ES2930295T3 - Compuestos y conjugados de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un conjugado que comprende el siguiente derivado inhibidor de la topoisomerasa (A*): con un enlazador para conectarse a una Unidad de ligando, en el que el enlazador se une de manera escindible al residuo amino. La Unidad de Ligando es preferiblemente un anticuerpo. También se proporciona A* con la unidad de enlace adjunta y los intermedios para su síntesis, así como la ojiva liberada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos y conjugados de los mismos
La presente invención se refiere a conjugados dirigidos que comprenden un inhibidor de topoisomerasa específico y compuestos útiles en su síntesis, así como la ojiva liberada.
Antecedentes de la invención
Inhibidores de topoisomerasa
Los inhibidores de topoisomerasa son compuestos químicos que bloquean la acción de la topoisomerasa (topoisomerasa I y II), que es un tipo de enzima que controla los cambios en la estructura del ADN al catalizar la ruptura y unión de la cadena principal de fosfodiéster de las cadenas de ADN durante el ciclo celular normal.
El siguiente compuesto:
en forma racémica se describió en EP 0296597 (Ejemplo 63). También se describe (como compuesto 34 en forma racémica) en Sugimori, M., et al., J Med Chem, 1998, 41,2308-2318 (DOI: 10.1021/Jm970765q), en donde se analiza su actividad biológica, junto con la de varios compuestos relacionados.
Se han incluido diversos inhibidores de topoisomerasa, tales como los derivados de irinotecán y exatecán, y la doxorrubicina, en los conjugados de anticuerpos y fármacos. Por ejemplo, Daiichi Sankyo tiene DS-8201a en ensayos clínicos:
en donde el anticuerpo es Her2 (Takegawa, N., et al., Int J Cancer, 2017, 141, 1682-1689 (DOI: 10.1002/ijc.30870). Este ADC libera el derivado de exatecán:
Burke, P.J., et al., Bioconjugate Chem., 2009, 20, 1242-1250, divulga conjugados de:
que están unidos mediante el grupo amino con las siguientes estructuras:
que incluyen un grupo PABC (para-aminobenciloxicarbonilo).
Immunomedics tiene Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) en ensayos clínicos (Cardillo, T.M., et al., Bioconjugate Chem, 2015, 26(5), 919-931, DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00223)
Sumario de la invención
En un aspecto general, la presente invención proporciona un conjugado que comprende el siguiente derivado del inhibidor de topoisomerasa (A*, la Unidad de Fármaco):
con un enlazador para conectarse a una Unidad de Ligando, en donde el enlazador se une de manera escindible al residuo amino. La Unidad de Ligando es preferiblemente un anticuerpo. La invención también proporciona A* con la unidad de enlace unida y los productos intermedios para su síntesis, así como la ojiva liberada.
Un primer aspecto de la presente invención comprende un compuesto con la fórmula I:
y sales y solvatos del mismo, en donde RL es un enlazador para la conexión a un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, que se selecciona de:
(ia):
en donde QX es tal que Q es un residuo de aminoácido, un residuo de dipéptido, un residuo de tripéptido o un residuo de tetrapéptido, y en donde las etiquetas en superíndice C(=O) y NH indican el grupo al que están unidos los átomos; X es:
en donde a = 0 a 5, b1 = 0 a 16, b2 = 0 a 16, c1 = 0 o 1, c2 = 0 o 1, d = 0 a 5, en donde al menos b1 o b2 = 0 (es decir, sólo uno de b1 y b2 puede no ser 0) y al menos c1 o c2 = 0 (es decir, sólo uno de c1 y c2 puede no ser 0); GL es un enlazador para conectarse a un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, en donde GL se selecciona de
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4;
(ib):
en donde RL1 y RL2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno o ciclobutileno; y
e es 0 o 1.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto del primer aspecto de la invención, que comprende al menos uno de los pasos del método que se indican a continuación.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona conjugados de la fórmula IV:
L-(DL)p (IV)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde L es una unidad de Ligando (es decir, un agente dirigido), DL es una unidad de Enlazador de Fármaco de la fórmula III:
RLL es un enlazador conectado a la unidad de Ligando seleccionada de
(ia’):
O
en donde Q y X son como se definen en el primer aspecto y GLL es un enlazador conectado a una Unidad de Ligando, en donde GLL se selecciona de:
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4; y
(ib’):
en donde RL1 y RL2 son como se definen en el primer aspecto; y
p es un número entero de 1 a 20,
y en donde la Unidad de Ligando es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo.
Por consiguiente, los conjugados comprenden una unidad de ligando ligada covalentemente a al menos una unidad de Fármaco (A*) por una unidad de Enlazador (es decir, una unidad de Ligando con una o más unidades de Fármaco-Enlazador unidas), en donde la unidad de Ligando es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo. La unidad de Ligando, descrita más detalladamente a continuación, es un agente dirigido que se une a un resto objetivo. La unidad de Ligando puede, por ejemplo, unirse específicamente a un componente celular (un agente de unión celular) o a otras moléculas objetivo de interés. Por consiguiente, la presente divulgación también proporciona métodos para el tratamiento de, por ejemplo, varios tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes. Estos métodos abarcan el uso de conjugados en los que la unidad de Ligando es un agente dirigido que se une específicamente a una molécula objetivo. La unidad de Ligando puede ser un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo.
La carga de fármaco está representada por p, el número de unidades de fármaco por unidad de Ligando (por ejemplo, un anticuerpo). La carga de fármaco puede estar en el rango de 1 a 20 unidades de Fármaco (D) por unidad de Ligando (por ejemplo, Ab o mAb). Para las composiciones, p representa la carga de fármaco promedio de los Conjugados en la composición, y p varía de 1 a 20.
Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona un conjugado del tercer aspecto de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Un experto en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto candidato trata o no una afección proliferativa para cualquier tipo de célula en particular. Por ejemplo, los ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los siguientes ejemplos.
En Nakada, et al., Bioorg Med Chem Lett, 26 (2016), 1542-1545 (DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.02.020) se analiza una serie de ADC:
y concluye que la citotoxicidad disminuida de los ADC (1) y (2) puede deberse al impedimento estérico del resto de fármaco liberado en el sitio en el que actúan las enzimas de degradación en las células tumorales. El presente documento enseña la importancia de separar el grupo peptídico del resto de fármaco liberado voluminoso. Por el contrario, en la presente invención, el grupo peptídico se une directamente al resto de fármaco liberado voluminoso.
Un quinto aspecto de la presente invención es un compuesto de la fórmula VI:
en donde Q es como se define en el primer aspecto.
Definiciones
Arileno C5-6: El término “arileno C5-6” , como se usa en la presente, se refiere a un resto divalente obtenido mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un átomo del anillo aromático de un compuesto aromático.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C5-6) denotan el número de átomos del anillo o el rango del número de átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los “grupos carboarileno”, en cuyo caso el grupo es fenileno (C6).
Alternativamente, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en “grupos heteroarileno”. Los ejemplos de grupos heteroarileno incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:
N1: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6);
O1: furano (oxol) (C5);
S1: tiofeno (tiol) (C5);
N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6);
N2O1: oxadiazol (furazano) (C5);
N3O1: oxatriazol (C5);
N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5);
N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) ( por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6); y
N3: triazol (C5), triazina (C6).
Alquilo C1-4: El término “alquilo C1-4” , como se usa en la presente, se refiere a un resto monovalente obtenido al eliminar un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). El término “alquilo C1-n” , como se usa en la presente, se refiere a un resto monovalente obtenido al eliminar un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 1 a n átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Por lo tanto, el término “alquilo” incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., que se mencionan a continuación.
Los ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3) y butilo (C4). Los ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3) y nbutilo (C4).
Los ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen isopropilo (C3), isobutilo (C4), sec-butilo (C4) y terc-butilo (C4).
Alquenilo C2-4: El término “alquenilo C2-4”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1-propenilo (-CH=CH-CH3), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1 -metilvinilo, -C(CH3)=CH2) y butenilo (C4).
Alquinilo C2-4: El término “alquinilo C2-4”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen,pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-C=CH).
Cicloalquilo C3-4: El término “cicloalquilo C3-4”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido al eliminar un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un compuesto de hidrocarburo cíclico (carbocíclico), cuyo resto tiene de 3 a 7 átomos de carbono, incluyendo de 3 a 7 átomos de anillo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, los derivados de:
compuestos de hidrocarburos monocíclicos saturados:
ciclopropano (C3) y ciclobutano (C4); y
compuestos de hidrocarburos monocíclicos insaturados:
ciclopropeno (C3) y ciclobuteno (C4).
Etiquetas de conexión: En la fórmula
las etiquetas en superíndice C(=O) y NH indican el grupo al que están unidos los átomos. Por ejemplo, se muestra que el grupo Nh está unido a un carbonilo (que no forma parte del resto ilustrado) y se muestra que el carbonilo está unido a un grupo NH (que no forma parte del resto ilustrado).
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados
incluyen, entre otros, iones de metales alcalinos, tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos, tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes, tales como Al+3. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, entre otros, iones de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina,
colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, entre otros, los derivados de los siguientes ácidos orgánicos: ácido 2-acetiloxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, gluqueptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, mucico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, trifluoroacético y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término “solvato” se usa en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede convenientemente denominarse como hidrato, por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, etc.
Isómeros
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitarse a, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d e I; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinales y anticlinales; formas a y p; formas axiales y ecuatoriales; formas de barco, silla, torcida, envoltura y media silla; y combinaciones de las mismas, en lo sucesivo denominados colectivamente como “isómeros” (o “formas isoméricas”).
El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse con la pareja de imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles con su pareja de imagen especular.
El término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren en cuanto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
“Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, tales como la electroforesis y la cromatografía.
“Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente siguen generalmente a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. & Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, incluyendo, pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d e I, o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto, en donde (-) o I significan que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido
una estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos “mezcla racémica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
“Forma enantioméricamente enriquecida" ” se refiere a una muestra de una sustancia quiral cuya relación enantiomérica es superior a 50:50, pero inferior a 100:0.
Se debe tener en cuenta que, a excepción de lo mencionado a continuación para las formas tautoméricas, que se excluyen específicamente del término “isómeros”, como se usa en la presente, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre los átomos en lugar de simplemente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a ortoclorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, metaclorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que caen dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo Ci-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y parametoxifenilo).
La exclusión anterior no se aplica a las formas tautoméricas, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, alcohol de amida/imino, amidina/enediamina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
ceto enol enolato
El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Se debe tener en cuenta que en el término “isómero” se incluyen específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como, pero sin limitarse a, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos etiquetados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o imagenología, tal como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes Los compuestos terapéuticos de la invención etiquetados o sustituidos con deuterio pueden tener propiedades de DMPK (metabolismo de fármacos y farmacocinética) mejoradas, relacionadas con la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, tal como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos. Un compuesto etiquetado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos etiquetados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación, sustituyendo un reactivo etiquetado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo etiquetado no isotópicamente. Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede brindar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo, requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente. La concentración de un isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta invención, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas esas formas isoméricas, incluiyendo (total o parcialmente) formas racémicas y otras mezclas de las mismas. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas se conocen en la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los métodos que se enseñan en la presente, o métodos conocidos, de una manera conocida.
Unidad de Ligando
Las unidades de ligando pueden incluir anticuerpos o un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión a la molécula objetivo.
Los términos “se une específicamente” y “unión específica” se refieren a la unión de un anticuerpo u otra proteína, polipéptido o péptido a una molécula predeterminada (por ejemplo, un antígeno). Normalmente, el anticuerpo u otra molécula se une con una afinidad de al menos aproximadamente 1 * 107 M-1 y se une a la molécula predeterminada con una afinidad que es al menos dos veces mayor que su afinidad para unirse a una molécula no específica (por ejemplo, BSA, caseína) distinta de la molécula predeterminada o una molécula estrechamente relacionada.
Los ejemplos de unidades de ligando incluyen aquellos agentes descritos para su uso en WO 2007/085930.
En algunas realizaciones, la unidad de ligando es un agente de unión celular que se une a un objetivo extracelular en una célula, en donde el agente de unión celular es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo. Por lo tanto, en una realización, la presente invención proporciona un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC).
Agente de unión celular
Un agente de unión celular puede incluir anticuerpos o un fragmento de un anticuerpo que contiene al menos un sitio de unión.
Anticuerpos
En la presente, el término “anticuerpo” se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), anticuerpos multivalentes y fragmentos de anticuerpos, siempre que muestren la actividad biológica deseada (Miller et al. (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos o derivados de otras especies. Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunológico que es capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5a Ed., Garland Publishing, Nueva York). Un antígeno objetivo generalmente tiene numerosos sitios de unión, también denominados epítopos, reconocidos por CDR en múltiples anticuerpos. Cada anticuerpo que se une específicamente a un epítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente. Un anticuerpo incluye una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, es decir, una molécula que contiene un sitio de unión a antígeno que se une inmunoespecíficamente a un antígeno de un objetivo de interés o parte del mismo, en donde dichos objetivos incluyen, pero no se limitan a, células cancerosas o células que producen anticuerpos autoinmunes asociados con una enfermedad autoinmune. La inmunoglobulina puede ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD e IgA), clase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas pueden proceder de cualquier especie, incluyendo de origen humano, murino o de conejo.
Los “fragmentos de anticuerpo” comprenden una porción de un anticuerpo de longitud completa, generalmente la región de unión a antígeno o variable del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y scFv; diacuerpos; anticuerpos lineales; fragmentos producidos por una biblioteca de expresión Fab, anticuerpos antiidiotípicos (anti-Id), CDR (región determinante de la complementariedad), y fragmentos de unión a epítopos de cualquiera de los anteriores que se unen inmunoespecíficamente a antígenos de células cancerosas, antígenos virales o antígenos microbianos, moléculas de anticuerpos monocatenarios; y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
El término “anticuerpo monoclonal”, como se usa en la presente, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que componen la población son idénticos, excepto por posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son muy específicos y se dirigen contra un solo sitio antigénico. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales que incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un solo determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos porque pueden sintetizarse sin contaminarse por otros anticuerpos. El modificador “monoclonal” indica el carácter del anticuerpo obtenido a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no debe interpretarse como que requiere la producción del anticuerpo mediante algún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se utilizarán de acuerdo con la presente invención pueden fabricarse mediante el método de hibridoma descrito por primera vez por Kohler et al. (1975) Nature 256:495, o pueden fabricarse mediante métodos de ADN recombinante (véase, US 4816567) . Los anticuerpos monoclonales también pueden aislarse de bibliotecas de anticuerpos de fagos usando las técnicas descritas en Clackson et al. (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al. (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597 o de ratones transgénicos que portan un sistema de inmunoglobulina completamente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459).
Los anticuerpos monoclonales en la presente incluyen específicamente anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados y anticuerpos humanos.
Los ejemplos de agentes de unión celular incluyen los agentes descritos para su uso en WO 2007/085930.
Los antígenos asociados a tumores y los anticuerpos afines para su uso en realizaciones de la presente invención se enumeran a continuación y se describen con más detalle en las páginas 14 a 86 de WO 2017/186894.
(1) BMPR1B (receptor de proteína morfogenética ósea tipo IB)
(2) E16 (LAT1, SLC7A5)
(3) STEAP1 (antígeno epitelial de transmembrana seis de la próstata)
(4) 0772P (CA125, MUC16)
(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, factor potenciador de megacariocitos, mesotelina)
(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia de transportadores de solutos 34 (fosfato de sodio), miembro 2, transportador de fosfato dependiente de sodio 3b tipo II)
(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, dominio sema, siete repeticiones de trombospondina (tipo 1 y similar al tipo 1), dominio transmembrana (TM) y dominio citoplasmático corto, (semaforina) 5B)
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, ADNc RIKEN 2700050C12, gen de ADNc RIKEN 2700050C12) (9) ETBR (Receptor de endotelina tipo B)
10. (10) MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315)
(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen asociado al cáncer de próstata 1, proteína asociada al cáncer de próstata 1, antígeno epitelial de transmembrana seis de próstata 2, proteína de próstata de transmembrana seis)
(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal de cationes de potencial de receptor transitorio 5, subfamilia M, miembro 4)
(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado del teratocarcinoma)
(14) CD21 (CR2 (Receptor del complemento 2) o C3DR (Receptor del virus C3d/Epstein Barr) o Hs.73792) (15) CD79b (CD79B, CD79p, IGb (beta asociada a inmunoglobulina), B29)
(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (Dominio SH2 que contiene proteína de anclaje de fosfatasa 1a), SPAP1B, SPAP1C)
(17) HER2 (ErbB2)
(18) NCA (CEACAM6)
(19) MDP (DPEP1)
20. (20) IL20R-alfa (IL20Ra, ZCYTOR7)
(21) Brevicano (BCAN, BEHAB)
(22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5)
(23) ASLG659 (B7h)
(24) PSCA (Precursor del antígeno de células madre prostáticas)
(25) GEDA
(26) BAFF-R (Receptor del factor activador de células B, receptor de BLyS 3, BR3)
(27) CD22 (Isoforma CD22-B del receptor de células B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814)
(27a) CD22 (molécula CD22)
(28) CD79a (CD79A, Cd79alfa), alfa asociado a inmunoglobulina, una proteína específica de células B que interactúa covalentemente con Ig beta (CD79B) y forma un complejo en la superficie con moléculas de Ig M, transduce una señal involucrada en la diferenciación de células B), pl: 4,84, PM: 25028 TM: 2 [P] Cromosoma del gen: 19q13.2). (29) CXCR5 (Receptor del linfoma de Burkitt 1, un receptor acoplado a proteína G que es activado por la quimiocina CXCL13, funciona en la migración de linfocitos y la defensa humoral, juega un papel en la infección por VIH-2 y quizás en el desarrollo de SIDA, linfoma, mieloma y leucemia); 372 aa, pl: 8,54 PM: 41959 TM: 7 [P] Cromosoma del gen: 11q23.3,
30. (30) HLA-DOB (Subunidad beta de la molécula de MHC clase II (antígeno la) que se une a los péptidos y los presenta a los linfocitos T CD4+); 273 aa, pl: 6,56, PM: 30820.TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 6p213) (31) P2X5 (Canal iónico activado por ligando del receptor purinérgico P2X 5, un canal iónico activado por ATP extracelular, puede estar involucrado en la transmisión sináptica y la neurogénesis, la deficiencia puede contribuir a la fisiopatología de la inestabilidad del detrusor idiopática); 422 aa), pl: 7,63, PM: 47206 TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 17p13.3).
(32) CD72 (Antígeno de diferenciación de células B CD72, Lyb-2); 359 aa, pl: 8,66, PM: 40225, TM: 1 5 [P] Cromosoma del gen: 9p13.3).
(33) LY64 (Antígeno linfocitario 64 (RP105), proteína de membrana tipo I de la familia de repeticiones ricas en leucina (LRR), regula la activación y apoptosis de las células B, la pérdida de función se asocia con un aumento de actividad de la enfermedad en pacientes con lupus eritematoso sistémico); 661 aa, pl: 6,20, PM: 74147 TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 5q12).
(34) FcRH1 (Proteína similar al receptor Fc 1, un receptor putativo para el dominio Fc de inmunoglobulina que contiene dominios similares a Ig tipo C2 e ITAM, puede tener un papel en la diferenciación de linfocitos B); 429 aa, pl: 5,28, PM: 46925 TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 1q21-1q22)
(35) IRTA2 (Translocación del receptor de la superfamilia de inmunoglobulinas asociada 2, un inmunorreceptor putativo con posibles funciones en el desarrollo de células B y la linfomagénesis; la desregulación del gen por translocación ocurre en algunas neoplasias malignas de células B); 977 aa, pl: 6,88, PM: 106468, TM: 1 [P] Cromosoma del gen: 1q21)
(36) TENB2 (TMEFF2, tomorregulina, TPEF, HPP1, TR, proteoglicano transmembrana putativo, relacionado con la familia EGF/herregulina de factores de crecimiento y folistatina); 374 aa)
(37) PSMA - FOLH1 (Hidrolasa de folato (antígeno de membrana específico de la próstata) 1)
(38) SST (Receptor de somatostatina; se debe tener en cuenta que hay 5 subtipos)
(38.1) SSTR2 (Receptor de somatostatina 2)
(38.2) SSTR5 (Receptor de somatostatina 5)
(38.3) SSTR1
(38.4) SSTR3
(38.5) SSTR4
AvB6 - Ambas subunidades (39+40)
(39) ITGAV (Integrina, alfa V)
40. (40) ITGB6 (Integrina, beta 6)
(41) CEACAM5 (Molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 5)
(42) MET (met proto-oncogén; receptor del factor de crecimiento de hepatocitos)
(43) MUC1 (Mucina 1, asociada a la superficie celular)
(44) CA9 (Anhidrasa carbónica IX)
(45) EGFRvIII (Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), variante de transcripción 3,
(46) CD33 (Molécula CD33)
(47) CD19 (Molécula CD19)
(48) IL2RA (Receptor de interleucina 2, alfa); Secuencia de referencia NCBI: NM_000417.2);
(49) AXL (Tirosina quinasa del receptor AXL)
50. (50) CD30 - TNFRSF8 (Superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 8)
(51) BCMA (Antígeno de maduración de células B) - TNFRSF17 (Superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 17)
(52) CT Ags - CTA (Antígenos de cáncer de testículo)
(53) CD174 (Lewis Y) - FUT3 (fucosiltransferasa 3 (galactósido 3(4)-L-fucosiltransferasa, grupo sanguíneo de Lewis) (54) CLEC14A (Familia de dominios de lectina tipo C 14, miembro A; No. de acceso de Genbank: NM175060) (55) GRP78 - HSPA5 (proteína de choque térmico 70kDa 5 (proteína regulada por glucosa, 78kDa)
(56) CD70 (molécula CD70) L08096
(57) Antígenos específicos de células madre. Por ejemplo:
o 5T4 (véase la entrada (63) a continuación)
o CD25 (véase la entrada (48) a continuación)
o CD32
o LGR5/GPR49
o Prominina/CD133
(58) ASG-5
(59) ENPP3 (Ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3)
60. (60) PRR4 (Rico en prolina 4 (lagrimal))
(61) GCC - GUCY2C (guanilato ciclasa 2C (receptor de enterotoxina termoestable))
(62) Liv-1 - SLC39A6 (Familia de portadores de solutos 39 (transportador de zinc), miembro 6)
(63) 5T4, Glicoproteína trofoblástica, TPBG - TPBG (glicoproteína trofoblástica)
(64) CD56 - NCMA1 (Molécula de adhesión de células neurales 1)
(65) CanAg (Antígeno asociado a tumor CA242)
(66) FOLR1 (Receptor de folato 1)
(67) GPNMB (Glicoproteína (transmembrana) nmb)
(68) TIM-1 - HAVCR1 (Receptor celular del virus de la hepatitis A 1)
(69) RG-1/MINDIN objetivo del tumor de próstata - MINDIN/RG-1
70. (70) B7-H4 - VTCN1 (Dominio V-set que contiene inhibidor de activación de células T 1)
(71) PTK7 (PTK7 Proteína tirosina quinasa 7)
(72) CD37 (Molécula CD37)
(73) CD138 - SDC1 (sindecano 1)
(74) CD74 (Molécula CD74, complejo mayor de histocompatibilidad, cadena invariable clase II)
(75) Claudinas - CLs (Claudinas)
(76) EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico)
(77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (Homólogo del oncogén viral de la leucemia eritroblástica v-erb-b2 3 (aviar))
(78) RON - MST1R (Receptor estimulante de macrófagos 1 (tirosina quinasa relacionada con c-met))
(79) EPHA2 (Receptor de EPH A2)
80. (80) CD20 - MS4A1 (4 dominios que atraviesan la membrana, subfamilia A, miembro 1)
(81) Tenascina C - TNC (Tenascina C)
(82) FAP (Proteína de activación de fibroblastos, alfa)
(83) DKK-1 (Homólogo de Dickkopf 1 (Xenopus laevis)
(84) CD52 (Molécula CD52)
(85) CS1 - SLAMF7 (Miembro 7 de la familia SLAM)
(86) Endoglina - ENG (Endoglina)
(87) Anexina A1 - ANXA1 (Anexina A1)
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 (Molécula de adhesión de células vasculares 1)
Un antígeno asociado a tumor adicional y anticuerpos afines de interés son:
(89) ASCT2 (Transportador de ASC 2, también conocido como SLC1A5).
Los anticuerpos ASCT2 se describen en WO 2018/089393.
El agente de unión celular se puede etiquetar, por ejemplo, para ayudar a la detección o purificación del agente antes de la incorporación como conjugado o como parte del conjugado. La etiqueta puede ser una etiqueta de biotina. En otra realización, el agente de unión celular se puede etiquetar con un radioisótopo.
Métodos de tratamiento
Los conjugados de la presente invención se pueden usar en un método de terapia. También se proporciona un conjugado de la fórmula IV para usar en un método de tratamiento, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado de la fórmula IV. El término “cantidad terapéuticamente efectiva” es una cantidad suficiente para mostrar beneficio a un paciente. Dicho beneficio puede ser al menos la mejora de al menos un síntoma. La cantidad real administrada, la velocidad y el tiempo de administración dependerán de la naturaleza y la gravedad de lo que se esté tratando. La prescripción de tratamiento, por ejemplo, decisiones sobre la dosificación, es responsabilidad de los médicos generales y otros médicos.
Un conjugado puede administrarse solo o en combinación con otros tratamientos, ya sea simultánea o secuencialmente dependiendo de la afección a tratar. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, entre otros, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos); cirugía; y radioterapia.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, y para su uso de acuerdo con la presente invención, pueden comprender, además del ingrediente activo, es decir, un conjugado de fórmula IV, un excipiente, portador, solución amortiguadora, estabilizador u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la eficacia del ingrediente activo.
La naturaleza precisa del portador u otro material dependerá de la vía de administración, que puede ser oral o por inyección, por ejemplo, cutánea, subcutánea o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvo o líquido. Un comprimido puede comprender un portador sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas generalmente comprenden un portador líquido, tal como agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Se pueden incluir solución salina fisiológica, dextrosa u otra solución de sacárido o glicoles, tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un portador sólido, tal como gelatina.
Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, o inyección en el sitio de la aflicción, el ingrediente activo estará en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable que esté libre de pirógenos y tenga un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la técnica son capaces de preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos, tales como inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de lactato de Ringer. Se pueden incluir conservantes, estabilizadores, soluciones amortiguadoras, antioxidantes y/u otros aditivos, según se requiera.
Los Conjugados pueden usarse para tratar enfermedades proliferativas y enfermedades autoinmunes. El término “enfermedad proliferativa” se refiere a una proliferación celular indeseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no es deseada, tal como un crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo.
Los ejemplos de condiciones proliferativas incluyen, entre otros, proliferación celular benigna, premaligna y maligna, incluyendo, pero sin limitarse a, neoplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer gastrointestinal, cáncer de intestino, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis. Otros cánceres de interés incluyen, pero no se limitan a, cáncer hematológico; neoplasias malignas, tales como leucemias y linfomas, tales como linfoma no Hodgkin, y subtipos, tales como DLBCL, zona marginal, zona del manto y folicular, linfoma de Hodgkin, AML y otros cánceres de origen de células B o T. Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluyendo, pero sin limitarse a, células de pulmón, gastrointestinales (incluyendo, por ejemplo, de intestino, de colon), de mama (mamarias), de ovario, de próstata, de hígado (hepáticas), de riñón (renales), de vejiga, de páncreas, de cerebro y de piel.
Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen lo siguiente: artritis reumatoide, enfermedades desmielinizantes autoinmunes (por ejemplo, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica), artritis psoriásica, oftalmopatía endocrina, uveoretinitis, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, enfermedad de Graves, glomerulonefritis, trastorno hepatológico autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), anafilaxia, reacción alérgica, síndrome de Sjogren, diabetes mellitus tipo I, cirrosis biliar primaria, granulomatosis de Wegener, fibromialgia, polimiositis, dermatomiositis, insuficiencia endocrina múltiple, síndrome de Schmidt, uveítis autoinmune, enfermedad de Addison, adrenalitis, tiroiditis, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad tiroidea autoinmune, anemia perniciosa, atrofia gástrica, hepatitis crónica, hepatitis lupoide, aterosclerosis, lupus eritematoso cutáneo subagudo, hipoparatiroidismo, síndrome de Dressler, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, pénfigo vulgar, pénfigo, dermatitis herpetiforme, alopecia areata, penfigoide, esclerodermia, esclerosis sistémica progresiva, síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia), infertilidad autoinmune masculina y femenina, espondolititis anquilosante, colitis ulcerosa, enfermedad mixta del tejido conectivo, poliarteritis nedosa, vasculitis necrosante sistémica, dermatitis atópica, rinitis atópica, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Chagas, sarcoidosis, fiebre reumática, asma, aborto recurrente, síndrome antifosfolípido, pulmón de granjero, eritema multiforme, síndrome poscardiotomía, síndrome de Cushing, hepatitis crónica activa autoinmune, pulmón de cuidador de aves, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Alport, alveolitis, alveolitis alérgica, alveolitis fibrosante, enfermedad pulmonar intersticial, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, reacción transfusional, arteritis de Takayasu, polimialgia reumática, arteritis temporal, esquistosomiasis, arteritis de células gigantes, ascariasis, aspergilosis, síndrome de Sampter, eccema, granulomatosis linfomatoide, enfermedad de Behcet, síndrome de Caplan, enfermedad de Kawasaki, dengue, encefalomielitis, endocarditis, fibrosis endomiocárdica, endoftalmitis, eritema elevatum diutinum, psoriasis, eritroblastosis fetal, facitis eosinofílica, síndrome de Shulman, síndrome de Felty, filariasis, ciclitis, ciclitis crónica, ciclitis heterocrónica, ciclitis de Fuchs, nefropatía por IgA, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de trasplantes, miocardiopatía, síndrome de Eaton-Lambert, policondritis recidivante, crioglobulinemia, macroglobulemia de Waldenstrom, síndrome de Evan e insuficiencia gonadal autoinmune.
En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es un trastorno de los linfocitos B (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, artritis reumatoide y diabetes tipo I), linfocitos Th1 (por ejemplo, artritis reumatoide,
esclerosis múltiple, psoriasis, síndrome de Sjogren, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, granulomatosis de Wegener, tuberculosis o enfermedad de injerto contra huésped), o linfocitos Th2 (por ejemplo, dermatitis atópica, lupus eritematoso sistémico, asma atópica, rinoconjuntivitis, rinitis alérgica, síndrome de Omenn, esclerosis sistémica o enfermedad de injerto contra huésped crónica). En general, los trastornos que afectan a las células
dendríticas implican trastornos de los linfocitos Th1 o linfocitos Th2. En algunas realizaciones, el trastorno autoinmune es un trastorno inmunológico mediado por células T.
Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas venenosas del huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de quinasa. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, No. CAS: 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (No. CAS: 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), No. CAS: 15663-27-1), carboplatino (No. CAS: 41575-94-4), paclitaxel (TAx Ol®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, No. CAS: 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), y doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITiNiB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CpT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (libre de cremóforo), formulaciones de nanopartículas modificadas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYt Ox AN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquilo, tal como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas, tal como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en especial bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el topotecán análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno, tal como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tal como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos, tales como los antibióticos enediyne (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamma1l, caliqueamicina omegal1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de cromoproteína enediyne relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolinodoxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tal como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptongrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tal como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tal como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tal como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tal como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tal como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales, tal como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidainina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacáridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2” -triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
En la definición de “agente quimioterapéutico” también se incluyen: (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de la hormona sobre los tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), a Ro MASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RlVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de citosina de nucleósido de 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de proteína quinasa, tales como inhibidores de MEK (WO 2007/044515); (v) inhibidores de quinasa de lípidos; (vi) oligonucleótidos antisentido, en particular aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tal como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.);
(vii) ribozimas, tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas, tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de topoisomerasa 1, tales como LUr To TECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos, tal como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
En la definición de “agente quimioterapéutico” también se incluyen los anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (a Va STIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado de anticuerpo y fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los conjugados de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetán, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Formulaciones
Si bien es posible usar (por ejemplo, administrar) el conjugado solo, a menudo es preferible presentarlo como una composición o formulación.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un conjugado, como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica que comprende al menos un conjugado, como se describe en la presente, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, entre otros, portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes, excipientes, adyuvantes, rellenos, soluciones amortiguadoras, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes edulcorantes.
En una realización, la composición comprende además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los portadores, diluyentes, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en los textos farmacéuticos estándar. Véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a edición (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, EE. UU.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edición, 1994.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los métodos de fabricación de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de al menos un conjugado radioetiquetado con [11C] o un compuesto similar al conjugado, tal como se define en la presente, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables y conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades distintas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.
El término “farmacéuticamente aceptable”, tal y como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para usarse en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, un ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en consonancia con una relación riesgo/beneficio razonable. Cada portador, diluyente, excipiente, etc., también debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Tales métodos incluyen el paso de poner el compuesto activo en asociación con un portador que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el compuesto activo con portadores (por ejemplo, portadores líquidos, portadores sólidos divididos finamente, etc.), y posteriormente dando forma al producto, de ser necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar una liberación rápida o lenta; inmediata, retardada, temporizada o sostenida; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección), incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isotónicos, libres de pirógenos y estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los que el ingrediente activo se disuelve, suspende o proporciona de otra manera (por ejemplo, en un liposoma u otro material microparticulado). Dichos líquidos pueden contener además otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, soluciones amortiguadoras, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor previsto. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de portadores isotónicos adecuados para uso en tales formulaciones incluyen inyección de cloruro de sodio, solución de Ringer o inyección de lactato de Ringer. Usualmente, la concentración del ingrediente activo en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 |jg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 jg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en condiciones de liofilización que sólo requieren la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Dosificación
Un experto en la técnica entenderá que las dosis apropiadas de los conjugados, y las composiciones que comprenden los conjugados, pueden variar de un paciente a otro. La determinación de la dosis óptima suele implicar el equilibrio entre el nivel de beneficio terapéutico y cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, sexo, edad, peso, estado, salud general y antecedentes médicos previos del paciente. La cantidad de compuesto y la vía de administración quedarán, en última instancia, a criterio del médico, veterinario o clínico, aunque generalmente la dosis se seleccionará para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que logren el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales sustanciales.
La administración puede realizarse en una sola dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del transcurso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio y la dosis de administración más efectivos son bien conocidos por los expertos en la técnica y variarán en función de la formulación utilizada para la terapia, el próposito de la misma, la(s) célula(s) objetivo que se tratan y el sujeto que se trata. Se pueden realizar administraciones únicas o múltiples, siendo el médico tratante, el veterinario o el clínico quien seleccione el nivel de dosis y la pauta.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el rango de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más típicamente de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similar, la cantidad administrada se calcula con base en el compuesto original, por lo que el peso real a utilizar se incrementa proporcionalmente.
Las cantidades de dosificación descritas anteriormente pueden aplicarse al conjugado o a la cantidad efectiva de compuesto que es liberable después de la escisión del enlazador.
Para la prevención o el tratamiento de una enfermedad, la dosis adecuada de un ADC de la invención dependerá del tipo de enfermedad que se vaya a tratar, tal y como se ha definido anteriormente, de la gravedad y el transcurso de la enfermedad, si la molécula se administra con fines preventivos o terapéuticos, la terapia anterior, el historial clínico del paciente y la respuesta al anticuerpo, y el criterio del médico que lo atiende. La molécula se administra adecuadamente al paciente en un solo momento o a lo largo de una serie de tratamientos. Dependiendo del tipo y la gravedad de la enfermedad, entre 1 jg/kg y 100 mg/kg o más de molécula es una dosis inicial candidata para la administración al paciente, ya sea, por ejemplo, mediante una o más administraciones separadas, o mediante infusión continua. En caso de
administraciones repetidas durante varios días o más, dependiendo de la enfermedad, el tratamiento se mantiene hasta que se produce la supresión deseada de los síntomas de la enfermedad. Otros regímenes de dosificación pueden ser útiles. El progreso de esta terapia se puede controlar fácilmente mediante técnicas y ensayos convencionales.
Carga de fármaco
La carga de fármaco (p) es el número promedio de fármacos por unidad de Ligando, que puede ser un agente de unión celular, por ejemplo, anticuerpo.
El número promedio de fármacos por anticuerpo en las preparaciones de ADC procedentes de reacciones de conjugación puede caracterizarse por medios convencionales, tales como UV, HPLC de fase inversa, HIC, espectroscopia de masas, ensayo ELISA y electroforesis. También se puede determinar la distribución cuantitativa de ADC en términos de p. Mediante el ensayo ELISA, se puede determinar el valor promedio de p en una preparación concreta de ADC (Hamblett et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). Sin embargo, la distribución de los valores de p (fármaco) no es discernible mediante la limitación de la unión anticuerpo-antígeno y de la detección de ELISA. Además, el ensayo ELISA para la detección de conjugados anticuerpo-fármaco no determina en dónde se unen los restos del fármaco al anticuerpo, tales como los fragmentos de la cadena pesada o de la cadena ligera, o los residuos de aminoácidos particulares. En algunos casos, la separación, la purificación y la caracterización de los ADC homogéneos en donde p es un valor determinado de los ADC con otras cargas de fármacos puede lograrse utilizando medios tales como HPLC de fase inversa o electroforesis. Estas técnicas también son aplicables a otros tipos de conjugados.
En el caso de algunos conjugados anticuerpo-fármaco, p puede estar limitado por el número de sitios de unión en el anticuerpo. Por ejemplo, un anticuerpo puede tener sólo uno o varios grupos tiol de cisteína, o puede tener sólo uno o varios grupos tiol suficientemente reactivos a través de los cuales se puede unir un enlazador. Una mayor carga de fármaco puede causar agregación, insolubilidad, toxicidad o pérdida de permeabilidad celular de ciertos conjugados anticuerpo-fármaco.
Normalmente, durante una reacción de conjugación se conjugan menos restos de fármacos que el máximo teórico. Un anticuerpo puede contener, por ejemplo, muchos residuos de lisina que no reaccionan con el Enlazador de Fármaco. Sólo los grupos de lisina más reactivos pueden reaccionar con un reactivo enlazador reactivo a la amina. Además, sólo los grupos tiol de cisteína más reactivos pueden reaccionar con un reactivo enlazador reactivo a tiol. En general, los anticuerpos no contienen muchos grupos tiol de cisteína libres y reactivos que puedan unirse a un resto de fármaco. La mayoría de los residuos de tiol de cisteína en los anticuerpos de los compuestos existen como puentes disulfuro y deben reducirse con un agente reductor, tal como ditiotreitol (d Tt ) o Tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP, por sus siglas en inglés), en condiciones de reducción parcial o total. La carga (relación fármaco/anticuerpo) de un ADC puede ser controlada de varias maneras diferentes, incluyendo: (i) limitar el exceso molar del Enlazador de Fármaco en relación con el anticuerpo, (ii) limitar el tiempo o la temperatura de la reacción de conjugación, y (iii) condiciones de reducción parciales o limitadas para la modificación del tiol de cisteína.
Algunos anticuerpos tienen disulfuros reducibles intercatenarios, es decir, puentes de cisteína. Los anticuerpos pueden hacerse reactivos para la conjugación con reactivos enlazadores mediante el tratamiento con un agente reductor, tal como DTT (ditiotreitol). De este modo, cada puente de cisteína formará, teóricamente, dos nucleófilos de tiol reactivos. Se pueden introducir grupos nucleófilos adicionales en los anticuerpos a través de la reacción de las lisinas con el 2-imotiolano (reactivo de Traut), lo que da lugar a la conversión de una amina en un tiol. Pueden introducirse grupos tiol reactivos en el anticuerpo (o fragmento del mismo) mediante la modificación de uno, dos, tres, cuatro o más residuos de cisteína (por ejemplo, preparando anticuerpos mutantes que comprendan uno o más residuos de aminoácidos de cisteína no nativos). En US 7521541 se describe cómo diseñar anticuerpos mediante la introducción de aminoácidos de cisteína reactivos.
Se pueden modificar aminoácidos de cisteína en sitios reactivos de un anticuerpo y que no formen enlaces disulfuro intracatenarios o intermoleculares (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al. (2009) Blood 114(13):2721-2729; US 7521541; US 7723485; WO2009/052249). Los tioles de cisteína modificados pueden reaccionar con los enlazadores de fármacos de la presente invención (es decir, de fórmula I) que tienen grupos electrofílicos reactivos a tiol, tales como maleimida o alfa-haloamidas para formar ADC con anticuerpos modificados con cisteína. De este modo, se puede diseñar, controlar y conocer la ubicación de la unidad de fármaco. La carga del fármaco puede controlarse, ya que los grupos tiol de cisteína diseñados suelen reaccionar con los reactivos de los enlazadores de fármaco en un alto rendimiento. La modificación de un anticuerpo IgG para introducir un aminoácido de cisteína mediante sustitución en un solo sitio de la cadena pesada o ligera proporciona dos nuevas cisteínas en el anticuerpo simétrico. Se puede conseguir una carga de fármaco cercana a 2 con una casi homogeneidad del ADC de producto de conjugación .
Cuando más de un grupo nucleófilo o electrófilo del anticuerpo reacciona con los enlazadores de fármacos, el producto resultante puede ser una mezcla de compuestos ADC con una distribución de unidades de fármaco unidas a un anticuerpo, por ejemplo, 1,2, 3, etc. Los métodos de cromatografía líquida, tal como la fase inversa polimérica (PLRP) y la interacción hidrofóbica (HIC), pueden separar los compuestos de la mezcla según el valor de la carga de fármaco. Se pueden aislar preparaciones de ADC con un único valor de carga de fármaco (p), sin embargo, estos ADC con un único valor de carga
pueden seguir siendo mezclas heterogéneas debido a que las unidades de fármaco pueden estar unidas, mediante el enlazador, en diferentes sitios del anticuerpo.
De este modo, las composiciones de conjugado de anticuerpo-fármaco de la invención pueden incluir mezclas de conjugados de anticuerpo-fármaco en donde el anticuerpo tiene una o más moléculas de fármaco y en donde las moléculas de fármaco pueden estar unidas al anticuerpo en varios residuos de aminoácidos.
En una realización, el número promedio de fármacos por agente de unión celular está en el rango de 1 a 20. En algunas realizaciones, el rango se selecciona de 1 a 10, 2 a 10, 2 a 8, 2 a 6, y 4 a 10.
En algunas realizaciones, hay un fármaco por agente de unión celular.
Vías sintéticas generales
Los compuestos de la fórmula I, en donde RL es de la fórmula la pueden sintetizarse a partir de un compuesto de la fórmula 2:
en donde RL* es -QH mediante el enlace de un compuesto de la fórmula 3:
o una versión activada del mismo.
Dicha reacción puede llevarse a cabo en condiciones de acoplamiento de amidas.
Los compuestos de la fórmula 2 se pueden sintetizar mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula 4:
en donde RL*prot es -Q-ProtN, en donde ProtN es un grupo protector de amina.
Los compuestos de la fórmula 4 se pueden sintetizar mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula 5:
Los compuestos de la fórmula 5 se pueden sintetizar a partir de compuestos de la fórmula 6:
mediante la eliminación del grupo protector trifluoroacetamida.
Los compuestos de la fórmula 6 se pueden sintetizar mediante acoplamiento: RL*prot-COH al compuesto 17.
Los compuestos de la fórmula I, en donde RL es de la fórmula la o Ib se pueden sintetizar a partir del compuesto I11 mediante el acoplamiento del compuesto RL-OH, o una forma activada del mismo.
Grupos protectores de aminas
Los grupos protectores de aminas son bien conocidos por los expertos en la técnica. Se hace referencia particular a la descripción de grupos protectores adecuados en Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, John Wiley & Sons, 2007 (ISBN 978-0-471-69754-1), páginas 696-871.
Preferencias adicionales
Las siguientes preferencias pueden aplicarse a todos los aspectos de la invención descritos anteriormente, o pueden referirse a un solo aspecto. Las preferencias pueden combinarse de cualquier manera.
QX
En una realización, Q es un residuo de aminoácido. El aminoácido puede ser un aminoácido natural o un aminoácido no natural.
En una realización, Q se selecciona de: Phe, Lys, Val, Ala, Cit, Leu, Ile, Arg y Trp, en donde Cit es citrullina.
En una realización, Q comprende un residuo de dipéptido. Los aminoácidos en el dipéptido pueden ser cualquier combinación de aminoácidos naturales y aminoácidos no naturales. En algunas realizaciones, el dipéptido comprende aminoácidos naturales. Cuando el enlazador es un enlazador lábil a la catepsina, el dipéptido es el sitio de acción para la escisión mediada por catepsina. El dipéptido es entonces un sitio de reconocimiento para catepsina.
En una realización, Q se selecciona de:
NH-Phe-Lys-C_O,
NH-Val-Ala-C=O,
NH-Val-Lys-C_O,
NH-Ala-Lys-C=O,
NH-Val-Cit-C=O,
NH-Phe-Cit-C=O,
NH-Leu-Cit-C_O,
NH-Ile-Cit-C=O,
NH-Phe-Arg-C=°,
NH-Trp-Cit-C=O, y
NH-Gly-Val-C=O;
en donde Cit es citrulina.
Preferiblemente, Q se selecciona entre:
NH-Phe-Lys-C=O,
NH-Val-Ala-C=O,
NH-Val-Lys-C_O,
NH-Ala-Lys-C_O, y
NH-Val-Cit-C=O
Más preferiblemente, Q se selecciona de NH-Phe-Lys-C=O, NH-Val-Cit-C=O o NH-Val-Ala-C=O. Otras combinaciones de dipéptidos de interés son:
NH-Gly-Gly-C=O,
NH-Gly-Val-C=O
NH-Pro-Pro-C=O, y
NH-Val-Glu-C=O
Pueden utilizarse otras combinaciones de dipéptidos, incluyendo las descritas en Dubowchik et al,
Bioconjugate Chemistry, 2002, 13, 855-869.
En algunas realizaciones, Q es un residuo de tripéptido. Los aminoácidos en el tripéptido pueden ser cualquier combinación de aminoácidos naturales y aminoácidos no naturales. En algunas realizaciones, el tripéptido comprende aminoácidos naturales. Cuando el enlazador es un enlazador lábil a la catepsina, el tripéptido es el sitio de acción para la escisión mediada por catepsina. El tripéptido es entonces un sitio de reconocimiento para catepsina. Los enlazadores de tripéptido de especial interés son:
NH-Glu-Val-Ala-C=O
NH-Glu-Val-Cit-C=O
NH-aGlu-Val-Ala-C=O
NH-aGlu-Val-Cit-C=O
En algunas realizaciones, Q es un residuo de tetrapéptido. Los aminoácidos en el tetrapéptido pueden ser cualquier combinación de aminoácidos naturales y aminoácidos no naturales. En algunas realizaciones, el tetrapéptido comprende aminoácidos naturales. Cuando el enlazador es un enlazador lábil a la catepsina, el tetrapéptido es el sitio de acción para la escisión mediada por catepsina. El tetrapéptido es entonces un sitio de reconocimiento para catepsina. Los enlazadores de tetrapéptido de especial interés son:
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=O; y
NH-Gly-Phe-Gly-GlyC=O
En algunas realizaciones, el tetrapéptido es:
NH-Gly-Gly-Phe-GlyC=O
En las representaciones anteriores de los residuos peptídicos, NH- representa el extremo N-terminal, y -C_O representa el extremo C-terminal del residuo. El extremo C-terminal se une al NH de A*.
Glu representa el residuo de ácido glutámico, es decir:
aGlu representa el residuo de ácido glutámico cuando se une mediante la cadena a, es decir:
En una realización, la cadena lateral del aminoácido está protegida químicamente, en su caso. El grupo protector de la cadena lateral puede ser un grupo como el mencionado anteriormente. Las secuencias de aminoácidos protegidas son escindibles por enzimas. Por ejemplo, una secuencia de dipéptidos que comprende un residuo de Lys protegido por la cadena lateral Boc es escindible por catepsina.
Los grupos protectores para las cadenas laterales de los aminoácidos son bien conocidos en la técnica y se describen en el Catálogo Novabiochem, y como se describió anteriormente.
GL GL puede seleccionarse de
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6, por ejemplo, fenileno, y X representa alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, GL se selecciona de GL1-1 y GL1-2. En algunas de estas realizaciones, GL es GL1-1.
GLL GLL puede seleccionarse de:
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6, por ejemplo, fenileno, y X representa alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, GLL se selecciona de GLL1-1 y GLL1-2. En algunas de estas realizaciones, GLL es GLL1-1.
X
X es:
en donde a = 0 a 5, b1 = 0 a 16, b2 = 0 a 16, c = 0 o 1, d = 0 a 5, en donde al menos b1 o b2 = 0, y al menos c1 o c2 = 0.
a puede ser 0, 1,2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, a es de 0 a 3. En algunas de estas realizaciones, a es 0 o 1. En realizaciones adicionales, a es 0.
b1 puede ser 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16. En algunas realizaciones, b1 es de 0 a 12. En algunas de estas realizaciones, b1 es de 0 a 8, y puede ser 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
b2 puede ser 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16. En algunas realizaciones, b2 es de 0 a 12. En algunas de estas realizaciones, b2 es de 0 a 8, y puede ser 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
Sólo uno de b1 y b2 puede no ser 0.
c1 puede ser 0 o 1.
c2 puede ser 0 o 1.
Sólo uno de c1 y c2 puede no ser 0.
d puede ser 0, 1,2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, d es de 0 a 3. En algunas de estas realizaciones, d es 1 o 2. En realizaciones adicionales, d es 2. En realizaciones adicionales, d es 5.
En algunas realizaciones de X, a es 0, b1 es 0, c1 es 1, c2 es 0 y d es 2, y b2 puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, b2 es 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
En algunas realizaciones de X, a es 1, b2 es 0, c1 es 0, c2 es 0 y d es 0, y b1 puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, b1 es 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
En algunas realizaciones de X, a es 0, b1 es 0, c1 es 0, c2 es 0 y d es 1, y b2 puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, b2 es 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
En algunas realizaciones de X, b1 es 0, b2 es 0, c1 es 0, c2 es 0 y uno de a y d es 0. El otro de a y d es de 1 a 5. En algunas de estas realizaciones, el otro de a y d es 1. En otras de estas realizaciones, el otro de a y d es 5.
En algunas realizaciones de X, a es 1, b2 es 0, c1 es 0, c2 es 1, d es 2, y b1 puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, b2 es 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
En algunas realizaciones, RL es de la fórmula Ib.
En algunas realizaciones, RLL es de la fórmula Ib'.
RL1 y RL2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno o ciclobutileno.
En algunas realizaciones, tanto RL1 como RL2 son H.
En algunas realizaciones, RL1 es H y RL2 es metilo.
En algunas realizaciones, tanto RL1 como RL2 son metilo.
En algunas realizaciones, RL1 y RL2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno. En algunas realizaciones, RL1 y RL2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclobutileno. En el grupo lb, en algunas realizaciones, e es 0. En otras realizaciones, e es 1 y el grupo nitro puede estar en cualquier posición disponible del anillo. En algunas de estas realizaciones, se encuentra en la posición orto. En otras de estas realizaciones, está en la posición para.
En la presente se divulga el compuesto A:
como un solo enantiómero o en una forma enriquecida enantioméricamente.
En algunas realizaciones de esta divulgación, la forma enantioméricamente enriquecida tiene una relación enantiomérica superior a 60:40, 70:30; 80:20 o 90:10. En realizaciones adicionales de esta divulgación, la relación enantiomérica es superior a 95:5, 97:3 o 99:1.
En algunas realizaciones, RL se selecciona de:
En algunas realizaciones, RLL es un grupo derivado de los grupos RL anteriores.
En una realización del primer aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula I es:
Preferencias adicionales
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I es de la fórmula IP:
y sales y solvatos de los mismos, en donde RLP es un enlazador para la conexión a un anticuerpo o a un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, que se selecciona de:
(ia):
en donde
QP es:
en donde QXP es tal que QP es un residuo de aminoácido, un residuo de dipéptido o un residuo de tripéptido, y en donde las etiquetas en superíndice C(=O) y NH indican el grupo al que están unidos los átomos;
XP es:
en donde aP = 0 a 5, bP = 0 a 16, cP = 0 o 1, dP = 0 a 5;
GL es un enlazador para conectar con un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, en donde GL se selecciona de
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4;
(ib):
en donde RL1 y RL2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno o ciclobutileno; y
e es 0 o 1.
aP puede ser 0, 1,2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, aP es de 0 a 3. En algunas de estas realizaciones, aP es 0 o 1. En realizaciones adicionales, aP es 0.
bP puede ser 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16. En algunas realizaciones, b es de 0 a 12. En algunas de estas realizaciones, bP es de 0 a 8, y puede ser 0, 2, 4 u 8.
cP puede ser 0 o 1.
dP puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, dP es de 0 a 3. En algunas de estas realizaciones, dP es 1 o 2. En realizaciones adicionales, dP es 2.
En algunas realizaciones de XP, aP es 0, cP es 1 y dP es 2, y bP puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, bP es 0, 4 u 8.
Las preferencias para QX mencionadas anteriormente para los compuestos de la fórmula I pueden aplicarse a QXP, en su caso.
Las preferencias para GL, RL1, RL2 y e anteriores para los compuestos de fórmula I pueden aplicarse a los compuestos de la fórmula IP.
En algunas realizaciones, el conjugado de la fórmula IV es de la fórmula IVP:
L-(DLP)p (IVP)
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde L es una unidad de Ligando (es decir, un agente dirigido), DLP es una unidad de Enlazador de Fármaco que es de la fórmula IIIP:
RLLP es un enlazador conectado a la unidad de Ligando seleccionada de
(ia'):
en donde QP y XP son como se definieron anteriormente y GLL es un enlazador conectado a una Unidad de Ligando, en donde GLL se selecciona de:
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4; y
(ib’):
en donde RL1 y RL2 son como se definen anteriormente; y
p es un número entero de 1 a 20,
y en donde la Unidad de Ligando es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I es de la fórmula IP2:
y sales y solvatos de los mismos, en donde RLP2 es un enlazador para la conexión a un anticuerpo o a un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, que se selecciona de:
(ia):
en donde
Q es:
en donde QX es tal que Q es un residuo de aminoácido, un residuo de dipéptido, un residuo de tripéptido o un residuo de tetrapéptido, y en donde las etiquetas en superíndice C(=O) y NH indican el grupo al que están unidos los átomos;
XP2 es:
en donde aP2 = 0 a 5, b1P2 = 0 a 16, b2P2 = 0 a 16, cP2 = 0 o 1, dP2 = 0 a 5, en donde al menos b1 P2 o b2P2 = 0 (es decir, sólo uno de b1 y b2 puede no ser 0);
GL es un enlazador para conectarse a un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, en donde GL se selecciona de
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4;
(ib):
en donde RL1 y RL2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno o ciclobutileno; y
e es 0 o 1.
aP2 puede ser 0, 1,2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, aP2 es de 0 a 3. En algunas de estas realizaciones, aP2 es 0 o 1. En realizaciones adicionales, aP2 es 0.
b1P2 puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16. En algunas realizaciones, b1P2 es de 0 a 12. En algunas de estas realizaciones, b1 P2 es de 0 a 8, y puede ser 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
b2P2 puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16. En algunas realizaciones, b2P2 es de 0 a 12. En algunas de estas realizaciones, b2P2 es de 0 a 8, y puede ser 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
Sólo uno de b1 P2 y b2P2 puede no ser 0.
cP2 puede ser 0 o 1.
dP2 puede ser 0, 1,2, 3, 4 o 5. En algunas realizaciones, dP2 es de 0 a 3. En algunas de estas realizaciones, dP2 es 1 o 2. En realizaciones adicionales, dP2 es 2. En realizaciones adicionales, dP2 es 5.
En algunas realizaciones de XP2, aP2 es 0, b1 P2 es 0, cP2 es 1 y dP2 es 2, y b2P2 puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, b2P2 es 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
En algunas realizaciones de XP2, aP2 es 1, b2P2 es 0, cP2 es 0 y dP2 es 0, y b1 P2 puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, b1P2 es 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
En algunas realizaciones de XP2, aP2 es 0, b1 P2 es 0, cP2 es 0 y dP2 es 1, y b2P2 puede ser de 0 a 8. En algunas de estas realizaciones, b2P2 es 0, 2, 3, 4, 5 u 8.
En algunas realizaciones de XP2, b1 P2 es 0, b2P2 es 0, cP2 es 0, y uno de aP2 y dP2 es 0. El otro de aP2 y d es de 1 a 5. En algunas de estas realizaciones, el otro de aP2 y d es 1. En otra de estas realizaciones, el otro de aP2 y dP2 es 5. Las preferencias para QX mencionadas anteriormente para los compuestos de la fórmula I pueden aplicarse a QX en la fórmula laP2, en su caso.
Las preferencias para GL, RL1, RL2 y e anteriores para los compuestos de la fórmula I pueden aplicarse a los compuestos de la fórmula IP2.
En algunas realizaciones, el conjugado de la fórmula IV es de la fórmula IVP2:
L -(DLP2)p (IVP2)
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde L es una unidad de Ligando (es decir, un agente dirigido), DLP2 es una unidad de Enlazador de Fármaco que es de la fórmula IIIP2:
(ia’):
f A X T Á . X R2'gLL la*'
en donde Q y XP2 son como se ha definido anteriormente y GLL es un enlazador conectado a una Unidad de Ligando, en donde GLL se selecciona de:
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4; y (ib’):
en donde RL1 y RL2 son como se definen anteriormente; y
p es un número entero de 1 a 20,
y en donde la Unidad de Ligando es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo.
En una realización, es un conjugado de la fórmula IV:
L -(DL)p (IV)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es una unidad de ligando, DL es una unidad de Enlazador de Fármaco de la fórmula III:
en donde Q es un residuo de dipéptido que se selecciona de NH-Phe-Lys- c_o, NIH-Val-Cit-c_o y NIH-Val-Ala-C_O, en donde NH-representa el extremo N-terminal, y -C=O representa el extremo C-terminal del residuo,
X es:
en donde a es 0, b1 es 0, c1 es 1, c2 es 0 y d es 2, y b2 es 8,
GLL es un enlazador conectado a una unidad de Ligando que es GLL1-1
p es un número entero de 1 a 20,
y en donde la Unidad de Ligando es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo. En una realización adicional, Q es un residuo de dipéptido que es NH -Val-Ala- C=O.
Ejemplos
Información general
Se realizó una cromatografía ultrarrápida utilizando un instrumento Biotage® Isolera™ y se comprobó la pureza de las fracciones mediante cromatografía en capa fina (TLC). La TLC se realizó utilizando gel de sílice Merck Kieselgel 60 F254, con indicador fluorescente en placas de aluminio. La visualización de la TLC se realizó con luz UV.
Los disolventes de extracción y cromatografía se compraron y utilizaron sin purificación adicional de VWR U.K.
Todos los productos químicos finos se adquirieron de Sigma-Aldrich, a menos que se indique lo contrario.
Los reactivos pegilados se obtuvieron de Quanta biodesign US mediante Stratech UK.
Condiciones de LC/MS
Método A
La espectrometría de masas por electrospray en modo positivo se realizó con un SQD2 de clase H de Waters Aquity. Las fases móviles utilizadas fueron el disolvente A (agua con 0,1% de ácido fórmico) y el disolvente B (acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico). La composición inicial al 5% de B se mantuvo durante 25 segundos, posteriormente se aumentó de 5% de B a 100% de B durante un período de 1 minuto y 35 segundos. La composición se mantuvo durante 50 segundos al 100% de B, posteriormente volvió a 5% de B en 5 segundos y se mantuvo allí durante 5 segundos. La duración total de la ejecución del gradiente fue de 3,0 minutos. La velocidad de flujo fue de 0,8 ml/minuto. La detección se realizó a 254 nm. Columnas: Waters Acquity UPLC® BEH Shield RP18 1,7 |jm, 2,1 * 50 mm a 50 °C provista de la pre-columna Waters Acquity UPLC® BEH Shield RP18 VanGuard, 130A, 1,7 jm , 2,1 mm * 5 mm.
Método B
La HPLC (Waters Alliance 2695) se llevó a cabo utilizando una fase móvil de agua (A) (ácido fórmico al 0,1%) y acetonitrilo (B) (ácido fórmico al 0,1%).
La composición inicial al 5% de B se mantuvo durante 25 segundos, posteriormente se aumentó de 5% de B a 100% de B durante un período de 1 minuto y 35 segundos. La composición se mantuvo durante 50 segundos al 100% de B, posteriormente volvió a 5% de B en 5 segundos y se mantuvo allí durante 5 segundos. La duración total de la ejecución del gradiente fue de 3,0 minutos. La velocidad de flujo fue de 0,8 ml/minuto. Rango de detección de la longitud de onda: 190 a 800 nm. Columnas: Waters Acquity UPLC® BEH Shield RP18 1,7 jm , 2,1 * 50 mm a 50 °C provista de la pre columna Waters Acquity UPLC® BEH Shield RP18 VanGuard, 130A, 1,7 jm , 2,1 mm * 5 mm.
Método C
La HPLC (Waters Alliance 2695) se llevó a cabo utilizando una fase móvil de agua (A) (ácido fórmico al 0,1%) y acetonitrilo (B) (ácido fórmico al 0,1%).
La composición inicial con 5% B se mantuvo durante 1 minuto, posteriormente aumentó de 5% B a 100% B durante un período de 9 minutos. La composición se mantuvo durante 2 minutos al 100% de B, posteriormente volvió al 5% de B en 0,10 minutos y se mantuvo allí durante 3 minutos. El tiempo total de ejecución del gradiente es igual a 15 min. Velocidad de flujo 0,6 ml/min. Rango de detección de la longitud de onda: 190 a 800 nm. Temperatura del horno: 50°C. Columna: ACE Excel 2 C18-AR, 2 j , 3,0 * 100 mm.
Condiciones de HPLC
La cromatografía líquida ultrarrápida de alto rendimiento (UFLC) en fase inversa se realizó en un equipo Shimadzu Prominence™ utilizando una columna Phenomenex™ Gemini NX 5 j C18 (a 50 °C), dimensiones: 150 * 21,2 mm. Los eluyentes utilizados fueron el disolvente A (H2O con 0,1% de ácido fórmico) y el disolvente B (CH3CN con 0,1% de ácido fórmico). Todos los experimentos de UFLC se realizaron en condiciones de gradiente: La composición inicial con 13% B se aumentó a 30% B durante un período de 3 minutos, posteriormente se aumentó a 45% B durante 8 minutos y de nuevo a 100% durante 6 minutos antes de volver a 13% durante 2 minutos y mantenerse durante 1 min. La duración total del gradiente fue de 20,0 minutos. La velocidad de flujo fue de 20,0 ml/minuto y la detección se realizó a 254 y 223 nm. Método de RMN
Los valores de desplazamiento químico de la RMN de protones se midieron en la escala delta a 400 MHz utilizando un instrumento Bruker AV400. Se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; quin, quintuplete; m, multiplete; a, ancho. Las constantes de acoplamiento se indican en Hz.
Síntesis de productos intermedios clave
a) N-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (12) 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-amina I1 (8,54 g, 58,0 mmol) se disolvió en diclorometano (80 ml). Se añadió trietilamina (18 ml, 129 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota anhídrido acético (11,5 ml, 122 mmol), una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 min, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O, NaHCO3 saturado, ácido cítrico al 10%, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El sólido blanquecino se trituró con 1:3 Et2O//isohexano para obtener I2 (10,8 g, 57,1 mmol, 98% de rendimiento) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,44 min (ES+) m/z 190 [M + H]+
b) N-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (13) N-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida I2 (1,00 g, 5,2840 mmol) se añadió en porciones al ácido sulfúrico (15 ml, 281 mmol) a -5 °C. Se añadieron porciones de nitrato de sodio (450 mg, 5,2945 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos a -5 °C, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción no había progresado más. La mezcla de reacción se vertió en hielo con enfriamiento externo, la mezcla acuosa se extrajo con CH2Cl2, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se purificó por Isolera (10-80% EtOAc en isohexano) para obtener una mezcla de N-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida I3 y N-(2-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (956 mg, 4,0811 mmol, 77% de rendimiento) como un sólido blanco/amarillo. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,53 min (ES+) m/z 235 [M H]+.
c) N-(4-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (I4) N-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida I3 (1,01 g, 4,31 mmol) se disolvió en acetona (30 ml). Se añadió sulfato de magnesio en agua (3,9 ml, 5,9 mmol, 1,5 mol/L) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió permanganato de potasio (2,07 g, 13,0 mmol) en porciones a la mezcla de reacción y ésta se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 50 min, tras lo cual la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, los sólidos se lavaron con CHCh y la mezcla orgánica resultante se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se purificó por isolera (20-50% EtOAc en isohexano) para obtener una mezcla de N-(4-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida I4 y N-(2-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (709 mg, 2,86 mmol, 66%) como un sólido blanco/amarillo. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,44 min (ES+) m/z 190 [M + H]+
d) 8-amino-5-nitro-3,4-dihidronaftaleno-1(2H)-ona (15) Una mezcla de N-(4-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)acetamida I4 y N-(2-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)acetamida (709 mg, 2,8561 mmol) y ácido clorhídrico 6N (7 ml) se agitaron a 80 °C durante 2,5 h, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de NaOH 6N hasta que el pH fuera básico. La mezcla acuosa se extrajo con CH2Cl2, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La Isolera (0-50% EtOAc en isohexano) permitió obtener 8-amino-5-nitro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona I5 (320 mg, 1,552 mmol, 54% de rendimiento) como un sólido amarillo/naranja. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,54 min (ES+) m/z 207 [M + H]+
e) 2,2,2-trifluoro-N-(4-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (I6) La 8-amino-5-nitro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona I5 (430 mg, 2,0854 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). Se añadió piridina (340 pl, 4,20 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió anhídrido trifluoroacético (590 pl, 4,197 mmol) y se agitó durante 30 minutos, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener 2,2,2-trifluoro-N-(4-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)acetamida l6 (630 mg, 2,0846 mmol, >99% de rendimiento) como un
sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,86 min (ES+) m/z 301X [M - H]-
f) N-(4-ammo-8-oxo-5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2,2,2-trifíuoroacetamida (I7) El zinc (2,73 g, 41,7 mmol) se suspendió en metanol (80 ml), ácido fórmico (4 ml) y agua (4 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadieron porciones de 2,2,2-trifluoro-N-(4-nitro-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)acetamida I6 (568 mg, 2,0865 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener N-(4-amino-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-il)-2,2,2-trifluoroacetamida I7 (568 mg, 2,0865 mmol, >99% de rendimiento) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,65 min (ES+) m/z 273 [M H]+
g) N-(4-acetamido-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2,2,2-trífíuoroacetamida (I8) N-(8-amino-4-oxo-tetralina-5-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida I7 (568 mg, 2,0865 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). Se añadió trietilamina (580 pl, 4,16 mmol) y cloruro de acetilo (297 pl, 4,173 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con H2O, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener N-(8-acetamido-4-oxotetralin-5-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida I8 (655 mg, 2,084 mmol, >99% de rendimiento) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,55 min (ES+) m/z 315 [M + H]+
h) N-(4-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (I9) N-(8-acetamido-4-oxo-tetralin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida I8 (2,77 g, 8,81 mmol) se disolvió en metanol (240 ml) y agua (17 ml). Se añadió carbonato de potasio (4,88 g, 35,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 50 °C, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío, se disolvió en MeOH al 10% en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se purificó por cromatografía Isolera (2-15% MeOH en CH2Cl2) para proporcionar N-(8-amino-1-oxo-tetralin-5-il)acetamida l9 (1,20 g, 5,50 mmol, 62,3% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/Ms (método A): tiempo de retención 0,98 min (ES+) m/z 219 [M + H]+
i) (S)-N-(9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizmo[1,2-b]quinolin-4-il)acetamida (110) N-(8-amino-1-oxo-tetralin-5-il)acetamida I9 (641 mg, 2,94 mmol, 1,0 eq.), (S)-4-etil-4-h¡drox¡-7,8-d¡h¡dro-1H-pirano[3,4-/]¡ndol¡z¡na-3,6,10(4H)-tr¡ona A3 (840 mg, 3,19 mmol, 1,1 eq.) y PpTS (740 mg, 2,95 mmol, 1,0 eq.) se disolvieron en tolueno (60 ml) y se agitaron a reflujo durante 3 h, tras lo cual la LCMS indicó que I9 se había consumido. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se trituraron con acetonitrilo y posteriormente con acetona para obtener I10 como un sólido marrón con una pequeña contaminación de TsoH (1,26 g, 96%). LC/MS (método A): tiempo de retención 1,32 min (ES+) m/z 447 [M + H]+
j) (S)-4-amino-9-etil-9-hidroxi-1,2,3,9,12,15-hexahidro-10H, 13H-benzo[de]pyrano[3’,4 ’:6,7]indolizmo[1,2-b]qumolma-10, 13-diona (11) (S)-N-(9-etil-9-hydroxy-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)acetamide (110) (1,26 g, 2,83 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en ácido clorhídrico (6 mol/L) en H2O (12 ml) y la mezcla se agitó durante 5 h a 80 °C, tras lo cual la LCMS indicó que I10 se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se concentró al vacío para obtener (S)-4-amino-9-etil-9-hidroxi-1,2,3,9,12,15-hexahidro-10H,13H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13-diona I11 (1,51 g, 2,85 mmol, 90% en masa, 101% de rendimiento) como un sólido cristalino rojo. LC/MS (method A): tiempo de retención 1,36 min (ES+) m/z 405 [M + H]+.
Síntesis alternativa de I11
IPC, pureza y método de ensayo para esta síntesis
a) 5-bromo-8-nitro-tetralin-1-ona (113)
Se añadió una solución de nitrato potásico (1,15 equiv., 13,83 g) disuelta en ácido sulfúrico (Conc., 5,0 vol. rel., 160 ml), (tiempo de adición 4-12 h, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C) a una solución de 5-bromotetralin-1-ona (I12) (1,0 equiv., 26,77 g) en ácido sulfúrico (Conc., 5,0 vol. rel., 160 ml) bajo nitrógeno. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se transfirió a un matraz que contenía agua (36 vol. rel., 1,15 L) ajustando la velocidad de transferencia para mantener la temperatura por debajo de 10 °C. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (4,0 vol. rel., 128 ml) tres veces y posteriormente se secó a ~40 °C durante 24 h. La torta seca se disolvió en una mezcla de acetona (2,5 vol. relativo, 80 ml) y agua (0,38 vol. rel., 12,2 ml) que se calentó hasta ~75 °C y posteriormente se enfrió hasta ~20 °C. El sólido resultante se eliminó mediante filtración. El disolvente se cambió a etanol mediante destilación y el volumen de la
solución se redujo a 2,0 vol. rel. (64 ml). La solución se enfrió a ~25 °C y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó con etanol (1,0 vol. rel., 32 ml) y posterior se secó al vacío a 40 °C para proporcionar 5-bromo-8-nitrotetralin-1-ona I13 (15,36 g, 40%) como un sólido marrón; tiempo de retención (RT, por sus siglas en inglés) 14,0 min.
Método 1 IPC, pureza y método de ensayo para bromo-8-nitro-tetralin-1-ona.
b) N-(8-nitro-1-oxo-tetralin-5-il)acetamida (114)
Una solución de bromo-8-nitro-tetralin-1-ona (I13) (1,0 eq., 18,0 g, 90,6% p/p), acetamida (1,2 eq., 4,72 g), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0.01 eq., 0,61 g) y fosfato de potasio (1,4 eq., 19,8 g) en dioxano (15 vol. rel., 270 ml) bajo nitrógeno se calentó a ~70 °C. Cuando la reacción se completó, la solución se enfrió a ~20 °C y se diluyó con dioxano (5 vol. rel., 90,0 ml) y se filtró. El disolvente se cambió a etanol y el volumen se redujo a un volumen total de reacción de 3 vol. rel. (54,0 ml). La solución se enfrió a ~20 °C y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con MTBE (metil tert-butil éter) (1,0 vol. rel., 18,0 ml). El sólido se secó al vacío a 40 °C para proporcionar N-(8-nitro-1-oxo-tetralin-5-il)acetamida I14 (10,0 g, 60,6%) como un sólido amarillo oscuro; RT 8,86 min.
c) N-(8-amino-1-oxo-tetralin-5-il)acetamida (115)
Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20% p/p, 0,15 eq., 5,25 g) a una solución de N-(8-nitro-1-oxo-tetralin-5-il)acetamida (I14) (1,0 eq., 32,6 g) en metanol (40 vol. rel., 1250 ml). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 2.81 kg/cm2 (-40 psi), a ~40 °C durante 8 h. El hidrógeno se eliminó y se sustituyó por nitrógeno y el catalizador se eliminó mediante filtración sobre celulosa, lavando la celulosa con metanol (4,0 vol. rel., 130 ml). El volumen de la solución se redujo a 4,0 vol. rel. Mediante destilación y luego se diluyó con MTBE (4 vol. rel., 130 ml). El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con MTBE (2 vol. rel., 65 ml) y se secó al vacío a 40 °C para proporcionar N-(8-amino-1-oxo-tetralina-5-il)acetamida I15 (21,1g, 77,8%) como un sólido gris verdoso; RT 5,44 min.
d) 5,8-diaminotetralin-1-ona (116)
Una solución de N-(8-amino-1-oxo-tetralina-5-il)acetamida (115)(1.0 eq., 10.0 g) en ácido clorhídrico (5M, 6.0 vol. rel., 60 ml), se mantuvo a ~90 °C durante 3 h. La temperatura se redujo a 25 °C y se añadió hidróxido de sodio (2M, 4,0 vol. rel., 40 ml) hasta alcanzar un pH de 10,0, manteniendo la temperatura a 25 °C. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua (2,0 vol. rel., 20 ml). La torta húmeda se disolvió en tetrahidrofurano (60 vol. rel., 600 ml) y se filtró. La solución se concentró hasta 5,0 vol. rel. y se añadió heptano (20 vol. rel., 200 ml). La solución se concentró a 10,0 vol. rel. y se añadió más heptano (20 vol. rel., 200 ml), reduciendo de nuevo el volumen a 10,0 vol. rel.. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con heptano (5,0 vol. rel., 50 ml). El sólido se secó al vacío a 40 °C durante 17 h para proporcionar 5,8-diaminotetralina-1-ona (I16)(6,90g, 82,7%) como un sólido amarillo; 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 ppm 1.82 (m, 2H), 2.38 (t, J=2.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J=2.0 Hz, 2H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H); RT 3.90
e) (S)-4-amino-9-etil-9-hidroxi-1,2,3,9,12, 15-hexahidro-10H, 13H-benzo[de]pirano[3', 4': 6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13-diona (111)
Una solución de 5,8-diaminotetralin-1-ona (116) (1,0 eq., 5,0 g), (4S)-4-etil-4-hidroxi-7,8-dihidro-1 H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10-triona (A3) (1,06 eq., 7,9 g), y para-toluenesulfonato de piridinio (1,0 eq., 7,2 g) en tolueno (50,0 vol. rel., 250 ml) se mantuvo a 120 °C durante 15 h. El volumen de la solución se redujo a 2,0 vol. rel. y posteriormente se diluyó con acetonitrilo (20 vol. rel., 100 ml) y agua (20 vol. rel., 100 ml). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo acuoso (1:1, 20 vol. rel., 100 ml). El sólido se mezcló con metanol acuoso (agua:MeOH 3:1, 40 vol. rel., 200 ml), se filtró y se lavó con metanol acuoso (1:1,20 vol. rel., 100 ml). El sólido se mezcló con agua (60 vol. rel., 300 ml) a 50 °C, se filtró y se lavó con agua (10 vol. rel., 50 ml). El sólido se mezcló con acetonitrilo acuoso (agua: acetonitrilo, 1:3, 40 vol. rel., 200 ml) a 30 °C, se filtró y se lavó con acetonitrilo acuoso (agua: acetonitrilo, 1:3, 5 vol. rel., 50 ml) y posteriormente se secó al vacío a 40 °C para proporcionar (S)-4-amino-9-etil-9-hidroxi-1,2,3,9,12,15-hexahidro-10H,13H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13-diona (111) como un sólido blanco (5,0 g, 43,7%); RT 5,13.
Síntesis de I18
a) (S)-(2-((2-((1-((2-((4-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino)-2-oxoetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (117)
Boc-GGFG-OH (227 mg, 0,52 mmol) y EEDQ (157 mg, 0,634 mmol) se solubilizaron en CH2Cl2 (25 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min, hasta que el péptido se disolvió en la solución. A continuación se añadió el compuesto I16 (100 mg, 0,56747 mmol) y se dejó agitar la mezcla hasta que se completara. Al cabo de 1 h, la reacción parecía haberse completado en un 90% por LVMC. La mezcla se volvió más espesa a medida que el producto se iba deshaciendo. La mezcla se dejó durante una hora más antes de que se secara al vacío. El producto en bruto se recolectó en Et2O (50 ml). El sólido se filtró y posteriormente se disolvió en CH2Cl2 (50 ml) para purificación adicional. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el producto I17 (273 mg, 0,459 mmol, 80,9% de rendimiento) como un sólido gris. Datos analíticos: Lc Ms 3 min: ES+ = 1,46 min, m/z 595,7 [M H]+.
b) (S)-2-(2-(2-aminoacetamido)acetamido)-N-(2-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10, 13-dioxo-2,3,9,10,13, 15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-2-oxoetil)-3-fenilpropanamida (118)
La anilina I17 (450 mg, 1,045 mMol), lactona A5 (280 mg, 1,064 mMol) y p-toluenosulfonato de piridinio (273 mg, 1,086 mMol) se solubilizaron en tolueno (20 ml) y la mezcla se calentó a 150 °C (reflujo alto). Se añadió MeOH (4 ml) para ayudar a solubilizar la mezcla. Después de 7 h, la reacción en bruto se sometió a vacío hasta la sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CHCb/MeOH, 100% a 65:35) para proporcionar el producto I18 (259 mg, 0,359 mMol, 78,1 de rendimiento). Datos analíticos: LCMS 3 min: ES+ = 1,17 min, m/z 722,8 [M H]+.
Síntesis alternativa de I16
a) 5-Fluoro-8-nitro-tetralin-1-ona (120)
La 5-fluorotetralin-1-ona I19 (4,7 g, 29 mmol) se solubilizó en la mitad de la cantidad de ácido sulfúrico (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas. La mezcla se agita hasta que se haya disuelto todo el sólido y se enfría a 0-5 °C. En un embudo de goteo, se disuelve el nitrato de potasio (3 g, 29,6730 mmol) en la mitad restante de ácido sulfúrico (120 ml) a 0-5 °C. Añadir lentamente a la mezcla SM asegurándose de mantener la solución fría (45 min). Agitar a 0-5 °C hasta que se complete. La mezcla de reacción se extinguió posteriormente con agua (250 ml) y se dejó agitar a 0-5 °C. El sólido se filtró y se lavó con agua (50 ml). El sólido se secó en una estufa de vacío durante 2 h a 50 °C. El sólido en bruto se sumergió en Et2O durante la noche antes de enfriarlo a 0 °C y filtrarlo. La torta húmeda se lavó con más Et2O frío (50 ml) y se dejó secar en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar el producto puro I20 (5,5 g, 26 mmol, 92% de rendimiento) como un polvo fino de color rosa claro. LCm S (Método B): ES+ = 1,55 min, m/z 210,1 [M H]+.
b) 5-Amino-8-nitro-tetralin-1-ona (121)
El compuesto I20 (2,7 g, 13 mmol) se solubilizó en CH3CN (2,5 ml) y se añadió NH4OH (21% en masa) en H2O (8 ml, 40 mmol) a un tubo sellado resistente a la presión y se calentó a 185 °C. Una vez completada, la mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo y se sometió a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCb/MeOH; 100 a 99:1) para proporcionar el producto puro I21 (1,1 g, 5,3 mmol, 41% de rendimiento) como un sólido negro. LCMS (Método B): ES+ = 1,34 min, m/z 207,1 [M H]+.
c) 5,8-diaminotetralin-1-ona (116)
El compuesto I21 (1,35 g, 6,55 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (20 ml), H2O (1 ml) y ácido fórmico (1 ml) a 0 °C. Se añadió lentamente zinc (8,5 g, 130 mmol), asegurándose de mantener la temperatura por debajo de 40 °C. Se añadió un poco más de ácido fórmico/H2O (0,5 ml) para impulsar la reacción hasta que se completara. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con EtOAc y CH2Cl2 antes de someterse a vacío. El producto en bruto se cargó en seco en una cromatografía en columna de gel de sílice (CHCb/EtOAc; 100 a 7:3 y posteriormente CHCb/MeOH; 99:1 a 98:2) para proporcionar el producto puro I16 (1,015 g, 5,760 mmol, 88,0% de rendimiento). LCMS (Método B): e S+ = 0.2 min, m/z no observado.
E je m p lo 1
a) ((S)-3-metil-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-1-((5-oxo-4-(2,2,2-trifluoroacetamido)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino)propan-2-il)amino)butan-2-il)carbamato de alilo (A1)
Se añadieron DCC (6,54 g, 31,7 mMol) y HOPO (3,36 g, 30,2 mMol) a una solución de alloc-Val-Ala-OH (9,09 g, 31,7 mmol) e I7 (7,85 g, 28,8 mMol) en CH2Cl2 (300 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. El sólido blanco que se formó durante la reacción se filtró y se lavó con CH2Cl2 frío. El filtrado se lavó con agua (150 ml) y salmuera (150 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc, 60:40). El producto A1 aislado estaba contaminado con DCU coeluyente (21,1 g, 140% de rendimiento). LC/Ms (Método B): ES+ = 1,81 min, m/z 527,6 [M H]+.
b) ((S)-1-(((S)-1-((4-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de alilo (A2)
La anilina protegida A1 (18 g, 34,19 mMol) se solubilizó en una mezcla de MeOH y H2O 10:1 (165 ml) y se añadió K2CO3 (10 g, 72,36 mMol). La mezcla se agitó a 50 °C hasta que se completó. La mezcla se sometió a vacío hasta casi la sequedad y el residuo se disolvió con CH2Cl2 y se lavó con H2O y salmuera, antes de secarse sobre MgSO4, filtrarse y evaporarse. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CHCh/MeOH, 100% a 7:3). El producto aislado A2 estaba contaminado con una impureza coeluyente (10,71 g, 73% de rendimiento). LC/MS (Método B): ES+ = 1,46 min, m/z 431,7 [M H]+.
c) ((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9, 10, 13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[ 1,2-b]quinolin-4-il)amino )-1-oxopropan-2-il)amino )-3-metilbutan-2-il)carbamato de alilo (A4)
La anilina A2 (450 mg, 1,045 mMol), lactona A3 (280 mg, 1,064 mMol) y p-toluenosulfonato de piridinio (273 mg, 1,086 mMol) se solubilizaron en tolueno (20 ml) y la mezcla se calentó a 130 °C (reflujo alto). De vez en cuando se añaden unas gotas de MeOH para ayudar a solubilizar la mezcla. Después de 7 h, la reacción en bruto se sometió a vacío hasta la sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CHCh/MeOH, 100% a 95:5) para proporcionar el producto A4 (360 mg, 52,3% de rendimiento). LC/MS (Método B): ES+ = 1,51 min, m/z 658,8 [M H]+. d) (S)-2-ammo-N-((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[ 1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3-metilbutanamida de alilo (A5)
Se añadió un exceso de piperidina (642 pl) a una solución de A4 (543 mg, 0,82 mMol) y PdP(Ph3)4 (89 mg, 0,08 mMol) en CH2Cl2 (15 ml). Se dejó que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 20 minutos, momento en el que la reacción se había completado (como se comprobó mediante LC/MS). La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O (25 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el exceso de disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria a presión reducida para obtener el producto en bruto A5, que se utilizó como tal en el siguiente paso. LC/MS (Método B): ES+ = 1,15 min, m/z 574,6 [M H]+.
e) 1-(3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)propanamido)-N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6j]mdolizmo[1,2-b]qumolm-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)ammo)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-27-amida (1)
Se añadieron piridina (83 pl, 1,03 mMol) y Mal-dPEG8-OTFP (767 mg, 1,03 mMol) a una solución de A5 en bruto (supuesto 1,03 mMol) en CH2Cl2 seco (50 ml) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó durante toda la noche y, como la reacción no se completó, se añadió 0,5 eq. de Mal-dPEG8-OTFP para tratar de impulsar la reacción. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 50 ml) y salmuera antes de secarla sobre MgSO4, filtrar y eliminar el exceso de disolvente mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN 0,05% de FA) y se liofilizó para proporcionar 1 (1,189 g, 31% de rendimiento en 2 pasos). LC/MS (Método B): ES+ =1,43 min, m/z 1149,3 [M H]+. LC/MS (Método C): ES+ =5,37 min, m/z 1149,4 [M H]+.
Ejemplo 2
6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidrolH,12H-benzo[de]pirano[3,4’.-6,7]mdolizmo[1,2-b]qumolm-4-il)ammo)-1-oxopropan-2-il)ammo)-3-metil-1-oxobutan-2-il)hexanamida (2)
Se añadieron el ácido mal-caproico (56 mg, 0,26 mMol) y el EDCl.HCl (51 mg, 0,26 mMol) a una solución de A5 en bruto (supuesto 0,26 mMol) en CH2Cl2 seco (20 ml) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó durante la noche y, como la reacción estaba incompleta, se añadieron otros 0,5 eq. de ácido mal-caproico y EDCl.HCl. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 50 ml) y salmuera antes de secarla sobre MgSO4, filtrar y eliminar el exceso de disolvente mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCb/MeOH 95:5) para proporcionar 2 (31,6 mg, 20% de rendimiento en 2 pasos). LC/MS (Método B): ES+ =1,56 min, m/z 767,8 [M H]+. LC/MS (Método C) 15 min: ES+ =6,05 min, m/z 767,8 [M H]+.
Ejemplo 3
(S)-2-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)acetamido)-N-((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidrolH,12H-benzo[de]pirano[3,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3-metilbutanamida (3)
Se añadieron azido-dPEG3-ácido (77,5 mg, 0,31 mMol) y EDCl.HCl (60 mg, 0,31 mMol) a una solución de A5 en bruto (supuestamente 0,31 mMol) en CH2Cl2 seco (20 ml) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó durante la noche y como la reacción estaba incompleta, se añadieron otros 0,5 eq. de azido-dPEG3-OH y EDCl.HCl. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 50 ml) y salmuera antes de secarla sobre MgSO4, filtrar y eliminar el exceso de disolvente mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones se liofilizaron para proporcionar 3 puro (92,2 mg, 24,7% de rendimiento en 2 pasos). LC/MS (Método B): ES+ =1,69 min, m/z 789,9 [M H]+. LC/MS (Método C): ES+ =6,68 min, m/z 790,0 [M H]+.
N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10, 13-dioxo-2,3,9, 10,13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-4,7,10,13,16-pentaoxanonadec-18-inamida (4)
Se añadió EDCl.HCl (37 mg, 0,19 mMol) a una solución de A5 en bruto (supuestamente 0,19 mMol) en CH2CI2 seco (10 mL) bajo atmósfera de argón. La reacción se agitó durante la noche y como la reacción estaba incompleta, se añadieron otros 0,5 eq. de Propargil-dPEGs-OH y EDCl.HCl. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 50 ml) y salmuera antes de secarla sobre MgSO4, filtrar y eliminar el exceso de disolvente mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones se liofilizaron para proporcionar un producto puro 4 (22 mg, 16,7% de rendimiento en 2 pasos). LC/MS (Método B): ES+ =1,54 min, m/z 860,9 [M H]+. LCMS (Método C): ES+ =5,57 min, m/z 860,9 [M H]+.
Ejemplo 5
(S)-2-(2-(4-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)fenil)acetamido)-N-((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3-metilbutanamida (5)
Se añadió PM-acético-OSu (64 mg, 0,19 mMol) a una solución de A5 en bruto (supuestamente 0,19 mMol) en CH2CI2 seco (10 ml) bajo una atmósfera de argón. La reacción no avanzaba, así que se añadió DIPEA (51 pl, 0,28 mMol). La reacción se agitó hasta que se completó. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 50 ml) y salmuera antes de secarla sobre MgSO4, filtrar y eliminar el exceso de disolvente mediante evaporación rotatoria a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones se liofilizaron para proporcionar un producto puro 5 (2,5 mg, 1,6% de rendimiento en 2 pasos). LC/MS (Método B): ES+ =1,54 min, m/z 787,7 [M H]+ LC/MS (Método C): ES+ = 5,61 min, m/z 787,8 [M H]+.
Ejemplo 6
((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)carbamato de (R)-2-((3-nitropiridin-2-il)disulfaneil)propilo (6)
(i) (2R)-2-[(3-nitro-2-piridil)disulfanil]propan-1-ol A6 (25 mg, 0,1015 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en diclorometano (1 ml).
Se añadió piridina (8,5 pl, 0,11 mmol, 1,0 eq.) y posteriormente trifosgeno (11 mg, 0,0370685 mmol, 0,33 eq.) y la mezcla se agitó bajo Ar durante 45 min, tras lo cual la LCMS (extinción Et2NH) indicó la formación del carbamato correspondiente.
(ii) (S)-4-amino-9-etil-9-hidroxi-1,2,3,9,12,15-hexahidro-10H,13H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13-diona (111) (43 mg, 0,09026 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en diclorometano (2 ml), N,N-diisopropiletilamina (42 pl, 0,241 mmol, 2,7 eq.) y piridina (25 pl, 0,309 mmol, 3,4 eq.). Se añadió la mezcla de reacción del paso (i) y se agitó la mezcla durante 30 min, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía Isolera (0-4% MeOH en CH2Ch) para obtener 6 (22 mg, 0,03256 mmol, 36% de rendimiento, QC = 96,8%) como un sólido amarillo. LC/MS (Método B): RT = 1,86 min, 676,6 [M+H]+.
6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-N-(2-((2-(((S)-1-((2-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6J]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-2-oxoetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)hexanamida (7)
Compound I18 (259 mg, 0.3588 mmol) was solubilised in CH2CI2 (25 mL). El material de partida no era soluble en absoluto, así que se añadió DMA (1 ml). Como no se observó ninguna mejoría, se añadió DIPEA (68 ^L, 0,390 mmol) y todo el sólido se disolvió. Se añadió el ácido caproico maleimida (69 mg, 0,358 mmol) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche, momento en el que el análisis LCMS reveló que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH (2 ml) y se sometió a vacío hasta la sequedad. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa y posteriormente se liofilizó para proporcionar el compuesto 7 como un sólido ocre (38,2 mg, 11% de rendimiento). Datos analíticos: LCMS 3 min: ES+ = 1,47 min, m/z 916,2 [M H]+. LCMS 15 min: ES+ = 5,46 min, m/z 916,1 [M H]+.
Ejemplo 8
1- (3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)propanamido)-N-(2-((2-(((S)-1-((2-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13, 15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-2-oxoetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2- il)amino)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetil)-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-27-amida (8)
Compound I18 (70 mg, 0.096 mmol) was solubilised in CH2CI2 (5 mL). El material de partida no era soluble en absoluto, así que se añadió DMA (0,5 ml). Como no se observó ninguna mejoría, se añadió DIPEA (19 pL, 0,106 mmol) y todo el sólido se disolvió. Se añadieron Mal-dPEGs-OH (63 mg, 0,106 mmol) y EDCl.HCl (19mg, 0,099 mMol) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche, momento en el que el análisis por LCMS reveló que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH (2 ml) y se sometió a vacío hasta la sequedad. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa y posteriormente se liofilizó para proporcionar 8 como un sólido ocre (30 mg, 24% de rendimiento). LCMS 3 min: ES+ = 1,44 min, m/z 1297,6 [M H]+.
Ejemplo 9: Síntesis alternativa de 1
(S)-4-amino-9-etil-9-hidroxi-1,2,3,9,12,15-hexahidro-10H, 13H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13-diona I11 (371 mg, 0,779 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en diclorometano (30 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (69 pl, 0,396 mmol, 0,51 eq.), y ácido (2S)-2-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxopirrol-1-il)propanoilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propanoilamino]-3-metil-butanoil]amino]propanoico (664 mg, 0,871 mmol, 1,1 eq.) en N,N-dimetilacetamida (10 ml), seguido de EDCl.HCl (226 mg, 1,18 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 h, tras lo cual la LCMS indicó una buena conversión, pero que la reacción se había detenido. La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se agitó durante 30 min. La LCMS indicó que no había cambios, por lo que se eliminó el CH2Cl2 al vacío y se añadió Et2O a la solución de DMA resultante. El aceite precipitado se recolectó, se eliminó el Et2O al vacío y se repitió el proceso de precipitación. Los precipitados combinados se purificaron mediante HPLC (10-60% B en A durante 13 min) para obtener 1 (200 mg, 0,174 mmol, 98% de pureza, 22% de rendimiento) como un residuo amarillo tras la liofilización. LC/MS (método A): tiempo de retención 1,44 min (ES+) m/z 1149 [M + H]+ 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) 58.81 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 18.7, 7.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.4, 5.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 31H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 3.40 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 3H), 2.84 (dt, J = 16.3, 6.2 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 14.8, 8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.30 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.10 (p, J = 6.4 Hz, 3H), 1.91 (ddt, J = 16.8, 14.3, 7.2 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 15.5, 6.9 Hz, 10H).
Ejemplo 10: Síntesis alternativa de A2
((S)-1-(((S)-1-((4-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de alilo (A2)
Se añadió EDCl.HCl (7,71 g, 31,2 mMol) a una solución de aloc-Val-Ala-OH (8,49 g, 31,2 mmol) en CH2CI2 (200 ml) y se agitó durante 15 min o hasta que se solubilizó. Posteriormente se añadió I16 (5 g, 28,3 mMol) y la mezcla resultante se dejó agitar hasta que se completó la reacción. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El producto en bruto se recolectó en Et2O (50 ml) y la mezcla se sonicó durante 3 minutos. El sólido se filtró y se disolvió de nuevo en CH2CI2 (50 ml), se sonicó durante 3 min y se filtró de nuevo para proporcionar el producto puro A2 como un sólido gris (12,21 g, 79% de rendimiento). LC/MS (Método B): ES+ = 1,47 min, m/z 431,5 [M H]+.
Ejemplo 11
a) N2-( 1-(2,5-dioxo-21H-pirrol-1-il)-3-oxo-7,10,13,16,19,22,25,28-octaoxa-4-azahentriacontan-31-oil)-N5-((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3’,4 ’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-L-glutaminato de (9H-fluoren-9-il)metilo (A7)
Se añadió EDCl.HCl (0,10 mmol, 1,2 eq.) a una solución de A5 (0,087 mmol, 1,0 eq.) y Mal-PEG8-Glu-OH (0,10 mmol, 1,2 eq.) en DCM (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se purificó por columna (8-12% MeOH/DCM) para dejar el producto como un sólido blanco. Rendimiento = 80 mg (63%). LC/MS (Método B) TA 1,66 min m/z (1456.2) M+H.
b) N2-(1-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-3-oxo-7,10,13,16,19,22,25,28-octaoxa-4-azahentriacontan-31-oil)-N5-((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H, 12H-benzo[de]pirano[3,4’.-6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-L-glutamina (9)
Se añadió 1-metilpirrolidina (200 |jl) a una solución de A7 (0,06 mmol) en DMF (0,8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (30% MeCN/agua 0,05% de ácido fórmico durante 8,5 minutos). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para obtener el producto como un sólido blanquecino. Rendimiento = 23 mg (30%). LC/MS (Método B) TA 1,43 min m/z (1278.4) M+H.
Ejemplo 12: Conjugación
Anticuerpo Herceptin-C239i
Los anticuerpos Herceptin se modificaron para tener cisteína insertada entre las posiciones 239 y 24,0 se produjeron siguiendo los métodos descritos en Dimasi, N., et al., Molecular Pharmaceutics, 2017, 14, 1501-1516 (DOI: 5 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00995).
ConjA
Se añadió una solución de 50 mM de DL-ditiotreitol (DTT) en una solución salina amortiguada con fosfato pH 7,4 (PBS) (150 equivalente molar/anticuerpo, 40 micromoles, 800 j l) a una solución de 10 ml de anticuerpo Herceptin-C239i (40 mg, 267 nanomoles) en solución amortiguadora de reducción que contenía PBS y 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, por sus siglas en inglés), y una concentración final de anticuerpo de 4,0 mg/ml. La mezcla de reducción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas y 45 minutos (o hasta que se observe la reducción completa por UHPLC) en un agitador orbital con agitación suave (60 rpm). El anticuerpo reducido se intercambió en solución amortiguadora, mediante centrifugación con filtro de giro, en una solución amortiguadora de reoxidación que contenía 1 mM de PBS y EDTA para eliminar todo el exceso de agente reductor. Se añadió una solución de 50 mM de ácido dehidroascórbico (DHAa , 20 equivalente molar/anticuerpo, 5,33 micromoles, 106,7 j l) en DMSO y se dejó reaccionar la mezcla de reoxidación durante 16 horas a temperatura ambiente con agitación suave (60 rpm) a una concentración de anticuerpo de 4 mg/ml (o se añadió más DHAa y se dejó reaccionar durante más tiempo hasta que se observara la reoxidación completa de los tioles de cisteína para reformar los disulfuros de cisteína intercatenarios por UHPLC). A continuación, la mezcla de reoxidación se filtró de forma estéril y se diluyó en una solución amortiguadora de conjugación que contenía PBS y 1 mM de EDTA para obtener una concentración final de anticuerpos de 3,6 mg/ml. El compuesto 1 se añadió como una solución de DMSo (10 equivalente molar/anticuerpo, 1,33 micromoles, en 0,55 ml de DMSO) a 5,0 ml de esta solución de anticuerpo reoxidado (20 mg, 133 nanomoles) para una concentración final de DMSO del 10% (v/v). La solución se mezcló durante 2 horas a temperatura ambiente, posteriormente se extinguió la conjugación mediante la adición de N-acetil cisteína (6,67 micromoles, 67 j l a 100 mM), posteriormente se purificó por centrifugación en PBS utilizando un filtro de giro Amicon Ultracell 30 kDa con corte de peso molecular (MWCO, por sus siglas en inglés) de 15 ml, se filtró estérilmente y se analizó.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Thermo Scientific MAbPac de 50 mm x 2,1 mm eluyendo con un gradiente de agua y acetonitrilo en una muestra reducida de ConjA a 214 nm y 330 nm (específica del Compuesto 1) muestra cadenas ligeras no conjugadas, y una mezcla de cadenas pesadas no conjugadas y cadenas pesadas unidas a una única molécula del Compuesto 1, lo que concuerda con una relación fármaco-anticuerpo (DAR) de 1,89 moléculas del Compuesto 1 por anticuerpo.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP de 4 jm 4,6 x 150 mm (con una columna de guarda de 4 jm 3,0 x 20 mm) eluyendo con una solución amortiguadora de SEC con filtrado estéril de 0,3 ml/minuto que contiene 200 mM de fosfato de potasio pH 6,95, 250 mM de cloruro de potasio y 10% de isopropanol (v/v) sobre una muestra de ConjA a 280 nm muestra una pureza de monómero del 98%. El análisis UHPLC SEC proporciona una concentración de ConjA final de 2,14 mg/ml en 6,5 ml, la masa obtenida de ConjA es de 13,9 mg (70% de rendimiento).
ConjA*
Se añadió una solución de 10 mM de Tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) en una solución salina amortiguada con fosfato pH 7,4 (PBS) (10 equivalente molar/anticuerpo, 400 nanomoles, 40 j l) a una solución de 2,4 ml de anticuerpo Tratuzumab (6 mg, 40 nanomoles) en una solución amortiguadora de reducción que contenía PBS y 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y una concentración final de anticuerpo de 2,5 mg/ml. La mezcla de reducción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas (o hasta que se observó una reducción completa mediante UHPLC) en un agitador orbital con agitación suave (60 rpm). La solución reducida de anticuerpos se intercambió en solución amortiguadora (para eliminar todo el exceso de agente reductor), mediante centrifugación con filtro de giro, en una solución amortiguadora de conjugación que contenía PBS y 1 mM de EDTA para una concentración final de anticuerpos de 2,0 mg/ml. El compuesto 1 se añadió como una solución de DMSO (20 equivalente molar/anticuerpo, 400 nanomoles, en 0,15 ml de DMSO) a 1,35 ml de esta solución reducida de anticuerpo (3 mg, 20 nanomoles) para una concentración final de DMSO del 10% (v/v). La solución se mezcló durante 2 horas a temperatura ambiente, posteriormente se extinguió la conjugación mediante la adición de N-acetil cisteína (2 micromoles, 20 j l a 100 mM), y posteriormente se purificó mediante centrifugación con un filtro de giro Amicon Ultracell 30KDa MWCO de 15ml, se filtró estérilmente y se analizó.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Thermo Scientific MAbPac de 50 mm x 2,1 mm eluyendo con un gradiente de agua y acetonitrilo en una muestra reducida de ConjA* a 214 nm y 330 nm (específica del Compuesto 1) muestra una mezcla de cadenas ligeras no conjugadas, cadenas ligeras unidas a una sola molécula del Compuesto 1, cadenas pesadas no conjugadas y cadenas pesadas unidas a hasta tres moléculas del Compuesto 1, lo que concuerda con una relación fármaco-anticuerpo (DAR) de 7,89 moléculas del Compuesto 1 por anticuerpo.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP de 4 |jm 4,6 x 150 mm (con una columna de guarda de 4 |jm 3,0 x 20 mm) eluyendo con una solución amortiguadora de SEC con filtrado estéril de 0,3 ml/minuto que contiene 200 mM de fosfato de potasio pH 6,95, 250 mM de cloruro de potasio y 10% de isopropanol (v/v) sobre una muestra de ConjA* a 280 nm muestra una pureza de monómero del 98,5%. El análisis UHPLC SEC proporciona una concentración de ConjA* final de 2,02 mg/ml en 1,25 ml, la masa obtenida de ConjA* es de 2,5 mg (84% de rendimiento).
ConjB
Se añadió una solución de 10 mM de Tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) en solución salina amortiguada con fosfato de pH 7,4 (PBS) (10 equivalente molar/anticuerpo, 3,56 micromoles, 356 j l) a una solución de 11,1 ml de solución de anticuerpo Tratuzumab (53,4 mg, 356 nanomoles) en solución amortiguadora de reducción que contenía PBS, pH 7,4 y 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y una concentración final de anticuerpo de 4,84 mg/ml. La mezcla de reducción se dejó reaccionar a 37 °C durante 1 hora y 30 minutos (o hasta observar la reducción completa mediante UHPLC) en un agitador orbital con agitación suave (60 rpm). El compuesto 2 se añadió como una solución de DMSO (15 equivalente molar/anticuerpo, 5,1 micromoles, en 1,2 ml de DMSO) a 10,5 ml de esta solución de anticuerpo reducido (50,8 mg, 339 nanomoles) para una concentración final de DMSO del 10% (v/v). La solución se mezcló durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente, posteriormente se extinguió la conjugación mediante la adición de /V-acetil cisteína (25,4 micromoles, 254 j l a 100 mM), y posteriormente se purificó en un sistema de FPLC AKTA™ Start utilizando una columna GE Healthcare HiLoad™ 26/600 empaquetada con Superdex 200 PG, eluyendo con 2,6 ml/min de PBS. Las fracciones correspondientes al pico de monómero de ConjB se agruparon, se concentraron y se intercambiaron en una solución amortiguadora de 25 mM de histidina y 205 mM de sacarosa pH 6,0 utilizando un filtro de giro Amicon Ultracell 50 KDa MWCO de 15ml, se filtraron estérilmente y se analizaron.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Thermo Scientific MAbPac de 50 mm x 2,1 mm eluyendo con un gradiente de agua y acetonitrilo en una muestra reducida de ConjB a 214 nm y 330 nm (específica del Compuesto 2) muestra una mezcla de cadenas ligeras no conjugadas, cadenas ligeras unidas a una sola molécula del Compuesto 2, cadenas pesadas no conjugadas y cadenas pesadas unidas a hasta tres moléculas del Compuesto 2, lo que concuerda con una relación fármaco-anticuerpo (DAR) de 7,93 moléculas del Compuesto 2 por anticuerpo.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP de 4 jm 4,6 x 150 mm (con una columna de guarda de 4 jm 3,0 x 20 mm) eluyendo con una solución amortiguadora de SEC con filtrado estéril de 0,3 ml/minuto que contiene 200 mM de fosfato de potasio pH 6,95, 250 mM de cloruro de potasio y 10% de isopropanol (v/v) sobre una muestra de ConjB a 280 nm muestra una pureza de monómero del 98,9%. El análisis UHPLC SEC proporciona una concentración de ConjB final de 2,4 mg/ml en 16 ml, la masa obtenida de ConjB es de 38,4 mg (84% de rendimiento).
ConjC
Se añadió una solución de 10 mM de Tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) en una solución salina amortiguada con fosfato de pH 7,4 (PBS) (40 equivalente molar/anticuerpo, 11,2 micromoles, 1,12 ml) a una solución de 20 ml de anticuerpo Herceptin-C239i (42 mg, 280 nanomoles) en una solución amortiguadora de reducción que contenía PBS y 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y una concentración final de anticuerpo de 2,1 mg/ml. La mezcla de reducción se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas (o hasta que se observó una reducción completa mediante UHPLC) en un agitador orbital con agitación suave (60 rpm). El anticuerpo reducido se intercambió en solución amortiguadora, mediante centrifugación con filtro de giro, en una solución amortiguadora de reoxidación que contenía 1 mM de PBS y EDTA para eliminar todo el exceso de agente reductor. Se añadió una solución de 50 mM de ácido dehidroascórbico (DHAA, 30 equivalente molar/anticuerpo, 7,0 micromoles, 141 j l) en DMSO a 22 ml de este anticuerpo reducido e intercambiado en solución amortiguadora (35,2 mg, 235 nanomoles) y la mezcla de reoxidación se dejó reaccionar durante 2 horas y 30 minutos a temperatura ambiente con agitación suave (60 rpm) a una concentración de anticuerpo de 1,6 mg/ml (o se añadió más DHAA y se dejó la reacción durante más tiempo hasta observar la reoxidación completa de los tioles de cisteína para reformar los disulfuros de cisteína intercatenarios por UHPLC). A continuación, la mezcla de reoxidación se filtró de forma estéril. El compuesto 6 se añadió como una solución de DMSO (20 equivalente molar/anticuerpo, 2,3 micromoles, en 1,36 ml de DMSO) a 11,0 ml de esta solución de anticuerpo reoxidado (17,6 mg, 117 nanomoles) con pH ajustado con 1,22 ml de bicarbonato de sodio 1 M para una concentración final de de DMSO del 10% (v/v) y bicarbonato de sodio 1 M al 10% (v/v) . La solución se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación suave. A continuación, la conjugación se extinguió mediante la adición de N-acetil cisteína (12 micromoles, 117 j l a 100 mM), posteriormente se purificó y se intercambió en una solución amortiguadora de 25 mM de
histidina y 205 mM de sacarosa de pH 6,0 utilizando un filtro de giro Amicon Ultracell 50 kDa MWCO de 15 ml, se filtró estérilmente y se analizó.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Sepax Proteomix HIC Butil-NP5 de 4,6 x 35 mm y 5 |jm eluyendo con un gradiente de fosfato de sodio 25 mM, solución amortiguadora de sulfato de amonio 1,5 M pH 7,4 y 20% de acetonitrilo (v/v) en fosfato de sodio 25 mM pH 7.4 sobre la muestra intacta de ConjC a 214 nm y 330 nm (específica del Compuesto 6) mostró anticuerpos no conjugados y conjugados unidos a una o dos moléculas del Compuesto 6 , lo que concuerda con una relación fármaco-anticuerpo (DAR) de 1,42 moléculas del Compuesto 6 por anticuerpo.
El análisis por UHPLC en un sistema Shimadzu Prominence utilizando una columna Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP de 4 jm 4,6 x 150 mm (con una columna de guarda de 4 jm 3,0 x 20 mm) eluyendo con una solución amortiguadora de SEC con filtrado estéril de 0,3 ml/minuto que contiene 200 mM de fosfato de potasio pH 6,95, 250 mM de cloruro de potasio y 10% de isopropanol (v/v) sobre una muestra de ConjC a 280 nm muestra una pureza de monómero del 98%. El análisis UHPLC SEC proporciona una concentración de ConjC final de 1,06 mg/ml en 10,1 ml, la masa obtenida de ConjC es de 10,7 mg (61% de rendimiento).
Ejemplo 13: Ensayo in vitro
El material de prueba sólido se disolvió en DMSO hasta obtener una solución madre de 2 mM, a partir de la cual se hicieron ocho diluciones en serie en una relación de 1:10 en DMSO y se almacenaron a -20 °C hasta su uso.
Las células NCI-N87 adherentes se lavaron con D-PBS y se desprendieron con tripsina-EDTA; a continuación, se determinó la densidad celular y la viabilidad por duplicado mediante el ensayo de exclusión con azul tripán utilizando un contador celular automatizado (LUNA-II™). La suspensión celular se diluyó a 1 x 105 células/ml en medio de crecimiento (RPMI 1640 con Glutamax 10% (v/v) de suero bovino fetal HyClone™) y se agitó en vórtex antes de dispensar 2 ml por pocillo en placas de polipropileno estériles de 3 ml. A continuación, las diluciones de ojiva se dispensaron en los pocillos correspondientes a 10 jl/pocillo y se mezclaron mediante repetición de pipeteo. Para los pocillos de control se dispensaron 10 j l de DMSO en 2 ml de suspensión celular y se mezclaron bien. A continuación, se alicuotaron 100 j l de cada muestra en 2 pocillos repetidos de una microplaca plana estéril de 96 pocillos y se incubaron en un incubador con gas CO2 a 37 °C (5%). Al final del tiempo del período de incubación (7 días), se midió la viabilidad celular mediante el ensayo CellTiter 96™ acuoso (MTS), que se dispensó a 20jl/pocillo y se incubó durante 4 horas a 37 °C, CO2 al 5%. A continuación, las placas se leyeron en un lector de placas multietiqueta EnVision™ (Perkin Elmer) utilizando la absorbencia a 490 nm.
El porcentaje de supervivencia celular se calculó a partir de la absorbencia media de los 2 pocillos replicados para cada muestra, comparada con la absorbencia media en los dos pocillos de control tratados sólo con DMSO (100%). El IC50 se determinó ajustando cada conjunto de datos a curvas sigmoidales de dosis-respuesta con una pendiente variable utilizando el algoritmo de ajuste de curva no lineal en el software GraphPad Prism (San Diego, CA).
Todos los experimentos de este informe se llevaron a cabo y se probaron en tres experimentos independientes. Los datos se presentan como la media de las tres réplicas independientes.
Ejemplo 14: Ensayo in vitro de ADC
La concentración y la viabilidad de las células de un matraz T75 subconfluyente (80-90% de confluencia) se miden mediante la tinción con azul tripán y se cuentan con el contador de células automatizado LUNA-II™. Las células se diluyeron a 2 x 105/ml y se dispensaron (50 j l por pocillo) en placas de fondo plano de 96 pocillos.
Se preparó una solución madre (1 ml) del conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) (20 jg/m l) mediante la dilución del ADC esterilizado en el medio de cultivo celular. Se realizó un conjunto de 8x diluciones de 10 veces la solución madre de ADC en una placa de 24 pocillos mediante la transferencia en serie de 100 j l en 900 j l de medio de cultivo celular. Se dispensó la dilución de ADC (50 j l por pocillo) en 4 pocillos replicados de la placa de 96 pocillos, que contenían 50 j l de suspensión celular sembrada previamente. Los pocillos de control recibieron 50 j l de medio de cultivo celular. La placa de 96 pocillos que contenía las células y los ADC se incubó a 37 °C en una incubadora con gas CO2 durante el tiempo de exposición.
Al final del periodo de incubación, se midió la viabilidad celular mediante el ensayo MTS. Se dispensó MTS (Promega) (20 j l por pocillo) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas a 37 °C en la incubadora con gas CO2. La absorbencia del pocillo se midió a 490 nm. El porcentaje de supervivencia celular se calculó a partir de la absorbancia media en los 4 pocillos tratados con ADC en comparación con la absorbancia media en los 4 pocillos de control no tratados (100%). La IC50 se determinó a partir de los datos de dosis-respuesta utilizando GraphPad Prism mediante el algoritmo de ajuste de curva no lineal: curva sigmoidal de dosis-respuesta con pendiente variable.
Los tiempos de incubación del ADC fueron de 4 días con MDA-MB-468 y de 7 días para NCI-N87. MDA-MB-468 y NCI-N87 se cultivaron en RPMI 1640 con Glutamax 10% (v/v) de suero fetal bovino HyClone™. NCI-N87 es una línea celular que expresa Her2 y MDA-MB-468 es una línea celular negativa para Her2.
Ejemplo 15: Ensayo in vivo de ADC
Métodos y materiales
Ratones
Los ratones hembra con inmunodeficiencia combinada severa (Fox Chase SCID™, CB17/Icr-Prkdcscid/IcolcrCrl, Charles River) tenían ocho semanas de edad y un peso corporal (PC) de entre 14,5 y 20,0 gramos el Día 1 del estudio. A los animales se les proporcionó agua adlibitum (ósmosis inversa, 1 ppm CI), y dieta modificada e irradiada NIH 31 LabDiet™ que consistía en 18,0% de proteína en bruto, 5,0% de grasa en bruto y 5,0% de fibra en bruto. Los ratones fueron alojados en camas irradiadas Enrich-o'cobs™ para animales de laboratorio en microaisladores estáticos con un ciclo de luz de 12 horas a 20-22 °C y 40-60% de humedad. CR Discovery Services cumple específicamente con las recomendaciones de la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio con respecto a la sujeción, cría, procedimientos quirúrgicos, regulación de la alimentación y los fluidos, y cuidados veterinarios. El programa de cuidado y uso de animales de CR Discovery Services está acreditado por la Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International (AAALAC), que garantiza el cumplimiento de las normas aceptadas para el cuidado y uso de animales de laboratorio.
Cultivo de células tumorales
Las células de linfoma de carcinoma gástrico humano NCI-N87 se cultivaron en medio RPMI-1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal, 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 |jg/ml de sulfato de estreptomicina y 25 |jg/ml de gentamicina. Las células se cultivaron en frascos de cultivo de tejidos en una incubadora humidificada a 37 °C, en una atmósfera de 5% de CO2 y 95% de aire.
Implantación in vivo y crecimiento tumoral
Las células NCI-N87 utilizadas para la implantación se recolectaron durante la fase logarítmica de crecimiento y se resuspendieron en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) que contenía un 50% de Matrigel™ (BD Biosciences). El día del implante del tumor, a cada ratón de prueba se le inyectó por vía subcutánea en el flanco derecho 1 * 107 células (0,1 ml de suspensión celular), y se supervisó el crecimiento del tumor a medida que el tamaño medio se acercaba al rango objetivo de 100 a 150 mm3. Doce días después, designado como Día 1 del estudio, los ratones se clasificaron según el tamaño del tumor calculado en catorce grupos, siete designados para la evaluación de la eficacia (n=10) y siete designados para la recolección de muestras (n=3), cada uno de los cuales consistía en animales con volúmenes tumorales individuales que oscilaban entre 108 y 172 mm3 y volúmenes tumorales medios grupales de 120-124 mm3. Los tumores se midieron en dos dimensiones utilizando calibradores, y el volumen se calculó utilizando la fórmula:
Volumen tumoral (mm3) = (a? x í ) / 2
en donde a = anchura y / = longitud, en mm, del tumor. El peso del tumor puede estimarse asumiendo que 1 mg equivale a 1 mm3 de volumen tumoral.
Agentes terapéuticos
La ConjA* se almacenó protegida de la luz a 4 °C. Se utilizó PBS estéril para dosificar el grupo de control con vehículo.
Tratamiento
El Día 1 del estudio, los ratones SCID hembra con xenoinjertos NCI-N87 establecidos se clasificaron en grupos. Una alícuota de la solución madre se diluyó con PBS hasta alcanzar la concentración adecuada. El agente se administró por
vía i.v. mediante una inyección en la vena de la cola una vez el Día 1. El volumen de dosificación fue de 0,2 ml por cada 20 gramos de peso corporal (10 ml/kg), y se ajustó al peso corporal de cada animal individual.
Los ratones del grupo 1 recibieron el vehículo de PBS, y actuaron como grupo de control. El grupo 2 recibió ConjA* a 4 mg/kg.
Los tumores se midieron con calibradores dos veces por semana, y cada animal se sacrificó cuando su tumor alcanzó el volumen final de 800 mm3 o al final del estudio (Día 68), lo que ocurriera primero. Los animales que abandonaron el estudio por el criterio de valoración de volumen tumoral se documentaron como sacrificados por progresión tumoral (TP), con la fecha de eutanasia.
Criterios para las respuestas de regresión
La eficacia del tratamiento puede determinarse a partir de la incidencia y la magnitud de las respuestas de regresión observadas durante el estudio. El tratamiento puede provocar la regresión parcial (RP) o la regresión completa (RC) del tumor en un animal. En una respuesta de RP, el volumen tumoral fue del 50% o menos de su volumen del Día 1 durante tres mediciones consecutivas en el transcurso del estudio, e igual o superior a 13,5 mm3 en una o más de estas tres mediciones. En una respuesta de RC, el volumen tumoral fue inferior a 13,5 mm3 durante tres mediciones consecutivas en el transcurso del estudio. Los animales fueron calificados sólo una vez durante el estudio para un evento de RP o RC y sólo como RC si se cumplían los criterios de RP y RC. Un animal con una respuesta de RC al final de un estudio se clasificó además como superviviente libre de tumor (TFS, por sus siglas en inglés). Los animales se monitorearon para observar las respuestas de regresión.
Toxicidad
Los animales se pesaron diariamente en los Días 1-5, y posteriormente dos veces por semana hasta la finalización del estudio. Los ratones se observaron con frecuencia para detectar signos manifiestos de cualquier efecto secundario adverso relacionado con el tratamiento (TR), y se registraron los signos clínicos cuando se observaron. El peso corporal individual se controló según el protocolo, y cualquier animal con una pérdida de peso superior al 30% en una medición o superior al 25% en tres mediciones consecutivas fue eutanasiado como muerte relacionada con el tratamiento. También se controló la pérdida media de peso corporal del grupo de acuerdo con el protocolo de CR Discovery Services. La toxicidad aceptable se definió como una pérdida media de peso corporal (PC) del grupo inferior al 20% durante el estudio y no más del 10% de muertes relacionadas con el tratamiento.
Resultados
La Figura 1 presenta gráficos del crecimiento medio del tumor en los que:
Los ratones del grupo 1 recibieron el vehículo PBS i.v. * 1 y actuaron como el grupo de control. La mediana de TTE para elgGrupo 1 fue de 24,8 días. Todos los tumores de control alcanzaron el criterio de valoración de 800 mm3.
El grupo 2 recibió ConjA* a 4 mg/kg i.v. qd * 1. Se observaron RC en los 10 ratones que se clasificaron además como TFS al final del estudio.
En el grupo de tratamiento, el peso corporal nadir fue de -9,5% en el día 50 del estudio. No se observaron muertes relacionadas con el tratamiento.
Claims (17)
1. Un compuesto con la fórmula I:
y sales y solvatos del mismo, en donde RL es un enlazador para la conexión a un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, que se selecciona de:
(ia):
en donde Qx es tal que Q es un residuo de aminoácido, un residuo de dipéptido, un residuo de tripéptido o un residuo de tetrapéptido, y en donde las etiquetas en superíndice C(=O) y NH indican el grupo al que están unidos los átomos;
X es:
, en donde a = 0 a 5, b1 = 0 a 16, b2 = 0 a 16, c1 = 0 o 1, c2 = 0 o 1, d = 0 a 5, en donde al menos b1 o b2 = 0 y al menos c1 o c2 = 0;
GL es un enlazador para conectarse a un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, en donde GL se selecciona de
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4;
(ib):
en donde RL1 y RL2 se seleccionan independientemente de H y metilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno o ciclobutileno; y
e es 0 o 1.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RL es de la fórmula la, y en donde Q es:
(a) un residuo de aminoácido seleccionado de: Phe, Lys, Val, Ala, Cit, Leu, Ile, Arg y Trp; o
(b) un residuo de dipéptido seleccionado de:
NH-Phe-Lys-C=O,
NH-Val-Ala- c=o,
NH-Val-Lys- c=o,
NHAla-Lys- c=o,
NH-Val-Cit- c=o,
NH-Phe-Cit- c=o,
NH-Leu-Cit- c=o,
NH-Ile-Cit- c=o,
NH-Phe-Arg- c=o,
HH-Trp-Cit- c=o, y
NH-Gly-Val- c=o; o
(c) un residuo de tripéptido seleccionado de:
NH-Glu-Val-Ala-c=o,
NH-Glu-Val-Cit-c=o,
NH-aGlu-Val-Ala-c=o, y
NH-aGlu-Val-Cit-c=o; o
(d) un residuo de tetrapéptido seleccionado de:
NH-Gly-Gly-Phe-Gly- c=o; y
NH-Gly-Phe-Gly-Gly- c=o.,
en donde NH- representa el extremo N-terminal y -c=o representa el extremo C-terminal del residuo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde a es:
(a) 0 a 3; o
(b) 0 o 1; o
(c) 0,
y además opcionalmente en donde b1 es:
(a) 0 a 8; o
(b) 0; o
(c) 2; o
(d) 3; o
(e) 4; o
(f) 5; o
(g) 8.
y aún más opcionalmente en donde b2 es:
(a) 0 a 8; o
(b) 0; o
(c) 2; o
(d) 3; o
(e) 4; o
(f) 5; o
(g) 8.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde
(i) c1 es:
(a) 0; o
(b) 1; y
(ii) c2 es:
(a) 0; o
(b) 1;
en donde al menos uno de c1 y c2 es 0, y opcionalmente en donde d es:
(a) 0 a 3; o
(b) 1 o 2; o
(c) 2; o
(d) 5.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde:
(a) a es 0, b1 es 0, c1 es 1, c2 es 0 y d es 2, y b2 es 0, 2, 3, 4, 5 o 8; o
(b) a es 1, b2 es 0, c1 es 0, c2 es 0 y d es 0, y b1 es 0, 2, 3, 4, 5 o 8; o
(c) a es 0, b1 es 0, c1 es 0, c2 es 0 y d es 1, y b2 es 0, 2, 3, 4, 5 o 8; o
(d) b1 es 0, b2 es 0, c1 es 0, c2 es 0, uno de a y d es 0, y el otro de a y d es 1 o 5; o
(e) a es 1, b2 es 0, c1 es 0, c2 es 1, d es 2, y b1 es 0, 2, 3, 4, 5 o 8.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde GL se selecciona de GL1-1 y GL1-2.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde RL es de la fórmula Ib, y:
(a) tanto RL1 como RL2 son H; o
(b) RL1 es H y RL2 es metilo; o
(c) tanto RL1 como RL2 son metilo; o
(d) en donde RL1 y RL2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropileno; o (e) en donde RL1 y RL2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclobutileno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1-(3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)propanamido)-N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1 H,12H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-27-amida.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (S)-2-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)acetamido)-N-((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3-metilbutanamida.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-((S)-1-(((S)-1-(((S)-9-etil-9-hidroxi-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-il)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-4,7,10,13,16-pentaoxanonadec-18-inamida.
11. Un conjugado de la fórmula IV:
L -(DL)p (IV)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es una unidad de ligando, DL es una unidad de Enlazador de Fármaco de la fórmula III:
RLL es un enlazador conectado a la unidad de Ligando seleccionada de
(ia’):
en donde Q y X son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y GLL es un enlazador conectado a una Unidad de Ligando, en donde GLL se selecciona de:
en donde Ar representa un grupo arileno C5-6 y X’ representa alquilo C1-4; y
(ib’):
en donde RL1 y RL2 son como se definen en la reivindicación 1 o la reivindicación 7; y
p es un número entero de 1 a 20,
y en donde la Unidad de Ligando es un anticuerpo o un fragmento activo del mismo.
12. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 11, en donde GLL se selecciona de GLL1-1 y GLL1-2.
13. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 11, en donde Q es un residuo de dipéptido que es NH-Val-Ala-C=O, a es 0, b1 es 0, c1 es 1, c2 es 0 y d es 2, b2 es 8 y GLL es GLL1-1, en donde NH- representa el extremo N-terminal y -C=O representa el extremo C-terminal del residuo.
14. El conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la carga de fármaco (p) de los fármacos (D) al anticuerpo (Ab) es un número entero de 1 a 10.
15. Una composición farmacéutica que comprende el conjugado de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. El conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, para uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto.
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