<34a>(hvor R<34>er hydrogen eller alkyl og R<34a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -SO2NR<35>R<35a>(hvor R<35>er hydrogen eller alkyl og R<35a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR<32>C(O)R<32a>(hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NR<33>R<33a>(hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); og R<9>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er eventuelt uavhengig substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, hydroksy, alkyl, haloalkyl, haloalkoksy, amino, alkylamino og dialkylamino; R<25>og R<25b>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl eller eventuelt substituert aryl og R<25a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Gruppe B: A er heteroarylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkylkarbonylamino; hvor R<19>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og hvor hvert alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>, er uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy eller alkoksy; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksy ester, nitro, cyano, -S(0)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(0)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(0)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, , arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(0)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(0)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); Gruppe C: A erhvor R<10>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(0)2R<8>, -CN, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>og -NR<8>C(0)R<8’>; R<10a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Y<1>er =CH- eller =N-; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(0)2R<8>, -CN, -S(0)mR<8>, -S(0)2NR<8>R<8’>, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); eller Gruppe D: A er N N R RR N N R R<40>og R<40a>er uavhengig hydrogen eller alkyl; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl).
- 6. Forbindelse ifølge krav 5, der forbindelsen med formel I er valgt fra Gruppe B hvor A er tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl, 1-oksido-pyridin-3,4-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6,7-diyl eller 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl; eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
- 7. Forbindelse ifølge krav 5, der forbindelsen med formel I er valgt fra gruppen som består av:og en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvater derav.
- 8. Forbindelse ifølge krav 5, der forbindelsen med formel I er: 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)- piperidin-2-yl]azetidin-3-ol.
- 9. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav, eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for fremstilling av et preparat for behandling av kreft, der forbindelsen med formel I har den følgende struktur:X O R N<R>RR hvori A, X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er som definert i gruppe A, gruppe B, gruppe C eller gruppe D: Gruppe A: A er arylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, og R<16>, hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(O)2R<8>, -CN, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>og –NR<8>C(O)R<8’>; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, -CH2N(R<25>)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(NR<25a>R<25b>), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(NO2)), -CH2NR<25>C(=NH)(N(R<25a>)(CN)), -CH2NR<25>C(=NH)(R<25>), -CH2NR<25>C(NR<25a>R<25b>)=CH(NO2), alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 0, 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, cykloalkyl, cykloalkyloksykarbonyl, aryl, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylalkyl, arylalkyloksy, arylalkyloksykarbonyl, nitro, cyano, heterocykloalkyl, heteroaryl, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<34>SO2R<34a>(hvor R<34>er hydrogen eller alkyl og R<34a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -SO2NR<35>R<35a>(hvor R<35>er hydrogen eller alkyl og R<35a>er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), -NR<32>C(O)R<32a>(hvor R<32>er hydrogen eller alkyl og R<32a>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl), -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NR<33>R<33a>(hvor R<33>er hydrogen eller alkyl og R<33a>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); og R<9>er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl; hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er eventuelt uavhengig substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper valgt fra halo, hydroksy, alkyl, haloalkyl, haloalkoksy, amino, alkylamino og dialkylamino; R<25>og R<25b>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl eller eventuelt substituert aryl og R<25a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Gruppe B: A er heteroarylen eventuelt substituert med en, to, tre eller fire grupper valgt fra R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>hvor R<10>, R<12>, R<14>og R<16>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, alkylsulfonylamino, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller alkylkarbonylamino; hvor R<19>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; og hvor hvert alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R<10>, R<12>, R<14>, R<16>og R<19>, er uavhengig eventuelt substituert med halo, hydroksy eller alkoksy; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksy ester, nitro, cyano, -S(0)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(0)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(0)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, , arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(0)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(0)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); Gruppe C: A erhvor R<10>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, -NHS(0)2R<8>, -CN, -C(0)R<8>, -C(0)0R<8>, -C(0)NR<8>R<8’>og -NR<8>C(0)R<8’>; R<10a>er hydrogen, alkyl eller alkenyl; Y<1>er =CH- eller =N-; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl); eller Gruppe D: A erR<40>og R<40a>er uavhengig hydrogen eller alkyl; X er alkyl, halo, haloalkyl eller haloalkoksy; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er uavhengig hydrogen, halo, nitro, -NR<8>R<8’>, -OR<8>, -NHS(O)2R<8>, -CN, -S(O)mR<8>, -S(O)2NR<8>R<8’>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>, -NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>, -NR<8>C(O)R<8’>, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire, fem, seks eller syv grupper uavhengig valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, nitro, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, -OR<8>, -NR<8>R<8’>, -NR<8>S(O)2R<9>, -CN, -S(O)mR<9>, -C(O)R<8>, -C(O)OR<8>, -C(O)NR<8>R<8’>,-NR<8>C(O)NR<8’>R<8’’>,-NR<8>C(O)OR<8’>og -NR<8>C(O)R<8’>; eller en av R<1>og R<2>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, R<3>og R<4>sammen med karbonet til hvilket de er bundet, og R<5>og R<6>sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner C(O) eller C(=NOH); m er 1 eller 2; R<7>er hydrogen, halo eller alkyl; og R<8>, R<8’>og R<8”>er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocykloalkyl, hvor alkylet, alkenylet, alkynylet, arylet, cykloalkylet, heteroarylet og heterocykloalkylet er uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem grupper uavhengig valgt fra alkyl, halo, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, karboksy, karboksyester, nitro, cyano, -S(O)nR<31>(hvor n er 0, 1 eller 2 og R<31>er alkyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -NR<36>S(O)2R<36a>(hvor R<36>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<36a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), -S(O)2NR<37>R<37a>(hvor R<37>er hydrogen, alkyl eller alkenyl og R<37a>er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl eller heteroaryl), cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, arylalkyloksy, heteroaryl, -NHC(O)R<32>(hvor R<32>er alkyl, alkenyl, alkoksy eller cykloalkyl) og -NR<30>R<30’>(hvor R<30>og R<30’>er uavhengig hydrogen, alkyl eller hydroksyalkyl), og -C(O)NHR<33>(hvor R<33>er alkyl, alkenyl, alkynyl eller cykloalkyl).
- 10. Anvendelse ifølge krav 9, der forbindelsen med formel I er valgt fra Gruppe B hvor A er tien-3,4-diyl, benzo[d]isoksazol-5,6-diyl, 1H-indazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), benzo[d]oksazol-5,6-diyl, 1H-benzo[d]imidazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5,6-diyl (eventuelt substituert i N1 posisjonen med R<19>hvor R<19>er alkyl eller alkenyl), imidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl, cinnolin-6,7-diyl, quinolin-6,7-diyl, pyridin-3,4-diyl, 1-oksido-pyridin-3,4-diyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6,7-diyl eller 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-6,7-diyl; eller en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
- 11. Anvendelse ifølge krav 9, der forbindelsen med formel I er valgt fra gruppen som består av:og en enkelt stereoisomer eller blanding av stereoisomerer derav og eventuelt som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvater derav.
- 12. Anvendelse ifølge krav 9, der forbindelsen med formel I er: 1-({3,4-difluor-2-[(2-fluor-4-jodfenyl)amino]fenyl}karbonyl)-3-[(2S)- piperidin-2-yl]azetidin-3-ol.
- 13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9-12, hvor kreftformen er melanom, tykktarmskreft, endetarmskreft, kreft i bukspyttkjertelen, brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft, papillær og anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen, livmorhalskreft eller eggstokkreft.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72457805P | 2005-10-07 | 2005-10-07 | |
US80284006P | 2006-05-23 | 2006-05-23 | |
PCT/US2006/039126 WO2007044515A1 (en) | 2005-10-07 | 2006-10-05 | Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20200035A1 true NO20200035A1 (no) | 2008-06-17 |
NO347091B1 NO347091B1 (no) | 2023-05-15 |
Family
ID=37728416
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20200035A NO347091B1 (no) | 2005-10-07 | 2006-10-05 | Forbindelser og farmasøytiske sammensetninger til behandling av proliferative sykdommer |
NO20082088A NO344876B1 (no) | 2005-10-07 | 2008-05-05 | MEK inhibitorer og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike |
NO2020031C NO2020031I1 (no) | 2005-10-07 | 2020-09-04 | kobimetinib, inklusive farmasøytisk akseptable salter og solvater, særlig kobimetinib hemifumarat |
NO2023022C NO2023022I1 (no) | 2005-10-07 | 2023-05-11 | cobimetinib, optionally in any form protected by the basic patent, including harmaceutically acceptable salts and sovates thereof, particularly cobimetinib hemifumarate |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20082088A NO344876B1 (no) | 2005-10-07 | 2008-05-05 | MEK inhibitorer og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike |
NO2020031C NO2020031I1 (no) | 2005-10-07 | 2020-09-04 | kobimetinib, inklusive farmasøytisk akseptable salter og solvater, særlig kobimetinib hemifumarat |
NO2023022C NO2023022I1 (no) | 2005-10-07 | 2023-05-11 | cobimetinib, optionally in any form protected by the basic patent, including harmaceutically acceptable salts and sovates thereof, particularly cobimetinib hemifumarate |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US7803839B2 (no) |
EP (1) | EP1934174B1 (no) |
JP (8) | JP5129143B2 (no) |
KR (2) | KR20130058072A (no) |
CN (5) | CN104892582B (no) |
AT (1) | ATE504565T1 (no) |
AU (1) | AU2006302415B2 (no) |
BR (1) | BRPI0617165B1 (no) |
CA (3) | CA3052368A1 (no) |
CY (2) | CY1111670T1 (no) |
DE (1) | DE602006021205D1 (no) |
DK (1) | DK1934174T3 (no) |
EA (3) | EA019983B1 (no) |
ES (1) | ES2365070T3 (no) |
FR (1) | FR16C0021I2 (no) |
GE (1) | GEP20125456B (no) |
HK (2) | HK1119698A1 (no) |
HR (1) | HRP20110498T1 (no) |
HU (1) | HUS1600021I1 (no) |
IL (5) | IL189900A (no) |
LT (1) | LTC1934174I2 (no) |
LU (1) | LU93078I2 (no) |
MY (1) | MY162174A (no) |
NL (1) | NL300809I2 (no) |
NO (4) | NO347091B1 (no) |
NZ (1) | NZ567140A (no) |
PL (1) | PL1934174T3 (no) |
PT (1) | PT1934174E (no) |
RS (1) | RS51782B (no) |
SI (1) | SI1934174T1 (no) |
WO (1) | WO2007044515A1 (no) |
ZA (1) | ZA200802075B (no) |
Families Citing this family (243)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101318012B1 (ko) * | 2004-10-20 | 2013-10-14 | 메르크 세로노 에스.에이. | 3-아릴아미노 피리딘 유도체 |
EA019983B1 (ru) * | 2005-10-07 | 2014-07-30 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы mek и способы их применения |
GB0601962D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Ucb Sa | Therapeutic agents |
AU2007284562B2 (en) * | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Exelixis, Inc. | Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer |
WO2008055236A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors |
WO2008076415A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
WO2008124085A2 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
KR20100009582A (ko) * | 2007-05-10 | 2010-01-27 | 화이자 리미티드 | 아제티딘 유도체 및 프로스타글란딘 e2 길항제로서 그의 용도 |
PE20140614A1 (es) | 2007-07-16 | 2014-05-28 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados |
CA2692819A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
GB0714384D0 (en) | 2007-07-23 | 2007-09-05 | Ucb Pharma Sa | theraputic agents |
WO2009093008A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Ucb Pharma S.A. | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors |
SI2247620T1 (sl) | 2008-01-31 | 2016-09-30 | Genentech, Inc. | Protitelesa proti CD79b in imunokonjugati in postopki za uporabo |
EP3692988A3 (en) | 2008-03-18 | 2020-10-14 | Genentech, Inc. | Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and 5-fu, anti-vegf antibody, carboplatin or abt-869 and methods of use |
GB0811304D0 (en) | 2008-06-19 | 2008-07-30 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
EP2310373A1 (en) * | 2008-07-01 | 2011-04-20 | Genentech, Inc. | Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors |
RU2495028C2 (ru) | 2008-07-01 | 2013-10-10 | Дженентек, Инк. | Изоиндолоны и способы их применения |
JP5651125B2 (ja) | 2008-12-10 | 2015-01-07 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Mek阻害剤に対する耐性を付与するmek突然変異 |
JP5709766B2 (ja) | 2009-03-12 | 2015-04-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 造血器腫瘍の治療のためのホスホイノシチド3キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤の併用 |
CA2761445A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Genentech, Inc. | Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use |
KR101428346B1 (ko) | 2009-09-28 | 2014-08-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 벤즈옥사제핀 pi3k 억제 화합물 및 사용 방법 |
JP5546636B2 (ja) | 2009-09-28 | 2014-07-09 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
NZ599939A (en) * | 2009-10-12 | 2014-02-28 | Hoffmann La Roche | Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor |
CN102596951B (zh) | 2009-11-04 | 2015-04-15 | 诺华股份有限公司 | 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物 |
US20110165155A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 |
EP2526102B1 (en) | 2010-01-22 | 2017-03-08 | Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III | Inhibitors of PI3 kinase |
CA2786294A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use |
MX360932B (es) | 2010-02-25 | 2018-11-21 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Mutaciones del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf (braf) que confieren resistencia a los inhibidores del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf. |
CN103038364A (zh) | 2010-03-09 | 2013-04-10 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 诊断和治疗具有或发展对于第一种癌症治疗的抗性的患者中的癌症的方法 |
WO2011121317A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors |
MA34234B1 (fr) | 2010-04-07 | 2013-05-02 | Hoffmann La Roche | Composes pyrazol-4-yl-heterocyclyle-carboxamide et leurs procedes d'utilisation |
PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
CA3034600C (en) | 2010-05-07 | 2020-11-10 | Genentech, Inc. | Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use |
US8293736B2 (en) | 2010-07-14 | 2012-10-23 | F. Hoffmann La Roche Ag | Purine compounds selective for PI3K P110 delta, and methods of use |
EP2598661B1 (en) | 2010-07-26 | 2017-09-27 | Biomatrica, INC. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
US9376709B2 (en) | 2010-07-26 | 2016-06-28 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing DNA and RNA in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
CA2809836C (en) | 2010-09-01 | 2019-01-15 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof for the treatment of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase |
CA2809662C (en) | 2010-09-01 | 2019-04-16 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
WO2012052745A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent |
WO2012068096A2 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture |
NZ609448A (en) | 2010-12-16 | 2015-07-31 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use |
JP5766820B2 (ja) | 2011-02-09 | 2015-08-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Pi3キナーゼ阻害剤としての複素環化合物 |
BR112013024122A2 (pt) | 2011-03-21 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | compostos de benzoxazepina seletivos para p110 delta pi3k e métodos de uso |
CN102718750B (zh) * | 2011-03-31 | 2015-03-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含吖啶环的氨基吡啶类衍生物及其用途 |
CN103874689B (zh) | 2011-04-01 | 2016-04-27 | 基因泰克公司 | Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法 |
CN103841976A (zh) | 2011-04-01 | 2014-06-04 | 基因泰克公司 | Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法 |
EP2524918A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors |
RU2598840C2 (ru) | 2011-05-19 | 2016-09-27 | Фундасион Сентро Насиональ Де Инвестигасионес Онколохикас Карлос Iii | Новые соединения |
CN103582479A (zh) | 2011-06-03 | 2014-02-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用pi3k抑制剂化合物治疗间皮瘤的方法 |
MY193562A (en) * | 2011-08-01 | 2022-10-19 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
JP6133291B2 (ja) | 2011-08-12 | 2017-05-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ピラゾロ[3,4−c]ピリジン化合物と使用方法 |
KR20140074964A (ko) | 2011-09-27 | 2014-06-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법 |
PT2750713E (pt) | 2011-10-14 | 2016-01-20 | Genentech Inc | Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas |
WO2013063001A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic combinations and methods of treating melanoma |
ES2552514T3 (es) | 2011-11-03 | 2015-11-30 | Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos bicíclicos de piperazina |
BR112014010439A2 (pt) | 2011-11-03 | 2017-04-18 | F Hoffmann - La Roche Ag | compostos, composição farmacêutica, processo de produção, método de tratamento de uma doença ou distúrbio, métodos, kit e uso de uma composição farmacêutica |
UA111756C2 (uk) | 2011-11-03 | 2016-06-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона |
WO2013067264A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Genentech, Inc. | 8-fluorophthalazin-1 (2h) - one compounds as inhibitors of btk activity |
EP2592103A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-15 | Adriacell S.p.A. | Polymer aldehyde derivatives |
CA2856873A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Igenica, Inc. | Anti-cd98 antibodies and methods of use thereof |
WO2013082511A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists |
CN103204825B (zh) | 2012-01-17 | 2015-03-04 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途 |
CA2863427C (en) | 2012-02-01 | 2022-07-12 | The Governors Of The University Of Alberta | Use of pdgfr-.alpha. as diagnostic marker for papillary thyroid cancer |
WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
BR112014028376A2 (pt) | 2012-06-08 | 2018-04-24 | Hoffmann La Roche | métodos para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, para a determinação dos compostos, para monitorar, para optimizar a eficácia terapêutica e de identificação de um biomarcador; formulação farmacêutica; utilização de uma combinação terapêutica e de gdc-0032, artigo de manufatura, produto e invenção |
RU2665462C2 (ru) | 2012-06-27 | 2018-08-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Соединения 5-азаиндазола и способы их применения |
KR20150032886A (ko) | 2012-08-02 | 2015-03-30 | 제넨테크, 인크. | 항-etbr 항체 및 면역접합체 |
BR112015002193A2 (pt) | 2012-08-02 | 2017-07-04 | Genentech Inc | anticorpos anti-etbr e imunoconjugados |
JP6320382B2 (ja) | 2012-08-13 | 2018-05-09 | ザ ロックフェラー ユニヴァーシティ | メラノーマの処置および診断 |
ES2743427T3 (es) | 2012-08-17 | 2020-02-19 | Hoffmann La Roche | Politerapias para melanoma que comprenden administrar cobimetinib y vemurafinib |
WO2014033196A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dioxino- and oxazin-[2,3-d]pyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use |
KR102281288B1 (ko) | 2012-09-26 | 2021-07-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 환형 에터 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 이의 사용 방법 |
WO2014059028A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Igenica, Inc. | Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof |
KR101995621B1 (ko) | 2012-10-12 | 2019-07-03 | 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 | 피롤로벤조디아제핀-항-cd22 항체 컨주게이트 |
CA2887895C (en) | 2012-10-12 | 2019-10-29 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd19 antibody conjugates |
CA2885315C (en) | 2012-10-12 | 2020-06-23 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
RS53818B1 (en) | 2012-10-12 | 2015-06-30 | Spirogen Sàrl | PIROLOBENZODIAZEPINI I NJIHOVI conjugated |
WO2014057120A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
JP6270859B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-01-31 | エイディーシー・セラピューティクス・エス・アー・エール・エルAdc Therapeutics Sarl | ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体 |
PT2906296T (pt) | 2012-10-12 | 2018-06-01 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo |
MY186549A (en) * | 2012-10-12 | 2021-07-26 | Exelixis Inc | Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer |
WO2014074785A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Methods of predicting outcome and treating breast cancer |
CA2889381C (en) * | 2012-11-15 | 2023-01-03 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of mek |
TW201441193A (zh) * | 2012-12-06 | 2014-11-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 吡啶酮化合物 |
US9725703B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-08-08 | Biomatrica, Inc. | Formulations and methods for stabilizing PCR reagents |
CN110452242A (zh) | 2012-12-21 | 2019-11-15 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物 |
CN105246894A (zh) | 2012-12-21 | 2016-01-13 | 斯皮罗根有限公司 | 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物 |
JP2016509045A (ja) | 2013-02-22 | 2016-03-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法 |
SI2958944T1 (sl) | 2013-02-22 | 2019-08-30 | Abb Vie Stemcentrx Llc | Konjugati protiDLL3-protitelo-PBD in njihove uporabe |
ES2703208T3 (es) | 2013-02-27 | 2019-03-07 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK |
KR102057755B1 (ko) | 2013-03-13 | 2019-12-19 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨쥬게이트 |
JP6340019B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-06-06 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート |
CA2905181C (en) | 2013-03-13 | 2020-06-02 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy |
SG11201507477XA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Genentech Inc | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
CA2909510C (en) | 2013-03-15 | 2024-04-02 | Cancer Research Technology, Llc | Methods and compositions for gamma-glutamyl cycle modulation |
JP6570512B2 (ja) | 2013-03-22 | 2019-09-04 | ユニバーシティ・オブ・ハワイUniversity Of Hawaii | 新規なStat3阻害剤 |
EP3003390B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-07-07 | Pierre Fabre Médicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
CN105491883B (zh) | 2013-06-13 | 2018-11-02 | 生物马特里卡公司 | 细胞稳定化 |
CA2912359A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds |
EP3892294A1 (en) | 2013-08-28 | 2021-10-13 | AbbVie Stemcentrx LLC | Site-specific antibody conjugation methods and compositions |
US9532987B2 (en) * | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US9950078B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-04-24 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
US9956299B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-05-01 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates |
EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
KR101813830B1 (ko) | 2013-12-05 | 2017-12-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 친전자성 작용기를 갖는 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 |
US10214584B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-02-26 | Order-Made Medical Research Inc. | Therapeutic pharmaceutical composition employing anti-SLC6A6 antibody |
CN104788365B (zh) * | 2014-01-16 | 2018-08-10 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用 |
JP6554480B2 (ja) | 2014-03-18 | 2019-07-31 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | オキセパン−2−イル−ピラゾール−4−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法 |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
CA2946112C (en) | 2014-04-18 | 2020-11-24 | The Governors Of The University Of Alberta | Targeted therapy to restore radioactive iodine transport in thyroid cancer |
KR20160141857A (ko) | 2014-04-25 | 2016-12-09 | 제넨테크, 인크. | 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법 |
WO2015172073A1 (en) | 2014-05-08 | 2015-11-12 | Cornell University | Bio-adhesive gels and methods of use |
WO2015182734A1 (ja) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
JP6661554B2 (ja) | 2014-06-10 | 2020-03-11 | バイオマトリカ,インク. | 周囲温度における血小板の安定化 |
PL3169361T3 (pl) | 2014-07-15 | 2019-11-29 | Hoffmann La Roche | Kompozycje do leczenia nowotworu z użyciem związków antagonistycznych wiązania osi pd-1 i inhibitorów mek |
WO2016037644A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
KR20170052600A (ko) | 2014-09-12 | 2017-05-12 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 가공된 항체 및 콘주게이트 |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
DK3191135T3 (da) | 2014-09-12 | 2020-10-12 | Genentech Inc | Anti-HER2-antistoffer og immunokonjugater |
JP6730261B2 (ja) | 2014-09-17 | 2020-07-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗her2抗体を含む免疫複合体 |
CA2959689A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof |
CN111303159A (zh) | 2014-10-02 | 2020-06-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物 |
TW201625243A (zh) | 2014-10-14 | 2016-07-16 | 艾克塞里克斯公司 | 用於治療黑素瘤之藥物組合 |
EP3223854A1 (en) | 2014-11-25 | 2017-10-04 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
US10766959B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-08 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10ORF54 antibodies and uses thereof |
WO2016095088A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Erk inhibitors |
WO2016095089A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Erk inhibitors |
KR20230113416A (ko) | 2014-12-18 | 2023-07-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체조절제 및 이의 용도 |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
GB201506389D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
CN107614015A (zh) | 2015-05-30 | 2018-01-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗her2阳性局部晚期或先前未治疗的转移性乳腺癌的方法 |
WO2016205176A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates |
AR105483A1 (es) | 2015-06-30 | 2017-10-11 | Exelixis Inc | Sal de fumarato cristalina de (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)fenil][3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-il]-metanona |
HRP20240045T1 (hr) | 2015-06-30 | 2024-03-29 | Genentech, Inc. | Tablete s trenutnim oslobađanjem koje sadrže lijek i postupci za proizvodnju tableta |
JP6522807B2 (ja) | 2015-07-02 | 2019-05-29 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物及び使用方法 |
EP3567045B1 (en) | 2015-07-02 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use |
US20190008859A1 (en) | 2015-08-21 | 2019-01-10 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor |
JP2018532990A (ja) | 2015-09-04 | 2018-11-08 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | グリカンアレイおよび使用の方法 |
CN108601839B (zh) | 2015-11-03 | 2021-10-26 | 基因泰克公司 | 用于治疗癌症的Bcl-2抑制剂和MEK抑制剂组合产品 |
WO2017087280A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating her2-positive cancer |
AU2016355320B2 (en) | 2015-11-19 | 2023-12-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using B-RAF inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
SG11201804776SA (en) | 2015-12-08 | 2018-07-30 | Biomatrica Inc | Reduction of erythrocyte sedimentation rate |
CN105330643B (zh) * | 2015-12-09 | 2017-12-05 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡比替尼的制备方法 |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
CA3236518A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase |
US11883404B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-01-30 | Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation and composition for treatment of malignant tumors |
KR20240014585A (ko) | 2016-03-04 | 2024-02-01 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 |
TWI780045B (zh) | 2016-03-29 | 2022-10-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 抗體、醫藥組合物及方法 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
EP3443114A1 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CN109379889A (zh) | 2016-04-22 | 2019-02-22 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法 |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
CN106045969B (zh) * | 2016-05-27 | 2019-04-12 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种卡比替尼的合成方法 |
JP7018026B2 (ja) | 2016-06-16 | 2022-02-09 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ヘテロアリールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 |
CN109843882A (zh) | 2016-06-16 | 2019-06-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途 |
BR112019001656A2 (pt) | 2016-07-27 | 2019-05-28 | Obi Pharma Inc | composição, composição farmacêutica, vacina, método para induzir anticorpos em um indivíduo, método para tratar câncer em um paciente necessitando do mesmo e método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo |
CN106220607B (zh) * | 2016-07-27 | 2018-09-18 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法 |
CN110062767B (zh) | 2016-07-29 | 2023-07-11 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 人抗体、药物组合物和方法 |
EP3496752B1 (en) | 2016-08-12 | 2022-05-18 | Genentech, Inc. | Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor |
JP2019534251A (ja) | 2016-09-29 | 2019-11-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Mek阻害剤、pd−1軸阻害剤、及びタキサンを用いた併用療法 |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
CN110290800A (zh) | 2016-11-21 | 2019-09-27 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 缀合生物分子、医药组合物及方法 |
US11160872B2 (en) | 2017-02-08 | 2021-11-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
DK3579883T3 (da) | 2017-02-08 | 2021-09-06 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepin-antistofkonjugater |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CN106866624B (zh) * | 2017-02-27 | 2017-12-26 | 济宁医学院 | 一种卡比替尼的化学合成方法 |
CN110582505B (zh) | 2017-04-18 | 2021-04-02 | 免疫医疗有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂*缀合物 |
CA3057744A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-cd25 antibody-drug conjugate |
CN110536703A (zh) | 2017-04-20 | 2019-12-03 | Adc治疗有限公司 | 使用抗axl抗体-药物缀合物的组合疗法 |
US11318211B2 (en) | 2017-06-14 | 2022-05-03 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC |
JP2020523384A (ja) | 2017-06-14 | 2020-08-06 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | 抗cd25 adcを投与するための投与レジメ |
SI3668874T1 (sl) | 2017-08-18 | 2022-04-29 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepinski konjugati |
EP3679159A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US20210008047A1 (en) | 2018-02-13 | 2021-01-14 | Vib Vzw | Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
US11833151B2 (en) | 2018-03-19 | 2023-12-05 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate |
TW202003020A (zh) | 2018-03-21 | 2020-01-16 | 美國科羅拉多州立大學研究基金會 | 癌症疫苗組合物及其使用方法 |
WO2019188595A1 (ja) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | 富士フイルム株式会社 | 感光性樹脂組成物及びその製造方法、レジスト膜、パターン形成方法、並びに、電子デバイスの製造方法 |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2019224275A1 (en) | 2018-05-23 | 2019-11-28 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
WO2020006176A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
GB201811364D0 (en) | 2018-07-11 | 2018-08-29 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
AU2019306165A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-02-25 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
AU2019332979A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-02-11 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
CN112867803A (zh) | 2018-10-16 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 单独的或与免疫标志物组合的肿瘤突变负荷作为生物标志物用于预测对靶向疗法的应答 |
AU2019384645A1 (en) * | 2018-11-20 | 2021-06-10 | Nflection Therapeutics, Inc. | Thienyl-aniline compounds for treatment of dermal disorders |
MA55143A (fr) * | 2018-11-20 | 2021-09-29 | H Lee Moffitt Cancer Center & Res Institute Inc | Composés aryl-aniline et hétéroaryl-aniline pour le traitement de cancers de la peau |
AU2019383311A1 (en) * | 2018-11-20 | 2021-06-10 | Nflection Therapeutics, Inc. | Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders |
WO2020109251A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regime |
GB201820725D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine resistance |
EP3899048A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine resistance |
CN113195000A (zh) | 2018-12-21 | 2021-07-30 | 第一三共株式会社 | 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合 |
WO2020187674A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Sandoz Ag | Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate |
US20220143049A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-05-12 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
ES2930295T3 (es) | 2019-03-29 | 2022-12-09 | Medimmune Ltd | Compuestos y conjugados de los mismos |
TWI735210B (zh) | 2019-04-26 | 2021-08-01 | 中國醫藥大學 | Adam9抑制劑作為免疫調節劑之用途 |
GB201908128D0 (en) | 2019-06-07 | 2019-07-24 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
JP2022536140A (ja) | 2019-06-10 | 2022-08-12 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | 併用療法 |
EP3980079A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-04-13 | ADC Therapeutics SA | Combination therapy comprising an anti-cd19 antibody drug conjugate and a pi3k inhibitor or a secondary agent |
CA3147397A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Lupin Limited | Macrocyclic compounds as sting agonists and methods and uses thereof |
GB201912059D0 (en) | 2019-08-22 | 2019-10-09 | Bergenbio As | Combaination therapy of a patient subgroup |
US20240123081A1 (en) | 2019-10-25 | 2024-04-18 | Medimmune, Llc | Branched moiety for use in conjugates |
JP2023500906A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-11 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 |
GB201917254D0 (en) | 2019-11-27 | 2020-01-08 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
US11174220B2 (en) | 2019-12-13 | 2021-11-16 | Inspirna, Inc. | Metal salts and uses thereof |
CN111170990B (zh) * | 2020-01-16 | 2021-01-05 | 广州科锐特生物科技有限公司 | 一种3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法 |
KR20220130749A (ko) | 2020-01-22 | 2022-09-27 | 메디뮨 리미티드 | 화합물 및 이의 접합체 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
TW202140076A (zh) | 2020-01-22 | 2021-11-01 | 英商梅迪繆思有限公司 | 化合物及其軛合物 |
GB202004189D0 (en) | 2020-03-23 | 2020-05-06 | Bergenbio As | Combination therapy |
WO2021206167A1 (ja) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | 3,5-二置換ベンゼンアルキニル化合物とmek阻害剤とを用いた癌治療法 |
US11701427B2 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Diels-alder conjugation methods |
GB202006072D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Bergenbio Asa | Method of selecting patients for treatment with cmbination therapy |
EP3915576A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-01 | Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron | Chimeric antigen receptors specific for p95her2 and uses thereof |
EP3939999A1 (en) | 2020-07-14 | 2022-01-19 | Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Interleukin 11 receptor alpha subunit (il11ra) neutralizing antibodies and uses thereof |
GB202011993D0 (en) | 2020-07-31 | 2020-09-16 | Adc Therapeutics Sa | ANTI-IL 13Ra2 antibodies |
GB202012161D0 (en) | 2020-08-05 | 2020-09-16 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
WO2022036171A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Newave Pharmaceutical Inc. | Dosage form compositions comprising an inhibitor of btk and mutants thereof |
GB202015226D0 (en) | 2020-09-25 | 2020-11-11 | Adc Therapeutics S A | Pyrrol obenzodiazepine-antibody conugates and uses thereof |
GB202015916D0 (en) | 2020-10-07 | 2020-11-18 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
WO2022079211A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Adc Therapeutics Sa | Glycoconjugates |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
KR20230156731A (ko) | 2021-03-09 | 2023-11-14 | 제넨테크, 인크. | 뇌암 치료에 이용하기 위한 벨바라페닙 |
WO2022195551A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Novartis Ag | Biomarkers for cancer and methods of use thereof |
JP2024514112A (ja) | 2021-04-06 | 2024-03-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ベルバラフェニブおよびコビメチニブを用いた併用療法、またはベルバラフェニブ、コビメチニブおよびアテゾリズマブを用いた併用療法 |
GB202107713D0 (en) | 2021-05-28 | 2021-07-14 | Medimmune Ltd | Combination therapy |
GB202107706D0 (en) | 2021-05-28 | 2021-07-14 | Adc Therapeutics S A | Combination therapy |
GB202107709D0 (en) | 2021-05-28 | 2021-07-14 | Adc Therapeutics S A | Combination therapy |
KR20240008410A (ko) | 2021-06-09 | 2024-01-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료를 위한 병용요법 |
AU2022302769A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-02-08 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy using antibody-drug conjugates |
WO2023057545A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Microquin Ltd. | Substituted chalcones |
WO2023078881A1 (en) | 2021-11-04 | 2023-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer |
WO2023111213A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Rdp Pharma Ag | Cell penetrating polypeptides (cpps) and their use in human therapy |
TW202342018A (zh) | 2022-03-04 | 2023-11-01 | 美商奇奈特生物製藥公司 | Mek激酶抑制劑 |
WO2023178266A2 (en) * | 2022-03-17 | 2023-09-21 | SpringWorks Therapeutics Inc. | Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions |
EP4253418A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-04 | Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron | Immune cells expressing chimeric antigen receptors and bispecific antibodies and uses thereof |
GB202209285D0 (en) | 2022-06-24 | 2022-08-10 | Bergenbio Asa | Dosage regimen for AXL inhibitor |
WO2024033381A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Vib Vzw | Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4510139A (en) | 1984-01-06 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity |
US5155110A (en) | 1987-10-27 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition |
JPH03192592A (ja) | 1989-12-21 | 1991-08-22 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 磁気テープ記録再生装置 |
CA2186947A1 (en) | 1994-04-01 | 1995-10-12 | Kazuo Ueda | Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredients |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
WO1998037881A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-09-03 | Warner Lambert Company | Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor |
DE69836378T2 (de) * | 1997-07-01 | 2007-10-11 | Warner-Lambert Co. Llc | Benzoesäure- und Benzamid-Derivate von Anthranilsäure und ihre Anwendung als MEK-Inhibitoren |
WO1999001426A1 (en) | 1997-07-01 | 1999-01-14 | Warner-Lambert Company | 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors |
US6974878B2 (en) | 2001-03-21 | 2005-12-13 | Symyx Technologies, Inc. | Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same |
EP1140046A1 (en) | 1998-12-15 | 2001-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection |
EP1143957A3 (en) | 1998-12-16 | 2002-02-27 | Warner-Lambert Company | Treatment of arthritis with mek inhibitors |
ATE310567T1 (de) | 1998-12-22 | 2005-12-15 | Warner Lambert Co | Chemotheriapie mit einem antimitotischen mittel und einem mek inhibitor |
KR20000047461A (ko) | 1998-12-29 | 2000-07-25 | 성재갑 | 트롬빈 억제제 |
CA2358438A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | David Thomas Dudley | Antiviral method using mek inhibitors |
BR9916785A (pt) | 1999-01-07 | 2001-10-23 | Warner Lambert Co | Tratamento de asma com inibidores mek |
CN1149204C (zh) | 1999-01-13 | 2004-05-12 | 沃尼尔·朗伯公司 | 1-杂环取代的二芳基胺 |
WO2000042003A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Warner-Lambert Company | Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors |
CA2348236A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Stephen Douglas Barrett | 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors |
CA2349180A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Stephen Douglas Barrett | Anthranilic acid derivatives |
ID30439A (id) * | 1999-01-13 | 2001-12-06 | Warner Lambert Co | Benzoheterosiklus dan penggunaannya sebagai penghambat mek |
CA2378381A1 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Warner-Lambert Company | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
EP1202732A2 (en) | 1999-07-16 | 2002-05-08 | Warner-Lambert Company Llc | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
KR20020015376A (ko) | 1999-07-16 | 2002-02-27 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | Mek 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법 |
NZ515567A (en) | 1999-07-16 | 2004-03-26 | Warner Lambert Co | Method for treating chronic pain using MEK inhibitors |
NZ517829A (en) | 1999-09-17 | 2004-12-24 | Millennium Pharm Inc | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
CA2403017A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Warner-Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors |
AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
SI1301472T1 (sl) | 2000-07-19 | 2014-05-30 | Warner-Lambert Company Llc | Oksigenirani estri 4-jodo fenilamino benzihidroksamskih kislin |
IL149462A0 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-10 | Warner Lambert Co | Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor |
DE10141266A1 (de) | 2001-08-21 | 2003-03-06 | Syntec Ges Fuer Chemie Und Tec | Elektrolumineszierende Derivate der 2,5-Diamino-terephthalsäure und deren Verwendung in organischen Leuchtdioden |
JP2003192592A (ja) | 2001-10-17 | 2003-07-09 | Sankyo Co Ltd | 医薬組成物 |
BR0213696A (pt) | 2001-10-31 | 2004-10-26 | Pfizer Prod Inc | Agonistas do receptor de acetilcolina nicotìnicos no tratamento da sìndrome de pernas inquietas |
DOP2003000556A (es) | 2002-01-23 | 2003-10-31 | Warner Lambert Co | Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico. |
BR0307060A (pt) | 2002-01-23 | 2004-10-26 | Warner Lambert Co | ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico |
PT2275102E (pt) * | 2002-03-13 | 2015-10-27 | Array Biopharma Inc | Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek |
US7235537B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
TW200406203A (en) * | 2002-03-13 | 2004-05-01 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
WO2003103590A2 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Merck & Co., Inc. | (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents |
GB0214268D0 (en) * | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
US20050004186A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-01-06 | Pfizer Inc | MEK inhibiting compounds |
JP4617299B2 (ja) | 2003-03-03 | 2011-01-19 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | p38阻害剤及びその使用法 |
JP2005162727A (ja) | 2003-03-18 | 2005-06-23 | Sankyo Co Ltd | スルファミド誘導体及びその医薬組成物 |
TW200505834A (en) | 2003-03-18 | 2005-02-16 | Sankyo Co | Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof |
GB0308185D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
EP1641804A1 (en) * | 2003-06-20 | 2006-04-05 | Celltech R & D Limited | Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors |
WO2005000818A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
WO2005007616A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Warner-Lambert Company Llc | Diphenylamino ketone derivatives as mek inhibitors |
US20050049276A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company, Llc | Imidazopyridines and triazolopyridines |
WO2005009975A2 (en) | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Warner-Lambert Company Llc | Benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
US7538120B2 (en) | 2003-09-03 | 2009-05-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treating inflammatory diseases |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
TW200520745A (en) | 2003-09-19 | 2005-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors |
WO2005051301A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
US7517994B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
ATE384058T1 (de) * | 2003-12-08 | 2008-02-15 | Hoffmann La Roche | Thiazolderivate |
MY144232A (en) | 2004-07-26 | 2011-08-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors |
AR050084A1 (es) | 2004-07-27 | 2006-09-27 | Novartis Ag | Derivados de bencimidazolona como inhibidores de hsp90 |
KR101318012B1 (ko) * | 2004-10-20 | 2013-10-14 | 메르크 세로노 에스.에이. | 3-아릴아미노 피리딘 유도체 |
WO2006061712A2 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Pfizer Inc. | Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth |
US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
EA019983B1 (ru) * | 2005-10-07 | 2014-07-30 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы mek и способы их применения |
AU2007284562B2 (en) * | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Exelixis, Inc. | Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer |
-
2006
- 2006-10-05 EA EA200801041A patent/EA019983B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-10-05 CA CA3052368A patent/CA3052368A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-05 DK DK06825554.6T patent/DK1934174T3/da active
- 2006-10-05 EA EA201400111A patent/EA025871B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-05 JP JP2008534706A patent/JP5129143B2/ja active Active
- 2006-10-05 CN CN201510197206.2A patent/CN104892582B/zh active Active
- 2006-10-05 WO PCT/US2006/039126 patent/WO2007044515A1/en active Application Filing
- 2006-10-05 EA EA201691142A patent/EA032466B1/ru unknown
- 2006-10-05 NO NO20200035A patent/NO347091B1/no unknown
- 2006-10-05 CN CN201910851634.0A patent/CN110668988A/zh active Pending
- 2006-10-05 US US11/995,928 patent/US7803839B2/en active Active
- 2006-10-05 CA CA2622755A patent/CA2622755C/en active Active
- 2006-10-05 KR KR1020137010590A patent/KR20130058072A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-10-05 NZ NZ567140A patent/NZ567140A/en unknown
- 2006-10-05 SI SI200631043T patent/SI1934174T1/sl unknown
- 2006-10-05 CA CA2927656A patent/CA2927656C/en active Active
- 2006-10-05 CN CN201310366896.0A patent/CN103524392B/zh active Active
- 2006-10-05 CN CN2006800449476A patent/CN101365676B/zh active Active
- 2006-10-05 CN CN201810489110.7A patent/CN109053523B/zh active Active
- 2006-10-05 AT AT06825554T patent/ATE504565T1/de active
- 2006-10-05 BR BRPI0617165A patent/BRPI0617165B1/pt active IP Right Grant
- 2006-10-05 MY MYPI20080982A patent/MY162174A/en unknown
- 2006-10-05 DE DE602006021205T patent/DE602006021205D1/de active Active
- 2006-10-05 GE GEAP200610685A patent/GEP20125456B/en unknown
- 2006-10-05 RS RS20110277A patent/RS51782B/en unknown
- 2006-10-05 PL PL06825554T patent/PL1934174T3/pl unknown
- 2006-10-05 ES ES06825554T patent/ES2365070T3/es active Active
- 2006-10-05 AU AU2006302415A patent/AU2006302415B2/en active Active
- 2006-10-05 PT PT06825554T patent/PT1934174E/pt unknown
- 2006-10-05 EP EP06825554A patent/EP1934174B1/en active Active
-
2008
- 2008-03-03 IL IL189900A patent/IL189900A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2008-03-05 ZA ZA200802075A patent/ZA200802075B/xx unknown
- 2008-04-04 KR KR1020087008141A patent/KR101341792B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2008-05-05 NO NO20082088A patent/NO344876B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2008-11-25 HK HK08112886.4A patent/HK1119698A1/xx unknown
-
2010
- 2010-05-05 US US12/774,544 patent/US7915250B2/en active Active
-
2011
- 2011-03-15 US US13/048,832 patent/US8362002B2/en active Active
- 2011-07-04 CY CY20111100646T patent/CY1111670T1/el unknown
- 2011-07-05 HR HR20110498T patent/HRP20110498T1/hr unknown
-
2012
- 2012-09-05 JP JP2012195223A patent/JP5678019B2/ja active Active
-
2013
- 2013-06-27 US US13/929,062 patent/US20140275527A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-30 IL IL229136A patent/IL229136A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-03-13 JP JP2014049674A patent/JP5856211B2/ja active Active
- 2014-06-10 IL IL233053A patent/IL233053A0/en unknown
-
2015
- 2015-02-05 US US14/615,079 patent/US20170166523A9/en not_active Abandoned
- 2015-09-24 JP JP2015186392A patent/JP2015232045A/ja active Pending
-
2016
- 2016-03-07 HK HK16102537.8A patent/HK1214595A1/zh unknown
- 2016-05-13 HU HUS1600021C patent/HUS1600021I1/hu unknown
- 2016-05-17 LT LTPA2016016C patent/LTC1934174I2/lt unknown
- 2016-05-18 CY CY2016015C patent/CY2016015I2/el unknown
- 2016-05-18 NL NL300809C patent/NL300809I2/nl unknown
- 2016-05-19 LU LU93078C patent/LU93078I2/fr unknown
- 2016-05-19 FR FR16C0021C patent/FR16C0021I2/fr active Active
-
2017
- 2017-03-02 JP JP2017038954A patent/JP2017101071A/ja active Pending
- 2017-03-15 IL IL251185A patent/IL251185A0/en unknown
-
2018
- 2018-01-17 JP JP2018005721A patent/JP2018058907A/ja not_active Withdrawn
- 2018-04-13 US US15/952,923 patent/US20190144382A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-19 IL IL260127A patent/IL260127B/en unknown
-
2019
- 2019-02-25 JP JP2019031850A patent/JP2019089841A/ja not_active Withdrawn
- 2019-10-09 US US16/597,607 patent/US20200031770A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-20 US US16/853,043 patent/US11597699B2/en active Active
- 2020-08-21 JP JP2020139894A patent/JP2020189882A/ja active Pending
- 2020-09-04 NO NO2020031C patent/NO2020031I1/no unknown
-
2023
- 2023-05-11 NO NO2023022C patent/NO2023022I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11597699B2 (en) | MEK inhibitors and methods of their use | |
AU2015255183C1 (en) | Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases | |
AU2012261703B2 (en) | Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases | |
AU2013203939B2 (en) | Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases |