CN103582479A

CN103582479A - 用pi3k抑制剂化合物治疗间皮瘤的方法

Info

Publication number: CN103582479A
Application number: CN201280027267.9A
Authority: CN
Inventors: M.K.德林克; J.奥哈拉劳克勒
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2012-06-01
Publication date: 2014-02-12
Also published as: AR086647A1; JP2014515390A; KR20140040728A; EP2714046A1; US20120308562A1; WO2012164060A1; CA2835760A1; RU2013154355A; MX2013014151A; BR112013030991A2

Abstract

本发明提供了使用双重PI3K/mTOR抑制剂GDC-0980治疗间皮瘤患者的方法，所述GDC-0980为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮且具有以下结构：

Description

用PI3K抑制剂化合物治疗间皮瘤的方法

技术领域

本发明涉及使用PI3K抑制剂化合物治疗间皮瘤的方法。本发明还涉及用于治疗间皮瘤的PI3K抑制剂化合物。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipid kinase)(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。由PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1))。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco et al(2002)NatureRev.Cancer2:489;Phillips et al(1998)Cancer83:41)。

癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，p110α(α)(US5824492;US5846824;US6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans32:393-396;Patel et al(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March27-31,Orlando,Florida,USA;Ahmadi K andWaterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J,Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为所述调节剂或者抑制剂被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂(cytotoxicagent)的抗药性(Folkes et al(2008)J.Med.Chem.51:5522-5532;Yaguchi et al(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8):545-556)。PI3K-PTEN-AKT信号传导途径在众多癌症中失去调节(Samuels Y,Wang Z,Bardellil A et al.Highfrequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.(2004)Science;304(5670):554;Carpten J,Faber AL,Horn C.“A transforming mutation in thepleckstrin homology domain of AKT1in cancer”(2007)Nature;448:439–444)。

GDC-0980(Genentech,Inc.,Roche,RG-7422)在临床前异种移植物癌症模型(乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌)中证实了广泛的活性，且正在针对癌症包括实体瘤和非何杰金淋巴瘤的潜在口服治疗进行开发(Wagner AJ;Burris III HA;de Bono JS et al AACR-NCI-EORTC International Congress(2009),21st:November17(Abs B137)“Pharmacokinetics andPharmacodynamic biomarkers for the dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980:initial phase I evaluation”;US7888352;US2009/0098135;US2010/0233164)。在2009年3月，在具有实体瘤或者NHL的患者中开始进行I期试验；在2009年4月，开始进行第二次I期试验；这些试验在2010年4月仍在进行。在2010年12月，开始进行转移性乳腺癌的Ib期组合试验。在2010年7月，计划在2011年前半年进行转移性乳腺癌的II期试验；患者将接受与激素疗法组合的GDC-0980。迄今为止的临床结果表明GDC-0980可对具有实体瘤或者血液恶性肿瘤的患者是有益的(Sutherlin DP,Belvin M,Bao L et al,American Association for Cancer Research Annual Meeting,(2011)102nd:April04(Abs2787))。

间皮瘤，更准确地为恶性间皮瘤，其为由覆盖身体内脏器官的保护层(即间皮)发展的罕见形式的癌症(“Current concepts in malignant pleuralmesothelioma”,Kaufman,Andrew J.;Pass,Harvey I,Expert Review ofAnticancer Therapy(2008),8(2),293-303;“Malignant mesothelioma”,Pass,Harvey I.;Carbone,Michele;Chahinian,A.Philippe,Editor(s):Kufe,Donald W.Cancer Medicine7(2006),1225-1236)。间皮瘤通常由暴露于石棉所引起。其最常见的位点为胸膜，即肺和内部胸壁的外部层。间皮瘤也可发生于腹膜、心包膜或者鞘膜(围绕睾丸的囊)。患有间皮瘤的大多数人类从事于这样的工作，其中他们吸入石棉和玻璃颗粒，或者他们已经以其它方式暴露于石棉尘和纤维。与肺癌不同的是，间皮瘤和吸烟之间无任何关联，但是吸烟很大程度地增加了其它石棉诱导的癌症的风险。恶性胸膜间皮瘤(MPM)是具有预后不良的侵袭性肿瘤，其暴露于石棉纤维是主要诱因。在本世纪的前半个世纪期间，预期MPM的发生率在世界范围内增加。众所周知，MPM对于大多数治疗是抵抗的(“Multidisciplinary treatment of malignant pleuralmesothelioma”Ceresoli,Giovanni Luca;Gridelli,Cesare;Santoro,Armando,Oncologist(2007),12(7),850-863)，且唯一一种护理标准为顺铂和抗叶酸剂一线化学治疗(“Targeted therapies in malignant pleural mesothelioma:a reviewof clinical studies”,Greillier,Laurent;Marco,Sabine;Barlesi,Fabrice.Anti-Cancer Drugs(2011),22(3),199-205;“Malignant pleural mesothelioma”Stahel,Rolf A.;Felley-Bosco,Emanuela;Opitz,Isabelle;Weder,Walter,FutureOncology(2009),5(3),391-402)。目前已经批准培美曲塞与顺铂的组合用于具有不能切除的恶性胸膜间皮瘤的患者的一线治疗(“The role of pemetrexedin the pharmacotherapy of malignant pleural mesothelioma”Zucali,P.A.;DeVincenzo,F.;Simonelli,M.;Lorenzi,E.;Perrino,M.;Santoro,A,ClinicalMedicine Insights:Therapeutics(2010),2797-808;“Chemotherapy of malignantpleural mesothelioma:Where are we now and where are we going？”Hillerdal,Gunnar,Annals of Respiratory Medicine(2010),1(2),17-21)。化学治疗和放射治疗抵抗使得恶性胸膜间皮瘤(MPM)难于控制，即使多种形式的治疗实现了令人鼓舞的结果。靶向生长因子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如凡德他尼(vandetanib)、达沙替尼以及血管发生抑制剂如贝伐单抗是经临床试验评价的最具前景的药物(“Molecular targets in malignant pleural mesotheliomatreatment”Pasello,Giulia;Favaretto,Adolfo.U.O.,Current Drug Targets(2009),10(12),1235-1244;“Malignant pleural mesothelioma”,Tsao,Anne S.;Wistuba,Ignacio;Roth,Jack A.;Kindler,Hedy Lee,Journal of Clinical Oncology(2009),27(12),2081-2090;“Malignant pleural mesothelioma:medical treatment update”Vorobiof,Daniel A.;Mafafo,Keorapetse,Clinical Lung Cancer(2009),10(2),112-117;“Chemotherapy of malignant pleural mesothelioma”Bertino,Pietro;Carbone,Michele;Pass,Harvey,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2009),10(1),99-107;“Molecular targets and targeted therapies for malignantmesothelioma”Palumbo,Camilla;Bei,Roberto;Procopio,Antonio;Modesti,Andrea,Current Medicinal Chemistry(2008),15(9),855-867)。对于治疗的未来指导包括针对高危、暴露于石棉的个体的潜在筛查的生物标记的开发以及对于牵涉于间皮致癌作用的途径的更好的理解(“Therapeutic approaches tomalignant mesothelioma”Pass,HarveyI.;Hahn,Stephen;Vogelzang,Nicholas,Editor(s):Craighead,John E.;Gibbs,Allen R.Asbestos and Its Diseases(2008)326-345)。

发明内容

本发明大体上涉及使用双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐治疗间皮瘤患者的方法，所述GDC-0980为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，其具有以下结构：

本发明包括这样的方法，其中患者具有恶性胸膜间皮瘤和/或者所述患者先前已经用化学疗法、放射疗法和/或者外科切除术进行治疗，包括使用培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼治疗。

本发明的一个方面包括以三周或者四周的期间(interval)每日向患者给予GDC-0980，包括其中所述三周期间之后为其中不向患者给予GDC-0980的一周休药期间。

所述方法的示例性实施方案为其中口服给予GDC-0980。

所述方法的示例性实施方案为其中所述GDC-0980的治疗有效量为每天1mg-100mg/患者体重，或者每天10mg-50mg/患者体重。

所述方法的示例性实施方案为其中还向所述患者给予选自下述的化学治疗剂：培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼。

所述方法的示例性实施方案为其中GDC-0980用选自下述的成分配制：微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮和硬脂酸镁。

所述方法的示例性实施方案为其中GDC-0980用选自下述的药用助流剂配制：二氧化硅、粉状纤维素、微晶纤维素、金属硬脂酸盐、铝硅酸钠、苯甲酸钠、碳酸钙、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉的滑石、StearowetC、淀粉、淀粉1500、月桂硫酸镁、氧化镁以及它们的组合。

本发明大体上涉及双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，其用于治疗间皮瘤患者，所述GDC-0980为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，具有以下结构：

本发明大体上涉及双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，其在治疗间皮瘤患者中使用，所述GDC-0980为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，具有以下结构：

本发明大体上涉及双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐在治疗间皮瘤患者中的用途，所述GDC-0980为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，具有以下结构：

本发明的一个方面包括GDC-0980，其为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，其用于治疗恶性胸膜间皮瘤和/或者用于治疗这样的患者，其中所述患者先前已经用化学疗法、放射疗法和/或者外科切除术进行治疗，包括用培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼治疗。

本发明的一个方面包括GDC-0980在治疗恶性胸膜间皮瘤和/或者治疗患者中的用途，所述GDC-0980为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，其中所述患者先前已经用化学疗法、放射疗法和/或者外科切除术进行治疗，包括用培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼治疗。

本发明大体上涉及双重mTOR/PI3K抑制剂GDC-0980及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐在制备用于治疗间皮瘤患者的药物中的用途，所述GDC-0980为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，具有以下结构：

在本发明的一个方面，前面提及的用途为治疗恶性胸膜间皮瘤和/或者治疗这样的患者，其中所述患者先前已经用化学疗法、放射疗法和/或者外科切除术进行治疗，包括用培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼治疗。

本发明的一个方面包括以三周或者四周的期间每日向患者给予GDC-0980，包括其中所述三周期间之后为其中不向患者给予GDC-0980的一周休药期间。

本发明的示例性实施方案为口服给予GDC-0980。

本发明的示例性实施方案为其中所述GDC-0980的治疗有效量为每天1mg-100mg/患者体重，或者每天10mg-50mg/患者体重。

本发明的示例性实施方案为其中还向所述患者给予选自下述的化学治疗剂：培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼。

本发明的示例性实施方案为其中GDC-0980用选自下述的成分配制：微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮和硬脂酸镁。

本发明的示例性实施方案为其中GDC-0980用选自下述的药用助流剂配制：二氧化硅、粉状纤维素、微晶纤维素、金属硬脂酸盐、铝硅酸钠、苯甲酸钠、碳酸钙、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉的滑石、StearowetC、淀粉、淀粉1500、月桂硫酸镁、氧化镁以及它们的组合。

具体实施方式

现详细说明本发明的某些实施方案即附有结构和化学式所说明的实施例。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的方法和物质类似或者等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或者多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或者矛盾，以本申请为准。

定义

当单词“包含(comprise)”、“包含(comprising)”“包括(include)”、“包括(including)”和“包括(includes)”用于本说明书和随后的权利要求时，旨在具体说明所述的特征、整数、组分或者步骤的存在，但它们不排除其另外的一种或者多种其它特征、整数、组分、步骤或者组合的存在。

术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或者减缓(减轻)不期望的生理学变化或者障碍如过度增殖性病症如癌的生长、发展或者扩散。出于本发明的目的，有益的或者期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即，并非恶化)疾病状态、延迟或者减缓疾病进展、改善或者缓和疾病状态以及好转(部分好转或者完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treatment)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或者障碍的对象以及易患所述病症或者障碍的对象或者将要预防所述病症或者障碍的对象。

短语“治疗有效量”表示(i)治疗本申请描述的具体疾病、病症或者障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或者消除本申请描述的具体疾病、病症或者障碍中的一种或者多种症状的本发明化合物的量，或者(iii)预防或者延迟本申请描述的具体疾病、病症或者障碍中的一种或者多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheral organ)中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或者在一定程度上缓解与癌症相关的一种或者多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或者杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或者细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或者确定应答率(RR)来测量功效。

术语“癌症(cancer)”和“癌的(cancerous)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或者描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或者多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于间皮瘤、癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或者淋巴样恶性肿瘤(lymphoidmalignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC")、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of thelung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或者子宫癌；唾液腺癌；肾癌或者肾癌；前列腺癌；外阴癌(vulvalcancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepatic carcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。

“无进展存活”(PFS)是指从治疗的第一天开始到有记载的疾病进展(包括分开的CNS进展)或者研究中来自任意原因的死亡(以首先发生的为准)的时间段。

“总体存活”是指从治疗的第一天开始到来自任意原因的死亡的时间段。

"化学治疗剂"是可用于治疗癌症的化合物，而与其作用机理无关。化学治疗剂包括，但是不限于：烷化剂、抗代谢药、纺丝体毒植物生物碱(spindlepoison plant alkaloids)、细胞毒性/抗肿瘤抗生素(cytotoxic/antitumorantibiotics)、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitors)、抗体、光敏性药物和激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化学治疗剂的实例包括：培美曲塞(

Eli Lilly Co.,CAS No.137281-23-3)、厄洛替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.,CASNo.183321-74-6)、多西他赛(docetaxel)(

Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(

Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9,Pfizer)、顺铂(cisplatin)(顺-二胺,二氯化铂(II),CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)(

Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)、曲妥单抗(trastuzumab)(

Genentech)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺,CAS No.85622-93-1,

Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙基胺,

)、多柔比星(doxorubicin)(

)、Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。

化学治疗剂的其它实例包括：达沙替尼(

BMS-354825,Bristol Myers Squibb,CAS Reg No.302962-49-8)、奥沙利铂(oxaliplatin)(

Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(

MillenniumPharm.)、舒尼替尼(sutent)(

SU11248,Pfizer)、来曲唑(letrozole)(

Novartis)、伊马替尼(imatinib)(

Novartis)、XL-518(MEK抑制剂,Exelixis,WO2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂,SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂,Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司,

Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(

GSK572016,GlaxoSmith Kline)、lonafarnib(SARASAR^TM，SCH66336,Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(

BAY43-9006,Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(

AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(

CPT-11,Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRA^TM,Johnson & Johnson)、ABRAXANE^TM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineerednanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Il)、vandetanib(rINN,ZD6474,

AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、temsirolimus(

Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、canfosfamide(

Telik)、塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)(

)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyneantibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(

CAS Reg.No.71486-22-1)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨(Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。

术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或者注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。

本申请使用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用有机或者无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或者其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或者无机部分。此外，药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或者多个带电原子和/或者一个或者多个抗衡离子。

“不良事件”(AE)为任何不利的且不预期的体征、症状或者疾病，其暂时与使用所研究的(药用)产品或者其它实验设计-强加的干预(不论其归属)相关；且包括：先前并未在患者中观察到的而在实验设计-指定的AE报告阶段出现的AE，包括在AE报告阶段之前不存在的与乳腺癌相关的体征或者症状；作为实验设计-指令的干预(例如侵袭性操作诸如活组织检查)的结果出现的并发症；(如果适用)在研究治疗指定之前发生的与药物清除、非治疗访问或者其它实验设计-指令的干预相关的AE；由研究者评判在实验设计-指定的AE报告阶段中严重性或者频率已经恶化或者特征已经变化的预先存在的医疗状况(除了所研究的状况之外)。

如果不良事件满足以下标准，则将其归类为“严重不良事件”(SAE)：导致死亡(即AE实际上引起或者导致死亡)；生命威胁(即在研究者看来，AE将患者置于死亡的直接风险中，但不包括以更严重形式发生的、可能引起死亡的AE)；需要或者延长住院病人住院；导致持续的或者显著的无能/机能不全(即AE导致对患者执行正常生命功能的能力的实质破坏)；导致出生自暴露于研究产品的母亲的新生儿/婴儿先天性异常/先天缺陷；或者由研究者根据医学判断所认为的显著医学事件(例如可能危害患者或者可能需要医学/手术干预来防止如上所列的后果中的一种)。将不满足对于严重的任何一个标准的所有AE认定为非-严重AE。术语“重度的(severe)”和“严重的(serious)”并非同义的。严重度(或者强度)是指具体AE的等级，例如轻度的(1级)、中度的(2级)或者重度的(3级)心肌梗塞(参见章节5.2.2)。“严重的”为规章定义(参见前面定义)且其基于患者或者事件结果或者通常与对患者的生命或者功能产生威胁的事件相关的作用标准。严重性(非严重度)用作为对于限定监督报告义务的由保证人向适用的制定规章的机构的指导。当报告关于eCRF的AE和SAE时，严重度和严重性应当独立评估。

术语的缩写和定义：

AE	不良事件
		CBR	临床有效率
CHF	充血性心力衰竭
		CL	清除率
CNS	中枢神经系统
		CT	计算机断层摄影术
DLT	剂量限制性毒性
		ECG	心电图
ECHO	超声心动图

eCRF	电子病历报告形式
		EDC	电子数据采集
FACT-B	癌症治疗-乳腺癌的功能性评估
		FDA	食品与药品管理局
FISH	荧光原位杂交
		HER2	人类表皮生长因子受体2
IHC	免疫组织化学
		IND	新试验药
IRB	制度检查委员会
		IRF	独立评审机构
LS	液相色谱
		MS	质谱
LVEF	左心室射血分数
		MRI	磁共振成像
MTD	最大耐受剂量
		NCI CTCAE	不良事件的国立癌症研究所常用术语标准
PFS	无进展存活
		PK	药代动力学
PR	部分应答
		RECIST	实体瘤的应答评价标准
RR	应答率
		RT-PCR	逆转录酶聚合酶链反应
SAE	严重不良事件
		SD	稳定疾病
SWFI	灭菌注射用水
		ULN	正常上限

GDC-0980

本发明包括使用GDC-0980的治疗性处置，所述GDC-0980为PI3K和mTOR的小分子抑制剂(CAS Reg No.1032754-93-0)，其具有以下结构：

且可命名为：(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(US7888352;US2009/0098135;US2010/0233164)。本申请使用的GDC-0980包括其所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐。

GDC-0980为第I类PI3K和mTOR激酶的有效的选择性口服抑制剂，其具有以下的对PI3K的第I类同工型的体外生物化学IC50：p110a(α)4.8nM；p110β(β)26.8nM；p110(γ)13.8nM；p110d(δ)6.7nM；mTORKi17.3nM。相对于大量激酶(>145)(包括磷脂酰肌醇激酶家族的其它成员)而言，GDC-0980对于PI3K是选择性的。在PC3和MCF7-neo/HER2细胞系中，所述化合物分别证实了307和320nM的IC50值。GDC-0980在人类微粒体和肝细胞中是稳定的，其显示对hERG的低活性(IC50>100μM)且在受体筛选测定中不产生显著的应答(n=68;GDC-0980=10μM)。中度至高度清除率在啮齿动物(60ml/min/kg)和狗(12ml/min/kg)中观察到。化合物的终末半衰期为6-18小时，其在单一口服剂量后具有AUC和Cmax的剂量-成比例的增加。GDC-0980(25-150mg/kg qd po)在多个异种移植物模型中是有效的，包括小鼠PC3PTEN-前列腺和MCF7.1E545K乳腺异种移植物模型。在MDA-MB-361.1乳腺癌异种移植物模型中，GDC-0980在1.0mg/kg QD的低剂量产生了显著的生长抑制。

临床研究目标

该I期研究评价了GDC-0980在具有先前治疗的患者中的安全性和有效性(如经客观应答率和客观应答的持续时间所证实)，如下所述。

I期临床研究的主要目标是评估使用GDC-0980治疗的患者的客观应答率(通过独立的放射学观察)且表征GDC-0980在该患者群体中的安全性和耐受性。该研究的第二目标是进一步表征GDC-0980在该患者群体中的有效性，如根据独立的放射学观察经客观应答的持续时间、临床有效率(CBR)(其为在6个月具有CR、PR和SD的患者的比例)、总体存活和无进展存活(PFS)终末点所测量，且该目标为表征GDC-0980在该患者群体中的药代动力学。

该研究的探究目标是：(i)研究记录的肿瘤组织中的PIK3CA基因扩增水平(如经荧光原位杂交“FISH”评估)和/或者mRNA表达水平(如经逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)所评估)是否与GDC-0980有效性相关；(ii)研究记录的肿瘤组织中的PI3KCA表达水平是否与GDC-0980有效性相关；(iii)进行探究的暴露-效应分析以研究在GDC-0980的药代动力学和药物效应(例如有效性、安全性)之间的关系；和(iv)测量富含血小板血浆和恶性浆细胞(多发性骨髓瘤患者)中的pAKT和/或者其它途径生物标记由基线的变化。

使用间接应答模型(Jusko WJ.“Pharmacodynamics of chemotherapeuticeffects:dose-time-response relationships for phase-nonspecific agents”,J PharmSci(1971)60:892-5)来开发肿瘤生长抑制的非临床PK/PD模型,以根据检验MDA-MB-361.1异种移植物中的可变方案和剂量的四组试验来拟合暴露和生长抑制数据。然后PK/PD模型用于预测实现50%肿瘤生长抑制需要的最小暴露，其使用预测的人类PK数据和非临床PD数据。该暴露初步确定为约1.7μM·hr的AUC。根据MLP异速生长尺度(allometric scaling)，约18mg的每日剂量可实现该暴露。剂量持续增加直到MTD，即使1.7μM·hr暴露被超越且良好耐受，这是因为已经确定的是肿瘤异种移植物模型并非能够完全预测临床应答(Sausville and Burger2006)。

有效性评估：肿瘤应答根据实体瘤的应答评价标准(RECIST)分为完全应答(CR)、部分应答(PR)、稳定疾病(SD)或者进行性疾病(PD)，根据TherasseP,Arbuck SG,Eisenhauser EA,Wanders J,Kaplan RS,Rubinstein L,et al.“Newguidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors”,J Natl CancerInst(2000)92:205–16。肿瘤评估(CT和/或者磁共振成像[MRI]扫描)约每6周进行一次，不考虑给药延迟、中断或者减少。骨和脑扫描(CT或者MRI)可在基线进行且如果在研究过程中临床上指明则可进行。患者管理决定根据由研究者进行的肿瘤评估而作出。与应答相关的主要研究终末点经患者扫描的独立放射学观察所确定，其中根据研究者报告的评估是次要的。如果每个非靶标损害不能在随后的肿瘤评估终末点进行评估，则患者仍然可被认为对于终末点应答是可评价的，只要测量了所有靶标损害。具有未在终末点评估的非靶标损害的患者被评估为具有部分应答、稳定疾病或者进行性疾病。在应答被认为证实之前，评估所有损害，靶标和非靶标。为了减小无法评价的非靶标损害的频率，在可能的情况下，如果损害在两种形式中无法看见或者容易地且可重现地评估，则将用于随访的作为非靶标损害的可在基线CT扫描上看见的骨损害与在基线骨扫描上鉴别的骨损害进行比较。

治疗方法：用于评价阶段2的顽固性胸膜间皮瘤患者群体的原理

具有复发性或者顽固性胸膜间皮瘤的患者被招募至扩增阶段(阶段2)以表征在指定单一药物剂量和方案的GDC-0980的安全性、PK和PD分布以及初步效应以用于未来研究。PI3-激酶和mTOR为恶性胸膜间皮瘤的有效的治疗剂。当与非转化的间皮细胞系相比时，间皮瘤细胞系具有更高水平的活化的Ras(Patel MR,Jacobson BA,De A,et al.“Ras pathway activation inmalignant mesothelioma”J Thorac Oncol(2007)9:789-95)。尽管Ras突变很少出现于间皮瘤中，有证据显示Ras和PI3K/AKT/mTOR活化可通过不同的细胞机制出现。已经显示，经Ras和PI3K/Akt/mTOR信号传导的受体酪氨酸激酶(RTK)诸如表皮生长因子受体、胰岛素样生长因子受体和c-MET在间皮瘤中是活化的(Tolnay E,Kuhnen C Wiethege T,et al.“Hepatocyte growthfactor/scatter factor and its receptor c-Met are overexpressed and associated withan increased microvessel density in malignant mesothelioma”J Cancer Res ClinOncol(1998)124:291-96;Thirkettle I,Harvey P,Hasleton PS,et al.“Immunoreactivity for cadherins,HGF/SF,met and erbB-2in pleural malignantmesotheliomas”Histopathology(2000)36:522-528)。PI3K/mTOR信号传导失去调节的另外的分子机制为肿瘤抑制基因PTEN的失活突变。由免疫组织化学测量的PTEN表达缺失在341个人间皮瘤样品中的62%中有记载且其与不依赖组织学亚型的总体存活负相关(Optiz et al.2008)。编码蛋白Merlin的NF2肿瘤抑制基因的双等位基因失活已经在约40–50%的恶性间皮瘤中鉴别(Bianchi AB,Mitsunaga SI,Cheng JQ,et al.“High frequency ofinactivating mutations in the neurofibromatosis type2gene(NF2)in primarymalignant mesotheliomas”.Proc Nat Acad Sci USA(1995)92:10854-8;Sekido Y,Pass HI,Bader S,et al.“Neurofibromatosis type 2(NF2)gene is somaticallymutated in mesothelioma but not in lung cancer”.Cancer Res(1995)55:1227-31)。Nf2杂合子缺失的鼠类模型具有升高水平的磷酸化AKT(Altomare DA,Huihong Y,Guang-Hui X,et al.“Human and Mousemesoteliomas exhibit elevated AKT/PKB activity,which can be targetedpharmacologically to inhibit tumor cell growth”,Oncogene(2005)24:6080-9)。最近，已经显示，Merlin表达缺失导致在恶性间皮瘤样品中的mTOR信号传导的活化(Lopez-Lago MA,Okada T,Murillo MM,et al.“Loss of the tumorsuppressor NF2/Merlin constitutively activates integrin-dependent mTORC1signaling”,Mol Cell Biol(2009)15:4235-49)。

与RTK、PTEN和NF2变更在间皮瘤中的频率以及它们的预测的生物化学变更在PI3K/AKT/mTOR信号传导中的频率相一致的是，60%的人间皮瘤样品证实了AKT和mTOR的增强的磷酸化。此外，PI3K的药理学抑制影响了细胞存活且当其与顺铂组合时导致优于单独使用任一药物时的增强的应答(AltomareDA,(2005)。此外，Merlin表达的间皮瘤细胞缺失与活化的mTOR信号传导以及对雷怕霉素的增加的敏感性相关(Lopez-LagoMA,(2009)。这些数据与在该I期研究中的剂量上升过程中所述的临床活性的组合证实了对GDC-0980在顽固性胸膜间皮瘤中的安全性和有效性的进一步探究是合理的。

主要结果测量包括：(i)剂量最大容许毒性(DLT)的发生，如经NCICTCAE级别所定义和GDC-0980的关联剂量；(ii)不良事件的发生，如经NCICTCAE级别所定义和GDC-0980的关联剂量；(iii)在安全性相关的实验室参数中级别3和4异常的发生和GDC-0980的关联剂量；(iv)PK参数，包括达到最大浓度的时间(tmax)、Cmax、最小浓度(Cmin)、t1/2；以及(v)在单一和多次给药GDC-0980后的暴露(AUC)。

次要结果测量包括：(i)禁食条件下的Cmax和AUC；以及(ii)对于患有可测量的疾病的患者(根据RECIST)、具有NHL的患者(根据IWG)、具有MM(多发性骨髓瘤)的患者(根据EBMT)以及具有阶段2的间皮瘤的患者(通过修改的RECIST)而言的最佳总体应答、客观应答(OR)的持续时间以及无进展存活(PFS)。

抗肿瘤活性

由本发明方法处理的患者包括具有诊断的间皮瘤以及先前治疗历史(包括化学疗法、放射疗法和/或者外科切除术)的患者。

抗肿瘤活性数据的主要分析包括患者评估：

55岁女性，在2004年诊断患有肾上腺皮质癌，其先前已经使用外科手术治疗肝、骨盆壁和腹膜的广泛转移性疾病。该患者接受28/28天方案的40mg QD GDC-0980(AUC0-24h～4.1μM·hr)且证实了在第一周期结束时的靶标损害的22%减少(经RECIST)以及在第二周期的3周治疗后的39%减少。由于级别2增加的ALT和级别3皮疹的不良事件，GDC-0980在第二周期中断。患者以GDC-0980的减少的剂量仍然处于研究中。右侧肝下损害显示于PET图像中。

60岁男性，4年前诊断有上皮间皮瘤，其先前用XRT和顺铂/培美曲塞治疗。所记载的肿瘤组织分析显示在PIK3CA外显子2中的R88Q突变。该患者接受21/28天方案的8mg QD GDC-0980(AUC0-24h～0.4μM·hr)且证实了在第二周期结束时的靶标损害的26%减少(经RECIST)。该患者在疾病进展前进行研究约4.5个月。纵膈病显示于PET图像中。

32岁女性，7年前诊断有腹膜间皮瘤，其先前用XRT和顺铂/培美曲塞治疗。该患者接受21/28天方案的32mg QD GDC-0980(AUC0-24h～4.4μM·hr)且证实了在第六周期结束时的靶标损害的28%减少(经RECIST)。该患者在1年零3个月后目前处于研究中。左髂窝的腹膜瘤显示于PET图像中。

73岁男性，3年前诊断有上皮胸膜间皮瘤，其先前同时用顺铂/培美曲塞和碳铂/培美曲塞方案治疗。该患者接受21/28天方案的50mg QD剂量的GDC-0980(AUC0-24h～3μM·hr)且证实了在第一和第二周期结束时的靶标损害的26%减少(经RECIST)。

72岁女性，3年前诊断有胸膜间皮瘤，其先前同时用顺铂/培美曲塞和碳铂/培美曲塞方案治疗。该患者接受28/28天方案的40mg QD剂量的GDC-0980且证实了在第一周期结束时的靶标损害的减少(经RECIST)(初步减少量且定量)。

59岁男性，2年前诊断有胸膜间皮瘤，其先前用顺铂/培美曲塞治疗。该患者接受21/28天方案的50mgQD剂量的GDC-0980(AUC0-24h～3μM·hr)且证实了在第一周期结束时的靶标损害减少(经RECIST)(初步减少量且定量)。

制剂

为了将GDC-0980在治疗组合中使用以用于对哺乳动物(包括人)的过度增殖性病症进行治疗性处置(包括预防性处置)，可根据标准药学实践将其配制。本发明提供了药物组合物，其包含GDC-0980以及结合有一种或者多种药用载体、助流剂、稀释剂或者赋形剂。

适当的载体、稀释剂、助流剂和赋形剂对于本领域技术人员而言是熟知的且包括以下物质：诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或者水可溶胀聚合物(swellable polymer)、亲水性物质或者疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。

制剂可使用常规溶出和混合操作制备。通常将本发明化合物配制成提供容易可控制药物的剂量且使患者能够依从所给出的方案的药物剂型。

取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或者制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proofassemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。

可使用药用稀释剂、载体、赋形剂、助流剂或者稳定剂制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型(Remington's PharmaceuticalSciences(1995)18th edition,Mack Publ.Co.,Easton,PA)，其为以冻干制剂、磨细的粉末剂或者水溶液剂形式。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对受体是无毒性的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。

药物制剂优选为无菌的。特别地，用于体内给药的制剂必须为无菌的。所述灭菌通过经无菌滤膜过滤容易地完成。

化合物通常可储存为固体组合物、片剂、丸剂、胶囊剂、冻干制剂或者水溶液剂。

本发明的药物制剂将按照与良好医学实践一致的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介物和给药途径)来确定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。

作为通常的建议，每剂量给药GDC-0980的初始药用有效量范围为约每日(QD)1-100毫克/患者体重。所给药的剂量可为每日约10至约50mg/患者体重。具体地，每日剂量可为20、30mg或者40mg。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定性在所用的剂量和浓度下对受体是无毒性的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇、乙醇或者苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或者免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或者赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或者糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或者山梨醇；成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或者非离子型表面活性剂，如TWEEN^TM包括Tween80、PLURONICS^TM或者聚乙二醇(PEG)包括PEG400。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或者通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsules))中或者在宏观乳液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或者明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。所述技术披露于Remington's Pharmaceutical Sciences18th edition,(1995)Mack Publ.Co.,Easton,PA。其它药物制剂的实例可在Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,Vol3,2^ndEd.,New York,NY中找到。

药用助流剂可选自二氧化硅、粉状纤维素、微晶纤维素、金属硬脂酸盐、铝硅酸钠、苯甲酸钠、碳酸钙、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉的滑石、Stearowet C、淀粉、淀粉1500、月桂硫酸镁、氧化镁以及它们的组合。

药物制剂包括适于本申请详述的给药途径的制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington's Pharmaceutical Sciences18^thEd.(1995)Mack Publishing Co.,Easton,PA。所述方法包括使活性成分与构成一种或者多种助剂(accessoryingredient)的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：使活性成分与液态载体或者微细分散的固态载体或者与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。

药物组合物可呈无菌注射制剂，如无菌注射水性混悬剂或者油性混悬液制剂形式存在。该混悬液可使用上文已提及的合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂可以是于无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中的溶液或者混悬液，如于1,3-丁二醇中的溶液，或者由冻干粉末制备。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterile fixedoil)通常可用作溶剂或者助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或者甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。

可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000毫克GDC-0980，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量:重量)的约5至约95%。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而合适体积的输注以约30毫升/hr的速率出现。

组合治疗

GDC-0980可与其它化学治疗剂联用，用来治疗过度增殖性疾病或者病症(包括肿瘤、癌症和新生物组织)以及恶化前和非新生物或者非恶性过度增殖性病症。在某些实施方案中，GDC-0980与具有抗过度增殖性质或者用于治疗过度增殖性病症的第二化合物在药物组合制剂或者给药方案中作为联用治疗联用。药物组合制剂或者给药方案的第二化合物优选具有对GDC-0980的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为出于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与本申请描述的化学治疗剂联用的GDC-0980。

本发明的治疗组合包括制剂、给药方案或者其它疗程，包括给予GDC-0980和选自下述的化学治疗剂：培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼。可在疗程中与GDC-0980组合的其它化学治疗剂包括多西他赛、5-FU、PD-0325901、卡铂、紫杉醇、曲妥单抗、培妥珠单抗、替莫唑胺、他莫昔芬、多柔比星、Akti-1/2、HPPD、雷怕霉素和拉帕替尼(US2010/0098135)、地塞米松、塞替派、多柔比星、长春新碱、利妥昔单抗、环磷酰胺、泼尼松、美法仑、雷利度胺(lenalidomide)、硼替佐米、雷怕霉素和阿糖胞苷(US2010/0233164)，以在治疗间皮瘤和其它过度增殖性病症中分开、同时或者先后使用。

组合治疗可作为同时或者先后方案给药。当先后给药时，组合物可按两次或者多次给药方式给药。组合给药包括使用分开的制剂或者单一的药物制剂同时给药，和以任一顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或者所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。

任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它化学治疗剂或者治疗的组合作用(协同)，所述剂量可降低。

在抗癌治疗的具体实施方案中，GDC-0980可与化学治疗剂(包括激素或者抗体药物诸如本申请所述的那些)组合，以及与外科治疗和放射疗法组合。将选择GDC-0980和其它药用活性化学治疗剂的量以及给药的相对时限以实现预期的组合治疗效果。

GDC-0980的给药

GDC-0980的药物组合物可通过适于待治疗的病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、吸入、皮内、鞘内、硬膜外和输注技术)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。局部给药也可包括使用经皮给药诸如透皮贴剂或者离子电渗装置。当口服给药化合物时，可将其与药用载体、助流剂或者赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当化合物肠胃外给药时，可将其与药用肠胃外媒介物或者稀释剂一起配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。

治疗人类患者的GDC-0980剂量范围可为约1mg至约100mg。每日剂量可为约10mg、20mg、30mg、40mg或者50mg。GDC-0980的剂量可每六周给予一次、每三或者四周给予一次、每周给予一次、每日给予一次或者更频繁地给予，这取决于药代动力学(PK)和药效学(PD)性质，包括吸收、分布、代谢和排泄。给药方案可包括治疗期间，其中每日一次或者每日两次给予GDC-0980达约3周，然后经历给药假期达约1周。给药方案可为持续给药达诸如四周的周期，其中每日一次或者每日两次给予GDC-0980。给药方案可在随后经历更多的给药/假期期间，这取决于疾病进展和耐受。

如果与GDC-0980组合使用，则化学治疗剂的剂量范围可为约1mg至约1000mg。化学治疗剂可每六周给予一次、每三周给予一次、每周给予一次或者更频繁地给予诸如每日给予一次或者两次。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或者片剂可每日服用，或者以更低的频率服用。所述方案可重复多个治疗周期。

制品

在本发明的另一实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的GDC-0980的制品或者“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含GDC-0980。所述试剂盒还可包含附在容器上或者容器中的标签或者包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或者注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或者塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的GDC-0980或者其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或者具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是GDC-0980，其可为冻干形式。标签或者包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。在一个实施方案中，标签或者包装说明书指示包含GDC-0980的组合物可用于治疗间皮瘤。标签或者包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或者另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。

试剂盒还可包含给药GDC-0980以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有GDC-0980)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或者分开给予需要所述制剂的患者的说明。

在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的GDC-0980，如片剂或者胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括针对预期用途为目的的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或者其它标记形式，或者具有日历插入物，所述记忆辅助装置指定在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。

根据一实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有GDC-0980的第一个容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可供选择地或者另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。

在试剂盒包含GDC-0980和第二治疗药物即化学治疗剂的组合物的情况下，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或者分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或者当对联用的单独组分进行滴定对主治医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。

实施例

为了示例说明本发明，包括下述实施例。然而，应该理解的是，这些实施例并非限制本发明且仅意在表明实践本发明的方法。

实施例1GDC-0980的剂量、制剂、给药和储存

根据在US7888352和WO2009/055730的实施例201中的操作来制备和配制GDC-0980。

胶囊包粉末制剂用于GDC-0980的I期临床研究中。药物产品为胶囊包粉末制剂，其由在硬明胶胶囊壳中的作为粉末的游离碱GDC-0980的API组成。所给予的药物产品可在具有以下三种强度的胶囊中使用：1、5、15和25mg(活性)。1-mg胶囊为粒度3且为不透明的瑞典橙色。5-mg胶囊为粒度2且为不透明的墨绿色。15-mg胶囊为粒度1且为不透明的白色。25-mg胶囊为粒度0，其具有不透明的白色本体和不透明的墨绿色盖子。GDC-0980药物产品的唯一赋形剂为硬明胶胶囊壳。

针对II期研究制备用于口服给予GDC-0980的薄膜包衣的片剂。10mgGDC-0980片剂的组合物详细描述于表1中。具有其它剂量包括30、50和100mg的GDC-0980的相似片剂可以相同或者相似的组成(成比例的量的成分和薄膜包衣)来制备，且经相同的测试和测定来分析。

表1GDC-098010mg片剂组成

NA–不适用.

^a根据API的效能调节GDC-0980的量。

^b根据GDC-0980的实际量调节微晶纤维素的量。

^c在操作过程中除去。

^dOpadry II,White由聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化钛和滑石组成。

10mg片剂制剂采用干法制粒-碾压法以获得自由流动的物质，将其压制为片剂。然后将压制的片剂包衣为最终产物的薄膜包衣的片剂。片剂制剂含有下述赋形剂：微晶纤维素(填充剂)、乳糖一水合物(填充剂)、共聚维酮(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠(超-崩解剂)和硬脂酸镁(润滑剂)。该剂量由含有10%药物负荷(游离碱当量的GDC-0980)的共混物制造。实验设计(DOE)研究具有三中心点的半因子设计(对于制剂变化)以及全因子设计(对于过程变化)。作为填充剂的乳糖和微晶纤维素的组合产生更大的加工灵活性，这是由于两个填充剂的不同的变形机制。选择交联羧甲基纤维素钠(超-崩解剂)、共聚维酮(粘合剂)和硬脂酸镁(润滑剂)，这是因为它们为干法制粒的通常使用的赋形剂。通过碾压的干法制粒用于增加两种制剂共混物的密度、改善流动性质以及改善片剂的含量均一性。

含有GDC-0980的圆形白色薄膜包衣的片剂通过各种测试和测定来分析，包括：可视外观、相对于参照标准的鉴别(HPLC、1H NMR、UV)、纯度、含水量、针对相关物质的HPLC测定、剂量单位的均匀度、溶出度、储存稳定性(受控的温度和相对湿度)以及安全性(微生物限度测试)。

对于I期研究的第一周期，在可适应频繁血液抽取(历时给予剂量后的至多48小时的时间段)的临床环境中，在第一天向患者给予单一剂量的GDC-0980。从第八天开始每日给药且持续21天(第8-28天)，随后为7-天停药观察期(第29-35天)。随后的周期长度将为28天(21天的每日给药，随后7天观察期)。在超过针对21天给药方案限定的MTD之后，可加入另外的群组以检验对28-天给药方案(无观察期)的耐受。应当在早上空腹(禁食)服用GDC-0980，除非另作说明。对于所有第1和15天(PK取样当天)的患者，患者应当在他们那些天的给药之前过夜禁食(至少8-10小时)。在其它天，患者应当在GDC-0980给药之前1小时和给药之后2小时避免进食(除了水之外)。每次给药应当服用最少3-4盎司的水。应当在当天的第一次进食之前至少2小时且在每天大约相同的时刻(在计划时间之后不早于1小时且不晚于4小时)指导患者进行他们的GDC-0980给药，除非另作指导，诸如针对具有PK取样的临床拜访、肿瘤活组织检查或者成像研究。

实施例2GDC-0980在治疗具有实体瘤或者非霍奇金淋巴瘤的患者中的临床研究

研究设计

该研究为使用3+3设计的标签公开、多中心的I期研究以评价QD(每日一次)给予的增加的口服(po)剂量的GDC-0980的安全性、耐受性和药代动力学。该研究将包括具有不能治愈的局部晚期的或者转移性恶性实体瘤或者NHL(已经发展或者未能对至少一种先前方案应答，或者不存在针对NHL的标准治疗，该治疗不存在或者已经证实无效或者不耐受)的患者。合格的患者具有对标准治疗抵抗的实体瘤，ECOG表现状态0–1，预期寿命=12周，HbA1c=1x ULN，空腹血糖=120mg/dL。排除了需要常规药物治疗的I或者II型糖尿病史的患者。GDC-0980在第一天给药，随后为1周的清除期以评价单一剂量的PK和PD标记。然后在每个28天周期QD给予GDC-0980达21天或者28天。使用RECIST指导方案在第一、第二周期之后进行肿瘤评估，然后每两个周期进行肿瘤评估。在第22-28天和第50-57天获得任选的FDG-PET。

治疗期由两个阶段组成：阶段1(剂量上升)和阶段2(扩增)。阶段1将检验每日一次给予达28天周期中的21或者28天的增加剂量的GDC-0980的安全性和药代动力学(参见如下阶段1)。阶段2将招募在MTD和所选方案的另外的6至12-15个患者以进一步表征用于未来研究的在指定剂量和方案的安全性、耐受性和PK变异性。阶段2将具有3个另外的患者群组，每个群组将招募具有以下肿瘤类型中的一种的至多12个患者：具有PIK3CA突变的MM晚期乳腺癌，以及复发的或者顽固性胸膜间皮瘤。两个阶段的第一周期长度将为35天，且将包括7-天单一剂量PK评价以及随后的21天的持续每日给药以及随后的7天停药观察期，或者不具有停药观察期的28天给药。随后的周期长度将为28天(21天的持续每日给药以及随后的7天停药期或者28天的每日给药)。

在阶段2，FDG-PET成像对于所有实体瘤患者而言是必须进行的，除非他们的初始FDG-PET扫描未显示出FDG的肿瘤摄取或者他们具有符合DCE-MRI的适当尺寸的可测量的损害。在阶段2的第一周期肿瘤活组织检查将继续为任选的，除了具有多发性骨髓瘤(MM)的患者之外。FDG-PET结果将不能用于评估应答或者进展以作出关于持续进行对患者的研究治疗或者停药的决定，这是因为FDG-PET已经不能有效作为在该环境下的早期应答或者进展的指示剂。MM患者在基线和在第一周期过程中经受一次骨髓抽吸以及环钻活检(BMA/活组织检查)。

将使用实体瘤的应答评价标准(RECIST)或者对于NHL的国际工作组(IWG)应答标准来评估疾病状态。对于阶段2的MM扩增群组，将采用对于MM的血液和骨髓移植的欧洲工作组(EBMT)应答标准。对于在扩增群组中的间皮瘤患者，修改的RECIST将用于疾病评估(实例。患者将在接近第36天或者在第36天(即在第一周期后)且在每个偶数周期之后(即每两个周期)或者更早(如果在临床上指明)经受疾病评估。具有实体瘤(根据RECIST)和胸膜间皮瘤(根据修改的RECIST)的患者的肿瘤状态将被分类为完全应答、部分应答、稳定疾病或者进行性疾病，其中在初始归档之后的≥4周经重复的体检或者基于图像的评价来证实客观应答。NHL或者MM疾病状态将如所述进行评估。在对患者的持续治疗的潜在风险和益处进行小心评估和彻底讨论后，开始于第36天的给药将由研究者酌情决定。GDC-0980给药将在以下患者中停止：(1)在DLT评估窗(第一周期的第1-35天)过程中经历DLT；(2)在研究的任何时间，经历疾病进展或者不可接受的毒性，或者(3)从他们角度或者研究者的角度来看，并未从GDC-0980受益。

早期终端拜访将在早期治疗中断后30天内进行；评估将与针对最后制定的治疗拜访的评估相同。研究拜访的结束将在最后一次给药GDC-0980之后30天对于具有认为与GDC-0980相关的未解决的不良事件或者异常实验值的患者进行。

研究目标

主要/次要目标为：(1)在3-周给药/1-周停药(21/28)方案以及持续(28/28)每日给药方案中评价安全性和耐受性且确立了GDC-0980的增加的口服给药的最大耐受剂量(MTD)；(2)表征GDC-0980的药代动力学(PK)；以及(3)评价抗肿瘤活性的初步证据。

探究目标为：(1)评价应答GDC-0980的富含血小板血浆(PRP)中的药效学标记pAKT的变化；(2)通过PET评价应答GDC-0980的肿瘤18FDG摄取的变化；以及(3)评价与治疗应答相关的预处理肿瘤PIK3CA和PTEN状态。

药代动力学和药效学评价

PK：血浆GDC-0980浓度用LLOQ0.5ng/mL经LC-MS/MS(TandemLabs,Inc.,Salt LakeCity,UT)测定且使用非隔室分析来分析。

PRP中的pAKT：PRP中的总体AKT和pAKT(S473)通过中尺度发现(MSD)测定来测量，且计算了相对于基线的pAKT的变化百分数。

PTEN表达：来自记载的组织的福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织切片通过IHC使用兔单克隆抗体(138G6;Cell Signaling Technologies)进行染色。如果在邻近的正常组织观察到适当的染色，则针对PTEN表达对肿瘤细胞进行评分。PTEN状态也可通过针对mRNA水平的qRT-PCR测定或者荧光原位杂交(FISH)测定中的染色体损失来检验。

PIK3CA突变状态：DNA由记载的福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)组织分离。通过使用DxS(Manchester,UK)qRT-PCR测定的DxS等位基因特异性PCR或者Sanger序列测定来鉴别PIK3CA突变。在阶段2中的PIK3CA突变阳性群组中，将针对PIK3CA突变来分析记载的肿瘤组织样品(石蜡块或者10-15个未染色的载玻片)或者新鲜肿瘤组织(参见章节4.1.2)。PIK3CA基因编码PI3K蛋白的催化亚单位且乳腺癌中的PIK3CA突变频率已被30-40%评估。存在三种突变热点：外显子9中的E542K和E545K以及外显子20中的H1047R，其代表≥80%的所有所述的PIK3CA突变。按照组织病理学观察，通过宏观切割或者显微切割，具有≤50%肿瘤含量的FFPE组织样品将为肿瘤含量富集的。分离DNA并在中央实验室使用实时PCR测定(设计为检测三种热点中最少的突变以及外显子7中不常见的突变)进行分析。来自所有样品的测定将进行突变检测且将使用制造者说明的方案来进行突变状态的分类。该测试靶向在四种热点中的8个单一的核苷酸突变，已经发现所述突变在人类癌症和体外变形细胞中是常见的：C420R、E542K、E545K、E545G、E545A、H1047R、H1047L和H1047Y。经IHC的PI3-激酶途径-相关的蛋白和PTEN蛋白表达的另外的研究可在采集的组织样品上进行。

患者特征

42名患者已经在该研究中接受GDC-0980(表2)。基线患者特征显示于表2中。对于在28/28每日给药方案中的以40mg QD治疗的患者的先前癌症治疗数据在数据截止时不可用。

表2

在I期研究招募的42名患者中，六名患者进行了至少6个月的研究；2名患者(腹膜间皮瘤和肾上腺癌患者)在一年后仍然进行研究。在21/28-天方案中，MTD超过70mg QD，具有级别(G)3斑丘疹和G3高血糖症的DLT。

在单一口服给药后通过平均血浆浓度时间测量的药代动力学分析显示出GDC-0980被快速吸收(Tmax约为2小时)，其半衰期为6-18小时，且证实了AUC和Cmax的剂量成比例的增加。在16mg的剂量观察到在PRP=90%的pAKT降低。pAKT的显著抑制在50mg的剂量保持24小时。PRP中降低水平的pAKT与血浆GDC-0980浓度负相关。

安全性

在21/28天方案中，通过50mg QD给药GDC-0980通常良好地耐受。MTD超过70mg(具有G3高血糖症和G3斑丘疹)。在=10%的患者(n=33)中发生的药物相关的AE包括疲劳、腹泻、出疹、恶心、食欲下降、黏膜炎、高血糖、呕吐、搔痒症、胃食管返流疾病和便秘。在21/28方案中，MTD超过70mg QD，具有G3斑丘疹和症候G3高血糖症的DLT。在GDC-0980停药且用抗组胺剂治疗后的约1周后，出疹消退为G1。使用IV水合、胰岛素和二甲双胍治疗患有高血糖症的患者。在30天随访中，血糖保持在正常范围内。在给予70mg招募的患者中的其它毒性也是可逆的(肺炎用类固醇治疗且通常在约1周内消退)且包括：

-G3高血糖症和G2/3粘膜炎(在第三周期早期GDC-0980停药)

-G3腹泻、G2肺炎(GDC-0980剂量减小为50mg；pt仍然进行研究)

-G3肺炎(在第三周期结束时GDC-0980停药)

-G2肺炎(在第二周期结束时GDC-0980停药)

发生大肠炎的一次G5不良事件且认为其与GDC-0980相关。在开始第二周期的50mg QD GDC-0980后约1周，具有转移性结肠直肠癌的患者由于严重腹泻而住院。所述患者在住院时经受了多种并发症，包括肠穿孔、肺炎和败血病，导致其在住院后约3周死亡。

在临床拜访(给药前&给药后2小时)时监测禁食的血糖和胰岛素。GDC-0980给药允许适当监测=G2血糖，即另外的临床监测以及在家的手指针刺葡萄糖测试。口服抗糖尿病药(OAD)的开始使用表明=G2血糖。血糖增加出现在83.3%的患者中。六名患者经历了血糖的G3增加。

临床活性

经PET显示，在给药GDC-0980的第一或者第二周期，具有可评价的¹⁸FDG-PET扫描的六名患者中的五名具有25%的FDG亲合力下降。在这六名患者中并未鉴定出PIK3CA热点突变，且1名患者为PTEN阴性的(肉瘤患者)，这基于对记载的肿瘤组织的分析。

在患者的最佳18FDG-PET应答的SUVmax中由基线的平均变化百分数随时间进行测量。具有神经内分泌瘤、巨细胞肉瘤和GIST(胃肠道间质瘤)的患者在16-70mg的每日剂量范围在第36-299天显示出阳性应答。

测量了由可评价的患者的最佳RECIST应答。在靶标损害中由基线的阴性变化针对以下癌症类型进行测量：RCC(肾细胞癌)、GIST(胃肠道间质瘤)、NSCL(非小细胞肺癌)、肾上腺癌、上皮间皮瘤、甲状腺癌、子宫颈癌、乳腺癌、CRC、上皮样细胞间皮瘤、腹膜间皮瘤和肾上腺皮质癌。对具有上皮样细胞间皮瘤的患者的RECIST应答的组织分析显示出至少一种PIK3CA突变R88Q。

结果测量

主要有效性结果测量为客观应答(定义为完全或者部分应答，其基于分别≥4周的两个连续时期确定)，如经独立的放射学观察使用实体瘤的应答评价标准(RECIST)进行评估。

第二有效性结果测量为：(1)客观应答的持续时间，如经独立的放射学观察使用RECIST评估；(2)总体存活和无进展存活(PFS)，如经独立的放射学观察使用RECIST评估；(3)CBR，其基于独立的放射学观察使用RECIST；(4)客观应答，其基于研究者评估使用RECIST；(5)客观应答的持续时间，其基于研究者评估使用RECIST；(6)PFS，其基于研究者评估使用RECIST，以及(7)肿瘤标记减少(CA125)，尽管其不是典型的试验终末点，但是其可视为活性标志。

安全性结果测量为：(1)不良事件和严重不良事件的发生率；(2)严重不良事件的发生率、性质和相关性；(3)导致GDC-0980停药、变更或者中断的不良事件的发生率；左心室射血分数(LVEF)下降的发生率和程度；(4)症候性充血性心力衰竭(CHF)的发生率；以及(5)研究中的死亡原因。

药代动力学结果测量为：(1)总体曲妥单抗和GDC-0980的血清浓度；和(2)游离DM1的血浆浓度。

有效性分析

并未将对于终末点多样性或者亚组内比较的调整并入有效性分析中。主要分析群体将基于治疗的群体，将其定义为接受至少一种剂量的研究药物的患者。此外，作为灵敏度分析，主要终末点将在有效性-可评价的群体中进行评估，将其定义为接受至少一种剂量的研究药物且经历至少一种基线后应答评估的患者或者在治疗时死亡的患者，该评估包括最小程度的对所有靶标损害的评估。第二和探究性有效性分析将在有效性-可评价的群体中进行。该研究的主要有效性终末点为客观应答，如经独立的放射学观察使用RECIST评估。客观应答定义为完全或者部分应答，其基于分别≥4周的两个连续时期确定。将计算客观应答率的评估和95%置信区间(Blyth-Still-Casella)。主要分析群体将基于治疗群体；对于该分析，不具有至少一种基线后应答评估的患者将被认为是非应答者。此外，客观应答率将在有效性-可评价的群体中评估，将其定义为接受至少一种剂量的研究药物且经历至少一种基线后应答评估的患者或者在治疗时死亡的患者，该评估包括最小程度的对所有靶标损害的评估。

客观应答的持续时间针对具有客观应答的患者进行评估。客观应答的持续时间定义为从应答开始记录到所记录的疾病进展(包括分开的CNS进展)或者研究中来自任意原因的死亡之间的时间。对客观应答的持续时间的分开分析将基于IRF和研究者评估来进行。用于分析的处理检查的方法与如下针对PFS所述的相同。

无进展存活(PFS)定义为从治疗的第一天开始到有记载的疾病进展(包括分开的CNS进展)或者研究中来自任意原因的死亡(以首先发生的为准)的时间段。研究中的死亡定义为在最后一次给药GDC-0980的30天内由任何原因引起的死亡。PFS的分开分析将基于IRF和研究者的评估来进行。PFS将仅针对有效性-可评价的患者来评估。对于不具有疾病进展或者死亡的患者的PFS数据将在最后一次肿瘤评估时进行检查。对在6和9个月的中值PFS和PFS率的卡普兰-迈耶评估将适当地报告。

临床有效率(CBR)定义为在6个月具有完全或者部分应答或者稳定疾病的患者的比例。不具有至少一种基线后应答评估的患者将被认为未经历临床益处。将针对基于研究者和IRF评估的肿瘤评估来分开计算CBR。

安全性分析：接受任何量的GDC-0980治疗的所有患者将被包括在安全性分析中。将通过对在实验室测试结果中的不良事件、死亡和变化的汇总来评估安全性。针对所有患者的所有不良事件将被收集到安全性数据集。不良事件的逐字描述将对应于词典术语。所有记录的不良事件数据将按照研究位点、患者和周期来列出。出现在第一次治疗时或者出现在第一次治疗后的所有不良事件将通过对应的术语、适当的词典水平和NCI CTCAE,v3.0毒性级别来汇总。所有严重不良事件将分开列出且汇总。此外，将汇总症候CHF和/或者LVEF＜40%的发生率。将汇总在研究治疗期间报告的死亡以及在患者治疗停药之后在随访期间所报告的死亡。实验室数据将通过使用NCI CTCAE,v3.0毒性级别的级别来汇总。将汇总LVEF随时间的变化并通过制定的测量时间来列出。将列出对GDC-0980的抗体的存在。

药代动力学和药效学分析：将汇总对于GDC-0980的描述统计，包括谷值和峰值的平均值和中值。下述PK参数将按照第一至第四次给药以及其后的每次另外的给药来评估：AUC、最大血清浓度、CL、分布体积和半衰期。

患者-报道的结果评估：FACT-B以及FACT-B子模式(TOI-PFB)和患者的疼痛评估将用于探究GDC-0980对患者报告的症状的影响。平均评分和从基线到每个时间点的变化将针对所有有效性-可评价的患者、应答者以及具有稳定疾病的患者或者非应答者来评估。也对在每个时间点具有TOI-PFB评分的临床上显著的变化的患者比例进行评估。认为在TOI-PFB评分中的5个点的变化是临床上显著的。

临床应答者和非应答者的症状差异：作为探究终末点，将对临床应答者和非应答者之间的症状进展差异进行比较。以下患者将被排除在该分析之外：基线TOI-PFB评分对该患者不可用，或者基线后TOI-PFB评分对该患者不可用。

缺失数据：对于客观应答，不具有基线后肿瘤评估的患者将被认为是非应答者。对于应答持续时间和PFS，来自缺少随访的患者的数据将被包括在该分析中作为在最后日期(在该日期患者已知为无进展的，该日期定义为最后一次肿瘤评估的日期)的检查性观察。样品尺寸的确定：该研究被设计为确定GDC-0980在具有实体瘤和NHL的患者中的有效性和安全性。

统计方法

使用平均值、标准偏差、中位值、最小值和最大值来汇总连续数据。使用频率和百分数来汇总离散数据。

实施例3治疗过程中的评估

具有间皮瘤的三名患者以及具有肾上腺皮质癌的患者经RECIST显示出显著的肿瘤收缩。

实施例4实体瘤的应答评价标准(RECIST)

根据如下应用实体瘤的应答评价标准(RECIST)：Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauser EA,Wanders J,Kaplan RS,Rubinstein L,et al.New guidelines toevaluate the response to treatment in solid tumors.J Natl Cancer Inst2000;92:205–16)；以及如下。

肿瘤损害在基线的测量：在基线，肿瘤损害将如下分类：可测量的(该损害可在至少一维[所报告的最长直径]被精确测量为20mm(使用常规技术)或者10mm(使用螺旋CT扫描))或者不可测量的(所有其它损害，包括小损害[最长直径<20mm(使用常规技术)或者<10mm(使用螺旋CT扫描)]以及真实地不可测量的损害)。关于可测量性的术语"可评价的"并不是所推荐的且不会使用，这是因为其并未提供其它意义或者准确度。所有测量应该通过使用尺子或者测径器以度量符号来记录。所有基线评价应该以尽可能接近治疗开始时进行且从不在治疗开始前超过4周进行。认为真实不可测量的损害包括：骨损害、柔脑膜疾病、腹水、胸膜/心包积液、炎性乳房疾病、皮肤淋巴管炎/肺炎、胕疝(其未被证实且被成像技术观察到)以及胞囊损害。位于先前受照区域的肿瘤损害可能或者可不能被认为是可测量的，且在适当时必须在方案中定义条件，在该条件下应当考虑所述损害。

测量方法说明：相同的评估方法和相同的技术应该用于表征在基线和在随访过程中的每个鉴别的且报告的损害。当两种方法已经用于评估治疗的抗肿瘤效果时，基于成像的评价对于通过临床检验的评价是优选的。

临床检查：当临床上检测的损害处于表面(例如皮肤小结和可触及的淋巴结)时，它们将仅被认为是可测量的。在皮肤损害的情况下，推荐通过彩色摄影(包括用于评估损害尺寸的尺子)来记载。

胸部X-射线：胸部X-射线的损害可被接受作为可测量的损害，当其被清晰地限定且被充气肺围绕时。然而，CT是优选的。有关使用该评估方法以进行目标肿瘤应答评价的更详细内容提供于Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauser EA,Wanders J,Kaplan RS,Rubinstein L,et al.New guidelines toevaluate the response to treatment in solid tumors.(2000)J Natl Cancer Inst92:205–16。

CT和MRI：CT和MRI为目前用于测量针对应答评估所选的靶标损害的最有效的且重现性最好的方法。常规CT和MRI应当在切片厚度为10mm或者更薄的连续切割的情况下进行。螺旋CT应当通过使用5-mm连续重建程序来进行；该规格应用于胸部、腹部和骨盆的肿瘤，而头和颈的肿瘤以及骨端(extremities)的肿瘤通常需要特定的操作方案。

超声：当该研究的主要终末点为客观应答评价时，超声不应当用于测量肿瘤损害(其在临床上为不易受影响的)。其可用作为对于表面可触及的淋巴结、皮下损害和甲状腺结节的临床测量的可能的替代方法。超声也可用于证实通常经临床检验评估的表面损害的完全消失。

内窥镜检查和腹腔镜检查：针对目标肿瘤评价采用这些技术并未完全或者广泛地被证实有效。它们在该特定背景下的使用需要更复杂的仪器以及高的专业水平(其仅在某些中心可用)。因此，针对目标肿瘤应答采用这些技术应当被限制为在特定中心的合法使用的目的。然而，所述技术可用于证实在获得活检标本时的完全组织病理学应答。

肿瘤标记：单独使用的肿瘤标记不能用于评估应答。然而，对于在完全临床应答(当所有肿瘤损害已经消失)中所考虑的患者而言，如果标记最初高于正常上限，则它们必须恢复为正常水平。支持临床试验的对于前列腺特异性抗原以及CA(癌症抗原)125应答的标准化使用的特定的其它标准被证实为有效的。

细胞学和组织学：细胞学和组织学技术可用于区分在罕见病例中的部分应答和完全应答(例如，在治疗后区分在诸如生殖细胞肿瘤的肿瘤类型中遗留的良性损害以及遗留的恶性损害)。当可测量的肿瘤已经满足对于应答或者稳定疾病的标准时，需要对在治疗过程中出现或者恶化的任何渗出的新生物性质的细胞学确认。在所述情况下，收集的流体的细胞学检查将允许区分应答或者稳定疾病(渗出可为治疗的副作用)以及进行性疾病(如果确认了流体的新生物来源)。当新的技术被完全证实有效时，更好确认目标肿瘤应答的所述新技术将被整合至这些标准中以在肿瘤应答评价的背景下使用。

总体肿瘤负荷和可测量疾病的肿瘤应答评价和评估：为了评估客观应答，有必要的是评估在基线的总体肿瘤负荷，随后的测量将与其进行比较。仅在基线具有可测量疾病的患者应当包括在操作方案中，其中目标肿瘤应答为主要终末点。可测量疾病通过存在至少一种可测量损害来定义。如果所述可测量疾病被限制为单个的损害，则其新生物性质应当由细胞学/组织学所证实。

“靶标”和“非靶标”损害的基线记载：所有可测量的损害(每个器官最多5个损害且总计10个损害，代表所有涉及的器官)应当被鉴定为靶标损害且在基线记录和测量。靶标损害应当基于它们的尺寸(具有最长直径的那些)以及它们对于精确的重复性测量(通过成像技术测量或者临床上测量)的适应性进行选择。将计算所有靶标损害的最长直径的总和且报告为基线总和最长直径。所述基线总和最长直径将用作为表征目标肿瘤应答的参照。所有其它损害(或者疾病位点)应当被鉴定为非靶标损害且也应当在基线记录。不需要这些损害的测量，但是其各自的存在或者缺失应当在整个随访过程中注明。

靶标损害的应答标准和评价：标准已经由原始WHO手册进行改编，其考虑了仅针对所有靶标损害的最长直径的测量：完全应答-所有靶标损害消失；部分应答-靶标损害的最长直径的总和的至少30%降低，将基线总和最长直径作为参照；进行性疾病-从治疗开始或者出现一种或者多种新的损害开始，靶标损害的最长直径的总和的至少20%增加，将所记录的最小总和最长直径作为参照；稳定疾病-从开始治疗开始，其既不充分收缩以符合部分应答，也不充分增大以符合进行性疾病，将最小总和最长直径作为参照。

非靶标损害的评价：用于确定非靶标损害的目标肿瘤应答的标准的定义包括：完全应答-所有非靶标损害消失且肿瘤标记水平正常；不完全应答/稳定疾病-持续存在一种或者多种非靶标损害和/或者保持肿瘤标记水平高于正常限度；以及进行性疾病-一种或者多种新的损害出现和/或者现存的非靶标损害的明确进展。

IRF-独立评审机构；INV-研究者；客观应答-经两种连续的肿瘤评估(分别为至少28天)所确定的CR或者PR；临床益处-保持至少6个月的客观应答或者SD。

最佳总体应答的评价：最佳总体应答为由治疗开始直到疾病进展/复发所记录的最佳应答(针对进行性疾病将由开始治疗所开始记录的最小测量作为参照)。一般而言，患者的最佳应答指定将取决于两种测量的实现和确认标准。

表3提供了对于在靶标和非靶标损害(出现或者不出现新的损害)中的肿瘤应答的所有可能组合的总体应答。

表3

靶标损害	非靶标损害	新的损害	总体应答
				CR	CR	无	CR
CR	不完全应答/SD	无	PR
				PR	非-PD	无	PR
SD	非-PD	无	SD
				PD	任意	有或无	PD
任意	PD	有或无	PD
				任意	任意	有	PD

*CR＝完全应答；PR＝部分应答；SD＝稳定疾病；和PD＝进行性疾病

a.需要中断治疗而在此时无疾病进展的客观证据的健康状态完全恶化的患者应当归类为具有“症候恶化”。应当尽一切努力记载客观疾病进展，即使在中断治疗后。

b.可定义早期进展、早期死亡和不可避免性的条件为研究特异性的且应当在每个操作方案中清楚限定(取决于治疗持续时间和治疗周期)。

c.在某些情况下，困难的是将遗留的疾病与正常组织相区分。当对完全应答的评价取决于该决定时，在确认完全应答状态之前推荐对遗留的损害进行研究(细针抽吸/活组织检查)。

肿瘤重新评价的频率：在治疗过程中的肿瘤重新评价的频率应当为操作方案特异性的且适应于治疗的类型和方案。然而，在II期研究(其中治疗的有益效果未知)的背景下，每隔一个周期(即6-8周)的随访被认为是合理的。相比于这些而言较小的或者较大的时间期间可在具体的方案或者情况中被证实是适当的。在治疗结束后，对于重复性肿瘤评价的需要取决于II期试验是否具有作为目标的应答率或者事件(疾病进展/死亡)时间。如果事件时间是研究的主要终末点，则对于离开研究(出于除了在由操作方案确定的频率的预期事件之外的原因)的那些患者的常规重新评价是有必要的。通常使用长度为在研究中的长度的两倍的评价之间的间隔，但是未制定严格的规则。

应答的经证实的测量/持续时间：在临床试验中客观应答的确认的主要目标是避免过高评估应答率，其在非随机的其中应答为主要终末点的试验中观察到且有效使用。在该情况下，为了指定部分应答或者完全应答的状态，肿瘤测量中的变化必须通过重复评估(其应当在首次满足应答标准不少于4周后进行)来证实。由研究方案所确定的较长的期间也可为适当的。在稳定疾病的情况下，在以研究方案定义的最小期间(一般而言，不少于6-8周)进入研究之后，测量必须满足稳定疾病标准达至少一次。

实施例5用于评估在恶性胸膜间皮瘤中的应答的修改的RECIST标准

采用用于评估在恶性胸膜间皮瘤中的应答的修改的RECIST标准(Byrne MJ and Nowak AK.“Modified RECIST criteria for assessment ofresponse in pleural mesothelioma”.Annals of Oncology(2004)15:257-260)。

胸膜一维测量：六次测量的总和定义了胸膜一维测量。与胸壁或者纵隔垂直的肿瘤厚度应当在两个位置以CT扫描的横切上的三个分开水平测量。应当选择相距至少1cm且与胸腔的解剖学标志相关的横切以允许在之后的时间点的重现性评估。如果可测量的肿瘤以高于主支气管的分割水平存在，则优选测量在胸腔上部的横切中的肿瘤。在重新评估时，将胸膜厚度在相同位置在相同水平测量且经相同的观察者测量。注意到其不一定是在该水平的最大肿瘤厚度。

总体肿瘤测量：结节的、皮下的以及其它可二维测量的损害应当按照实施例7的RECIST标准进行单位尺度测量。

应答标准：完全应答(CR)定义为所有靶标损害的消失，并且不具有其它位置肿瘤的证据。部分应答(PR)定义为在总体肿瘤测量中至少30%的减少。对于CR和PR，确认的应答需要在分别为4周的两个时期进行重复观察。进行性疾病(PD)定义为相对于最低测量值，总体肿瘤测量值至少20%的增加，或者一个或者多个新的损害的出现。具有稳定疾病(SD)的患者为不能满足CR、PR或者PD标准的那些患者。

前述描述应理解为仅对本发明的原理进行示例说明。此外，由于众多修改和变化将对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此不期望将本发明限制为如上所述显示的精确构成和方法。相应地，可以认为，所有合适的修改和等效内容落在下述权利要求书所定义的本发明范围之内。

Claims

1.GDC-0980，用于治疗间皮瘤，所述GDC-0980具有以下结构：

2.GDC-0980在制备用于治疗间皮瘤的药物中的用途，所述GDC-0980具有以下结构：

3.GDC-0980在治疗间皮瘤中的用途，所述GDC-0980具有以下结构：

4.治疗间皮瘤的方法，包括向患有间皮瘤的患者给予治疗有效量的GDC-0980，所述GDC-0980具有以下结构：

5.权利要求4的方法，其中所述患者患有恶性胸膜间皮瘤。

6.权利要求4的方法，其中所述患者先前已经用化学疗法、放射疗法和/或者外科切除术治疗。

7.权利要求6的方法，其中所述患者先前已经用一种或者多种选自下述的化学治疗剂治疗：培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼和索拉非尼。

8.权利要求4的方法，其中以三周或者四周的期间每日向患者给予GDC-0980。

9.权利要求8的方法，其中所述三周期间之后为其中不向患者给予GDC-0980的一周休药期间。

10.权利要求4的方法，其中口服给予GDC-0980。

11.权利要求4的方法，其中所述GDC-0980的治疗有效量为每天1mg-100mg/患者体重。

12.权利要求4的方法，其中所述GDC-0980的治疗有效量为每天10mg-50mg/患者体重。

13.权利要求4的方法，进一步包括给予选自下述的化学治疗剂：培美曲塞、贝伐单抗、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或者索拉非尼。

14.权利要求4的方法，其中GDC-0980用选自下述的成分配制：微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、共聚维酮和硬脂酸镁。

15.权利要求4的方法，其中GDC-0980用选自下述的药用助流剂配制：二氧化硅、粉状纤维素、微晶纤维素、金属硬脂酸盐、铝硅酸钠、苯甲酸钠、碳酸钙、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉的滑石、Stearowet C、淀粉、淀粉1500、月桂硫酸镁、氧化镁以及它们的组合。

16.如前所述的本发明。