MX2013014151A - Metodos para tratar el mesotelioma con un compuesto inhibidor de la pi3k. - Google Patents

Metodos para tratar el mesotelioma con un compuesto inhibidor de la pi3k.

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mesothelioma
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Mika K Derynck
Jennifer O'hara Lauchle
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Se proporcionan métodos de tratamiento de pacientes de mesotelioma con un inhibidor dual de PI3K/mTOR, que es el GDC-0980: (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolino tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan- 1-ona y tiene la estructura:.

Description

- - MÉTODOS PARA TRATAR EL MESOTELIOMA CON UN COMPUESTO INHIBIDOR DE LA PI3K Ámbito de la invención La invención se refiere a métodos de uso de un compuesto inhibidor de la PI3K para el tratamiento del mesotelioma. La invención se refiere además a un compuesto inhibidor de la PI3K para utilizar en el tratamiento del mesotelioma. Ámbito de la invención Las fosfoinositido-3-quinasas (PI3K) son quinasas lipi-das que fosforilan a los lipidos en el resto 3-hidroxilo del anillo inositol ( hitman y col., Nature 332 , 664, 1988). Los fosfolipidos fosforilados en posición 3 (PIP3) generados por las Pl3-quinasas actúan como segundos mensajeros que reclutan quinasas con dominios de unión lipidos (incluidas las regiones de homología de plecstrina (PH)), como son la Akt y la quinasa-1 dependiente de fosfoinositidos (PDKl) . La unión de la Akt a las PIP3 de membrana provoca la traslocación de la Akt hacia la membrana plasmática, poniendo a la Akt en contacto con la PDKl, que es la que causa la activación de la Akt. La fosfatasa supresora tumoral, la PTEN, desfosforila a la PIP3 y, de este modo, actúa como regulador negativo de la activación de la Akt. Las quinasas PIP3 Akt y PDKl son importantes para la regulación de muchos procesos celulares, in- - - cluida la regulación del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia, la apóptosis y la motilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como el cáncer, la diabetes y la inflamación inmune (Vivanco y col., Nature Rev. Cáncer 2, 489, 2002; Phillips y col., Cáncer 83, 41, 1998).
La principal isoforma de la quinasa PI3 en el cáncer es la quinasa PI3 del grupo I, la pllO-a (alfa) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Otras isoformas intervienen en enférmedades cardiovasculares e inmuno-inflamatorias (Workman, P. , Biochem. Soc . Trans. 3_2, 393-396, 2004; Patel y col., Pro-ceedings of the American Association of Cáncer Research (resumen LB-247), 95a Convención Anual, 27-31 de marzo de 2004, Orlando, Florida, EE.UU.; Ahmadi, K. y Waterfield, M.D., En-cyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz, W.J., Lañe, M.D., coords.), Elsevier/Academic Press, 2004) . El mecanismo de la quinasa PI3/Akt/PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos contra el cáncer, ya que se espera que tales agentes inhiban la proliferación, inviertan la repre-sión de la apóptosis y superen la resistencia a los agentes citotóxicos que surge en las células cancerosas. Ya se han descrito inhibidores de la quinasa PI3 (Folkes y col., J.
- - Med. Chem. 51, 5522-5532, 2008; Yaguchi y col., Jour. of the Nat. Cáncer Inst. _98(8), 545-556, 2006).
El mecanismo de señalización PI3K-PTEN-AKT se desregula en un gran número de cánceres (Samuels, Y., Wang, Z., Bardellil, A. y col., High frequency of mutations of the PIK3CA gene en human cancers, en: Science 304 (5670), 554, 2004; Carpten, J. , Faber, A.L., Horn, C, "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cáncer", Nature 448, 439-444, 2007) .
El compuesto GDC-0980 (Genentech, Inc., Roche, RG-7422) despliega una amplia actividad en los modelos preclínicos de cáncer por xenograft (injerto ajeno), por ejemplo cáncer de mama, de ovarios, de pulmón y de próstata y se ha desarrollado para el potencial tratamiento oral del cáncer, incluidos los tumores sólidos y el linfoma no de Hodgkin ( agner, A.J., Burris, III H.A. , de Bono, J.S, y col., 21st AACR-NCI-EORTC * International Congress, 17 de noviembre de 2009, (resumen B137) "Pharmacokinetics and Pharmacodynamic biomarkers for the dual Pl3K/mTOR inhibitor GDC-0980: initial phase I eva-luation"; US 7888352; US 2009/0098135; US 2010/0233164) . En marzo de 2009 se inició una prueba de fase I con pacientes afectados por tumores sólidos o NHL; en abril de 2009 se inició una prueba de fase II; estas pruebas siguen en marcha en abril de 2010. En diciembre de 2010 se inició una prueba combinada de fase Ib en cáncer de mama metastásico. En julio de 2010 se planificó una prueba de fase II para cáncer de mama metastásico para la primera mitad de 2011; las pacientes deberán recibir el GDC-0980 combinado con terapia hormonal. Los resultados clínicos hasta el presente sugieren que el GDC-0980 puede ser beneficioso para pacientes afectados por tumores sólidos o cánceres hematológicos malignos (Sutherlin, D.P., Belvin, M. , Bao, L. y col., American Association for Cáncer Research, 102nd Annual Meeting, 04 de abril de 2011 (resumen 2787) ) .
El mesotelioma, más precisamente: el mesotelioma maligno, es una forma rara de cáncer que se desarrolla en el forro protector que tapiza muchos de los órganos internos del cuerpo, el mesotelio ("Current concepts in malignant pleural mesothelioma", Kaufman, Andrew J. , Pass, Harvey I., Expert Review of Anticancer Therapy 8(2), 2"93-303, 2008); "Malignant mesothelioma", Pass, Harvey I., Carbone, Michele, Chahinian, A. Philippe, coordinador: Kufe, Donald W., Cáncer Medicine 1_, 1225-1236, 2006) . El mesotelioma suele desarrollarse después de la exposición al asbesto (amianto) . El sitio más habitual es la pleura, el forro exterior de los pulmones y la pared interior del tórax. El mesotelioma puede formarse también en - - el peritoneo, el pericardio o la túnica vaginal (saco que envuelve los testículos) . La mayoría de personas que desarrollan el mesotelioma han trabajado en industrias en las que inhalaron partículas de asbesto o de vidrio o que de alguna manera han estado expuestos a polvo de asbesto y fibras. A diferencia del cáncer de pulmón, no existe relación entre el mesotelioma y el tabaquismo, pero el fumar aumenta en gran manera el riesgo de contraer otros tipos de cáncer inducidos por el asbesto. El mesotelioma pleural maligno de ( PM) es un tumor agresivo de pronóstico poco favorable, siendo su causa principal la exposición a las fibras de asbesto. Se ha previsto que la incidencia del MPM aumentará a nivel mundial durante la primera mitad de este siglo. Es sabido que el MPM es refractario a la mayoría de tratamientos ("Multidiscipli-nary treatment of malignant pleural mesothelioma" , Ceresoli, Giovanni Luca; Gridelli, Cesare; Santoro, Armando, en: Onco-logist 12J7), 850-863, 2007) y el único método de tratamiento es la quimioterapia de primera línea con cisplatino y anti-folato ("Targeted therapies in malignant pleural mesothelioma: a review of clinical studies", Greillier, Laurent; Marco, Sabine; Barlesi, Fabrice; en: Anti-Cancer Drugs 2_2(3), 199-205, 2011; "Malignant pleural mesothelioma", Stahel, Rolf A.; Felley-Bosco, Emanuela; Opitz, Isabelle; Weder, alter, en: - - Future Oncology 5(3), 391-402, 2009). Actualmente dispone de registro sanitario el pemetrexed en combinación con el cis-platino para el tratamiento de primera linea de pacientes afectados por mesotelioma pleural maligno no resectable ("The role of pemetrexed in the pharmacotherapy of malignant pleural mesothelioma", Zucali, P.A. ; De Vincenzo, F. ; Simonelli, M.; Lorenzi, E . ; Perrino, M. ; Santoro, A., en: Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2, 797-808, 2010; "Chemotherapy of malignant pleural mesothelioma: here are we now and where are we going?", Hillerdal, Gunnar, en: Annals of Respiratory Medicine 1{2), 17-21, 2010) . La resistencia al tratamiento quimioterapéutico y radioterapéutico hacen que el mesotelioma pleural maligno (MPM) sea difícil de controlar, a pesar de haberse cosechado resultados prometedores con el tratamiento multimodal. Los inhibidores de la tirosina-quinasa (TKI) que se dirigen a los factores de crecimiento, por ejemplo el van-detanib, dasatinib y los inhibidores de la angiogénesis, por ejemplo el bevacizumab, están entre los agentes más prometedores que ahora se hallan en evaluación en ensayos clínicos ("Molecular targets in malignant pleural mesothelioma treat-ment", Pasello, Giulia; Favaretto, Adolfo U.O., Current Drug Targets 10(12), 1235-1244, 2009; "Malignant pleural mesothelioma", Tsao, Anne S.; istuba, Ignacio; Roth, Jack A.; Kind- ler, Hedy Lee, en: Journal of Clinical Oncology 2^7(12), 2081-2090, 2009; "Malignant pleural mesothelioma : medical treat-ment update", Vorobiof, Daniel A.; Mafafo, Keorapetse, en: Clinical Lung Cáncer 1 (2), 112-117, 2009; "Chemotherapy of malignant pleural mesothelioma", Bertino, Pietro; Carbone, Michele,- Pass, Harvey, en: Expert Opinión on Pharmacotherapy 10(1), 99-107, 2009; "Molecular targets and targeted thera-pies for malignant mesothelioma", Palumbo, Camilla; Bei, Roberto; Procopio, Antonio; Modesti, Andrea, en: Current Medi-cinal Chemistry 15 (9) , 855-867, 2008) . Las acciones futuras del tratamiento incluyen el desarrollo de biomarcadores para un potencial exploración de alto riesgo de las personas expuestas al asbesto y un mayor conocimiento de los mecanismos que intervienen en la carcinogénesis de tipo mesotelioma ( "Therapeutic approaches to malignant mesothelioma", Pass, Harvey I.; Hahn, Stephen; Vogelzang, Nicholas, coordina-dor(es): Craighead, John E.; Gibbs, Alien R. , en: Asbestos and Its Diseases 326-345, 2008) .
Compendio de la invención La invención se refiere en general a métodos de tratamiento de pacientes de mesotelioma con el inhibidor dual GDC-0980 de mTOR/PI3K, cuyo nombre químico es (S) -1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3 , 2-d] - - - pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona y tiene la estructura: y los estereoisómeros, isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención incluye métodos, en los que el paciente tiene el mesotelioma pleural maligno y/o el paciente se ha tratado previamente con quimioterapia, radioterapia y/o resección quirúrgica, incluyendo los tratamientos con peme-trexed, bevacizumab, cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erlotinib, sunitinib o sorafenib.
Un aspecto de la invención incluye la administración diaria del GDC-0980 a intervalos de tres o cuatro semanas al paciente, incluyendo los casos en los que después del intervalo de tres semanas se sigue con un intervalo de una semana de descanso, en la que no se administra el GDC-0980 al paciente .
Una forma de ejecución ilustrativa de los métodos consiste en la administración oral del GDC-0980.
Una forma de ejecución ilustrativa de los métodos consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del GDC-0980 de 1 mg a 100 mg al día según el peso corporal del paciente o de 10 mg a 50 mg al día según el peso corporal del paciente .
Una forma de ejecución ilustrativa de los métodos consiste en administrar también al paciente un agente quimiote-rapéutico elegido entre el pemetrexed, bevacizumab, cispla-tino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erloti-nib, sunitinib y sorafenib.
Una forma de ejecución ilustrativa de los métodos consiste en formular el GDC-0980 es con un ingrediente elegido entre la celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, croscarmelosa sódica, copovidona y estearato magnésico.
Una forma de ejecución ilustrativa de los métodos consiste en la formulación del GDC-0980 con un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido entre dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódico, benzoato sódico, carbonato cál-cico, silicato cálcico, almidón de maíz, carbonato magnésico, talco libre de asbesto, Stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato magnésico, óxido magnésico y combinaciones de los mismos.
- - La invención se refiere en general al inhibidor dual GDC-0980 de mTOR/Pl3K, cuyo nombre químico es (S) -1- (4- ( (2-(2-aminopirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] -pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona y tiene la estructura: y los estereoisómeros, isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables del 'mismo para el uso en el tratamiento de pacientes de mesotelioma.
La invención se refiere en general al inhibidor dual GDC-0980 de mTOR/Pl3K, cuyo nombre químico es (S ) -1- (4- ( (2-(2-aminopirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] -pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona y tiene la estructura: - - y los estereoisómeros, isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el uso en el tratamiento de pacientes de mesotelioma.
La invención se refiere en general al uso del inhibidor dual GDC-0980 de mTOR/PI3K, cuyo nombre químico es (S)-l-(4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] -pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona y tiene la estructura: y los estereoisómeros, isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento de pacientes de mesotelioma.
Un aspecto de la invención incluye al compuesto GDC-0980, cuyo nombre químico es (S) -1- ( 4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) metil) -piperazin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona para el uso en el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y/o para el tratamiento de pacientes que previamente se han tratado con quimioterapia, radioterapia y/o resección quirúrgica, incluidos - - los tratamientos con pemetrexed, bevacizumab, cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erlotinib, sunitinib y sorafenib.
Un aspecto de la invención incluye el uso del compuesto GDC-0980, cuyo nombre químico es (S) -1- (4- ( (2- (-2-amino-pirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y/o para el tratamiento de pacientes que se han tratado previamente con quimioterapia, radioterapia y/o resección quirúrgica, incluidos los tratamientos con pemetrexed, bevacizumab, cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erlotinib, sunitinib y sorafenib.
La invención se refiere en general al uso del inhibidor dual GDC-0980 de mT0R/PI3K, cuyo nombre químico es (S)-l-(4-( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] -pirimidin-6-il ) metil ) piperazin-l-il ) -2-hidroxipropan-l-ona y tiene la estructura: - - y los estereoisómeros, isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de pacientes de mesotelioma .
En un aspecto de la invención, el uso mencionado antes es para tratar el mesotelioma pleural maligno y/o para tratar pacientes que se han tratado previamente con quimioterapia, radioterapia y/o resección quirúrgica, incluidos los tratamientos con pemetrexed, bevacizumab, cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erlotinib, sunitinib y so-rafenib .
Un aspecto de la invención incluye la administración del compuesto GDC-0980 diariamente en intervalos de tres o cuatro semanas al paciente, incluidos los casos en los que el intervalo de tres semanas se continúa con un intervalo de una semana de reposo, en la que no se administra el GDC-0980 al paciente .
Una forma de ejecución ilustrativa de la invención es la administración oral del GDC-0980.
Una forma de ejecución ilustrativa de la invención es la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del GDC-0980 comprendida entre 1 mg y 100 mg al día en función - - del peso corporal del paciente o entre 10 mg y 50 mg al dia en función del peso corporal del paciente.
Una forma de ejecución ilustrativa de la invención consiste también en la administración al paciente de un agente quimioterapéutico elegido entre el pemetrexed, bevacizumab, cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erlotinib, sunitinib y sorafenib.
Una forma de ejecución ilustrativa de la invención consiste en formular el GDC-0980 con un ingrediente elegido en-tre la celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, cros-carmelosa sódica, copovidona y estearato magnésico.
Una forma de ejecución ilustrativa de la invención consiste en la formulación del GDC-0980 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido entre dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódico, benzoato sódico, carbonato cálcico, silicato cálcico, almidón de maíz, carbonato magnésico, talco libre de asbesto, Stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato magnésico, óxido magnésico y combinacio-nes de los mismos.
Descripción detallada de las formas de ejecución ejemplares - - Ahora se hará referencia en detalle a ciertas formas de ejecución de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. La invención se describirá en combinación con las formas de ejecución enumeradas, pero se da por supuesto que estas no están diseñadas para limitar la invención a dichas formas de ejecución. Al contrario, se pretende que la invención abarque todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención que se define en las reivin-dicaciones. Los expertos reconocerán que hay muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos, que podrían utilizarse para la puesta en práctica de la presente invención. La presente invención no está limitada en modo alguno a los métodos y materiales descritos. En el caso de que una o más de las citas de la bibliografía técnica, patentes y materiales similares incorporados difieran de o estén en contradicción con esta solicitud, incluidos pero sin limitarse a ellos los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas o similares, entonces esta solicitud prevalece.
Definiciones Los términos "comprender", "incluir" e "incluyendo" empleados en esta descripción y en las reivindicaciones indican la presencia de las características mencionadas, números enteros, componentes o pasos, pero no excluyen la presencia ni la adición de una o más de tales características, números enteros, componentes, pasos ni grupos de los mismos.
Los términos "tratar" y "tratamiento" indican tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas, en las que se pretende prevenir o frenar (reducir) el cambio o trastorno fisiológico no deseado, por ejemplo el desarrollo o la propagación del cáncer. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a: alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estado patológico estabilizado (es decir, que no empeora) , dilación o freno del progreso de la enfermedad, mejora y paliación del estado patológico o remisión (total o parcial) , tanto detectable como indetectable . "Tratamiento" puede indicar también la prolongación de la supervivencia, si se compara con la supervivencia esperada de un sujeto que no reciba tratamiento. Las personas que necesitan tratamiento incluyen a aquellas que ya han contraído el estado patológico o trastorno y aquellas, en las que se intenta prevenir la aparición del estado patológico o trastorno.
- - La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, aquí descritos. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento puede reducir el número de las células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y con preferencia detenor) la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y con preferencia detenor) la metástasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Según la medida, en la que el medicamento puede prevenir el crecimiento y/o puede matar las células cancerosas existentes, dicho medicamento podrá ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer puede medirse la eficacia, por ejemplo, evaluando el tiempo de progresión de la enfermedad (TTP) y/o determinando el grado de respuesta (RR) .
- - Los términos "cáncer" y "canceroso" indican o describen un estado fisiológico de los mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular desregulado. Un "tumor" consta de una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o enfermedades linfoides malignas. Los ejemplos más concretos de dichos cánceres incluyen el cáncer de células escamosas (p.ej. el cáncer de células escamosas epiteliales) , el cáncer pulmonar, incluido el cán-cer pulmonar de células pequeñas, el cáncer pulmonar de células no pequeñas ("NSCLC"), el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma escamoso de pulmón, el cáncer de peritoneo, el cáncer hepatocelular, el cáncer gástrico o de estómago, incluido el cáncer gastrointestinal, el cáncer de páncreas, el glio-blastoma, el cáncer cervical, el cáncer de ovarios, el cáncer de hígado, el cáncer de vejiga, el hepatoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer rectal, el cáncer colo-rrectal, el carcinoma de endometrio o uterino, el carcinoma de las glándulas salivales, el cáncer de riñon o renal, el cáncer de próstata, el cáncer de vulva, el cáncer de tiroides, el carcinoma hepático, el carcinoma anal, el carcinoma de pene, así como el cáncer de cabeza y cuello.
- - La "supervivencia sin progresión" (PFS) es el tiempo comprendido entre el primer día de tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad (incluida la progresión del SNC aislado) o la muerte por cualquier causa en estudio, tomando la que ocurra en primer lugar.
"Supervivencia total" es el tiempo comprendido entre el primer día del tratamiento y la muerte por cualquier causa.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil para el tratamiento del cáncer, con independencia del mecanismo de acción. Los grupos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antime-tabolitos, alcaloides antimitóticos de origen vegetal, antibióticos citotóxicos/antitumorales , inhibidores de topoisome-rasas, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de quinasa. Los agentes quimioterapéuticos incluyen a los compuestos empleados en "terapia dirigida" y quimioterapia convencional. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: al pemetrexed (ALI TA®, Eli Lilly Co., CAS n° 137281-23-3), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm., CAS n° 183321-74-6), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis ) , 5-FU (fluorura-cilo, 5-fluor-uracilo, CAS n° 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS n° 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS n° 15663-27-1), carbo-platino (CAS n° 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech) , temozolomida ( -metil-5-oxo-2,3,4,6, 8-pentazabi-ciclo [4,3,0] nona-2, 7, 9-trieno-9-carboxamida, CAS n° 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough) , tamoxifeno ( (Z) -2- [4- ( 1, 2-difenilbut-l-enil) fenoxi] - ?,?-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) y do-xorrubicina (ADRIAMICINA®) , Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Más ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: al dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825, Bristol Myers Squibb, n° de reg. CAS 302962-49-8), oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi) , bor-tezomib (VELCADE®, Millennium Pharm. ) , sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca) , SF-1126 (inhibidor de la PI3K, Se-mafore Pharmaceuticals ) , BEZ-235 (inhibidor de la PI3K, Novartis) , XL-147 (inhibidor de la PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , leu-covorina (ácido fólico) , rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , - - lonafarnib ( SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough) , sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, As-traZeneca) , irinotecan (CA PTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifar-nib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sin Cremop-hor) , formulaciones de nanoparticulas de paclitaxel de ingeniería de albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaum-berg, II.), vandetanib ( rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca) , cloranmbucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , temsirolimus (TORISEL®, Wyeth) , pazopanib (GlaxoSmithKline) , canfosfamida (TELCYTA®, Telik) , tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®) ; sulfonatos de alquilo, por ejemplo el busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas por ejemplo la benzo-dopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y meti-lamelaminas incluidas la altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilo-melamina; acetogeninas (en especial la bulatacina y la bula-tacinona) ; una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecan) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (en especial la criptoficina 1 y la criptofici-na 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos sus análogos sintéticos, el KW-2189 y el CB1-TM1); eleuterobina; pancratista- - - tina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, por ejemplo el clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato del óxido de la mecloretamina, melfalano, novembiquina, feneste-riña, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitro-soureas, por ejemplo la carmustina, clorozotocina, fotemusti-na, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos, por ejemplo los antibióticos de enediina (p.ej., caliqueamicina, caliqueamicina-gammall , caliqueamicina-omegall (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 33, 183-186, 1994); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, por ejemplo el clodronato; una esperamicina ; asi como el cromóforo neocarzinostatina y los cromóforos afines de antibióticos de la cromoproteina enediina) , aclacino-misinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cro-momicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomor-folino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y deoxido-xorrubicina) , epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemo-rrubicina, marcelomicina, mitomicinas por ejemplo la mitomi-cina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, pe-plomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubi-cina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, - - zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos , por ejemplo el metotrexato y 5-fluoruracilo (5-FU) ; análogos de ácido fóli-co, por ejemplo la denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, por ejemplo la fludarabina, ß-mercaptopurina, tiamipurina, tioguanina; análogos de piri-midina, por ejemplo la ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enoci-tabina, floxuridina; andrógenos, por ejemplo la calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; compuestos contra la secreción de las glándulas suprarrenales, por ejemplo la aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenantes de ácido fólico, por ejemplo el ácido frolinico; aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido amino-levulinico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; desfofamina; demecolcina; diaziquona; elforniti-na; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides por ejemplo la maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mito-xantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina ; fenamet; pi-rarrubicina; losoxantrona ; ácido podofilinico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK® complejo de polisacárido (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofi-rano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; - - 2, 2' , 2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina ; manomustina; mitobronitol ; mitolac-tol; pipobromano; gacitosina; arabinósidos ("Ara-C") ; ciclo-fosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexa-to; análogos de platino, por ejemplo el cisplatino y carbo-platino; vinblastina; etoposido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxan-trona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINA®, n° de reg. CAS 71486-22-1); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche) ; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluormetilor-nitina (DMFO) ; retinoides, por ejemplo el ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los anteriores.
El término "prospecto" se emplea para indicar las instrucciones que habitualmente se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o avisos relativos al uso de tales productos terapéuticos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para indicar las sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención.
- - Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a las sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonico-tinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, malea-to, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato ( "mesilato" ) , etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoa-to (es decir, 1, 1' -metileno-bis (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula, por ejemplo un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga del compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que los múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por consiguiente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones .
Un "acontecimiento (resultado) adverso" (adverse event, AE) es cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable e inesperado, asociado temporalmente con el uso de un producto - - (medicinal) investigado o con otra intervención impuesta por el protocolo, con independencia de la atribución, e incluye: los AE no observados previamente en el paciente, que surgen durante el periodo en el que se informa del AE especificado en el protocolo, incluidos los signos o síntomas asociados con el cáncer de mama, que no estaban presentes antes del período en el que se informa del AE; las complicaciones que surgen como resultado de las intervenciones exigidas por el protocolo (p.ej. procedimientos invasivos, como son las biop-sias) ; si fuera aplicable, los AE que ocurren antes de asignar el tratamiento de estudio asociado con lavado para eliminar restos de medicación, sin iniciación de tratamiento ni otra intervención exigida por el protocolo; las condiciones médicas preexistentes (distintas del estado patológico en estudio) , que el investigador juzgue que han empeorado en severidad o en frecuencia o que hayan cambiado de carácter durante el período en el que se informa del AE especificado por el protocolo.
Un resultado adverso se clasifica como "resultado ad-verso serio" (SAE) si cumple los criterios siguientes: tiene un desenlace fatal (es decir, el AE provoca o conduce a la muerte) ; amenaza para la vida (es decir, el AE, a criterio del investigador, coloca al paciente en un riesgo de muerte - - inmediata, pero no se incluyen los AE que, si hubieran ocurrido de forma más severa, hubieran causado la muerte) ; requiere o prolonga la hospitalización del paciente internado; se traduce en una incapacidad persistente o significativa (es decir, el AE produce una alteración sustancial de la capacidad del paciente para realizar las funciones vitales normales) ; se traduce en un defecto de nacimiento o anomalía con-génita en un bebé o recién nacido de una madre expuesta al producto investigado; o se considera un acontecimiento médico significativo por parte del investigador en base a su criterio médico (p.ej. puede poner en riesgo al paciente o puede requerir la intervención médica/quirúrgica para prevenir uno de los desenlaces recién enumerados) . Los todos los AE que no cumplen los criterios de serios se considerarán AE no serios. Los términos "severo" y "serio" no son sinónimos. La severidad (o intensidad) indica el grado de un AE especifico, p.ej. un infarto de miocardio suave (grado 1), moderado (grado 2) o severo (grado 3) (véase la sección 5.2.2). "Serio" es una definición reglamentaria (ver la definición anterior) y se basa en el paciente o desenlace del acontecimiento o criterios de acción asociados normalmente con los acontecimientos que generan una amenaza para la vida o las funciones del paciente. La seriedad (no la severidad) sirve como guia para definir las obligaciones de redactar el informe reglamentario por parte del encargado, informe dirigido a las autoridades sanitarias correspondientes. La severidad y la seriedad deberían evaluarse por separado cuando se están anotando los AE y los SAE en el eCRF.
Abreviaturas y definición de los términos - - GDC-0980 La presente invención incluye tratamientos terapéuticos con el compuesto GDC-0980, un inhibidor de molécula pequeña de la PI3K y mTOR, (n° de reg. CAS 1032754-93-0), que tiene la estructura: y el siguiente nombre químico: (S) -1- (4- ( (2- (2-amino-pirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona (US 7888352; US 2009/0098135; US 2010/0233164). Tal como se emplea aquí, el GDC-0980 incluye a todos los estereoisómeros , isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
El GDC-0980 es un inhibidor potente y selectivo, administrado por vía, oral, de la PI3K de clase I y de la quinasa mTOR, que tiene los siguientes valores IC50 bioquímicos "in vitro" contra las isoformas de clase I de la PI3K: pllOa (alfa) 4,8 nM; ????ß (beta) 26,8 nM; pllO (gamma) 13,8 nM; pllOd - - (delta) 6,7 n ; mTORKi 17,3 nM. El GDC-0980 es selectivo de la PI3K frente a un amplio abanico (panel) de quinasas (> 145) , incluidos otros miembros del grupo de las fosfatidili-nositol-quinasas . En las líneas celulares PC3 y CF7-neo/ HER2, el compuesto presenta valores IC50 de 307 y 320 nM, respectivamente. El GDC-0980 es estable en los microsomas y hepatocitos humanos, despliega una actividad baja contra el hERG (IC50 > 100 microM) y no muestra respuestas significativas en el ensayo de exploración del receptor (n = 68; GDC-0980 = 10 microM) . Se observa una eliminación (por vía renal) entre moderada y elevada en roedores (60 mi /min/ kg) y perros (12 ml/min/kg) . La vida media terminal del compuesto es de 6 a 18 h, con aumentos proporcionales a la dosis en los valores AUC y Cmax después de la administración de una sola dosis por vía oral. El GDC-0980 (de 25 a 150 mg/kg al día por vía oral) es eficaz en múltiples modelos de injerto ajeno (xenograft) , incluidos los injertos ajenos de próstata PC3 PTEN y de mama MCF7.1 E545K en ratón. En el modelo de injerto ajeno de cáncer de mama MDA-MB-361.1 , el GDC-0980 produce una inhibición significativa del crecimiento cuando se aplica en una dosis mínima de 1,0 mg/kg al día.
Objetivos del estudio clínico - - En este estudio de fase I se evalúa la seguridad y la eficacia (manifestada en el grado de respuesta objetiva y en la duración de la respuesta objetiva) del GDC-0980 en pacientes con tratamientos previos, tal como se describe a continuación .
Los objetivos primarios del estudio clínico de fase I son evaluar el grado de respuesta objetiva (mediante la comprobación radiológica independiente) de los pacientes tratados con el GDC-0980 y caracterizar la seguridad y tolerabili-dad del GDC-0980 en esta población de pacientes. Los objetivos secundarios de este estudio son seguir caracterizando la eficacia del GDC-0980 en esta población de pacientes, midiendo la duración de la respuesta objetiva, el grado de beneficio clínico (CBR) , que es la proporción de pacientes con CR, PR y SD al cabo de 6 meses, los objetivos de la supervivencia total y la supervivencia sin progresión (PFS) sobre la base de exámenes radiológicos independientes y caracterizar la farmacocinética del GDC-0980 en esta población de pacientes.
Los objetivos exploratorios de este estudio son: (i) investigar si el nivel de amplificación del gen PI3KCA (evaluado por hibridación de fluorescencia "in situ", "FISH") y/o por expresión del mRNA, evaluada por una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en teji- - - dos tumorales de archivo, guarda relación con la eficacia del GDC-0980; (ii) investigar si los niveles de expresión del PIK3CA en tejidos tumorales de archivo guarda relación con la eficacia del GDC-0980; (iii) realizar un análisis exploratorio de la exposición-efecto para investigar la relación entre la farmacocinética del GDC-0980 y ' el efecto farmacológico (p.ej., eficacia, seguridad); y (iv) medir el cambio de la linea de base del pAKT y/o otros biomarcadores de mecanismo en plasma rico en plaquetas y en células de plasma maligno (de pacientes que sufren mieloma múltiple) .
Se ha desarrollado un modelo PK/PD no clínico de inhibición de crecimiento tumoral utilizando el modelo de respuesta indirecta (Jusko, W.J., "Pharmacodynamics of chemothe-rapeutic effects: dose-time-response relationships for phase-nonspecific agents", J. Pharm. Sci. 60_, 892-5, 1971) para ajusfar los datos de exposición y de inhibición de crecimiento en base a cuatro grupos de ensayos, en los que se examinan modelos y dosis variables en los injertos ajenos de MDA-MB-361.1. Después se utiliza el modelo PK/PD para predecir la exposición mínima requerida para lograr una inhibición del 50 % del crecimiento tumoral, empleando los datos de PK previstos y los datos PD no clínicos. Esta exposición se determina previamente con un valor AUC de aproximadamente 1,7 µ? x h.
- - En base al escalado alométrico del MLP, con una dosis diaria de aproximadamente 18 mg se puede conseguir esta exposición. El escalado de la dosis se continuará hasta la MTD, incluso cuando se rebasa la exposición a 1,7 µ? x h y se tolera bien, ya que todos aceptan que los modelos de injertos ajenos de tumores no son absolutamente predictivos de la respuesta clínica (Sausville y Burger, 2006) .
Evaluaciones de la eficacia: las respuestas tumorales se dividen en las siguientes categorías: respuesta completa (CR) , respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD) con arreglo a los "criterios de evaluación de respuestas en tumores sólidos" (RECIST) de Theras-se, P., Arbuck, S.G., Eisenhauser, E.A., Wanders, J. , Kaplan, R.S., Rubinstein, L. y col., publicados en el artículo "New guidelines to evalúate the response to treatment in solid tumors", J. Nati. Cáncer Inst. 92, 205-16, 2000. Las evaluaciones tumorales (CT y/o las imágenes generadas por escaneo de resonancia magnética [ RI] ) se realizan aproximadamente cada 6 semanas, con independencia de los retrasos, interrup-ciones o reducciones. Los escaneos de huesos y cerebro (ya sea CT, ya sea MRI) pueden realizarse en el momento inicial (en la línea de base) y, si fuera indicado clínicamente, durante el estudio. Las decisiones de gestión del paciente se toman en base a las evaluaciones del tumor realizadas por los investigadores. Los objetivos del estudio primario relativos a la respuesta se determinan con un examen radiológico independiente de los escaneos del paciente, siendo secundarias las evaluaciones basadas en los informes del investigador. Si una lesión no estudiada no puede evaluarse en el momento de la evaluación del tumor durante el seguimiento, los pacientes podrán considerarse todavía como evaluables en cuanto a su respuesta en dicho momento, en el supuesto de que se midan (determinen) todas las lesiones estudiadas. Los pacientes que presentan lesiones no estudiadas, que no se evalúan en un momento determinado, se evaluarán en cuanto tengan respuesta parcial o sean enfermedad estable o enfermedad progresiva. Todas las lesiones, estudiadas y no estudiadas, se evalúan antes de que la respuesta se considere confirmada. Para reducir la frecuencia de lesiones no estudiadas no evaluables, se comparan las lesiones óseas visibles en el escaneo CT inicial en forma de lesión o lesiones no estudiadas para el seguimiento, se comparan con las lesiones óseas identificadas en el escaneo de huesos de la línea base, si es posible, cuando las lesiones no son visibles en ninguna de las dos modalidades o no se puedan evaluar de forma fácil y reproducible.
- - Métodos de tratamiento: fundamento de la evaluación de un conjunto (cohorte) de pacientes de mesotelioma pleural refractario en estadio 2 Los pacientes de mesotelioma pleural recidivante o refractario se encuadran en el estadio de expansión (estadio 2) para caracterizar la seguridad, los perfiles PK y PD y el efecto preliminar del GDC-0980 en la dosis y régimen propuestos de agente único para futuros estudios. La quinasa PI3 y la mTOR son dianas terapéuticas atractivas en caso de mesotelioma pleural maligno. Las lineas celulares dé mesotelioma tienen niveles más elevados de Ras activada que las lineas celulares mesotiales no transformadas (Patel, M.R., Jacobson, B.A. , De A y col., "Ras pathway activation in malignant me-sothelioma", en: J. Thorac. Oncol. 9, 789-95, 2007) . Las mutaciones Ras raramente aparecen en el mesotelioma, mientras que hay evidencias de que la activación de la Ras y PI3K/AKT/ mTOR puede tener lugar por diversos mecanismos celulares. Se ha constatado que las tirosina-quinasas de receptor (RTK) , por ejemplo el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor de factor de crecimiento de tipo insulina y el c-MET que señalizan a través de la Ras y PI3K/Akt/mTOR, se activan en los mesoteliomas (Tolnay, E . , Kuhnen, C, ietege, T. y col., "Hepatocyte growth factor/scatter factor and its - - receptor c-Met are overexpressed and associated with an in-creased microvessel density in malignant pleural mesothelio-ma", en: J. Cáncer Res. Clin. Oncol . 1_24, 291-96, 1998; Thirkettle, I., Harvey, P., Hasleton, P.S. y col., "Immunore-activityd for cadherins, HGF/SF, met and erbB-2 in pleural malignant mesotheliomas" , en: Histopathology 3_6, 522-528, 2000) . Un mecanismo molecular adicional de desregulación de señalización de la PI3K/mTOR inactiva las mutaciones en el gen supresor tumoral, el PTEN. La pérdida de expresión del PTEN medida por inmunohistoquimica se ha documentado en el 62 % de las 341 muestras de mesotelioma humana y guarda una relación negativa con la supervivencia total, con independencia del subtipo histológico (Optiz y col. 2008). La inactivación bialélica del gen supresor tumoral NF2, que codifica a la proteina merlina, se ha identificado en aproximadamente el 40-50% de los mesoteliomas malignos (Bianchi, A.B., Mitsuna-ga, S.I., Cheng, J.Q. y col., "High frequency of inactivating mutations in the neurofibromatosis type 2 gene (NF2) en pri-mary malignant mesotheliomas", en: Proc. Nat . Acad. Sci. USA 92, 10854-8, 1995; Sekido, Y., Pass, H.I., Bader, S. y col., "Neurofibromatosis type 2 (NF2) gene is somatically mutated in mesothelioma but not in lung cáncer", en: Cáncer Res. 55 , 1227-31, 1995) . Los modelos murinos de' deleción heterocigóti- - - ca del NF2 tienen niveles elevados de AKT fosforilado (Al-tomare, D.A., Huihong, Y., Guang-Hui, X. y col., "Human and ouse mesotheliomas exhibit elevated AKT/PKB activity, which can be targeted pharmacologically to inhibit tumor cell growth", en: Oncogene 2_4, 6080-9, 2005) . Recientemente se ha demostrado que la pérdida de expresión de la merlina se traduce en la activación de la señalización de la mTOR en muestras de mesotelioma maligno (Lopez-Lago, M.A., Okada, T., Murillo, M.M. y col., "Loss of the tumor suppressor NF2/Merlin constitutively activates integrin-dependent mTORCl signaling", en: Mol. Cell. Biol. 15, 4235-49, 2009) .
De modo consistente con la frecuencia de las alteraciones RTK, PTEN y NF2 en el mesotelioma y sus alteraciones previstas bioquímicamente en la señalización PI3K/AKT/mTOR, el 60% de las muestras de mesotelioma humano presentan una fosforilación elevada de la AKT y mTOR. Por otro lado, la inhibición farmacológica de la PI3K afectada la supervivencia celular y cuando se combina con cisplatino se traduce en una respuesta más intensa que la de un agente solo (Altomare, D.A., 2005). Además, las células del mesotelioma carecen de la expresión de la merlina, lo cual guarda relación con la señalización activada de la mTOR y la mayor sensibilidad a la rapamicina (Lopez-Lago, M.A., 2009). Estos datos combinados con la actividad clínica descrita durante el escalado de dosis en este estudio de fase I justifican la ulterior exploración de la seguridad y eficacia del GDC-0980 en el mesotelio-ma pleural refractario.
Las medidas de resultados primarios incluyen: (i) aparición de toxicidades limitadoras de la dosis (DLT) , definidas con un grado NCI CTCAE y dosis asociada de GDC-0980; (ii) aparición de resultados adversos con un grado NCI CTCAE y dosis asociada de GDC-0980; (iii) aparición de anomalías de grados 3 y 4 en los parámetros de laboratorio relativos a la seguridad y dosis asociada de GDC-0980; (iv) parámetros K, incluido el tiempo hasta la concentración máxima (tmax) , Cmax, concentración mínima (Cmin) , tl/2; y (v) exposición (AUC) después de la administración de dosis única y múltiples del GDC-0980.
Las medidas de resultados secundarios incluyen: (i) Cmax y AUC en condiciones de ayuno; y (ii) la mejor respuesta del conjunto, duración de la respuesta objetiva (OR) y supervivencia sin progresión (PFS) de los pacientes con enfermedad medible con arreglo a RECIST, de los pacientes con NHL con arreglo a IWG, de los pacientes con MM (mieloma múltiple) con arreglo a EBMT y de los pacientes con mesotelioma en el estadio 2 con arrreglo al RECIST modificado.
- - Actividad antitumoral Los pacientes tratados por los métodos de la invención incluyen a aquellos, a los que se les ha diagnosticado un mesotelioma y tienen un historial previo de tratamiento que incluye la quimioterapia, radioterapia y/o resección quirúrgica .
El análisis primario de los datos de la actividad antitumoral incluye evaluaciones de pacientes: A una mujer de 55 años se le diagnosticó un cáncer adreno-cortical en 2004 y se sometió previamente a un tratamiento quirúrgico de la enfermedad metastásica que se habia extendido al hígado, paredes de la pelvis y peritoneo. La paciente se encuadra en un régimen de 40 mg de GDC-0980 (AUC 0-24h -4,1 µ?·?) al día durante un período de 28/28 días y presentó una disminución del 22% de la lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 1 y una disminución del 39% después de 3 semanas de tratamiento del ciclo 2. La administración del GDC-0980 se interrumpe en el ciclo 2 debido a los resultados adversos de ALT creciente de grado 2 y sarpullido de grado 3. La paciente permanece en estudio con una dosis reducida de GDC-0980. La lesión subhepática derecha se representa en las imágenes PET.
- - A un hombre de 60 años se le diagnosticó un cáncer de mesotelioma epitelioide cuatro años antes, se trató previamente con XRT y cisplatino/pemetrexed . El análisis del tejido tumoral del archivo indica una mutación R88Q en el exón 2 del PIK3CA. El paciente se encuadra en un régimen de 8 mg al día de GDC-0980 (AUC 0-24h -0,4 µ?·1 ) de 21/28 dias de tratamiento y presenta una reducción del 26 % de las lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 2. El paciente sigue en estudio durante unos 4,5 meses antes de la progresión de la enfermedad. La enfermedad mediastinica se representa en las imágenes PE .
A una mujer de 32 años se le diagnosticó un cáncer de mesotelioma de peritoneo siete años antes, se trató previamente con XRT y cisplatino/pemetrexed. Se encuadra la paciente en un régimen de 32 mg al dia de GDC-0980 (AUC 0-24h -4,4 µ?·?) durante 21/28 dias y presentó una disminución del 28% de las lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 6. La paciente se halla actualmente en estudio después de 1 año y 3 meses. En las imágenes PET se representa el nodulo peri-toneal de la fosa iliaca izquierda.
A un hombre de 73 años se le diagnosticó un mesotelioma pleural epitelioide 3 años antes, se trató previamente con dos tipos de régimen: cisplatino/pemetrexed y carbopla- tino/pemetrexed. El paciente se encuadra en un régimen de 50 mg al día de GDC-0980 (AUC 0-24h ~3 µ?·?) durante 21/28 días y presenta un reducción del 26% de las lesiones tratadas según el RECIST al término de los ciclos 1 y 2.
A una mujer de 72 años se le diagnosticó un mesotelioma pleural 3 años antes, se trató previamente con los dos regímenes siguientes: cisplatino/pemetrexed y carbopla-tino/pemetrexed. Se encuadra la paciente en un régimen de 40 mg al día de GDC-0980 durante 28/28 y presenta una disminución de las lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 1 (cantidad de la disminución preliminar y cuantifica-da) .
A un hombre de 59 años se le diagnosticó un mesotelioma pleural 2 años antes, se trató previamente con cisplatino/pemetrexed. Se encuadra el paciente en un régimen de 50 mg al día de GDC-0980 (AUC 0-24h ~3 µ?·?) durante 21/28 días y presentó una disminución de las lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 1 (cantidad de la disminución preliminar y cuantificada) .
Formulaciones El GDC-0980 puede formularse con arreglo a la práctica farmacéutica estándar para su utilización en una combinación terapéutica para el tratamiento terapéutico (incluido el tra- - - tamiento profiláctico) de trastornos hiperproliferativos de los mamíferos, incluidos los seres humanos. La invención proporciona una composición farmacéutica que contiene el GDC-0980 en asociación con uno o más vehículo, adyuvantes (lubri-cantes) , diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables .
Los vehículos, diluyentes, lubricantes y excipientes son ya conocidos por los expertos e incluyen materiales que son hidratos de carbono, ceras, polímeros solubles y/o hin-chables en agua, materiales hidrófilos e hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares.
Las formulaciones pueden fabricarse empleando procedimientos convencionales de disoluciones y mezclado. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para facilitar al paciente una mejor tolerancia del régimen prescrito.
La composición farmacéutica (o formulación) pueden envasarse para su aplicación en un gran número de maneras en función del método empleado para la administración del fármaco. En general, un artículo para la distribución incluye un recipiente que contenga en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los expertos conocen perfec- - - tamente los envases apropiados, que incluyen materiales del tipo frascos (plástico y vidrio) , bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El contenedor puede influir también un conjunto precintado para impedir el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el contenedor tiene pegada una etiqueta, en la que se describe su contenido. La etiqueta puede incluir también los avisos pertinentes .
Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse para varias vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I que tenga el grado deseado de pureza puede mezclarse opcio-nalmente con diluyentes, vehículos, excipientes, lubricantes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, 18a edición, Mack Publ. Co., Easton, PA) , en forma de formulación liofilizada, polvo molido o solución acuosa. La formulación puede fabricarse por mezclado a temperatura ambiente, a un pH apropiado y con el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no sean tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de - - la concentración de compuesto, pero puede situarse entre aprox. 3 y 8.
El compuesto de esta invención para la utilización en cuestión será con preferencia estéril. En particular, las formulaciones que se empleen para la administración "in vivo" tienen que ser estériles. Tal esterilización puede efectuarse fácilmente por filtración a través de membranas filtrantes estériles .
El compuesto puede almacenarse de modo ordinario en forma de composición sólida, una tableta, una pildora, una cápsula, una formulación liofilizada o una solución acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se dosificarán y administrarán de una manera, es decir, en cantidades, concentraciones, regímenes, sucesión, vehículos y vías de administración, consistentes con la buena práctica médica. Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamífero concreto a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de entrega del agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos médicos ya conocen.
Como proposición general, la cantidad farmacéuticamente eficaz inicial del GDC-080 que se administre por vía párente- - - ral se situará en el intervalo de aprox. 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal al día. La dosis administrada puede situarse entre 10 y 50 mg de peso corporal del paciente al día. En especial, la dosis será de 20, 30 ó 40 mg.
Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen a los tampones tales como el fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, incluidos el ácido ascórbico y la metionina; los con-servantes (por ejemplo el cloruro de octadecildimetilbencil-amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcoholes butilico o bencílico; los alquil-parabenos , por ejemplo el metil- o el propil-parabeno; el catecol; resorcina; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol); los péptidos de bajo peso molecular (menos de unos 10 restos) ; las proteínas, por ejemplo la albúmina del suero, la gelatina o las inmunoglobulinas ; los polímeros hidrófilos, por ejemplo la polivinilpirrolidona; los aminoácidos del tipo glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o Usina; los monosacáridos , disacáridos y otros hidratos de carbono, incluidas la glucosa, mañosa o dextrinas; los agentes quelan-tes, tales como el EDTA; los azúcares del tipo sucrosa, mani-ta, trehalosa o sorbita; los contraiones que forman sales, - - como son el sodio; los complejos metálicos (p.ej., los complejos de Zn-proteina) ; y/o los tensioactivos no iónicos, tales como el TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG) . Los ingredientes farmacéuticos activos pueden estar también ocluidos dentro de microcápsulas preparadas por ejemplo por técnicas de coacervación o de polimerización interfacial, por ejemplo de hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli (metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de transporte farmacológico coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúminas, microemulsio-nes, nanoparticulas y nanocápsulas ) o en macroemulsiones . Estas técnicas se han descrito en el manual Remington' s Phar-maceutical Sciences, 18a edición, (1995), Mack Publ . Co., Easton, PA. Otros ejemplos de formulaciones se pueden encontrar en el manual de Liberman, H.A. y Lachman, L., coordinadores, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, vol. 3, 2a ed. , Nueva York, NY .
Los lubricantes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse entre dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódico, benzoato sódico, carbonato cálcico, silicato cálcico, almidón de maix, carbonato magnético, talco libre de asbesto, - - Stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato magnésico, óxido magnésico y combinaciones de los mismos.
Las formulaciones incluyen a las que son adecuadas para las vias de administración aquí detalladas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitaria y pueden fabricarse por cualquiera de los métodos bien conocidos de la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encontrarán en general en el manual Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, (1995), ack Publ . Co., Easton, PA. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo y el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se fabrican poniendo en asociación uniforme e intima el ingrediente activo y los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y después, si fuera necesario, moldeando el producto.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse con arreglo a las técnicas ya conocidas, empleando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, ya mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede adoptar también la forma - - de solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable, parenteralmente no tóxico, por ejemplo una solución en 1, 3-butanodiol o prepararse en forma de polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles pueden emplearse de modo convencional como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo estéril, incluidos los mono- y diglicéridos sintéticos. Además, para la fabricación de inyectables pueden utilizarse igualmente los ácidos grasos, por ejemplo el ácido oleico.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material vehicular para producir una forma de dosis unitaria puede variar en función del hospedante a tratar y del modo de administración concreto. Por ejemplo, una formulación de liberación retardada destinada a la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg del GDC-0980 mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de material vehicular, que puede variar entre aprox. el 5 y el 95 % de la composición total (peso/peso) . La composición farmacéutica puede fabricarse para aportar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejem- - - pío, una solución acuosa destinada a la infusión intravenosa puede contener de aprox. 3 a 500 de ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de que la infusión de un volumen adecuado pueda realizarse con una velocidad de aprox. 30 ml/h.
Terapia de combinación El GDC-0980 puede emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno aquí descritos, por ejemplo un trastorno hiperpro-liferativo, incluidos tumores, cánceres y tejido neoplásico asi como trastornos hiperproliferativos premalignos y no neo-plásicos o no malignos. En ciertas formas de ejecución se combina el GDC-0980 en una formulación farmacéutica de combinación, o en un régimen de dosificación en forma de terapia de combinación, con un segundo compuesto que tenga propiedades antiproliferativas o que sea útil para tratar un trastorno hiperproliferativo . El segundo compuesto de la formulación farmacéutica de combinación o régimen de dosificación tiene con preferencia actividades complementarias a las del GDC-0980, de modo que no se afecten negativamente el uno al otro. Tales compuestos estarán presentes de modo conveniente en la combinación en cantidades que sean efectivas para el fin pretendido. En una forma de ejecución, una composición de - - esta invención contiene el GDC-0980 en combinación con un agente quimioterapéutico como los que aquí se describen.
Las combinaciones terapéuticas de la invención incluyen una formulación, régimen de dosificación o otro régimen de tratamiento que consiste en la administración del GDC-0980 y un agente quimioterapéutico elegido entre el pemetrexed,- be-vacizumab, cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erlotinib, sunitinib o sorafenib. Otros agentes quimioterapéuticos que pueden combinarse en el régimen de terapia con el GDC-0980 incluyen el docetaxel, 5-FU, PD-0325901, carboplatino , paclitaxel, trastuzumab, pertuzumab , temozolomida, tamoxifeno, doxorrubicina, Akti-1/2, HPPD, ra-pamicina y lapatinib (US 2010/0098135), dexametasona, tioTE-PA, doxorrubicina, vincristina, rituximab, ciclofosfamida, prednisona, melfalan, lenalidomida, bortezomib, rapamicina y citarabina (US 2010/0233164), para el uso separado, simultáneo o sucesivo en el tratamiento de mesotelioma y otros trastornos hiperproliferativos .
La terapia de combinación puede administrarse en un ré-gimen simultáneo o sucesivo. Si se administra sucesivamente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. La administración combinada incluye la coadministración, empleando formulaciones separadas o una formulación - - farmacéutica única y la administración sucesiva en cualquier orden, habiendo con preferencia un periodo de tiempo, en el que los dos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
Las dosis idóneas para cualquiera de los agentes antes coadministrados son las que se emplean actualmente y pueden reducirse debido a la acción de la combinación (sinergismo) del agente recién identificado y los demás agentes o tratamientos quimioterapéuticos .
En una forma de ejecución particular de la terapia anticáncer puede combinarse el GDC-0980, con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos, por ejemplo los aquí descritos, pudiendo además combinarse con terapia quirúrgica o con radioterapia. Las cantidades del GDC-0980 y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activo (s) y los regímenes temporales relativos de administración se elegirán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Administración del GDC-0980 Las composiciones farmacéuticas del GDC-0980 pueden administrarse por cualquier vía que sea apropiada para el estado patológico a tratar. Las vías apropiadas incluyen la oral, parenteral (incluidas la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intradérmica, intratecal, epidural y las - - técnicas de infusión) , transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluida la bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para la administración tópica puede recurrirse al uso de la administración transdérmica, por ejemplo emplastos transdérmicos o dispositivos de ionto-forésis. Si el compuesto se administra por vía oral, podrá formularse en forma de pildora, cápsula, tableta, etc., con un vehículo, lubricante o excipiente farmacéuticamente aceptable. Si el compuesto se administra por vía parenteral, en-tonces podrá formulase con un vehículo o diluyente parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma de dosificación inyectable unitaria, que se detalla a continuación.
La dosis del GDC-0980 para tratar pacientes humanos puede situarse entre aprox. 1 mg y 100 mg del compuesto de la fórmula I. la dosis diaria puede ser de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ó 50 mg. La dosis del GDC-0980 puede administrarse una vez cada seis semanas, una vez cada tres o cuatro semanas, una vez por semana, una vez al día o con mayor frecuencia en función de las propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodi-námicas (PD), incluidas la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción. El régimen de dosificación puede consistir en un intervalo de tratamiento con dosis diarias o dos veces al día del GDC-0980 durante unas 3 semans, después - - un periodo de reposo de aprox. una semana. El régimen de dosificación puede ser la dosificación continua durante un periodo de 4 semanas de dosis diarias o dosveces al día del GDC-0980. El régimen de dosificación puede ir seguido de varios intervalos de dosificación/descanso, en función de la progresión de la enfermedad y la tolerancia.
La dosis del agente quimioterapéutico, si se emplea en combinación con el GDC-0980, puede situarse entre aprox. 1 mg y 1000 mg. El agente quimioterapéutico puede administrarse una vez cada seis semanas, una vez cada tres semanas, una vez a la semana, o con mayor frecuencia, por ejemplo una o dos veces al día. Además, los factores de toxicidad pueden influir en el régimen de dosificación y administración. Si se administra por via oral, la pildora, cápsula o tableta podrá ingerirse diariamente o con menor frecuencia durante un periodo de tiempo especificado. El régimen puede repetirse durante un cierto número de ciclos de terapia.
Artículos fabricados En otra forma de ejecución de la invención se proporciona un artículo fabricado o "kit", que contiene el GDC-0980 útil para el tratamiento de las enfermedades y trastornos antes descritos. El kit contiene un recipiente, en el que se envasa el GDC-0980. El kit puede tener además una etiqueta o - - prospecto, pegado sobre o adjunto al recipiente. El término "prospecto" se emplea aquí para indicar las instrucciones que normalmente se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contiene información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o avisos relativos al uso de tales productos terapéuticos. Los envases idóneos incluyen, por ejemplo, los frascos, viales, jeringuillas, blisters, etc. El envase o recipiente puede fabricarse con una gran variedad de materia-les, por ejemplo de vidrio o de plástico. El recipiente puede albergar el GDC-0980 o una formulación del mismo, que sea eficaz para tratar un estado patológico y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa para una solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable con una aguja de inyección hipodérmica) . Por lo menos un agente activo de la composición será el GDC-0980, que puede estar en forma liofilizada. La etiqueta o el prospecto indica que la composición se emplea para tratar el estado patológico en cuestión, por ejemplo un cáncer. En una forma de ejecución, la etiqueta o el prospecto puede indicar que la composición que contiene el GDC-0980 puede utilizarse para tratar el mesotelioma. La etiqueta o el prospecto pueden indicar también que la composición puede utilizarse para tra- tar otros trastornos. Como alternativa o adicionalmente, el articulo fabricado puede contener un segundo recipiente o envase que albergue un tampón farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua bacteriostática para inyectables (BWFI), una solución salina tamponada con fosfato, una solución de Ringer y una solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial o del usuario, incluidos otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
El kit puede contener además direcciones para la administración del GDC-0980 y, si está presente, una segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit lleva una primera composición que contiene el GDC-0980 y una segunda formulación farmacéutica, entonces el kit podrá contener además direcciones para la administración simultánea, sucesiva o separada de las composiciones farmacéuticas primera y segunda al paciente que las necesita.
En otra forma de ejecución, los kits son idóneos para la aportación de formas sólidas orales de un compuesto del GDC-0980, por ejemplo tabletas o cápsulas. Tal kit incluye con preferencia un gran número de dosis unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tenga las dosis orientadas en el orden de la utilización a la que se destinan. Un ejemplo - - de kit de este tipo es un "envase blister". Los envases de tipo blister son bien conocidos en la industria del envasado y se emplean con mucha frecuencia para el envasado de formas farmacéuticas de dosis unitaria. Si se desea, puede aportarse una ayuda para la memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o un calendario insertado, en el que se anoten los días del régimen de tratamiento, en los que pueden administrarse las dosis.
Según una forma de ejecución, un kit puede comprender (a) un primer envase con el GDC-0980 en su interior; y opcio-nalmente (b) un segundo envase con una segunda formulación farmacéutica en su interior, dicha segunda formulación farmacéutica contiene un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa . Como alternativa o adicionalmente, el kit puede contener además un tercer envase que albergue un tampón farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua bacteriostática para inyectables (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial o del usuario, incluidos otros tampones, diluyen-tes, filtros, agujas y jeringuillas.
Si el kit contiene una composición del GDC-0980 y un segundo agente terapéutico, es decir, un agente quimiotera- - - péutico, el kit puede contener un envase para albergar composiciones separadas, por ejemplo un frasco dividido o un paquete de tipo lámina dividido, sin embargo, las composiciones separadas pueden albergarse también dentro de un envase único sin dividir. Normalmente, el kit contiene instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es especialmente ventajosa cuando los componentes separados se administran con preferencia en formas de dosificación diferentes (p.ej. oral y parenteral) , se administran en dife-rentes intervalos de dosificación o cuando el facultativo que prescribe desea valorar los componentes individuales de la combinación .
Ej emplos Con el fin de ilustrar la invención se incluyen los si-guientes ejemplos. Sin embargo se da por supuesto que estos ejemplos no limitan la invención y que se facilitan únicamente para sugerir un método de puesta en práctica de la invención .
Ejemplo 1 Dosificación, formulación, administración y almacenado del GDC-0980 El GDC-0980 se obtiene y se formula con arreglo a los procedimientos del ejemplo 201 del documento US 7888352 y de WO 2009/055730.
- - Se emplea una formulación de polvo encapsulado en los estudios clínicos de fase I del GDC-0980. El producto farmacológico es una formulación de polvo encapsulado que contiene el ingrediente farmacéuticamente activo (API) , el GDC-0980 base libre, en forma de polvo, envasado en cápsulas de gelatina dura. El producto farmacológico administrado está disponible en cápsulas de tres concentraciones: 1, 5, 15 y 25 mg (de principio activo) . Las cápsulas de 1 mg son del tamaño 3 y de color anaranjado sueco opaco. Las cápsulas de 5 mg son del tamaño 2 y de color verde oscuro opaco. Las cápsulas de 15 mg son del tamaño 1 y de color blanco opaco. Las cápsulas de 25 mg son del tamaño 0 con el cuerpo de color blanco opaco y el tapón de color verde oscuro opaco. El único excipiente del producto farmacológico del GDC-0980 es la cápsula de gelatina dura.
Para el estudio de la fase II se fabrica una tableta recubierta con una película para la administración oral del GDC-0980. La composición de una tableta de 10 mg de GDC-0980 se describe con detalle en la tabla 1. Pueden fabricarse tabletas similares de otras dosis, que incluyen 30, 50 y 100 mg de GDC-0980 con la misma composición u otra similar, con cantidades proporcionales de los ingredientes y del recubrimien- - - to de tipo película y se analizan con los mismos ensayos y pruebas .
Tabla 1 Composición de una tableta de 10 mg de GDC-0980 ingrediente cantidad nominal % (p/p) de función (mg) por tableta mezcla núcleo de la tableta: GDC-0980 ingrediente activo (API) 10,0a 10,0 celulosa microcristalina carga de relleno 40,8b 40,8 lactosa monohidratada carga de relleno 42,2 42,2 croscarmelosa sódica superdesintegrante 3,0 3,0 copovidona aglutinante 3,0 3,0 estearato magnésico (no lubricante 1,0 1,0 bovino) peso total (mg) — 100,0 — película de recubrimiento Opadry II Whited película de color 5,0 5,0 agua purificada0 disolvente NA NA peso total (mg) — 5,0 — NA = no aplicable a La cantidad del GDC-0980 se ajusta en función de la potencia del API. - - b La cantidad de la celulosa microcristalina se ajusta en función de la cantidad actual del GDC-0980 c se elimina durante el proceso d El Opadry II hite está formado por polietilenglicol, al-cohol polivinilico, dióxido de titanio y talco.
La formulación de la tableta de 10 mg se fabrica en un proceso de compactación con rodillo del granulado seco para obtener un material sólido de buena fluidez, que se comprime en tabletas. Después se recubren las tabletas comprimidas para obtener el producto final, una tableta recubierta con una película. La formulación de la tableta contiene los excipientes siguientes: celulosa microcristalina (carga de relleno) , lactosa monohidratada (carga de relleno) , copovidona (aglutinante) , croscarmelosa sódica (superdesintegrante) y estearato magnésico (lubricante) . Esta dosis se fabrica con una mezcla que contiene un 10 % de carga de fármaco (base libre equivalente al GDC-0980) . El diseño del estudio experimental (DOE) es un diseño de semifactorial con tres puntos centrales para los cambios de formulación y un diseño de fac-torial enteral para los cambios de proceso. La combinación de lactosa y celulosa microcristalina como cargas de relleno aporta una mayor flexibilidad al proceso, porque las dos cargas de relleno tienen diferentes mecanismos de deformación, - - La croscarmelosa sódica ( superdesintegrante ) , la copovidona (aglutinante) y el estearato magnésico (lubricante) se eligen porque habitualmente se emplean como excipientes para la granulación seca. La granulación seca por compactación con rodillos se realiza para aumentar la densidad de las dos mezclas de formulación, mejorar las propiedades de fluidez y mejorar la uniformidad de contenido de las tabletas.
La tableta redonda, blanca, recubierta con película, que contiene el GDC-0980 se analiza por varios ensayos y pruebas, que incluyen: el aspecto visual, la identidad (HPLC, R N-H1, UV) frente a patrones de referencia, la pureza, el contenido de agua, el análisis por HPLC para determinar sustancias afinas, la uniformidad de las unidades de dosificación, la disolución, la estabilidad al almacenaje (temperatura y humedad relativa controladas) y la seguridad (ensayo de límite microbiano) .
Para el ciclo 1 del estudio de la fase I se administra una sola dosis del GDC-0980 a los pacientes en el día 1 en un esquema clínico que puede acomodar frecuentes extracciones de sangre durante un período de hasta 48 horas después de la administración de la dosis. La dosificación diaria se inicia el día 8 y se continúa durante 21 días (días 8-28), después sigue un período de observación sin fármaco de 7 días (días - - 29-35) . Los ciclos posteriores serán de 28 días de duración (21 días de dosis diaria y después un periodo de observación de 7 días). Pueden añadirse cohortes (grupos) adicionales para examinar la tolerabilidad de un régimen de dosificación de 28 días sin período de observación si se rebasa la MTD definida para el esquema de dosificación de 21 días. El GDC-0980 debería tomarse con el estómago vacío (en ayunas) por la mañana, a menos que se disponga otra cosa. Todos los pacientes deberán ayunar durante la noche (por lo menos 8-10 horas) en los días 1 y 15 (días de recogida de PK) , antes de recibir la dosis correspondiente en dichos días. En los demás días, los pacientes deberán evitar consumir nada que no sea agua durante 1 hora antes y 2 horas después de la administración del GDC-0980. Cada dosis deberá tomarse como mínimo con 3-4 onzas de agua (1 onza = 28 gramos) . Los pacientes deberán avisarse de que deben tomar su dosis de GDC-0980 por lo menos 2 horas antes de su primer comida del día y aproximadamente en el mismo horario (no 1 hora antes ni 4 horas después de la hora programada) cada día, a menos que reciban instrucciones en sentido contrario, por ejemplo con motivo de una visita clínica con toma de muestras de PK, biopsia tumoral o análisis por generación de imágenes.
- - Ejemplo 2 Estudio clínico del GDC-0980 para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos o linfoma no de Ho-dgkin Diseño del estudio Este es un estudio de fase I, multicentros , de etiquetas diversas, que recurre a un diseño 3 + 3 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis orales escaladas del GDC-0980 administrado una vez al día. En este estudio se incluyen pacientes que sufren tumor maligno sólido incurable, localmente avanzado o metastásico o NHL, que ha progresado o no ha respondido por lo menos a uno de los regímenes anteriores o que no existe terapia estándar para el mismo o que se ha aplicado y ha resultado ser ineficaz o intolerable. Los pacientes elegibles tienen tumores refractarios a los tratamientos estándar, con estado de realización ECOG de 0-1, esperanza de vida de 12 semanas, HbAlc = lx ULN, glucosa en suero en ayunas = 120 mg/dl. Se excluyen los pacientes que tienen una historia clínica de diabetes mellitus de tipo 1 ó 2, que requieren una medicación regular. Se administra el GDC-0980 el día 1, después sigue una semana de lavado para evaluar los marcadores PK y PK de dosis única. Después se administra el GDC-0980 una vez al día durante 21 días o 28 días de cada ciclo de 28-días. Las evaluaciones tumora- - - les se realizan después de los ciclos 1, 2 y después cada 2 ciclos empleando las directrices RECIST. Se realiza un FDG-PET opcional entre los dias 22-28 y los días 50-57.
El periodo de tratamiento consta de dos estadios: el estadio 1 (escalado de dosis) y el estadio 2 (expansión) . En el estadio 1 se examina la seguridad y la farmacocinética de dosis crecientes del GDC-0980 administrado una vez al día durante 21 ó 28 dias de un ciclo de 28-dias (ver el siguiente estado 1). En el estadio 2 se encuadran otros pacientes, de 6 a 12-15, en el MTD y esquema elegido para seguir caracterizando la seguridad, tolerabilidad y variabilidad de PK en la dosis y régimen propuestos para futuros estudios. El estadio 2 tendrá 3 cohortes (grupos) adicionales de pacientes, que incorporarán hasta 12 pacientes que tengan uno de los siguientes tipos de tumores: cáncer de mama avanzado M con una mutación del PIK3CA y mesotelioma pleural recidivante o refractario. El ciclo 1 de cada estadio tendrá 35 dias de duración e incluirá una evaluación PK de dosis única en el día 7 y posteriormente la dosificación continua durante 21 dias seguida por un periodo de observación sin fármaco de 7 dias o 28 dias sin periodo de observación sin fármaco. Los ciclos posteriores tendrán 28 dias (administración diaria durante 21 - - días, después 7 días sin fármaco o bien administración diaria durante 28 días) .
En el estadio 2, es obligatorio realizar análisis por la imagen FDG-PET de todos los pacientes que tienen tumores sólidos, a menos que sus escaneos iniciales FDG-PET no presente absorción de FDG en el tumor o que tengan una lesión medible de tamaño apropiado, que pueda elegirse para el DCE-MRI . Las biopsias tumorales continuarán siendo opcionales en el ciclo 1 del estadio 2, excepto para los pacientes que su-fren mieloma múltiple (MM) . No se emplearán los resultados del FDG-PET para evaluar la respuesta ni la progresión para tomar decisiones respecto a la continuación del tratamiento del estudio o su interrupción en un paciente, ya que el FDG-PET no se ha validado como indicador de respuesta temprana o de progresión en este planteamiento. Los pacientes de MM se someten a aspiración de médula ósea y biopsia con trefina (BMA/biopsia) en el momento inicial (línea de base) y una vez durante el ciclo 1.
El estado de la enfermedad se evaluará empleando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) o los criterios de respuesta del grupo internacional de trabajo (IWG) para el NHL. Para cohortes (grupos) de expansión del estado 2 se emplearán los criterios de respuesta - - del grupo europeo de trasplantes de sangre y médula ósea (EBMT) relativos al MM. Para los pacientes de mesotelioma del grupo de expansión, se emplearán los RECIST modificados para evaluar la enfermedad (ejemplo 4). Los pacientes se someterán a la evaluación de la enfermedad en torno al día 36 o en el día 36 (es decir, después del primer ciclo) y después de cada ciclo que tenga un número par (es decir, cada dos ciclos) o antes, si fuera indicado desde el punto de vista clínico. Según los RECIST, el estado tumoral de pacientes que tienen tumores sólidos y según los RECIST modificados para el mesotelioma pleural, se dividirán en respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o enfermedad progresiva, confirmándose la respuesta objetiva mediante el examen repetido realizado por el facultativo o por la evaluación basada en el análisis por la imagen = 4 semanas después de la documentación inicial. El estado patológico NHL o MM se evaluará del modo descrito. La administración que empieza el 36 se realizará según criterio del investigador, después de evaluar cuidadosamente y discutir a fondo los riesgos y beneficios potenciales de la continuación del tratamiento del paciente. La administración del GDC-0980 a los pacientes se interrumpirá: (1) si el paciente sufre una DLT durante el intervalo de evaluación de la DLT (días 1-35 del primer ciclo) ; (2) en cual- - - quier momento del estudio si se observa progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o (3) en opinión de los pacientes o del investigador no se obtienen beneficios del GDC-0980.
La visita de terminación temprana se realizará dentro de los 30 dias que siguen a la interrupción precoz del tratamiento; los evaluaciones serán las mismas que para la última visita programa del tratamiento. Se realizará una visita de fin de estudio a los 30 dias de administrarse la última dosis del GDC-0980 a los pacientes que tienen resultados adversos no resueltos o valores de laboratorio anormales que se atribuyan al GDC-0980.
Objetivos del estudio Los objetivos primarios/secundarios son: (1) evaluar la seguridad y tolerabilidad y establecer la dosis máxima tolerada ( TD) de las dosis orales crecientes del GDC-0980 en un esquema de 3-semanas-sí/1-semana-no (21/28) y en un esquema de administración diaria continua (28/28); (2) caracterizar la farmacocinética (PK) del GDC-0980; y (3) evaluar la evidencia preliminar de actividad antitumoral.
Los objetivos exploratorios son: (1) evaluar los cambios del marcador farmacodinámico pAKT en plasma rico en plaquetas (PRP) como respuesta al GDC-0980; (2) evaluar los cam- - - bios de la absorción del 18FDG en el tumor por PET como respuesta al GDC-0980; y (3) evaluar el tratamiento previo de estado tumoral PIK3CA y PTEN en relación con la respuesta al tratamiento .
Evaluación farmacocinética y farmacodinámica PK: se analizan las concentraciones del GDC-0980 en plasma por CL-E /E (Tándem Labs, Inc., Salt Lake City, UT) con LLOQ 0,5 ng/ml y se cuantifica mediante análisis no cora- partimentado . pAKT en PRP: se miden la AKT y pAKT (S473) totales en PRP por un ensayo llamado Meso Scale Discovery ( SD) y se calcula el cambio porcentual de la pAKT con respecto a la linea de base (valor inicial) .
Expresión de PTEN: se tiñen con IHC las secciones de tejido sumergidas en parafina y fijadas con formol (FFPE) de tejidos de archivo empleando un anticuerpo monoclonal de co-,nejo (138G6; Cell Signaling Technologies). Se puntúan las células tumorales por su expresión de PTEN si se observa una tinción correcta del tejido adyacente normal. El estado de la PTEN pueden examinarse también con un ensayo qRT-PCR para detemrinar los niveles de mRNA o pérdida cromosómica en un ensayo de hibridación de fluorescencia "in situ" (FISH) .
- - Estado de mutación del PIK3CA: se aisla el DNA de un tejido de archivo sumergido en parafina y fijado con formol (FFPE) . Se identifican las mutaciones del PIK3CA realizando una PCR con DxS especifica de alelos DxS (Manchester, UK) ensayos de qRT-PCR o una secuenciación de Sanger. En la cohorte positiva de mutación en el PIK3CA del estadio 2, se analizan muestras de tejido tumoral de archivo (ya sean bloques en parafina, ya sean de 10 a 15 rebanadas sin teñir) o tejido tumoral fresco para determinar las mutaciones del PIK3CA (véase la sección 4.1.2.). El gen PIK3CA codifica la subunidad catalítica de la proteína PI3K y se estima que la frecuencia de mutaciones del PIK3CA mutaciones en el cáncer de mama es del 30-40 por ciento. Hay tres puntos activos de mutación: E542K y E545K en el exón 9 y H1047R en el exón 20, que representan = 80% de todas las mutaciones descritas del PIK3CA. Después del examen histopatológico, las muestras de tejido FFPE con un contenido tumoral de = 50% se enriquecerán en cuanto al contenido de tumor por una macro- o microdisec-ción. Se aislará y analizará el DNA en el laboratorio central realizando un ensayo PCR en tiempo real, que permite detectar mutaciones en un mínimo de los tres puntos activos y en la mutación menos frecuente del exón ? . Se someterán todas las muestras ensayadas a la detección de mutaciones y se realiza- rá un estado de clasificación de mutaciones con arreglo a las instrucciones del fabricante. Este ensayo va dirigido a ocho mutaciones de nucleótidos individuales de cuatro puntos activos que se ha constatado que son comunes en células cancero-sas humanas y transformadas "in vitro" : C420R, E542K, E545K, E545G, E545A, H1047R, H1047L y H1047Y. Con las muestras de tejido recogidas se pueden realizar estudios adicionales por IHC de las proteínas que intervienen en los mecanismos de la quinasa PI3 y en la expresión de la proteína PTEN.
Características de los pacientes En el estudio ese administra el GDC-0980 a cuarenta y dos pacientes (tabla 2) . Las características iniciales (de línea base) de los pacientes se recogen en la tabla 2. Los datos de la anterior terapia anticancerosa de los pacientes tratados con 40 mg al día en un régimen de dosis diaria durante 28/28 días en el momento del cierre de admisión de datos .
Tabla 2 De los 42 pacientes encuadrados en el estudio de fase I, seis estuvieron en el estudio durante por lo menos 6 meses; 2 pacientes (mesotelioma peritoneal y cáncer adrenal) siguieron en el estudio durante más de un año. La MTD rebasó los 70 mg al día en un régimen de 21/28 días con una DLT de sarpullido maculopapular de grado (G) 3 y una hiperglicemia G3.
El análisis farmacocinético por medición de los tiempos de concentración promedio en plasma después de una sola dosis oral indica que el GDC-0980 se absorbe rápidamente (Tmax aprox. 2 horas) con una vida media de 6-18 horas y pone de manifiesto incrementos proporcionales a las dosis en AUC y - - Cmax. Se observan disminuciones de la pAKT en PRP de = 90% cuando las dosis son de 16 mg. Se mantiene la inhibición significativa de la pAKT durante 24 horas cuando las dosis son de 50 mg. Los niveles reducidos de pAKT en PRP guardan una relación inversa con las concentraciones de GDC-0980 en plasma .
Seguridad En general el GDC-0980 es bien tolerado cuando se administra a razón de 50 mg al dia en un régimen de 21/28 días. Se supera la MTD en los 70 mg con una hiperglicemia sintomática G3 y un sarpullido maculopapular G3. Los acontecimientos adversos AE que surgen en = 10% de los pacientes (n = 33) incluyen la fatiga, diarrea, sarpullido, náuseas, pérdida de apetito, mucositis, hiperglicemia, vómitos, prurito, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) y estreñimiento. Se rebasa la MTD de 70 mg al dia en un régimen de 21/28 dias con DLT de sarpullido maculopapular de G3 y hiperglicemia sintomática de G3. El sarpullido se resuelve quedando en Gl al cabo de ~1 semana de interrupción de la administración del GDC-0980 y tratamiento con antihistaminas . El paciente con hiperglicemia se trata con hidratación IV, insulina y metfor-mina. La glucosa en la sangre está dentro de los limites normales en la visita de seguimiento del dia 30. Otras toxicida- - - des de los pacientes encuadrados en el régimen de 70 mg son también reversibles (la neumonitis se trata con esteroides y se resuelve normalmente en ~1 semana) e incluyen: - hiperglicemia G3 y mucositis G2/3 (se interrumpe la administración del GDC-0980 en la fase inicial del ciclo 3) - diarrea G3, neumonitis G2 (se reduce la dosis de GDC-0980 a 50 mg; se sigue estudiando la pt) - neumonitis G3 (se interrumpe la administración del GDC-0980 al final del ciclo 3) - neumonitis G2 (se interrumpe la administración del GDC-0980 al final del ciclo 2) .
Surgió un acontecimiento adverso de colitis de grado G5 y se atribuyó al GDC-0980. Se ingresó en el hospital un paciente que sufría cáncer colorrectal metastásico y tenía dia-rrea severa 1 semana después de iniciar el ciclo 2 con 50 mg al día de GDC-0980. El paciente sufrió múltiples complicaciones mientras estuvo hospitalizado, incluida una perforación intestinal, neumonía y sepsis, que le ocasionaron la muerte aproximadamente a las 3 semanas de su ingreso en el hospital.
Se hace el seguimiento de la glucosa y la insulina en la sangre en ayunas con ocasión de visitas clínicas (antes de la dosis y 2 h después de la dosis) . La administración del GDC-0980 se produce con una glucosa en sangre = G2 con un - - seguimiento apropiado, es decir, un seguimiento adicional con análisis de glucosa clínicos y mediante pinchazo en el dedo realizado en casa. El inicio de administración oral de agentes antidiabéticos (OAD) se sugirió cuando la glucosa en sangre = G2. En el 83,3 % de los pacientes surgió un aumento de la glucosa en la sangre. Seis pacientes sufrieron un aumento de la glucosa en sangre = G3.
Actividad clínica Cinco de seis pacientes con escaneos evaluables por PET-FDG18 tuvieron una disminución del 25% en la avidez de FDG según PET en el ciclo 1 o en el ciclo 2 de administración del GDC-0980. No hay mutaciones en sitios activos del PIK3CA que se hayan identificado en estos 6 pacientes y 1 paciente fue negativo de PTEN (un paciente de cáncer de tipo sarcoma) según el análisis del tejido tumoral archivado.
Se mide a lo largo del tiempo el cambio % promedio respecto al valor inicial (línea de base) de SUVmax en la mejor respuesta del paciente según PET-FDG18.
Se mide la mejor respuesta de la mejor respuesta del paciente según PET-FDG18. Los pacientes que sufren sarcoma de células gigantes neuro-endocrino y GIST (tumor del estroma gastrointestinal) tuvieron respuestas positivas entre los días 36 y 299 con dosis comprendidas entre 16 y 70 mg al día.
- - Se mide la mejor respuesta según RECIST entre los pacientes evaluables. Los cambios negativos con respecto a la linea base en lesiones diana se miden para los tipos de cáncer siguientes: RCC (carcinoma de células renales), GIST (tu-mor del estroma gastrointestinal) , NSCL (cáncer de pulmón de células no pequeñas), adrenal, mesotelioma epitelial, de tiroides, cervical, de mama, CRC, mesotelioma epitelioide, mesotelioma peritoneal y cáncer cortical adrenal. Los análisis de tejidos de la respuesta RECIST de pacientes con mesotelio-ma epitelioide indican por lo menos un mutante R88Q del PIK3CA.
Medidas de los resultados La medida del resultado de eficacia primaria es la respuesta objetivo (definida como respuesta completa o parcial, determinada en eos ocasiones consecutivas separadas por > 4 semanas) , evaluada por examen radiológico independiente empleando los criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST) .
Las medidas de resultado de eficacia secundaria son: (1) la duración de la respuesta objetiva, evaluada por examen radiológico independiente empleando los criterios RECIST; (2) supervivencia total y supervivencia sin progresión (PFS) , evaluadas por examen radiológico independiente empleando los - - criterios RECIST; (3) CBR basada en un examen radiológico independiente empleando los criterios RECIST; (4) respuesta objetiva basada en las evaluaciones del investigador empleando los criterios RECIST; (5) duración de la respuesta objetiva basada en las evaluaciones del investigador empleando los criterios RECIST; (6) PFS basada en las evaluaciones del investigador empleando los criterios RECIST y (7) disminución del marcador tumoral (CA125) , aunque no sea un objetivo típico del ensayo, puede construirse como signo de actividad.
Las mediciones de los resultados de seguridad son: (1) la incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos serios; (2) la incidencia, la naturaleza y la afinidad de los acontecimientos adversos serios; (3) la incidencia de acontecimientos adversos que llevan a la no continuación de la administración del GDC-0980, su modificación o su interrupción; la incidencia y la magnitud de los declives de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ; (4) la incidencia del fallo cardiaco congestivo sintomático (CHF) y (5) la causa de muerte durante el estudio.
Las mediciones de resultados farmacocinéticos son: (1) concentraciones de trastuzumab y GDC-0980 total en suero; y (2) concentraciones de DM1 libre en plasma.
Análisis de eficacia - - No se incorporan a los análisis de eficacia los ajustes de multiplicidad de objetivos ni las comparaciones dentro de los subgrupos. La población del análisis primario se basará en la población tratada, que se define como pacientes que reciben por lo menos una dosis del fármaco a estudiar. Además, como análisis de sensibilidad, se evaluará el objetivo primario de la población evaluada en cuanto a la eficacia, que se define como los pacientes que reciben por lo menos del fármaco a estudiar y se someten por lo menos a una evaluación de respuesta después del punto inicial (linea de base) , que incluye por lo menos una · evaluación de todas las lesiones diana o que mueren durante la terapia. Los. análisis de eficacia secundaria y exploratoria se realizarán en la población que puede evaluarse en cuanto a eficacia. El objetivo prima-rio de eficacia de este estudio es la respuesta objetiva, evaluada por examen radiológico independiente empleando los criterios RECIST. Se define la respuesta objetiva como la respuesta completa o parcial, determinada en dos ocasiones consecutivas separadas por > 4 semanas. Se calculará una es-timación de la proporción de respuesta objetiva y los intervalos del confianza del 95 % (Blyth-Still-Casella) . La población del análisis primario se basará en la población tratada; para este análisis se considerará que no responden aquellos pacientes que no tengan por lo menos una evaluación de respuesta después del punto inicial (linea de base) . Además, la proporción de respuestas objetivas se evaluará en la población que puede evaluarse en cuanto a eficacia, que se define como los pacientes que reciben por lo menos una dosis del fármaco a estudiar y se someten por lo menos a una evaluación de respuesta después del punto inicial, que incluye por lo menos una evaluación de todas las lesiones diana o que mueren durante la terapia.
La duración de la respuesta objetiva se evalúa en los pacientes que hayan tenido respuesta objetiva. La duración de la respuesta objetiva se define como el tiempo que media entre la documentación inicial de respuesta y la progresión documentada de la enfermedad (incluida la progresión del SNC aislado) o la muerte por cualquier causa durante el estudio. Los análisis separados de la duración de la respuesta objetiva se realizarán en base a la IRF y las evaluaciones del investigador. Los métodos para gestionar los datos recogidos en el análisis son los mismos que se describen a continuación para la PFS.
La supervivencia sin progresión (PFS) se define como el tiempo que media entre el primer dia de tratamiento y la progresión documentada de la enfermedad (incluida la progresión - - del SNC aislado) o la muerte por cualquier causa durante el estudio, tomando de estas dos últimas la que ocurra en primer lugar. La muerte durante el estudio se define la muerte por cualquier causa dentro de los 30 días que siguen a la admi-nistración de la última dosis del GDC-0980. Se realizarán análisis separados de la PFS en base a la IRF y a las evaluaciones del investigador. La PFS se estimará solamente en los pacientes evaluados en cuanto a eficacia. Los datos de la PFS de los pacientes sin progresión de la enfermedad ni muerte se recopilarán en el momento de la última evaluación del tumor. Se consideran apropiadas las estimaciones de Kaplan—Meier de las relaciones PFS y PFS medias a los 6 y 9 meses.
El grado de beneficio clínico (CBR) se define como la proporción de pacientes que han tenido una respuesta completa o parcial o tienen una enfermedad estable al cabo de 6 meses. Los pacientes que no tengan por lo menos una evaluación de respuesta después del punto inicial se considerarán que no experimentan ningún beneficio clínico. La CBR se calculará por separado para las evaluaciones tumorales basadas en el investigador y en una evaluación de la IRF.
Análisis de seguridad: se incluirán en los análisis de seguridad todos los pacientes que reciban cualquier cantidad de terapia de GDC-0980. Se evaluará la seguridad con resúme- - - nes de acontecimientos adversos, muertes y cambios en los resultados analíticos del laboratorio. Para el conjunto de datos de seguridad se recogerán todos los acontecimientos adversos de todos los pacientes. Las descripciones literales de los acontecimientos adversos se registrarán en forma de términos de diccionario. Todos los datos de acontecimientos adversos anotado se ordenarán por sitio de estudio, paciente y ciclo. Todos los acontecimientos adversos ocurridos durante o después del primer tratamiento se resumirán en el término registrado, niveles de diccionario apropiados y grado de toxicidad según NCI CTCAE, v3.0. Todos los acontecimientos adversos serios se registrarán por separado y en forma resumida. Además se resumirá la incidencia < 40% de la CHF y/o LVEF sintomáticas. Se resumirán las muertes producidas duran-te el período de tratamiento del estudio y las producidas durante el seguimiento posterior a la interrupción del tratamiento del paciente. Los datos de laboratorio se resumirán por grados empleando los grados de toxicidad según NCI CTCAE, v3.0. Se resumirán los cambios de LVEF a lo largo del tiempo y se anotarán por tiempo de medición programado. Se anotará la aparición de anticuerpos contra el GDC-0980.
Análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos : se resumirá la estadística descriptiva del GDC-0980, incluyendo los - - valores de la media, la media ponderada y de pico. Se estimarán los siguientes parámetros . PK después de las primeras cuatro dosis y cualquier otra dosis posterior: la AUC, la concentración máxima en suero, CL, el volumen de distribución y la vida media.
Evaluaciones de resultados anotados de los pacientes: se empleara la FACT-B, también la subescala de FACT-B (TOI-PFB) y la evaluación del dolor realizada por el paciente para explorar el impacto del GDC-0980 en los síntomas declarados por el paciente. Se evaluarán las puntuaciones medias y los cambios respecto al valor inicial de cada momento para todos los pacientes evaluables en cuanto a eficacia, pacientes que responden al tratamiento y pacientes que tienen una enfermedad estable o que no responden. Se evaluará también la pro-porción de pacientes, que tienen un cambio clínicamente significativo en las puntuaciones de TOI-PFB en cada momento. Un cambio de 5 puntos en la puntuación TOI-PFB se considerará clínicamente significativo.
Diferencias de síntomas entres los pacientes que res-ponden y no responden al tratamiento clínico: como objetivo de la exploración se compararán las diferencias en la progresión de síntomas entre los pacientes que responden clínicamente y los que no. Se excluirán de este análisis los pacien- - - tes que no disponen de puntuación TOI-PFB inicial o no disponen de puntuación TOI-PFB posterior a la inicial.
Datos perdidos: en cuanto a la respuesta objetiva, los pacientes sin evaluación tumoral posterior a la inicial se considerará que no responden. En cuanto a la duración de la respuesta y la PFS, se incluirán en el análisis los datos de pacientes, que se han perdido para el tratamiento, en calidad de observaciones recopiladas en la última fecha, en la que se consideraba al paciente como libre de progresión, definida como la fecha de la última evaluación del tumor. Determinación del tamaño de la muestra: este estudio está encaminado a determinar la eficacia y seguridad del GDC-0980 en pacientes que tienen tumores sólidos y NHL.
Métodos estadísticos Los datos continuos se resumen empleando la media, la desviación estándar, la mediana, el mínimo y el máximo. Los valores discretos se resumirán empleando frecuencias y porcentajes .
Ejemplo 3 Evaluaciones durante el tratamiento Tres pacientes afectados de mesotelioma y un paciente con cáncer cortical adrenal presentaron una contracción significativa del tumor según criterios RECIST: - - A una mujer de 55 años se le diagnosticó un cáncer adreno-cortical en 2004 y se sometió previamente a un tratamiento quirúrgico de la enfermedad metastásica que se había extendido al hígado, paredes de la pelvis y peritoneo. La paciente se encuadra en un régimen de 40 mg de GDC-0980 (AUC 0-24h -4,1 µ?·?) al día durante un período de 28/28 días y presentó una disminución del 22% de la lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 1 y una disminución del 39% después de 3 semanas de tratamiento del ciclo, 2. La administración del GDC-0980 se interrumpe en el ciclo 2 debido a los resultados adversos de ALT creciente de grado 2 y sarpullido de grado 3. La paciente permanece en estudio con una dosis reducida de GDC-0980. La lesión subhepática derecha se representa en las imágenes PET.
A un hombre de 60 años se le diagnosticó un cáncer de mesotelioma epitelioide cuatro años antes, se trató previamente con XRT y cisplatino/pemetrexed . El análisis del tejido tumoral del archivo indica una mutación R88Q en el exón 2 del PIK3CA. El paciente se encuadra en un régimen de 8 mg al día de GDC-0980 (AUC 0-24h -0,4 µ?·1?) de 21/28 días de tratamiento y presenta una reducción del 26 % de las lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 2. El paciente sigue en estudio durante unos 4,5 meses antes de la progresión de la enfermedad. La enfermedad mediastínica se representa en las imágenes PET.
A una mujer de 32 años se le diagnosticó un cáncer de mesotelioma de peritoneo siete años antes, se trató previa-mente con XRT y cisplatino/pemetrexed. Se encuadra la paciente en un régimen de 32 mg al día de GDC-0980 (AUC 0-24h -4,4 µ?·?) durante 21/28 días y presentó una disminución del 28% de las lesiones tratadas según RECIST al término del ciclo 6. La paciente se halla actualmente en' estudio después de 1 año y 3 meses. En las imágenes PET se representa el nodulo peri-toneal de la fosa iliaca izquierda.
Ejemplo 4 Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Los criterios de evaluación de respuesta en tumores só-lidos (RECIST) se aplican con arreglo a: Therasse, P., Ar-buck, S.G., Eisenhauser, E.A., Wanders, J. , Kaplan, R.S., Rubinstein, L. y col., "New guidelines to evalúate the res-ponse to treatment in solid tumors", J. Nati. Cáncer Inst. 92, 205-16, 2000; y son los siguientes.
Posibilidad de medir las lesiones tumorales en la linea base (punto inicial) : en el momento inicial, las lesiones tumorales se dividen del modo siguiente en: lesiones medibles (lesiones que pueden medirse con precisión por lo menos en una dimensión [el diámetro más largo a anotar] de 20 mm con técnicas convencionales o de 10 mm con escaneo CT espiral) o no medióles (las lesiones restantes, incluidas las lesiones pequeñas [el diámetro más largo <20 mm con técnicas conven-cionales o <10 mm con escaneo CT espiral] y verdaderamente no medibles) . El término "evaluable" referido a la posibilidad de medirse no es recomendable y no se empleará porque no aporta un significado ni precisión adicional. Todas las mediciones deberían anotarse en el sistema métrico empleando una regla graduada o un pie de rey. Todas las evaluaciones de linea base (= iniciales) deberían realizarse lo más próximas posibles al inicio del tratamiento y nunca más tarde de 4 semanas de comenzado el tratamiento. Las lesiones consideradas verdaderamente no medibles incluyen las siguientes: le-siones óseas, enfermedad leptomeníngea, ascitis, efusión de pleura/pericardio, enfermedad inflamatoria de mama, linfangi-tis de piel o de pulmón, masas abdominales no confirmadas y cuyo seguimiento se hace con técnicas por la imagen; y lesiones quísticas. Las lesiones tumorales situadas en una zona irradiada previamente pueden considerarse medibles o no y las condiciones, en las que deberán considerarse dichas lesiones, tendrán que definirse en el protocolo, si procede.
- - Especificaciones de los métodos de medición: deberá X utilizarse el mismo método de evaluación y la misma técnica para caracterizar cada lesión identificada y anotada en el momento inicial y durante el seguimiento. La evaluación mediante análisis por la imagen es preferida a la evaluación por examen clínico, si ambos métodos se han empleado para evaluar el efecto antitumoral de un tratamiento.
Examen clínico: las lesiones detectadas clínicamente se considerarán medibles únicamente si son superficiales (p.ej. nodulos de la piel y nodulos linfáticos palpables) . En el caso de lesiones de la piel es recomendable la documentación con fotografías de color que incluyan una regla graduada para estimar el tamaño de la lesión.
Rayos X de tórax: las lesiones que aparecen en las radiografías de tórax son aceptables como lesiones medibles si están claramente definidas y rodeadas por el pulmón aireado. Sin embargo es preferible la CT. Más detalles sobre la utilización de este método para la evaluación de la respuesta tu- moral objetiva se encontrarán en: Therasse, P., Arbuck, S.G., Eisenhauser, E.A., Wanders, J. , Kaplan, R.S., Rubinstein, L. y col., "New guidelines to evalúate the response to treatment in solid tumors", J. Nati. Cáncer Inst. 92, 205-16, 2000 - - CT y MRI: la CT y MRI son los mejores métodos actualmente disponibles y más reproducibles para medir las lesiones diana elegidas para la evaluación de la respuesta. La CT y MRI convencionales deberían realizarse en cortes contiguos de 10 mm o menos de grosor de rebanada. La CT espiral debería realizarse empleando un algoritmo de reconstrucción contiguo de 5 mm; esta especificación se aplica a los tumores de tórax, abdomen y pelvis, mientras que los tumores de cabeza y cuello y los de las extremidades normalmente requieren proto-colos específicos.
Ultrasonidos: cuando el objetivo primario del estudio es la evaluación de la respuesta objetiva, no deberán utilizarse los ultrasonidos para medir las lesiones tumorales que clínicamente no sean fácilmente accesibles. Puede utilizarse como alternativa posible a las mediciones clínicas de nodos linfáticos superficiales palpables, lesiones subcutáneas y nodulos de tiroides. Los ultrasonidos pueden ser también útiles para confirmar la desaparición completa de lesiones superficiales evaluadas normalmente por examen clínico.
Endoscopia y laparoscopia : la utilización de estas técnicas para la evaluación objetiva de los tumores no se ha validado todavía de forma amplia o completa. Su utilización en este contexto específico requiere un equipo sofisticado y - - un alto grado de experiencia y habilidad, de los que solamente disponen algunos centros. Por consiguiente, la utilización de estas técnicas para evaluar la respuesta tumoral objetiva debería restringirse a fines de validación en centros espe-cializados. Sin embargo, estas técnicas pueden ser útiles para confirmar la respuesta histopatológica completa, cuando se extraen muestras por biopsia.
Marcadores tumorales: los marcadores tumorales solos no pueden utilizarse para evaluar la respuesta. Sin embargo, si los marcadores están inicialmente por encima del límite superior normal, entonces tendrán que volver a los niveles normales en el caso de un paciente que tenga que considerarse que ha dado una respuesta clínica completa, cuando todas las lesiones tumorales han desaparecido. Ahora se están validando criterios adicionales específicos del uso estandarizado de la respuesta del antígeno específico de la próstata y el CA (an-tígeno de cáncer) 125 como apoyo de las pruebas clínicas.
Citología e histología: las técnicas citológicas e histológicas pueden utilizarse para diferenciar entre respuesta parcial y respuesta completa en casos raros (p.ej. después del tratamiento para diferenciar entre lesiones benignas residuales y lesiones malignas residuales de ciertos tipos de tumores, por ejemplo tumores de células germinales). Se re- - - quiere la confirmación citológica de la naturaleza neoplásica de cualquier efusión que aparezca o empeore durante el tratamiento, si el tumor medible cumple los criterios de respuesta o de enfermedad estable. En tales circunstancias, el examen citológico del liquido recogido permitirá diferenciar entre respuesta o enfermedad estable (la efusión puede ser un efecto secundario del tratamiento) y enfermedad progresiva (si se confirma el origen neoplásico del liquido) . Se integrarán en estos criterios nuevas técnicas para definir mejor la respuesta objetiva del tumor, si se validan plenamente, para emplearse en el contexto de la evaluación de la respuesta tumoral .
Evaluación de la respuesta tumoral y evaluación de la carga tumoral total y de la enfermedad medible: para evaluar la respuesta objetiva es necesario estimar la carga tumoral total en el momento inicial, para poder comparar con ella las mediciones posteriores. Únicamente deberían incluirse en los protocolos los pacientes que tienen una enfermedad medible en el momento inicial, cuando el objetivo primario es determinar la respuesta tumoral objetiva. La enfermedad medible se define por la presencia por lo menos de una lesión medible. Si la enfermedad medible se restringe a una lesión solitaria, en- tonces su naturaleza neoplástica deberá confirmarse por citología/histología .
Documentación inicial de lesiones "diana" y "no diana": como lesiones diana deberían identificarse, anotarse y medirse en el momento inicial todas las lesiones medibles, hasta un máximo de 5 lesiones por órgano y 10 lesiones en total, representativas de todos los órganos afectados. Las lesiones diana deberían elegirse en consideración a su tamaño (las que tengan el mayor diámetro) y su idoneidad para realizar mediciones repetidas precisas (ya sea mediante técnicas por la imagen, ya sea clínicamente) . Se calculará la suma del diámetro mayor de todas las lesiones diana y se anotará como diámetro mayor suma inicial. El diámetro mayor suma inicial se empleará como referencia, que permitirá caracterizar la respuesta tumoral objetiva. Las demás lesiones (o sitios afectados por la enfermedad) deberán identificarse como lesiones no diana y deberán anotarse también en el momento inicial. La medición de estas lesiones no es necesaria, pero la presencia o ausencia de cada una de ellas debería anotarse a lo largo del seguimiento.
Criterios de respuesta y evaluaciones de lesiones diana: los criterios se han extraído del manual original de la OMS, teniendo en cuenta la medición del diámetro mayor única- - - mente para las lesiones diana: respuesta completa - desaparición de todas las lesiones diana; respuesta parcial - disminución por lo menos del 30 % de la suma de las lesiones diana de diámetro mayor, tomando como referencia el diámetro mayor suma inicial; enfermedad progresiva - aumento por lo menos del 20 % de la suma del diámetro mayor de lesiones diana, tomando como referencia el diámetro mayor de la suma menor registrado al principio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas; enfermedad estable - no hay contracción suficiente para calificar la respuesta de parcial, ni crecimiento suficiente para calificar la enfermedad de progresiva, como referencia el diámetro mayor de la suma menor registrado al principio del tratamiento.
Evaluación de lesiones no diana: las definiciones de los criterios empleados para determinar la respuesta tumoral objetiva de lesiones no diana incluyen: respuesta completa -la desaparición de todas las lesiones no diana y la normalización del nivel del marcador tumoral; respuesta incompleta / enfermedad estable - la persistencia de una o más lesiones no diana y/o el mantenimiento del nivel del marcador tumoral por encima de los limites normales; y enfermedad progresiva - la aparición de una o más lesiones nuevas y/o el progreso inequívoco de las lesiones no diana existentes.
- - IRF - servicio examinador independiente; INV - investigador; respuesta objetiva - CR o PR determinada mediante dos evaluaciones sucesivas del tumor, separadas por lo menos por 28 días; beneficio clínico - respuesta objetiva o SD mantenidas por lo menos durante 6 meses.
Evaluación de la mejor respuesta global: la mejor respuesta global es la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enferme-dad/recurrencia (tomando como referencia de enfermedad progresiva las mediciones mínimas registradas desde el inicio del tratamiento) . En general, la asignación de la mejor respuesta del paciente dependerá del cumplimiento de los criterios no solo de medición sino también de confirmación.
En la tabla 3 se recogen las respuestas globales de todas las combinaciones posibles de respuestas tumorales en lesiones diana y no diana, con o sin aparición de nuevas lesiones .
- - Tabla 3 * CR = respuesta completa; PR = respuesta parcial; SD = enfermedad estable; y PD = enfermedad progresiva.
Los pacientes, que presentan un deterioro global de su estado de salud, que requiere la interrupción del tratamiento sin evidencia objetiva de progreso de la enfermedad en dicho momento, deberán clasificarse como afectados por un "deterioro sintomático". Deberán realizarse todos los esfuerzos necesarios para documentar el progreso objetivo de la enfermedad, incluso después de haberse interrumpido el tratamiento.
Las condiciones que definen la progresión temprana, la muerte precoz y la imposibilidad de evaluación son especificas del estudio y deberían definirse claramente en cada - - protocolo (en función de la duración y de la periodicidad del tratamiento) . c. En algunas circunstancias puede ser difícil distinguir la enfermedad residual en un tejido normal. Si la evaluación de la respuesta completa depende de esta determinación, entonces se recomienda investigar la lesión residual (aspiración con una aguja fina/biopsia) antes de confirmar el estado de respuesta completa.
Frecuencia de la re-evaluación tumoral: la frecuencia de la re-evaluación tumoral mientras dura el tratamiento debería ser especifica del protocolo y adaptarse al tipo y régimen de tratamiento. Sin embargo, en el contexto de los estudios de fase II, en los que no se conoce el aspecto beneficioso de la terapia, parece una norma razonable el seguimien-to de cualquier otro ciclo (es decir, de 6 a 8 semanas) . Los intervalos temporales más pequeños o más grandes deberían justificarse en regímenes o circunstancias específicas. Una vez finalizado el tratamiento, la necesidad de evaluaciones tumorales repetitivas dependerá de si el ensayo de la fase II tiene como objetivo la relación o grado de respuesta o el tiempo hasta un acontecimiento (progresión de la enfermedad / muerte). Si el principal objetivo del estudio es el tiempo hasta un acontecimiento, entonces la re-evaluación rutinaria está justifica por aquellos pacientes, que salen del estudio por razones distintas del acontecimiento esperado en frecuencias que se determinarán en el protocolo. Se suelen utilizar intervalos entre evaluaciones que son el doble de largos que en el estudio, pero no hay una regla fija.
Medición de confirmación / duración de la respuesta: el principal objetivo de la confirmación de la respuesta objetiva en los ensayos clínicos es evitar la sobreestimación del grado de respuesta observado, útil en los ensayos no aleatorios, en los que el objetivo primario es la respuesta. En este planteamiento de asignar un estado de respuesta parcial o de respuesta completa, los cambios en las mediciones tumo-rales tendrán que confirmarse con evaluaciones repetidas, que deberían realizarse antes de que transcurran 4 semanas después de haber establecido los criterios de respuesta. Pueden ser también apropiados intervalos más largos, determinados por el protocolo del estudio. En el caso de enfermedad estable, las mediciones tendrán que cumplir los criterios de enfermedad estable por lo menos una después del inicio del estudio en un intervalo mínimo (en general un tiempo superior a 6 - 8 semanas), que se define en el protocolo del estudio.
Ejemplo 5 Criterios RECIST modificados para evaluar la respuesta en caso de mesotelioma pleural maligno - - Se adoptan los criterios RECIST modificados para evaluar la respuesta en caso de mesotelioma pleural maligno (Byrne, .J. y Nowak, A.K., " odified RECIST criteria for assessment of response in pleural mesothelioma", en: Annals of Oncology 15, 257-260, 2004).
Medición unidimensional de la pleura: la suma de seis mediciones definen una medición unidimensional de la pleura. El grosor del tumor en sentido perpendicular a la pared del tórax o el mediastino deberla medirse en dos posiciones en tres niveles separados de secciones transversales del escaneo C . Deberían elegirse secciones transversales separadas por lo menos por 1 cm y referidas a los jalones anatómicos del tórax para permitir una evaluación reproducible en momentos posteriores. Si el tumor medible está presente por encima del nivel de división de los bronquios principales, entonces son preferibles las mediciones del tumor en secciones transversales del tórax superior. Para la re-evaluación, el grosor de la pleura deberá medirse en la misma posición y nivel y la medición la deberá realizar el mismo observador. Nótese que dicho grosor no necesariamente tendrá que ser el mayor grosor tumoral de dicho nivel.
Medición tumoral total: las lesiones nodales, subcutáneas y diversas medibles bidimensionalmente deberían medirse - - bidimensionalmente con arreglo a los criterios RECIST del ejemplo 4.
Criterios de respuesta: la respuesta completa (CR) se define como la desaparición de todas las lesiones diana, sin indicios de tumor en parte alguna. La respuesta parcial (PR) se define como una reducción por lo menos del 30 % de la medición tumoral total. Tanto para la CR como para la PR, la respuesta confirmada requiere la observación repetida en dos ocasiones, separadas entre si por un tiempo de 4 semanas. La enfermedad progresiva (PD) se define como un aumento por lo menos del 20 % en la medición tumoral total referida al nadir (punto más bajo) o la aparición de una o más lesiones nuevas. Los pacientes que tienen una enfermedad estable (SD) son aquellos que no cumplen los criterios definidos de CR, PR ni PD.
La anterior descripción tiene un carácter meramente ilustrativo de los principios de la invención. Además, dado que los expertos verán fácilmente las numerosas modificaciones y cambios que pueden introducirse, no es deseable limitar la invención a la construcción y proceso exactos que se han descrito en las páginas anteriores. Por consiguiente, se considera que todas las modificaciones y equivalentes apropiados - - están dentro del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones siguientes.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES GDC-0980 que tiene la estructura para el uso en el tratamiento del mesotelioma.
  2. 2. El uso del GDC-0980 que tiene la estructura: para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del mesotelioma.
  3. 3. El uso del GDC-0980 que tiene la estructura: para tratar el mesotelioma.
  4. 4. Un método para el tratamiento del mesotelioma que consiste en administrar a un paciente que padece el mesotelioma una cantidad terapéuticamente eficaz del GDC-0980 que tiene la estructura:
  5. 5. El método de la reivindicación 4, en el que el pa cíente tiene un mesotelioma pleural maligno.
  6. 6. El método de la reivindicación 4, en el que el pa cíente se ha tratado previamente con quimioterapia, radióte rapia y/o resección quirúrgica.
  7. 7. El método de la reivindicación 6, en el que el pa cíente se ha tratado previamente con uno o más agentes qui mioterapéuticos elegidos entre el pemetrexed, bevacizumab cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib erlotinib, sunitinib y sorafenib.
  8. 8. El método de la reivindicación 4, en el que el GDC 0980 se administra al paciente una vez al día durante perío dos de tres semanas o de cuatro semanas.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en el que el periodo de tres semanas va seguido por un periodo de una semana de reposo, durante el cual no se administra el GDC-0980 al paciente .
  10. 10. El método de la reivindicación 4, en el que el GDC-0980 se administra por via oral.
  11. 11. El método de la reivindicación 4, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz del GDC-0980 está comprendida entre 1 mg y 100 mg de peso corporal del paciente al día.
  12. 12. El método de la reivindicación 4, en el que la cantidad erapéuticamente eficaz del GDC-0980 está comprendida entre 10 mg y 50 mg de peso corporal del paciente al dia.
  13. 13. El método de la reivindicación 4, que consiste en administrar un agente quimioterapéutico elegido entre el pe-metrexed, bevacizumab, cisplatino, gemcitabina, vinorelbina, imatinib, dasatinib, erlotinib, sunitinib o sorafenib.
  14. 14. El método de la reivindicación 4, en el que el GDC-0980 se formula junto con un ingrediente elegido entre celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, croscarmelosa sódica, copovidona y estearato magnésico.
  15. 15. El método de la reivindicación 4, en el que el GDC-0980 se formula con un lubricante farmacéuticamente aceptable elegido entre dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódi co, benzoato sódico, carbonato cálcico, silicato cálcico almidón de maíz, carbonato magnésico, talco libre de asbesto Stearowet C, almidón, almidón 1500, laurilsulfato magnésico óxido magnésico y combinaciones de los mismos.
  16. 16. La invención tal como se ha descrito.
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