ES2558742T3 - Compuestos inhibidores de PI3K de benzoxepina y métodos de uso - Google Patents

Compuestos inhibidores de PI3K de benzoxepina y métodos de uso Download PDF

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Adrian J. Folkes
Richard A. Goldsmith
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Aleksandr Kolesnikov
Chudi Ndubaku
Alan G. Olivero
Stephen Price
Steven Staben
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Abstract

El compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Compuestos inhibidores de PI3K de benzoxepina y metodos de uso
La invencion se refiere en general al compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida con actividad anticancengena y mas espedficamente al compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida que inhibe la actividad de la PI3 quinasa. La invencion tambien se refiere al uso de tal compuesto para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
El fosfatidilinositol (que se abrevia en lo sucesivo en el presente documento como “PI”) es uno de un numero de fosfolfpidos hallados en las membranas celulares. En los ultimos anos, se ha hecho evidente que PI desempena un papel importante en la transduccion de senales intracelular. La senalizacion celular por medio de fosfoinositidas 3'- fosforiladas se ha implicado en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformacion maligna, senalizacion del factor del crecimiento, inflamacion e inmunidad (Rameh y col. (1999) J. Biol Chem, 274: 8347 - 8350). La enzima responsable de la generacion de estos productos de senalizacion fosforilados, la fosfatidilinositol 3-quinasa (tambien denominada PI3-quinasa o PI3K), se identifico originalmente como una actividad asociada con oncoprotemas virales y el receptor tirosina quinasa de factor del crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou y col. (1992) Trends Cell Biol 2: 358 - 60).
Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) son lfpido quinasas que fosforilan lfpidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo de inositol (Whitman y col. (1988) Nature, 332: 664). Los fosfolfpidos 3-fosforilados (PIP3) generados mediante las PI3-quinasas actuan como segundos mensajeros que reclutan quinasas con dominios de union a lfpido (incluyendo regiones de homologfa a pleckstrina (PH)), tal como Akt y quinasa-1 dependiente de fosfoinositida (PDK1). La union de Akt a PIP3 de membrana provoca la traslocacion de Akt a la membrana plasmatica, poniendo en contacto Akt con PDK1, que es responsable de la activacion de Akt. La fosfatasa supresora tumoral, PTEN, desfosforila el PIP3 y por lo tanto actua como regulador negativo de la activacion de Akt. Las PI3-quinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulacion de muchos procesos celulares incluyendo la regulacion del ciclo celular, la proliferacion, la supervivencia, la apoptosis y la motilidad, y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como el cancer, la diabetes y la inflamacion inmunitaria (Vivanco y col. (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips y col. (1998) Cancer 83: 41).
La isoforma de la PI3-quinasa principal en el cancer es la PI3-quinasa de Clase I, p110 a (alfa) (los documentos US 5824492; US 5846824; US 6274327). Otras isoformas estan implicadas en la enfermedad cardiovascular e inflamatoria inmunitaria (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32: 393 - 396; Patel y col. (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (resumen LB-247) 95° encuentro anual, 27 - 31 de marzo, Orlando, Florida, EE. UU.; Ahmadi K y Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier / Academic Press).
La ruta de la PI3 quinasa / Akt / PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de farmacos anticancengenos debido a que se esperana que tales agentes inhiban la proliferacion, reviertan la represion de la apoptosis y superen la resistencia a agentes citotoxicos en las celulas cancerosas. Se han notificado inhibidores de la PI3 quinasa (Folkes y col. (2008) J. Med. Chem. 51: 5522 - 5532; Yaguchi y col. (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8): 545 - 556; los documentos US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070), incluyendo actividad de union a p110 alfa (los documentos US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740).
El documento WO2008/039520 se refiere a ciertos compuestos de anillos condensados, o sales, solvatos, clatratos o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como agentes inmunosupresores y para tratar y prevenir estados patologicos inflamatorios, trastornos alergicos y trastornos inmunes.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere en general al compuesto de benzoxepina 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida con actividad anticancengena, y mas
espedficamente con actividad inhibitoria de la PI3 quinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan mediante la modulacion de la funcion de la PI3 quinasa, por ejemplo mediante mutaciones o sobreexpresion de las protemas. Por consiguiente, el compuesto de la invencion puede ser util en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como el cancer. El compuesto puede inhibir el crecimiento tumoral en mairnferos y puede ser util para tratar pacientes humanos con cancer.
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La solicitud tambien se refiere al uso del compuesto de benzoxepina 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
Los compuestos de referencia de los compuestos de la Formula I incluyen:
imagen1
y estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde: Z1 es CR1 o N, Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; y en donde (i) X1 es N y X2 es S, (ii) X1 es S y X2 es N, (iii) X1 es CR7 y X2 es S, (iv) X1 es S y X2 es CR7; (v) X1 es NR8 y X2 es N, (vi) X1 es N y X2 es NR8, (vii) X1 es CR7 y X2 es O, (viii) X1 es O y X2 es CR7, (ix) X1 es CR7 y X2 es C(R7)2, o (x) X1 es C(R7)2 y X2 es CR7. Los diversos sustituyentes son tal como se define en el presente documento.
Otro aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de benzoxepina 2-(3-amino-l-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede comprender ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Otro aspecto de la solicitud proporciona metodos de inhibicion de la actividad de la PI3 quinasa, que comprenden poner en contacto una PI3 quinasa con una cantidad inhibitoria eficaz de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida.
Otro aspecto de la solicitud proporciona metodos de prevencion o de tratamiento de un trastorno o enfermedad hiperproliferativa modulada por PI3 quinasas, que comprenden administrar a un mairnfero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida. Los ejemplos de tal trastorno o enfermedad hiperproliferativa incluyen el cancer.
Otro aspecto de la solicitud proporciona metodos de prevencion o de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, que comprenden administrar a un mamffero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz del compuesto 2-(3- amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida, solo o en combinacion con uno o mas compuestos adicionales que tengan propiedades anti-hiperproliferativas.
En un aspecto adicional la presente solicitud proporciona un metodo de uso del compuesto de la presente invencion para tratar un estado patologico o enfermedad hiperproliferativa modulada por PI3 quinasa en un mamnfero.
Un aspecto adicional de la solicitud es el uso del compuesto de la presente invencion para tratar el cancer modulado por PI3 quinasa en un mamffero.
Otro aspecto de la invencion incluye kits que comprenden 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N- metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida, un recipiente, y opcionalmente un prospecto o etiqueta que indica un tratamiento.
Otro aspecto de la solicitud incluye metodos de preparacion, metodos de separacion y metodos de purificacion del compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida.
Otro aspecto de la solicitud incluye productos intermedios novedosos utiles para preparar el compuesto 2-(3-amino- 1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida.
Otro aspecto de la invencion incluye una composicion farmaceutica que esta compuesta por el compuesto 2-(3- amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida y un vehfculo, agente de deslizamiento, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, que opcionalmente comprende ademas un agente terapeutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapeutico, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotropico, un agente de tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un agente de tratamiento de una enfermedad hepatica, un agente anti-viral, un agente de tratamiento
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Otro aspecto de la invencion incluye el uso del compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-lH-l,2,4-triazol-5-il)-N-metil- 4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida en la fabricacion de un medicamento para tratar el cancer seleccionado de entre mama, ovarios, cuello uterino, prostata, testmulos, tracto genitourinario, esofago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estomago, piel, queratoacantoma, pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), carcinoma de celulas pequenas, adenocarcinoma de pulmon, huesos, colon, adenoma, pancreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de tngado y conductos biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, linfoma, celulas pilosas, cavidad bucal, naso- faringe, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon - recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.
Otro aspecto de la invencion incluye el uso del compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N- metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
Otro aspecto de la invencion incluye el compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
Otro aspecto de la invencion incluye un kit para tratar un estado patologico mediado por PI3K, que comprende: a) una primera composicion farmaceutica que comprende el compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida; y b) instrucciones para su uso.
Breve descripcion de los dibujos
la figura 1 muestra una ruta de smtesis para 2-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 5.
la figura 2 muestra una ruta de smtesis para (2-cloro-fenil)-amida del acido 8-Amino-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-9-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 15 y productos intermedios de amida 16.
la figura 3 muestra una ruta de smtesis para 8-Cloro-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1,9- diaza-benzo[e]azuleno 21.
la figura 4 muestra una ruta de smtesis para 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno 27 a partir de amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-l-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico 25.
la figura 5 muestra una ruta de smtesis para 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235, y sulfonamidas 32, 445, 455.
la figura 6 muestra una ruta de smtesis para 36 y 38 a partir de 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-l -aza-benzo[e]azuleno 235.
la figura 7 muestra una ruta de smtesis para 39, 40, y 41 a partir de 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235.
la figura 8 muestra una ruta de smtesis para 47 a partir de 24.
la figura 9 muestra una ruta de smtesis para 51 a partir de 27.
la figura 10 muestra una ruta de smtesis para 56 a partir de 53 y 27.
la figura 11 muestra una ruta de smtesis para 62 a partir de 58 y 27.
la figura 12 muestra una ruta de smtesis para 66a y 66b a partir de 63.
la figura 13 muestra una ruta de smtesis para 69, 70, y 71 a partir de 64.
la figura 14 muestra una ruta de smtesis para 75.
la figura 15 muestra una ruta de smtesis para 76 y 77.
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Descripcion detallada de realizaciones a modo de ejemplo
A continuacion se hara referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invencion, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y formulas adjuntas. En el caso de que una o mas de la bibliograffa, patentes y materiales similares incorporados difieran de o esten en contradiccion con la presente solicitud, incluyendo las expresiones definidas, el uso de las expresiones y las tecnicas descritas, prevalece la presente solicitud.
DEFINICIONES
La expresion “alquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce atomos de carbono (C1-C12), en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en lo sucesivo. En otra realizacion, un radical alquilo tiene de uno a ocho atomos de carbono (C1-C8), o de uno a seis atomos de carbono (Ci-Ca). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, - CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1- pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-
CH(CH2CH3)CH(CHa)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CHa)2CH(CHa)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)a, 1-heptilo y 1- octilo.
La expresion “alquileno” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce atomos de carbono (C1-C12), en donde el radical alquileno puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en lo sucesivo. En otra realizacion, un radical alquileno tiene de uno a ocho atomos de carbono (C1-C8), o de uno a seis atomos de carbono (C1-Ca). Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) y propileno (-CH2CH2CH2-).
La expresion “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho atomos de carbono (C2-C8) con por lo menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace sp2 carbono - carbono, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o como alternativa, orientaciones “E” y “Z”. Los ejemplos incluyen etilenilo o vinilo (-CH=CH2) y alilo (-CH2CH=CH2).
La expresion “alquenileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho atomos de carbono (C2-C8) con por lo menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace sp2 carbono - carbono, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o como alternativa, orientaciones “E” y “Z”. Los ejemplos incluyen etilenileno o vinileno (- CH=CH-) y alilo (-CH2CH=CH-).
La expresion “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a ocho atomos de carbono (C2-C8) con por lo menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace sp carbono - carbono, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen etinilo (-CECH) y propinilo (propargilo, -CH2CECH).
La expresion “alquinileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente lineal o ramificado de dos a ocho atomos de carbono (C2-C8) con por lo menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace sp carbono - carbono, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente. Los ejemplos incluyen etinileno (-C=C-) y propinileno (propargileno, - CH2CEC-).
Las expresiones “carbociclo”, “carbociclilo”, “anillo carbodclico” y “cicloalquilo” se refieren a un anillo no aromatico monovalente, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 12 atomos de carbono (C3-C12), como un anillo monodclico o de 7 a 12 atomos de carbono como un anillo bidclico. Los carbociclos bidclicos que tienen de 7 a 12 atomos de carbono pueden estar dispuestos, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] y los carbociclos bidclicos que tienen 9 o 10 atomos de carbono pueden estar dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas de tipo puente tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Los ejemplos de carbociclos monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1- ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, y ciclododecilo.
“Arilo” significa un radical hidrocarburo aromatico monovalente de 6-20 atomos de carbono (C6-C2o) resultante de la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico original. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras a modo de ejemplo como “Ar”. Arilo incluye radicales bidclicos que comprenden un anillo aromatico condensado con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un
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anillo carbodclico aromatico. Los grupos arilo tipicos incluyen radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo estan opcionalmente sustituidos de forma independiente por uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
“Arileno” significa un radical hidrocarburo aromatico divalente de 6-20 atomos de carbono (C6-C20) resultante de la eliminacion de dos atomos de hidrogeno de dos atomos de carbono de un sistema de anillo aromatico original. Algunos grupos arileno se representan en las estructuras a modo de ejemplo como “Ar”. Arileno incluye radicales bidclicos que contienen un anillo aromatico condensado con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo carbodclico aromatico. Los grupos arileno tfpicos incluyen radicales derivados de benceno (fenileno), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2-dihidronaftaleno y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Los grupos arileno estan opcionalmente sustituidos.
Las expresiones “heterociclo”, “heterociclilo” y “anillo heterodclico” se usan en el presente documento de forma intercambiable y se refieren a un radical carbodclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o mas dobles y / o triples enlaces dentro del anillo), de 3 a aproximadamente 30 atomos en el anillo, en el que por lo menos un atomo del anillo es un heteroatomo seleccionado de entre nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre, siendo C los demas atomos del anillo, en el que uno o mas atomos del anillo estan opcionalmente sustituidos de forma independiente por uno o mas sustituyentes descritos en lo sucesivo. Un heterociclo puede ser un monociclo que tenga de 3 a 7 miembros de anillo (de 2 a 6 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de entre N, O, P y S) o un biciclo que tenga de 7 a 10 miembros de anillo (de 4 a 9 atomos de carbono y de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de entre N, O, P y S), por ejemplo: un sistema bidclico [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los heterociclos se han descrito en Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular en los capftulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs’’ (John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 a la actualidad), en particular los volumenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. “Heterociclilo” incluye tambien los radicales heterociclo estan fusionados con un anillo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterodclico o carbodclico aromatico. Los ejemplos de anillos heterodclicos incluyen morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, azocan-1-ilo, azetidin-1-ilo, octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, [1,4]diazepan-1-ilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo y N-piridil-ureas. Los restos espiro estan incluidos tambien dentro del alcance de esta definicion. Los ejemplos de un grupo heterodclico en el que 2 atomos de carbono del anillo se han sustituido con restos oxo (=O) son el pirimidinonilo y el 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en el presente documento estan opcionalmente sustituidos de forma independiente por uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
La expresion “heteroarilo” se refiere a un radical aromatico monovalente de anillos con 5, 6 o 7 miembros, e incluye sistemas de anillos condensados (por lo menos uno de los cuales es aromatico) de 5 - 20 atomos, que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de forma independiente de entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo estan opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar unidos por carbono (enlazado por carbono) o por nitrogeno (enlazado por nitrogeno), en donde ello sea posible. A modo de ejemplo, los heterociclos o heteroarilos unidos por carbono estan unidos en la posicion 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, en la posicion 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, en la posicion 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, en la posicion 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, en la posicion 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, en la posicion 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posicion 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, en la posicion 2 o 3 de una aziridina, en la posicion 2, 3 o 4 de una azetidina, en la posicion 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o en la posicion 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina.
A modo de ejemplo, los heterociclos o heteroarilos unidos por nitrogeno estan unidos en la posicion 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, en la posicion 2 de un isoindol o isoindolina, en la posicion 4 de una morfolina y en la posicion 9 de un carbazol o p-carbolina.
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Las expresiones “tratar” y “tratamiento” se refieren tanto a un tratamiento terapeutico como a unas medidas profilacticas o preventivas, en las que el objeto es prevenir o ralentizar (reducir) un cambio o trastorno fisiologico no deseado, tal como el desarrollo o la propagacion del cancer. Para los fines de la presente invencion, los resultados clmicos beneficiosos o deseados incluyen alivio de los smtomas, disminucion del grado de la enfermedad, estado patologico estabilizado (es decir, que no empeora), dilacion o ralentizacion del progreso de la enfermedad, mejora y paliacion del estado patologico o remision (ya sea total o parcial), ya sea detectable o indetectable. “Tratamiento” puede significar tambien la prolongacion de la supervivencia, en comparacion con la supervivencia esperada si no se esta recibiendo tratamiento. Las personas que necesitan tratamiento incluyen a aquellas que ya presentan el estado patologico o trastorno asf como aquellas propensas a presentar el estado patologico o trastorno o aquellas en las que se ha de prevenir el estado patologico o trastorno.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad, estado patologico o trastorno concretos, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas smtomas de la enfermedad, estado patologico o trastorno concretos, o (iii) previene o retrasa la aparicion de uno o mas smtomas de la enfermedad, estado patologico o trastorno concretos, descritos en el presente documento. En el caso del cancer, la cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco puede reducir el numero de las celulas cancerosas; reducir el tamano del tumor; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y preferiblemente detener) la infiltracion de las celulas cancerosas en los organos perifericos; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y preferiblemente detener) la metastasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; y / o aliviar en cierta medida uno o mas de los smtomas asociados con el cancer. Segun la medida en la que el farmaco puede prevenir el crecimiento de y/o matar las celulas cancerosas existentes, este podra ser citostatico y/o citotoxico. Para la terapia del cancer puede medirse la eficacia, por ejemplo, mediante la evaluacion del tiempo de progresion de la enfermedad (TTP) y/o la determinacion de la tasa de respuesta (RR).
La expresion “cancer” se refiere a o describe el estado fisiologico en los mamfferos que se caracteriza por lo general por un crecimiento celular desregulado. Un “tumor” comprende una o mas celulas cancerosas. Los ejemplos de cancer incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o enfermedades linfoides malignas. Unos ejemplos mas concretos de dichos canceres incluyen el cancer de celulas escamosas (por ejemplo, el cancer de celulas escamosas epiteliales), el cancer de pulmon, incluyendo el cancer de pulmon de celulas
pequenas, el cancer de pulmon de celulas no pequenas (“NSCLC”), el adenocarcinoma de pulmon y el carcinoma
escamoso de pulmon, el cancer de peritoneo, el cancer hepatocelular, el cancer gastrico o de estomago, incluyendo el cancer gastrointestinal, el cancer de pancreas, el glioblastoma, el cancer de cuello uterino, el cancer de ovarios, el cancer de tngado, el cancer de vejiga, el hepatoma, el cancer de mama, el cancer de colon, el cancer rectal, el cancer de colon - recto, el carcinoma de endometrio o uterino, el carcinoma de las glandulas salivales, el cancer de rinon o renal, el cancer de prostata, el cancer de vulva, el cancer de tiroides, el carcinoma hepatico, el carcinoma
anal, el carcinoma de pene, asf como el cancer de cabeza y de cuello.
Un “agente quimioterapeutico” es un compuesto qmmico util en el tratamiento del cancer, con independencia del mecanismo de accion. Las clases de agentes quimioterapeuticos incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas venenosas en husillo, antibioticos citotoxicos / antitumorales, inhibidores de la topoisomerasas, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de la quinasa. Los agentes quimioterapeuticos incluyen los compuestos que se usan en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional. Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech / OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi- Aventis), 5-FU (fluoruracilo, 5-fluoruracilo, CAS n.° 51-21-8), gemcitabina (GeMzAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS n.° 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS n.° l5663-27-1), carboplatino (CAS n.° 4157594-4), paclitaxel (TaxOl®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N. J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabi-ciclo[4,3,0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS n.° 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N- dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) y doxorrubicina (ADRIAMICINA®), Akti-1/2, HPPD y rapamicina.
Mas ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATINA®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennio Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), imatinibmesilato (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de la PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ- 235 (inhibidor de la PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de la PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (acido folico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANO™ (sin Cremophor), formulaciones de nanopartmulas de paclitaxel de ingeniena de albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAr®); sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en
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especial bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el analogo sintetico topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus analogos sinteticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los analogos sinteticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de oxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibioticos tales como los antibioticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gammall, caliqueamicina-omegall (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 33, 183- 186, 1994); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos tales como clodronato; una esperamicina; asf como el cromoforo neocarzinostatina y cromoforos relacionados de antibioticos de la cromoprotema enediina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo- L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2- pirrolino-doxorrubicina y deoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluoruracilo (5-FU); analogos de acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamipurina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; compuestos contra la secrecion de las glandulas suprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenantes de acido folico tales como acido frolmico; aceglatona; aldofosfamida glucosido; acido aminolevulmico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; desfofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; acido podofilmico; 2-etil- hidrazida; procarbazina; PSK® complejo de polisacarido (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; acido tenuazonico; triaziquona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosidos (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINA®); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CpT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluormetilornitina (DMFO); retinoides tales como acido retinoico; y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Se incluyen tambien en la definicion de “agente quimioterapeutico” los siguientes: (i) agentes anti-hormonales que actuan regulando o inhibiendo la accion hormonal en los tumores tales como anti-estrogenos y modulares selectivos de los receptores de estrogeno (SERM), incluyendo por ejemplo tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, la cual regula la produccion de estrogenos en las glandulas suprarrenales, tales como, por ejemplo 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASA® (acetato de megestrol), AROMASINA® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDAX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; asf como troxacitabina (un analogo de la 1,3- dioxolano nucleosido citosina); (iv) inhibidores de la protema quinasa tales como inhibidores de la MEK (WO 2007/044515); (v) inhibidores de lfpido quinasa; (vi) oligonucleotidos antisentido, en particular los que inhiben la expresion de genes en mecanismos de senalizacion que intervienen en la proliferacion celular aberrante, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras tales como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresion del VEGF (por ejemplo, ANGIOZIMA®) e inhibidores de la expresion de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia genetica, por ejemplo, ALOVECTINA®, LEUVECTINA® y VAXID®; PROLEUKINA® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1 tales como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogenicos tales como bevacizumab (AVASTINA®, Genentech); y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Se incluyen tambien en la definicion de “agente quimioterapeutico” anticuerpos terapeuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTINA®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech / Biogeno Idec), pertuzumab (OMNItArG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado de farmaco - anticuerpo, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapeutico como agentes quimioterapeuticos en combinacion con inhibidores de la PI3K de la invencion incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab-ozogamicina, inotuzumab-ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab,
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matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab -tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Un “metabolito” es un producto producido a traves del metabolismo del cuerpo de un compuesto especificado o de una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto se pueden identificar aplicando tecnicas rutinarias conocidas en la tecnica y sus actividades se pueden determinar usando pruebas tales como las que se describen en el presente documento. Tales productos pueden ser por ejemplo el resultado de la oxidacion, reduccion, hidrolisis, amidacion, desamidacion, esterificacion, desesterificacion y escision enzimatica del compuesto administrado. Por consiguiente, la solicitud incluye metabolitos del compuesto de la invencion, incluyendo los compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto el compuesto de la presente invencion con un mairnfero durante un penodo de tiempo suficiente para dar un producto metabolico del mismo.
La expresion “prospecto” se usa para referirse a unas instrucciones que habitualmente se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapeuticos, que contienen informacion acerca de las indicaciones, el uso, la dosificacion, la administracion, las contraindicaciones y / o las advertencias con respecto al uso de tales productos terapeuticos.
La expresion “quiral” se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no poder superponerse sobre su imagen especular correspondiente, mientras que la expresion “aquiral” se refiere a moleculas que se pueden superponer sobre su imagen especular correspondiente.
“Estereoisomeros” se refiere a compuestos que tienen una constitucion qmmica identica, pero difieren en lo referente a la disposicion de los atomos o grupos en el espacio.
“Diastereomero” se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros de quiralidad y cuyas moleculas no son las imagenes especulares una de otra. Los diastereomeros tienen propiedades ffsicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullicion, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereomeros se pueden separar bajo procedimientos analfticos de alta resolucion tales como electroforesis y cromatograffa.
“Enantiomeros” se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto que son unas imagenes especulares no superponibles uno de otro.
Las definiciones y convenciones estereoqmmicas que se usan en el presente documento siguen en general el documento de S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary de Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invencion pueden contener centros asimetricos o quirales y existir, por lo tanto, en diferentes formas estereoisomericas. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de la invencion, incluyendo diastereomeros, enantiomeros y atropoisomeros, asf como mezclas de los mismos tales como mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Muchos compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es decir, estos tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Cuando se describe un compuesto opticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuracion absoluta de la molecula en torno a su centro quiral o sus centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de la rotacion de la luz polarizada en el plano causada por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levogiro. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrogiro. Para una estructura qmmica dada, estos estereoisomeros son identicos, excepto por que son imagenes especulares uno de otro. Puede hacerse referencia tambien a un estereoisomero espedfico como enantiomero y una mezcla de tales isomeros se denomina a menudo mezcla enantiomerica. Se hace referencia a una mezcla 50 : 50 de enantiomeros mezcla racemica o racemato, que puede tener lugar en donde una reaccion o proceso qmmico se ha realizado de forma no estereoselectiva o no estereoespedfica. Las expresiones “mezcla racemica” y “racemato” se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, desprovista de actividad optica.
La expresion “tautomero” o “forma tautomerica” se refiere a isomeros estructurales de diferentes energfas, que son interconvertibles a traves de una barrera de baja energfa. Por ejemplo, los tautomeros protonicos (que tambien se conocen como tautomeros prototropicos) incluyen las interconversiones realizadas a traves de la migracion de un proton, por ejemplo isomerizaciones ceto-enolicas e imina-enamina. Los tautomeros de valencia incluyen las interconversiones realizadas mediante la reorganizacion de algunos de los electrones de union.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento, se refiere a sales organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la invencion. Los ejemplos de sales incluyen sales de sulfato, de citrato, de acetato, de oxalato, de cloruro, de bromuro, de yoduro, de nitrato, de bisulfato, de fosfato, de fosfato acido, de isonicotinato, de lactato, de salicilato, de citrato acido, de tartrato, de oleato, de tanato, de pantotenato, de bitartrato, de ascorbato, de succinato, de maleato, de gentisinato, de fumarato, de gluconato, de glucuronato, de sacarato, de formiato, de benzoato, de glutamato, de metanosulfonato “mesilato”, de etanosulfonato, de bencenosulfonato, de p-toluenosulfonato y de pamoato (es decir, de 1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-
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naftoato)). Una sal farmaceuticamente aceptable puede implicar la inclusion de otra molecula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto organico o inorganico que estabilice la carga del compuesto original. Ademas, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener mas de un atomo cargado en su estructura. Los casos en los que los multiples atomos cargados son parte de la sal farmaceuticamente aceptable pueden tener multiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener uno o mas atomos cargados y / o uno o mas contraiones.
Si el compuesto de la invencion es una base, la sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo tratamiento de la base libre con un acido inorganico tal como acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido metanosulfonico y acido fosforico o con un acido organico tal como acido acetico, acido trifluoracetico, acido maleico, acido sucdnico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salidlico, un acido piranosidflico tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa hidroxi acido tal como acido dtrico o acido tartarico, un aminoacido tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico tal como acido benzoico o acido cinamico, un acido sulfonico tal como acido p-toluenosulfonico o acido etanosulfonico.
Si el compuesto de la invencion es un acido, la sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o un hidroxido de metal alcalinoterreo. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales organicas derivadas de aminoacidos, tales como glicina y arginina, amomaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas dclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorganicas derivadas de sodio, de calcio, de potasio, de magnesio, de manganeso, de hierro, de cobre, de cinc, de aluminio y de litio.
La expresion “farmaceuticamente aceptable” indica que la sustancia o composicion tiene que ser qmmica y/o toxicologicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulacion y/o con el mairnfero que tiene que tratarse con la misma.
Un “solvato” se refiere a una asociacion o complejo de una o mas moleculas de disolvente y un compuesto de la invencion. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, acido acetico y etanolamina.
Las expresiones “compuesto de la presente invencion”, “compuestos de la presente invencion” incluyen 2-(3-amino- 1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida y
estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros, solvatos, metabolitos, y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de la misma.
COMPUESTOS DE BENZOXEPINA
La invencion se refiere en general al compuesto de benzoxepina 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida.
La presente solicitud proporciona compuestos de referencia de benzoxepina, y formulaciones farmaceuticas de los mismos, que son potencialmente utiles en el tratamiento de enfermedades, estados patologicos y/o trastornos modulados por PI3 quinasas. Mas concretamente, la presente invencion proporciona compuestos de referencia de la Formula I:
imagen2
y estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Z1 es CR1 o N;
Z2 es CR2 o N;
Z3 es CR3 o N;
Z4 es CR4 o N;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en donde (i) X1 es N y X2 es S, (ii) X1 es S y X2 es N, (iii) X1 es CR7 y X2 es S, (iv) X1 es S y X2 es CR7; (v) X1 es NR8 y X2 es N, (vi) X1 es N y X2 es NR8, (vii) X1 es CR7 y X2 es O, (viii) X1 es O y X2 es CR7, (ix) X1 es CR7 y X2 es C(R7)2, (x) X1 es C(R7)2 y X2 es CR7; (xi) X1 es N y X2 es O, o (xii) X1 es O y X2 es N;
R1
R2, R3, R4, y R7
esta seleccionado de entre H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -NO2, y alquilo C1-C4; estan seleccionados de forma independiente de entre: H, F, Cl, Br, I, -CN C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR11R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-C12)-NR10R11
C12)NR10R11, -NR12(alquileno S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno
C1-C12)OR10,
C1-C12)NR10R11
11
-COR10, -CO2R10, - -NR12C(=O)R10, -
NR12(alquileno C1-
(alquileno
NR12(alquileno C1-C12)C(=O)NR10R11, -OR10, C12)NR10OC(=O)OR11
1, -C(=O)NR10(alquileno C1
10
C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, C1-C12 alquilo, C2-C8 alquenilo, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, -
(carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), - (alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2- C20)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)- (heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno
C1-C12)-(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno
10 10 1
(alquileno C1-C12)C(=p)OR'°, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1
(alquileno C1-C12)OR1
C1-C12)-C(=O)-(heterociclilo (alquileno C1-
C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno
C2-C20), -C12)NR12C(=O)R10,
C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)- NHC(=O)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-Nr10R11, y -(alquileno C1- C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo CrC^-NR^R1,
en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, - S(O),NR10R11, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CP2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, oxo, y -OR10;
A
esta seleccionado de entre -C(=O)NR R , -NR R , arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 y heteroarilo C1-C20 en donde arilo, heterociclilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)PR11, -C(=NR10)NR10R11, - C(=O)NR10R, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno
10
12
C1
C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)NR10R11 -NR12(alquileno C1-C12PR10, -NRl2(alquileno cr
C12)C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-
C12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, C1-C12
alquilo, C2-C8 alquenilo, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-
C20, -(carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)-(alquilo C1- C12), -(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)- (heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)- (heterociclilo C2-C20)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2- C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), - (alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), - (alquileno C1-C12)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20),
(alquileno C1-C12)NR12C(=O)R10, -(alquileno
-(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, - C1-C12)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)- (heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)- NR10-(alquileno C1-C12)-NHC(=O)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-NR10R11, y - (alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12)-NR10R11,
en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente
10 10 10
sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, R , -SR , -S(O)2R , -
NR10R11, -NR12C(O)R10
-CO2R10, -C(O)R1
-CONR10R11
y -OR1
o R5 y R6
esta seleccionado de entre H, y C1-C12 alquilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, - NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, y -S(O)2CH3; esta seleccionado de entre C1-C12 alquilo, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, heteroarilo C1-C20, y arilo C6-C20, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -NH2, - NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, - C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R, fenilo, piridinilo, tetrahidro-furan-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2- ilo, 1 -isopropil-pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, -CecR13, -CH=CHR13, y -
C(=O)NR10R11;
junto con el atomo de nitrogeno al que estos estan unidos forman heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1- C20 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, -
5
R
6
R
5
10
15
20
25
30
35
40
CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2- ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-furan-carbonilo, 2-metoxi-fenilo, benzoMo, ciclopropilmetilo, (tetra-furan-2- il)metilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazina-carbonilo, pirrolidina-1 -carbonilo, ciclopropanocarbonilo, 2,4-difluoro-fenilo, piridin-2-ilmetilo, morfolin-4-ilo, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, - CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2, -NO2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, - NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, - CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 y - S(O)2CH3;
R8 esta seleccionado de entre H y alquilo C1-C4;
101112 J '
R , R y R estan seleccionados de forma independiente de entre H, C1-C12 alquilo, -(alquileno C1-C12)- (heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, - C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, - CH2C6 H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -
CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -
N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (oxo), -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2OH, -OP(O)(OH)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, - CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, oxetanilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, y 4-morfolinilo; o R10y R11 junto con el atomo de nitrogeno al que estos estan unidos forman un anillo de heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20 cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, - CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH y -C(CH3)2OH; y R13 esta seleccionado de entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -
CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, y -S(O)2CH3.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen las Formulas li y lii
imagen3
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen las Formulas liii y liv
imagen4
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen las Formulas Iv y Ivi
imagen5
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen las Formulas Ivii y Iviii
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen6
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen las Formulas lix y Ix:
imagen7
imagen8
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo de los compuestos de la Formula I incluyen en donde Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es CR4.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo de los compuestos de la Formula I incluyen en donde Z1 es N; Z2
es CR2; Z3 es CR3
y Z4 es CR4
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo de los compuestos de la Formula I incluyen en donde Z1 es CR1; Z2 es N; Z3 es CR3; y Z4 es CR4.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo de los compuestos de la Formula I incluyen en donde Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es N; y Z4 es CR4.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo de los compuestos de la Formula I incluyen en donde Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es N.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde A es -C(=O)NR5R6.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde R5 es CH3.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde R6 es fenilo sustituido con uno o mas grupos seleccionados de forma independiente de entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, - CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, morfolin-4- ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S- dioxotiomorfolin-4-ilo, -CeCR13, y -CH=CHR13
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al que estos estan unidos forman morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, azocan-1-ilo, azetidin-1-ilo, octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, [1,4]diazepan-1-ilo, o indolinilo.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde A es heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20 sustituido con -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -C(=O)CH3, - C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CO2H, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -NH2, -NHC(=O)CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-
5
10
15
20
25
metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-morfolinilo, (4-metilpiperazin-1-il)carboxamida, -CH2(1H-1,2,4-triazol-5-il), ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilo.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde A es un heteroarilo C1-C20 seleccionado de entre piridilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, furanilo, tienilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-triazol-5(4H)-ona, 4,5- dihidro-1,2,4-triazin-6(1H)-ona, tetrazolilo, pirrolo[2,3-b]-piridinilo, indazolilo, 3,4-dihidroquinolinilo, y benzo[d]tiazol.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde A esta seleccionado de entre las estructuras:
imagen9
imagen10
imagen11
O
en donde R9 esta seleccionado de forma independiente de entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -C(=O)CH3, - CH2C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OH, -OCH3, -SCH3, -S(O)2CH3, 1 -metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-morfolinilo, morfolin-4-il-etilo, bencilo, y fenilo, en donde bencil y fenil estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, - C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1 -metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo,
10
y 4-morfolinilo; y en donde la lmea ondulada indica el sitio de union, por ejemplo aquellos compuestos en los que R8 es -CH(CH3)2.
Las realizaciones de referencia a modo de ejemplo incluyen en donde A esta seleccionado de entre las estructuras:
imagen12
imagen13
5
10
15
20
25
30
imagen14
iAAAT
lA/W
H _ A>K,
\ 1
y=N
JVW-
AA
N' 'N
N*38^
NH
/
en donde la lmea ondulada indica el sitio de union.
EVALUACION BIOLOGICA
La determinacion de la actividad de la quinasa PI3 de un compuesto de la Formula I es posible por un gran numero de metodos de deteccion directos e indirectos. Se han sometido a ensayo ciertos compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento para determinar su actividad de union a PI3K sobre p11a (alfa) y otra isoforma (ejemplo 601) y la actividad “in vitro’’ frente a celulas tumorales (ejemplo 602). Ciertos compuestos a modo de ejemplo de la invencion tienen unos valores de CI50 de actividad de union a PI3K de menos de 10 nM. Ciertos compuestos de la invencion tienen unos valores de CI50 de actividad basada en celulas tumorales de menos de 100 nM.
La actividad citotoxica o citostatica de los compuestos a modo de ejemplo de la Formula I se mide mediante: el establecimiento de una lmea celular tumoral proliferativa de un mairnfero en un medio de cultivo celular, la adicion de un compuesto de la Formula I, el cultivo de las celulas durante un penodo de tiempo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 5 dfas; y la medicion de la viabilidad celular (ejemplo 602). Se usan ensayos de basados en celulas “in vitro’’ para medir la viabilidad, es decir, la proliferacion (CI50), la citotoxicidad (CE50) y la induccion de la apoptosis (activacion de la caspasa).
La potencia “in vitro’’ de los compuestos a modo de ejemplo de la Formula I se mide mediante un ensayo de proliferacion celular, el ensayo de viabilidad celular de luminiscencia CellTiter-Glo®, facilitado comercialmente por la empresa Promega Corp., Madison, WI (ejemplo 602). Este metodo de ensayo homogeneo se basa en la expresion recombinante de la luciferasa de los coleopteros (US 5583024; US 5674713; US 5700670) y determina el numero de celulas viables en el cultivo basado en la cuantificacion del ATP presente, un indicador de las celulas metabolicamente activas (Crouch y col., J. Immunol. Meth. 160, 81 -88, 1993; US 6602677). El ensayo CellTiter-
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Glo® se lleva a cabo en un formato de 96 o 384 pocillos, lo que lo hace susceptible de una exploracion automatizada de alto rendimiento (HTS) (Cree y col., AntiCancer Drugs 6, 398-404, 1995). El procedimiento de ensayo homogeneo implica la adicion de un solo reactivo (el reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las celulas cultivadas en un medio complementado con suero. No se requieren el lavado celular, la retirada del medio ni multiples etapas de pipeteo. Este sistema permite detectar cantidades tan pequenas como 15 celulas / pocillo en un formado de 384 pocillos en 10 minutos despues de la adicion del reactivo y el mezclado.
El formato “anadir - mezclar - medir” homogeneo da como resultado la lisis celular y la generacion de una senal luminiscente proporcional a la cantidad del ATP presente. La cantidad del ATP es directamente proporcionar al numero de celulas presentes en el cultivo. El ensayo CellTiter-Glo® genera una senal luminiscente “de tipo brillo”, producida por la reaccion de la luciferasa, que por lo general tiene una vida media superior a cinco horas, en funcion del tipo de celula y del medio que se usa. Las celulas viables se reflejan en unidades relativas de luminiscencia (RLU, relative luminescence units). El sustrato, la luciferina de escarabajo, se descarboxila oxidativamente por la luciferasa de la luciernaga recombinante con una conversion concomitante del ATP en el AMP y la generacion de fotones. La vida media prolongada elimina la necesidad de usar inyectores de reactivo y proporciona flexibilidad para el procesamiento en modo continuo o por lotes de multiples placas. Este ensayo de proliferacion celular se puede usar con varios formatos de multiples pocillos, por ejemplo con el formato de 96 pocillos o de 384 pocillos. Los datos se pueden registrar mediante un luminometro o un dispositivo de formacion de imagenes con camara CCD. La salida de luminiscencia se presenta como unidades relativas de luz (RLU, relative light units), medidas con el tiempo.
Los efectos antiproliferativos de los compuestos a modo de ejemplo de la Formula I se miden mediante un ensayo CellTiter-Glo® (ejemplo 602) frente a diversas lmeas celulares tumorales. Los valores de potencia de CE50 se establecen para los compuestos sometidos a ensayo. El intervalo de las actividades de potencia sobre celulas “in vitro’’ es de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 10 pM. Ciertos compuestos sometidos a ensayo tienen unos valores de CE50 de menos de 1 micromolar (1 pM) para interrumpir la proliferacion de ciertas lmeas celulares tumorales.
Se miden ciertas propiedades ADME para ciertos compuestos a modo de ejemplo mediante unos ensayos que incluyen: la permeabilidad de la Caco-2 (ejemplo 603), la eliminacion de hepatocitos (ejemplo 604), la inhibicion del citocromo P450 (ejemplo 605), la induccion del citocromo P450 (ejemplo 606), la union sobre las protemas del plasma (ejemplo 607) y el bloqueo del canal del hERG (ejemplo 608).
Se someten a ensayo ciertos compuestos a modo de ejemplo para determinar la eficacia mediante unos estudios de escalado de dosis mediante la administracion en modelos de raton Taconic sin pelo por xenoinjerto de tumor (ejemplo 609). En el modelo de lmea celular MDA-MB-361.1 de cancer de mama en ratones se administran ciertos compuestos a modo de ejemplo de la Formula I junto con el vehuculo (MCT, control negativo). Se mide el retraso del crecimiento tumoral con unas dosis orales de 50 y de 100 mg / kg durante 21 dfas. Como un indicador de seguridad se miden los cambios de peso corporal durante el transcurso del tratamiento. El tratamiento en el modelo de raton MDA-MB-361.1 con ciertos compuestos a modo de ejemplo de la Formula I da lugar a la interrupcion del crecimiento tumoral, la inhibicion o la regresion cuando se dosifican por via oral durante 21 dfas.
Los compuestos de la Formula I a modo de ejemplo con n.° 101 - 512 en la Tabla 1 y con n.° 513 - 548 en la Tabla 2, se fabrican, se caracterizan y se someten a ensayo para determinar la inhibicion de la PI3K alfa (CI50 de la p110 alfa de menos de 1 micromolar, pM) y la selectividad de acuerdo con los metodos de la presente invencion y tienen las siguientes estructuras y los nombres correspondientes (ChemDraw Ultra, version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). Por ejemplo, el compuesto 101 tiene una CI50 de 0,031 micromoles; el compuesto 102 tiene una CI 50 de 0,0051 micromoles; el compuesto 103 tiene una CI50 de 0,0018 micromoles; el compuesto 106 tiene una CI50 de 0,0057 micromoles; el compuesto 109 tiene una CI50 de 0,0013 micromoles; el compuesto 127 tiene una CI50 de 0,00005 micromoles; el compuesto 147 tiene una CI50 de 0,021 micromoles; el compuesto 151 tiene una CI50 de 0,00020 micromoles; y el compuesto 153 tiene una CIsgde 0,058 micromoles.
Tabla 1. Todos los compuestos, excepto el compuesto 127, son compuestos de referencia.
n.°
Estructura Nombre
101
HN-^ N^/S /-(A*0 ((R)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
102
HN-, N’JkpY°~\ N^S isopropil-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^lico
103
HN-. >>o OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-(1H- Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico
104
rws y*b E\r (2-metoxi-etil)-amida del acido 2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
105
rNDyv0^ Ho^ \ >N )~K J f 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- etanol
n.°
Estructura Nombre
106
0 Nvj H I J ) Hl\r "1 -tTV F F {2-[2-(2,2,2-trifluoro-etM)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilirietN- amida del acido 1H-Pirazol-4-carbox^lico
107
0 "tAY} Cs r p ((S)-2-hidroxi-propil)-amida del acido 2-[2-(2,2,2- Tnfluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
108
0 ^ HzJ5 >v [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del acido 2-(2- Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
109
0 "CujcO N N'>=\ H r \ '-Q-O F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-[2- (1,1 -dioxo-1S-tiomorfolin-4-il)-etil]-amina
110
r~Q-C? F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(4- metil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
111
\.. (2-hidroxi-etil)-amida del acido 2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-9-carbox^lico
112
0 “^CQ F?TV F F (2-hidroxi-etil)-amida del acido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro- etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
113
0 t^cq Aw5 F F (2,2-difluoro-etil)-amida del acido 2-[2-(2,2,2- Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
114
N=sl O \—o N-i^/ CF3 8-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- 2-[2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
115
0 'TfV 9-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]- 2-[2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
116
cPn-'-V'TI N^S /~~N 'J cf3 'n^ (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-piridin-2-il)-amina
117
F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1 - metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amina
118
-Q_I« F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1 - metil-piperidin-4-ilmetil)-amina
119
-r«xsQ N^vS / V=N [2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-(2,2,2- trifluoro-etil)-amina
120
^xQ Aw3 \ Ki N V-N / / \^N [2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-(2-metoxi- etil)-amina
n.°
Estructura Nombre
121
NWS cf3 Dimetil-[3-(5^2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H- [1,2,4]triazol-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-piridin-2-iloxi)-propil]-amina
122
Naas. hn/^py°a Kx nh2 1-terc-ButN-5-[8-(1H-pirazol-4-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3-
ilamina
123
crs1^ vrv F CidopentNmetN-{2-[2-(2,4-difluoro-feml)-2H- [1,2,4]triazol-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azulen-9-il}-amina
124
’-Q-V" F 1-{2-[2-(2,4-Difluoro-feml)-2H-[1,2,4]triazol-3-N]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piperidin-4-ol
125
°=,S^ 0 /~~a V '<Kr F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(1,1- dioxo-S-tiomorfolin-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
126
OUjJOQ •-Q-v F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- fenetil-amina
127
0 H ^V\ S-^ VV ""V 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofeml)-1H-1,2,4-triazol-5-N)- N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida
128
>h 2- (2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-metil-piridin- 3- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
129
N\X*w Kj Nry yh 7 N-^ 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-metoxi- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
130
0 r'y1N r=\ 1 --CH? F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(4- metanosulfonil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia- 10-aza-benzo[e]azuleno
imagen15
n.°
Estructura Nombre
136
N W y-b 2- (2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa- 3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno-9-carbonitrilo
137
HN—, X / N u " N (S)-1-[8-(1H-Pirazol-4-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-pirroNdina-2- carbonitrilo
138
HN-. N^S £>* ((S)-3-Metil-morfolin-4-M)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
139
yb 2- (2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(4-metil-piridin- 3- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
140
P~N 0 WXQ £LS V-nH / \=*N isoxazol-3-ilamida del acido 2-(4-Isopropil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
141
HN-—, N’Okpy°'~\ N^S /^O 9 «»* ((R)-3-Metil-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
142
H.M"! NvS o>° 9. N (2-ciano-etil)-ciclopentil-amida del acido 8-(1H- Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-ti a-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico
143
yAQ 0 0 iL/® yb 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-((E)-2- metanosulfonil-vinil)-4,5-dihid ro-6-oxa-3-tia- 1-aza- benzo[e]azuleno
144
N=& H9A/w°^ fWS '~Q-Cr F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-8-(1H- pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
145
)~<CJ 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-M)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-il)-1H-pirazoM- il)etanol
146
T i > o >-<0* / Nr 1-isopropil-5-(8-(3-(metilsulfonil)fenil)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-il)-1H-1,2,4- triazol
147
V-n / acido 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-il)benzoico
148
vsXX^/S o O Am /-n y F3C 8-(3-Metanosulfoml-feml)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
149
h° N^S yr^T*t F3C acido 3-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- benzoico
n.°
Estructura Nombre
150
HO—\ N^S f-Y n*' F 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-etanol
151
o rs^cO OH p-TW*? '^nh, F 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofeml)-1H-1,2,4-triazol-5-N)- N-(2-hidroxietil)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-8-carboxamida
152
0 ho^LnN^ N^yS /-n y F3c acido (4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3- N]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-acetico
153
N^S 0^ C. N (2-ciano-etil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
154
N^S Cr n' S OH (2-hidroxi-etil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico
155
IWS Xq Azocan-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-
tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
156
((R)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-metil-amida del acido 8- (1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
HNns^t^c0~^ NwS cT"^ L vpH benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
157
N=s, N^/S Azetidin-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-
tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
imagen16
n.°
Estructura Nombre
163
N=al °xo* ((R)-3-Metil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
164
HN^JyyK N^S 01^ (3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
165
N*1 hn^Y^y°A » O ((R)-3-Hidroximetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
166
Nss, HN'nA^^ Cs (4-Hidroxi-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
167
Nsj. IWS (4-Metil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
n.°
Estructura Nombre
168
Ns* N^S ^"O [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-ilH4-piridin-2-il-piperazin-1-il)- metanona
169
N-, N^vS CT1^ o metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida del acido 8-(1H- Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
170
Ns-. HN''^YV°'A O cT'n' 0 metil-fenetil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico
171
N«-. hn’vJlyv°'a N^8 o^-p ((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
n.°
Estructura Nombre
172
N=s, Ny8 OH ((R)-3-Hidroxi-piperidin-1-M)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
173
Ns- oT'N 6 ciclohexil-(2-hidroxi-etil)-amida del acido 8-(1H- Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
174
Ns* N*^S cT'tf metil-[(R)- 1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
175
Ns- H^° N^S ‘hO^ \ (4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il- metanona
176
Nss, hh*vl^(0^) <^G OH ((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
n.°
Estructura Nombre
177
Ns* Nw3 N N=a/ [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)- metanona
178
rws N [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-(2,3,5,6-tetrahidro- [1,2']bipirazinil-4-il)-metanona
179
Hs*\ N^S 1-{4-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
180
HNvJv^o-^ O o^Q N— N-Metil-N-{(R)-1-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]- pirrolidin-3-il}-acetamida
181
N«s, nys lx>H ^OH ((R)-2,3-dihidroxi-propil)-metil-amida del acido 8-(1H- Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
182
N^. CV s 0^ (2-metoxi-etil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^lico
183
N-, hn'Axv0^ N^5 o^H (4-HidroximetN-piperidin-1-NH8-(1H-pirazol-4-N)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
184
Nan n^^YV0^ N^S 6° [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-ilH4-((R)-tetrahidro-furan-2- carbonil)-piperazin-1-il]-metanona
185
N^, NwS [4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1-NH8-(1H-pirazol-4-N)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
186
Ni=n H" lf°^ NwS Ss o \ [4-(2-Metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
n.°
Estructura Nombre
187
Ns- NyS TO [(R)-1-(2,3-dihidro-benzofuran-2-il)metil]-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
188
HO. X X V "^N N V==\ h r \ ,-Q-v" F 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]^,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-etanol
189
o n°') v*vanAnAJ H o F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-N}-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-amina
190
N*r\ nJ s y ' -Q-^j F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1 -tia-10-aza- benzo[e]azuleno
191
N^Y^^kss/ y y >-6 2- (2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(5-metil-piridin- 3- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
192
XjLvs *% \ x yo 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- bencenosulfonamida
193
h°'^-N'n=!\ r> /—N i f3c 2- Metil-1-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-[1,2,4]triazol- 3- il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8- il}-pirazol-1-il)-propan-2-ol
194
Nas, hN* lX(0') NVS ^Ow° 0 (4-BenzoN-piperazin-1-N)-[8-(1H-pirazol-4-N)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
195
n^3 A (4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
196
n^JyV0^ N^S l^N^O dimetilamida del acido 4-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbonil]-piperazina-1-carbox^lico
imagen17
n.°
Estructura Nombre
202
O ((R)-3-Dietilamino-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
203
hn^Y^y°'\ N^/S ^Q' (4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
204
hn''^Yv°a N^8 •nOw V3 [4-((2R,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-[8- (1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-metanona
205
NyS „ ^o>P 0 [4-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-piperidin-1-il]-[8- (1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-metanona
206
N==l Ny* ^OfP 0 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-[4-(pirrolidina-1-carbonil)- piperidin-1-il]-metanona
n.°
Estructura Nombre
207
0 Ov* 0 (4-Cidopropanocarbonil-piperazin-1-ilH8-(1H- pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-metanona
208
N^. hn'A^°^ N^S olQ Q [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-(4-piridin-4-il-[1,4]diazepan-1-il)- metanona
209
N=-. HN'XvS Nx>- 0 OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-(1H- Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
210
N^, N^S Xq N- / ((R)-3-DiiTietilaiTiino-pirrolidin-1-ilH8-(1H-pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
211
0 "^"Xco N^vS c y~K J f3c acido 2- M etil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil )-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propionico
n.°
Estructura Nombre
212
HT«XQ \ >—N " / \s=N 2-{[2-(4-Isopropil^H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-NmetN]-airiino}- acetamida
213
N=s, N^s f O^N^).^fF [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-((R)-3-trifluorometil-pirrolidin-1- il)-metanona
214
Nss, N^3 [4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4- N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
215
Ns=i tWS (4-Metoxi-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
216
Nat. 8 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-((R)-2-piridin-2-ilmetil-pirrolidin- 1-il)-metanona
n.° Estructura
Nombre
217
imagen18
dimetilamida del acido 4-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-
dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboml]-piperazina-1-sulf6nico
imagen19
218
imagen20
2-MetiM-{4-[8-(1H-pirazol-4-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-
tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-piperazin-1-N}-
propan-1-ona
219
220
221
imagen21
((R)-3-Metoxi-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-
dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-
metanona
1-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carbonil]-piperidina-4-carbonitrilo
(3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-
dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-
metanona
F
n.°
Estructura Nombre
222
Hs=\ ((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
223
Ns=l N^S AD C> \ ((R)-3-MetoximetN-piperidin-1-NH8-(1H-pirazol-4-N)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
224
NwS (4-Metoximetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
225
Nss. hn'iT^(0") N^S d*Y s° 0 metil-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-amida del acido 8- (1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
226
Ns-. N^S Cr''r/''''\ [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-NH4-piridin-3-N-piperazin-1-N)- metanona
227
Naa o^O o [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-NH4-piridin-2-N-[1,4]diazepan-1-N)- metanona
228
Nss, HN'vAp,°^ ^YS — ((R)-3-Morfolin-4-il-pirroMdin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
229
Nsa 1^°") o^n^\ If 0 2,2,2-Trifluoro-1-{4-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]- piperazin-1-il}-etanona
230
04JOC(P3 3 y*j / 'N=j 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(4- metanosulfonil-fenil)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
231
H O '-Q-& F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-[2-(4- metil-piperazin-1-il)-etil]-amina
232
rj^Y^N'SYs==/ u r~Q~b F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 9- (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azuleno
233
Or'N^ hv F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenN)-2H-[1,2,4]triazol-3-N]-9-(6- metoxi-piridin-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno
234
Sq C^X N^/S K5 / N=^ 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-metoxi-fenil)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
235
HN"V ^CQ IWS hb 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
n.° Estructura
236
imagen22
Nombre
ester terc-butilico del acido 3-[2-(2-Isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-9-N]-azetidma-1-carbox^Nco
237
238
239
240
imagen23
2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(5-
metanosulfonN-piridin-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-
aza-benzo[e]azuleno
8-(1-MetanosulfoniMH-pirazol-4-N)-2-[2-(2,2,2-
trifluoro-etN)-2H-[1,2,4]triazol-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-
3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
9-(2-Isopropoxi-piridin-3-N)-2-(2-isopropN-2H-
[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno
2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-
pirazol-1-il)-acetamida
n.°
Estructura Nombre
241
0 / Y°A IWS _ v^n j N,N-DimetN-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etN)-2H- [1,2,4]triazol-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-acetamida
242
\ jfY n—^na_/ «/ '-Q-C? F 2-({2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-N}-metN- amino)-etanol
243
j^N^N'^Ss==/ S-J> '<H> 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(4- isopropN-piperazin-1-N)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azuleno
244
OH s3 F~Q~iN F 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-feml)-2H-[1,2,4]triazol-3-N]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- butan-2-ol
245
s^V fhQ-v F 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- butan-1-ol
n.°
Estructura Nombre
246
n JL j -Q-& F (3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- propil)-dimetil-amina
247
H ff—i \ '~0-O F N-(5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-acetamida
248
(^N'V SV F~0-H jN F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6- morfolm-4-N-piridin-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azuleno
249
'N'-J '-Q-**j F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 9-[6-(4- metN-piperazin-1-N)-piridin-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno
250
axQ S-^/ \=rv F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- (tetrahidro-piran-4-il)-amina
n.°
Estructura Nombre
251
O^fi hb 9-Cidopentil-2-(2-isopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
252
IS},-. o (4-terc-ButM-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
253
HN~~ EWS z-y° dietilamida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
254
HH-. N^S -N^° -V isobutil-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^lico
255
HN-. N^Yy°"\ i metil-(3-metil-butil)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^lico
n.° Estructura
256
imagen24
Nombre
(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-metil-amida del acido
8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carboxflico
0
257
imagen25
imagen26
metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 8-(1H-
Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
258
imagen27
2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-
pirazol-1-il)-etanol
259
imagen28
imagen29
2-(2-isopropM-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-
metanosulfonil-azetidin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-
aza-benzo[e]azuleno
imagen30
imagen31
n.°
Estructura Nombre
260
HN-. VL'wO-'x ' ^ t0 r~H u ^-NH (3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona
261
HN-, \Jyyy Cj N—' H [1,4]Diazepan-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
262
HN—. N0y^7°'A N^vS ry° h h^/ Piperazin-1-N-[8-(1H-pirazol-4-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
263
HN—. Vy-wy S: HO^0 acido 1-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-piperidina-3- carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
264
HN—. N^S rf° hn (3-Metil-piperazin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
265
F^F ^^,0-. Kj? N^s >b 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-trifluorometil- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
266
y^kj 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(4-metoxi- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
267
o ^ TjUy N^S ^-~N 0 V OH (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-(6-Morfolin- 4-il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
268
\ Vyyi>. IWS V OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-(1-Metil- lH-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
269
o '-N <> n^ty°^ V OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-[1-(2- MorfoNn-4-il-etN)-1H-pirazol-4-N]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
270
xO IJlywO N^S )~N 0 V OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-[2-(4-Metil- piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
271
A 0-^ 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(2-
ch3o A KJ LJ '-Q-® F metoxi-pindin-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-l0-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
272
^°h N O F~Q-gi F 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-feml)-2H-[1,2,4]triazol-3-N]-4,5- di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-2- metil-butan-2-ol
273
_ [TY^N r\ °0N^P 1^ 3 A F (5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
274
/° iTi N r\ ^ st f<Kj F (5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-(2-metanosulfonil-etil)-amina
275
h r \ '-Q-O1 F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(2- metoxi-etil)-amina
276
aDQ h r \ F~/"V>N \=rv F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- isopropil-amina
n.°
Estructura Nombre
277
XtT0 s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-[1-(2- Hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
278
A-n^0 s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Amino- 4-metil-piniriidin-5-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
279
s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(6-Amino- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
280
Cc5"p s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(4-Metil- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico
281
s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Amino- pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
282
H )b S OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(6- Metilamino-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico
283
nVA«< Kj N^S yb 9-(2-Etoxi-piridin-3-M)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
284
P'N oft N^S yb [2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[ejazulen-8-ilirietil]-isoxazol-3- il-amina
285
”^XQ tWS y*>"J ' N 2-{[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-amino}- etanol
286
OH "'XQ Is yb 1-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-etano-1,2-diol
n.
Estructura
Nombre
287
imagen32
2-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-
dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-
1-il}-etanol
288
imagen33
2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil )-2H-[1,2,4]triazol-3-il ]- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1 -il)-isobutiramida
289
imagen34
ciclopentil-(2-hidroxi-etil)-amida del acido 8-(1H-
Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
290
imagen35
(3-hidroxi-propil)-isopropil-amida del acido 8-(1H-
Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
imagen36
n.°
Estructura Nombre
296
i [f^T " r“\ s>f H F N'-(5^2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]]azulen-9-il}- piridin-2-il)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
297
°a M uQ o f~0~n j H N=<NH! oxetan-3-ilamida del acido 2-[5-Amino-2-(2,4- difluoro-feml)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 1-tia-benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
298
c^9s )~N^0 s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Metil- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico
299
1 s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Metoxi- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
300
HN-, OH V-N^° Y ((S)-1-hidroximetil-3-metilbutil)-amida del acido 8- (lH-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
301
Q^CQ U H ' 1 S 0 hb / t\r 9-(1-BencenosulfoniMH-pirazol-4-N)-2-(2-isopropN- 2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
302
Ns W) OH ^^\s!s( Ns^S /=^W <5"v 2-{4-[2-(2-Piridin-4-il m etil-2H-[1,2,4]triazol-3-il )-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol- 1-il}-etanol
303
c\rh n^8 ~o 2-(4-{2-[2-(1-Metil-piperidin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-etanol
304
n^P'n1 hb 2-(1-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-9-(2-metil-piridin-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
305
>-Nw 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(6-metoxi- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
306
Kj L/ yh 9-(2-Fluoro-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
307
O 0 2-{[2-cloro-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]- metil-amida} 8-metilamida del acido 4,5-Dihidro-6- oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-2,8-dicarboxflico
308
oJ> 1 ~ H ^v< -oA 0 2-{[2-cloro-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]- metil-amida}8-[(2-metanosulfonil-etil)-amida] del acido 4,5-Dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-2,8- dicarboxflico
309
'»' '-Q~b F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 9-[4- (2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
310
^1nXu my y ~Q-v" F 9-(2,5-Diaza-bicido[2.2.1]hept-2-N)-2-[2-(2,4-difluoro- fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azuleno
311
n*o> o^-J _ s'f ^ F~C^v? F 1-(5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4.5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- 2.5- diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanona
312
*^N^jC=\ °ynY y F 1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azulen-9-N}-2,6-dimetN-piperazin-1-N)- etanona
313
*Y^n^nX==\ sNyJ sV F—/~~V-n N \=rv F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 9- ((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6- oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
314
/nY^ sy ’<Hj F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 9- ((3R,5S)-4-etil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
315
Ssi F F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 9-[(3R,5 S)-4-(2-fluoro-etil)-3,5-diiTietN-piperazin-1-N]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
316
v-j'OQ T V ^ st TF F 1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azulen-9-N}-2,6-dimetN-piperazin-1-N)-2,2,2- trifluoro-etanona
317
H^/S /"V? 2-{4-[2-(1-IsopropiMH-iiriidazol-2-N)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazoM-N}- etanol
318
0 V^N-n NwS (R)-2-HidroxM-{3-[2-(2-isopropN-2H-[1,2,4]triazol-3- N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-propan-1-ona
319
H2N'ir«n • N$a/^ \ /SSN V’N* ^ / N 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-N]-azetidin-1-il}- acetamida
imagen37
n.°
Estructura Nombre
324
HO\ n ^u-4 ,-s XN- N^S r /^W fVV F N-(2-Hid roxi-etil )-2-(4^2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-isobutiramida
325
V-nS / 'N«J 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
326
XWvv^x 0 ° IJX) N^yS f~Y 'n^ F 8-[1-(1,1-Dioxo-tetrahidro-1S-tiofen-3-il)-1H-pirazol- 4-il]-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
327
0 h2nA^Y'°'A %^N«s=/ C^Nn Amida del acido 2-(2-Oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-8- carbox^lico
328
ci^rrSs^ OH >-N [5-(9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1 -tia-10-aza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-4-il]- metanol
n.°
Estructura Nombre
329
OH NwS yh / N-J 2,2,2-Trifluoro-1-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- etanol
330
U1 N^S hb 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-piridin-2-ona
331
H07^N'fPr^^t^s s OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-[1-(2- Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
332
N—. HO-A V-Wo N^S _ F Fr~v F 2-Metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propan-1-ol
333
O H 11]^ > -N^° 0 N2-(2-cloro-5-(piperazina-1-carbonil)fenil)-N2,N8- dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8- dicarboxamida
n.°
Estructura Nombre
334
oJ> 1 c. 7 H ifY ■0& 0 N2-(2-doro-5-(piperazina-1-carboml)feml)-N2-irietN- N8-(2-(metNsulfonN)etN)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2,8-dicarboxamida
335
HaN N ’-Q-b F 5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]^,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-ilamina
336
-V IS ,'Q-v" F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6- metil-piridin-3-il)-4,5-di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza- benzo[e]azuleno
337
i<W^!>N'^N==^ W S-f ’■Q-V F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6- metoxi-4-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azuleno
338
VyiV ^nV s-f F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(5- metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
339
•"n'V s-f ' '-Q-& F (5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-dimetil-amina
340
r[^V^>N'^sf=»\ H0'-'-N-V sJ H F~C}\j F 2-(5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-ilamino)-etanol
341
N^V f~Q-vn F (5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-(2-metoxi-etil)-amina
342
yb 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-piridin-3-il-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
343
/° V AN. J 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(5-metoxi- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
344
NH2 N^/S lV|i J FJ. 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil )-2H-[1,2,4]triazol-3-il ]- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-etilamina
345
N==i ^•^co OH (WS K*J / N5^ 2-Hidroxi-1-(3-{4-[2-(2-isopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-N)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-azetidin-1-il)-propan-1-ona
346
r^rv^ iws yJ't O'" F F 2-{4-[2-(4-IsopropN-5-trifluoroirietN-4H-[1,2,4]triazol-3- N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etanol
347
irf) H0^nAsnM H s^> ’-Q-v F 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenN)-2H-[1,2,4]triazol-3-N]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-propan-1-ol
348
j/"NN ^N'^Nss5/ °yn^ r~Q-& F 1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piperazin-1-il)-etanona
n.°
Estructura Nombre
349
( ) sJ» N—' \ °=^ F 1-(4-{2-[2-(2,4-Difluora-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- [1,4]diazepan-1-il)-etanona
350
( ) O F 9-[1,4]Diazepan-1-il-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno
351
%»J o F F<^v» F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 9- [(3R,5S)-3,5-dimetN-4-(2,2,2-tnfluoro-etN)-piperazin- 1-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
352
°Y^N^N^ysS\ m^J s^} F 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-N]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piperazin-2-ona
353
0 yXnX I) h r \ F 1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-piperidin-1-il)-etanona
n.°
Estructura Nombre
354
ho-(- -N=n ^n^Yy°a IWS /^KJ CfV 2-Metil-1-{4-[2-(2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3- N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-propan-2-ol
355
HO N—, N^S fVA*/ F F 2-Metil-1-(4-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-imidazol-2- N]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-propan-2-ol
356
HO-V ,N-i N^S >cr° 3-8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il-4,4- dimetil-oxazolidin-2-ona
357
jur^J \ ../^N /“'V 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]|triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-N]-piperidin-1-il}- acetamida
358
° \ ,/*N rv (R)-2-Hidroxi-1-{4-[2-(2-isopropN-2H-[1,2,4]triazol-3- N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- piperidin-1 -il}-propan-1 -ona
n.°
Estructura Nombre
359
„ ^CQ \nJ Cs HO'1- > \ Vo / -N=J (S)-2-HidroxM-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3- N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- azetidin-1-il}-propan-1-ona
360
o N Y V \ H |IJ^ > sZ^ H0^Cn^ 0 N2-(2-doro-5-(3-hidroxiazetidina-1-carbonN)fenN)- N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin- 2,8-dicarboxamida
361
0 H IZ^ H0 l N2-(2-doro-5-((S)-2-hidroxipropNcarbaiTioN)fenN)- N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin- 2,8-dicarboxamida
362
o _ p-x a^ jTjO n r\ H s -J 'P-vf F 1-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-azetidin-1-il)-etanona
n.
Estructura
Nombre
363
imagen38
{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1 - metanosulfonil-azetidin-3-il)-amina
364
imagen39
N-(1-Acetil-azetidin-3-N)-N-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-
2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azulen-9-il}-acetamida
365
imagen40
2-{[2-cloro-5-((R)-2-hidroxi-propilcarbamoil)-fenil]- metil-amida} 8-metilamida del acido 4,5-Dihidro-6- oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-2,8-dicarbox^lico
366
imagen41
1-(4-{2-[5-Amino-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-
[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol
n.°
Estructura Nombre
367
OH A ^ N i^T°^ IWS hh 7 N"J 1 -{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- 2- metil-propan-2-ol
368
HO V JS N^S Hx nh2 1-{4-[2-(5-Amino-2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol
369
OH \ \ y-/*0 S OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-[1-((R)-2- Hidroxi-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
370
hn^t^x° y*h 7 5-(8-Azetidin-3-il-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol
371
„ ryCQ u^n-7 t s ^ NV )-h 7 N-^ 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidin-1-il}- acetamida
n.°
Estructura Nombre
372
yb 9-1-(2,4-Difluoro-bencN)-azetidin-3-N]-2-(2-isopropN- 2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
373
CCnO^A yb 9-[1-(2-Cloro-bencil)-azetidin-3-N]-2-(2-isopropN-2H- [1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
374
N$s/ \_ /^N /—*K j 2-(2-IsopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-8-pirroNdin-3-N- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
375
HN^i 3. /V 2-(2-IsopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-8-piperidin-4-N- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
376
^Q. hcT^ 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-N]-azetidin-1-il}- etanol
imagen42
n.°
Estructura Nombre
382
HO / A, Nvl^0-, N^S O'?'0 Z'- ciclohexil-(2-dimetilaminoetil)-amida del acido 8-[1- (2-Hidroxi-2-metN-propN)-1H-pirazol-4-N]-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
383
0 H ^v( '"’N ° HO^ t N2-(2-cloro-5-((2-hidroxietil)(metil)carbamoil)fenil)- N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin- 2,8-dicarboxamida
384
,0 O 0 H li. JL J -N^° 0 N2-(2-cloro-5-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)fenil)-N2- metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-dihidro- benzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida
385
n p Q °*4' * JL ^ o_. H ^V( O 'N*° 0 N2-(2-cloro-5-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N2-metil- N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2,8-dicarboxamida
n.°
Estructura Nombre
386
n p o )S'—NJW°') HO 0 N2-(2-doro-5-((2-hidroxietN)-(irietN)carbaiTioN)feml)- N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida
387
°*P / A s -A° Hu 0 N2-(2-doro-5-((R)-2-hidroxipropNcarbamoN)feml)-N2- metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida
388
fxP °yn^ F (S)-1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-feml)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- il}-piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona
389
O _ O-v 'V'tx jfiO oh N r> f-QkN.nJN F (S)-1-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-feml)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-azetidin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona
n.°
Estructura Nombre
390
rIf F 9-[(3R,5 S)-4-(2,2-Difluoro-etil)-3,5-diiTietN-piperazin- 1-il]-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
391
v^y-00 0W _ st ff f~Q~\J F 1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fernl)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azulen-9-N}-2,6-dimetN-piperazin-1-N)-2,2- difluoro-etanona
392
h nr0') 0 s^f ■<^h F N-(2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-etil)-acetamida
393
h2n-t" ,N**i F ^-K| N fYv F 1, 1 -Dimetil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etilamina
394
.no Hon^o nys Kd1 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidina-1- sulfonil}-etanol
n.°
Estructura Nombre
395
P ,a°S HssV \_K, N / -N J 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1- metanosulfonil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1 -aza-benzo[e]azuleno
396
-\-\q \>N /"V 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1- metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1 -aza-benzo[e]azuleno
397
0 "“An N^=/ V.^N / H J 2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-etanona
398
-vnJ nvs 0 \ y*j (R)-2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- azetidin-1-il}-propan-1-ona
399
° K? 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-9-(6-pirroNdin-1-N- piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
400
°CV f-i IWS ’V / N'n=< nh2 1-Isopropil-5-{8-[1-(3-iTietN-oxetan-3-NiTietN)-1H- pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il}-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina
401
HO , £ nys OH (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-[1-(2- Hidroxi-2-metN-propN)-1H-pirazol-4-N]-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^Nco
402
N*S| Y1 y K? 9-(2-Fluoro-5-metN-piridin-3-N)-2-(2-isopropN-2H- [1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
403
N-, HO'^ N^S K* nh2 2-{4-[2-(5-Amino-2-isopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etanol
404
—O OH N----( °_ fWS K< 1-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol- 1 -il}-3-metoxi-propan-2-ol
n.°
Estructura Nombre
405
HoX ^ "Va N^/S HN-y~Nw ' 0 2-(2-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}- imidazol-1-il)-N-metil-acetamida
406
N& HNC^NvA^w^ IWS Me 8-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-N)-2-(2-isopropil-5- metil-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno
407
0 aCQ, t y K* nh2 (1-metil-azetidin-3-il)-amida del acido 2-(5-Amino-2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno-8-carbox^lico
408
N*;VS >-Hi 7 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
409
X!S Jp 0 V^OH (2-hidroxi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^lico
n.°
Estructura Nombre
410
HO / A N—. N^cc°^ o Nvs AO-n^0 OH (1-acetil-piperidin-4-il)-(2-hidroxi-etil)-amida del acido 8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-N]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^Nco
411
ho^Sj N'^0O Nw HN0~>O 1-{4-[2-(1-azetidin-3-il-H-imidazol-2-N)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-N}-2- metil-propan-2-ol
412
h2n—\ -N!Sfl >^3 N^S fVN^ F 2-metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propilamina
413
HO-X hU5 q \ ,o^>CN 2-hid roxi-1 -[3-(2-{8-[1 -(2-hid roxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il}-imidazol-1-il)-azetidin-1-il]- propan-1-ona
n.°
Estructura Nombre
414
NH2 IWS yh 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-N]-pirazol-1-N}- etilamina
415
o A/0^ HN ir^^T55^ kJ NfwS yb 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-N]-5-metiMH- piridin-2-ona
416
HoX 'N^ N^/S kO-O1 1-[3-(2-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}- imidazol-1-il)-azetidin-1-il]-etanona
417
HoX" ,Ni=l .^N /=TNW V/ 2-Metil-1-{4-[2-(2-piridin-2-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3- N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-propan-2-ol
n.°
Estructura Nombre
418
on nv^yw0^\ N^S yb {5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1-metiMH- imidazol-2-il} -metanol
419
nn "Q-h F 5-(8-azetidin-3-il-4,5-di hidro-6-oxa- 1-tia- benzo[e]azulen-2-il)-1-(2,4-difluoro-fenil)-1H- [1,2,4]triazol
420
HO V N'0k^w°A fWS 0-0 2-MetiM-{4-[2-(1-oxetan-3-N-1H-imidazol-2-N)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol- 1-il}-propan-2-ol
421
ra'eQ N^5 yh 1 -{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-N]-azetidin-1-il}- 2-metil-propan-2-ol
422
'r"^ Ncs/ \ >N / N* 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1 -(2,2,2- trifluoro-etil )-azeti din-3-il ]-4,5-di hidro-6-oxa-3-tia-1 - aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
423
NsA \__ / N' J f 8-(1-Isopropil-azetidin-3-N)-2-(2-isopropN-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
424
OH HO/, J n^s \ >N (S)-3-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-propano-1,2-diol
425
0 "Vn, A, Wz*/ \ M>*N r~lK J f NT (1-Amino-ciclopropil)-{3-[2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-metanona
426
HO—v ,N==i ycr ' n-nn 4-{8-[1-(2-Hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-5-isopropil-2- metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
imagen43
n.°
Estructura Nombre
431
0 'nVy0^ n (i j > HO % N2-(2-doro-5-(2-hidroxietilcarbaiTioN)feml)-N2,N8- dimetN-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8- dicarboxamida
432
■^V} 0 N2-(2-doro-5-(3,3-difluoroazetidma-1-carbonN)feml)- N2-metil-N8-(2-(irietNsulfonN)etN)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida
433
SN^ fjf ) H s^/ '-Q-v“ F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- di hidro-6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1 - metil-azetidin-3-il)-amina
434
on fjf ) H sY F—N '"1j1 \=^ 'N^ F {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- oxetan-3-il-amina
n.°
Estructura Nombre
435
HN-n \ if ) H s^f F—/ \—n J* \=/ [vj^ F Azetidin-3-il-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol- 3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- il}-amina
436
^SNo-* X J S'-/ f^n \ '-CK? F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6- fluoro-5-m etil-piridin-3-il)-4,5-dihid ro-6-oxa-1 -tia-10- aza-benzo[e]azuleno
437
_0~-- X J s-/ F-^-Mp1 F 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[5- metil-6-(4-iTietN-piperazin-1-N)-piridin-3-N]-4,5-dihidro- 6-oxa-1 -tia-10-aza-benzo[e]azuleno
438
JU/N / A SvX "nT*0 ho' o N2-(2-cloro-5-((S)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N2- metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida
439
0 HzN"a mNA N^S ^-Q / Nr 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- isobutiramida
n.°
Estructura Nombre
440
/=N C^cf) N^yS Hi 2-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- imidazol-1-il}-etanol
441
no Nn^W^ N^S Hi 2-{5-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- imidazol-1-il}-etanol
442
Ho\ <N=\ ifY°^ iWS HO-S *NW 1 -(4-{2-[2-(2-Hidroxi-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il} - pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol
443
0 o -X 1 IWS y~N'j ' N*^ dimetilamida del acido 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-etanosulfonico
imagen44
n.°
Estructura Nombre
448
0 ^ JL * ^ *OC j "3Jo. >c»p 0 N2-(2-doro-5-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonN)fenil)- N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin- 2,8-dicarboxamida
449
h°^kXXj o H '-Q-CJ F acido {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-acetico
450
ho'^^n'^nJ'w H0 H s ~J ■<ps F 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-^,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-propano-1,2-diol
451
1 ft ") '"y-KXHJY< O M F~Q~\j p 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-N,N-dimetil-acetamida
452
h^Y^n^n\J I H LJ F 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-acetamida
n.°
Estructura Nombre
453
\ N—-, lJ p HN-< XuC°3 JT's N^s y>h 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-N- (1-metil-azetidin-3-il)-isobutiramida
454
\ N^S yb 8-{1-[2-(3,3-Difluoro-azetidina-1-sulfonil)-etil]- azetidin-3-il}-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
455
\ ^ 1*° ! Xa nLs yh (2-{3-[2-(2-IsopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1- sulfonil}-etil)-dimetil-amina
456
°CV -N&\ v"n\A^y°'>, NvS VnH / y~m 0 4-Isopropil-5-{8-[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1H- pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il}-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
n.°
Estructura Nombre
457
HO*X ^ ^~0-yN Cl 1-[3-(5-Cloro-2-{8-[1-(2-hidroxi-2-metN-propN)-1H- pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-N}-imidazoM-N)-azetidin-1-N]- etanona
458
r*Q~' OH Is Ny hex ' N"\ 2-(3-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-azetidin-1-il)-etanol
459
HO—4" -N:=rl NwS HO-/ 1-(4-{2-[2-(2-Hidroxi-propil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol
460
H0XH|y*N=S\ 20* 0^~\ /-N^? 2-Metil-1 -(4-{2-[2-(2-morfo lin-4-il-etil )-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propan-2-ol
n.°
Estructura Nombre
461
°0>~~nh l N—, OL^y°~\ N^S f\/-n 5* f-Y NJ F Oxetan-3-N-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etN)-2H- [1,2,4]triazol-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etil]-amina
462
HO—,N=*i NsVn IWS »^Ck? ----- N-^ 1 -[4-(2^2-[1-(2-Hid roxi-etil)-piperidin-4-il]-2H- [1,2,4]triazol-3-N}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il)-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol
463
QD N^b HZ M nh2 1-Isopropil-5-{8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3- il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}- 1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina
464
'V-i ° ^OQ N^yS \ )^N /-N. ^ 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- N-metil-isobutiramida
imagen45
CD
CT>
imagen46
imagen47
00
CT>
n.°
Estructura Nombre
478
Or iCs /~"<J N 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-[2-(2-metoxi- etoxi)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
479
hoX N Y$ ><v° \-nn 3-{8-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]- 4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-1,4,4- trimetil-imidazolidin-2-ona
480
H°^N^Oy<Y<K !WS >*Q 1 -(3-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-azetidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
481
cruCQ NWS \ m^N 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-oxazol-2- Nmetil-azetidin-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
482
H'V f V vnfY Y h IWS yht / N5^ ester mono-(2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etilico) del acido fosforico
imagen48
100
n.°
Estructura Nombre
487
N^S yh / -Nw 8-(2-Fluoro-piridin-3-N)-2-(2-isopropN-2H- [1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
488
H N^vS yb ' N-^ 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1H-piridin-2-ona
489
0^ NWS yh 1-IsopropN-3-[2-(2-isopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H- piridin-2-ona
490
0 " iCQ nUvS >b N"\ (S)-2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropN-5-metN-2H- [1,2,4]triazol-3-N)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-propan-1-ona
491
°w° ^S^^N"A ^CQ Nf >-Q 7 N*\ 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2- metanosulfonN-etN)-azetidin-3-N]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
492
ho-Y f**i N^S >/V° 0 1-8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]- 4.5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}- 3.5.5- trimetil-imidazolidina-2,4-diona
493
CQ N^b ><v° y-NH 0 1-(4,5-Dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)- 5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona
494
"x“aCQ fWS Hi (S)-3-{3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-propano-1,2-diol
495
hb 9-(6-Fluoro-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
496
0XJ imH hb / H-^ 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-piridin-2-ona
n.°
Estructura Nombre
497
><v° rN^ o nh2 3-(2-Amino-etil)-1-(4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-5,5-dimetil-iiTiidazolidma-2,4- diona
498
N^S ' N-^ 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1-(2-morfolm-4- il-etil)-1H-piridin-2-ona
499
v° xn'Ss^n"^> ' °XjQ \ /^N Vn ^ / hr dimetilamida del acido 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-etanosulf6mco
500
HN~^. N^S \ dimetilamida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
501
o IWS hb / N-^ acido {3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- di hidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-2-oxo- 2H-piridin-1-il}-acetico
n.°
Estructura Nombre
502
y-b 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-N]-1-metiMH- piridin-2-ona
503
0 nys / 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-2-oxo-2H- piridin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
504
YfWs o Ny hh 7 N-^ 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-2-oxo-2H- piridin-1-il}-acetamida
505
yh 7 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-piridin-2-ona
506
" & 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-pirimidina- 2,4-diona
507
0 nys }-»'j 7 Nr 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-2-oxo-2H- piridin-1-il}-N-metil-acetamida
n.°
Estructura Nombre
508
H '"irn ° N^s/^ \ /^N y-K ** / hT 2-{4-[2-(2-IsopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}- N-metil-acetamida
509
1 ° °XjQ nZ/s \ ^ Yk ^ / hT 2-{4-[2-(2-IsopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}- N,N-dimetil-acetamida
510
\ H rrxi05 \ ^ y-K j / NT N-terc-Butil-2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidin-1-il}-acetamida
511
uQ NisVS \ ^ v-n j i n 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2-metoxi- etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
imagen49
n.°
Estructura Nombre
513
Nwb >-« nh2 2-(2-IsopropN-2H-5-airiino[1,2,4]triazol-3-N)-8-fluoro-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
514
HN^i N^S >(V° y-NH 0 1-(8-Piperidin-4-N-4,5-dihidrotiazolo[4,5- d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
515
Q<kJ N^S K? 5-[2-(2-isopropM-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-N-metilpiridin-2-ona
516
XQ N^S yh N-'x nh2 2-(2-Isopropil-2H-5-amino[1,2,4]triazol-3-il)-9-fluoro-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
517
hnQoh o H-s clorhidrato de 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin- 4-ol
518
'rtxcQ H^/S K2 7 N"\ 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2- metoxi-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
519
NyS yh ' N"\ 2-{3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1- il}-etanol
520
" a€Q NwS yh N-\ 1-{3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1- il}-3-metoxi-propan-2-ol
521
IWS HX. 8-[1-(2-Fluoro-etil)-azetidin-3-il]-2-(2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
n.°
Estructura Nombre
522
\_>N / N‘ J 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-fenil}-acetamida
523
i o^iv \_>N rN- *i / hr 2-{4-Fluoro-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin- 1 -il}-N,N-dimetil-acetamida
524
0 -akxQ Ny5 )~Jy 7 N^X {1-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-metil}-urea
525
0 YkxQ N^S >V5 7 N-\ 1-etil-3-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-urea
526
HO^^N-n N^yS yb N"\ 3-{3-[2-(2-IsopropN-5-metN-2H-[1,2,4]triazol-3-N)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1- il}-propan-1-ol
imagen50
109
n.°
Estructura Nombre
532
"'XQ nys yb N""\ C-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-metilamina
533
Qp '«XQ NyS yh N-\ N-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]- metanosulfonamida
534
CQ, yh ' N"\^OH 2-(2-Isopropil-2H-5-hidroximetil[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
535
H N IWS K*. 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin- 3S-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
536
H N^vS Hi. 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin- 3R-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
imagen51
n.°
Estructura Nombre
542
h2/nWa H nys yh n~\ {1-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-N]-etil}-urea
543
0 y*h 7 isr 4-[2-(2-IsopropN-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1-etil-piridin-2-ona
544
<* N^S yb 7 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-N]-1-(2-metoxietil)-piridin-2- ona
545
k°lTT ~) H2N'^0 ^^N=K N^S yh N \ 2-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- bencenosulfonamida
546
h2n n^s yb X amida del acido (S)-1-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]- pirrolidina-2-carbox^lico
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n.°
Estructura Nombre
nh2 oV 0-cQ tws yh / N~J (R)-2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-amino-1- oxopropan-2-iloxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
547
m2 .A,-"' XQ N^S yh (S)-2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-amino-1- oxopropan-2-iloxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
ADMINISTRACION DE COMPUESTOS DE LA FORMULA I
El compuesto de la invencion se puede administer por cualquier v^a que sea apropiada para el estado patologico a tratar. Las vfas adecuadas incluyen la oral, la parenteral (incluyendo la subcutanea, la intramuscular, la intravenosa, la intraarterial, la intradermica, la intratecal y la epidural), la transdermica, la rectal, la nasal, la topica (incluyendo la bucal y la sublingual), la vaginal, la intraperitoneal, la intrapulmonar y la intranasal. Para el tratamiento inmunosupresor local, los compuestos se pueden dosificar mediante una administracion intralesional, incluyendo la perfusion o la puesta en contacto de otro modo del injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciara que la via preferida puede variar, por ejemplo, con el estado del receptor. En donde el compuesto se administre por via oral, este se podra formular en forma de pfldora, de capsula, de comprimido, etc., con un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En donde el compuesto se administre por via parenteral, entonces se podra formular con un vefnculo parenteral farmaceuticamente aceptable y en una forma de dosificacion inyectable unitaria, tal como se detalla en lo sucesivo.
Una dosis para tratar pacientes humanos puede variar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida.
Una dosis tfpica puede ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis se puede administrar una vez al dfa (qid), dos veces al dfa (bid) o con mayor frecuencia, en funcion de las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas, incluyendo la absorcion, la distribucion, el metabolismo y la excrecion del compuesto concreto. Ademas, los factores de toxicidad pueden influir en el regimen de administracion y de dosificacion. Cuando se administra por via oral, la pfldora, capsula o comprimido se podra ingerir diariamente o con menor frecuencia durante un penodo de tiempo especificado. El regimen se puede repetir durante un cierto numero de ciclos de terapia.
METODOS DE TRATAMIENTO CON 2-(3-AMINO-1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-METIL-4,5- DIHIDROBENZO[B]TIENO[2,3-D]OXEPIN-8-CARBOXAMIDA
El compuesto de la presente invencion es util para tratar trastornos, estados patologicos y/o enfermedades hiperproliferativas incluyendo los caracterizados por una sobreexpresion de lfpido quinasas, por ejemplo PI3 quinasa. Por consiguiente, otro aspecto de la presente solicitud incluye metodos de tratamiento o de prevencion de enfermedades o estados patologicos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibicion lfpido quinasas, incluyendo PI3. En una realizacion de la solicitud, el metodo comprende administrar, a un mairnfero que necesite la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida, o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, o sal farmaceuticamente aceptables de la misma. En una realizacion, un paciente humano es tratado con 2-(3-amino-1- (2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida y un medio de soporte, adyuvante o vehnculo farmaceuticamente aceptable, en donde dicho compuesto I se encuentra presente en una cantidad para inhibir de forma detectable la actividad de la PI3 quinasa.
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Los tipos de cancer que se pueden tratar de acuerdo con los metodos de la presente solicitud incluyen mama, ovarios, cuello uterino, prostata, testfculos, tracto genitourinario, esofago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estomago, piel, queratoacantoma, pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), carcinoma de celulas pequenas, adenocarcinoma de pulmon, huesos, colon, adenoma, pancreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de tngado y conductos biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, celulas pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon - recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion para el uso en el tratamiento de las enfermedades o estados patologicos descritos en el presente documento en un mairnfero, por ejemplo, un ser humano, que sufra tal enfermedad o estado patologico. Se proporciona tambien el uso de un compuesto de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y estados patologicos descritos en el presente documento en un animal de sangre caliente, tal como un mamffero, por ejemplo un ser humano, que sufra tal trastorno.
FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Con el fin de utilizar un compuesto de la Formula I para el tratamiento terapeutico (incluyendo el tratamiento profilactico) de mamfferos, incluyendo los seres humanos, este se formulara normalmente de acuerdo con la practica farmaceutica convencional como una composicion farmaceutica. De acuerdo con este aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion en asociacion con un vetnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Se prepara una formulacion tfpica mezclando 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida y un vetnculo, diluyente o excipiente. Los vehnculos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen materiales tales como hidratos de carbono, ceras, polfmeros hinchables y/o solubles en agua, materiales hidrofilos o hidrofobos, gelatina, aceites, disolventes y agua. El vetnculo, diluyente o excipiente concreto que se use dependera de los medios y del fin para el que se este aplicando el compuesto de la presente invencion. Los disolventes se seleccionan en general sobre la base de los disolventes reconocidos por los expertos en la materia como seguros (GRAS) para la administracion a un mamffero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no toxicos, tales como el agua y otros disolventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos apropiados incluyen el agua, el etanol, el propilen glicol, los polietilen glicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir tambien uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamiento, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o para ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos convencionales de disolucion y de mezclado. Por ejemplo, se disuelve la sustancia farmacologica en bruto (es decir, el compuesto de la presente invencion o una forma estabilizada del compuesto de la Formula I (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido) en un disolvente apropiado en presencia de uno o mas de los excipientes que se han descrito en lo que antecede. El compuesto de la presente invencion se formula por lo general para dar formas de dosificacion farmaceutica para proporcionar una dosificacion facilmente controlable del farmaco y para posibilitar al cliente una mejor tolerancia del regimen prescrito.
La composicion (o formulacion) farmaceutica para la aplicacion se puede envasar en una diversidad de maneras en funcion del metodo que se use para la administracion del farmaco. En general, un artfculo para la distribucion incluye un recipiente que tiene depositado en su interior la formulacion farmaceutica en una forma apropiada. Los expertos en la materia conocen bien los recipientes adecuados, que incluyen materiales tales como frascos (plastico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plastico, cilindros metalicos y similares. El recipiente puede incluir tambien un conjunto a prueba de manipulacion indebida para impedir el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Ademas, el recipiente tiene depositada sobre el mismo una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta puede incluir tambien unas advertencias apropiadas.
Las formulaciones farmaceuticas de los compuestos de la presente invencion se pueden preparar para varias vfas y tipos de administracion. Por ejemplo, 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida que tenga el grado deseado de pureza se puede mezclar opcionalmente con diluyentes, vetnculos, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1980, 16a edicion, Osol, A., Ed.), en forma de una formulacion liofilizada, polvo molido o una solucion acuosa. La formulacion se puede llevar a cabo mediante el mezclado a TA, a un pH apropiado y con el grado de pureza deseado, con unos vetnculos fisiologicamente aceptables, es decir, vetnculos que no sean toxicos
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para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulacion dependera principalmente del uso concreto y de la concentracion de compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulacion en un tampon acetato a pH 5 es una realizacion adecuada.
El compuesto de la presente invencion para el uso en el presente documento es preferiblemente esteril. En particular, las formulaciones a usar para una administracion “in vivo" han de ser esteriles. Tal esterilizacion se logra facilmente mediante filtracion a traves de membranas de filtracion esteriles.
El compuesto puede almacenarse de modo ordinario como una composicion solida, una formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion que comprenden un compuesto de la Formula I se formularan, se dosificaran y se administraran de una manera, es decir, en unas cantidades, unas concentraciones, unas pautas, un curso, unos vetnculos y una via de administracion, consistentes con la buena practica medica. Los factores a tomar en consideracion en este contexto incluyen el trastorno concreto que se este tratando, el mairnfero concreto que se este tratando, el estado clmico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de entrega del agente, el metodo de administracion, la pauta de la administracion y otros factores conocidos por los facultativos medicos. La “cantidad terapeuticamente eficaz” del compuesto a administrar estara regida por tales consideraciones y es la cantidad minima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno mediado por el factor de coagulacion. Tal cantidad se encuentra preferiblemente por debajo de la cantidad que es toxica para el hospedador o que vuelve al hospedador significativamente mas susceptible a una hemorragia.
Como una proposicion general, la cantidad farmaceuticamente eficaz inicial del inhibidor que se administra por via parenteral por dosis se encontrara en el intervalo de aproximadamente 0,01 -100 mg / kg, a saber aproximadamente de 0,1 a 20 mg / kg de peso corporal del paciente por dfa, siendo el intervalo inicial tfpico del compuesto usado de 0,3 a 15 mg / kg / dfa.
Los diluyentes, vetnculos, excipientes y estabilizantes aceptables son no toxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes, incluyendo acido ascorbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil-amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcoholes butflico o bendlico; alquil- parabenos, tales como metil- o propil-parabeno; catecol; resorcina; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); peptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 radicales); protemas tales como albumina del suero, gelatina o inmunoglobulinas; polfmeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona; aminoacidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacaridos, disacaridos y otros hidratos de carbono, incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; azucares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones de formacion de sales, tales como sodio; complejos metalicos (por ejemplo, complejos de Zn- protema); y/o tensioactivos no ionicos, tales como TWEEN™, pLuRONICS™ o polietilen glicol (PEG). Los principios farmaceuticos activos pueden estar tambien atrapados dentro de microcapsulas preparadas por ejemplo por tecnicas de coacervacion o por polimerizacion interfacial, por ejemplo microcapsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina y microcapsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de transporte farmacologico coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albuminas, microemulsiones, nanopartfculas y nanocapsulas) o en macroemulsiones. Tales tecnicas se divulgan en el documento Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a edicion, Osol, A., Ed. (1980).
Pueden fabricarse preparaciones de liberacion sostenida de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N- metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberacion sostenida incluyen matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contengan 2-(3-amino-1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida, matrices que se encuentran en forma de artfculos conformados, por ejemplo, laminas o microcapsulas. Los ejemplos de matrices de liberacion sostenida incluyen poliesteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), o poli(alcohol vimlico)), polilactidas (la patente de EE. UU. con n.° 3.773.919), copolfmeros del acido L-glutamico y L-glutamato de gamma-etilo, etileno - acetato de vinilo no degradable, copolfmeros degradables de acido lactico - acido glicolico tales como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolfmeros de acido lactico - acido glicolico y acetato de leuprolida) y acido poli-D-(-)-3-hidroxi-butmco.
Las formulaciones incluyen las que son adecuadas para las vfas de administracion detalladas en el presente documento. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos de la tecnica farmaceutica. Las tecnicas y formulaciones se encontraran en general en el documento Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales metodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociacion con el vehfculo, que constituye uno o mas principios accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner el principio activo en asociacion de manera uniforme e mtima con unos vehfculos lfquidos o unos vehfculos solidos finamente divididos, o con ambos, y entonces, si fuera necesario, conformar el producto.
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Las formulaciones de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-8-carboxamida adecuadas para una administracion oral se pueden preparar como unidades discretas tales como pfldoras, capsulas, obleas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de 2- (3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida.
Los comprimidos compactados se pueden preparar mediante la compactacion, en una maquina adecuada, del principio activo en una forma fluida tal como polvos o granulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante el moldeo, en una maquina adecuada, de una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos se pueden opcionalmente recubrir o impregnar y opcionalmente se formulan de tal modo que proporcionen una liberacion lenta o controlada del principio activo a partir de las mismas.
Los comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos o polvos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, por ejemplo, capsulas de gelatina, jarabes o elixires se pueden preparar para el uso oral. Las formulaciones de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-8-carboxamida previstas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier metodo conocido por la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparacion agradable para el paladar. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo mezclado con un excipiente farmaceuticamente aceptable no toxico que sea adecuado para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes granulantes y disgregantes tales como almidon de mafz o acido algmico; agentes aglutinantes tales como almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por tecnicas conocidas, incluyendo la microencapsulacion para retrasar la disgregracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una accion sostenida a lo largo de un penodo de tiempo mas prolongado. Puede emplearse, por ejemplo, un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con una cera.
Para el tratamiento de los ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca o la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una crema o un unguento topico que contenga el principio activo o los principios activos en una cantidad de, por ejemplo, un 0,075 a un 20 % en p/p. Cuando se formulan en un unguento, los principios activos se pueden emplear con una base de unguento o bien parafrnico o bien miscible en agua. Como alternativa, los principios activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite - en - agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol politudrico, es decir, un alcohol que tenga dos o mas grupos hidroxilo tales como propilen glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir, de modo deseable, un compuesto que potencie la absorcion o la penetracion del principio activo a traves de la piel o de otras areas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetracion dermica incluyen el sulfoxido de dimetilo y analogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invencion se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de un modo conocido. A pesar de que la fase puede contener meramente un emulsionante, de modo deseable esta contendra una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con la grasa como con el aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante lipofilo que actua como estabilizador. Tambien se prefiere la inclusion tanto de un aceite como de una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin el estabilizante o los estabilizantes constituyen la asf llamada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la asf llamada base de unguento emulsionante, que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsion adecuados para el uso en la formulacion de la invencion incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoesteanlico, alcohol bendlico, alcohol miristflico, mono-estearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
Las suspensiones acuosas de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspension tal como carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatidas de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, polioxietileno - estearato), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno - oxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhudrido de hexitol (por ejemplo, polioxietileno - monooleato de sorbitano). La suspension acuosa puede contener tambien uno o mas conservantes tales como p- hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes y uno o mas agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
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Las composiciones farmaceuticas de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida se pueden presentar en forma de preparacion inyectable esteril, por ejemplo una suspension acuosa u oleosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados que ya se han mencionado en lo que antecede. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable por via parenteral no toxico tal como una solucion en 1,3- butanodiol o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehnculos y disolventes aceptables que se pueden emplear estan el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, se pueden emplear de modo convencional aceites fijos esteriles como un disolvente o medio de suspension. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo los mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, para la preparacion de inyectables se pueden usar de forma similar acidos grasos tales como el acido oleico.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con el material del vehfculo para producir una forma de dosificacion unitaria variara en funcion del hospedador a tratar y del modo de administracion concreto. Por ejemplo, una formulacion de liberacion retardada destinada a una administracion oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de material del vehfculo, que puede variar de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95 % de las composiciones totales (peso : peso). La composicion farmaceutica se puede preparar para proporcionar unas cantidades facilmente medibles para la administracion. Por ejemplo, una solucion acuosa destinada a una infusion intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 |jg del principio activo por mililitro de solucion con el fin de que pueda tener lugar una infusion de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml / h.
Las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral incluyen las soluciones inyectables esteriles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, sustancias bacteriostaticas y solutos que vuelven la formulacion isotonica con la sangre del receptor al que se destinan; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica para los ojos tambien incluyen las gotas para los ojos, en las que el principio activo esta disuelto o suspendido en un vehfculo adecuado, en especial un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo esta presente preferiblemente en tales formulaciones en una concentracion de aproximadamente un 0,5 a un 20 % en p / p, por ejemplo de aproximadamente un 0,5 a un 10 % en p / p, por ejemplo de aproximadamente un 1,5 % en p / p.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica en la boca incluyen las grageas, que comprenden el principio activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; las tabletas, que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga; y los colutorios que comprenden el principio activo en un vehfculo lfquido adecuado.
Las formulaciones para la administracion rectal se pueden presentar como un supositorio con una base apropiada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administracion intrapulmonar o nasal tienen un tamano de partfcula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micras (incluyendo los tamanos de partfculas en un intervalo entre 0,1 y 500 micras en incrementos de micras tales como 0,5, 1, 30 micras, 35 micras, etc.), que se administra por inhalacion rapida a traves de las fosas nasales o por inhalacion a traves de la boca, de tal modo que pueda llegar a los alveolos pulmonares. Las formulaciones adecuadas incluyen las soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administracion en aerosol o en polvo seco se pueden preparar de acuerdo con metodos convencionales y se pueden administrar junto con otros agentes terapeuticos tales como los compuestos que se han usado en lo que antecede en el tratamiento o la profilaxis de trastornos tal como se describe en lo sucesivo.
Las formulaciones adecuadas para la administracion vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para su pulverizacion que ademas del principio activo contienen unos vehfculos que se sabe en la tecnica que son adecuados.
Las formulaciones se pueden envasar en paquetes monodosis o multidosis, por ejemplo en ampollas y viales sellados y se pueden almacenar en un estado liofilizado que solo requiere la adicion del vehfculo lfquido esteril, por ejemplo agua, para la inyeccion inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyeccion extemporanea se preparan a partir de comprimidos, granulos y polvos esteriles del tipo antes descrito. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, tal como se ha indicado en lo que antecede en el presente documento, o una fraccion apropiada de la misma, del principio activo.
La invencion proporciona ademas composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un principio activo tal como se ha definido en lo que antecede, junto con un vehfculo veterinario para el mismo. Los vehfculos veterinarios son materiales utiles para el fin de administrar la composicion y pueden ser materiales solidos, lfquidos o gaseosos,
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que son por lo demas inertes o aceptables en la tecnica veterinaria y son compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por via parenteral, por via oral o por cualquier otra via deseada.
TERAPIA DE COMBINACION
Se puede emplear 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin- 8-carboxamida sola o en combinacion con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descritos en el presente documento tal como un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cancer). En ciertas realizaciones se combina 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida en una formulacion farmaceutica de combinacion, o en un regimen de dosificacion como terapia de combinacion, con un segundo compuesto que tenga propiedades antiproliferativas o que sea util para tratar un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, un cancer). El segundo compuesto de la formulacion farmaceutica de combinacion o regimen de dosificacion tiene preferiblemente actividades complementarias a las de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-8-carboxamida, de tal modo que no se afecten negativamente el uno a la otra. Tales compuestos estaran presentes de modo conveniente en combinacion en unas cantidades que sean efectivas para el fin previsto. En una realizacion, una composicion de la presente invencion comprende un compuesto de la Formula I, en combinacion con un agente quimioterapeutico tal como se describe en el presente documento.
La terapia de combinacion se puede administrar como un regimen simultaneo o secuencial. Cuando se administra de forma secuencial, la combinacion se puede administrar en dos o mas administraciones. La administracion combinada incluye la administracion conjunta, usando formulaciones separadas o una formulacion farmaceutica unica y la administracion consecutiva en uno y otro orden, en donde preferiblemente hay un penodo de tiempo durante el cual ambos (o todos) los agentes activos ejercen de forma simultanea sus actividades biologicas.
Las dosificaciones adecuadas para cualquiera de los agentes de administracion conjunta anteriores son las que se usan actualmente y pueden reducirse debido a la accion combinada (sinergia) del agente recien identificado y otros agentes o tratamientos quimioterapeuticos.
La terapia de combinacion puede proporcionar “sinergia” y mostrarse “sinergica”, es decir, el efecto logrado cuando los principios activos se usan de forma conjunta es superior a la suma de los efectos que resulta del uso de los compuestos por separado. Un efecto sinergico se puede obtener cuando los principios activos: (1) se formulan de forma conjunta y se administran o se entregan de modo simultaneo en una formulacion combinada de dosis unitaria; (2) se entregan con alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por otro regimen. Cuando se administran en una terapia con alternancia, se puede conseguir un efecto sinergico cuando los compuestos se administran o se entregan de modo secuencial, por ejemplo, mediante diferentes inyecciones en jeringuillas separadas, pfldoras o capsulas separadas o infusiones separadas. En general, durante la terapia con alternancia, se administra de forma secuencial una dosis eficaz de cada principio activo, es decir, en serie, mientras que en una terapia de combinacion las dosis eficaces de dos o mas principios activos se administran juntas.
En una realizacion particular de la terapia anticancer se puede combinar un compuesto de la Formula I, o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito, o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, con otros agentes quimioterapeuticos, hormonales o anticuerpos tales como los que se describen en el presente documento, asf como combinarse con terapia quirurgica y radioterapia. Las terapias de combinacion de acuerdo con la presente invencion comprenden, por lo tanto, la administracion por lo menos de un compuesto de la Formula I, o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito, o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo y el uso de por lo menos otro metodo adicional para el tratamiento del cancer. Las cantidades de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida y el otro agente o agentes quimioterapeuticos farmaceuticamente activos y las temporizaciones relativas de la administracion se seleccionaran con el fin de lograr el efecto terapeutico combinado deseado.
METABOLITOS DE COMPUESTOS DE LA FORMULA I
Tambien caen dentro del alcance de la presente solicitud los productos metabolicos in vivo de 2-(3-amino-1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida. Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidacion, la reduccion, la hidrolisis, la amidacion, la desamidacion, la esterificacion, la desesterificacion y la escision enzimatica, del compuesto administrado. Por consiguiente, la solicitud incluye metabolitos de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida, incluyendo compuestos que se producen mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invencion con un mairnfero durante un periodo de tiempo suficiente para dar un producto metabolico del mismo.
Los productos metabolicos se identifican por lo general mediante la preparacion de un radioisotopo (por ejemplo, 14C o 3H) radiomarcado de un compuesto de la invencion, administrando este por via parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como rata, raton, cobaya, simio o una
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persona humana, dejando tiempo suficiente para que tenga lugar el metabolismo (por lo general de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando de la orina, de la sangre o de otras muestras biologicas sus productos de conversion. Estos productos se afslan con facilidad debido a que los mismos estan marcados (otros se a^slan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse sobre los epttopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras metabolicas se determinan de forma convencional, por ejemplo, por analisis de EM, de LC / EM o de RMN. En general, se efectua el analisis de metabolitos de la misma forma que los estudios convencionales de metabolismo farmacologico bien conocidos por los expertos en la materia. Los productos metabolicos, siempre que no se encuentren de otro modo “in vivo", pueden ser utiles para ensayos de diagnostico destinados a determinar la dosificacion terapeutica de los compuestos de la invencion.
ARTfcULOS DE FABRICACION
En otra realizacion de la invencion se proporciona un artfculo de fabricacion o “kit”, que contiene materiales utiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos que se han descrito en lo que antecede. El kit comprende un recipiente que comprende 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-8-carboxamida. El kit puede tener ademas una etiqueta o prospecto, sobre o adjunto al recipiente. La expresion “prospecto” se usa para referirse a unas instrucciones que normalmente se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapeuticos, que contienen informacion acerca de las indicaciones, el uso, la dosificacion, la administracion, las contraindicaciones y/o las advertencias en relacion con el uso de tales productos terapeuticos. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringuillas, blfsteres, etc. El recipiente se puede formar a partir de una gran variedad de materiales tales como vidrio o plastico. El recipiente puede albergar 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida o una formulacion de la misma, que sea eficaz para tratar el estado patologico y puede tener un orificio de acceso esteril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solucion intravenosa o un vial que tenga un tapon perforable por una aguja de inyeccion hipodermica). Por lo menos un agente activo de la composicion es 2-(3- amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida. La etiqueta o el prospecto indica que la composicion se usa para tratar el estado patologico en cuestion, tal como un cancer. Ademas, la etiqueta o el prospecto puede indicar que el paciente a tratar es uno que tiene un trastorno tal como un trastorno hiperproliferativo, neurodegeneracion, hipertrofia cardfaca, dolor, migrana o un acontecimiento o enfermedad neurotraumatica. En una realizacion, la etiqueta o el prospecto indica que la composicion que comprende 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida puede utilizarse para tratar un trastorno resultante de un crecimiento celular anomalo. La etiqueta o el prospecto pueden indicar tambien que la composicion se puede usar para tratar otros trastornos. Como alternativa o adicionalmente, el artfculo de fabricacion puede comprender adicionalmente un segundo recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFl, bacteriostatic water for injection), solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Este puede incluir adicionalmente otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
El kit puede comprender ademas instrucciones para la administracion de 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida y, si esta presente, una segunda formulacion farmaceutica. Por ejemplo, si el kit comprende una primera composicion que comprende 2-(3-amino-1- (2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida y una segunda formulacion farmaceutica, el kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de la primera y la segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que las necesita.
En otra realizacion, los kits son adecuados para la entrega de formas solidas orales de 2-(3-amino-1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida, tales como comprimidos o capsulas. Un kit de este tipo incluye preferiblemente un gran numero de dosificaciones unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tenga las dosificaciones orientadas en el orden de su uso previsto. Un ejemplo de un kit de este tipo es un “envase de tipo blister”. Los envases de tipo blister son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmaceuticas de dosificacion unitaria. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda mnemotecnica, por ejemplo en forma de numeros, letras u otras marcas o una ficha con calendario, que designe los dfas en la pauta de tratamiento en los que se pueden administrar las dosificaciones.
De acuerdo con una realizacion, un kit puede comprender (a) un primer recipiente con 2-(3-amino-1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida en su interior; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda formulacion farmaceutica contenida en su interior, en donde la segunda formulacion farmaceutica comprende un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa. Como alternativa o adicionalmente, el kit puede comprender adicionalmente un tercer recipiente que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyectables (BWFI), solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Este puede incluir adicionalmente otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
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PREPARACION DE COMPUESTOS DE LA FORMULA I
Los compuestos de benzoxazepina de la Formula I, incluyendo 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carboxamida, se pueden sintetizar mediante rutas de smtesis que incluyen procesos analogos a aquellos que son bien conocidos en las tecnicas qmmicas, en particular a la luz de la descripcion contenida en el presente documento. Los materiales de partida son facilitados en general por fuentes comerciales, por ejemplo Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o son compuestos que se preparan facilmente mediante el uso de metodos bien conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, preparados mediante metodos que se describen de forma general en el documento de Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1 - 23, Wiley, Nueva York (ed. 1967 - 2006), o en el documento Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4a edicion, ed. Springer-Verlag, Berlin, incluyendo suplementos (tambien disponibles por medio de la base de datos en lmea de Beilstein).
En ciertas realizaciones, los compuestos de la Formula I se pueden preparar facilmente usando procedimientos bien conocidos para preparar compuestos de benzoxazepina (Sekhar y col. (1989) Sulfur Letters 9 (6): 271 - 277; Katsura y col. (2000 J. Med. Chem. 43: 3315- 3321; Rueeger y col. (2004) Biorganic & Med. Chem. Letters 14: 2451 -2457; Reiter y col. (2007) Biorganic & Med. Chem. Letters 17: 5447 - 5454; Banaszak y col. (2006) Tetrahedron Letters 47: 6235-6238;) y otros heterociclos, que se han descrito en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, editores: Katritzky y Rees, Elsevier, 1997, por ejemplo, el volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie (9), 1910- 16, (1985); Helvetica Chimica Acta 41, 1052 - 60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40 (12), 1328 - 31, (1990).
Los compuestos de la Formula I se pueden preparar a fftulo individual o como bibliotecas de compuestos que comprenden por lo menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos o de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de la Formula I se pueden preparar mediante un enfoque de “cortar y mezclar” combinatorio o mediante multiples smtesis en paralelo, usando una qmmica o bien de fase en solucion o bien de fase solida, o mediante unos procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la solicitud se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende por lo menos 2 compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Para fines ilustrativos, los Procedimientos Generales muestran metodos generales que se pueden aplicar para la preparacion de los compuestos de la Formula I, asf como de compuestos intermedios clave. Las secciones de las figuras y de los ejemplos contienen una descripcion detallada de etapas individuales de reaccion. Los expertos en la materia apreciaran que se pueden usar otras rutas de smtesis para sintetizar los compuestos de la invencion. A pesar de que ciertos materiales de partida y vfas de obtencion se representan en los Esquemas, los Procedimientos Generales y los Ejemplos, se pueden sustituir por otros materiales de partida y otras rutas similares para proporcionar una diversidad de derivados y / o de condiciones de reaccion. Ademas, muchos de los compuestos que se preparan mediante los metodos que se describen en lo sucesivo se pueden modificar adicionalmente a la luz de la presente divulgacion usando qmmica convencional bien conocida por los expertos en la materia.
Para la preparacion de los compuestos de la Formula I, puede ser necesaria la proteccion de grupos funcionales remotos (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de compuestos intermedios. La necesidad de tal proteccion variara en funcion de la naturaleza del grupo funcional remoto y de las condiciones de los metodos de preparacion. Los grupos adecuados de proteccion de amino incluyen acetilo, trifluoracetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de tal proteccion se determina facilmente por un experto en la materia. Para una descripcion general de grupos de proteccion y su uso, vease T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, tercera ed., 1999.
METODOS DE SEPARACION
En los metodos de preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser ventajoso separar los productos de reaccion entre sf y / o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican (en lo sucesivo en el presente documento, se separan) hasta el grado de homogeneidad deseado por las tecnicas comunes en el sector. Por lo general, tales separaciones implican una extraccion de multiples fases, una cristalizacion a partir de un disolvente o una mezcla de disolventes, una destilacion, una sublimacion o una cromatograffa. La cromatograffa puede implicar cualquier numero de metodos, incluyendo, por ejemplo, fase inversa y fase normal; exclusion de tamanos; intercambio ionico; metodos y aparatos de cromatograffa lfquida de alta, media y baja presion; analffica a pequena escala; lecho movil simulado (SMB, simulated moving bed) y cromatograffa preparativa de capa fina o de capa gruesa; asf como tecnicas de cromatograffa ultrarrapida y de capa fina a pequena escala.
Otra clase de metodos de separacion implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a o para volver separable de otro modo un producto deseado, un material de partida que no haya reaccionado o un producto secundario de reaccion. Tales reactivos incluyen adsorbentes y absorbentes, por ejemplo carbon activo, tamices moleculares o medios de intercambio ionico. Como alternativa, los reactivos pueden ser acidos en el caso de un material basico, bases en el caso de un material acido, reactivos de union tales como anticuerpos, protemas de union, quelantes selectivos tales como eteres de corona o reactivos de extraccion ionica de lfquido / lfquido (LIX).
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La seleccion de metodos apropiados de separacion depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullicion y el peso molecular en la destilacion y la sublimacion, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatograffa, la estabilidad de los materiales en medios acidos y basicos en la extraccion de multiples fases. Un experto en la materia aplicara unas tecnicas que logren con la mayor probabilidad la separacion deseada.
Las mezclas diastereomericas se pueden separar en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias ffsico-qmmicas, por metodos bien conocidos por los expertos en la materia tales como la cromatograffa y / o la cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar mediante la conversion de la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereomerica mediante la reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de acido de Mosher), la separacion de los diastereomeros y la conversion (por ejemplo, hidrolisis) de los diastereoisomeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Asf mismo, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden ser atropoisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de la presente invencion. Los enantiomeros se pueden separar tambien mediante el uso de una columna quiral de HPLC.
Se puede obtener un estereoisomero individual, por ejemplo, un enantiomero, sustancialmente libre de su estereoisomero por resolucion de la mezcla racemica usando un metodo tal como la formacion de diastereomeros usando agentes de resolucion opticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Cromatogr. 113 (3), 283 - 302). Las mezclas racemicas de compuestos quirales de la invencion se pueden separar y aislar por cualquier metodo adecuado, incluyendo: (1) la formacion de sales diastereomericas ionicas con compuestos quirales y la separacion por cristalizacion fraccionada u otros metodos, (2) la formacion de compuestos diastereomericos con reactivos de derivatizacion quirales, la separacion de los diastereomeros y la conversion en los estereoisomeros puros y (3) la separacion de los estereoisomeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales, vease “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology’, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
Con el metodo (1), se pueden formar sales diastereomericas por reaccion de bases quirales enantiomericamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-U-feniletilamina (anfetamina) y similares con compuestos asimetricos que porten grupos funcionales acidos tales como acido carboxflico y acido sulfonico. Se puede inducir la separacion de las sales diastereomericas por cristalizacion fraccionada o por cromatograffa ionica. Para la separacion de los isomeros opticos de los compuestos amino, la adicion de acidos carboxflicos o sulfonicos quirales tales como el acido alcanforsulfonico, el acido tartarico, el acido mandelico o el acido lactico puede dar como resultado la formacion de las sales diastereomericas.
Como alternativa, mediante el metodo (2), se hace reaccionar el sustrato a resolver con un enantiomero de un compuesto quiral para formar un par diastereomerico (E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereomericos se pueden formar al hacer reaccionar compuestos asimetricos con reactivos derivatizantes quirales enantiomericamente puros tales como derivados de mentilo, seguido por la separacion de los diastereomeros e hidrolisis para dar el enantiomero puro o enriquecido. Un metodo para determinar la pureza optica comporta formar esteres quirales tales como un ester de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-)mentilo, en presencia de una base, o ester de Mosher, acetato de a-metoxi-a- (trifluormetil)fenilo (Jacob III., J. Org. Chem. (1982) 47: 4165), de la mezcla racemica y analizar el espectro de RMN de 1H para determinar la presencia de los dos diastereomeros o enantiomeros atropoisomericos. Los diastereomeros estables de los compuestos atropoisomericos se pueden separar y aislar por cromatograffa de fase normal e inversa, siguiendo unos metodos de separacion de naftil-isoquinolinas atropoisomericas (el documento WO 96/15111). Mediante el metodo (3), se puede separar una mezcla racemica de dos enantiomeros por cromatograffa usando una fase estacionaria quiral (“Chiral Liquid Chromatography (1989), W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, J. Chromatogr. (1990) 513: 375-378). Los enantiomeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante metodos que se usan para distinguir otras moleculas quirales con atomos de carbono asimetricos tales como la rotacion optica y el dicrofsmo circular.
PROCEDIMIENTOS PREPARATIVOS GENERALES
Procedimiento General A
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Los productos intermedios de benzoxepina, esteres de 4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxilato, A-1 se pueden brominar de forma selectiva con N-bromosuccinimida (NBS) en DMF para dar esteres de 9-bromo-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxilato A-2.
Procedimiento General B
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Los productos intermedios de acido carboxflico de benzoxepina B-1 se convierten en el cloruro de acido B-2 y se hacen reaccionar con aminas primarias o secundarias con trietilamina, DMAP, y disolvente tal como diclorometano. La reaccion con una amina primaria puede estar seguida por N-alquilacion, por ejemplo con yoduro de metilo e hidruro de sodio, para generar 4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamida B-3.
Por ejemplo, a una suspension de acido carboxflico (0,4 mmol) en diclorometano anhidro, se anade cloruro de oxalilo (0,7 mmol) y una gota de dimetil formamida. Despues de 30 minutos, concentrar a vado. El residuo se disuelve en acetonitrilo, y se anaden carbonato de potasio (0,9 mmol) y una amina, por ejemplo anilina (0,48 mmol). La mezcla de reaccion se agita durante la noche a temperatura ambiente (TA) antes de la dilucion con agua y acetato de etilo. La fase organica se seca (MgSO4) y se concentra a vacfo.
Como alternativa, otros esteres activos de los productos intermedios de acido carboxflico de benzoxepina B-1 se pueden formar como anhfdridos, imidazolidas de acilo, azidas de acilo, y esteres de NHS para reaccionar con aminas. Tambien, los productos intermedios de acido carboxflico de benzoxepina B-1 se pueden acopar con aminas mediante la formacion in situ de productos intermedios de ester activos bajo la amplia gama de reactivos y metodologfa de acoplamiento de peptidos.
Por ejemplo, a una solucion del acido carboxflico (1 eq) en DMF (6 ml) se anade la amina (1,3 eq), HATU (1,3 eq) y diisopropiletil amina (1,3 eq + 1,3 eq para cada sal de HCl de la amina) y la reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera (3 x), se seco (MgSO4), se redujo a vacfo y se purifico sobre sflice para dar la amida final.
Procedimiento General C
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Los productos intermedios de 9-Bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamida C-1 se carbonilan con monoxido de carbono bajo alta presion con catalisis con paladio, tal como Pd(OAc)2, y un alcohol, tal como metanol para dar el producto intermedio de carboxamida C-2. Saponificacion con hidroxido de litio, hidroxido de sodio u otra base acuosa para dar el producto intermedio de acido 8-carboxflico, seguido por el acoplamiento de una amina 5 primaria o secundaria con un reactivo de acoplamiento, tal como HATU o DCC da el producto intermedio de 9- carboxamida C-3.
Como alternativa, el producto intermedio C-3 se puede preparar directamente a partir del producto intermedio de bromo C-1 por aminocarbonilacion, siguiendo los procedimientos de Wannberg y col. (2003) J. Org. Chem. 68: 10 5750- 5753.
Procedimiento General D
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Los productos intermedios de 9-Bromo-4.5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamida D-1 se aminan con aminas primarias o secundarias (HNR10R11) o amidas (H2NC(=O)R10), complejos de paladio tales como Pd2(dba)3, catalizadores tales como Xantphos y BINAP, alcoxidos tales como NaOt-Bu o carbonatos tales como carbonato de cesio, en tolueno o dioxano, y calentamiento para dar productos aminados D-2.
Procedimiento General E
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25 Los productos intermedios de 8-Bromo-4H-tieno[3,2-c]cromeno-2-carboxamida E-1 se formilan con butil litio y dimetilformamida (DMF) para dar E-2 que se amina de forma reductora con un hidruro tal como acetoxiborohidruro de sodio y una amina primaria o secundaria (HNR10R11).
Las figuras 1-15 muestran metodos generales para la preparacion de compuestos y productos intermedios de 30 benzoxepina de la Formula.
Ejemplos
Las reacciones qmmicas que se describen en los Ejemplos se pueden adaptar facilmente para preparar un numero 35 de otros inhibidores de PI3K de la invencion y se considera que metodos alternativos de preparacion de los compuestos de la presente invencion se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. Por ejemplo, la
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smtesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invencion se puede realizar con exito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, mediante una proteccion apropiada de los grupos que puedan interferir, mediante la utilizacion de otros reactivos adecuados conocidos en la tecnica que no sean los que se describen en el presente documento y/o mediante la realizacion de unas modificaciones rutinarias de las condiciones de reaccion. Como alternativa, se reconoceran que otras reacciones divulgadas en el presente documento o conocidas en la tecnica tienen aplicabilidad para la preparacion de otros compuestos de la invencion.
En los Ejemplos que se describen en lo sucesivo, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados cenffgrados. Los reactivos se adquieren de suministradores comerciales tales como Sigma Aldrich Chemical Company y se usan sin purificacion adicional, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones que se exponen se llevan a cabo por lo general con una presion positiva de nitrogeno o de argon o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros y los matraces de reaccion estan equipados por lo general con septos de caucho para la introduccion de sustratos y de reactivos por medio de una jeringuilla. Los objetos de vidrio se secan en horno y/o se secan por calor. La cromatograffa en columna se lleva a cabo en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sflice o un cartucho de sflice SEP PAK® (Waters). Los espectros de RMN de 1H se obtienen a 400 MHz en soluciones deuteradas de CDCh, de DMSO-d6, de CH3OD o de acetona-d6 (notificadas en ppm), usando cloroformo como patron de referencia (7,25 ppm). Cuando se notifican picos multiples, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se notifican en herzios (Hz). Las estructuras qrnmicas se denominan de acuerdo con: designacion del suministrador; convenciones de la IUPAC; ChemDraw Ultra, version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA; o Autonom 2000 Name, MDL Inc. Los expertos en la materia reconoceran facilmente que un compuesto puede tener mas de un nombre, de acuerdo con diferentes convenciones.
Ejemplo 1 4,8-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
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Etapa 1: 4-(3-bromofenoxi)butanoato de etilo
3- Bromofenol solido (10,0 g, 58 mmol) se anadio en porciones a una suspension agitada de K2CO3 en acetona (100 ml) a TA. Se anadio yoduro de sodio (NaI, 1,0 g), seguido por 4-bromobutirato de etilo (9,2 ml, 64 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante la noche, se enfrio hasta TA, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo para dar 4-(3-bromo-fenoxi)butanoato de etilo.
Etapa 2: Acido 4-(3-bromofenoxi)butanoico
4- (3-bromofenoxi)butanoato de etilo se recogio en 100 ml de THF y 50 ml de agua y se trato con hidroxido de litio LiOH (hidrato, 4,9 g). La totalidad se calento a 50 °C durante 2 dfas. La mezcla se enfrio hasta TA y se acidifico hasta pH 1 con HCl 2 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio para dar acido 4-(3-Bromofenoxi)butanoico en bruto como un solido pegajoso. RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 7,24 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 3,99 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H).
Etapa 3: 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
A una suspension agitada de acido polifosforico (PPA, ca. 60 g) y celite (ca. 40 g) en 100 ml de tolueno se anadio acido 4-(3-bromofenoxi)butanoico en bruto (ca. 58 mmol) en una porcion, lavado de 10 ml de tolueno. La suspension resultante se calento a 110 °C durante 5 h. El tolueno se decanto a traves de un tapon de celite y la pasta restante se lavo de manera repetida con tolueno y acetato de etilo. El eluyente se concentro y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (4:1 de hex : EtOAc) para dar 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (7 g, ca. 50 % de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 4,24 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,14 (m, 2 H).
Etapa 4: 4,8-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
A una solucion agitada de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona (3,10 g; 12,8 mmol) en Et2O a 0 °C se anadio Br2 (625 pl; 12,2 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA a lo largo de 2 h. Las sustancias volatiles se evaporaron y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (0 - 20 % de EtOAc en hexanos) para dar 4,8-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona como un solido incoloro (4,0 g, 96 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,18 - 7,21 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 8,0, 1 H), 4,87 (app. t, J = 5,2, 2 H), 4,33 - 4,39 (m, 1 H), 4,09 - 4,16 (m, 1 H), 2,78 - 2,91 (m, 1 H), 2,40 - 2,49 (m, 1 H).
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Ejemplo 2 8-Bromo-2-etinil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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Etapa 1: Ester efflico del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico
A una solucion agitada de 4,8-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (2,17 g; 6,8 mmol) en EtOH (70 ml) se anadio tiooxamato de etilo (2,72 g; 20,4 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a temperatura de reflujo a lo largo de 4 d. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (0 - 20 % de EtOAc en hexanos) para dar ester efflico del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico como un solido de color amarillo (1,08 g, 45 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,36 (d, J = 8,4, 1 H), 7,16-7,22 (m, 2 H), 4,42 (q, J = 7,2, 2 H), 4,31 (app. t, J =5,2, 2 H), 3,32 (app. t, J =5,2, 2 H), 1,38 (t, J = 7,2, 3 H).
Etapa 2: Acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
A una solucion agitada de ester etflico del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico en THF (10 ml) y MeOH (5 ml) se anadio una solucion de NaOH (117 mg, 2,9 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h tiempo tras el cual esta se acidifico con HCl 2 M. La fase acuosa se extrajo con CH2Ch y las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar acido 8- Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno-2-carboxflico como un solido incoloro (396 mg; 83 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,22 (d, J = 8,4, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 4,33 (t, J = 5,2, 2 H), 3,36 (t, J = 5,2, 2 H).
Etapa 3: (8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-metanol
Tetrahidroaluminato de litio (0,363 g, 9,56 mmol) se suspendio en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Una solucion de acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (1,04 g, 3,19 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a continuacion se anadio gota a gota a lo largo de un periodo de 10 min. La mezcla de reaccion resultante se agito al tiempo que se calentaba hasta TA durante 12 h. La CL - EM indico que la reaccion se convirtio completamente con una impureza no caracterizada minoritaria presente (< 5 %). La reaccion se interrumpio mediante la dilucion con una solucion de sal de Rochelle saturada y EtOAc (1:1, 200 ml). La mezcla se agito de forma muy energica hasta que las fases se separaron. Las capas a continuacion se repartieron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las porciones organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa de ISCO (columna de 40 g, 0 - 75 % de EtOAc / heptano) para proporcionar 0,63 g (63 % de rendimiento) de (8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-metanol. CL / EM (ESI+): m / z 313,2 (M + H).
Etapa 4: 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbaldelffdo
Cloruro de oxalilo (0,24 ml, 2,9 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de metil sulfoxido (0,20 ml, 2,9 mmol) en diclorometano seco (5 ml) y la mezcla resultante se agito 5 min. Una solucion de (8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-2-il)-metanol (0,60 g, 1,9 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio en porciones a la mezcla y seguido inmediatamente por trietilamina (0,8 ml, 5,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito y se superviso mediante la desaparicion del alcohol de partida. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa de ISCO (0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbaldehffdo (0,41 g, 69 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,97 (s, 1 H), 8,39 (dd, J = 8,5, 6,8, 1 H), 7,37 - 7,15 (m, 2 H), 4,38 (m, 2 H), 4,12 (d, J = 9,5, 1 H)
Etapa 5: 8-Bromo-2-etinil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-l-aza-benzo[e]azuleno-2-carbaldeh^do (0,688 g, 2,2 mmol) se disolvio en metanol (8 ml) y 2-diazo-2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (0,923 g, 4,44 mmol) se anadio seguido por carbonato de potasio (0,613 g, 4,44 mmol). La mezcla resultante se agito 12 h a temperatura ambiente y se interrumpio mediante la adicion de una solucion acuosa de NH4Cl sat. y se agito 5 min. Se diluyo con H2O y EtOAc, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x) y las porciones organicas combinadas se lavaron con salmuera. Se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa de ISCO (columna de 24 g, 0 - 25 % de EtOAc / heptano) para proporcionar 8-Bromo-2-etinil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno como un
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aceite (0,26 g, 38 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 6 8,35 (d, J = 8,5, 1 H), 7,31 - 7,18 (m, 2 H), 4,37 (t, J = 5,1, 2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,33 (t, J = 5,1,2 H)
Ejemplo 3 Acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
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Etapa 1: 1-(5-bromo-2-(2-bromoetoxi)fenil)etanona
A una solucion agitada de 5'-bromo-2'-hidroxiacetofenona (10 g, 46,5 mmol) en metil etil cetona (100 ml) se anadio K2CO3 (13,5 g, 97,7 mmol) seguido por 1,2-dibromoetano (20 ml, 232,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura de reflujo suave (ca. 80 °C) durante 16 h punto en el que el matraz de reaccion se enfrio hasta TA. Los solidos resultantes se retiraron por filtracion y el disolvente se retiro por una evaporacion rotatoria bajo presion reducida. El residuo se disolvio en Et20/ EtOAc (4:1, 500 ml) y el solido precipitado (el dfmero de alquilacion) se retiro por filtracion. El filtrado se lavo con NaOH 2 N (100 ml) y la porcion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado para dar 1-(5-bromo-2-(2-bromoetoxi)-fenil)etanona en bruto (8,07 g, 55 %)
Etapa 2: 7-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
A una pasta de NaH (dispersion al 60 % en aceite mineral) (1,48 g, 37,1 mmol) en THF (~ 50 ml) a TA se anadio 1- (5-bromo-2-(2-bromoetoxi)fenil)etanona (8,07 g, 25,1 mmol). La mezcla de reaccion se calento lentamente hasta reflujo y se dejo agitar durante 20 h. El disolvente se retiro bajo presion de vado y el residuo concentrado se absorbio sobre gel de sflice y se purifico por cromatograffa en columna (4:1 de acetato de etilo / eter de petroleo). El producto se obtuvo como un aceite de color amarillo despues de que los disolventes se hubieran retirado, proporcionando 4,22 g (70 %) de 7-bromo-3,4-dihidro-benzo[b]oxepin-5(2H)-ona. RMN de 1H (CDCh) 6 7,87 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,15-2,29 (m, 2 H).
Etapa 3: 4,7-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
A 7-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (3 g, 12 mmol) en eter (110 ml) se anadio bromuro (0,7 ml, 14 mmol) y se dejo agitar a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se purifico por medio de cromatograffa de ISCO (hexano a 20 % de hexano en EtOAc a lo largo de 45 minutos). Se recogieron las fracciones y se concentraron para dar 4,7-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (3,53 g, 89 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 6 7,86 (d, J = 2,5, 1 H), 7,52 (dt, J = 28,5, 14,2, 1 H), 6,97 (d, J = 8,7, 1 H), 4,95 (dd, J = 7,6, 6,8, 1 H), 4,53-4,36 (m, 1 H), 4,17 (ddd, J= 12,8, 9,9, 4,4, 1 H), 3,04-2,84 (m, 1 H), 2,52 (ddt, J = 14,7, 7,8, 4,5, 1 H)
Etapa 4: Ester etflico del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
A 4,7-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (3,4 g, 11 mmol) y tioamidooxalato de etilo (4,2 g, 32 mmol) se anadio etanol (81 ml) y se calento a reflujo (a 80 °C) durante 4 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se enfrio en un bano de hielo. El precipitado se recogio por filtracion para dar ester etflico del acido 9-Bromo-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,59 g, 69 %). CL / EM (ESI+): m / z 355 (M + H).
Etapa 5: Acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
A ester etflico del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,52 g, 7,11 mmol) y LiOH (1,53 g, 36,6 mmol) se anadio THF (6,5 ml) y agua (6,5 ml) y se dejo agitar a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para retirar el THF. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y HCl 1 N y se calento en un bano de agua para solubilizar el solido. Las capas se separaron y el extracto organico se lavo de forma secuencial con agua y salmuera. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentro bajo presion reducida para dar acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico. CL / EM (ESI+): m / z 327 (M + H)
Ejemplo 4 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico
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Acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,4 g, 7,4 mmol) se disolvio en N,N- Dimetilformamida (DMF, 50 ml, 600 mmol). Se anadio Hexafluorofosfato de N,N,N'N'-Tetrametil-O-(7-aza- benzotriazol-1-il)uranio (3,1 g, 8,1 mmol) y N,N-Diisopropiletilamina (6,4 ml, 37 mmol) y se dejo agitar durante 10 minutos. Se anadio 2-(isopropilamino)etanol (1,5 g, 15 mmol) y se dejo agitar la reaccion durante 2 horas. Mas Hexafluorofosfato de N,N,N'N'-Tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uranio se anadio a la reaccion (2,8 g, 7,4 mmol) y se dejo agitar la reaccion durante otras 3 horas. La reaccion se completo por CL - EM. Se concentro a vado y se purifico de forma ultrarrapida sobre el ISCO de 0 a 50 % de acetato de etilo en hexanos dos veces para dar (2- hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,05 g, 68 % de rendimiento).
Ejemplo 5 Amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
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A acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,13 g, 6,53 mmol) en THF (22 ml) se anadio cloruro de amonio (1,40 g, 26,1 mmol), DIEA (2,27 ml, 13,1 mmol) y a continuacion HaTU (2,73 g, 7,18 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La mezcla se filtro y el filtrado se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para dar amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,12, rendimiento cuantitativo). CL / EM (ESI+): m / z 327 (M + H)
Ejemplo 6 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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A amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,12 g, 6,52 mmol) en tolueno (35 ml) se anadio 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanoamina (7,3 ml, 54,8 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar y calentar hasta 95 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA y se concentro bajo presion reducida. El residuo en bruto se trato con una suspension de clorhidrato de isopropil hidrazina (0,865 g, 7,82 mmol) en acido acetico (18,5 ml) y agua (2,35 ml). La mezcla se calento en un vial sellado a 95 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio lentamente sobre una mezcla de hielo, bicarbonato de sodio, y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo con cuidado despues de que disminuyera el burbujeo. Las capas se separaron y el extracto organico se lavo de forma secuencial con agua y salmuera. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo en bruto se disolvio en una cantidad minima de acetato de etilo y se purifico por medio de cromatograffa de ISCO (hexano a 20 % de hexano en EtOAc a lo largo de 45 minutos). Se recogieron las fracciones y se concentraron para dar 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,897 g, 35 %). CL / EM (ESI+): m/z 393 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,51 (d, J = 2,5, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,5, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6, 1 H), 5,84 (dt, J = 13,5, 6,8, 1 H), 4,40 (t, J = 5,0, 2 H), 3,42 (t, J = 5,0, 2 H), 1,66 (d, J = 6,6, 6 H)
5 Ejemplo 7 (Z)-8-bromo-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-4-carbaldel'ndo
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Oxicloruro de fosforo, POCI3 (1,88 ml, 20,8 mmol) se anadio gota a gota a DMF (5 ml) a 0 °C. Despues de 30 min 10 una solucion de 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (2,0 g, 8. 3 mmol) en 8 ml DMF se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar TA para agitar 2 h, a continuacion se vertio lentamente por encima de agua helada agitada rapidamente. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar (Z)-8-bromo-5-cloro-2,3- dihidrobenzo^oxepin^-carbaldehndo.
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Ejemplo 8 8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxilato de metilo
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20 (Z)-8-Bromo-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]oxepin-4-carbaldel'ndo 9 se disolvio en 10 ml DMF y se trato de forma
secuencial con carbonato de potasio (2,20 g, 16,6 mmol) y tioglicolato de metilo (0,83 ml). La totalidad se calento a 50 °C durante la noche, se enfrio hasta TA, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (20 - 50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 2,20 g (78 % 25 de rendimiento) 10 como un solido incoloro. RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2 H), 4,32 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,21 (t, J = 5,0 Hz, 2 H).
Ejemplo 9 Acido 8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxflico 11
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8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxilato de metilo 10 se trato con hidroxido de litio en agua y tetrahidrofurano (THF) para dar 11.
35 Ejemplo 10 Acido 10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxflico
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Etapa 1: 2-yodo-3-(2-tiofen-3-il-etoxi)-piridina 40
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A una solucion que contema 2-yodo-3-hidroxipiridina (1,85 g, 8,37 mmol), 2-(3-tienil)etanol (1,20 ml, 10,9 mmol) y trifenilfosfina (2,85 g, 10,9 mmol) en tetrahidrofurano (46,2 ml, 5,70 mmol) se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (2,14 ml, 10,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa ultrarrapida EtOAc / Hex (0-100 %) con elucion al 30 % para dar 2-yodo- 3-(2-tiofen-3-il-etoxi)-piridina (rendimiento 90 %). EM: (ESI+) 332,2
Etapa 2: 10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepina
A una solucion de 2-yodo-3-(2-tiofen-3-il-etoxi)-piridina (1,15 g, 4,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (60,9 ml, 787 mmol) se anadio carbonato de potasio (2,80 g, 20,2 mmol), trifenilfosfina (212 mg, 0,809 mmol), cloruro de tetra- etilamonio (4,05 mmol) y acetato de paladio (90,8 mg, 0,405 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C 8 h. La mezcla de reaccion se diluyo con dCm a continuacion se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro y se lavo con agua. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida EtOAc/Hex (0-100 %), el producto se eluyo al 30 % para dar 10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepina (rendimiento 60 %). EM: (ESI+) 204,3
Etapa 3: 2-bromo-(10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepina)
10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepina (1,73 g, 8,51 mmol) se disolvio en cloruro de metileno (20 ml, 400 mmol) y acido acetico (20 ml, 400 mmol) y se enfrio hasta 0 °C. N-bromosuccinimida (1,67 g, 9,36 mmol) se anadio en porciones a la mezcla. La reaccion se agito durante 18 horas. Los disolventes se sometieron a evaporacion rotatoria, el residuo se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa de carbonato de sodio sat. La capa organica se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la evaporacion rotatoria el producto en bruto se cromatrograffo sobre Isco (gradiente de hexano - EtOAc, 0-100 %) con elucion al 20 % de EtOAc para dar 2-bromo-(10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepina). EM: (ESI+) 283,2
Etapa 4: Acido 10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxflico
A una solucion de 2-bromo-(10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepina) (0,700 g, 2,48 mmol) en tetrahidrofurano (25,0 ml, 308 mmol) se anadio 2,50 M de n-butil litio en hexano (1,19 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La mezcla se anadio a una pasta de hielo seco en THF (15 ml) a continuacion se agito 2 h. La mezcla de reaccion se interrumpio con agua a continuacion se basifico ligeramente y se extrajo con EtOAc (2 x). La capa acuosa se acidifico hasta pH 2 a continuacion se extrajo con DCM (2 x). Las capas organicas se combinaron y se concentraron para dar acido 10-aza-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxflico (rendimiento 62 %). EM: (ESI+) 248,3
Ejemplo 11 amida del acido 9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
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Etapa 1: 6-cloro-2-yodopiridin-3-ol
A una solucion de 6-cloro-piridin-3-ol (112 g, 868 mmol) en THF (800 ml)/agua (800 ml) se anadio carbonato de sodio (92,0 g, 1,736 moles) y yodo (244,2 g, 1,04 moles). La mezcla de reaccion se agito a TA 4 h. La capa acuosa con contenido en producto se separo y se lavo con hexano (400 ml x 2). La capa acuosa se neutralizo hasta pH = 7 con HCl y a continuacion se extrajo EtOAc (500 ml x 4). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentro para dar el producto en bruto, que se lavo con EtOAc para dar 163 g de 6-cloro- 2-yodopiridin-3-ol, rendimiento: 75 %. RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 11,13 (s, 1 H, OH), 7,31 (dd, J = 8,4, 12,8 Hz, 2 H).
Etapa 2: 2-(tiofen-3-il)etanol
Tetrahidrofurano (200 ml) se anadio a LiAlH4 (4,56 g, 0,12 moles) y la mezcla se agito a 0 °C. Acido 2-(tiofen-3-il) acetico (14,2 g, 0,1 moles) en THF (100 ml) se anadio gota a gota a esta temperatura. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 horas mas. A la mezcla de reaccion se anadio EtOAc (200 ml) lentamente y a continuacion 5 ml de agua. La suspension se filtro a traves de celite, el filtrado se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a sequedad para dar 2-(tiofen-3-il)etanol (12,44 g, rendimiento: 99 %). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz): 8 5,92 - 5,87 (m, 1 H), 5,69 - 5,66 (m, 1 H), 5,57 (s, 1 H) 2,90 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 2,38 (d, J =14 Hz, 1 H), 1,55- 1,42 (m, 2 H).
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Etapa 3: 6-cloro-2-yodo-3-(2-(tiofen-3-il)etoxi)piridina
A una solucion de 6-cloro-2-yodopiridin-3-ol (6,75 g, 26,4 mmol), 2-(3-tienil) etanol (3,79 ml, 34,4 mmol) y trifenilfosfina (9,01 g, 34,4 mmol) en tetrahidrofurano (140 ml) se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (6,76 ml, 34,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por columna sobre gel de silice (con elucion al EtOAc/ Hexanos = 1 : 20) para dar 5,5 g de 6-cloro-2- yodo-3-(2-(tiofen-3-il)etoxi)-piridina. Rendimiento: 58 %. RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 7,50- 7,43 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 366 [M + H]+
Etapa 4: 9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
A una solucion de 6-cloro-2-yodo-3-(2-(tiofen-3-il)etoxi)piridina (9,14 g, 25,0 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se anadio cloruro de tetra-etilamonio (4,14 g, 25,0 mmol), carbonato de potasio (6,91 g, 50,0 mmol) y trifenilfosfina (1,31 g, 5,00 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico y a continuacion se cargo con N2 tres veces. Acetato de paladio (0,561 g, 2,50 mmol) se anadio a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito bajo N2 a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM a continuacion se filtro a traves de celite. El filtrado se concentro para conseguir el producto en bruto, que se purifico por columna sobre gel de silice (EtOAc / Hexanos = 1:10) para dar 54,6 g de 9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (Rendimiento: 89 %) RMN de 1H (dMSo, 400 MHz): 8 7,60 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,32 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,20 (t, J = 4,4 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m /z = 238 [M + H]+
Etapa 5: 2-Bromo-9-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (4,33 g, 18,2 mmol) se disolvio en cloruro de metileno (40 ml, 600 mmol)/acido acetico (40 ml, 700 mmol). La solucion se enfrio hasta 0 - 5 °C y se anadio una solucion de N- bromosuccinimida (3,57 g, 20,0 mmol) en 10 ml de DCM lentamente. La mezcla de reaccion se agito durante 18 horas. Despues de la retirada de los disolventes, el residuo se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa de carbonato de sodio saturada. La capa organica se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro para dar 2-bromo-9-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno. RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, ArH), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, ArH), 7,18 (s, 1 H, =CH), 4,32 (t, J = 4,4 Hz, 2 H, CH2), 3,17 (t, J = 4,4 Hz, 2 H, CH2).
Etapa 6: Acido 9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
A una solucion de 2-Bromo-9-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-l-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (0,440 g, 1,56 mmol) en tetrahidrofurano (24,0 ml, 296 mmol) se anadio 2,50 M de n-Butil litio en hexano (0,748 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 1 h. La mezcla se burbujeo con gas CO2 seco durante 0,5 -1 hora. La mezcla de reaccion se interrumpio con agua a continuacion se basifico ligeramente y se extrajo con EtOAc (2 x). La capa acuosa se acidifico hasta pH = 2 a continuacion se extrajo con DCM (2 x) para dar 0,34 g de acido 9-Cloro-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (Rendimiento: 76 %) RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 13,28 (s a, 1 H, COOH), 7,64 - 7,35 (m, 3 H, ArH), 4,36 (t, J = 4,4 Hz, 2 H, CH2), 3,24 (t, J = 4,4 Hz, 2 H, CH2). Etapa 7: amida del acido 9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico Una mezcla de acido 9- Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (24,6 g, 87,5 mmol), N,N-Diisopropiletilamina (68 g, 525 mmol), cloruro de amonio (18,7 g, 350 mmol) y HATU (66,5 g, 175 mmol) en N,N-Dimetil-formamida (200 ml) se agito a TA durante la noche. A la mezcla de reaccion se anadio bicarbonato de sodio saturado. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro para dar 23 g de amida del acido 9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (rendimiento: 94 %) RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 7,96 (d, J =18,4 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,31 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,19 (t, J= 4,8 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m / z = 281 [M + H]+
Ejemplo 12 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
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A una suspension de amida del acido 9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico (22 g, 76,8 mmol) en tolueno seco (250 ml) se anadio DMA- DMF (56,1 g, 471,4 mmol). La mezcla resultante se calento hasta 90 °C durante 2 h. Despues de la retirada del disolvente y el exceso de DMA - DMF, el residuo (13,6 g, 94,3 mmol) se disolvio en acido acetico (250 ml) y (2,4-difluorofenil)hidrazina (16,6 g, 115,2 mmol) se anadio en la mezcla. La mezcla se agito a 90 °C durante 2 horas. Despues de la retirada de los disolventes, el residuo se trato con EtOAc-agua (500 ml, 5: 1 (v/v)). La mezcla se neutralizo con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio hasta que pH = 7. La suspension se filtro y el solido se lavo con EtOAc (500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de bicarbonato de sodio saturada (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se concentro para dar el producto en bruto, que se purifico por columna ultrarrapida (EtOAc / Hexanos = 1 : 3) para dar 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]-azuleno (21,4 g, rendimiento: 67 %) RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 68,35 (s, 1 H), 7,98 - 7,48 (m, 4 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,38 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,2 (t, J =4,4 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m / z = 417 [M + H]+
Ejemplo 13 8-Bromo-2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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A una solucion de acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (22,2 g, 68,1 mmol) en THF (360 ml) se anadio (isocianoimino)trifenilfosforano (20,6 g, 68,1 mmol) en porciones a lo largo de 1 hora. La mezcla resultante se agito a TA durante 18 horas antes de concentrarse a vado y de triturarse con 1 : 1 DCM / ciclohexano (200 ml). El compuesto del tttulo se recogio por filtracion como un solido de color amarillo (14,5 g, 61 %). CL - EM: Rt = 4,03 min, M + H+ = 350 / 352.
Ejemplo 14 Acido 2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carboxflico
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Etapa 1: 8-Bromo-2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
A una solucion de 8-bromo-2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno (4,38 g, 12,51 mmol) en piridina (12 ml) se anadio clorhidrato de isopropilamina (1,38 g, 12,51 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 160 °C durante 30 minutos usando una irradiacion de microondas antes de concentrarse a vado. El residuo se recogio en DCM a continuacion se lavo con HCl 1 M a continuacion salmuera antes de secarse (Na2SO4) y concentrarse a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0-3 % de metanol en DCM a continuacion se purifico adicionalmente, gradiente 0-4 % de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del tftulo como un solido de color naranja (1,97 g, 40 %). CL - EM: Rt = 4,67 min, M + H+ = 391 / 393.
Etapa 2: Ester medico del acido 2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno- 8-carboxflico
Un vial de microondas se cargo con 8-bromo-2-(4-isopropil-4H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (1,0 g, 2,56 mmol), hexacarbonilo de molibdeno (338 mg, 1,28 mmol), catalizador de Herrmann [frans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio (N)] (122 mg, 0,13 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc- butilfosfonio (75 mg, 0,26 mmol), DBU (0,38 ml, 2,56 mmol), 1,4-dioxano (6 ml) y MeOH (6 ml), se lavo abundantemente con nitrogeno a continuacion se sello. La mezcla se calento a 150 °C durante 45 minutos usando una irradiacion de microondas a continuacion se filtro a traves de un lecho de Celite®, lavando el lecho con MeOH. El filtrado se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-5 % de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo (0,51 g, 54 %). CL - EM: Rt = 4,28 min, [M + H]+ = 371
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Etapa 3: [2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azulen-8-il]-metanol
A una solucion de ester metflico del acido 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]- azuleno-8-carbox^lico (620 mg, 1,67 mmol) en THF (l2 ml) a 0 °C se anadio LiAlH4 (152 mg, 4,02 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 4 horas a TA antes de interrumpirse con H2O (0,15 ml), 15 % de NaOH (ac.) (0,15 ml) y H2O (0,45 ml). El precipitado se retiro por filtracion, lavando con metanol / DCM, y a continuacion el filtrado se concentro a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido de color naranja (563 mg, 98 %). CL - EM: Rt = 3,71 min, [M + H]+ = 343
Etapa 4: 2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno-8-carbaldel'ndo
A una solucion de [2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-metanol (565 mg, 1,65 mmol) en DCM (20 ml) se anadio peryodinano de Dess-Martin (1,1,1 -Triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2- bencyodoxol-3(1H)-ona, 763 mg, 1,80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas antes de concentrarse a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, gradiente 0-3 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanco (547 mg, 98 %). CL - EM: Rt = 4,00 min, [M + H]+ = 341
Etapa 5: Acido 2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno-8-carboxflico
A una suspension de ester medico del acido 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carboxflico en THF (6 ml) y agua (1,5 ml) se anadio una solucion acuosa de hidroxido de litio 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 65 horas a continuacion se anadio una solucion de HCl 1 N acuosa (2 ml) y la mezcla se concentro a vado para retirar THF. Una pequena cantidad de MeOH se anadio a la mezcla resultante y el solido se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanco apagado (226 mg, 95 %). CL - EM: Rt = 3,88 min, [M + H]+ = 357
Ejemplo 15 Ester medico del acido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-8-carboxflico
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de ester medico del acido 2-(4-isopropil-4H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carboxflico usando 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 en lugar de 8-bromo-2-(4-isopropil- 4H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno. El compuesto del tftulo se aislo como un solido de color castano claro (0,61 g, 64 %). CL - EM: Rt = 4,71 min, [M + H]+ = 371
Ejemplo 16 [2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-metanol
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A una suspension de ester medico del acido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carboxflico (778 mg, 2,1 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C bajo nitrogeno se anadio gota a gota hidruro de diisobutil aluminio (1,5 M en tolueno, 4,2 ml, 6,3 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 horas. MeOH (10 ml) se anadio con precaucion seguido por una solucion de tartrato de potasio - sodio 1 M (7 ml) a TA. La mezcla se concentro a vado para retirar el disolvente organico y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanco apagado (713 mg, 99 %). CL - EM: Rt = 4,14 min, [M + H]+ = 343
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A una solucion de [2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-metanol (713 mg, 2,1 mmol) en DCM (25 ml) se anadio peryodinano de Dess-Martin (1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2- bencyodoxol-3(1H)-ona, 971 mg, 2,3 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito durante 5 h a continuacion se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (x 3). La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-10 % de EtOAc en DCM) para dar el compuesto del tttulo como un solido de color blanco apagado (736 mg, cuant.). CL - EM: Rt = 4,39 min, [M + H]+ = 341
Ejemplo 18 1-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
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A una solucion de ester de pinacol del acido 4-pirazol boronico (2,0 g, 10,3 mmol) en DMF anhidro (20 ml) se anadio carbonato de cesio (4,03 g, 12,4 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 10 minutos. 2-(2-Bromoetoxi)tetrahidro-2H- piran (1,87 ml, 12,4 mmol) se anadio en dos porciones y la mezcla se calento hasta 70 °C. Despues de calentar durante 18 horas la mezcla se dejo enfriar hasta TA y se repartio entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se lavo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) seguido por salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0-100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del fftulo (2,15 g, 65 %). CL - EM: Rt = 3,97 min, [M + Na]+ = 345
Ejemplo 19 2-(1-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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Etapa 1: 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonitrilo
A una suspension de amida del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 (11,44 g, 35,2 mmol) en piridina (115 ml) a -30 °C se anadio oxicloruro de fosforo (8,4 ml, 91 mmol) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La mezcla se agito a -30 °C durante 1 hora a continuacion se dejo calentar hasta TA y se agito durante 2 horas. La mezcla se vertio en agua, se agito durante 10 minutos y el solido se recogio por filtracion. El solido se disolvio en EtOAc y se lavo con una solucion de sulfato de cobre. La capa organica se paso a traves de un lecho de sflice eluyendo con EtOAc y el disolvente se retiro a vado para dar 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-l-aza- benzo[e]azuleno-2-carbonitrilo (7,78 g, 72 %). RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,25 (1 H, d, J = 8,61 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 8,68, 2,23 Hz), 7,32 - 7,30 (1 H, m), 4,39 (2 H, t, J = 5,01 Hz), 3,50 - 3,44 (2 H, m)
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A una solucion de 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonitrilo (0,100 g, 0,326 mmol) en 1,0 ml de Metanol se anadio metoxido de sodio al 25 % (0,020 ml, 0,087 mmol) en Metanol. La reaccion se agito 1 h a TA. Aminoacetaldehndo dimetil acetal (0,0390 ml, 0,358 mmol) se anadio a la mezcla de reaccion seguido por acido acetico (0,0370 ml, 0,651 mmol). La reaccion se calento a 50 °C durante 1 h y a continuacion se enfrio hasta TA. Se anadieron metanol (0,650 ml, 16,0 mmol) y 6,00 M de cloruro de hidrogeno en agua (0,163 ml), la reaccion se calento 100 durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a continuacion se anadio EtOAc y agua. Las capas organicas combinadas se concentro para dar 8-Bromo-2-(1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno. EM: (ESI+) = 349,1
Etapa 3: clorhidrato de ester etflico del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxiirndico
Una mezcla de 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonitrilo (4,63 g, 15 mmol) y etoxido de sodio (136 g, 20 mmol) en IMS (45 ml) se calento hasta 85 °C. Despues de calentar durante 24 horas la mezcla se dejo enfriar hasta TA y el disolvente se retiro a vacfo. El residuo se disolvio HCl 1,25 M en MeOH y se agito a TA durante 20 minutos, el solido resultante se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo (4,46 g, 76 %). RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 9,12 (1 H, s), 8,45 (1 H, dd, J = 8,64, 2,98 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 8,61, 2,10 Hz), 7,27 - 7,24 (1 H, m), 4,38 - 4,32 (4 H, m), 3,39 (2 H, t, J = 5,03 Hz), 1,38 - 1,29 (3 H, m)
Etapa 4: 8-bromo-N-isopropil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox-amidina
Una mezcla de clorhidrato de ester etflico del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxiirftdico (200 mg, 0,513 mmol) e isopropil-amina (437 pl, 5,13 mmol) en IMS (3 ml) se calento a 140 °C durante 90 minutos usando una irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo y el residuo se disolvio en DCM, se lavo con agua y la capa organica se seco (Na2SO4). El extracto organico se concentro a vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0-30 % de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del tftulo (878 mg, 46 %). CL - EM: Rt = 3,26 min, [M + H]+ = 366 / 368
Etapa 5: 8-Bromo-2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno
A una solucion de 8-bromo-N-isopropil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxamidina (878 mg, 2,4 mmol) en THF (15 ml) se anadio una solucion de cloroacetaldehfdo (~ 50 en peso % en H2O, 7,53 ml, 47,9 mmol) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (6 ml) a TA. La mezcla se calento hasta 80 °C con agitacion rapida. Despues de calentar durante 20 horas la mezcla se dejo enfriar hasta TA y se extrajo con DCM (150 ml). La capa organica se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0-100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del tftulo (900 mg, 96 %). CL - EM Rt = 4,90 min, [M + H]+ = 390 / 392
Etapa 6: 2-(1-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno
8-Bromo-2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno y 1-[2-(Tetrahidro-piran-2- iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se hicieron reaccionar bajo condiciones de reaccion de Suzuki para dar 2-(1-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno. CL - EM: Rt = 4,56 min, [M + H]+ = 506
Ejemplo 20 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-azetidin-3-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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El compuesto del tftulo se preparo por un metodo similar al de 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetamida usando 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran en lugar de 2-bromoacetamida y DMf en lugar de THF y realizando la reaccion a 60 °C. El compuesto del tftulo se aislo como una goma de color ambar (104 mg, 29 %). cL - EM: Rt = 3,24, 3,35 min, [M + H]+ = 496
Ejemplo 21 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-azetidin-3-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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El compuesto del tftulo (110 mg, 45 %) se preparo por un metodo similar al de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8- {1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-azetidin-3-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno usando 9-azetidin-3-il- 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno en lugar de sal de TFA del 8- azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y la adicion de yoduro de potasio (0,2 eq.) a la mezcla de reaccion. CL - EM: Rt = 3,57 min, [M + H]+ = 496
Ejemplo 22 Yoduro de zinc del ester terc-butilico del acido 3-azetidina-1-carbox^lico
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Zn
f
I
En un matraz sellado se colocaron polvo de zinc (1,76 g, 27,1 mmol) y agente de filtro Celpure P65 (380 mg) y la mezcla se calento a vado con una pistola de aire caliente durante 5 minutos. El matraz se purgo con argon y se dejo enfriar hasta TA. A la mezcla se anadio DMA anhidro (12 ml), seguido por una mezcla de TMSCI y 1,2-dibromoetano (0,54 ml, 7:5 v: v), dando lugar a una gran exoterma y a una fuerte efervescencia. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA a lo largo de 15 minutos antes de la adicion gota a gota de ester terc-butflico del acido 3-yodo- azetidina-1-carboxflico (6,16 g, 21,8 mmol) como una solucion en DMA anhidro (8,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1,5 horas antes de filtrarse para dar el compuesto del tftulo como una solucion incolora en DMA.
Ejemplo 23 ester terc-butflico del acido 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico
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Una solucion de 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 (5,67 g, 14,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1,18 g, 1,5 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,36 g, 1,9 mmol) en DMA anhidro (64 ml) se desgasifico mediante purga a vado a continuacion burbujeo de argon a traves de la mezcla (x 3). A la mezcla de color rojo oscuro se anadio yoduro de zinc del ester terc-butflico del acido 3-azetidina-1-carboxflico (7,57 g, 21,8 mmol) como una solucion en dMa (20,5 ml) y la mezcla se calento a 85 °C durante 1,75 horas. Durante la reaccion, la mezcla se volvio de color verde, a continuacion de color pardo. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y una solucion de cloruro de amonio acuosa saturada. Se anadio agua para disolver la mayor parte de los solidos y la mezcla se filtro a traves de Celite®. La fase organica del filtrado se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 5-40 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del tftulo como un solido de color rosa (4,96 g, 73 %). CL - EM: Rt = 5,13 min, [M + H]+ = 468
Ejemplo 24 Yoduro de zinc del ester terc-butflico del acido 4-piperidina-1-carboxflico
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de yoduro de zinc del ester terc-butflico del acido 3-azetidina-1-carboxflico usando ester terc-butilico del acido 4-yodo-piperidina-1-carbox^lico en lugar de ester 5 terc-butilico del acido 3-yodo-azetidina-1-carboxflico.
Ejemplo 25 Ester terc-butilico del acido 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carbox^lico
10
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de ester terc-butilico del acido 3-[2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico usando yoduro de zinc del ester terc-butilico del acido 4-piperidina-1-carboxflico en lugar de yoduro de zinc del ester terc- 15 butflico del acido 3-azetidina-1-carboxflico. El compuesto del tftulo se aislo como un solido de color pardo (480 mg, 76 %). CL - EM: Rt = 5,24 min, [M + H]+ = 496
Ejemplo 26 yoduro de zinc del ester terc-butilico del acido 3-pirrolidina-1-carboxflico
o
Zn
i
20 i
El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de yoduro de zinc del ester terc-butflico del acido 3-azetidina-1-carboxflico usando ester terc-butilico del acido 3-yodo-pirrolidina-1-carboxflico en lugar de ester terc-butilico del acido 3-yodo-azetidina-1-carboxflico.
25
Ejemplo 27 ester terc-butflico del acido 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-pirrolidina-1-carbox^lico
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de ester terc-butflico del acido 3-[2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico usando yoduro de zinc del ester terc-butflico del acido 3-pirrolidina-1-carboxflico en lugar de yoduro de zinc del ester terc- butflico del acido 3-azetidina-1-carboxflico. El compuesto del tftulo se aislo como un solido gomoso de color pardo 35 rojizo (22 mg, 6 %). CL - EM: Rt = 5,20 min, [M + H]+ = 482
Ejemplo 28 Ester terc-butflico del acido 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-9-il]-piperidina-1-carboxflico
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de ester terc-butilico del acido 3-[2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dil^idro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carbox^lico usando 9-
bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 en lugar de 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 y yoduro de zinc del ester terc-butilico del acido 4-piperidina-1-carboxflico en lugar de yoduro de zinc del ester terc-butilico del acido 3-azetidina-1-carboxflico. CL - EM: Rt = 5,12 min, [M + H]+ = 496
Ejemplo 29 Sal de TFA del 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de la sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 usando ester terc-butflico del acido 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-piperidina-1-carboxflico en lugar de ester terc-butflico del acido 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico. El compuesto del tftulo se aislo como un solido de color castano claro (1,75 g, 93 %). CL - EM: Rt = 3,28 min, [M + H]+ = 396
Ejemplo 30 8-[1-((S)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-azetidin-3-il]-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de 8-(1-isopropil-azetidin-3-il)-2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno usando (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- carboxaldehftdo en lugar de acetona y la adicion de 1,0 eq. de diisopropiletilamina a la mezcla de reaccion. El producto se aislo como un aceite incoloro (127 mg, 32 %). CL - EM: Rt = 3,37 min, [M + H]+ = 482
Ejemplo 31 Ester terc-butflico del acido (1-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carbonil}-ciclopropil)-carbamico
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de (R)-2-hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-propan-1-ona usando acido 1-(Boc- amino)ciclopropanocarbox^lico y DMF para dar ester terc-butflico del acido (1-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carbonil}-ciclopropil)-carbamico aislado como un solido de color blanco (228 mg, 66 %). CL - EM: Rt = 4,72 min, [M + H]+ = 551
Ejemplo 32 Ester metflico del acido 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-2-metil-propionico
imagen87
El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetamida usando 2-bromoisobutirato de metilo, carbonato de cesio en lugar de carbonato de potasio y DMF. La reaccion se realizo a 80 °C para dar ester metilico del acido 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-2- metil-propionico aislado como un solido de color blanco (147 mg, 60 %). CL - EM: Rt = 3,16 min, [M + H]+ = 468
Ejemplo 33 8-(1-Etenosulfonil-azetidin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
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A una mezcla de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 235 (100 mg, 0,2 mmol) en DCM seco (2 ml) se anadio trietilamina (60 pl, 0,4 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. La mezcla se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (Na2SO4) y a continuacion se trato con trietilamina (30 pl, 0,2 mmol) seguido por cloruro de 2-cloroetano-sulfonilo (42 pl, 0,4 mmol) en DCM seco (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas a continuacion se diluyo con DCM y se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo para dar 8-(1-Etenosulfonil-azetidin-3- il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno como un aceite de color pardo claro (75 mg, 82 %). RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,39 (1 H, d, J = 8,22 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 8,22, 1,98 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 1,91 Hz), 6,61 (1 H, dd, J = 16,50, 9,95 Hz), 6,39 (1 H, d, J = 16,66 Hz), 6,18 (1 H, d, J = 9,95 Hz), 5,93 - 5,87 (1 H, m), 4,45 - 4,39 (2 H, m), 4,28 - 4,22 (2 H, m), 4,07 - 3,97 (2 H, m), 3,81 (1 H, t, J = 7,81 Hz), 3,46 - 3,40 (2 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,65 Hz)
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Una mezcla de ester etflico del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico (3,32 g, 9,38 mmol), MeOH (75 ml) y agua (50 ml) se trato con hidroxido de sodio (562 mg, 14,06 mmol) a TA. Despues de 90 minutos THF (20 ml) se anadio para ayudar a la disolucion. Despues de 60 minutes la mezcla se concentro a vacte, se disolvio en agua (200 ml) y se acidifico con cuidado hasta pH 1 con HCl 2 N. El solido resultante se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco a vacte para dar acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (1,86 g, 61 %). CL - EM Rt = 4,91 min, no [M + H]+ = 326 / 328
Ejemplo 35 Ester bendlico del acido [5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-
[1,2,4]triazol-3-il]-carbamico
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A una suspension de acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (1,86 g, 5,70 mmol) en THF anhidro (75 ml) se anadio diisopropiletilamina (2 ml, 11,4 mmol), HATU (2,39 g, 6,27 mmol) y 1- benciloxicarbonil-2-metil-isotiourea (1,47 g, 6,56 mmol) a TA. Despues de la agitacion durante 24 horas se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con una solucion de EtOAc/THF 1 : 1 (x 2). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacte. El solido resultante se anadio a DMF (50 ml) y se trato con diisopropiletilamina (4 ml, 22,8 mmol) y clorhidrato de isopropil hidrazina (941 mg, 8,55 mmol). La mezcla se calento hasta 95 °C y se lavo con una solucion de NaOH 1 N y una solucion de NaOCl. Despues de 2 horas la mezcla se dejo enfriar hasta TA, se extrajo con EtOAc y se lavo con agua. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vacte. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar ester bendlico del acido [5- (8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-carbamico (1,75 g, 57 %). CL - EM: Rt = 5,11 min, [M + H]+ = 540/542
Ejemplo 36 Ester terc-butilico del acido 3-[2-(5-Benciloxicarbonilamino-2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico
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Siguiendo un procedimiento similar al de ester terc-butilico del acido 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico usando ester bendlico del acido [5-(8-bromo-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-carbamico, ester terc-butilico del acido 3-[2-(5-Benciloxicarbonilamino-2-iso-propil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen- 8-il]-azetidina-1-carboxflico se preparo (394 mg, 36 %). CL - EM: Rt = 4,98 min, [M + H]+ = 617
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Ejemplo 37 sal de clorhidrato de ester bendlico del acido [5-(8-azetidin-3-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-carbamico
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A una solucion de ester terc-butilico del acido 3-[2-(5-benciloxicarbonilamino-2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5- dil^idro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carbox^lico (504 mg, 0,82 mmol) en DCM (10 ml) se anadio HCl 4 N en dioxano (2 ml) a TA. Despues de la agitacion durante 2 horas MeOH (2 ml) y HCl 4 N en dioxano (3 ml) se anadieron a la mezcla. Despues de la agitacion durante 60 minutos la mezcla de reaccion se concentro a vado. El solido resultante se trato con eter, se recogio por filtracion y se seco a vado para dar sal de clorhidrato de ester bendlico del acido [5-(8-azetidin-3-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3- il]-carbamico (379 mg, 84 %). CL - EM: Rt = 3,04 min, [M + H]+ = 517
Ejemplo 38 Ester bendlico del acido (1-Isopropil-5-{8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-2-il}-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-carbamico
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1- (2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno usando sal de HCl del 8-azetidin-3- il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y diisopropiletilamina. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y agua. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-4 % de MeOH en DCM) para dar ester bendlico del acido (1- Isopropil-5-{8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-1H-
[1,2,4]triazol-3-il)-carbamico (157 mg, 73 %). CL - EM: Rt = 3,04 min, [M + H]+ = 623
Ejemplo 39 Ester terc-butflico del acido (2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-carbamico
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Siguiendo un metodo similar al de N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetamida usando Boc-Aib-OH, ester terc-butilico del acido (2-{3-
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[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo- etil)-carbamico se aislo como un aceite incoloro (203 mg, 59 %). CL - EM: Rt = 4,77 min, [M + H]+ = 553
Ejemplo 40 ester terc-butilico del acido {3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetico
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Siguiendo un procedimiento similar al de 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetamida usando bromoacetato de terc-butilo, ester terc-butilico del acido {3-[2-(2- Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetico se aislo como un aceite incoloro (97 mg, 33 %). CL - EM: Rt = 3,63 min, [M + H]+ = 482
Ejemplo 41 Sal de TFA del acido {3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetico
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Siguiendo un procedimiento similar al de la sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 usando ester terc-butflico del acido {3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetico y TFA : DCM (1 : 2), sal de TFA del acido {3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetico se aislo como un solido de color blanco (75 mg, 90 %). RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,35 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 0,75 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 7,21 (1 H, s), 5,85 - 5,77 (1 H, m), 4,48 - 4,39 (2 H, m), 4,41 - 4,35 (2 H, m), 4,36 - 4,22 (3 H, m), 3,48 - 3,42 (2 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,59 Hz) mas 2 protones ocultos por el pico de agua y 2 protones intercambiables no observados.
Ejemplo 42 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol
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A una solucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2,58 mmol) en 2,2-dimetil- oxirano (3 ml) se anadio carbonato de cesio (130 mg, 0,40 mmol). La reaccion se calento a 120 °C durante 30 minutos usando una irradiacion de microondas. La reaccion se enfrio y a continuacion se filtro a traves de un tapon de algodon hidrofilo, lavando abundantemente con DCM. El filtrado se concentro a vacfo dando 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol como un solido de color castano claro (620 mg, 90 %). RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 7,82 (1 H, d, J = 0,65 Hz), 7,69 (1 H, s), 4,07 (2 H, s), 1,32 (12 H, s), 1,15 (6 H, s). 1 Proton intercambiable no observado
Ejemplo 43 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-ilamina
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A una solucion de acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (12,5 g, 38,3 mmol) en terc-butanol (250 ml) se anadieron trietilamina (5,5 ml, 40 mmol) y difenilfosforil-azida (8,6 ml, 40 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 95 °C durante 16 horas, a continuacion se dejo enfriar hasta TA, y se concentro a vado. El residuo resultante se disolvio en EtOAc, se lavo de forma sucesiva con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido por salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a vado. El residuo resultante se disolvio en DCM (150 ml) y se trato con TFA (50 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 horas a continuacion se concentro a vado. El residuo resultante se trituro con 20 % de EtOAc / ciclohexano y se filtro para dar 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-ilamina como un solido de color blanco apagado (7,94 g, 70 %). CL - EM: Rt = 3,13 min, [M + H]+ = 297 / 299
Ejemplo 44 2,8-Dibromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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A una solucion de 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-ilamina (1,69 g, 5,68 mmol) en MeCN (60 ml) se anadio CuBr2 (2,54 g, 11,36 mmol). La reaccion se purgo con argon y se enfrio hasta 0 °C antes de la adicion gota a gota de 2-metil-2-nitrosooxi-propano (1,35 ml, 11,36 ml). La reaccion se calento hasta TA y se agito durante 20 horas, a continuacion se interrumpio con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado. El residuo se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-10 % de DCM en ciclohexano) para dar 2,8-Dibromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno como un solido de color blanco (1,45 g, 70 %). CL - EM: Rt = 4,54 min, [M + H]+ = 360 / 362 / 364.
Ejemplo 45 Mezcla de 4-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-
[1,2,4]triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol- 3-ona (~ 1 : 1)
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Un vial de microondas se cargo con 2,8-dibromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (429 mg, 1,2 mmol),
2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (188 mg, 1,7 mmol), frans-1,2-dimetilamino-ciclohexano (187 pl, 1,2 mmol), yoduro de cobre (I) (227 mg, 1,2 mmol), carbonato de cesio (540 mg, 1,7 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml) y se sello. El vial se vacio y se purgo con argon (x 3) a continuacion la mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 18 h. La mezcla se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, 0-10 % de EtOAc en DCM) para dar la mezcla de 4-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-
[1,2,4]triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol- 3-ona (~ 1 : 1) como un solido de color blanco apagado (41 mg). CL - EM: Rt = 4,39, 4,44 min, [M + H]+ = 393 / 395 y 441
Ejemplo 46 2-Isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
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A una solucion de ester etflico del acido [1-etoxi-et-(Z)-iliden]-carbamico (834 mg, 5,24 mmol) en tolueno (15 ml) se anadio clorhidrato de isopropil hidrazina (637 mg, 5,76 mmol) seguido por trietilamina (803 pl, 5,76 mmol). El recipiente de reaccion se sello y se agito a 45 °C durante 45 minutos antes de la adicion de trietilamina (803 pl, 5,76 mmol). La mezcla resultante se calento hasta 90 °C y se agito durante 17 horas, a continuacion se enfrio y se concentro a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0 % a 8 % de NH3 2 M / MeOH en DCM) para dar 2-Isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona como un solido de color blanco apagado (329 mg, 44 %). CL - EM: Rt = 2,16 min, [M + Na]+ = 164
Ejemplo 47 Mezcla de 4-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2-isopropil-5-metil-2,4-dihidro-
[1.2.4] triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2-isopropil-5-metil-2,4-dihidro-
[1.2.4] triazol-3-ona (~ 1 : 1)
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Siguiendo un procedimiento similar para la mezcla de 4-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-
2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-
2.4- dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona usando 2-isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, la mezcla de 4-(8-Bromo-
4.5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2-isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2-isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (~ 1 : 1) se aislo como un solido de color blanco apagado (49 mg). Cl - EM: Rt = 5,17 min, [M + H]+ = 421 / 423 y 469
Ejemplo 48 4-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-5-isopropil-2-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol- 3-ona
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El compuesto del tftulo se preparo por un metodo similar al de la mezcla de 4-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona usando 5-isopropil-2-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3- ona y carbonato de potasio. 4-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-5-isopropil-2-metil-2,4- dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona se aislo como un solido de color amarillo (11 mg, 17 %). CL-EM: Rt = 5,19 min, [M + H]+ = 421 / 423
Ejemplo 49 5-Isopropil-2-metil-4-(8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona
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El compuesto del fftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de 4-{8-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona usando 1-[2- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. 5-Isopropil-2-metil-4-(8-{1-[2- (tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,4-dihidro-
[1,2,4]triazol-3-ona se aislo como un solido de color blanco (9 mg, 65 %). CL - EM: Rt = 4,84 min, [M + H]+ = 537
Ejemplo 50 1-Etenosulfonil-3,3-difluoro-azetidina
O.P
F
El compuesto del fftulo se preparo mediante un procedimiento similar al de 8-(1-etenosulfonil-azetidin-3-il)-2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno usando sal de clorhidrato de 3,3- difluoroazetidina. 1-Etenosulfonil-3,3-difluoro-azetidina se aislo como un aceite de color pardo claro despues de la cromatograffa ultrarrapida (SiO2, DCM) (171 mg, 61 %). RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 6,56 (1 H, dd, J = 16,56, 9,83 Hz), 6,40 (1 H, d, J = 16,59 Hz), 6,20 (1 H, d, J = 9,83 Hz), 4,32 - 4,17 (4 H, m)
Ejemplo 51 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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A una solucion de amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 (10,76 g, 0,03308 moles) en tolueno (200 ml) se anadio metanamina, 1,1-Dimetoxi-N,N-dimetilo (19,683 g, 0,1640 moles). La reaccion se calento hasta 95 °C durante 3 horas. El tolueno se retiro a vacfo para dar un polvo de color castano claro. El producto en bruto (12,58 g, 0,03308 moles) se volvio a disolver en acido acetico (120 ml) y se anadio trifluoroetil hidrazina (6,269 ml, 0,04962 moles). La reaccion se calento hasta 95 °C durante 4 h. El AcOH se retiro a vacfo. El producto se cargo como un solido sobre sflice y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (5 - 70 % de EtOAc en hexanos). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron para dar 8-Bromo-2-[2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (6,176 g) como un solido de color blanco apagado. EM (ESI+) 431,0 / 433,0.
Ejemplo______52 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno
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Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se hizo reaccionar con (2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-hidrazina para dar 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-2H-
[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno. EM (ESI+) 445,0 / 447,0.
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Ejemplo 53 8-Bromo-2-(2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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10 Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se hizo reaccionar con piridin-4-ilmetil-hidrazina para dar 8-Bromo-2-(2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno.
15 Ejemplo 54 8-Bromo-2-(2-piridin-2-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- 20 aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se hizo reaccionar con Piridin-2-ilmetil-hidrazina para dar 8-Bromo-2-(2-piridin-2-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno. EM (ESI+) 440,0/442,0.
Ejemplo 55 8-Bromo-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 25
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Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se 30 hizo reaccionar con (1-metil-piperidin-4-il)-hidrazina para dar 8-Bromo-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno.
Ejemplo 56 2-[5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-etanol
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Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se 5 hizo reaccionar con 2-hidrazino-etanol para dar 2-[5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-
[1,2,4]triazol-1-il]-etanol. EM (ESI+) 393,0 / 395,0.
Ejemplo 57 1-[5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-propan-2-ol
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Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se hizo reaccionar con 1-hidrazino-propan-2-ol para dar 1-[5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2- 15 il-H1,2,4]triazol-1-il]-propan-2-ol. EM (ESI+) 407,0/409,0.
Ejemplo 58 Ester 2-[5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-ilH1,2,4]triazol-1-il]-prc^lico del acido acetico
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Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se hizo reaccionar con 1-hidrazino-propan-1-ol para dar ester 2-[5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- 25 benzo[e]azulen-2-ilH1,2,4]triazol-1-il]-prc^lico del acido acetico. EM (ESI+) 449,0/451,0.
Ejemplo 59 8-bromo-2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
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Siguiendo el procedimiento para el 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno, amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 25 se hizo reaccionar con (2-morfolin-4-il-etil)-hidrazina para dar 8-bromo-2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno. EM (eSi+) 462,1 / 464,1.
Ejemplo 60 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- 2-metil-propionitrilo
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Sal de TFA del 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 (0,32 g, 0,6 mmol) se suspendio en agua (2,5 ml) y se trato con cianuro de sodio (50 mg, 0,6 mmol). Una solucion de acetona (60 mg, 0,9 mmol) en agua (0,25 ml) se anadio seguido por THF (~2 ml) para ayudar a la disolucion. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas a continuacion se extrajo con DCM (x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacfo para dar 2-{3-[2-(2-Isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-2-metil-propionitrilo (0,26 g, cuant.) CL - EM: Rt = 4,66 min, [M + H]+ = 435
Ejemplo 61 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}- 2-metil-propionitrilo
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El compuesto del tttulo se preparo mediante un procedimiento similar al de 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-2-metil-propionitrilo usando sal de TFA del 2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno para dar 2-{4-[2-(2- Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propionitrilo aislado como un aceite de color naranja (346 mg) como una mezcla de aproximadamente 1 : 1 con 2-(2-isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno y se uso sin purificacion adicional. CL - EM: Rt = 4,71 min, [M + H]+ = 463
Ejemplo 62 4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carbonitrilo
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Una solucion de 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azuleno (0,500 gramos, 1,77 mmol) y cianuro de cobre (0,48 gramos, 5,30 mmol) en 10 ml de DMF se calento con vaporizacion instantanea en un microondas de Biotage. La mezcla de reaccion se diluyo con un gran volumen de EtOAc y esta solucion se filtro a traves de celite por filtracion a vacfo. El filtrado se coloco en placas sobre una mezcla 1 /1 sobre sflice / celite y la carga seca se purifico por MPLC sobre una columna de sflice de 14 gramos eluyendo con un 10 a 80 % de EtOAc / heptanos para dar 500 mg (123 %) de 4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carbonitrilo tal como se determina por CL / EM.
Ejemplo 63 2-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carbonitrilo
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5 Una solucion de 4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carbonitrilo (240 mg, 1,05 mmol) en 3 ml de DMF se trato con NBS (206 mg, 1,16 mmol) a TA durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con un gran volumen de EtOAc y la fase organica se lavo con agua y solucion salina y se concentro a vado para dar un solido. Este residuo se filtro sobre celite y se purifico por MPLC sobre una columna de s^lice de 14 gramos, eluyendo con 20 - 80 % de EtOAc / heptanos para dar 200 mg (62 %) de 2-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carbonitrilo como un 10 polvo de color blanco en alta pureza tal como se determina por CL / EM.
Ejemplo 64 2-(2-metilpiridin-4-il)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carbonitrilo
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Un vial de microondas de 2 ml se cargo con una pasta de 2-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1-tiabenzo[e]azuleno-8- carbonitrilo (170 mg, 0,55 mmol) y ester de pinacol del acido piridina-2-amino boronico (130 mg, 0,61 mmol) en 0,800 ml de carbonato de sodio 2 M acuoso y 1,2 ml de ACN. La mezcla de reaccion se desgasifico mediante burbujeo de nitrogeno a traves de la solucion durante varios minutos. A continuacion, tetrakis de paladio (51 mg, 2 20 mmol) se anadio a la mezcla de reaccion y el vial se tapo hermeticamente y se calento con vaporizacion instantanea en un microondas de Biotage a 180 C durante 10 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con un gran volumen de EtOAc y la fase organica se lavo con agua y solucion salina y se concentro a vado. El residuo resultante se tomo en DMF y se purifico por RP - HPLC preparativa para dar 32 mg (17 %) de 2-(2-metilpiridin-4-il)-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-carbonitrilo 25
Ejemplo 65 9-Cloro-2-[5-(2,4-difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno
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30 A una solucion de 1-(9-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2-(2,4-difluoro-fenil)-etano-1,2-diona (200 mg, 0,483 mmol) en 1,2 ml de acido acetico se anadio paraformaldeddo (14,8 mg, 0,493 mmol) y acetato de etilamonio (380 mg, 4,83 mmol). La mezcla de reaccion se calento con vaporizacion instantanea en un microondas de Biotage. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con EtOAc y se lavo con solucion salina y las fases organicas se concentraron a vado para dar un solido. El producto en bruto se purifico por MPLC sobre una columna de sflice 35 de 14 gramos eluyendo con un 10-70 % de EtOAc / - heptanos para dar 9-cloro-2-[5-(2,4-difluoro-fenil)-3H-imidazol- 4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (150 mg, 73 %) como un polvo de color amarillo.
Ejemplo 101 ((R)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 101 (compuesto de referencia)
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A una pasta enfriada con agua helada de acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico (1,0 g, 0,003 moles) en cloruro de metileno (0,5 ml) se anadieron dos gotas de DMF anhidro seguido por la adicion gota a gota de cloruro de oxalilo (0,5 ml, 0,006 moles). La mezcla se agito durante 1 hora, se concentro a vado y el cloruro de acido correspondiente, cloruro de 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonilo, se uso sin purificacion.
A una solucion de D-(-)-Prolinol (0,205 g, 2,03 mmol) en N,N-Diisopropilamina (0,758 ml, 4,35 mmol) y N,N- Dimetilformamida (4,49 ml, 58,0 mmol) a TA se anadio cloruro de 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbonilo (0,500 g, 1,45 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, y se concentro a vado para dar (8- Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona que no se
purifico adicionalmente.
(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona (0,297 g,
0,726 mmol), 4,4,5,5-Tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,211 g, 1,09 mmol), bicarbonato de sodio 2 M en agua (1 ml, 2,0 mmol) y acetonitrilo (2 ml, 40 mmol) se combinaron en un vial de microondas y se purgaron de forma minuciosa con nitrogeno. Se anadio Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0838 g, 0,0726 mmol) y se calento en el microondas de Emrys a 150 °C durante 10 minutos. Se enfrio hasta TA, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con salmuera y se concentro la capa organica a vado. Se purifico por HPLC para dar 101 (48 mg, 17 % de rendimiento, M + 1 397,1)
Ejemplo 102 isopropil-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico 102 (compuesto de referencia)
A una solucion de N-metilpropan-2-amina (0,265 g, 3,63 mmol) en N,N-Diisopropilamina (0,758 ml, 4,35 mmol) y N,N-Dimetilformamida (4,49 ml, 58,0 mmol) a TA se anadio cloruro de 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbonilo (0,500 g, 1,45 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, y se concentro a vado para dar isopropil-metil-amida del acido
8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico que no se purifico adicionalmente.
Isopropil-metil-amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (0,292 g, 0,766 mmol), 4,4,5,5-Tetrametil-2-(1H-pirozol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,208 g, 1,07 mmol), bicarbonato de sodio 2 M en agua (1 ml, 2,0 mmol) y acetonitrilo (2 ml, 40 mmol) se combinaron en un vial de microondas y se purgaron de forma minuciosa con nitrogeno. Se anadio Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0824 g, 0,0714 mmol) y se calento en el microondas de Emrys a 150 °C durante 10 minutos. Se enfrio hasta TA, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con salmuera y se concentro la capa organica a vado. Se purifico por HPLC para dar 102 (50 mg, 18 % de rendimiento, M + 1 369,0)
Ejemplo 103 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 103 (compuesto de referencia)
A una solucion desgasificada de acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (1,40 g, 4,29 mmol), 4,4,5,5-Tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,0 g, 5,0 mmol), bicarbonato de sodio 2 M en agua (6,0 ml, 10,0 mmol) y acetonitrilo (8,0 ml, 200 mmol) en un vial de microondas se anadio Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,499 g, 0,432 mmol). El vial se calento en el microondas de Emrys a 150 °C durante 20 minutos. Se enfrio hasta TA y se diluyo con acetato de etilo, el precipitado se retiro por filtracion, se lavo con acetato de etilo y agua y se seco a vado para dar acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (1,4 g, 103 % de rendimiento).
A una solucion de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (363,8 mg, 1,161 mmol) en N,N-dimetilformamida (39-60 equiv.) y N,N-Diisopropilamina (1,5 equiv.) se anadio 2- (isopropilamino)etanol (133,1 mg, 1,29 mmol) seguido por la adicion de hexafluorofosfato de N,N,N'N'-tetrametil-O- (7-aza-benzotriazol-1-il)uranio (1,1 equiv.). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante de 2 ha 24 horas dependiendo de cuando se hubo completado por CL - EM. La mezcla de reaccion se concentro en el genevac y se purifico por HPLC o se diluyo con acetato de etilo, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vado antes de la purificacion por HPLC para dar 103 (70 mg, 15 % de rendimiento, M + 1 399,1)
Ejemplo 104 (2-metoxi-etil)-amida del acido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carboxflico 104 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General F, 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 se hizo reaccionar con 2-metoxietilamina para dar 104 despues de la purificacion por HPLC de fase inversa (368 mg). CL - EM: 414,1
Ejemplo 105 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- etanol 105 (compuesto de referencia)
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De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4.5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 se hizo reaccionar con 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo para dar ester etilico del acido {4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-acetico como un solido incoloro. CL - EM: 466.
Una solucion de ester etilico del acido {4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-acetico en THF (2o0 ml) se enfrio hasta 0 °C y se trato gota a gota con una solucion de 1 M LiAlH4 (en THF, 23 ml, 23 mmol, 2,5 eq). Despues de 1 h, la CL - EM indico el consumo de material de partida. Una solucion de sulfato de sodio saturado se anadio lentamente hasta que ceso la evolucion del H2. Se anadieron ~ 30 g de sulfato de magnesio solido y la totalidad se agito durante 20 min. La filtracion sobre celite (EtOAc y DCM) seguido por la concentracion del filtrante dio un residuo en bruto que se purifico por HPLC de fase inversa para dar 1,4 g de 105 (43 %). CL - EM: 423,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,84 (dt, J =13,2, 6,6 Hz, 1 H), 4,91 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,77 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,44 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Como alternativa, siguiendo el procedimiento para 376, 2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2- iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno y MeOH como el disolvente dio 105 como un solido (134 mg). CL - EM: Rt = 10,20 min, [M + H]+ = 422. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,25 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,76 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,39 - 7,35 (2 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 1,82 Hz), 5,66 - 5,56 (1 H, m), 4,33 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 4,11 (2 H, t, J = 5,77 Hz), 3,72 (2 H, t, J = 5,66 Hz), 3,41 - 3,32 (2 H, m), 1,51 (6 H, d, J = 6,67 Hz). 1 Proton intercambiable no observado
Ejemplo 106 {2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil}- amida del acido 1H-Pirazol-4-carboxflico 106 (compuesto de referencia)
A una solucion de {2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- metilamina en tetrahidrofurano se anadio diisopropiletilamina seguido por acido 1H-pirazol-4-carboxflico y hexafluorofosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio. La reaccion se agito a TA durante aproximadamente 3 horas. La mezcla se repartio entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar se hizo reaccionar con para dar 106. EM (ESI+)
476,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,03 (a, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,32 - 8,22 (m, 2 H), 8,07 (s, 2 H), 7,15 (dd, J = 16,3, 8,3, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 5,84 (q, J = 8,7, 2 H), 4,43 (d, J = 5,9, 2 H), 4,36 (t, J = 4,9, 2 H), 3,45 (t, J = 4,9, 2 H)
Ejemplo 107 ((S)-2-hidroxi-propil)-amida del acido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carboxflico 107 (compuesto de referencia)
A una solucion de (S)-1-Amino-propan-2-ol en tolueno desgasificado (2,32 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno se anadio 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno,
Pd(OAc)2, 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y carbonato de sodio. La mezcla se purgo con monoxido de carbono y se calento hasta 90 °C bajo un balon de monoxido de carbono durante 24 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo, se filtro a traves de celite, y se purifico por HPLC de fase inversa para dar 107. EM (ESI+) 454,0
Ejemplo 108 [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del acido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-8-carboxflico 108 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General F, 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4.5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 se hizo reaccionar con 3-(2-aminoetoxi)propan-1-ol para dar 108 despues de la purificacion por HPLC de fase inversa (140 mg). CL - EM: 444,1.
Ejemplo 109 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-[2-(1,1- dioxo-1S-tiomorfolin-4-il)-etil]-amina 109 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 2-(1,1-Dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-etilamina (210 mg, 1,2 mmol), Pd(OAc)2 (23 mg, 0,10 mmol), X-phos (47 mg, 0,10 mmol), t-BuONa (230 mg, 2,0 mmol) y dioxano (4 ml) se anadieron en un tubo sellado de 10 ml, y la mezcla se calento por microondas a 112 °C durante 7 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 109 (47 mg, rendimiento: 8,4 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,25 (s, 1 H), 7,91 - 7,85 (m, 1 H), 7,72 (t, J =10 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,07-7,03 (m, 2 H), 6,40 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,52- 3,34 (m, 2 H), 3,28-3,11 (m, 6 H), 3,01 - 3,96 (m, 6 H). ESI - EM: m / z = 559 [M + H+]
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Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,3 mmol), morfolina (130 mg, 1,44 mmol), 2,8,9-tributil-2,5,8,9-tetraaza-1- fosfabiciclo [3.3.3]undecano (99 mg, 0,29 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 115 mg de 110 (rendimiento = 31 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,12 - 8,10 (m, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 1 H), 7,15 - 7,05 (m, 4 H), 6,55 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,25 - 4,23 (m, 2 H), 3,75 - 3,63 (m, 5 H), 3,12 - 3,10 (m, 2 H), 2,93 - 2,91 (m, 4 H), 2,62 - 2,57 (m, 3 H). CL - EM (ESI): m / z = 480 [M + H]+
Ejemplo 111 (2-hidroxi-etil)-amida del acido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-9-carboxflico 111 (compuesto de referencia)
9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 (0,350 g, 0,894 mmol), etanolamina (0,162 ml, 2,68 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,054 g, 0,093 mmol) y carbonato de sodio (0,569 g, 5,37 mmol) se anadieron a un matraz lavado abundantemente con nitrogeno. A la mezcla se anadio tolueno (20 ml) y se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion durante 2 minutos. A la mezcla de reaccion se anadio Pd(OAc)2 (0,021 g, 0,093 mmol), a continuacion CO se burbujeo a traves de la mezcla de reaccion durante 1 minuto y la reaccion se coloco bajo un balon de CO y se agito y se calento a 85 °C durante 18 horas. La CL - EM mostro muy poca conversion del material de partida en el producto. A la mezcla de reaccion se anadio etanolamina (0,162 ml, 2,68 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,054 g, 0,093 mmol), carbonato de sodio (0,569 g, 5,37 mmol) y Pd(OAc)2 (0,021 g, 0,093 mmol), a continuacion CO se burbujeo a traves de la mezcla de reaccion durante 1 minuto y la reaccion se coloco bajo un balon de CO y se agito y se calento a 85 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con EtOAc, y se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se diluyo con EtOAc. La solucion se lavo de forma secuencial con agua y salmuera, antes del secado sobre MgSO4 y de la concentracion bajo presion reducida. El material en bruto se disolvio en DMF y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 111 (3 mg, 8 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,92 (d, J = 2,1, 1 H), 8,37(t, J = 5,5, 1 H), 8,08 (d, J = 21,9, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,4,
2,1, 1 H), 7,12 (d, J = 8,4, 1 H), 5,83 (dt, J = 13,0, 6,6, 1 H), 4,70 (t, J = 5,4, 1 H), 4,42 (t, J = 4,8, 2 H), 3,56 - 3,44 (m, 4 H), 3,38-3,33 (m, 2 H), 1,57 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 400,1 (M + H)
Ejemplo 112 (2-hidroxi-etil)-amida del acido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-8-carboxflico 112 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 107, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con etanolamina para dar 112. EM (ESI+) 440,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,47 (t, J = 5,4, 1 H), 8,37 (d, J = 8,3, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,3, 1,4, 1 H), 7,57 (d, J = 1,3, 1 H), 5,85 (q, J = 8,7, 2 H), 4,71 (a, 1 H), 4,41 (t, J = 4,9, 2 H), 3,58 - 3,44 (m, 4 H), 3,36 - 3,30 (m, 2 H).
Ejemplo 113 (2,2-difluoro-etil)-amida del acido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno-8-carboxflico 113 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 107, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2,2-difluoro-etilamina para dar 113. EM (ESI+) 460,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,90 (t, J = 5,8, 1 H), 8,40 (d, J = 8,3, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,3, 1,6, 1 H), 7,60 (d, J = 1,5, 1 H), 6,12 (tt, J = 55,9, 3,9, 1 H), 5,86 (q, J = 8,8, 2 H), 4,42 (t, J = 4,9, 2 H), 3,77 - 3,58 (m, 2 H), 3,51 (t, J = 4,9, 2 H)
Ejemplo 114 8-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 114 (compuesto de referencia)
A un vial de microondas se anadio 8-bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno y acetato de potasio en acetonitrilo y agua. La solucion se purgo y se desgasifico de forma minuciosa con nitrogeno durante 5 minutos. Se anadieron 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol- 1-il]-etil}-morfolina y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio y el vial se sello inmediatamente. La reaccion se calento en el microondas durante aproximadamente 20 minutos a 140 °C.
La mezcla se diluyo con cloruro de metileno y se filtro a traves de celite. Se anadio NH4Cl saturado y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 114. EM (ESI+) 532,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,30 - 8,25 (m, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,3, 1,6, 1 H), 7,30 (d, J =1,5, 1 H), 5,86 (q, J = 8,7, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 4,24 (t, J = 6,5, 2 H), 3,61 - 3,51 (m, 4 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H), 2,75 (t, J = 6,5, 2 H), 2,46 - 2,35 (m, 4 H)
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8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno y 4-(2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina se hicieron reaccionar bajo condiciones de reaccion de Suzuki catalizada con paladio para dar 115 (17 % de rendimiento). CL/EM (ESI+): m/z 532 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,48 (d, J= 2,1, 0 H), 8,30 (s, 0 H), 8,07 (s, 0 H), 7,76 (s, 0 H), 7,49 (dd, J =8,3,
2,2, 0 H), 7,09 (d, J = 8,3, 0 H), 5,89 (q, J = 8,6, 0 H), 4,38 (t, J = 4,9, 0 H), 4,25 (t, J = 6,6, 0 H), 3,61 - 3,51 (m, 1 H), 3,48 (t, J = 4,9, 0 H), 2,75 (t, J = 6,6, 0 H), 2,45 - 2,35 (m, 1 H)
Ejemplo 116 (2-Morfolin-4-il-etil)-(5-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il}-piridin-2-il)-amina 116 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin- 2-il]-amina para dar 116. EM (ESI+) 558,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,41 (d, J = 2,1, 1 H), 8,32 (d, J = 8,4, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,4, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,7, 1 H), 7,30 (d, J =1,6, 1 H), 6,59 (dd, J = 10,9, 7,1, 2 H), 5,87 (q, J = 8,7, 2 H), 4,41 (t, J = 4,9, 2 H), 3,64 - 3,54 (m, 4 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H), 3,42 (dd, J = 12,5, 6,4, 2 H), 2,50 - 2,47, (m, 2 H), 2,40 - 2,44 (m, 4 H)
Ejemplo 117 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1-
metil-pirrolidin-3-ilmetil)-amina 117 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,3 mmol), C-(1-Metilpirrolidin-3-il)-metilamina (164 mg, 1,44 mmol), 2,8,9- tributil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (99 mg, 0,29 mmol) terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 120 mg de 117 (rendimiento = 34 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,67- 8,52 (m, 1 H), 8,11 - 8,06 (m, 1 H), 7,58 - 7,50 (m, 1 H), 7,16 - 7,02 (m, 3 H), 6,96 - 6,90 (m, 1 H), 6,42 - 6,31 (m, 1 H), 4,28 - 4,21 (m, 2 H), 3,50 - 2,84 (m, 8 H), 2,72 - 2,64 (m, 3 H), 2,38 - 2,22 (m, 1 H), 1,94 - 1,82 (m, 1 H). CL - EM (ESI): m / z = 495 [M + H]+
Ejemplo 118 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1-
metil-piperidin-4-ilmetil)-amina 118 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,3 mmol), C-(1-Metil-piperidin-4-il)-metilamina (184 mg,1,44 mmol), 2,8,9- tributil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (99 mg, 0,29 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 135 mg de 118 (rendimiento = 37 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 8,49 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,48-7,45 (m,
1 H), 7,08 - 6,98 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 6,24 - 6,00 (m, 1 H), 4,16 - 4,12 (m, 2 H), 3,42 - 2,84 (m, 4 H), 3,02 - 2,96 (m,
2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,38-2,32 (m, 2 H), 1,82- 1,80 (m, 1 H), 1,76- 1,70 (m, 2 H), 1,68- 1,59 (m, 2 H). CL- EM (ESI): m/z = 509 [M + H]+
Ejemplo 119 [2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-(2,2,2-
trifluoro-etil)-amina 119 (compuesto de referencia)
A una solucion de 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carbaldel'ndo (180 mg, 0,53 mmol) en DCE (7 ml + 5 % de AcOH) se anadio trifluoroetilamina (46 pl, 0,58 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0,64 mmol) y la solucion se agito bajo nitrogeno durante 65 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y DCM y las fases se separaron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, 0-5 % de NH 2 M / MeOH en DCM) para dar un aceite incoloro. El aceite se trituro con eter/ciclohexano para dar 119 como un solido de color gris (138 mg, 61 %). CL - EM: Rt = 9,52 min, [M + H]+ = 424. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,91 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 8,10 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,16, 1,68 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,64 Hz), 5,49-5,39 (1 H, m), 4,33-4,27 (2 H, m), 3,74 (2 H, s), 3,40 - 3,32 (2 H, m), 3,21 - 3,09 (2 H, m), 2,92 (1 H, s), 1,52 (6 H, d, J = 6,71 Hz)
Ejemplo 120 [2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-(2-metoxi- etil)-amina 120 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 119, 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-8-carbaldel"ndo y 2-metoxietilamina se hicieron reaccionar. Despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida el aceite resultante se disolvio en eter y se trato con HCl 1 M en eter para dar un solido que se retiro por filtracion y se seco para dar 120 como un solido de color amarillo (129 mg, 56 %). CL-EM:
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Rt = 6,11 min, [M + H]+ = 400. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 9,17 (2 H, s), 8,93-8,90 (1 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,13 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 8,22, 1,81 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,47 - 5,38 (1 H, m), 4,33 (2 H, t, J = 4,98 Hz), 4,10 (2 H, t, J = 5,38 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 5,15 Hz), 3,43 - 3,30 (2 H, m), 3,25 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 5,63 Hz), 1,56- 1,49 (6 H, m)
Ejemplo 121 Dimetil-[3-(5-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen- 8-il}-piridin-2-iloxi)-propil]-amina 121 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con dimetil-{3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-iloxi]- propil}-amina para dar 121. EM (ESI+) 531,2. RMN de 'h (400 MHz, DMSO) 8 8,56 (d, J = 2,2, 1 H), 8,38 (d, J =8,3, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,09 (dd, J = 8,7, 2,5, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,41 (d, J =1,7, 1 H), 6,89 (d, J = 8,6, 1 H), 5,87 (q, J =8,7, 2 H), 4,43 (t, J = 4,9, 2 H), 4,33 (t, J = 6,6, 2 H), 3,49 (t, J = 4,9, 2 H), 2,37 (t, J = 7,1, 2 H), 2,16 (s, 6 H), 1,87 (p, J = 6,8, 2 H)
Ejemplo 122 1-terc-Butil-5-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-1H-[1,2,4]triazol-3- ilamina 122 (compuesto de referencia)
1-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil)-2-metil-N-Boc-isotiourea (1,0 g, 2,0 mmol) se disolvio en DMF (5 ml) y se trato con DIPEA (1,07 ml, 6,14 mmol). Esto fue seguido por la adicion de clorhidrato de t- butilhidrazina (0,32 g, 2,6 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 85 °C durante 2 h. Se enfrio hasta TA y se diluyo con EtOAc y H2O. Se extrajo dos veces con EtOAc y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo solido se adsorbio sobre Celite y se purifico por cromatograffa de ISCO (columna de 80 g, 0-100 % de EtOAc / heptano) para proporcionar ester terc- butflico del acido [5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-1-terc-butil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]- carbamico (940 mg, 90 % de rendimiento).
Ester terc-butilico del acido [5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-1-terc-butil-1H-
[1,2,4]triazol-3-il]-carbamico (0,94 g, 1,8 mmol) se disolvio en MeCN (20 ml) y H2O (20 ml) y se anadio acetato de potasio (601 mg, 6,12 mmol). El matraz de reaccion se desgasifico mediante burbujeo de N2 durante 5 min. Se cargo con 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (456 mg, 2,53 mmol) y a continuacion tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (280 mg, 0,24 mmol). La reaccion se sometio a una irradiacion de microondas a 140 °C durante 20 min. La reaccion se enfrio hasta TA, se filtro a traves de un tapon de Celite y se diluyo con agua. Se extrajo tres veces con EtOAc y las porciones organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se recogio en DCM (10 ml) y se trato con acido trifluoroacetico (5 ml). Se agito a TA durante 1 h y se concentro a vacfo. El residuo resultante se recogio en una cantidad minima de DMF / DMSO (1:1) y se purifico por rp-HPLC para proporcionar 58 mg (10 % de rendimiento) de 122. CL/ EM (ESI+): m/z 408 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 12,96 (s.a, 1 H), 8,31 (m, 2 H), 7,99 (s.a, 1 H), 7,50 - 7,39 (m, 2 H), 7,34 (d, J =1,5, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 4,47-4,24 (m, 4 H), 3,39 (dd, J = 15,8, 10,7, 4 H), 1,78 (s, J = 18,7, 9 H).
Ejemplo_____123 Ciclopentilmetil-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azulen-9-il}-amina 123 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (360 mg, 0,81 mmol), Pd(OAc)2 (58 mg, 0,26 mmol), sal de HCl de Ciclopentilmetilamina (236 mg, 1,74 mmol), 2,8,9- tributil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (99 mg,0,29 mmol), terc-butoxido (256 mg, 2,61 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 130 °C durante 5 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre- TLC (EtOAc : hexanos = 1:1) para dar 51 mg de 123 (rendimiento = 13 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 8,01 (s, 1 H), 7,50 - 7,44 (m, 1 H), 7,04 - 6,98 (m, 4 H), 6,18 - 6,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,16 - 4,14 (m, 2 H), 3,12 - 3,03 (m, 4 H), 2,09-2,02 (m, 1 H), 1,77- 1,70 (m, 2 H), 1,60- 1,47 (m, 4 H), 1,24-1,18 (m, 2 H). CL - EM (ESI): m / z = 480 [M + H]+
Ejemplo 124 1-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piperidin-4-ol 124 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,3 mmol), 4-Trimetilsilaniloxi-piperidina (186 mg, 1,44 mmol), 2.8.9-tributil-
2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (99 mg, 0,29 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante l0 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 6 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 130 mg de 124 (rendimiento = 38 %). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz): 8 8,11 (s, 1 H), 7,68 - 7,66 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 3 H), 7,10 - 7,08 (m, 1 H), 6,54 - 6,52 (m, 1 H), 4,16 - 4,13 (m, 2 H), 3,90 - 3,86 (m, 2 H), 3,76 - 3,72 (m, 2 H), 3,07-3,04 (m, 2 H), 2,95-2,89 (m, 2 H), 1,86- 1,82 (m, 2 H), 1,44-1,41 (m, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 482 [M + H]+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,3 mmol), 1,1 -dioxido de tiomorfolina (194 mg, 1,44 mmol), 2.8.9-tributil-
2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (99 mg, 0,29 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC (EtOAc : hexanos = 1:1) para dar 85 mg de 125 (rendimiento = 24 %). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 8,03 (s, 1 H), 7,52 - 7,46 (m, 1 H), 7,18 - 7,16 (m, 1 H), 7,08 - 6,95 (m, 3 H), 4,21 - 4,19 (m, 2 H), 4,05 - 3,98 (m, 4 H), 3,07 - 3,05 (m, 2 H), 2,99-2,97 (m, 4 H) CL - EM (ESI): m/z = 516 [M + H]+
Ejemplo 126 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-fenetil- amina 126 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(oAc)2 (49 mg, 0,3 mmol), fenetilamina (174 mg, 1,44 mmol), 2,8,9-tributil-2,5,8,9-tetraaza-
1- fosfabiciclo[3.3.3]-undecano (99 mg, 0,29 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 90 mg de 126 (rendimiento = 25 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,47 - 7,45 (m, 1 H), 7,40 - 7,32 (m, 2 H), 7,20 - 7,12 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00 - 7,90 (m, 3 H), 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,18 - 4,16 (m, 2 H), 3,53 - 3,47 (m, 2 H), 3,07 - 3,03 (m, 2 H), 2,87 - 2,82 (m, 2 H). CL - EM (ESI): m /z = 502 [M + H]+
Ejemplo 127 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida 127
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General D, acido 2-[5-Amino-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-
[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-8-carboxflico se hizo reaccionar con clorhidrato de metilamina para dar 127 como un solido incoloro despues de HPLC de fase inversa (140 mg). CL - EM: 454,1
Ejemplo 128 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 128 (compuesto de referencia)
A 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 (0,388 g, 0,992 mmol), acido 2-metilpiridin-3-ilboronico (0,176 g, 1,29 mmol), acetato de potasio (0,389 g, 3,96 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (57 mg, 0,049 mmol) se anadio DMF (20 ml) y agua (1 ml). Se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla de reaccion durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se dejo agitar a 105 °C durante 24 horas antes del enfriamiento, de la dilucion con EtOAc y del filtrado a traves de un lecho de celite. El filtrado se concentro bajo presion reducida y se diluyo con EtOAc. La solucion se lavo de forma secuencial con agua y salmuera, antes del secado sobre MgSO4 y de la concentracion bajo presion reducida. El material en bruto se disolvio en DMF y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 128 (115 mg, 28 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,44 (dd, J = 24,8, 2,7, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 8,1, 1 H), 7,35 (ddd, J = 12,5, 7,9, 3,6, 2 H), 7,19 (d, J = 8,3, 1 H), 5,74 (dt, J = 13,2, 6,7, 1 H), 4,44 (t, J = 4,9, 2 H), 3,49 (t, J = 4,9, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,48 (d, J =6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 404,1 (M + H).
Ejemplo_______129 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 129 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 2-metoxipiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar. El material en bruto se disolvio en DMF y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 129 (200 mg, 60 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,66 (d, J = 2,2, 1 H), 8,19 (dd, J = 4,9, 1,7, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 7,3, 1,8, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,21 - 7,09 (m, 2 H), 5,75 (dt, J = 13,3, 6,7, 1 H), 4,42 (t, J = 4,9, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,47 (t, J =4,9, 2 H), 1,52 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 420,1 (M + H).
Ejemplo 130 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-
10-aza-benzo[e]azuleno 130 (compuesto de referencia)
2- [2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperazin-1-il-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,3 mmol) se disolvio en tHf, se anadio DIPEA (155 mg, 1,2 mmol). Cloruro de metanosulfonilo (41 mg, 0,36 mmol) se anadio gota a gota en la solucion, y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo, y a continuacion se disolvio en DCM. La mezcla se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se concentro a vacfo, y se purifico por TLC prep. (DCM / EtOAc = 10 : 1) para dar 130 (42,0 mg, rendimiento: 26 %). RMN de 1H (Acetona, 400 MHz): 8 8,00 (s, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,36-7,10 (m, 2 H), 7,12 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,49 (s, 4 H), 3,22 (s, 4 H), 3,00 (s, 2 H), 2,79 (s, 3 H). ESI - EM: m/z = 545 [M + H+]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento para 119, 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carbaldetndo y etanolamina se hicieron reaccionar. Despues del tratamiento acuoso, la goma resultante se trituro con DCM /eter/ pentano para dar un solido que se retiro por filtracion y se seco para dar 131 como un solido de color blanco apagado (55 mg, 27 %). CL - EM: Rt = 5,54 min, [M + H]+ = 386. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCls): 8,37 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,11 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 8,15, 1,72 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 1,68 Hz), 5,705,63 (1 H, m), 4,41 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 3,84 (2 H, s), 3,68 (2 H, t, J = 5,17 Hz), 3,42 (2 H, t, J = 5,07 Hz), 2,85 (2 H, t, J = 5,16 Hz), 1,65 (6 H, d, J = 6,74 Hz). 2 Protones intercambiables no vistos
Ejemplo 132 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(2- morfolin-4-il-etil)-amina 132 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,3 mmol), 2-Morfolin-4-il-etilamina (200 mg, 1,44 mmol), 2,8,9-tributil-
2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (99 mg, 0,29 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 6 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 47 mg de 132 (rendimiento = 13 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,01 (s, 1 H), 7,50 - 7,44 (m, 1 H), 7,05 - 6,97 (m, 4 H), 6,23 - 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,76 - 4,74 (m, 1 H), 4,17 - 4,14 (m, 2 H), 3,68 - 3,66 (m, 4 H), 3,30 - 3,26 (m, 2 H), 3,04 - 3,02 (m, 2 H), 2,55 - 2,52 (m, 2 H), 2,48 - 2,42 (m, 4 H). CL - EM (ESI): m / z = 511 [M + H]+
Ejemplo 134 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-ilamina
134 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (1,23 g, 3,0 mmol), 4-Metoxi-bencilamina (493 mg, 3,6 mmol), Pd2(dba)3 (210 mg, 0,3 mmol), X-phos (142 mg, 0,3 mmol), t- BuONa (576 mg, 6 mmol) y dioxano (6 ml) se anadio en un tubo sellado de 10 ml, y la mezcla de reaccion se calento por microondas a 112 °C durante 7 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion. A continuacion se anadio agua a la solucion y se extrajo por DCM (50 ml x 3). La capa organica combinada se seco mediante Na2SO4, se concentro a vado, se separo por TLC (DCM: EtOAc = 4: 1) para dar {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(4-metoxi-bencil)-amina (1,2 g, rendimiento: 77 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,36 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,29 (s, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 6,97 - 6,90 (m, 3 H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,12 (s, 2 H,). CL - EM (ESI): m/z = 518 [M + H]+
{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(4-metoxi-bencil)- amina (1,2 g, 2,3 mmol) se disolvio en TFA (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado, y se disolvio en DCM (30 ml). La capa organica se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se concentro a vado, y se separo por TLC preparativa (DCM / EtOAc = 4: 1) para dar 134 (800 mg, rendimiento: 87 %) RMN de 1H (D2O, 400 MHz): 8 8,05 (s, 2 H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,99-6,97 (m, 3 H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H). CL - EM (ESI): m/z = 398 [M + H]+
Ejemplo 135 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(6-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
135 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 6-metilpiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar. El material en bruto se diluyo con DMF y los solidos se recogieron por filtracion para proporcionar 135 (58 mg, 23 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,73 (dd, J = 32,7, 2,1, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,1, 2,4, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,38 (d, J = 8,1, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4, 1 H), 5,78 (dt, J = 13,0, 6,5, 1 H), 4,52-4,32 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 4,9, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 404,1 (M + H).
Ejemplo 136 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-9-carbonitrilo 136 (compuesto de referencia)
9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 (120 mg, 0,31 mmol) se disolvio en DMF (1,6 ml) en un vial de microondas de 10 ml. Se purgo con N2 y se anadio cianuro de zinc (36 mg, 0,31 mmol) seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (18 mg, 0,015 mmol). Se sello el vial y se vacio y se sometio a recirculacion dos veces con N2. El recipiente se sometio a una irradiacion de microondas con agitacion durante 10 min a 175 °C. El recipiente a continuacion se enfrio hasta TA y la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y agua. Las fases se separaron y la capa organica se lavo una vez con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a vado. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa de ISCO (columna de 40 g, 0-10 % de MeOH / DCM) para proporcionar 76 mg (73 % de rendimiento) de 136. CL/EM (ESI+): m/z 338 (M + H)
5
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60
65
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-pirrolidina-2-carbonitrilo (1,2 equiv) para dar 137 (14,2 mg, M + 1 392,1)
Ejemplo 138 ((S)-3-Metil-morfolin-4-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
138 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-3-metilmorfolina (1,2 equiv) para dar 138 (14,9 mg, M + 1
397.1)
Ejemplo 139 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(4-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
139 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 4-metilpiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar. El material en bruto se disolvio en DMF y se purifico por HpLC de fase inversa para proporcionar 139 (89 mg, 35 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,57 - 8,29 (m, 3 H), 8,12 (d, J = 15,0, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,4, 2 H), 7,20 (d, J = 8,3, 1 H), 5,73 (dt, J = 13,1, 6,6, 1 H), 4,45 (t, J = 4,9, 2 H), 3,49 (t, J = 4,9, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 404,1 (M + H).
Ejemplo 140 isoxazol-3-ilamida del acido 2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-8-carboxflico 140 (compuesto de referencia)
A una suspension de acido 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8- carboxflico (226 mg, 0,63 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se anadio DMF (4 gotas, catafftico) a continuacion cloruro de oxalilo (115 |jl, 1,32 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. 3-Amino-isoxazol (233 jl, 3,15 mmol) se anadio seguido por trietilamina (176 jl, 1,26 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuacion eter y la mezcla se filtro. El filtrado se concentro a vado para retirar las fases organicas y la fase acuosa resultante se extrajo con DCM (x 3). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2), 0-5 % de MeOH en EtOAc) a continuacion trituracion con EtOAc para dar 140 como un solido de color blanco apagado (126 mg, 47 %). CL - EM: Rt = 9,86 min, [M + H]+ = 423. RmN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 11,39 (1 H, s), 8,94 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,34, 1,90 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 1,87 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,51 - 5,41 (1 H, m), 4,41 -4,35 (2 H, m), 3,47 - 3,41 (2 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,70 Hz)
Ejemplo 141 ((R)-3-Metil-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-
metanona 141 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-3-metilpirrolidina (1,2 equiv) para dar 141 (2,4 mg, M + 1
381.1)
Ejemplo 142 (2-ciano-etil)-ciclopentil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 142 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con N-(but-3-inil)-ciclopentanamina (1,2 equiv) para dar 142 (2,4 mg, M + 1 434,1)
Ejemplo___143 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-((E)-2-metanosulfonil-vinil)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 143 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 (0,36 g, 0,92 mmol), metil vinil sulfona (0,24 ml, 2,8 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (64 mg, 0,092 mmol) y trietilamina (0,64 ml, 4,6 mmol) en DMF (10 ml) se calento bajo una atmosfera de argon durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (columna de 40 g, 0-100 % de EtOAc/ heptano) para proporcionar 280 mg (73 % de rendimiento) de 143. CL/ eM (ESI+): m/z 417 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,59 (d, J = 2,0, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,4, 2,1, 1 H), 7,59-7,26 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8,4, 1 H), 5,88-5,67 (m, 1 H), 4,43 (t, J = 4,8, 2 H), 3,48 (dd, J =12,3, 7,5, 2 H), 3,12 (s, 1 H), 1,58 (d, J = 6,6, 6 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para dar 144. EM (ESI+) 449,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 12,96 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,907,83 (m, 1H), 7,74-7,66 (m, 1 H), 7,45- 7,35 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 1,5, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,6, 1 H), 4,33 (t, J = 4,9, 2 H), 3,41 (t, J = 4,9, 2 H)
Ejemplo 145 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-il)-1H-pirazol-1-il)etanol 145 (compuesto de referencia)
Una solucion de 1-Isopropil-5-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azulen-2-il]-1H-[1,2,4]triazol (0,23 g, 0,61 mmol) y carbonato de cesio (0,40 g, 0,0012 moles) en W,W-dimetilformamida (1,8 ml, 0,023 moles) se agito a TA durante 5 minutos. Se anadio 2-bromoetanol (0,086 ml, 0,0012 moles) y la reaccion se calento hasta 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrio hasta TA. Se anadieron acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 101,8 mg de 145 como un solido incoloro. EM (ESI+) 422,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,21 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,2, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,6, 1 H), 7,27 (d, J = 1,5, 1 H), 5,10-4,95 (m, 1 H), 4,90 (t, J = 5,3, 1 H), 4,34 (t, J = 5,0, 2 H), 4,15 (t, J = 5,6, 2 H), 3,77 (q, J = 5,5, 2 H), 3,29-3,24 (m, 2 H), 1,48 (d, J = 6,5, 6 H)
Ejemplo 146 1-isopropil-5-(8-(3-(metilsulfonil)fenil)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol 146 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 5 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-
[1.2.4] triazol se hizo reaccionar con acido 3-metilsulfonilfenilboronico para dar 146. EM (ESl+) 466,1.
Ejemplo 147 Acido 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-il)benzoico 147 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 5 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-
[1.2.4] triazol se hizo reaccionar con acido 3-carboxifenilboronico para dar 147. EM (ESI+) 432,1
Ejemplo 148 8-(3-Metanosulfonil-fenil)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 148 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con acido 3-metilsulfonilfenilboronico para dar 148. EM (ESI+) 507,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,44 (d, J = 8,3, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,0, 1 H), 7,93 (d, J = 7,8, 1 H), 7,75 (t, J =7,8, 1 H), 7,67 (dd, J =8,3, 1,7, 1 H), 7,55 (d, J =1,7, 1 H), 5,88 (q, J = 8,6, 2 H), 4,45 (t, J = 4,9, 2 H), 3,52 (t, J = 4,9, 2 H), 3,32 (s, 3 H)
Ejemplo 149 Acido 3-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8- il}-benzoico 149 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con acido 3-carboxifenilboronico para dar 149. EM (ESI+) 473,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,05 (a, 1 H), 8,42 (d, J = 8,3, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 7,8, 1 H), 7,96 (d, J = 7,8, 1 H), 7,65 - 7,54 (m, 2 H), 7,42 (d, J =1,6, 1 H), 5,88 (q, J = 8,6, 2 H), 4,45 (t, J = 4,9, 2 H), 3,51 (t, J = 4,9, 2 H)
Ejemplo 150 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-etanol 150 (compuesto de referencia)
Una solucion de 8-(1H-Pirazol-4-il)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (0,30 g, 0,00072 moles) y carbonato de cesio (0,28 g, 0,00086 moles) en W,W-Dimetilformamida (1,5 ml, 0,019 moles) se agito a TA durante 5 minutos. Se anadio 2-bromoetanol (0,061 ml, 0,00086 moles) y la reaccion se agito a 70 °C durante la noche. La mezcla se enfrio hasta TA y acetato de etilo y agua se anadieron a la reaccion. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 150 (48,4 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 463,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,29 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,3, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,6, 1 H), 7,31 (d, J =1,5, 1 H), 5,86 (q, J =8,7, 2 H), 4,91 (t, J = 5,3, 1 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 4,16 (t, J = 5,6, 2 H), 3,77 (q, J = 5,6, 2 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 151 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2-hidroxietil)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-8-carboxamida 151 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General D, acido 2-[5-Amino-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-
[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-8-carbox^lico se hizo reaccionar con etanolamina para dar 151 como un solido incoloro despues de HPLC de fase inversa (85 mg). CL - EM: 484,1
Ejemplo 152 Acido (4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8- il}-pirazol-1-il)-acetico 152 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con ester etilico del acido [4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-acetico para dar 152. EM (ESI+) 477,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 13,61 -12,69 (a, 1 H), 8,31 - 8,26 (m, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,6, 1 H), 7,31 (d, J =1,5, 1 H), 5,86 (q, J = 8,7, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H)
Ejemplo 153 (2-ciano-etil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico 153 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 3-(metil-amono)propanonitrilo (1,2 equiv) para dar 153 (32,2 mg, M + 1 380,1)
Ejemplo 154 (2-hidroxi-etil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico 154 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-(metil-amino)etanol (1,2 equiv) para dar 154 (10,4 mg, M + 1 371,1)
Ejemplo 155 Azocan-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona 155
(compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con azocano (1,2 equiv) para dar 155 (12,1 mg, M + 1 409,1)
Ejemplo 156 ((R)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 156 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-2-(metilamino)-1-feniletanol (1,2 equiv) para dar 156 (19,1 mg, M + 1 447,1)
Ejemplo 157 Azetidin-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona 157
(compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con azetidina (1,2 equiv) para dar 157 (15,9 mg, M + 1 353,0)
Ejemplo 158 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona 158
(compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con pirrolidina (1,2 equiv) para dar 158 (17,7 mg, M + 1 367,1)
Ejemplo 159 (4-Metil-piperazin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona 159 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 1-metilpiperazina (1,2 equiv) para dar 159 (17,7 mg, M + 1
396,0)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 161 Piperidin-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona 161 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con piperidina (1,2 equiv) para dar 161 (17,9 mg, M + 1 381,2)
Ejemplo 162 ((R)-2-Hidroximetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 162 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-piperidin-2-ilmetanol (1,2 equiv) para dar 162 (12,1 mg, M + 1 411,1)
Ejemplo 163 ((R)-3-Metil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-
metanona 163 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-3-metilpiperidina (1,2 equiv) para dar 163 (13,8 mg, M + 1
395.1)
Ejemplo 164 (3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-
metanona 164 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 3,3-dimetilpiperidina (1,2 equiv) para dar 164 (12,1 mg, M + 1
409.1)
Ejemplo 165 ((R)-3-Hidroximetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 165 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-piperidin-3-ilmetanol (1,2 equiv) por medio de para dar
165 (18,1 mg, M + 1 411,1)
Ejemplo 166 (4-Hidroxi-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
166 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con piperidin-4-ol (1,2 equiv) para dar 166 (16,4 mg, M + 1 397,1)
Ejemplo 167 (4-Metil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
167 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 4-metilpiperidina (1,2 equiv) para dar 167 (15,8 mg, M + 1
395.1)
Ejemplo 168 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-
metanona 168 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 1-(piridina-2-il)piperazina (1,2 equiv) para dar 168 (19,8 mg, M + 1 459,1)
Ejemplo 169 metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carboxflico 169 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con N-metil-2-(piridina-2-il)etanamina (1,2 equiv) para dar 169 (14,4 mg, M + 1 432,1)
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Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carbox^lico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con N-metil-2-feniletanamina (1,2 equiv) para dar 170 (14,5 mg, M + 1 431,1)
Ejemplo 171 ((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 171 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-2-metil-pirrolidina (1,2 equiv) para dar 171 (14,8 mg,
M + 1 381,1)
Ejemplo 172 ((R)-3-Hidroxi-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 172 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-piperidin-3-ol (1,2 equiv) para dar 172 (14,1 mg, M + 1
397.1)
Ejemplo 173 ciclohexil-(2-hidroxi-etil)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 173 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-(ciclohexil-amino)etanol (1,2 equiv) para dar 173 (14,1 mg,
M + 1 439,1)
Ejemplo 174 metil-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 174 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-N-metil-1(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (1,2 equiv) para dar 174 (18,4 mg, M + 1 411,1)
Ejemplo 175 (4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 175 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con N,N-dimetilpiperdin-4-amina (1,2 equiv) para dar 175 (17,9 mg, M + 1 424,1)
Ejemplo 176 ((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 176 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-pirrolidin-3-ol (1,2 equiv) para dar 176 (16,8 mg, M + 1
383.1)
Ejemplo 177 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)- metanona 177 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-(piperazin-1-il)pirimidina (1,2 equiv) para dar 177 (8,7 mg, M + 1 460,1)
Ejemplo 178 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil- 4-il)-metanona 178 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-(piperazin-1-il)pirazina (1,2 equiv) para dar 178 (8,7 mg, M + 1 460,1)
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Ejemplo 180 N-Metil-N-{(R)-1-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-pirrolidin- 3-il}-acetamida 180 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (1,2 equiv) para dar 180 (24,3 mg, M + 1 438,1)
Ejemplo 181 ((R)-2,3-dihidroxi-propil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 181 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-3-(metil-amino)propano-1,2-diol (1,2 equiv) para dar 181 (14,9 mg, M + 1 401,1)
Ejemplo 182 (2-metoxi-etil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico 182 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-metoxi-N-metiletanamina (1,2 equiv) para dar 182 (15,1
mg, M + 1 385,1)
Ejemplo 183 (4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 183 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con piperidin-4-ilmetanol (1,2 equiv) para dar 183 (15,9 mg, M + 1
411,1)
Ejemplo 184 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-[4-((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)- piperazin-1-il]-metanona 184 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-
carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con piperazin-1-il-(tetrahidrofuran-2-il)metanona (1,2 equiv) para dar 184 (19,3 mg, M + 1 480,1)
Ejemplo 185 [4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 185 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 1-(2-metoxietil)piperazina (1,2 equiv) para dar 185 (21,8 mg, M + 1 440,1)
Ejemplo 186 [4-(2-Metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 186 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 4-(2-metoxifenil)piperidina (1,2 equiv) para dar 186 (17,9 mg, M + 1 487,1)
Ejemplo 187 [(R)-1-(2,3-dihidro-benzofuran-2-il)metil]-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 187 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-2-il)-N-metilmetanamina (1,2 equiv) para dar 187 (16,8 mg, M + 1 459,1)
Ejemplo 188 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-etanol 188 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), trimetilsilaniloxi-etilamina (190 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 6 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El
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filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 64,8 mg de 188 (rendimiento = 21 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 1 H), 7,08 - 7,00 (m, 4 H), 6,24 - 6,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,17 - 4,15 (m, 2 H), 3,76-3,74 (m, 2 H), 3,45-3,42 (m, 2 H), 3,06-3,04 (m, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 442 [M + H]+
Ejemplo 190 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno 190 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,24 mmol), Cs2CO3 (156,4 mg, 0,48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0,024 mmol) y 1-Metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (65 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo / agua (3 ml, 3: 1) se desgasifico con N2 durante 2 min, a continuacion se agito a 150 °C durante 15 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC para dar 23 mg de 190 (rendimiento = 21 %). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz): 8 8,19 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 2 H), 7,44-7,24 (m, 5 H), 4,31 -4,28 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,16-3,14 (m, 2 H) CL - EM (ESI): m/z =463 [M + H]+
Ejemplo 191 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(5-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 191 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 5-metilpiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 191 (0,027 g, 17 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,73 (d, J = 2,4, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4, 1 H), 5,82 (dt, J =13,1,6,5, 1 H), 4,43 (t, J = 4,8, 2 H), 3,56-3,39 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 404,0 (M + H)
Ejemplo_______192 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-
bencenosulfonamida 192 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 4-sulfamoilfenilboronico se hicieron reaccionar para dar 192 (0,034 g, 19 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,75 (d, J = 2,3, 1 H), 8,02 (d, J = 8,4, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,75 (t, J = 12,6, 2 H), 7,51 (dt, J =13,0, 6,5, 1 H), 7,19 (d, J =8,4, 1 H), 5,86 (dt, J =13,3, 6,7, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,47 (t, J = 4,9, 2 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H), 1,65 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 468,1 (M + H)
Ejemplo 193 2-Metil-1-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen- 8-il}-pirazol-1-il)-propan-2-ol 193 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]- propan-2-ol para dar 193. EM (ESI+) 491,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,29 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,3, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,31 (d, J = 1,7, 1 H), 5,86 (q, J =8,7, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,47 (t, J =5,0, 2 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 194 (4-Benzoil-piperazin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona 194 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con fenil(piperazin-1-il)metanona (1,2 equiv) para dar 194 (M + 1
486.0)
Ejemplo 195 (4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 195 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 1-(ciclopropilmetil)piperazina (1,2 equiv) para dar 195 (M + 1
436.0)
Ejemplo 196 dimetilamida del acido 4-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]- piperazina-1-carboxflico 196 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida (1,2 equiv) para dar 196 (M + 1 453,0)
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Ejemplo 198 [4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2- il]-metanona 198 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 1-(6-metilpiridin-2-il)piperazina (1,2 equiv) para dar 198 (M + 1 473,0)
Ejemplo 199 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-{4-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2- il)metil]-piperazin-1-il}-metanona 199 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)piperazina (1,2 equiv) para dar 199 (M + 1 466,0)
Ejemplo 200 (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 200 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 1-(metilsulfon-il)piperazina (1,2 equiv) para dar 200 (M + 1
460.0)
Ejemplo 201 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-((R)-3-trifluorometil-piperidin-1-il)- metanona 201 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-3-(trifluorometil)piperidina (1,2 equiv) para dar 201 (M + 1
449.0)
Ejemplo 202 ((R)-3-Dietilamino-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 202 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-N,N-di-etilpirrolidin-3-amina (1,2 equiv) para dar 202 (M + 1 438,0)
Ejemplo 203 (4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-
metanona 203 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 4,4-difluoropiperidina (1,2 equiv) para dar 203 (M + 1 417,0)
Ejemplo 204 [4-((2R,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il]-metanona 204 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (3S,5S-3,5-dimetil-4-(piperidin-4-il)morfolina (1,2 equiv) para dar 204 (M + 1 494,0)
Ejemplo 205 [4-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)-piperidin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-2-il]-metanona 205 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (4-metilpiperazin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (1,2 equiv) para dar 205 (M + 1 507,0)
Ejemplo 206 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-piperidin- 1-il]-metanona 206 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con piperidin-4-il-(pirrolidin-1-il)metanona (1,2 equiv) para dar 206 (M + 1 478,0)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^lico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con ciclopropil(piperidin-4-il)metanona (1,2 equiv) para dar 207 (M + 1 450,0)
Ejemplo 208 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-(4-piridin-4-il-[1,4]diazepan-1-il)- metanona 208 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 1-(piridin-4-il)-1,4-diazepano (1,2 equiv) para dar 208 (M + 1
473,0)
Ejemplo 209 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 209 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 2-(isopropilamino)-etanol (1,2 equiv) para dar 209 (10,8 mg, M + 1 399,1)
Ejemplo 210 ((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 210 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (1,2 equiv) para dar 210 (M + 1 410,0)
Ejemplo 211 Acido 2-Metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propionico 211 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con ester etflico del acido 2-Metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)-pirazol-1-il]-propionico para dar 211. EM (ESI+) 505,1
Ejemplo 212 2-{[2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-amino}- acetamida 212 (compuesto de referencia)
A una suspension de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8- carbaldehfdo (86 mg, 0,25 mmol) en MeOH (4 ml) se anadio clorhidrato de glicinamida (140 mg, 1,26 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos. AcOH (2 gotas) se anadio seguido por borohidruro de sodio (14 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 65 horas. Se anadio borohidruro de sodio adicional (10 mg) y la reaccion se agito durante otras 20 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y el MeOH se retiro a vado. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) y la fase organica combinada se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-6 % de MeOH en EtOAc a continuacion 0-5 % de NH3 2 M / MeOH en DcM) para dar 212 como un solido de color amarillo (30 mg, 30 %). CL - EM: Rt = 5,43 min, [M + H]+ = 399. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,93 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J = 8,10 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,11 (1 H, dd, J = 8,16, 1,70 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,75 Hz), 5,52-5,40 (1 H, m), 4,33 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 3,65 (2 H, s), 3,39 (2 H, t, J = 5,11 Hz), 3,01 (2 H, s), 1,54 (6 H, d, J = 6,71 Hz)
Ejemplo 213 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-((R)-3-trifluorometil-pirrolidin-1-il)- metanona 213 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con (S)-3-(trifluorometil)pirrolidina (1,2 equiv) para dar 213 (15,8 mg, M + 1 435,1)
Ejemplo 214 [4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 214 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con 4-(2,4-difluorofenil)piperidina (1,2 equiv) para dar 214 (11,8 mg, M + 1 493,1)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 216 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-((R)-2-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-1- il)-metanona 216 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 103, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico (50 mg, 0,20 mmol) en DMF a TA se anadio (R)-2-(pirrolidin-2-ilmetil)piridina (0,24 mmol), seguido por la adicion de DIPEA (0,056 ml, 0,32 mmol). Por ultimo, se anadio HATU (0,067 gramos, 0,18 mmol) y la mezcla de reaccion se calento como una pasta a 50 C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo y se tomo en un gran volumen de EtOAc y la fase organica se lavo con bicarbonato acuoso diluido, agua y a continuacion solucion salina y se seco (Na2SO4), a continuacion se concentro para dar un residuo. El material en bruto se purifico por RP - HPLC preparativa para dar 216 como un solido liofilizado. EM: (ESI+) = 458,5
Ejemplo 217 Dimetilamida del acido 4-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]- piperazina-1-sulfonico 217 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida se hicieron reaccionar para dar 217. EM: (ESI+) = 489,1
Ejemplo 218 2-Metil-1-{4-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-piperazin-1-il}- propan-1-ona 218 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida se hicieron reaccionar para dar 218. EM: (ESI+) = 452,1
Ejemplo 219 ((R)-3-Metoxi-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 219 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y (R)-2-metoxipiperidina se hicieron reaccionar para dar 219. EM: (ESI+) = 411,1
Ejemplo 220 1-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-piperidina-4-carbonitrilo 220 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y piperidina-4-carbonitrilo se hicieron reaccionar para dar 220. EM: (ESI+) = 406,0
Ejemplo 221 (3,3-Difluoro-azetidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 221 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 3,3-difluoroazetidina para dar 221. EM: (ESI+) = 389,0
Ejemplo 222 ((S)-1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetil)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 222 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y (S)-1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina para dar 222. EM: (ESI+) = 452,2
Ejemplo 223 ((R)-3-Metoximetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 223 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y (S)-3-(metoximetil)piperidina para dar 223. EM: (ESI+) = 425,1
Ejemplo 224 (4-Metoximetil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 224 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 4-(metoximetil)piperidina para dar 224. EM: (ESI+) = 425,1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 225 metil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico 225 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico y 2-(metilamino)-1-morfolinoetanona para dar 225. EM: (ESI+) = 454,1
Ejemplo 226 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-
metanona 226 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 1-(piridin-2-il)piperazina para dar 226. EM: (ESI+) = 459,2 (compuesto de referencia)
Ejemplo 227 [8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-(4-piridin-2-il-[1,4]diazepan-1-il)- metanona 227 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 1-(piridin-2-il)-1,4-diazepano para dar 227. EM: (ESI+) = 473,1
Ejemplo 228 ((R)-3-Morfolin-4-il-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 228 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y (R)-4-(pirrolidin-3-il)morfolina para dar 228. EM: (ESI+) = 453,1
Ejemplo 229 2,2,2-Trifluoro-1-{4-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-
piperazin-1-il}-etanona 229 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 2,2,2-trifluoro-1-(piperazin-1-il)etanona para dar 229. Em: (ESI+) = 478,1
Ejemplo______230 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(4-metanosulfonil-fenil)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 230 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 4-(metilsulfonil)fenilboronico se hicieron reaccionar para dar 230 (0,072 g, 40 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,77 (d, J = 2,3, 1 H), 8,03 (d, J = 8,4, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4, 2 H), 7,59 - 7,48 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4, 1 H), 5,94 - 5,79 (m, 1 H), 4,48 (t, J = 4,9, 2 H), 3,46 (dd, J = 10,7, 5,8, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 467,1 (M + H)
Ejemplo 231 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-[2-(4- metil-piperazin-1 -il)-etil]-amina 231 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (121 mg, 0,936 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 5 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 180 mg de 231 (rendimiento = 48 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,41 (s, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 1 H), 7,06 - 6,99 (m, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,16-4,14 (m, 2 H), 3,42-3,40 (m, 2 H), 3,02-3,00 (m, 2 H), 2,82-2,70 (m, 10 H), 2,42 (s, 3 H). CL - EM (ESI): m / z = 524 [M + H]+
Ejemplo 232 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-4,5-dihidro-6- oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 232 (compuesto de referencia)
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno, a partir del procedimiento para 249, (470 mg, 1,0 mmol), Piperidina (102 mg, 1,2 mmol), DIPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 232 (46,2 mg, rendimiento: 8,5 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,74 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,91 - 7,87 (m, 1 H), 7,78 - 7,77 (m, 2 H), 7,50 - 7,40 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,64 (s, 4 H), 3,16 (s, 2 H), 1,63 - 1,57 (m, 4 H) ESI - EM: m / z = 543 [M + H+]
Ejemplo 233 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno 233 (compuesto de referencia)
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9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 2-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (282 mg, 1,2 mmol), CS2CO3 (650 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en un tubo sellado de 10 ml, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante dCm (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 233 (87,2 mg, rendimiento: 17 %). RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,81 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 - 7,78 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,97 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,17 (s, 2 H). ESI - EM: m / z = 490 [M + H+]
Ejemplo 234 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 234 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 2-metoxifenilboronico se hicieron reaccionar para dar 234 (0,087 g, 54 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,60 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 31,7, 7,5, 3 H), 7,09 (dt, J = 14,7, 9,8, 3 H), 5,82-5,69 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,47 (s, 2 H), 1,51 (d, J = 6,5, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 419,1 (M + H)
Ejemplo 235 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 (compuesto de referencia)
Una solucion de ester terc-butilico del acido 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico (0,5 g, 1,1 mmol) en DCM (6,5 ml) se trato con TFA (6,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 4 horas a continuacion se concentro a vado. El residuo se azeotropo con DCM a continuacion se disolvio en DCM y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (x 2) seguido por salmuera. La mezcla se paso a traves de un cartucho separador de fases y se concentro a vado para dar 235 como una goma de color naranja palido (397 mg, cuant.). CL - EM: Rt = 3,13 min, [M + H]+ = 368. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 9,34 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 0,58 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 8,24, 1,89 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 1,84 Hz), 5,82-5,72 (1 H, m), 4,36-4,30 (2 H, m), 4,25-4,17 (2 H, m), 4,133,97 (3 H, m), 3,43 - 3,37 (2 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz).
Eiemplo 236 Ester terc-butilico del acido 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-9-il]-azetidina-1-carboxflico 236 (compuesto de referencia)
Zinc (151 mg, 2,31 mmol) se agito en DMA (0,4 ml) bajo una atmosfera de argon. Clorotrimetilsilano (25 pl, 0,20 mmol) y 1,2-dibromoetano (20 pl, 0,2 mmol) se anadieron (exoterma suave) y la mezcla se agito a TA durante 15 min. Una solucion de 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,8 mmol) en DMA (1 ml) se introdujo y la reaccion se dejo agitar a TA durante 30 min mas. Mientras tanto, [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio (II), en complejo con diclorometano (1:1) (68 mg, 0,083 mmol), yoduro de cobre (I) (32 mg, 0,166 mmol) y 9-bromo-2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 (0,65 g, 1,66 mmol) se mezclaron en DMA (2,5 ml) y se agitaron bajo argon durante 10 min. De forma subsiguiente, la solucion de reactivo de organozinc se transfirio a esta mezcla por medio de jeringuilla. La mezcla de reaccion de color verde resultante se agito a 80 °C despues de lo cual esta se volvio de color amarillo. La agitacion se continuo durante 20 h. En este punto, la CL - EM indico aproximadamente un 33 % de conversion en el compuesto del tttulo. La mezcla se diluyo con EtOAc (25 ml) y HCl 1 N (25 ml) y las capas se repartieron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y las porciones organicas combinadas se lavaron una vez con salmuera. El extracto se seco sobre MgSO4 y se concentro a vado. El residuo se purifico por rp-HPLC para dar 236 (35 mg, 5 % de rendimiento). CL / EM (ESI+): m/z 468,2 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,22 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,20 (dd, J =8,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,84 (dt, J = 13,2, 6,5 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 17,3, 12,5 Hz, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,44 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,58 (t, J = 9,5 Hz, 6 H), 1,41 (s, 9 H).
Ejemplo 237 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 237 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 5-(metilsulfonil)piridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 237 (0,053 g, 30 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 9,28 (d, J = 2,0, 1 H), 9,07 (d, J =1,8, 1 H), 8,82 (d, J = 2,2, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,27 (d, J =8,4, 1 H), 5,87 (dt, J = 13,0, 6,5, 1 H), 4,45 (t, J = 4,8, 2 H), 3,50 (t, J = 4,8, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 468,1 (M + H)
Ejemplo 238 8-(1-Metanosulfonil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno 238 (compuesto de referencia)
A un matraz de fondo redondo que contiene 8-(1H-Pirazol-4-il)-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1 -aza-benzo[e]azuleno (0,200 g, 0,000478 moles) en cloruro de metileno (3 ml, 0,05 moles) y
5
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40
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50
55
60
65
cloroformo (2 ml, 0,02 moles) se anadio trietilamina (0,080 ml, 0,00057 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0,088 ml, 0,00114 moles). La reaccion se agito a 40 °C durante 6 h. La mezcla se lavo con agua seguido por salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se cargo como un solido sobre gel de sflice y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (1 -10 % de MeOH en DCM) seguido por HPLC de fase inversa para dar 238 (16,5 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 497,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,88 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,3, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,65 (dd, J =8,3, 1,6, 1 H), 7,55 (d, J =1,5, 1 H), 5,86 (q, J = 8,7, 2 H), 4,42 (t, J = 4,9, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 4,9, 2 H)
Ejemplo_____239 9-(2-Isopropoxi-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 239 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y 2-isopropoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina se hicieron reaccionar para dar 239 (0,102 g, 59 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,53 (d, J = 2,2, 1 H), 8,23-8,03 (m, 2 H), 7,75 (dd, J = 7,3, 1,8, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,2, 1 H), 7,20 - 7,00 (m, 2 H), 5,72 (dt, J = 13,3, 6,6, 1 H), 5,35 (dt, J = 12,3, 6,2, 1 H), 4,43 (t, J = 4,9, 2 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H), 1,50 (d, J = 6,6, 6 H), 1,29 (d, J = 6,2, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 448,1 (M + H)
Ejemplo 240 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-acetamida 240 (compuesto de referencia)
A un matraz de fondo redondo que contiene acido (4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-acetico (0,150 g, 0,000315 moles) en tetrahidrofurano (2,0 ml, 0,025 moles) se anadio N,N-diisopropiletilamina (0,33 ml, 0,0019 moles), cloruro de amonio (0,10 g, 0,0019 moles) y hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uronio (HATU) (0,24 g, 0,00063 moles). La reaccion se agito a TA durante la noche. La mezcla se repartio entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 240 (31,5 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 476,1.
Ejemplo 241 N,N-Dimetil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-acetamida 241 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 240, acido (4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-acetico se hizo reaccionar con dimetilamina para dar 241. EM (ESI+) 504,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,31 -8,26 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,6, 1 H), 7,31 (d, J = 1,4, 1 H), 5,87 (q, J = 8,7, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H)
Ejemplo 242 2-({2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- metil-amino)-etanol 242 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(oAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), Metil-(2-trimetilsilaniloxi-etil)-amina (211 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 125 °C durante 7 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC(EtOAc: PE = 2: 1) para dar 85 mg de 242 (rendimiento = 26 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,01 - 8,00 (m, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 1 H), 7,13 - 7,00 (m, 4 H), 6,36 (d, J = 9,2 Hz, 1 H),4,17 - 4,15 (m, 2 H), 3,78 - 3,75 (m, 1 H), 3,63 - 3,59 (m, 2 H), 3,07 - 3,05 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,30 - 2,26 (m, 1 H). CL - EM (ESI): m / z = 456 [M + H]+
Ejemplo 243 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno 243 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(oAc)2(20 mg, 0,1 mmol), 1-Isopropil-piperazina (164 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 2,5 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 80 mg de 243 (rendimiento = 22 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,50 - 7,44 (m, 1 H), 7,09 - 6,99 (m, 4 H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,18 - 4,12 (m, 2 H), 3,42 - 3,40 (m, 3 H), 3,05 - 3,03 (m, 2 H), 2,12 - 2,06 (m, 2 H), 1,56 - 1,50 (m, 3 H), 1,10-1,04 (m, 3 H). CL - EM (ESI): m/z = 509 [M + H]+
5
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20
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30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo los procedimientos para 246, 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azulen-9-il}-but-3-in-2-ol se preparo (Rendimiento: 93 %.
RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 8,32 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,74 - 7,69 (m, 1 H), 7,45 - 7,40 (m,
2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,59 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,64 (q, J = 5,6, 6,8 Hz, 1 H), 4,32 (t, J = 4,0
Hz, 2 H), 3,13 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), ESI - EM: (m/z) = 451 [M + H]+) a partir de 9-Cloro-2-[2- (2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno y but-3-in-2-ol, y se hidrogeno para dar 244 Rendimiento: 38 %. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 8,26 (s, 1 H), 7,89 - 7,84 (m, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 1 H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,44 (s,
1 H), 4,23 (t, =4,8 Hz, 2 H), 3,58- 3,56 (m, 1 H), 3,13 (t, J= 4,8 Hz, 2 H), 2,71 -2,63 (m, 2 H), 1,69-1,61 (m, 2 H),
1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). CL - EM (ESI): m / z = 455 [M + H]+
Ejemplo 245 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-
butan-1-ol 245 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para 246, 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia- 10-aza-benzo[e]azuleno y but-3-in-1-ol se hicieron reaccionar bajo catalisis con paladio para dar 4-{2-[2-(2,4- Difluoro-fenih-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-but-3-in-1-ol (Rendimiento: 81 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,31 (s, 1 H), 7,94 - 7,88 (m, 1 H), 7,74 - 7,68 (m, 1 H), 7,43 - 7,38 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,31 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,12 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m / z = 451 [M + H]+), que se hidrogeno para dar 245 Rendimiento: 43 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,27 (s, 1 H), 7,90 - 7,84 (m, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 1 H), 7,41 - 7,39 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz,
2 H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,64-2,60 (m, 2 H), 1,65- 1,59 (m, 1 H), 1,44- 1,38 (m, 1 H). CL - EM (ESI):
m / z = 455 [M + H]+
Ejemplo 246 (3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-
propil)-dimetil-amina 246 (compuesto de referencia)
A una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (500 mg, 1,2 mmol) y dimetil-prop-2-inil-amina (150 mg, 1,8 mmol) en DMF seco (3 ml) bajo nitrogeno se anadio K2CO3 (498 mg, 3,6 mmol), CuI (11 mg, 0,06 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (99 mg, 0,24 mmol) y Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 110 °C durante 40 min bajo microondas. Se enfrio hasta TA, la mezcla resultante se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas se secaron sobre sulfato de sodio y se purificaron por cromatograffa en columna (Hexanos/ EtOAc = 1:1) para dar (3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-prop-2-inil)-dimetil-amina como un solido de color amarillo (530 mg, rendimiento 95 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,31 (s, 1 H), 7,91 (dd, J =3,2, 8,8
Hz, 1 H), 7,73 - 7,68 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,31 (t, J = 4,8 Hz, 2
H), 3,50 (s, 2 H), 3,14 (t, J= 4,8 Hz, 2 H), 2,27 (s, 6 H). ESI - EM: (m/z) = 464 [M + H]+
La mezcla de (3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- prop-2-inil)-dimetil-amina (200 mg, 0,43 mmol), 10 % de Pd/C (20 mg) en MeOH (20 ml) se agito bajo una atmosfera de H2 (50 psi) a TA durante la noche. Se filtro y se concentro para dar 246 (26 mg, rendimiento: 13 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,08 (s, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 - 7,07 (m, 2 H), 6,94 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1 H), 4,29 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,82-2,77 (m, 4 H), 2,57 (s, 6 H), 2,15-2,08 (m, 2 H). ESI - EM: (m/z) = 468 [M + H]+
Ejemplo 247 N-(5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-acetamida 247 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), N-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida (314 mg, 1,2 mmol), Cs2CO3 (650 mg,
2.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante dCm (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 247 (77 mg, rendimiento: 15 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 10,62 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,42 (t, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,89-7,81 (m, 3 H), 7,47 (t, J =8,8 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 2,08 (s, 3 H). ESI - EM: m/z = 517 [M + H+]
Ejemplo 248 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1 -tia-10-aza- benzo[e]azuleno 248 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (4,16 mg, 10 mmol), 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan -2-il)-piridin-2-il]-morfolina (350 mg, 12 mmol), Cs2CO3 (650 mg,
2.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1:1, 4 ml) se anadieron en 50 ml de un tubo sellado, y la
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mezcla se calento por microondas a 80 °C durante 60 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (50 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado y se purificaron por TLC preparativa para dar 248 (98,1 mg, rendimiento: 18 %). RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,75 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,73 - 7,71 (m, 1 H), 7,45 - 7,41 (m, 2 H), 7,41 - 7,38 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,74 (s, 4 H), 3,53 (s, 4 H), 3,11 (s, 2 H). ESI - EM: m/z = 545 [M + H+]
Ejemplo 249 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno 249 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (4,16 g, 10 mmol), 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridina (2,67 g, 12 mmol), Cs2CO3 (6,50 g, 20 mmol), Pd(dppf)Cl2 (730 mg, 1,0 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1, 40 ml) se anadieron en 50 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento a 80 °C durante 60 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (50 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado y se purificaron por TLC preparativa para dar 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6- fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-l-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (4,0 g, rendimiento: 84 %). RMN de 1H (DMSo-d6, 400 MHz): 8 8,68 (s, 1 H), 8,43 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,12 - 8,01 (m, 1 H), 8,00 - 7,92 (m, 1 H), 7,84 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,58 - 7,50 (m, 2 H), 7,26 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,23 (s, 3 H). ESI - EM: m / z = 478 [M + H+]
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (470 mg, 1,0 mmol), 1-Metil-piperazina (120 mg, 1,2 mmol), DIPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 249 (315 mg, rendimiento: 57 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,71 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,90 - 7,88 (m, 1 H), 7,76 - 7,78 (m, 2 H), 7,46 - 7,40 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 3,10 (s, 2 H), 2,38 (s, 4 H), 2,18 (s, 3 H). ESI - EM: m/z = 558 [M + H+]
Ejemplo 250 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- (tetrahidro-piran-4-il)-amina 250 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), Tetrahidropiran-4-ilamina (145 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 2,5 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 80 mg de 250 (rendimiento = 29 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,03 (s, 1 H), 7,50-7,44 (m, 1 H), 7,09 -6,99 (m, 4 H), 6,18 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 4,06-4,02 (m, 1 H), 3,96-3,90 (m, 2 H), 3,84- 3,76 (m, 1 H), 3,50-3,41 (m, 2 H), 3,06-3,03 (m, 2 H), 1,48- 1,40 (m, 2 H). CL - EM (ESI): m / z = 482 [M + H]
Ejemplo 251 9-Ciclopentil-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 251 (compuesto de referencia)
1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con DCM (1:1) (8,45 mg, 0,0104 mmol), yoduro de cobre (I) (3,94 mg, 0,0207 mmol) y 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 (0,081 g, 0,21 mmol) se mezclaron en DMA (2,5 ml) y se agitaron bajo argon durante 10 min y bromuro de 2-cloroetilo de ciclo-pentilzinc (0,5 M en THF, 0,42 ml, 0,21 mmol) se transfirio a esta mezcla por medio de jeringuilla. La reaccion se llevo a cabo a 80 °C. De forma subsiguiente se enfrio hasta TA y se diluyo con EtOAc y HCl 1 N y se trato. Se purifico por medio de rp-HPLC para proporcionar 251 (8 mg, 10 % de rendimiento). CL/EM (ESI+): m/z 381 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,27 (d, J = 2,0, 1 H), 8,08 (d, J =16,1, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,1, 1 H), 6,98 (d, J = 8,2, 1 H), 5,83 (dt, J = 13,2, 6,7, 1 H), 4,34 (t, J = 5,0, 2 H), 3,42 (t, J = 5,0, 2 H), 3,05 (p, J = 8,3, 1 H), 2,19-1,98 (m, 2 H), 1,73 (ddd, J =11,4, 6,9, 3,8, 4 H), 1,61 -1,48 (m, 8 H).
Ejemplo 252 (4-terc-Butil-piperidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]- metanona 252 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 4-terc-butilpiperidina para dar 252. EM: (ESI+) = 427,1
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Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico y dietilamina para dar 253. EM: (ESI+) = 369,1
Ejemplo 254 isobutil-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbox^lico 254 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y N,2-dimetilpropan-1-amina para dar 254. EM: (ESI+) = 369,1
Ejemplo 255 metil-(3-metil-butil)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico 255 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y N,3-dimetilbutan-1-amina para dar 255. EM: (ESI+) = 397,1
Ejemplo 256 (1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-metil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 256 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)-N-metilamina para dar 256. EM: (ESI+) = 445,1
Ejemplo 257 metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 257 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 1-metilpirrolidin-3-amina para dar 257. EM: (ESI+) = 410,1
Ejemplo 258 2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-
pirazol-1-il)-etanol 258 (compuesto de referencia)
A un vial de microondas se anadio 8-Bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno (0,300 g, 0,000650 moles) y acetato de potasio (0,1915 g, 0,001951 moles) en acetonitrilo (1 ml, 0,02 moles) y agua (2 ml, 0,1 moles). La reaccion se desgasifico y se purgo de forma minuciosa con N2 durante 5 minutos. Se anadio una solucion de 1-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (0,2724 g, 0,0008455 moles) en acetonitrilo (1 ml, 0,02 moles), seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,07515 g, 6,504 E-5 moles;) y el vial se sello inmediatamente. La reaccion se calento hasta 140 °C durante 20 minutos en el microondas. La mezcla se diluyo con cloruro de metileno y se filtro a traves de celite. Se anadio NH4Cl saturado y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se disolvio en cloruro de metileno (7 ml, 0,1 moles) y cloruro de hidrogeno (4 N en dioxano, 0,38 ml, 0,001517 moles) se anadio gota a gota. La reaccion se agito a TA durante 1 hora.
La mezcla se concentro y se repartio entre bicarbonato de sodio saturado y cloruro de metileno y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 258 (156,6 mg) como un solido. EM (ESI+) 493,1. rMn de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,42 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,89 - 7,83 (m, 1 H), 7,76 - 7,65 (m, 1 H), 7,44 - 7,36 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 1,5, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,6, 1 H), 4,89 (t, J = 5,3, 1 H), 4,33 (t, J = 4,8, 2 H), 4,15 (t, J = 5,6, 2 H), 3,76 (q, J = 5,5, 2 H), 3,41 (t, J = 4,9, 2 H)
Ejemplo 259 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 259 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 395, sal de clorhidrato de 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno y cloruro de metanosulfonilo se hicieron reaccionar. La mezcla de reaccion se cargo directamente sobre una columna de sflice sin tratamiento acuoso alguno para dar 259 aislado como un solido de color blanco (67 mg, 84 %). CL-EM: Rt = 10,97 min, [M + H]+= 446. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,36 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 0,68 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 8,24, 1,88 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 1,85 Hz), 5,93 - 5,83 (1 H, m), 4,42 - 4,36 (2 H, m), 4,30 - 4,22 (2 H, m), 4,10 - 4,03 (2 H, m), 3,83 - 3,73 (1 H, m), 3,43 - 3,37 (2 H, m), 2,90 (3 H, s), 1,61 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
Ejemplo 260 (3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-
metanona 260 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y N-metilpirrolidin-3-amina para dar 260. EM: (ESI+) = 396,1
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Ejemplo 261 [1,4]Diazepan-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona 261 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico y 1,4-diazepano para dar 261. EM: (ESI+) = 382,1
Ejemplo 262 Piperazin-1-il-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona 262 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y piperazina para dar 262. EM: (ESI+) = 382,1
Ejemplo 263 Acido 1-[8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil]-piperidina-3- carboxflico 263 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y acido piperidina-3-carboxflico para dar 263. EM: (ESI+) = 396,1
Ejemplo 264 (3-Metil-piperazin-1-il)-[8-(1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il]-metanona
264 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 2-metilpiperazina para dar 264. EM: (ESI+) = 396,1
Ejemplo 265 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 265 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 2-(trifluorometil)piridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar
265 (0,058 g, 25 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 9,30 (d, J = 2,2, 1 H), 8,28 (d, J = 8,0, 1 H), 8,19 (t, J = 7,9, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,5, 2,3, 1 H), 7,82 (t, J = 17,9, 1 H), 7,23 (d, J = 8,5, 1 H), 5,93 (dt, J = 13,2, 6,7, 1 H),
4.45 (t, J = 4,9, 2 H), 3,50 (t, J = 4,8, 2 H), 1,57 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 458,1 (M + H)
Ejemplo_______266 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(4-metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 266 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 4-metoxipiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 266 (0,045 g, 28 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,61 (d, J = 2,1, 1 H), 8,50 (d, J = 6,0, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,2, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4, 1 H), 6,93 (d, J = 5,7, 1 H), 5,84 (dt, J = 13,3, 6,6, 1 H), 4,46 (t, J = 5,0, 2 H), 3,91 (s, 3 H),
3.45 (t, J = 5,0, 2 H), 1,59 (d, J = 6,7,6 H). EM (ESI(+)): m/z 420,1 (M + H)
Ejemplo 267 (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 267 (compuesto de referencia)
A un vial de microondas se anadio (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (0,100 gramos, 0,243 mmol) en carbonato de sodio 2 M (0,500 ml) y ACN (0,636 ml) y a continuacion se anadio 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)etil)morfolina (0,292 mmol). Esta solucion se desgasifico mediante burbujeo de nitrogeno a traves de la solucion durante varios minutos. Por ultimo, se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) de paladio y el vial se tapo hermeticamente. La mezcla de reaccion a continuacion se calento con vaporizacion instantanea en un microondas de Biotage a 140 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con EtOAc y la fase organica se lavo con agua, a continuacion solucion salina y se seco (Na2SO4) antes de la concentracion para dar un solido. El material en bruto se purifico por RP - HPLC preparativa para dar 267. EM: (ESI+) = 495,1
Ejemplo 268 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 268 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 267, (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se hicieron reaccionar para dar 268. EM: (ESI+) = 413,1
Ejemplo 269 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-
1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 269 (compuesto de referencia)
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50
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Siguiendo el Ejemplo 267, (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carbox^lico y 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina se hicieron reaccionar para dar 269. EM: (ESI+) = 512,2
Ejemplo 270 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-
1- aza-benzo[e]azuleno-2-carbox^lico 270 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 267, (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina para dar 270. EM: (ESI+) = 509,2
Ejemplo 271 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(2-metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno 271 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 2-Metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridina (282 mg, 1,2 mmol), CS2CO3 (650 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante dCm (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 271 (270 mg, rendimiento: 46 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,30-8,26 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,92 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,29 - 7,18 (m, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,16 (s, 2 H). ESI - EM: m/z = 490 [M + H+]
Ejemplo 272 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- 2- metil-butan-2-ol 272 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para 246, 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azulen-9-il}-2-metil-but-3-in-2-ol se preparo (Rendimiento: 69 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,30 (s, 1 H), 7,93 - 7,877 (m, 1 H), 7,74 - 7,68 (m, 1 H), 7,43 - 7,37 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz,, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 4,30 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 1,21 (s, 6 H). ESI - EM: (m/z) = 465 [M + H]+) a partir de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno y 2- metilbut-3-in-2-ol, y se hidrogeno para dar 272 Rendimiento: 37 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,26 (s, 1 H), 7,90 - 7,84 (m, 1 H), 7,69 - 7,63 (m, 1 H), 7,39 - 7,34 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,06 - 7,03 (m, 2 H), 4,22 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,68-2,63 (m, 2 H), 1,69- 1,64 (m, 2 H), 1,10 (s, 6 H). CL - EM (ESI): m / z = 469[M + H]+
Ejemplo 273 (5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 273 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), (2-Morfolin-4-il-etil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-amina (400 mg, 1,2 mmol), Cs2cOa (650 mg, 2,0 mmol), pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml 8 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 273 (97,5 mg, rendimiento: 17 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,61 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,91 - 7,87 (m, 2 H), 7,67 - 7,67 (m, 2 H), 7,37 - 7,35 (m, 2 H), 7,16 (s, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 3,28 (s, 6 H), 3,32 (s, 4 H), 3,11 (s, 4 H). ESI - EM: m/z = 588 [M + H+]
Ejemplo 274 (5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-(2-metanosulfonil-etil)-amina 274 (compuesto de referencia)
2- [2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (470 mg, 1,0 mmol), a partir del procedimiento para 249, 2-Metano-sulfoniletilamina (147, 1,2 mmol), DiPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 274 (23,7 mg, rendimiento: 4,1 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,77 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,04 - 8,00 (m, 2 H), 7,84 - 7,77 (m, 2 H), 7,29 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 3,88 - 3,81 (m, 2 H), 3,50 - 3,47 (m, 2 H), 3,23 - 3,21 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H). ESI - EM: m/z = 581 [M + H+]
5
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Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), 2-Metoxi-etilamina (147 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 2,5 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 110 mg de 275 (rendimiento = 34 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,10 (s, 1 H), 7,61 - 7,54 (m, 1 H), 7,14 - 7,06 (m, 4 H), 6,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,62 - 4,58 (m, 1 H), 4,25-4,24 (m, 2 H), 3,60-3,58 (m, 2 H), 3,52- 3,48 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,13-3,10 (m, 2 H). CL-EM (ESI): m/z = 456 [M + H]+
Ejemplo 276 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- isopropil-amina 276 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(oAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), isopropilamina (80 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 5 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 80 mg de 276 (rendimiento = 25 %). RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 8,01 (s, 1 H), 7,50- 7,44 (m, 1 H), 7,18-7,15 (m, 1 H), 7,09-6,99 (m, 3 H), 6,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,19-4,14 (m, 2 H), 3,96-3,80 (m, 2 H), 3,45-3,41 (m, 1 H), 3,06-3,04 (m, 2 H), 3,18-3,12 (m, 6 H). CL - EM (ESI): m/z = 439 [M + H]+
Ejemplo 277 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-[1-(2-Hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 277 (compuesto de referencia)
(2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (57 mg, 0,138 mmol), 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (67 mg, 0,208 mmol), Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0,0138 mmol), 1,5 ml de acetato de potasio 1 M en agua, y 1,5 ml de acetonitrilo se combinaron en un vial de microondas y se colocaron en el microondas de CEM durante 20 minutos a 140 °C. Complecion de la reaccion por CL - EM. Se diluyo la reaccion con HCl 2 My se extrajo el producto con acetato de etilo. Parte del grupo de THP cayo durante el tratamiento. El producto intermedio final se encontraba en la capa de acetato de etilo, que se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vado. Se purifico de forma ultrarrapida con 0 a 10 % de MeOH en diclorometano y de nuevo se concentro a vado. El producto intermedio de THP se desprotegio con HCl 1 M en dioxano (5 ml a lo largo de 72 horas). Complecion de la desproteccion por CL - EM. Se concentro a vado y se purifico por HPLC para dar 277 (3,8 mg, 6 % de rendimiento, M + 1 443,1)
Eiemplo 278 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Amino-4-metil-pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 278 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (52,2 mg, 0,127 mmol) y 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-
2-amina (35,8 mg, 0,152 mmol) se hicieron reaccionar para dar 278 (0,6 mg, 1 % de rendimiento M + 1 440,1)
Ejemplo 279 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(6-Amino-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 279 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (52,5 mg, 0,128 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (33,7 mg, 0,153 mmol) se hicieron reaccionar para dar 279 (7,2 mg, 13 % de rendimiento, M + 1 425,1).
Ejemplo 280 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(4-Metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 280 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (52,3 mg, 0,127 mmol) y acido 4-metilpiridin-3-ilboronico (21,0 mg, 0,153 mmol) se hicieron reaccionar para dar 280 (4,3 mg, 8 % de rendimiento, M + 1 424,1).
Ejemplo 281 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Amino-pirimidin-5-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 281 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (53,4 mg, 0,130 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (34,4 mg, 0,156 mmol) se hicieron reaccionar para dar 281 (6,6 mg, 12 % de rendimiento, M + 1 426,1)
Ejemplo 282 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(6-Metilamino-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 282 (compuesto de referencia)
5
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25
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65
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico (52,9 mg, 0,129 mmol) y metil(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2- il)carbamato de terc-butilo (51,6 mg, 0,154 mmol) se hicieron reaccionar para dar 282, se purificaron por HPLC (1,4 mg, 2,5 % de rendimiento, M + 1 439,1).
Ejemplo 283 9-(2-Etoxi-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 283 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 2-etoxipiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 283 (0,045 g, 27 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,62 (d, J = 2,2, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,9, 1,8, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 7,3, 1,8, 1 H), 7,55 (dt, J =11,2, 5,6, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4, 1 H), 7,02-6,93 (m, 1 H), 5,84 (dt, J =13,2, 6,6, 1 H), 4,55-4,39 (m, 4 H), 3,45 (t, J = 5,0, 2 H), 1,59 (d, J = 6,6, 6 H), 1,38 (t, J = 7,0, 3 H). EM (ESI(+)): m/z 434,1 (M + H)
Ejemplo 284 [2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-isoxazol-3-il- amina 284 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 119, 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carbaldel"ndo y 3-amino-isoxazol se hicieron reaccionar. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-20 % de EtOAc en DCM) dio 284 como un solido de color blanco (154 mg, 52 %). CL - EM: Rt = 10,79 min, [M + H]+ = 409. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,33 (1 H, d, J = 8,10 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 1,68 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,16 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 7,06 (1 H, s), 5,93 - 5,84 (1 H, m), 5,85 - 5,83 (1 H, m), 4,42 (2 H, s), 4,38 (2
H, t, J = 5,02 Hz), 3,42 - 3,36 (2 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,62 Hz). 1 Proton intercambiable no visto.
Ejemplo 285 2-{[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]-amino}- etanol 285 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 212, 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-8-carbaldel"ndo y etanolamina se hicieron reaccionar para dar 285 aislado como un solido de color amarillo palido (131 mg, 47 %). CL - EM: Rt = 6,85 min, [M + H]+ = 386. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCh): 8,31 (1 H, d, J = 8,11 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,12 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 7,02 (1 H, s), 5,93-5,82 (1 H, m), 4,37 (2 H, t, J = 5,06 Hz),
3,81 (2 H, s), 3,66 (2 H, t, J = 5,12 Hz), 3,38 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 2,81 (2 H, t, J = 5,11 Hz), 1,60 (6 H, d, J = 6,63 Hz). 2 Protones intercambiables no vistos.
Ejemplo 286 1-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-etano-1,2-diol 286 (compuesto de referencia)
Una solucion de 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-vinil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (1,28 mmol) en acetona, THF y agua (15 ml, 1:1:1) se trato con N-metilmorfolina-N-oxido (299 mg, 2,56 mmol) a continuacion osmiato de potasio dihidratado (14 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. Se anadio sulfito de sodio solido y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar 286 como un solido incoloro (222 mg, 46 %). CL - EM: 373,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,28 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 5,82 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,54 (dd, J = 10,4, 5,6 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,53-3,35 (m, 4 H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 287 2-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etanol 287 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C: 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-
3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. De forma subsiguiente al acoplamiento de Suzuki, la desproteccion del tetrahidropiranil eter se logro mediante la adicion de HCl 2 N a la mezcla de reaccion en bruto. La purificacion por HPLC de fase inversa dio 287 como un solido incoloro (53 mg). CL - EM: 437,1.
Ejemplo 288 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-isobutiramida 288 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 240, acido 2-Metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propionico se hizo reaccionar con cloruro de amonio para dar 288. EM (ESI+) 504,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,44 (s, 1 H), 8,3 - 8,25 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,3,
I, 5, 1 H), 7,40 (d, J =1,4, 1 H), 7,16 (a, 1 H), 6,77 (a, 1 H), 5,86 (q, J =8,7, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,47 (t, J = 4,9, 2 H), 1,74 (s, 6 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 289 ciclopentil-(2-hidroxi-etil)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carbox^lico 289 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico y 2-(ciclopentilamino)etanol para dar 289. EM: (ESI+) = 425,1
Ejemplo 290 (3-hidroxi-propil)-isopropil-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno-2-carbox^lico 290 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 3-(isopropilamino)propan-l-ol para dar 290. EM: (ESI+) = 413,1
Ejemplo 291 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 291 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 267, (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol para dar 291. EM: (ESI+) = 428,1
Ejemplo 292 1-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-
etanol 292 (compuesto de referencia)
A una solucion de 1-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- etanona (0,2357 g, 0,0005976 moles) en etanol (2,5 ml, 0,043 moles) se anadio tetrahidroborato de sodio (0,02713 g, 0,0007172 moles). La reaccion se agito a TA durante 5 horas. La reaccion se interrumpio con HCl 2 N y se diluyo con agua. Se anadio acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 292 (74,8 mg) como un solido de color blanco. EM (ESI+) 397,0. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,28 (s, 1 H), 8,25 (d, J =8,2, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,1, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 5,85 (q, J =8,7, 2 H), 5,19 (d, J = 4,4, 1 H), 4,794,63 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 5,0, 2 H), 3,45 (t, J = 5,0, 2 H), 1,34 (d, J = 6,4, 3 H)
Ejemplo 293 1-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-propan-2-ol 293 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(oAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), 2-Trimetil-silaniloxi-propilamina (211 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 125 °C durante 7 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC (EtOAc / hexanos = 2: 1) para dar 110 mg de 293 (rendimiento = 34 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,01 (s, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 1 H), 7,06 - 6,98 (m, 4 H), 6,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,54 - 4,50 (m, 1 H), 4,17 - 4,15 (m, 2 H), 3,98 - 3,94 (m, 1 H), 3,44 - 3,40 (m, 1 H), 3,15 - 3,00 (m, 3 H), 1,21-1,17 (m, 3 H). CL - EM (ESI): m/z = 456 [M + H]+
Ejemplo 294 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-pirrolidin-1 -il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1 -tia-10-
aza-benzo[e]azuleno 294 (compuesto de referencia)
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno, a partir del procedimiento para 249, (470 mg, 1,0 mmol), Pirrolidina (85 mg, 1,2 mmol), DIPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 294 (31,3 mg, rendimiento: 5,9 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8
8,81 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 - 7,97 (m, 1 H), 7,78 - 7,77 (m, 1 H), 7,76 - 7,78 (m, 2 H),
7,46 - 7,40 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,22 (s, 2 H), 2,07 (s, 4 H). ESI - EM: m / z = 529 [M + H+]
Ejemplo 295 5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-ol 295 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 5-(4,4,5-Trimetil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ol (268 mg, 1,2 mmol), Cs2cOa (650 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 295 (34,7 mg, rendimiento: 7,1 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,30 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,98 - 7,92 (m, 2 H), 7,78 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,67 (d,
5
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60
65
Ejemplo 296 N'-(5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina 296 (compuesto de referencia)
2- [2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (470 mg, 1,0 mmol), a partir del procedimiento para 249, 2-(N,N-Dimetil)-etilamina (90 mg, 1,2 mmol), DiPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 296 (69 mg, rendimiento: 13 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,50 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,97 - 7,91 (m, 2 H), 7,77 - 7,72 (m, 2 H), 7,48 - 7,43 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,72 (d, J= 4,4 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,33 (s, 2 H), 3,33 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 2,75 (s, 6 H). ESI - EM: m / z = 546 [M + H+]
Ejemplo 297 oxetan-3-ilamida del acido 2-[5-Amino-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia- benzo[e]azuleno-8-carboxflico 297 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General D, acido 2-[5-Amino-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-8-carboxflico se hizo reaccionar con clorhidrato de 3- aminooxetano para dar 297 como un solido incoloro despues de HPLC de fase inversa (146 mg). CL - EM: 496,1
Ejemplo 298 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 298 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (53,4 mg, 0,130 mmol) y acido 2-metilpiridin-3-ilboronico (21,3 mg, 0,156 mmol) se hicieron reaccionar para dar 298 (9,2 mg, 17 % de rendimiento, M + 1 424,1)
Ejemplo 299 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-(2-Metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 299 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (52,2 mg, 0,127 mmol) y acido 2-metoxipiri-din-3-ilboronico (23,3 mg, 0,152 mmol) se hicieron reaccionar para dar 299 (4,0 mg, 7 % de rendimiento, M + 1 440,1).
Ejemplo 300 ((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico 300 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 216, a una solucion bien agitada de acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y (S)-3-amino-5-metilhexan-1-ol para dar 300. EM: (ESI+) = 413,1
Ejemplo 301 9-(1-Bencenosulfonil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 301 (compuesto de referencia)
9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y 1- (fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se hicieron reaccionar bajo condiciones de reaccion de Suzuki catalizada con paladio para dar 301 (39 % de rendimiento). CL/EM (ESI+): m/z 519 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,85 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 2,1, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 7,6, 2 H),
7,81 (t, J = 7,5, 1 H), 7,75 - 7,60 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 8,4, 1 H), 5,82 (dt, J = 13,0, 6,6, 1 H), 4,39 (t, J = 4,8, 2 H),
3,46 (t, J = 4,9, 2 H), 1,59 (d, J = 6,6, 6 H)
Ejemplo 302 2-{4-[2-(2-Piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-
1- il}-etanol 302 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C: 8-Bromo-2-(2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-
3- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
2- il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo. El ester en bruto se redujo con hidruro de aluminio y litio tal como se describe para el 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-etanol. El producto se purifico por HPLC para dar 302 como un solido incoloro (32 mg). CL - EM: 472,1.
5
10
15
20
25
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60
65
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C: 8-Bromo-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo. El ester en bruto se redujo con hidruro de aluminio y litio tal como se describe para el 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etanol. El producto se purifico por HPLc para dar 303 como un solido incoloro (27 mg). CL - EM: 478,2.
Ejemplo 304 2-(1-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-9-(2-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 304 (compuesto de referencia)
A una solucion de 9-Cloro-2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (63 mg, 0,18 mmol), acetato de potasio (60,2 mg, 0,613 mmol), acido 2-metilpiridina-3-boronico, (32,2 mg, 0,235 mmol) y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (28 mg, 0,024 mmol) en Acetonitrilo (2 ml, 30 mmol) y agua (2 ml, 100 mmol) se desgasifico. La reaccion se calento en el microondas a 140 °C durante 20 minutos. La reaccion se enfrio hasta TA, a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa para dar 304. EM: (ESI+) = 403,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,55 - 8,47 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 2 H), 7,36 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,82 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 1 H), 4,43 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo_______305 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(6-metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 305 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 6-metoxipiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 305 (0,027 g, 17 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,62 (d, J = 2,3, 1 H), 8,48 (d, J = 2,0, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,6, 2,5, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6, 1 H), 5,77 (dt, J = 13,3, 6,8, 1 H), 4,42 (t, J= 4,9, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,48 (t, J = 4,8, 2 H), 1,57 (d, J= 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 420,1 (M + H)
Ejemplo_______306 9-(2-Fluoro-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 306 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido 2-fluoropiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 306. EM (ESI(+)): m/z 408,1 (M + H).
Ejemplo 307 2-{[2-cloro-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-metil-amida} 8-metilamida del acido 4,5-Dihidro-6-oxa-
1-tia-benzo[e]azuleno-2,8-dicarboxflico 307 (compuesto de referencia)
Una solucion de acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (25 g, 0,077 moles) en 200 ml de SOCl2 se calento a 80 °C durante 3 h. La concentracion dio el cloruro de acido en bruto. Una suspension del cloruro de acido en bruto (ca. 0,077 moles) de lo anterior en 1000 ml de THF a 0 °C se trato con una solucion de ester metilico del acido 3-amino-4-cloro-benzoico (15,7 g, 1,1 eq) / piridina (30 ml) en 100 ml de THF. La mezcla se dejo alcanzar TA durante la noche. La solucion de reaccion se concentro para dar 1 / 2 de volumen, se diluyo con agua. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y Et2O. La torta del filtro se seco para dar un peso constante a vado para dar 3-(8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoato de metilo (32,9 g, rendimiento 87 %). CL - EM: (ESI, m / z) = 494 [M + 1]+
A una solucion de 3-(8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoato de metilo (32 g, 65 mmol) y Cs2CO3 (42,4 g, 130 mmol) en DMF (500 ml) se anadio CH3I (12 ml, 195 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. A continuacion esta se concentro para retirar el DMF, y se anadio agua a la mezcla. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua, y se seco para dar 3-(8-bromo-N-metil-4,5- dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoato de metilo (31 g, 94 %) RMN de 1H (CDCh, 400 MHz): 8 8,07 - 7,08 (m, 6 H, ArH), 6,81 (s, 1 H, =CH), 4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, CH2), 3,94 (s, 3 H, OCH3), 3,40 (s, 3 H, NCH3), 3,01 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, CH2)
A una suspension de 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoato de metilo (31 g, 61 mmol) en THF (200 ml) y H2O (100 ml) se anadio LOHH2O (6,42 g, 153 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. A continuacion esta se acidifico con HCl 2 N hasta pH 2 - 3, y se concentro para retirar la mayor parte del disolvente. El precipitado resultante se lavo con agua, se seco para dar el acido carboxflico, acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoico (27,3 g, 91 %). CL - EM: (ESI, m / z) = 494 [M + 1]+
A una mezcla de 1-metil-piperazina (1,22 g, 12,18 mmol), DIPEA (3 ml), HATU (2,78 g, 7,31 mmol) en THF (60 ml) se anadio acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoico (3,0 g, 6,09 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a vacfo para dar 8-bromo-N-(2- cloro-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamida (3,3 g,
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rendimiento 94 %) RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 7,74- 7,21 (m, 6 H, ArH), 6,67 (s, 1 H, =CH), 4,18 (t, J = 4,4 Hz, 2 H, CH2), 3,31 - 2,12 (m, 16 H, CH3, CH2)
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (500 mg, 0,87 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,0435 mmol), Xantphos (50 mg, 0,087 mmol), MeN^HCl (88 mg, 1,30 mmol) y Na2CO3 (277 mg, 2,61 mmol) en tolueno (10 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (DCM / MeOH =40:1 -20:1 como un disolvente en elucion) para dar 307 (148,6 mg, rendimiento 31 %). RMN de 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,60 - 6,94 (m, 7 H, NH, ArH), 6,23 (s, 1 H, =CH), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2 H, CH2), 3,79-2,09 (m, 19 H, CH3, CH2). CL - EM: (ESI, m/z) = 553 [M + 1]+
Ejemplo 308 2-{[2-cloro-5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-metil-amida}8-[(2-metanosulfonil-etil)-amida del acido
4.5- Dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azuleno-2,8-dicarboxflico] 308 (compuesto de referencia)
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (500 mg, 0,87 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,0435 mmol), Xantphos (50 mg, 0,087 mmol), MesO2(CH2)2NH2HCl (207 mg, 1,30 mmol) y Na2CO3 (277 mg, 2,61 mmol) en tolueno (10 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. La mezcla se filtro, se concentro, y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (DCM / MeOH = 40 : 1 - 20 : 1 como un disolvente en elucion) para dar 308 (289,2 mg, rendimiento 52 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 7,60 - 6,97 (m, 8 H, ArH), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2 H, CH2), 4,01-2,17 (m, 23 H, CH3, CH2). CL-EM: (ESI, m/z) = 645 [M + 1]+
Ejemplo 309 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno 309 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,1 mmol), 1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-piperazina (175 mg, 1,44 mmol), X-phos (70 mg, 0,144 mmol), terc-butoxido (140 mg, 1,44 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 125 °C durante 9 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 110 mg de 309 (rendimiento = 28 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,08 (s, 1 H), 7,57 - 7,51 (m, 1 H), 7,16 - 7,06 (m, 4 H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,25 - 4,23 (m, 2 H), 3,47-3,44 (m, 4 H), 3,12-3,02 (m, 4 H), 2,80-2,77 (m, 4 H). CL - EM (ESI): m/z = 549 [M + H]+
Ejemplo 310 9-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia- 10-aza-benzo[e]azuleno 310 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), Pd(OAc)2 (22,4 mg, 0,1 mmol), 2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]heptano (120 mg, 1,2 mmol), X-phos (47 mg, 0,10 mmol), terc-butoxido (200 mg, 20 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 6 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 310. (61,4 mg, rendimiento = 13 %). RMN de 1H (CDCh, 400 MHz): 8 8,27 (s, 1 H), 7,89 - 7,88 (m, 1 H), 7,72 - 7,99 (m, 1 H), 7,41 - 7,39 (m, 1 H), 7,28 - 7,16 (m, 2 H), 6,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,46-3,41 (m, 6 H), 2,74 (s, 2 H), 1,06 (t, J= 6,8 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 479 [M + H]+
Ejemplo 311 1-(5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-
2.5- diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanona 311 (compuesto de referencia)
El compuesto 310 (479 mg, 1,0 mmol), cloruro de acetilo (100 mg, 1,2 mmol), DIPEA (260 mg, 2,0 mmol) se disolvio en THF (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora. La CL - EM indico que la reaccion se habfa completado. A la mezcla de reaccion se anadieron 20 ml de agua, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por pre- HPLC para dar 311 (78,1 mg, rendimiento: 15 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,27 (s, 1 H), 7,91 -7,90 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,43 - 7,39 (m, 1 H), 7,23 - 7,20 (m, 2 H), 6,48 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 3,53 - 3,32 (m, 4 H), 3,19 (s, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 1,23 (s, 2 H). ESI - EM: m /z = 521 [M + H+]
Ejemplo______312 1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azulen-9-il}-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-etanona 312 (compuesto de referencia)
A una mezcla de 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa- 1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (84 mg, 0,6 mmol) en DMF (5 ml) se anadio anhndrido acetico (0,3 ml) a -15 °C. La mezcla se calento lentamente hasta TAy se agito durante 30 min. A la mezcla de reaccion se anadieron 30 ml de agua. El solido se recogio para dar 100 mg de 312. Rendimiento = 62 %. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,03 (s, 1 H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,19 - 7,00 (m, 4 H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,19 (t,
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Ejemplo 313 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno 313 (compuesto de referencia)
A una mezcla de 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-
1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,2 mmol), carbonato de cesio (131 mg, 0,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se anadio CH3I (0,025 ml, 0,4 mmol) a -15 °C. La mezcla se calento lentamente hasta TA y se agito durante aproximadamente 30 min. A la mezcla de reaccion se anadieron 30 ml de agua. El solido se recogio para dar 70 mg de 313. Rendimiento = 60 %. RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,51 -7,46 (m, 1 H), 7,11 -6,97 (m, 4 H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 3,08 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,26-2,19 (m, 4 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). ESI - EM: m/z = 509 [M + H+]
Ejemplo 314 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-4-etil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6- oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 314 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-l- tia-10-aza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,3 mmol), 1-Bromo-2-fluoro-etano (65 mg, 0,45 mmol) y carbonato de cesio (200 mg, 0,6 mmol) en N,N-Dimetil-formamida (2 ml) se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se filtro sobre celite y se purifico por pre-TLC (Hexanos / EtOAc = 1 : 1) para dar 314 Rendimiento = 56 %. RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,49 - 7,46 (m, 1 H), 7,11 - 6,97 (m, 4 H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,07 (t, J= 4,8 Hz, 2 H), 2,96 (q, Ji = 7,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 2 H), 2,64-2,51 (m, 4 H), 1,13 (d, J= 6,0 Hz, 6 H), 0,88-0,81 (m, 3 H). ESI - EM: m/z = 523 [M + H+]
Ejemplo 315 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[(3R,5S)-4-(2-fluoro-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 315 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,3 mmol), 1-Bromo-2-fluoro-etano (65 mg, 0,45 mmol) y carbonato de cesio (200 mg, 0,6 mmol) en N,N-Dimetil-formamida (2 ml) se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se filtro sobre celite y se purifico por pre-TLC (Hexanos / EtOAc = 1:1) para dar 45 mg de 315 (rendimiento: 28 %). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 8,23 (s, 1 H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7. 10 - 6,93 (m, 4 H),
6,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,40 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,85 - 3,82 (m, 2 H), 3,07-2,94 (m, 4 H), 2,70 (d, J= 6,0 Hz, 2 H), 2,55-2,49 (m, 2 H), 1,22- 1,34(d, J = 6,0 Hz, 6 H). CL - EM (ESI): m/z = 541 [M + H]+
Ejemplo______316 1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azulen-9-il}-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-2,2,2-trifluoro-etanona 316 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (164 mg, 1,44 mmol), BuONa (47 mg, 0,48 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,3 mmol) y 2,8,9-tributil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (99 mg, 0,29 mmol), en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 120 °C durante 1 h bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro por celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC(EtOAc) para dar 220 mg de
2- [2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno. (Rendimiento: 62 %) RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 8,28 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7. 94 - 7,88 (m, 1 H), 7,72 - 7,67 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,20 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,99 (q, J= 2,4, 12,8 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,87-2,82 (m, 2 H), 1,10 (d, J= 6,0 Hz, 6 H). CLEM (ESI): m/z = 495 [M + H]+
Una mezcla de 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1- tia-10-aza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,3 mmol), carbonato de potasio (84 mg, 0,6 mmol) se suspendio en N,N- dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agito a -15 °C durante 10 min y se anadio anhndrido 2,2,2-trifluoroacetico gota a gota. La mezcla se calento lentamente hasta TA y se agito durante aproximadamente 30 min. A la mezcla de reaccion se anadieron 30 ml de agua. El solido se recogio para conseguir 142 mg de 316. (pureza de HPLC: 95 %) RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 38,04 (s, 1 H), 7,52 - 7,47 (m, 1 H), 7,19 - 7,00 (m, 4 H), 6,50 (m, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,23-3,88 (m, 5 H), 3,07-2,89 (m, 4 H), 1,36- 1,31(m, 6 H). CL - EM (ESI): m/z = 591 [M + H]+
Ejemplo 318 (R)-2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-propan-1-ona 318 (compuesto de referencia)
A una suspension de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 235 (200 mg, 0,42 mmol) en THF (3 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,26 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y acido D-(-)-lactico (41 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas y a continuacion se concentro a vacfo. El residuo resultante se repartio entre DCM y una solucion acuosa saturada
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de bicarbonato de sodio y la capa organica se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-5 % de MeOH en DCM) para dar un solido de color crema que se liofilizo a partir de metanol y agua para dar 318 como un solido de color blanco (59 mg, 32 %). CL-EM: Rt = 4,44 min, [M + H]+= 440. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,30 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,18 (1 H, ddd, J = 8,24, 4,14, 1,84 Hz), 7,01 (1 H, s), 5,82 - 5,72 (1 H, m), 5,04 (1 H, s), 4,65 - 4,55 (1 H, m), 4,35 - 4,29 (2 H, m), 4,28 - 4,17 (2 H, m), 4,11 (1 H, dd, J = 13,38, 6,69 Hz), 3,86 - 3,75 (2 H, m), 3,42-3,36 (2 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,16 (3 H, d, J = 6,70 Hz)
Ejemplo 319 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- acetamida 319 (compuesto de referencia)
A una suspension de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 235 (200 mg, 0,42 mmol) en THF (3 ml) se anadio carbonato de potasio (174 mg, 1,26 mmol) y 2- bromoacetamida (63 mg, 0,46 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. Las sustancias volatiles se evaporaron a vado y el residuo se repartio entre DCM y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa organica se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (MgSO4), se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-5 % de MeOH en DCM) para dar 319 aislado como un solido de color crema despues de la liofilizacion a partir de metanol y agua (40 mg, 22 %). CL-EM: Rt = 3,03 min, [M + H]+ = 425. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,26 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,20 (1 H, dd, J = 8,24,
1.83 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,00 (2 H, d, J = 1,87 Hz), 5,83 - 5,73 (1 H, m), 4,34 - 4,28 (2 H, m), 3,69 - 3,62 (2 H, m), 3,63 - 3,52 (1 H, m), 3,41 - 3,35 (2 H, m), 3,21 - 3,14 (2 H, m), 2,99 (2 H, s), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 320 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno 320 (compuesto de referencia)
A una solucion de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 235 (200 mg, 0,42 mmol) en IMS (alcoholes metilados industriales, 3 ml) se anadio trietilamina (0,20 ml, 1,47 mmol) y metil vinil sulfona (0,09 ml, 1,05 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-5 % de MeOH en DCM). La liofilizacion a partir demetanol y agua dio 320 como un solido de color amarillo palido (135 mg, 68 %). CL - EM: Rt = 3,10 min, [M + H]+ = 474. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,35 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 7,20 (1 H, s), 5,85 - 5,76 (1 H, m), 4,41 - 4,35 (3 H, m), 4,14 (3 H, d, J = 59,98 Hz), 3,68 (2 H, s), 3,53 - 3,41 (3 H, m), 3,13 (3 H, s), 1,55 (6 H, d, J = 6,60 Hz). 2 Protones ocultos por pico de agua
Ejemplo 321 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(propano-2-sulfonil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 321 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 395, base libre de 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235, diisopropiletilamina y cloruro de isopropilsulfonilo se hicieron reaccionar. La mezcla de reaccion se cargo directamente sobre una columna de sflice sin tratamiento acuoso alguno para dar 321 aislado como un solido (57 mg, 25 %). CL - EM: Rt = 12,20 min, [M + H]+ = 474. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,39 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 8,21, 1,89 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 1,84 Hz), 5,96 - 5,88 (1 H, m),
4,42 (2 H, t, J = 5,00 Hz), 4,29 (2 H, t, J = 8,23 Hz), 4,15 (2 H, t, J = 7,30 Hz), 3,84 - 3,78 (1 H, m), 3,43 (2 H, t,
J = 5,03 Hz), 3,16 (1 H, t, J = 6,84 Hz), 1,64 (6 H, d, J = 6,62 Hz), 1,40 (6 H, d, J = 6,84 Hz)
Ejemplo 322 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- etanol 322 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 376, 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]- azetidin-3-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con MeOH como el disolvente y la mezcla de reaccion se calento hasta 30 °C. El producto en bruto se trituro con dietil eter para dar 322 como un solido de color amarillo (92 mg, cuant.) CL - EM: Rt = 3,03 min, [M + H]+ = 412. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 10,65 (1
H, s), 8,34- 8,25 (1 H, m), 8,06 (1 H, s), 7,27- 7,20 (1 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 14,90, 1,71 Hz), 5,80-5,71 (1 H, m),
4,41 - 4,21 (5 H, m), 4,20 - 4,08 (1 H, m), 3,67 - 3,56 (2 H, m), 3,45 - 3,30 (2 H, m), 3,26 (1 H, dd, J = 10,12, 5,06
Hz), 1,51 -1,46 (6 H, m). 2 Protones ocultos por pico de agua y 1 intercambiable no observado
Ejemplo 323 (S)-2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-propan-1-ona 323 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 318, base libre de 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y acido L-(+)-lactico se hicieron reaccionar para dar 323 aislado como un solido de color blanco apagado despues de la liofilizacion (42 mg, 29 %). CL - EM: Rt = 10,71 min, [M + H]+ = 440. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,40 - 8,33 (1 H, m), 7,90 (1 H, s), 7,10 (1 H, t, J = 6,16 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,83 Hz), 5,91 -
5.83 (1 H, m), 4,62 - 4,36 (5 H, m), 4,21 (3 H, m), 4,18 - 4,08 (1 H, m), 3,93 - 3,84 (1 H, m), 3,40 (2 H, t, J = 5,01 Hz),
I, 61 (6 H, d, J = 6,62 Hz), 1,34 (3 H, d, J = 6,57 Hz)
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Siguiendo el procedimiento para 453, acido 2-Metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propionico se hizo reaccionar con etanolamina para dar 324. EM (ESI+) 548,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,46 (s, 1 H), 8,30 - 8,25 (m, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,3, 1,5,
1 H), 7,41 (d, J = 1,5, 1 H), 7,20 (t, J = 5,4, 1 H), 5,86 (q, J = 8,7, 2 H), 4,59 (t, J = 5,4, 1 H), 4,40 (t, J = 4,8, 2 H),
3,47 (t, J = 4,9, 2 H), 3,36 (q, J = 6,0, 2 H), 3,12 (q, J= 6,0, 2 H), 1,75 (s, 6 H)
Ejemplo_____325 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 325 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina se hicieron reaccionar para dar 325 (0,106 g, 58 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,62 (d, J = 2,1, 1 H), 8,49 (d, J = 1,8, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3, 1 H), 6,73 (d,
J = 8,8, 1 H), 5,8 (dt, J = 13,3, 6,6, 1 H), 4,45 (t, J = 5,0, 2 H), 3,95 - 3,76 (m, 4 H), 3,68 - 3,52 (m, 4 H), 3,45 (t,
J = 5,0, 2 H), 1,65 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 475,2 (M + H)
Ejemplo 326 8-[1-(1,1-Dioxo-tetrahidro-1S-tiofen-3-il)-1H-pirazol-4-M]-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etM)-2H-[1,2,4]triazol-3-M]-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 326 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 1-(1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para dar 326. EM (ESI+) 537,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,45 (s, 1 H), 8,32 - 8,26 (m, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,3, 1,3, 1 H), 7,3 (d, J = 1,2, 1 H), 5,86 (q, J = 8,7, 2 H), 5,25 (p, J = 7,4, 1 H), 4,40 (t, J= 4,9, 2 H), 3,76 (dd, J = 13,7, 8,1, 1 H), 3,60-3,39 (m, 4 H), 3,35-3,25 (m, 1 H), 2,76-2,53 (m, 2 H)
Ejemplo 327 Amida del acido 2-(2-Oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno-8- carboxflico 327 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 9-(2-fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidrotieno[2,3-d]pirido[3,2-b]oxepin-3-carboxilato de Metilo
9-bromo-6,7-dihidrotieno[2,3-d]pirido[3,2-b]oxepin-3-carboxilato de metilo se acoplo con acido 2-fluoropiridin-3- ilboronico bajo condiciones de reaccion de Suzuki para dar 9-(2-fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidrotieno[2,3-d]pirido[3,2- b]oxepin-3-carboxilato de metilo. Rendimiento 61 %. Em (ESI+): 357,1
Etapa 2: Acido 2-(2-Oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4,5-dihidrobenzooxepino[4,5-d]tiofeno-8-carboxflico
Una mezcla de 120 mg (0,337 mmol) de 9-(2-fluoropiridin-3-il)-6,7-dihidrotieno[2,3-d]pirido[3,2-b]oxepin-3-carboxilato de metilo en 5 ml de acido acetico y 2 ml de cloruro de hidrogeno acuoso 4 N se calento en un vial sellado a 110 °C durante 3 horas. La mezcla se concentro a vado y el residuo se trituro con 5 ml de agua. El precipitado se recogio y se seco a alto vado durante 24 horas. Rendimiento 102 mg (54 %). EM (ESI+): 341,1
Etapa 3:
Acido 2-(2-Oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-4,5-dihidrobenzooxepino[4,5-d]tiofeno-8-carboxflico se acoplo con cloruro de amonio, y HATU para dar 327. Rendimiento 40 %. EM (ESI+): 340,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 12,07 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 1,7, 1 H), 8,16-8,03 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 1,7, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,43 (t, J = 8,8, 1 H), 6,36 (t, J = 6,7, 1 H), 4,36 (s, 2 H)
Ejemplo 329 2,2,2-Trifluoro-1-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- etanol 329 (compuesto de referencia)
2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-9-carbonitrilo 136 (0,353 g, 1,05 mmol) se disolvio en DCM (2,5 ml) y se enfrio a 0 °C. Una solucion de hidruro de diisobutilaluminio (1 M, 1,57 ml, 1,57 mmol) se anadio gota a gota y la mezcla se dejo calentar de forma gradual hasta TA con agitacion a lo largo de
2 h. La mezcla de reaccion a continuacion se vertio en una mezcla que contema una solucion acuosa de sal de Rochelle y Et2O. La totalidad de la mezcla se agito de forma energica a lo largo de un periodo que se prolongo durante la noche para ayudar al reparto de las fases. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 354 mg (99 %) del aldehfdo en bruto, 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-9-carbaldehndo.
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2- (2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-9-carbaldel'ndo (0,354 g, 1,04 mmol) se disolvio en tHf (7 ml) y se trato con (trifluorometil)trimetilsilano (0,154 ml, 1,04 mmol) seguido por TBAF (1 M, 0,02 ml, 0,02 mmol). Se agito la mezcla de reaccion resultante a temperature ambiente durante 2 h. Se concentro a vado y se volvio a disolver en DMF y se purifico por HPLC de fase inversa para dar 25,6 mg (6 % de rendimiento) de 329. CL/EM (ESI+): m/z 411 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,55 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 5,80 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H), 5,21 (d, J = 6,7, 1 H), 4,39 (t, J = 4,9, 2 H), 3,45 (t, J= 4,9, 2 H), 1,55 (d, J = 6,5, 6 H)
Ejemplo 330 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-piridin-2-ona 330 (compuesto de referencia)
A una solucion de 306 (0,275 g, 0,675 mmol) en DME (5 ml) se anadio 10 % de HCl ac. (5 ml). La mezcla de reaccion se dejo agitar y calentar a 80 °C durante 18 horas antes del enfriamiento, de la concentracion bajo presion reducida y de la dilucion con EtOAc. La solucion se lavo de forma secuencial con agua y salmuera, antes del secado sobre MgSO4 y de la concentracion bajo presion reducida para dar 50 ml de EtOAc y los solidos se recogieron por filtracion para dar 330 (244 mg, 89 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,79 (s, 1 H), 9,00 (t, J = 15,9, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,67 (ddd, J = 16,8, 8,8, 5,2, 2 H), 7,37 (d, J = 5,1, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4, 1 H), 6,31 (t, J = 6,7, 1 H), 5,88 (dt, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,58-4,20 (m, 2 H), 3,46 (t, J = 5,0, 2 H), 1,55 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 406,1 (M + H)
Ejemplo 331 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-
3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 331 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (225 mg, 0,547 mmol) y 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H- pirazol-1-il)propan-2-ol (174,7 mg, 0,656 mmol) se hicieron reaccionar para dar 331 (20,0 mg, 8 % de rendimiento, M + 1 471,2).
Eiemplo 332 2-Metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen- 8-il]-pirazol-1-il)-propan-1-ol 332(compuesto de referencia)
Acido 2-Metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-propionico (0,250 g, 0,000496 moles) en tetrahidrofurano seco (1,0 ml, 0,012 moles) se enfrio hasta 0 °C. Tetrahidroaluminato de litio (solucion 1 M en THF, 1,0 ml, 0,0010 moles), se anadio gota a gota a 0 °C y la mezcla se dejo calentar hasta TA y se agito durante 2 h. La reaccion se interrumpio con Na2SO4 saturado hasta que no se observo mas evolucion de hidrogeno. Se anadio MgSO4 y la solucion se filtro y se lavo con cantidades abundantes de cloruro de metileno. El disolvente se retiro a vado y el material en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 332 (35,4 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 491,1.
Ejemplo 333 N2-(2-cloro-5-(piperazina-1-carbonil)fenil)-N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8- dicarboxamida 333 (compuesto de referencia)
A una mezcla de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 9,13 mmol), DIPEA (3 ml), HATU (2,78 g, 7,31 mmol) en THF (60 ml) se anadio acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4- clorobenzoico (3,0 g, 6,09 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a vado para dar 4-(3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butilo (3,9 g, rendimiento: 97 %). CL - EM: (ESI, m / z) = 682 [M + Na]+ Una suspension de 4-(3- (8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 0,76 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0,038 mmol), Xantphos (44 mg, 0,076 mmol), MeNH2HCl (77 mg, 1,14 mmol) y Na2CO3 (242 mg, 2,28 mmol) en tolueno (10 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por pre-TLC (DCM / MeOH = 10 : 1 como un disolvente en elucion) para dar 4-(4-cloro-3-(N-metil-8- (metilcarbamoil)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (390 mg, rendimiento: 80 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 7,59 - 7,26 (m, 8 H, ArH, NH), 4,26 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, CH2), 3,57 - 2,80 (m, 18 H, CH2, CH3), 1,47 (s, 9 H, CH3)
Una solucion de HCl en EtOAc (4 M, 20 ml) se anadio lentamente en una solucion de 4-(4-cloro-3-(N-metil-8- (metilcarbamoil)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (390 mg, 0,61 mmol) en EtOAc (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante la noche. Los solidos se filtraron y se lavaron con EtOAc, se secaron para dar 333 (250 mg, rendimiento 71 %). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz): 8 7,767,42 (m, 7 H, ArH, NH), 6,90 (s, 1 H, =CH), 4,23-2,89 (m, 19 H).CL - EM: (ESI, m/z) = 539 [M + H]+, 561 [M + Na]+
Ejemplo__________334 N2-(2-cloro-5-(piperazina-1-carbonil)fenil)-N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-
dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida 334 (compuesto de referencia)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una suspension de 4-(3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4- clorobenzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 0,76 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0,038 mmol), Xantphos (44 mg, 0,076 mmol), MeSO2(CH2)2NH2HCl (182 mg, 1,14 mmol) y Na2CO3 (242 mg, 2,28 mmol) en tolueno (10 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por pre-TLC (DCM : MeOH = 10:1 como un disolvente en elucion) para dar 4-(4-cloro-3-(N-metil-8-(2-(metil-sulfonil)etilcarbamoil)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-
carboxamido)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, rendimiento 63 %). rMN de *H (CDCl3, 400 MHz): 8 7,60 - 7,34 (m, 8 H, ArH, NH), 4,26 - 2,80 (m, 22 H, CH2, CH3), 1,48 (s, 9 H, 3CH3). Una solucion de HCl en EtOAc (4 M, 20 ml) se anadio lentamente en una solucion de 4-(4-cloro-3-(N-metil-8-(2-(metilsulfonil)etilcarbamoil)-
4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,48 mmol) en EtOAc (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante la noche. Los solidos se filtraron y se lavaron con EtOAc, se secaron para dar 334 (176,6 mg, rendimiento: 55 %). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz): 8 7,77 - 7,44 (m, 7 H, ArH, NH), 6,93 (s, 1 H, =CH), 4,24 - 3,04 (m, 23 H). CL - EM: (ESI, m / z) = 631 [M + H]+
Ejemplo 335 5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-ilamina 335 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (268 mg, 1,2 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante dCm (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 335 (179,7 mg, rendimiento: 38 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,54 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,92-7,87 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,73 - 7,72 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,26 (s, 2 H), 3,11 (s, 2 H). ESI - EM: m / z = 475 [M + H+]
Ejemplo 336 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno 336 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 2-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridina (262 mg, 1,2 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante dCm (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 336 (168,7 mg, rendimiento: 36 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,04 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,91 - 7,87 (m, 2 H), 7,76 - 7,71 (m, 1 H), 7,48 - 7,45 (m, 2 H), 7,36 - 7,34 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 2,52 (s, 3 H). ESI - EM: m / z = 474 [M + H+]
Eiemplo 337 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1 -tia-10- aza-benzo[e]azuleno 337 (compuesto de referencia)
9- Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 2-Metoxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (298 mg, 1,2 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante dCm (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 337 (120,8 mg, rendimiento: 24 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,29 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,92-7,81 (m, 1 H), 7,70 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,51 - 7,41 (m, 3 H), 7,24 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,19 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H). ESI - EM: m / z = 504 [M + H+]
Ejemplo 338 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(5-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-
10- aza-benzo[e]azuleno 338 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 4-[4-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-morfolina (370 mg, 1,2 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,10 mmol) y CH3CN-H2O (1 : 1,4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 338 (211 mg, rendimiento: 38 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,69 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,96-7,90 (m, 1 H), 7,85 - 7,70 (m, 2 H), 7,52 - 7,41 (m, 2 H), 7,17 (s, 2 H), 3,75 - 3,72 (m, 4 H), 3,13 (s, 6 H), 2,32 (s, 3 H). ESI - EM: m/z = 559 [M + H+]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (470 mg, 1,0 mmol), a partir del procedimiento para 249, Dimetil-amina (98 mg, 1,2 mmol), DIPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en l0 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 339 (61,4 mg, rendimiento: 12 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,74 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,91 - 7,87 (m, 1 H), 7,73 - 7,71 (m, 2 H), 7,42 - 7,40 (m, 2 H),
7,19 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,16-3,11 (m, 8 H). ESI -
EM: m / z = 503 [M + H+]
Ejemplo 340 2-(5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-ilamino)-etanol 340 (compuesto de referencia)
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (470 mg, 1,0 mmol), a partir del procedimiento para 249, 2-Metanosulfonil-etilamina (147 mg, 1,2 mmol), DlPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 340 (68,9 mg, rendimiento: 14 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,63 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,90-7,85 (m, 2 H), 7,70-7,70 (m, 2 H), 7,41 -7,38 (m, 2 H), 7,19 (s, 2 H),
6,90 - 6,88 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 3,56 - 3,55 (m, 2 H), 3,40 - 3,38 (m, 2 H),
3,15 (s, 2 H). ESI - EM: m/z = 519 [M + H+]
Ejemplo 341 (5-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piridin-2-il)-(2-metoxi-etil)-amina 341 (compuesto de referencia)
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (470 mg, 1,0 mmol), a partir del procedimiento para 249, 2-Metoxi-etilamina (90 mg, 1,2 mmol), DIPEA (340 mg, 3 mmol) y NMP (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 150 °C durante 120 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante dCm (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vacfo, y se purificaron por HPLC preparativa para dar 341 (105,5 mg, rendimiento: 20 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,63 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,94 - 7,88 (m, 2 H), 7,76 - 7,68 (m, 2 H), 7,46 - 7,38 (m, 2 H), 7,21 (s, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,49 (s, 4 H), 3,29 (s, 3 H), 3,15 (s, 2 H). ESI - EM: m/z = 533 [M + H+]
Ejemplo 342 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-piridin-3-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 342 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y acido piridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 342 (0,120 g, 22 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,91 (d, J = 1,7, 1 H), 8,72 (d, J = 2,3, 1 H), 8,57 (dd, J = 7,2, 3,7, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,0, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,9, 4,8, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4, 1 H), 5,79 (dt, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,44 (t, J = 4,9, 2 H), 3,49 (t, J = 4,9, 2 H), 1,57 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 390,1 (M + H)
Ejemplo_______343 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(5-metoxi-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 343 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina se hicieron reaccionar para dar 343 (0,062 g, 60 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,72 (d, J = 2,4, 1 H), 8,50 (d, J = 1,8, 1 H), 8,29 (d, J = 2,7, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,4, 2,4, 1 H), 7,64 (dd, J = 2,6, 2,0, 1 H), 7,21 (d, J = 8,4, 1 H), 5,82 (dd, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,43 (t, J = 5,0, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 5,0, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 420,1 (M + H)
Ejemplo 344 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-etilamina 344 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}- isoindol-1,3-diona para dar acido N-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etil]-ftalamico. EM (ESI+) 610,1
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65
A una solucion de acido N-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etil]-ftalamico (0,2000 g, 0,0003281 moles) en etanol (3 ml, 0,05 moles) se anadio hidrazina (0,01133 ml, 0,0003609 moles). La mezcla se calento hasta 60 °C durante la noche, se enfrio hasta TA y se concentro a vado. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 344 (13,6 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 462,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,31 -8,25 (m, 3 H), 7,99 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,33 (d, J = 1,8, 1 H), 5,87 (q, J = 8,7, 2 H), 4,40 (t, J = 5,0, 2 H), 4,11 (t, J = 6,3, 2 H), 3,47 (t, J = 5,0, 2 H), 2,98 (t, J = 6,3, 2 H)
Ejemplo 345 2-Hidroxi-1-(3-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-azetidin-1-il)-propan-1-ona 345 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 se hizo reaccionar con 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo para dar ester terc-butilico del acido 3-{4-[2-(2-Isopropil-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-azetidina-1-carboxflico que se uso sin purificacion.
Ester terc-butilico del acido 3-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8- il]-pirazol-1-il}-azetidina-1-carboxflico (2,2 mmol) se disolvio en 5 ml de cloruro de metileno y se trato con 2 ml de acido trifluoroacetico. Despues de 2 h, el tratamiento acuoso y la concentracion de las fases organicas dieron la azetidina desprotegida en bruto como un solido incoloro que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. 8-(1- Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno en bruto (190 mg) se disolvio en 3 ml de THF y se trato de forma secuencial con DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol), acido lactico (0,10 l, 1,3 mmol) y HATU (333 mg, 0,88 mmol). Despues de 2 ha TA, el tratamiento acuoso y la extraccion con acetato de etilo dieron un solido en bruto que se purifico por HPLC de fase inversa para dar 345 como un solido incoloro (35 mg, 16 %). CL - EM: 506,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,11 (s, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 5,28 (m,, 1 H), 5,235,17 (m, 1 H), 4,80 - 4,69 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,34 (m, 1 H), 4,22 - 4,12 (m, 2 H), 3,45 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Ejemplo 346 2-{4-[2-(4-Isopropil-5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8- il]-pirazol-1-il}-etanol 346 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 8-bromo-2-(4-isopropil-5-trifluorometil-4H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. De forma subsiguiente al acoplamiento de Suzuki, la desproteccion del tetrahidropiranil eter se logro mediante la adicion de HCl 2 N a la mezcla de reaccion en bruto. La purificacion por HPLC de fase inversa dio 346 como un solido incoloro (112 mg). CL - EM: 491,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,27 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,45 - 5,29 (m, 1 H), 4,91 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,77 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,70 (t, J = 11,9 Hz, 6 H)
Ejemplo 347 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-propan-1-ol 347 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), 1-(trimetilsililoxi)propan-2-amina (211 mg, 1,44 mmol), BuONa (47 mg, 0,48 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,1 mmol) y X-phos (68 mg, 0,144 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 125 °C durante 7 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro sobre celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC (EtOAc) y pre-HPLC para dar 40 mg de 347 (rendimiento: 13 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,49 (q, J = 5,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,12-6,99 (m, 4 H), 6,21 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,20-3,04 (m, 8 H), 2,28 (s, 1 H), 1,19-1,15 (m, 3 H). CL - EM (ESI): m/z = 456 [M + H]+
Ejemplo 348 1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piperazin-1-il)-etanona 348 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-l-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (208 mgx4, 2,0 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (445 mg, 2,4 mmol), Pd(OAc) (45 mg, 0,20 mmol), X-phos (95 mg, 2,0 mmol), t-BuONa (460 mg, 4,0 mmol) y dioxano (4 ml) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 112 °C durante 7 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado y se purificaron por TLC preparativa (DCM / EtOAc = 10 : 1) para dar ester terc- butflico del acido 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il)- piperazina-l-carboxflico (612 mg, rendimiento: 54 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,30 (s, 1 H), 7,99-7,90 (m, 1 H), 7,79- 7,70 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,19 (s, 4 H), 4,044,02 (m, 4 H), 3,44 (m, 1 H), 3,12 (s, 1 H), 1,57 (s, 9 H) ESI - EM: m / z = 567 [M + H+] ester terc-butflico del acido 4-
5
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{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-piperazina-1- carboxflico (0,61 g, 1,08 mmol) se disolvio en EtOAc, y EtOAc-HCl se anadio gota a gota en la solucion. Y a continuacion la mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro para recoger el solido. El solido resultante se lavo mediante DCM (10 ml) para dar 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperazin-1-il-4,5- dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno como sal de HCl (420 mg, rendimiento: 77 %). rMn de 1H (D2O, 400 MHz): 8 8,05 (s, 1 H), 7,45 - 7,39 (m, 1 H), 7,23 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,99 (d,
J =1,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,39 (s, 4 H), 3,19 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H) ESI - EM:
m/z = 503 [M + H+] 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperazin-1-il-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno (150 mg, 0,3 mmol) se disolvio en THF (20 ml) y se anadio DIPEA (155 mg, 1,2 mmol). Cloruro de acetilo (28 mg, 0,36 mmol) se anadio gota a gota en la solucion. Y a continuacion la mezcla de reaccion se agito a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado, y a continuacion se disolvio en DCM. La mezcla se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se concentro a vado y se purifico por TLC prep. (DCM / EtOAc = 10 : 1) para
dar 348 (42,6 mg, rendimiento: 28 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 8,29 (s, 1 H), 7,97 - 7,88 (m, 1 H), 7,78 (t,
J = 2,4 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 - 7,24 (m, 2 H),6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3,63 (s, 4 H), 3,33 (s, 4 H), 3,11 (s, 2 H), 2,07 (s, 3 H). ESI - EM: m / z = 509 [M + H+]
Ejemplo 349 1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-
[1,4]diazepan-1-il)-etanona 349 (compuesto de referencia)
El compuesto 350 (70 mg, 0,14 mmol) se disolvio en THF, se anadio DIPEA (56 mg, 0,56 mmol), y cloruro de acetilo (14 mg, 0,17 mmol) se anadio en la solucion. Y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado, a continuacion se disolvio en DCM. La capa organica se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se concentro a vado y se purifico por TLC (DCM / EtOAc = 4: 1) para conseguir 349 (51,9 mg, rendimiento: 67 %) RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,30 (s, 1 H),8,16 (s, 1 H), 7,96 - 7,70 (m, 1 H), 7,35 - 7,29 (m, 1 H), 7,28 - 7,25 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,20-7,16 (m, 1 H), 6,97 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,68 (s, 2 H),
3,30 (s, 6 H), 3,10 (s, 2 H), 1,70 (s, 3 H), 1,28 (t, J= 6,0 Hz, 1 H). ESI - EM: m/z = 523 [M + H+]
Ejemplo 350 9-[1,4]Diazepan-1-il-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azuleno 350 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol), 1,4-diazepano (120 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (210 mg, 0,3 mmol), X-phos (142 mg, 0,3 mmol), t-BuONa (576 mg, 6 mmol) y dioxano (6 ml) se anadieron a 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 112 °C durante 7 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion. El agua se anadio y se extrajo por DCM (50 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado, y se separaron por columna (DCM / EtOAc = 4:1) para conseguir 350 (120 mg, rendimiento: 25 %). RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): 8 8,04 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,67 - 7,65 (m, 1 H), 7,50 - 7,46 (m, 1 H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,02 (s,
1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,37 - 3,31 (m, 4 H), 2,87 (d,
J = 4,4 Hz, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,57 (s, 2 H), 1,59 (s, 2 H). ESI - EM: m / z = 481 [M + H+]
Ejemplo 351 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-
4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 351 (compuesto de referencia)
A una solucion del compuesto 316 (100 mg, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio una solucion de borano / dimetilsulfano (10 moles /1, 2 ml) gota a gota a 0 °C. Despues de que se hubiera completado la adicion, la mezcla de reaccion se agito a esa temperatura durante 30 min y a continuacion se dejo calentar hasta 50 °C. Despues de agitar durante otra hora la mezcla de reaccion se interrumpio mediante la adicion de 15 ml de metanol y 5 ml de una solucion acuosa de HCl 1 M lentamente. La mezcla se agito a TA durante 2 horas antes de la
concentracion para dar el residuo. La mezcla se trato con diclorometano y agua. La capa organica se concentro a
sequedad y el producto en bruto se purifico por pre-TLC (Hexanos / EtOAc = 1 : 1) para dar 60 mg de 351. (Rendimiento: 61 %) RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7. 09 - 6,97 (m, 4 H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,84 - 3,80(m, 2 H), 3,27 (q, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,07 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,84 (d, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,57-2,51(m, 2 H), 1,22- 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). CL - EM (ESI): m/z = 577 [M + H]+
Ejemplo 352 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}- piperazin-2-ona 352 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,24 mmol), piperazin-2-ona (48 mg, 0,48 mmol), BuONa (47 mg, 0,48 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,2 mmol) y X-phos (23 mg,0,048 mmol) en dioxano (2 ml) se burbujeo con N2 durante 10 min y a continuacion se agito a 115 °C durante 5 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro por celite. El filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC (EtOAc) y pre-HPLC para dar 15 mg de 352 (rendimiento: 13 %) RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H, ArH), 7,49-6,96 (m, 5 H), 6,41 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,19 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,06 (t, J = 4,8 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 481 [M + H]+
5
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20
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60
65
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (208 mg, 0,5 mmol), 1-(4-aminopiperidin-1-il)etanona (170 mg, 0,6 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), X-phos (14 mg, 0,05 mmol), t-BuONa (115 mg, 1,0 mmol) y dioxano (2,0 ml) se anadio a 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento
por microondas a 112 °C durante 7 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio
agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado y se purificaron por TLC preparativa (DCM / EtOAc = 10 : 1) para conseguir 353 (115 mg, rendimiento: 44 %). RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,24 (s, 1 H), 7,87 - 7,83 (m, 1 H), 7,70 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),4,14 - 4,03 (m, 4 H), 3,69-3,66 (m, 2 H), 3,06-3,04 (m, 2 H), 2,64 (t, J =2,0 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 1,88-1,78
(m, 2 H), 1,23 - 1,22 (m, 2 H). ESI - EM: m / z = 523 [M + H+]
Ejemplo 354 2-Metil-1-{4-[2-(2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-propan-2-ol 354 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-(2-piridin-4-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]- propan-2-ol para dar 354. EM (ESI+) 500,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,3, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,26 (d, J = 1,8, 1 H), 7,23-7,19 (m, 2 H), 6,12 (s, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,35 (t, J = 5,0, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,43 (t, J = 5,0, 2 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 355 2-Metil-1-(4-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-imidazol-2-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-propan-2-ol 355 (compuesto de referencia)
A una solucion de 8-Bromo-2-(1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,430 g, 1,23 mmol;) en N,N-Dimetilformamida (17,2 ml, 222 mmol) se anadio carbonato de cesio (0,805 g, 2,47 mmol;). Despues de 45 min. 2-yodo-1,1,1-trifluoro-etano (0,241 ml, 2,47 mmol) se anadio a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C 4 h. La reaccion se interrumpio con agua a continuacion se extrajo con EtOAc 2 x. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatograffa (EtOAc/Hex) (con elucion al 35 %) para dar 8-Bromo-2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-imidazol-2-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno. EM: (ESI+) = 330,1.
8-Bromo-2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-imidazol-2-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (110,0 mg, 0,2557 mmol) se disolvio en Acetonitrilo (0,534 ml, 10,2 mmol) y con 2,00 M disueltos de carbonato de potasio en agua (0,256 ml). Degas mediante burbujeo de nitrogeno durante 5 min. La reaccion se cargo con 2-metil-1-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (102 mg, 0,384 mmol) a continuacion Tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (41,36 mg, 0,03579 mmol). La reaccion se calento en un microondas a 140 C durante 10 min. La reaccion se enfrio hasta TA a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa para dar 355. EM: (ESI+) = 490,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J =1,2 Hz, 1 H), 5,74 (q, J = 8,9 Hz, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,37 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,40 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 356 3-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-4,4- dimetil-oxazolidin-2-ona 356 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 1-(1-Hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea
Siguiendo el procedimiento en el documento US2008 / 45579, 2008, 2-amino-2-metilpropan-1-ol se acoplo con benzoilisotiocianato para dar N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilcarbamotioil)benzamida que se hizo reaccionar a continuacion con hidroxido de litio para dar 1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 7,09 (s, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 3,44 (s, 2 H), 1,30 (s, 6 H)
Etapa 2: 2-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-ilamino)-2-metilpropan-1-ol
Una mezcla de 0,67 g (5,0 mmol) de 1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea y 1,60 g (5,00 mmol) de 4,8-dibromo-3,4- dihidro-2Hbenzo[b]oxepin-5-ona en 30 ml de etanol se calento bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentro, el residuo se purifico sobre columna de gel de sflice eluyendo el producto con un 10 % de metanol en diclorometano. Rendimiento 1,38 g (75 %). EM (ESI+): 369,3
Etapa 3: 3-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona
Trifosgeno (148 mg, 0,500 mmol) se anadio a una mezcla de 185 mg (0,500 mmol) de 2-(8-bromo-4,5- dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-ilamino)-2-metilpropan-1-ol y 0,522 ml (3,00 mmol) de diisopropiletilamina en
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7,0 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas y se concentro a vado. El residuo se repartio entre acetato de etilo y 5 % de acido dtrico acuoso. Los extractos organicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vado. Rendimiento 194 mg (98 %). EM (ESI+): 396,3
Etapa 4:
3-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona se acoplo con 2-metil-1-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol para dar 356. Rendimiento 22 %. EM (ESI+): 455,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,16 (d, J = 8,3, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,24 (d, J = 1,8, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,32 (d, J = 6,9, 4 H), 4,05 - 4,00 (m, 2 H), 3,25 (t, J = 5,0, 2 H), 1,76 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 357 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-piperidin-1- il}-acetamida 357 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 319, sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se alquilo con bromoacetamida para dar 357 aislado como un solido de color blanco (167 mg, 86 %). CL-EM: Rt = 7,55 min, [M + H]+= 453. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,23 (1 H, d, J = 2,30 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J = 8,34, 2,37 Hz), 7,10 (2 H, s), 6,95 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 5,79 - 5,68 (1 H, m), 4,33-4,27 (2 H, m), 3,41 -3,35 (2 H, m), 2,92-2,81 (4 H, m), 2,50 (1 H, m), 2,17 (2 H, dd, J = 12,36, 10,20 Hz), 1,78 (2 H, d, J = 12,48 Hz), 1,73-1,61 (2 H, m), 1,53 (6 H, d, J = 6,61 Hz)
Ejemplo 358 (R)-2-Hidroxi-1-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- piperidin-1 -il}-propan-1 -ona 358 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 318, sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar para dar 358 aislado como un solido de color blanco (90 mg, 45 %). CL - EM: Rt= 11,57 min, [M + H]+ = 468. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,19 (1 H, d, J = 2,28 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 8,35 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 5,78 - 5,70 (1 H, m), 4,83 (1 H, s), 4,48 (1 H, d, J = 12,45 Hz), 4,42 (1 H, q, J = 6,52 Hz), 4,30 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 4,08 (1 H, s), 3,38 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,09 (1 H, t, J = 13,26 Hz), 2,84-2,75 (1 H, m), 2,71 -2,59 (1 H, m), 1,84 (2 H, d, J = 12,55 Hz), 1,57- 1,47 (8 H, m), 1,17 (3 H, t, J = 5,38 Hz)
Ejemplo 359 (S)-2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- azetidin-1-il}-propan-1-ona 359 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 318, 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno y L-lactato de sodio se hicieron reaccionar en DMF para dar 359. CL-EM: Rt = 10,69 min, [M + H]+ = 440. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,36 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,20 - 7,11 (1 H, m), 7,09 - 7,01 (1 H, m), 5,84-5,75 (1 H, m), 4,62-4,30 (4 H, m), 4,26-4,07 (3 H, m), 3,98- 3,87 (1 H, m), 3,43- 3,35 (2 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,65 Hz), 1,32 (3 H, dd, J = 10,70, 6,64 Hz). 1 Intercambiable no observado
Ejemplo 360 N2-(2-cloro-5-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)fenil)-N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-
2.8- dicarboxamida 360 (compuesto de referencia)
A una mezcla de acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carbox-amido)-4-clorobenzoico (2,5 g, 5,07 mmol) en THF (50 ml) se anadio EDCI (1,94 g, 10,14 mmol), HOBt (1,03 g, 7,61 mmol), DIPEA (5 ml) y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0,83 g, 7,61 mmol) de forma secuencial bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (con elucion mediante hexanos: EtOAc =1:2) para dar 8-bromo-N-(2-cloro-5-(3-hidroxiazetidina- 1-carbonil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamida (1,6 g, rendimiento 58 %). CL-EM: (ESI, m/z) = 547 [M + H]+
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (500 mg, 0,91 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,046 mmol), Xantphos (53 mg, 0,091 mmol), MeN^HCl (92 mg, 1,37 mmol) y Na2CO3 (289 mg, 2,73 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (DCM: MeOH = 20:1 como un disolvente en elucion) para dar un solido de color blanco que se lavo con MeOH y se seco para dar 360 (221,5 mg, rendimiento 46 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 8,43 (m, 1 H, NH), 7,87 - 7,43 (m, 6 H, ArH), 6,65 (s, 1 H, =CH), 5,52 (d, J = 6,4 Hz, 1 H, OH), 4,48-2,75 (m, 15 H). CL - EM: (ESI, m/z) = 526 [M + H]+
Ejemplo 361 N2-(2-cloro-5-((S)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-
2.8- dicarboxamida 361 (compuesto de referencia)
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A la mezcla de acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carbox-amido)-4-clorobenzoico (2,5 g, 5,07 mmol) en THF (50 ml) se anadio EDCI (1,94 g, 10,14 mmol), HOBt (1,03 g, 7,61 mmol), DIPEA (5 ml) y (S)-1- amino-propan-2-ol (0,57 g, 7,61 mmol) de forma secuencial bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se diluyo con agua. El precipitado resultante se lavo con agua y EtOAc para dar 8-bromo-N-(2-cloro-5-((S)-2-hidroxipropilcarbamoir)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]-tieno[2,3-d]oxepin-2- carboxamida (2,0 g, rendimiento 72 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,62-6,60 (m, 8 H, NH, ArH), 4,77 (d, J= 4,8 Hz, 1 H, OH), 4,18 (s a, 2 H, CH2), 3,79-3,75 (m, 1 H, CH), 3,31 (s, 3 H, NCH3), 3,19 (s a, 2 H, CH2), 2,94 (s a, 2 H, CH2), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3 H, CH3). CL - EM: (ESI, m / z) = 549 [M + H]+
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-((S)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (500 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), Xantphos (58 mg, 0,01 mmol), MeN^HCl (101 mg, 1,50 mmol) y Na2CO3 (318 mg, 3,00 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, se diluyo con agua. El precipitado resultante se lavo con agua y DCM, se seco para dar 361 (158,9 mg, rendimiento 30 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,63 - 7,43 (m, 8 H, NH, ArH), 6,62 (s, 1 H, =CH), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 1 H, OH), 4,18 (s a, 2 H, CH2), 3,78 - 3,76 (m, 1 H, CH), 3,32 (s, 3 H, NCH3), 3,24 (s a, 2 H, CH2), 2,98 (s a, 2 H, CH2), 2,75 (d, J = 4,4 Hz, 3 H, NCH3)., 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3 H, CH3). CL - EM: (ESI, m/z) = 528 [M + H]+, 550 [M + Na]+
Ejemplo 362 1-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-
ilamino}-azetidin-1-il)-etanona 362 (compuesto de referencia)
El compuesto 435 (150 mg, 0,3 mmol) se disolvio en THF y se anadio DIPEA. Cloruro de acetilo se anadio gota a gota en la solucion. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado, y se disolvio en DCM. La capa organica se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se concentro a vado y se purifico por TLC prep. (DCM / EtOAc = 10 : 1) para dar 362 (15 mg, 10 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,36 (s, 1 H), 8,02 - 7,92 (m, 1 H), 7,83 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1 H),
7.31 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),4,38 - 4,35 (m, 2 H), 4,25 - 4,16 (m, 4 H), 3,74 (s, 1 H), 3,24 (s, 2 H), 1,89 (s, 3 H). ESI - EM: m / z = 495 [M + H+]
Ejemplo 363 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1- metanosulfonil-azetidin-3-il)-amina 363 (compuesto de referencia)
Azetidin-3-il-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-amina (452 mg, 1,0 mmol), cloruro de metanosulfonilo (136 mg, 1,2 mmol), DIPEA (260 mg, 2,0 mmol) se disolvio en THF (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 hora. La CL-EM indico que la reaccion se hada completado. A la mezcla de reaccion se anadieron 20 ml de agua, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por pre- HPLC para dar 363 (57,2 mg, rendimiento: 11 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,50 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H),
8.31 (s, 1 H), 7,97-7,91 (m, 2 H), 7,77-7,72 (m, 2 H), 7,48 -7,43 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,33 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 2,75 (s, 6 H). ESI - EM: m/z = 531 [M + H+]
Ejemplo 364 N-(1-Acetil-azetidin-3-il)-N-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azulen-9-il}-acetamida 364 (compuesto de referencia)
El compuesto 435 (150 mg, 0,3 mmol) se disolvio en THF y se anadio DIPEA. Cloruro de acetilo se anadio gota a gota en la solucion. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito adicionalmente a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado y se disolvio en DCM. La capa organica se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se concentro a vado y se purifico por TLC prep. (DCM / EtOAc = 10 : 1) para dar 364 (20 mg, rendimiento: 12 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,02 (s, 1 H), 7,74 - 7,72 (m, 1 H), 7,41 - 7,37 (m, 2 H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 4,28-4,24 (m, 4 H), 4,03 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,56-3,53 (m, 1 H), 3,08 (s, 1 H), 3,24 (s 2 H), 1,91 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H). ESI - EM: m/z = 536 [M + H+]
Ejemplo 365 2-{[2-cloro-5-((R)-2-hidroxi-propilcarbamoil)-fenil]-metil-amida} 8-metilamida del acido 4,5-Dihidro-6-oxa- 1-tia-benzo[e]azuleno-2,8-dicarboxflico 365 (compuesto de referencia)
A una mezcla de acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzoico (3 g, 6,09 mmol) en THF (50 ml) se anadio EDCI (2,34 g, 12,18 mmol), HOBt (1,23 g, 9,13 mmol), DIPEA (5 ml) y (R)-1- amino-propan-2-ol (0,69 g, 9,13 mmol) de forma secuencial bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se diluyo con agua. El precipitado resultante se lavo con agua y EtOAc para dar 8-bromo-N-(2-cloro-5-((R)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidro-benzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2- carboxamida (2,7 g, rendimiento 81 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,62 (t, J = 5,2 Hz, 1 H, NH), 8,11 - 6,11 (m, 7 H, ArH), 4,77 (d, J = 4,4 Hz, 1 H, OH), 4,18 (s a, 2 H, CH2), 3,81 -3,75 (m, 1 H, CH), 3,32 (s, 3 H, NCH3), 3,19 (s a, 2 H, CH2), 2,94 (s a, 2 H, CH2), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3 H, CH3). CL - EM: (ESI, m / z) = 549 [M + H]+
La suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-((R)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (500 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), Xantphos (58 mg, 0,01 mmol), MeN^HCl (101 mg, 1,50 mmol) y Na2CO3 (318 mg, 3,00 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C
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bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, se diluyo con agua. El precipitado resultante se lavo con agua y DCM, el producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar 365 (52,3 mg, rendimiento 10 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,63 - 7,43 (m, 8 H, NH, ArH), 6,61 (s, 1 H, =CH), 4,78 (s.a., 1 H, OH), 4,20 (s.a., 2 H, CH2), 3,80 - 3,79 (m, 1 H, CH), 3,35 - 2,66 (m, 10 H, CH3, CH2), 2,98 (s.a., 2 H, CH2), 2,75 (d, J = 4,4 Hz, 3 H, NCH3)., 1,07- 0,97 (m, 3 H, CH3). CL - EM: (ESI, m/z) = 528 [M + H]+
Ejemplo_______366 1-(4-{2-[5-Amino-2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol 366 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina se hizo reaccionar con 2-metil-1-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 366. CL - EM: 536,1.
Ejemplo 367 1-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- 2-metil-propan-2-ol 367 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 se hizo reaccionar con 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 367. CL - EM: 451,1
Ejemplo 368 1-{4-[2-(5-Amino-2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol 368 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina se hizo reaccionar con 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 368. CL - EM: 466,2.
Ejemplo 369 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-[1-((R)-2-Hidroxi-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 369 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 277, (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 9-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (418 mg, 1,02 mmol) y (R)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol-1- il)propan-2-ol (307,4 mg, 1,22 mmol) se hicieron reaccionar para dar 369 (44,8 mg, 10 % de rendimiento, M + 1 457,1).
Ejemplo 370 5-(8-Azetidin-3-il-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol 370 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 419, 5-(8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4- triazol (313,4 mg, 0,803 mmol) se disolvio en N,N-dimetilacetamida y se purgo con nitrogeno. Se anadio [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1:1) (32,8 mg, 0,04 mmol) y yoduro de cobre (I) (15,3 mg, 0,08 mmol). Se burbujeo en nitrogeno durante 10 minutos. Se anadio yoduro de (1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinc (II) (279,8 mg, 0,80 mmol) en 2,8 ml DMA. Se calento a 80 °C durante la noche. La complecion de la reaccion se confirmo por CL - EM. Se diluyo la mezcla de reaccion con HCl 1 My se extrajo 3-(2- (1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo con acetato de etilo. Se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vado. Se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0 a 50 % de acetato de etilo en hexanos). Se concentro a vado y se volvio a disolver el residuo en 10 ml de 1,4-dioxano. Se anadieron 5 ml de HCl 4 N en dioxano y se dejo agitar durante 2 horas. La complecion de la desproteccion se confirmo por CL - EM. Se concentro a vado y se purifico por HPLC para dar 370 (33,3 mg, 11 % de rendimiento, M = 1 367,1)
Ejemplo 371 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidin-1-il}- acetamida 371 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento de 319, 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno y bromoacetamida se hicieron reaccionar en DMF para dar 371 (111 mg, 53 %). CL - EM: Rt = 6,96 min, [M + H]+ = 425. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCh): 8,31 (1 H, d, J = 2,35 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,17 (1 H, dd, J = 8,28,
2,36 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 7,01 - 6,85 (1 H, m), 5,91 - 5,83 (1 H, m), 5,41 (1 H, s), 4,37 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 3,89 (2 H, t, J = 7,36 Hz), 3,81 - 3,73 (1 H, m), 3,43 - 3,34 (4 H, m), 3,22 (2 H, s), 1,63 (6 H, d, J = 6,65 Hz)
Ejemplo 372 9-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-azetidin-3-il]-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 372 (compuesto de referencia)
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Una mezcla de 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,18 g, 0,49 mmol), 2,4-difluorobenzaldel'ndo (64 pl, 0,59 mmol) y tamices moleculares de 4 A en cloroformo (7 ml) se calento hasta reflujo durante 3,5 horas. Despues del enfriamiento, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,50 g,
2,36 mmol) y la mezcla se agito a TA durante la noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con un 10 % de MeOH / DCM (x 4) y la fase organica combinada se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 50 - 100 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 372 (122 mg, 50 %). CL - EM: Rt = 8,65 min, [M + H]+ = 494. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCls): 8,31 (1 H, d, J = 2,33 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,33 (1 H, q, J = 7,71 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 8,27, 2,33 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 6,86 - 6,74 (2 H, m), 5,94 - 5,84 (1 H, m), 4,37 (2 H, t, J = 5,06 Hz),
3.83 - 3,73 (3 H, m), 3,68 (2 H, s), 3,39 (2 H, t, J = 5,07 Hz), 3,29 - 3,23 (2 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,65 Hz)
Ejemplo 373 9-[1-(2-Cloro-bencil)-azetidin-3-il]-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 373 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 372, una mezcla de 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,18 g, 0,49 mmol) y 2-clorobenzaldel'ndo dio 373 (123 mg, 51 %). CL-EM: Rt = 8,80 min, [M + H]+ = 492 / 494. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,34 (1 H, d, J = 2,34 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 7,55 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 7,76, 1,47 Hz), 7,24 - 7,13 (3 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 5,95 - 5,82 (1 H, m), 4,40 - 4,34 (2 H, m), 3,90 - 3,83 (2 H, m), 3,85 - 3,76 (3 H, m), 3,42 - 3,36 (2 H, m), 3,35 - 3,28 (2 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,65 Hz)
Ejemplo 374 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-pirrolidin-3-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 374 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 375, ester terc-butflico del acido 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirrolidina-1-carboxflico se trato con un acido. El producto en bruto se purifico por trituracion con EtOAc que contema unas pocas gotas de MeOH para dar 374 como un solido de color pardo palido (5,8 mg, 34 %). CL - EM: Rt = 7,68 min, [M + H]+ = 382. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 9,11 (2 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 8,21 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J = 8,26, 1,86 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 1,80 Hz), 5,81 - 5,71 (1 H, m), 4,35-4,29 (2 H, m), 3,57 (1 H, dd, J = 11,24, 8,03 Hz), 3,45-3,31 (4 H, m), 3,23-3,12 (1 H, m), 3,11 -2,99 (1 H, m), 2,37-2,27 (1 H, m), 1,97- 1,85 (1 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 375 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 375 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 235, ester terc-butflico del acido 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxflico y una relacion de 1:3 de TFA: DCM dio 375 aislado como un solido de color pardo (2,18 g, 87 %). CL - EM: Rt = 2,90 min, [M + H]+ = 396
Como alternativa, a una suspension de ester terc-butilico del acido 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxflico (470 mg, 0,95 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio HCl 1 M en eter (1,9 ml, 1,90 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 18 horas a continuacion las sustancias volatiles se retiraron a vacfo. El residuo resultante se agito en dietil eter (20 ml) durante 20 minutos a continuacion el solido se retiro por filtracion y se trituro adicionalmente con una mezcla de MeOH y eter para dar 375 como un solido de color blanco (104 mg, 28 %). CL - EM: Rt = 7,82 min, [M + H]+ = 396. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,86 (2 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,03 (1 H, dd, J = 8,26, 1,83 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,81 - 5,71 (1 H, m), 4,31 (2 H, t, J = 5,01 Hz), 3,37 (2 H, t, J = 5,01 Hz), 3,30 (2 H, d, J = 12,46 Hz), 2,93 (2 H, d, J = 11,52 Hz),
2.84 - 2,75 (1 H, m), 1,92 - 1,75 (4 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 376 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidin-1-il}- etanol 376 (compuesto de referencia)
Una solucion de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-azetidin-3-il}-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (110 mg, 0,22 mmol) en MeOH (3 ml) y DCM (3 ml) se trato con HCl 4 N / dioxano
(2 ml, 8 mmol) y la mezcla se dejo reposar durante 3 horas a continuacion se concentro a vacfo. El residuo
resultante se trituro con dietil eter y se seco a vado. La purificacion adicional por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0 - 10 % de NH3 2 N / MeOH en DCM) dio 376 (29 mg, 32 %). CL - EM: Rt = 6,96 min, [M + H]+ = 412. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCls): 8,31 (1 H, d, J = 2,34 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 8,27, 2,35 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,26 Hz),
5,94 - 5,84 (1 H, m), 4,40 - 4,34 (2 H, m), 3,89 - 3,83 (2 H, m), 3,84 - 3,72 (1 H, m), 3,59 - 3,54 (2 H, m), 3,41 - 3,36
(2 H, m), 3,28 - 3,21 (2 H, m), 2,71 - 2,66 (2 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,65 Hz). 1 Proton intercambiable no visto
Ejemplo 377 1-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidin-1-il}- 2-metil-propan-2-ol 377 (compuesto de referencia)
Perclorato de litio (52 mg, 0,49 mmol) se anadio a THF (5 ml) seguido por 1,2-epoxi-2-metilpropano (0,43 ml, 4,9 mmol) y la mezcla se agito durante 10-15 minutos dando una solucion trasparente. Se anadio 9-azetidin-3-il-2-(2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,18 g, 0,49 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 72 horas a continuacion se concentro a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-10 % de MeOH en EtOAc) y el solido resultante se extrajo varias veces con eter. Los extractos de eter se concentraron a vado para dar 377 (77 mg, 97 %). CL - EM: Rt = 7,45 min, [M + H]+ = 440. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,28 (1 H, d, J = 2,34 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 8,29, 2,35 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 5,93 - 5,83 (1 H, m), 4,40 - 4,34 (2 H, m), 4,04 - 3,95 (2 H, m), 3,89 - 3,79 (1 H, m), 3,46 - 3,36 (4 H, m), 2,55 (2 H, s), 1,63 (6 H, d, J = 6,64 Hz), 1,15 (6 H, s). 1 Proton intercambiable no visto
Ejemplo 378 (S)-2-Hidroxi-1-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- piperidin-1 -il}-propan-1 -ona 378 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 358, usando acido L-(+)-lactico en lugar de acido D-(-)-lactico para dar 378 aislado como un solido de color blanco (126 mg, 63 %). CL-EM: Rt = 11,58 min, [M + H]+= 468. RmN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,19 (1 H, d, J = 2,29 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 5,79 - 5,69 (1 H, m), 4,80 (1 H, s), 4,51 - 4,37 (2 H, m), 4,33 - 4,27 (2 H, m), 4,16 - 3,98 (1 H, m), 3,41 - 3,35 (2 H, m), 3,16 - 3,02 (1 H, m), 2,84-2,75 (1 H, m), 2,71 -2,59 (1 H, m), 1,84 (2 H, d, J = 12,53 Hz), 1,57- 1,47 (8 H, m), 1,20-1,14 (3 H, m)
Ejemplo______380 2-Metil-1-(4-{2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-propan-2-ol 380 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]- propan-2-ol para dar 380. EM (ESI+) 506,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,32 (d, J = 8,3, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,32 (d, J = 1,7, 1 H), 5,47-5,35 (m, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,39 (t, J = 4,9, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,45 (t, J =5,0, 2 H), 3,05-2,95 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 2,22- 1,98 (m, 6 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 381 (S)-1-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8- il}-pirazol-1-il)-propan-2-ol 381 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con (S)-1-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan- 2-ol para dar 381. EM (ESI+) 477,1
Ejemplo 382 ciclohexil-(2-dimetilamino-etil)-amida del acido 8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 382 (compuesto de referencia)
A una solucion bien agitada de acido 8-[2-metil-1-(1H-pirazol-1-il)propan-2-ol)]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (0,211 mg, 0,546 mmol) en DmF (1,7 ml) a TA se anadio N1-ciclohexil-N2,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0,19 mmol), seguido por la adicion de DIPEA (0,46 ml, 2,7 mmol). Por ultimo, se anadio HATU (0,230 gramos, 0,600 mmol) y la mezcla de reaccion se calento como una pasta a TA durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a vado y se tomo en un gran volumen de EtOAc y el material organico se lavo con bicarbonato acuoso diluido, agua y a continuacion solucion salina y se seco (Na2SO4), a continuacion se concentro para dar un residuo. El material en bruto se purifico por RP - HPLC preparativa para dar 382 como un solido liofilizado. EM: (ESI+) = 558,3
Ejemplo 383 N2-(2-cloro-5-((2-hidroxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-
2,8-dicarboxamida 383 (compuesto de referencia)
A una mezcla de acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carbox-amido)-4-clorobenzoico (3 g, 6,09 mmol) en THF (50 ml) se anadio EDCI (2,34 g, 12,18 mmol), HOBt (1,23 g, 9,13 mmol), DIPEA (5 ml) y 2- (metilamino)etanol (0,69 g, 9,13 mmol) de forma secuencial bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se diluyo con agua. El precipitado resultante se lavo con agua y EtOAc para dar 8-bromo-N-(2-cloro-5-((2-hidroxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidro-benzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2- carboxamida (2,8 g, rendimiento: 87 %). Cl - EM: (ESI, m / z) = 549 [M + H]+
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-((2-hidroxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (400 mg, 0,76 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,045 mmol), Xantphos (44 mg, 0,076 mmol), MeN^HCl (77 mg, 1,14 mmol) y Na2CO3 (242 mg, 2,28 mmol) en tolueno (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por columna (EtOAc: MeOH = 10 : 1) para dar 383 (87,2 mg, rendimiento: 22 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,45 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,72 - 7,43 (m, 6 H), 6,73 (s, 1 H), 4,89 - 4,76 (m, 1 H), 4,20 - 4,04 (m, 2 H), 3,60-2,66 (m, 15 H). CL - EM: (ESI, m/z) = 528 [M + H]+
Ejemplo_______384 N2-(2-cloro-5-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)fenil)-N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-
dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida 384 (compuesto de referencia)
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Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-(3-hidroxiazetidina-1-carbonil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (400 mg, 0,73 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,037 mmol), Xantphos (42 mg, 0,073 mmol), MesO2(CH2)2NH2HCl (175 mg, 1,095 mmol) y Na2CO3 (232 mg, 2,19 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (DCM: MeOH = 20:1 como un disolvente en elucion) para dar un solido de color blanco que se lavo con MeOH y se seco para dar 384 (206,7 mg, rendimiento 46 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 8,74 (t, J =5,6 Hz, 1 H, NH), 7,876,61 (m, 7 H, ArH), 5,75 (d, J = 6,0 Hz, 1 H, OH), 4,48 - 2,99 (m, 19 H). CL - EM: (ESI, m/z) = 618 [M + H]+
Ejemplo__________385 N2-(2-cloro-5-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-
dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida 385 (compuesto de referencia)
Una suspension de acetato de 2-(3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4- clorobenzamido)etilo (400 mg, 0,69 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,045 mmol), Xantphos (40 mg, 0,069 mmol), MeSO2CH2CH2NH2HCl (165 mg, 1,04 mmol) y Na2CO3 (219 mg, 2,07 mmol) en tolueno (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por columna (EtOAc : MeOH = 10 : 1) para dar 385 (76,8 mg, rendimiento: 18 %). RMN
de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,70 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,07 - 7,41 (m, 6 H), 6,57 (s, 1 H),
4,72 (s, 1 H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,63 - 2,95 (m, 16 H). CL - EM: (ESI, m / z) = 606 [M + H]+
Ejemplo_______386 N2-(2-cloro-5-((2-hidroxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-
dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida 386 (compuesto de referencia)
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-((2-hidroxietil)(metil)carbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (400 mg, 0,76 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,045 mmol), Xantphos (44 mg, 0,076 mmol), MesO2CH2CH2NH2HCl (181 mg, 1,14 mmol) y Na2CO3 (242 mg, 2,28 mmol) en tolueno (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por columna (EtOAc : MeOH = 10 : 1) para dar 386 (56,9 mg, rendimiento: 12 %). RMN
de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,71 - 7,41 (m, 6 H), 6,70 (s, 1 H), 4,83 - 4,73 (m, 1 H), 4,18 -
4,15 (m, 2 H), 3,64-2,88 (m, 19 H). CL - EM: (ESI, m/z) =620 [M + H]+
Ejemplo_______387 N2-(2-cloro-5-((R)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-
dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida 387 (compuesto de referencia)
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-((R)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (500 mg, 0,91 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,045 mmol), Xantphos (53 mg, 0,091 mmol), MesO2(CH2)2NH2HCl (218 mg, 1,36 mmol) y Na2CO3 (289 mg, 2,73 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por pre-TLC (DCM: MeOH = 10:1 como un disolvente en elucion) para dar 387 (101,5 mg, rendimiento 18 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,73 (s, 1 H, NH), 8,60 (s, 1 H, NH), 8,12 - 7,45 (m, 6 H, ArH), 6,61 (s, 1 H, =CH), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, OH), 4,20 (s a, 2 H, CH2), 3,80 - 3,77 (m, 1 H, CH), 3,67-2,98 (m, 14 H, CH3, CH2), 1,06 (t, J = 5,2 Hz, 3 H, CH3). CL - EM: (ESI, m/z) = 542 [M + Na]+
Ejemplo 388 (S)-1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- il}-piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona 388 (compuesto de referencia)
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperazin-1-il-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,32 mmol), HATU (244 mg, 0,64 mmol) y DIPEA (165 mg, 1,28 mmol) se disolvio en DMF (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas. La CL - EM mostro que la reaccion se habfa completado. A la reaccion se anadio agua (15 ml), aparecio algo de solido. Esta se filtro, y el solido se recogio y se uso para la siguiente etapa directamente (140 mg rendimiento: 60 %). El residuo anterior (140 mg, 0,21 mmol) se disolvio en 5 ml de THF, y a continuacion NaOH (18 mg, 0,42 mmol) en 5 ml de agua se anadio gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA lentamente y se agito a TA durante 1 hora. Se evaporo para retirar la mayor parte del THF, se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a sequedad para dar 388 (45 mg, rendimiento: 40 %). RMN de 1H (CDCh, 400 MHz): 8 8,08 (s, 1 H), 7,54 - 7,51 (m, 1 H), 7,24 - 7,02 (m, 4 H), 6,54 - 6,53 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,55 - 4,51 (m, 1 H), 4,24 - 4,22 (m, 2 H), 3,82 - 3,76 (m, 3 H), 3,52 - 3,50 (m, 4 H), 3,43 - 3,41 (m, 2 H), 3,11 -3,08 (m, 2 H), 1,40- 1,38 (m, 6 H). ESI - EM: m/z = 539 [M + H+]
Ejemplo 389 (S)-1-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-azetidin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona 389 (compuesto de referencia)
El compuesto 435 (150 mg, 0,31 mmol), acido (S)-2-(benciloxicarboniloxi)propanoico, EDCI (127 mg, 0,61 mmol), HOBt (83 mg, 0,61 mmol) y DIPEA (240 mg, 1,86 mmol) se disolvio en DMF(10 ml). La mezcla de reaccion se agito a aproximadamente -5 °C durante 1 hora. La CL - EM indico que la reaccion se habfa completado. A la mezcla de reaccion se anadieron 20 ml de agua, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre
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sulfato de sodio anhidro, se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC para dar 110 mg de 389 protegido con Cbz.
El producto intermedio de 389 protegido con Cbz anterior (110 mg, 0,17 mmol) se disolvio en THF (5 ml), a continuacion NaOH (13 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de agua se anadio gota a gota a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA lentamente y se agito a TA durante 1 hora. Esta se evaporo para retirar la mayor parte del THF, se extrajo con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se concentro a sequedad y se purifico por pre-HPLC para dar 44 mg de 389 (rendimiento = 50 %). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,50 -
7.45 (m, 1 H), 7,09 - 6,88 (m, 4 H), 6,28 - 6,25 (m, 1 H), 4,56 - 4,41 (m, 5 H), 4,19 - 4,17 (m, 2 H), 3,92 - 3,91 (m, 2 H), 3,55 - 3,48 (m, 1 H), 3,06 - 3,02 (m, 2 H), 1,35 - 1,25 (m, 3 H). CL - EM (ESI): m / z = 525 [M + H]+
Ejemplo 390 9-[(3R,5S)-4-(2,2-Difluoro-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-
4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 390 (compuesto de referencia)
El compuesto 391 (120 mg, 0,21 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (5 ml), borano / dimetilsulfano (10 moles /1, 2 ml) se anadio gota a gota a 0 °C, 30 min mas tarde la temperatura de la mezcla se dejo calentar hasta aproximadamente 25 °C y se agito durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadieron 15 ml de metanol lentamente, a continuacion 5 ml de HCl conc. se anadio a continuacion, la mezcla se agito a TA durante 2 horas. La mezcla se concentro para retirar el metanol y el dimetilsulfano. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con agua, la capa organica se concentro a sequedad y el producto en bruto se purifico por pre-TLC para dar 65 mg de 390. Rendimiento: 56 %. RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 8,01 (s, 1 H), 7,49-7,48 (m, 1 H), 7. 09-6,98 (m, 4 H),
6.45 - 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,92 (t, J = 60,0 Hz, 1 H), 4,18 - 4,16 (m, 2 H), 3,84 - 3,81 (m, 2 H), 3,07 - 3,05 (m, 2 H), 2,98-2,90 (m, 2 H), 2,70-2,67 (m, 2 H), 2,53-2,50 (m, 2 H), 1,12-1,11 (m, 6 H). CL - EM (ESI): m/z = 559 [M + H]+
Ejemplo______391 1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azulen-9-il}-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-2,2-difluoro-etanona 391 (compuesto de referencia)
2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azuleno (200 mg, 0,4 mmol) se disolvio en 10 ml de THF. A continuacion la mezcla se agito a aproximadamente -15 °C durante 5 min, piridina (1 ml) se anadio gota a gota a continuacion 5 min mas tarde, cloruro de difluoro-acetilo (en exceso) se burbujeo a la mezcla de reaccion durante aproximadamente 2 min. La temperatura de la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agito durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM, la fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a sequedad para dar 391. La HPLC indico que la pureza se encuentra por encima del 95 %. RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 8,04 (s, 1 H), 7,52 - 7,47 (m, 1 H), 7,19 - 7,00 (m, 4 H), 6,50 - 6,48 (m, 1 H), 4,62-4,60 (m, 1 H), 4,23-4,16 (m, 4 H), 3,91 -3,88 (m, 1 H), 3,07-2,89 (m, 4 H), 1,36-1,31 (m, 6 H). CL - EM (ESI): m / z = 573 [M + H]+
Eiemplo 392 N-(2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-etil)-acetamida 392 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol), N-(2-Amino-etil)-acetamida (147 mg, 1,44 mmol), X-phos (69 mg, 0,144 mmol) en dioxano (2 ml) se anadio a un tubo de microondas. La mezcla se burbujeo con N2 durante aproximadamente 2 min, BuONa (142 mg, 1,44 mmol), se anadio a continuacion y se burbujeo con N2 durante otros 2 min. La mezcla se agito a 120 °C durante 45 min bajo la irradiacion de microondas. La mezcla se filtro a traves de celite, el filtrado se concentro a sequedad y se purifico por pre-TLC (EtOAc puro) y pre-HPLC para dar 56 mg de 392 (rendimiento = 16 %). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 8,02 (s, 1 H), 7,50 - 7,44 (m, 1 H), 7,19 - 6,99 (m, 4 H), 6,25 - 6,17 (m, 2 H), 4,55 (s, 1 H), 4,18-4,16 (m, 2 H), 3,46 - 3,40 (m, 2 H), 3,06-3,04 (m, 2 H), 1,80- 1,79 (m, 1 H). ESI - EM: m/z = 483 [M + H+]
Ejemplo 393 1,1-Dimetil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etilamina 393 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con ester terc-butflico del acido {1,1-Dimetil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-carbamico para dar ester terc-butflico del acido [1,1-Dimetil-2-(4-{2-[2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etil]-carbamico. EM (ESI+) 590,2.
A un matraz de fondo redondo que contiene ester terc-butflico del acido [1,1 -Dimetil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etil]-carbamico (0,175 g, 0,000297 moles) en cloruro de metileno (1,1 ml, 0,017 moles) se anadio acido trifluoroacetico (1,3 ml, 0,017 moles). La solucion se agito a TA hasta que se detuvo la evolucion del CO2 (30 minutos). El disolvente se retiro a vado y se purifico por HPLC de fase inversa para dar 393 (21,8 mg) como un solido de color blanco. EM (ESI+) 490,1. RmN de
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1H (400 MHz, DMSO) 8 8,37 (d, J = 9,7, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,3, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,7, 1 H), 7,37 (d, J =1,7, 1 H), 5,86 (q, J = 8,7, 2 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 3,47 (t, J =5,0, 2 H), 2,86 (s, 2 H), 1,50 (s, 6 H).
Ejemplo 394 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidina-1- sulfonil}-etanol 394 (compuesto de referencia)
A una solucion de 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,20 g, 0,54 mmol) en THF seco (20 ml) a 0 °C se anadio cloruro de 2-cloro-etanosulfonilo (65 pl, 0,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C y se anadio cloruro de 2-cloroetanosulfonilo adicional (130 pl) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. Se anadio una solucion de hidroxido de sodio acuosa (8 M, 3,38 ml, 27 mmol) y la mezcla se calento a 40 °C durante 18 horas a continuacion se concentro a vado. El residuo resultante se extrajo varias veces con un 10 % de MeOH en DCM y los extractos combinados se concentraron a vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-20 % de MeOH en DCM) seguido por HPLC preparativa (columna Gemini C18, gradiente 5-95 % de MeOH en H2O + 0,1 % de HCO2H) para dar 394 (58 mg, 23 %). CL - EM: Rt = 8,45 min, [M + H]+ = 476. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6, 80 °C): 8,22 (1 H, d, J = 2,31 Hz), 8,01 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J = 8,34, 2,39 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,32 Hz), 5,81 - 5,73 (1 H, m), 4,53 (2 H, s), 4,37 (2 H, t, J = 5,09 Hz), 4,22 (3 H, s), 3,57 (2 H, t, J = 6,26 Hz), 3,43 (2 H, t, J = 5,09 Hz), 2,79 (2 H, t, J = 6,37 Hz), 1,59 (6 H, d, J = 6,61 Hz). 1 Proton intercambiable no observado
Ejemplo 395 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 395 (compuesto de referencia)
A una suspension de la sal de clorhidrato de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno 375 (141 mg, 0,33 mmol) en dCm (3,3 ml) se anadio trietilamina (0,16 ml, 1,14 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C a continuacion se anadio cloruro de metanosulfonilo (30 pl, 0,39 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C y se anadieron trietilamina adicional (45 pl) y cloruro de metanosulfonilo (30 pl) y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio agua y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x 2) y los extractos
organicos combinados se lavaron con una solucion acuosa de acido cftrico al 10 %, seguido por una solucion
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuacion salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-20 % de EtOAc en DCM). El solido resultante se suspendio en ciclohexano y se recogio por filtracion para dar 395 como un solido de color blanco (78 mg, 50 %). CL - EM: Rt = 11,69 min, [M + H]+ = 474. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,31 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,23, 1,88 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,84 Hz), 5,93 - 5,85 (1 H, m), 4,39 (2 H, t, J = 5,03 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 11,84 Hz), 3,39 (2 H, t, J = 5,04 Hz), 2,81 -2,70 (5 H, m), 2,60 (1 H, tt, J = 12,04, 3,68 Hz), 1,97 (2 H, d, J = 13,31 Hz), 1,89- 1,76 (2 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
Ejemplo 396 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(l-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 396 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 395, sal de clorhidrato de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-pirrolidin-3-il-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno y cloruro de metanosulfonilo dio 396 aislado como un solido de color naranja palido (28 mg, 48 %). CL - EM: Rt = 11,27 min, [M + H]+ = 460. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,33 (1 H, d,
J = 8,21 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,24, 1,91 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 1,87 Hz), 5,93 - 5,83 (1 H, m), 4,42 -
4,36 (2 H, m), 3,79 (1 H, dd, J = 9,53, 7,31 Hz), 3,61 (1 H, ddd, J = 9,97, 8,27, 3,30 Hz), 3,50 - 3,31 (5 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,41 -2,32 (1 H, m), 2,15-2,03 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
Ejemplo 397 2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-etanona 397 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 318, sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 31 y acido glicolico se hicieron reaccionar. La purificacion por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini C18, gradiente 5-98 % de MeOH en H2O + 0,1 % de HCO2H) dio 397 como un solido de color blanco (46 mg, 27 %). CL - EM: Rt = 10,33 min, [M + H]+ = 426. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,30 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,20-7,15 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 1,82 Hz), 5,82- 5,72 (1 H, m), 4,88-4,81 (1 H, m), 4,55 - 4,46 (1 H, m), 4,34 - 4,29 (2 H, m), 4,30 - 4,17 (1 H, m), 4,16 (1 H, dd, J = 9,24, 5,41 Hz), 3,90 (2 H, d, J = 5,77 Hz), 3,89 - 3,77 (2 H, m), 3,41 - 3,35 (2 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 398 (R)-2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]- azetidin-1-il}-propan-1-ona 398 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 318, 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno y D-lactato de sodio en DMF se hicieron reaccionar. Despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida, se encontraba presente un producto secundario de ester de lactato del compuesto del fftulo. La mezcla (0,11 g, 0,2 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (2 ml) y se trato con una solucion de hidroxido de sodio acuosa 1 M
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(0,2 ml, 0,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a continuacion se diluyo con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacfo. El secado adicional a vado dio 398 (90 mg, 36 %). CL - EM: Rt = 10,71 min, [M + H]+ = 440. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,37 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,20 - 7,12 (1 H, m), 7,06 (1 H, dd, J = 8,28, 5,28 Hz), 5,85 - 5,76 (1 H, m), 4,64-4,30 (4 H, m), 4,25-4,10 (3 H, m), 3,98-3,87 (1 H, m), 3,45-3,35 (2 H, m), 1,62 (6 H, d, J = 6,65 Hz), 1,33 (3 H, dd, J = 11,04, 6,67 Hz). 1 Intercambiable no observado
Ejemplo____399 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 399 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-l-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 y 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina se hicieron reaccionar para dar 399 (0,078 g, 62 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,57 (d, J = 2,4, 1 H), 8,41 (d,
J = 2,2, 1 H), 8,08 (d, J = 24,7, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,6, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4, 1 H),
6,57 (d, J = 8,7, 1 H), 5,79 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H), 4,35 (dd, J = 39,9, 34,8, 2 H), 3,65-3,37 (m, 6 H), 2,11 -1,80 (m,
4 H), 1,58 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 459,2 (M + H)
Ejemplo______400 1-Isopropil-5-{8-[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-2-il}-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina 400 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina se hizo reaccionar con 1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 400. CL - EM: 478,2
Ejemplo 401 (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del acido 8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 401 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Ejemplo 267, (2-hidroxietil)-isopropilamida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico y 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol se hicieron reaccionar para dar 401. EM: (ESI+) = 471,2
Ejemplo 402 9-(2-Fluoro-5-metil-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 402 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 128, 9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6, y acido 2-fluoro-5-metilpiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 402 (0,054 g, 37 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,74 (t, J = 2,0, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,07 - 7,97 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 8,5, 1 H), 7,21 (d, J = 8,4, 1 H), 5,82 (dt, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,44 (t, J = 4,9, 2 H), 3,49 (t, J = 4,9, 2 H),
2,37 (s, 3 H), 1,54 (d, J= 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 422,1 (M + H)
Ejemplo 403 2-{4-[2-(5-Amino-2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etanol 403 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina se hizo reaccionar con 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. De forma subsiguiente al acoplamiento de Suzuki, la desproteccion del tetrahidropiranil eter se logro mediante la adicion de HCl 2 N a la mezcla de reaccion en bruto. La purificacion por HPLC de fase inversa dio 403 como un solido incoloro (16 mg). CL - EM: 438,1
Ejemplo 404 1-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol 404 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 1-metoxi-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 404. CL - EM: 481,2.
Ejemplo 405 2-(2-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}- imidazol-1-il)-N-metil-acetamida 405 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 355, 2-[2-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-imidazol-1-il]- N-metil-acetamida y 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol se hicieron reaccionar bajo condiciones de reaccion de paladio de Suzuki para dar 405 eM: (ESI+) = 497,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,93 (s, 0 H), 7,3 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,8
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Hz, 1 H), 7,25 (d, J =1,7 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 0,8 Hz, 0 H), 5,23 (s, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,34 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 2,66 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 1,08 (s, 6 H)
Ejemplo 406 8-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno 406 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo. La retirada del grupo protector de terc-butoxicarbonilo se logro con acido trifluoroacetico en diclorometano. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 406. CL - EM: 448,2
Ejemplo 407 (1-metil-azetidin-3-il)-amida del acido 2-(5-Amino-2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carboxflico 407 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General F, 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3-a-diaza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina se hizo reaccionar con clorhidrato de 1-metil-3- aminoazetidina para dar 407 despues de la purificacion por HPLC de fase inversa (15 mg). CL - EM: 440,1
Ejemplo_____408 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 408 (compuesto de referencia)
Siguiendo el Procedimiento General G: el acoplamiento de Stille a bromuros de arilo, una solucion de 8-Bromo-2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 en 3 ml de acetonitrilo se desgasifico y se trato con 150 mg de 1-metil-4-(tributilestannil)-1H-imidazol. Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg) y la mezcla de reaccion se calento en un reactor de microondas a 140 °C durante 25 min. La concentracion y la purificacion por HPLC de fase inversa dio 408 como un solido incoloro (23 mg, 44 %). CL - EM: 393,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,57 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,43 (d, J =1,6 Hz, 1 H), 5,84 (dt, J =13,2, 6,6 Hz, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,44 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 409 (2-hidroxi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amida del acido 8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 409 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 382, a una solucion bien agitada de acido 8-[2-metil-1-(1H-pirazol-1- il)propan-2-ol)]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico en DMF a TA se anadio 2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)etanol, seguido por la adicion de DIpEa y HATU para dar 409. EM: (ESI+) = 513,2
Ejemplo 410 (1-acetil-piperidin-4-il)-(2-hidroxi-etil)-amida del acido 8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 410 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 382, a una solucion bien agitada de acido 8-[2-metil-1-(1H-pirazol-1- il)propan-2-ol)]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico en DMF a tA se anadio 1-(4-(2- hidroxietil-amino)piperidin-1-il)etanol, seguido por la adicion de DIPEA y HATU para dar 410. EM: (ESI+) = 554,2
Ejemplo 411 1-{4-[2-(1-azetidin-3-il-1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-2- metil-propan-2-ol 411 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 355, 2-(1-Azetidin-3-il-1H-imidazol-2-il)-8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno y 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol se hicieron reaccionar bajo condiciones de reaccion de Suzuki catalizada con paladio para dar 411. EM: (ESI+) = 463,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J =1,7 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,16-6,06 (m, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,98 (t, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,82 - 3,76 (m, 2 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 412 2-metil-2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen- 8-il}-pirazol-1-il)-propilamina 412 (compuesto de referencia)
A una solucion de 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8- il}-pirazol-1-il)-isobutiramida (0,182 g, 0,000361 moles) en tetrahidrofurano (5,864 ml, 0,07229 moles) bajo N2 a 0 °C se anadio tetrahidro-aluminato de litio (1 M en THF, 1,44 ml, 0,00145 moles) gota a gota. La reaccion se agito a TA durante 6 h. La reaccion se interrumpio con Na2SO4 saturado hasta que no se observo mas evolucion de hidrogeno. Se anadio MgSO4 y la solucion se filtro y se lavo con cantidades abundantes de cloruro de metileno. La mezcla se concentro y se purifico por HPLC de fase inversa para dar 412 (12,8 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 490,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,36 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,3, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,7, 1 H), 7,37 (d, J = 1,7, 1 H), 5,86 (q, J =8,7, 2 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 3,47 (t, J = 5,0, 2 H), 2,86 (s, 2 H), 1,50 (s, 6 H)
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35
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50
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60
65
Ejemplo_____413 2-hidroxi-1-[3-(2-{8-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-2-il}-imidazol-1-il)-azetidin-1-il]-propan-1-ona 413 (compuesto de referencia)
El compuesto 411 (0,110 g, 0,000238 moles) se disolvio en N,N-Dimetilformamida (3,72 ml, 0,0480 moles) y se trato de forma secuencial con N,N-Diisopropiletilamina (0,248 ml, 0,00143 moles) acido acetico (0,0270 ml, 0,000476 moles) a continuacion Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uronio (0,108 g, 0,000285 moles). Agitar a TA durante la noche. Anadir bicarbonato de sodio sat., extraer con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto se purifico por rHPLC para dar 413. EM: (ESI+) = 535,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,91 (dd, J = 17,5, 8,2 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,51 (dd, J = 16,3, 10,1 Hz, 2 H), 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,20 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 414 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- etilamina 414 (compuesto de referencia)
Cloruro de metanosulfonilo (0,055 ml, 0,74 mmol) se anadio a una solucion de 2-{4-[2-(2-Iso-propil-5-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-etanol (201 mg, 0,48 mmol) en diclorometano frio (3 ml). Despues de 15 min, se anadio bicarbonato de sodio saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se concentraron y el residuo se disolvio en 2 ml de DMSO. Se anadio azida de sodio (62 mg) y la mezcla se calento a 70 °C durante la noche. La extraccion acuosa con EtOAc dio la azida en bruto. La azida se disolvio en THF y agua (3 ml, 0,5 ml) y la mezcla de reaccion se trato con trifenilfosfina (250 mg, 0,95 mmol). Despues de 8 h a 50 °C, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar 414 como un solido incoloro (160 mg, 80 %). CL - EM: 422,1
Ejemplo 415 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-5-metil-1H- piridin-2-ona 415 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 330, 9-(2-Fluoro-5-metil-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 402 se trato con HCl acuoso en DmE para dar 415 (0,038 g, 93 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,58 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 2,3, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,58 (d, J = 2,5, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 8,5, 1 H), 5,90 (dt, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H),
3,46 (t, J = 4,9, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 420,1 (M + H)
Ejemplo 416 1-[3-(2-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}- imidazol-1-il)-azetidin-1-il]-etanona 416 (compuesto de referencia)
El compuesto 411 (0,110 g, 0,000238 moles) se disolvio en N,N-Dimetilformamida (3,72 ml, 0,0480 moles) y se trato de forma secuencial con N,N-Diisopropiletilamina (0,248 ml, 0,00143 moles) acido acetico (0,0270 ml, 0,000476 moles) a continuacion Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uronio (0,108 g, 0,000285 moles). Agitar a TA durante la noche. Anadir bicarbonato de sodio sat., extraer con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto en bruto se purifico por rHPLC para dar 416. EM: (ESI+) = 505,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,95-7,90 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J =1,1 Hz, 1 H), 6,24-6,13 (m, 1 H), 4,78-4,66 (m, 2 H), 4,51 -4,39 (m, 2 H), 4,36 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 1,84 (s, 3 H), 1,10 (s, 6 H).
Ejemplo 417 2-Metil-1-{4-[2-(2-piridin-2-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-propan-2-ol 417 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-(2-piridin-2-ilmetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-lil]-propan- 2-ol para dar 417. EM (ESI+) 500,1. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,56- 8,52 (d, J = 4,2, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,03 (d, J =8,3, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (td, J = 7,7, 1,8, 1 H), 7,32-7,26 (m, 2 H), 7,24 (d, J =1,7, 1 H), 7,16 (d, J = 7,9, 1 H), 6,17 (s, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,34 (t, J = 5,0, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,41 (t, J = 5,0, 2 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 418 {5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1-metil-1H- imidazol-2-il}-metanol 418 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, (5-Bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-metanol se hizo reaccionar con 2-(2- Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3-a-diaza- benzo[e]azule para dar 418. EM (ESI+) 423,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,43 (d, J = 8,3, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,33 (dd, J =8,3, 1,8, 1 H), 7,17 (d, J =1,8, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 5,92-5,78 (m, 1 H), 5,32 (t, J = 5,3, 1 H), 4,55 (d, J = 5,0, 2 H), 4,42 (t, J = 5,0, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,47 (t, J = 5,0, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H)
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5-(8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol (300 mg, 0,6 mmol) se disolvio en N,N-dimetilacetamida y se purgo con nitrogeno. Se anadio [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1:1) (30 mg, 0,04 mmol) y yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,08 mmol). Se burbujeo en nitrogeno durante 10 minutos. Se anadio yoduro de (1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinc (II) (230 mg, 0,65 mmol) en 2,3 ml DMA. Se calento a 80 °C durante la noche. La complecion de la reaccion se confirmo por CL - EM. Se diluyo la mezcla de reaccion con HCl 1 My se extrajo el producto intermedio protegido con t-Boc, 3-(2-(1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo, con acetato de etilo. Se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vado. Se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0 a 50 % de acetato de etilo en hexanos). Se concentro a vado y se volvio a disolver el residuo en 10 ml de 1,4-dioxano. Se anadieron 5 ml de HCl 4 N en dioxano y se dejo agitar durante 2 horas. La complecion de la desproteccion se confirmo por CL - EM. Se concentro a vado y se purifico por HPLC para dar 419 (21,1 mg, 7 % de rendimiento, M = 1 437,1).
Ejemplo 420 2-Metil-1-{4-[2-(1-oxetan-3-il-1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-
1- il}-propan-2-ol 420 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 355, 8-Bromo-2-(1-oxetan-3-il-1H-imidazol-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno y 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol se hicieron reaccionar bajo condiciones de reaccion de Suzuki catalizada con paladio para dar 420. EM: (ESI+) = 464,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,94 (d, J =1,4 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 6,38 (p, J= 6,8 Hz, 1 H), 5,10 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,86 (t, J= 6,6 Hz, 2 H), 4,72 (s, 1 H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,38 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 421 1-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-
2- metil-propan-2-ol 421 (compuesto de referencia)
A una mezcla de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 235 (250 mg, 0,52 mmol) en MeOH (3 ml) se anadio diisopropiletilamina (110 pl, 0,62 mmol) seguido por 1,2-epoxi-2-metilpropano (230 pl, 2,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0 - 7,5 % de MeOH en DCM) para dar un solido que se volvio a cristalizar a partir de heptano para dar 421 (87 mg, 38 %). CLEM: Rt = 7,41 min, [M + H]+= 440. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,26 (1 H, d, J = 8,17 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 0,59 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 8,23, 1,81 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,83 - 5,75 (1 H, m), 4,32 (2 H, t, J = 5,03 Hz), 4,00 (1 H, s), 3,65 (2 H, t, J = 6,98 Hz), 3,61 - 3,51 (1 H, m), 3,39 (2 H, t, J = 5,08 Hz), 3,14 (2 H, t, J = 6,52 Hz), 2,32 (2 H, s), 1,51 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,03 (6 H, s)
Ejemplo 422 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 422 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento de 319, sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235, triflato de trifluoroetilo y trietilamina se hicieron reaccionar para dar 422 aislado como un solido de color blanco (105 mg, 52 %). CL - EM: Rt = 12,34 min, [M + H]+ = 450. RmN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,32 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,10 (1 H, dd, J = 8,21, 1,86 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 5,93 - 5,84 (1 H, m), 4,39 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 7,29 Hz), 3,82 - 3,73 (1 H, m), 3,42 - 3,33 (4 H, m), 3,04 (2 H, q, J = 9,39 Hz), 1,61 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
Ejemplo_____423 8-(1-Isopropil-azetidin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 423 (compuesto de referencia)
Una suspension de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 235 (215 mg, 0,45 mmol) en DCE seco (4,5 ml) bajo argon se trato con acetona (49 pl, 0,67 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (190 mg, 0,89 mmol). La mezcla de reaccion se agito a Ta durante 18 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y DCM y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 2) y la fase organica combinada se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El solido resultante se trituro con eter, para dar 423 como un solido de color blanco apagado (115 mg, 63 %). CL-EM: Rt = 7,44 min, [M + H]+=410. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,30 (1 H, d, J = 8,17 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd, J = 8,20, 1,83 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,81 Hz), 5,93 - 5,84 (1 H, m), 4,38 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 3,79 (2 H, t, J = 7,00 Hz), 3,74 - 3,63 (1 H, m), 3,39 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 3,12 (2 H, m), 2,38 (1 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 0,97 (6 H, d, J = 6,21 Hz)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Siguiendo el procedimiento para 322, 8-[1-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-azetidin-3-il]-2-(2-isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con un acido, calentando la reaccion a 50 °C durante la noche. El producto en bruto se trituro con dietil eter para dar 424 (72 mg, 60 %). CL - EM: Rt = 7,02 min, [M + H]+ = 442. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 10,50 (1 H, s), 8,31 (1 H, dd, J = 8,22, 5,90 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,30-7,22 (1 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 15,00, 1,80 Hz), 5,81 - 5,72 (1 H, m), 4,42-4,22 (5 H, m), 4,22-4,10 (1 H, m), 3,76 (1 H, d, J = 9,24 Hz), 3,47-3,22 (5 H, m), 3,20-3,09 (1 H, m), 1,51 (6 H, d, J = 6,59 Hz). 1 Proton oculto por pico de agua. 2 Protones intercambiables no observados
Ejemplo______425 (1-Amino-ciclopropil)-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-metanona 425 (compuesto de referencia)
A una suspension de ester terc-butilico del acido (1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carbonil}-ciclopropil)-carbamico (225 mg, 0,41 mmol) en MeOH (3,1 ml) se anadio HCl 4 N/dioxano (1,0 ml, 4,1 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 18 horas. El solido resultante se retiro por filtracion y se lavo con dietil eter antes de repartirse entre DCM y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 2). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-8 % de NH3 2 N / MeOH en DCM). El solido resultante se suspendio en eter y se recogio por filtracion para dar 425 como un solido de color blanco (108 mg, 59 %). CL - EM: Rt = 7,96 min, [M + H]+ = 451. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,35 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,02 (1 H, s), 7,20 (1 H, dd, J = 8,22, 1,81 Hz), 7,05 (1 H, s), 5,86 - 5,78 (1 H, m), 4,59 (2 H, t, J = 9,01 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 5,07 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 7,67 Hz), 3,85 (1 H, t, J = 7,50 Hz), 3,44 (2 H, t, J = 5,08 Hz), 2,18 (2 H, s), 1,58 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,09 - 1,06 (2 H, m), 0,70 (2 H, q, J = 3,28 Hz)
Ejemplo 426 4-{8-[1-(2-Hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-5-isopropil-2- metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona 426 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 322, 5-isopropil-2-metil-4-(8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona se hizo reaccionar con un acido. El producto se precipito a partir de la mezcla de reaccion mediante la adicion de eter y se recogio por filtracion para dar 426 como un solido de color blanco (8,5 mg, cuant.). CL - EM: Rt = 11,47 min, [M + H]+ = 453. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,16 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,36 (1 H, dd, J = 8,26, 1,84 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 1,81 Hz), 4,32 (2 H, t, J = 5,01 Hz), 4,11 (2 H, t, J = 5,65 Hz), 3,90-3,82 (1 H, m), 3,72 (2 H, t, J = 5,66 Hz), 3,38 (3 H, s), 1,31 (6 H, d, J = 6,81 Hz). 2 Protones ocultos por pico de agua. 1 Proton intercambiable no visto.
Ejemplo 427 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- 2-metil-propan-1-ol 427 (compuesto de referencia)
Una solucion de ester metflico del acido 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-2-metil-propionico (147 mg, 0,31 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0 °C bajo nitrogeno se trato gota a gota con una solucion 1 M de LiAlH4 en THF (0,47 ml, 0,47 mmol) y la mezcla se agito durante 15 minutos a continuacion se dejo calentar hasta TA. Despues de 1,5 horas la mezcla se enfrio hasta 0 °C y se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de agua. Se anadio EtOAc y la capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. El residuo resultante se disolvio en DCM (20 ml) y se trato con HCl 4 N/dioxano (1 ml). El solido resultante se retiro por filtracion, se lavo con eter y se seco para dar 427 (142 mg, cuant.). CL-EM: Rt = 7,54 min, [M + H]+= 440. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 10,61 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 8,21 Hz), 8,07 (1 H, s), 7,22-7,16 (1 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 1,80 Hz), 5,81-5,72 (1 H, m), 4,55 (1 H, td, J = 10,55, 4,79 Hz), 4,38-4,26 (3 H, m), 4,16-3,92 (3 H, m), 3,46- 3,37 (5 H, m), 1,53- 1,48 (6 H, m), 1,27-1,14 (6 H, m)
Ejemplo 428 2-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-ilamino}- 2-metil-propan-1-ol 428 (compuesto de referencia)
2-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-ilamino)-2-metilpropan-1-ol a partir del Ejemplo 356, se acoplo con 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol bajo condiciones de reaccion de Suzuki para dar 428. Rendimiento 18 %. EM (ESI+): 429,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,14-8,04 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,8, 1 H), 7,17 (d, J =1,8, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,97 (t, J = 5,6, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,26 (t, J = 5,0, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,58 (d, J = 5,6, 2 H), 3,05 (t, J =5,0, 2 H), 1,34 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 429 1-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-5,5- dimetil-imidazolidin-2-ona 429 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 1-(2-Metil-1-(tritilamino)propan-2-il)tiourea
2-Metil-N1-tritilpropano-1,2-diamina, se preparo a partir de 2-metilpropano-1,2-diamina y cloruro de tritilo (EP1204654) en rendimiento de 44 %, se acoplo con benzoilisotiocianato para dar N-(2-metil-1-(tritilamino)propan-2-
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40
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il-carbamotioil)benzamida (US2008 / 45579) que se hizo reaccionar a continuacion con hidroxido de litio para dar 1- (2-metil-1-(tritilamino)propan-2-il)tiourea. Rendimiento 79 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,40 - 7,12 (m, 16 H), 6,30 (s, 1 H), 2,38 (d, J = 8,3, 2 H), 2,15 (t, J = 8,3, 1 H), 1,31 (s, 6 H)
Etapa 2: bromhidrato de N2-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-2-metilpropano-1,2-diamina
Siguiendo el Ejemplo 356, 1-(2-metil-1-(tritilamino)propan-2-il)tiourea se hizo reaccionar con 4,8-dibromo-3,4-dihidro- 2Hbenzo[b]oxepin-5-ona en etanol bajo reflujo durante 18 horas para dar bromhidrato de N2-(8-bromo-4,5- dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-2-metilpropano-1,2-diamina. Rendimiento 68 %. EM (ESI+): 368,0
Etapa 3: 1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona
Siguiendo el Ejemplo 356, bromhidrato de N2-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-2-metilpropano- 1,2-diamina se hizo reaccionar con trifosgeno en tetrahidrofurano y se purifico sobre columna de gel de sflice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en heptano para dar 1-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-
5,5-dimetilimidazolidin-2-ona. Rendimiento 51 %. eM (ESI+): 393,9
Etapa 4:
1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2-ona se acoplo con 2-metil-1-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol bajo condiciones de reaccion de Suzuki para dar 429. Rendimiento 12 %. EM (ESI+): 454,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,18 (d, J = 8,2, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,2, 1,8, 1 H), 7,21 (d, J = 1,7, 1 H),4,71 (s, 1 H), 4,31 (t, J = 5,0, 2 H), 4,03 (d, J = 5,6, 2 H), 3,18 (dd, J = 9,3, 5,1, 3 H), 1,72 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 430 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-metanosulfonilmetil-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno 430 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 27 se hizo reaccionar con 1-Metanosulfonilmetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol para dar 430. EM (ESI+) 471,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,36 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,49 (dd, J =8,3, 1,8, 1 H), 7,36 (d, J = 1,7, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 5,0, 2 H), 3,46 (t, J = 5,0, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H)
Ejemplo 431 N2-(2-cloro-5-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8- dicarboxamida 431 (compuesto de referencia)
A una mezcla de acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carbox-amido)-4-clorobenzoico (3 g, 6,09 mmol) en THF (50 ml) se anadio EDCI (2,34 g, 12,18 mmol), HOBt (1,23 g, 9,13 mmol), DIPEA (5 ml) y 2- aminoetanol (0,56 g, 9,13 mmol) de forma secuencial bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se diluyo con agua. El precipitado resultante se lavo con agua y EtOAc para dar 8-bromo- N-(2-cloro-5-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamida (2,52 g, rendimiento 77 %). CL - EM: (ESI, m / z) = 535 [M + H]+
8-Bromo-N-(2-cloro-5-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]-tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamida (0,5 g, 0,933 mmol) se disolvio en 5 ml de piridina. La mezcla se agito a 0 °C y anhfdrido acetico (0,2 g, 2 eq) se anadio gota a gota. Esta se agito a TA durante la noche. La mezcla se vertio en agua helada y la mezcla se extrajo mediante DCM. Las fases organicas combinadas se secaron y se evaporaron a vacfo para dar el producto acetilado, acetato de 2-(3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4-clorobenzamido)etilo (0,45 g, rendimiento: 83 %). CL - EM: (ESI, m / z) = 577 [M + H]+
Una suspension de acetato de 2-(3-(8-bromo-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4- clorobenzamido)etilo (400 mg, 0,69 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,045 mmol), Xantphos (40 mg, 0,069 mmol), MeNH2HCl (70 mg, 1,04 mmol) y Na2CO3 (219 mg, 2,07 mmol) en tolueno (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se disolvio en 10 ml de THF / H2O = 1:1. Se anadieron 0,14 g de NaOH. La mezcla se agito a TA durante la noche. La mezcla se extrajo mediante DCM y se purifico por columna (EtOAc : MeOH = 10 : 1) para dar 431 (72,6 mg, rendimiento: 20 %) RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,62 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (s, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,73 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,50 (dd, J = 6,0, 10,0 Hz, 2 H), 3,31 - 3,27 (m, 5 H), 2,94 (s, 2 H), 2,72 (d, J = 4,4 Hz, 3 H). CL - EM: (ESI, m / z) = 514 [M + H]+
Ejemplo______432 N2-(2-cloro-5-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)fenil)-N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-
dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida 432 (compuesto de referencia)
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40
45
50
55
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65
MeSO2(CH2)2NH2-HCl (169 mg, 1,06 mmol) y Na2COa (224 mg, 2,11 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante 3 h. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (eter de petroleo: EtoAc =1:5 como un disolvente en elucion) para dar un solido de color blanco que se lavo con DCM y se seco para dar 432 (121,3 mg, rendimiento: 27 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,73-6,60 (m, 8 H, NH, ArH), 4,75-3,02 (m, 18 H). CL-EM: (ESI, m/z) = 638 [M + H]+
Ejemplo 433 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(1- metil-azetidin-3-il)-amina 433 (compuesto de referencia)
Ester terc-butilico del acido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azulen-9-ilamino}-azetidina-1-carbox^lico (300 mg, 0,54 mmol) se disolvio en THF (20 ml) y LiAlH4 se anadio en la solucion. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h, se filtro para recoger la solucion, se lavo por DCM (10 ml) y se separo por TLC (DCM / EtOAc = 10: 1) para dar 433 (128,3 mg, rendimiento: 51 %). RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8 8,36 (s, 1 H), 8,28 - 7,95 (m, 2 H), 7,75 - 7,56 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,98 - 6,83 (m, 1 H), 6,73-6,55 (m, 1 H), 4,10 (m, 6 H), 3,55 (s, 1 H), 3,48 (s, 1 H), 3,02 (t, J = 8,0 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 467 [M + H]+
Ejemplo 434 {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-oxetan- 3-il-amina 434 (compuesto de referencia)
El compuesto 134 (200 mg, 0,5 mmol) se disolvio en THF, y oxetan-3-ona (252 mg, 0,35 mmol) se anadio a 0 °C. La mezcla se calento hasta 80 °C y se agito durante 0,5 h a esta temperatura. Esta se enfrio hasta 0 °C, se anadio NaBH(CN)3 (67 mg, 0,6 mmol). A continuacion la mezcla se calento hasta 80 °C y se agito durante 0,5 h mas a esta temperatura. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion. A continuacion se anadio agua a la solucion. Esta se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado y se separaron por TLC prep. (EtOAc/ hexanos = 4: 1) para dar 434 (115 mg, rendimiento: 50 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,42 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,00-7,49 (m, 4 H), 7,12 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,85 - 4,83 (m, 1 H), 4,58 - 4,38 (m, 4 H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2. 93 (t, J = 6,4 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m / z = 454 [M + H]+
Ejemplo_______435 Azetidin-3-il-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-
benzo[e]azulen-9-il}-amina 435 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (812 mg, 2,0 mmol), 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (412 mg, 2,4 mmol), Pd(OAc)2 (45 mg, 0,20 mmol), X-phos (95 mg, 2,0 mmol), t-BuONa (460 mg, 4,0 mmol) y dioxano (4,0 ml) se anadieron a 10 ml de un tubo sellado, y la mezcla se calento por microondas a 112 °C durante 7 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion y se anadio agua. La mezcla se extrajo mediante DCM (20 ml x3). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado y se purificaron por columna (DCM / EtOAc =10: 1) para dar ester terc-butflico del acido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-di-hidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-ilamino}- azetidina-1-carboxflico (703 mg, rendimiento: 64 %). RmN de 1H (Acetona-d6, 400 MHz): 8 7,99 (s, 1 H), 7,76 - 7,73 (m, 1 H), 7,38 - 7,27 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,27 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,29 - 4,09 (m, 6 H), 3,57 (s, 1 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 1,34 (s, 9 H). ESI - EM: m / z = 553 [M + H+]
Ester terc-butflico del acido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza- benzo[e]azulen-9-ilamino}-azetidina-1-carboxflico (558 mg, 1,0 mmol) se disolvio en EtOAc (10 ml). Cloruro de hidrogeno disuelto en acetato de etilo (EtOAc-HCl, 10 ml) se anadio en gotas a la solucion y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro para recoger el solido que se lavo con DCM (10 ml) para dar 435 (0,43 g, rendimiento: 87 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,99 (s, 1 H), 7,74 - 7,72 (m, 1 H), 7,36 -
7,27 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,38-6,26 (m, 2 H), 4,11 -4,09 (m, 6 H), 3,56 (s, 1 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 2 H). ESI - EM: m / z = 453 [M + H+]
Ejemplo 436 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-(6-fluoro-5-metil-piridin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10- aza-benzo[e]azuleno 436 (compuesto de referencia)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (416 mg, 1,0 mmol) se disolvio en CH3CN / H2O (3 ml), Pd(dppf)2Cl2 (58 mg, 0,10 mmol), Cs2CO3 (658 mg, 2,0 mmol) se anadieron en 10 ml de un tubo sellado. La mezcla de reaccion se calento por microondas a 120 °C durante 20 min bajo N2. La mezcla de reaccion se concentro a vado. El residuo se disolvio en DCM (20 ml), se lavo con agua, se seco mediante Na2SO4, se concentro a vado y se separo por TLC prep. (EtOAc / Hexanos = 1:3) para dar 436 (300 mg, rendimiento: 61 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,68 (s, 1 H), 8,43 - 8,34 (m, 1 H), 8,12 - 8,01 (m, 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,84 - 7,78 (m, 1 H), 7,58 - 7,50 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 2,41 (s, 3 H). CL - EM (ESI): m / z = 492 [M + H]+
Ejemplo 437 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[5-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-6- oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno 437 (compuesto de referencia)
5
10
15
20
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40
45
50
55
60
65
El compuesto 436 (200 mg, 0,41 mmol) se disolvio en NMP (2 ml), N-Metil-piperazina (82 mg, 0,82 mmol) se anadio en este. La mezcla de reaccion se calento por microondas a 150 °C durante 90 min. La mezcla de reaccion se concentro a vado, se disolvio en DCM (20 ml). Y la capa organica se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se concentro a vado y se separo por TLC prep. (EtOAc/ Hexanos = 1:3) para dar 437 (72,1 mg, rendimiento: 31 %). RMN de 1H (DMSO-da, 400 MHz): 8 9,759 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,47 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,63-7,53 (m, 2 H), 7,29-7,19 (m, 2 H), 7,08 (d, J =11,2 Hz, 2 H), 4,36 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,204,11 (m, 2 H), 3,74 - 3,68 (m, 2 H), 3,29 (s, 6 H), 2,76 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H). CL - EM (ESI): m / z = 572 [M + H]+
Ejemplo_______438 N2-(2-cloro-5-((S)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N2-metil-N8-(2-(metilsulfonil)etil)-4,5-
dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2,8-dicarboxamida 438 (compuesto de referencia)
Una suspension de 8-bromo-N-(2-cloro-5-((S)-2-hidroxipropilcarbamoil)fenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2-carboxamida (400 mg, 0,73 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,037 mmol), Xantphos (42 mg, 0,073 mmol), MesO2(CH2)2NH2HCl (175 mg, 1,095 mmol) y Na2CO3 (232 mg, 2,19 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante la noche. A continuacion esta se filtro y se concentro, el producto en bruto se purifico por pre-TLC (con elucion mediante DCM: MeOH = 10 : 1) para dar 438 (191,9 mg, rendimiento 42 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,74 (t, J = 5,2 Hz, 1 H, NH), 8,62 (t, J = 5,2 Hz, 1 H, NH), 8,12 - 7,44 (m, 6 H, ArH), 6,61 (s, 1 H, =CH), 4,77 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, OH), 4,20 (s a, 2 H, CH2), 3,80 - 3,75 (m, 1 H, CH), 3,67-2,98 (m, 14 H, CH3, CH2), 1,05 (t, J = 6,0 Hz, 3 H, CH3). CL - EM: (ESI, m/z) = 620 [M + H]+
Ejemplo 439 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- isobutiramida 439 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 240, acido 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-2-metil-propionico se hizo reaccionar con cloruro de amonio para dar 439. EM (ESI+) 464,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,41 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 8,3, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,50
(dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,39 (d, J =1,7, 1 H), 7,17 (a, 1 H), 6,79 (a, 1 H), 5,93-5,74 (m, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H),
3,45 (t, J = 5,0, 2 H), 1,75 (s, 6 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H)
Ejemplo 440 2-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-
imidazol-1-il}-etanol 440 (compuesto de referencia)
De forma similar a lo que se describe en el Procedimiento General G: 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con una mezcla de 1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(tributilestannil)-1H-imidazol y 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-5-
(tributilestannil)-1H-imidazol para dar 440 despues de la retirada de THP con HCl acuoso, una purificacion por HPLC de fase inversa (55 mg). CL - EM: 437,1.
Ejemplo 441 2-{5-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-
imidazol-1-il}-etanol 441 (compuesto de referencia)
De forma similar a lo que se describe en el Procedimiento General G: 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con una mezcla de 1-(2-
(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(tributilestannil)-1H-imidazol y 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-5-
(tributilestannil)-1H-imidazol para dar 441 despues de la retirada de THP con HCl acuoso, una purificacion por HPLC de fase inversa (4,8 mg). CL - EM: 437,1.
Ejemplo 442 1-(4-{2-[2-(2-Hidroxi-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol- 1-il)-2-metil-propan-2-ol 442 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 2-[5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-[1,2,4]triazol- 1-il]-etanol se hizo reaccionar con 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol para dar 442. EM (ESI+) 453,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,35 (d, J = 8,3, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H),
7,94 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,30 (d, J =1,7, 1 H), 4,94 (t, J = 5,5, 1 H), 4,89 (t, J = 5,9, 2 H), 4,71 (s, 1
H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,91 (q, J = 5,8, 2 H), 3,44 (t, J = 5,0, 2 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 443 Dimetilamida del acido 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-etanosulfonico 443 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 320, sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y dimetilamida del acido etenosulfonico se hicieron reaccionar. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se repartio entre DCM y agua. La fase organica se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 2 % de MeOH en DCM) para dar 443 como un solido de color castano claro (117 mg, 75 %). CL - EM: Rt = 7,69 min, [M + H]+ = 503. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCh): 8,31 (1 H, d, J = 8,17 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,08 (1 H, dd, J = 8,21, 1,86
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 444 2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona 444 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 318, sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y acido 2-hidroxiisobutmco se hicieron reaccionar en DMF. La purificacion por trituracion con eter a continuacion HpLC preparativa de fase inversa (columna Gemini C-is, gradiente 40 - 98 % de MeOH en H2O + 0,1 % de HCO2H) dio 444 como un solido de color blanco (39 mg, 21 %). CL - EM: Rt = 11,04 min, [M + H]+ = 454. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,36 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,11 (1 H, dd, J = 8,22, 1,90 Hz), 7,00 - 6,96 (1 H, m), 5,92 - 5,83 (1 H, m), 4,74 (1 H, d, J = 9,42 Hz), 4,46 (1 H, t, J = 9,76 Hz), 4,39 (3 H, t, J = 5,47 Hz), 4,14 (1 H, s), 3,87 - 3,78 (1 H, m), 3,65 (1 H, s), 3,40 (2 H, t, J = 5,00 Hz), 1,60 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 1,43 (6 H, s)
Ejemplo 445 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1- sulfonil}-etanol 445 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 394, sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235, cloruro de 2-cloroetanosulfonilo, y 1,0 equivalentes de trietilamina se hicieron reaccionar para dar 445. CL - EM: Rt = 8,49 min, [M + H]+ = 476. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,29 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,06 - 8,03 (1 H, m), 7,22 (1 H, dd, J = 8,27, 1,86 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 1,82 Hz), 5,82 - 5,72 (1 H, m), 4,36-4,26 (4 H, m), 4,10-3,94 (3 H, m), 3,45-3,35 (4 H, m), 2,72-2,65 (2 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz). 1 Proton intercambiable no visto
Ejemplo 446 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- isobutiramida 446 (compuesto de referencia)
Una solucion de 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin- 1-il}-2-metil-propionitrilo (0,26 g, 0,6 mmol) en DMSO (5 ml) se trato con carbonato de potasio (16 mg, 0,12 mmol) seguido por peroxido de hidrogeno (30 % ac., 0,33 ml) y la mezcla se calento a 45 °C durante 18 horas a continuacion a 50 °C durante unas pocas horas mas. Se anadio peroxido de hidrogeno adicional (33 ml, 30 % ac.) y la mezcla se calento a 50 °C durante 18 horas. Despues del enfriamiento, se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 5). Los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, la primera vez con un 0-10 % de MeOH en EtOAc a continuacion la segunda vez con un 0-5 % de MeOH en DCM). La purificacion adicional fue por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini C18, gradiente 30 - 40 % de MeOH en H2O + 0,1 % de HCO2H). Una solucion del producto en una mezcla de cloroformo y DCM se trato con HCl 0,2 M en eter (0,32 ml) y a continuacion se concentro a vacfo para dar 446 (27 mg, 9 %). CL - EM: Rt = 7,41 min, [M + H]+ = 453. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 10,79 (1 H, s), 8,34 -
8,28 (1 H, m), 8,06 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J = 17,45 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 7,27 - 7,16 (1 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 1,80 Hz), 5,80- 5,72 (1 H, m), 4,47 (1 H, td, J = 10,76, 4,67 Hz), 4,37-4,26 (3 H, m), 4,20-3,94 (3 H, m), 3,41 (2
H, q, J =4,96 Hz), 1,55- 1,45 (12 H, m)
Ejemplo 447 5-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-4- isopropil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona 447 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-4-isopropil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona se hizo reaccionar con 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-
I, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 447. CL - EM: 467,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 12,21 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,43 (dd, J =8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,35-5,18 (m, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,37 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,39 (dd, J = 17,6, 12,4 Hz, 2 H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 448 N2-(2-cloro-5-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)fenil)-N2,N8-dimetil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3- d]oxepin-2,8-dicarboxamida 448 (compuesto de referencia)
A una mezcla de clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (1,18 g, 9,13 mmol), DIPEA (5 ml), HATU (2,78 g, 7,31 mmol) en THF (60 ml) se anadio acido 3-(8-bromo-N-metil-4,5-di-hidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxamido)-4- clorobenzoico (3,00 g, 6,09 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a TA. La mezcla de reaccion se agito durante 5 h, se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a vacfo para dar 8-bromo-N-(2-cloro-5-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonil)fenil)-N-metil-4,5-dihidro-benzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2- carboxamida (3,2 g, rendimiento 93 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 7,56 - 6,59 (m, 7 H, ArH), 4,76 - 4,48 (m, 4 H, 2CH2), 4,31 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, CH2), 3,33 (s, 3 H, CH3), 2,96 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, CH2)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MeNH2HCl (71 mg, 1,06 mmol) y Na2CO3 (224 mg, 2,11 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (5 ml) se calento a 80 °C bajo una atmosfera de CO procedente de un balon durante 4 h, y a continuacion se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por pre-HPLC para dar 448 (121,4 mg, rendimiento 32 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 8 8,45 (m, 1 H, NH), 7,98 - 7,44 (m, 6 H, ArH), 6,60 (s, 1 H, =CH), 4,75 (s.a., 2 H, CH2), 4,48 (s a, 2 H, CH2), 4,20 (s, 2 H, CH2), 3,30 (s, 3 H, CH3), 2,99 (s, 2 H, CH2), 2,75 (d, J = 4,4 Hz, 3 H, CH3). CL - EM: (ESI, m / z) = 546 [M + H]+
Ejemplo 449 Acido {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-acetico 449 (compuesto de referencia)
El compuesto 134 (800 mg, 2,0 mmol) se disolvio en THF (20 ml). Este se agito a 0 °C y se anadio NaH (58 mg, 2,4 mmol). A continuacion la mezcla se calento hasta TA y se agito durante 0,5 h mas. La mezcla se enfrio hasta 0 °C y se anadio 3-bromopropanoato de terc-butilo (502 mg, 2,4 mmol). Mas tarde, esta se calento hasta 80 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion. A continuacion se anadio agua a la solucion. Esta se extrajo mediante DCM (20 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a vado y se separaron por TlC prep. (DCM) para dar ester terc-butilico del acido {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-
4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-ilamino}-acetico (900 mg, rendimiento: 90 %) RmN de 1H (CDC13, 400 MHz): 8 8,04 (s, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,06 - 6,93 (m, 4 H). 4,25 - 4,15 (m, 2 H), 4,08 - 3,99 (m, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 1,38 (s, 9 H). CL - EM (ESI): m/z = 512 [M + H]+
Ester terc-butflico del acido {2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]- azulen-9-ilamino}-acetico (900 mg, 1,76 mmol) se disolvio en dioxano-HCl (20 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se filtro para recoger el solido. El solido resultante se lavo mediante DCM (10 ml) para dar 449 como sal de HCl (500 mg, rendimiento: 57 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,27 (s, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 7,63 - 7,69 (m, 1 H), 7,61 - 7,62 (m, 2 H), 7,35 - 7,40 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,05 (t, J= 4,8 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 456 [M + H]+
Ejemplo 450 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-propano-1,2-diol 450 (compuesto de referencia)
3-Aminopropano-1,2-diol (400 mg, 4,4 mmol) se disolvio en EtOAc-HCl (20 ml). Y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentro a vado para llegar al solido de color blanco. El solido de color blanco se anadio en 2, 2-dimetoxi-propano (10 ml) y acido tolueno-4-sulfonico (86 mg, 0,5 mmol) se anadio en la mezcla. La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado, se lavo mediante acetona para dar (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (350 mg, rendimiento: 46 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,08 (s, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 4,05 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,73 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,00 - 2,78 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H)
9-Cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,72 mmol), C-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metil-amina (101 mg, 0,86 mmol), Pd2(dba)3, (66 mg, 0,072 mmol), X-phos (34 mg, 0,072 mmol), t-BuONa (138 mg, 1,44 mmol) y dioxano (2 ml) se anadio en 10 ml de un tubo sellado. La mezcla de reaccion se calento por microondas a 112 °C durante 7 min bajo N2. La mezcla de reaccion se filtro para recoger la solucion. A continuacion se anadio agua en la solucion y se extrajo por DCM (3 x 50 ml); La capa organica combinada se seco mediante Na2SO4, se concentro a vado, se separo por TLC (DCM) para dar {2-[2-(2,4-Difluoro- fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9-il}-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)- amina (248 mg, rendimiento: 67 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,16 (s, 1 H), 7,79 (q, J = 2,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,76 - 7,55 (m, 1 H, 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 6,52 (t, J = 6,0 Hz, 1 H, 6,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,12-3,81 (m, 5 H), 3,52- 3,49 (m, 2 H), 2,96 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 1,87 (s, 2 H), 1,18 (d, 6 H) CL - EM (ESI): m / z = 512 [M + H]+
{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]-azulen-9-il}-(2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)-amina (240 mg, 0,52 mmol) se disolvio en dioxano-HCl (20 ml) y a continuacion la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. A continuacion la mezcla de reaccion se filtro para recoger el solido. A continuacion el solido se lavo mediante DCM (10 ml) para dar 450 (130 mg, rendimiento: 53 %). RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): 8 8,26 (s, 1 H), 7,91 - 7,85 (m, 1 H), 7,70 - 7,55 (m, 1 H), 7,42 - 7,37 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,15 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,67- 3,03 (m, 8 H) CL - EM (ESI): m/z = 472 [M + H]+
Ejemplo 451 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-N,N-dimetil-acetamida 451 (compuesto de referencia)
El compuesto 448 (150 mg, 0,33 mmol) se disolvio en THF (20 ml), DIPEA (85 mg, 0,66 mmol), HATU (250 mg, 0,66 mmol), dimetil-amina (83 mg, 0,66 mmol) se anadio en este. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado, se disolvio en DCM (10 ml). La capa organica se lavo con agua, se seco con Na2SO4, se concentro a vado, se separo por TLC para dar 451 (21 mg, rendimiento: 13 %). RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): 8 9,46 (s, 1 H), 8,35-8,31 (m, 1 H), 7,98-7,94 (m, 1 H), 7,90-7,74 (m, 1 H), 7,49-7,44 (m, 1 H),
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Ejemplo 452 2-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1-tia-10-aza-benzo[e]azulen-9- ilamino}-acetamida 452 (compuesto de referencia)
El compuesto 448 (150 mg, 0,33 mmol) se disolvio en THF(10 ml) y se anadieron DIPEA (85 mg, 0,66 mmol), HATU (250 mg, 0,66 mmol), (NH4)2CO3 (64 mg, 0,66 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado, y se disolvio en DCM (30 ml). La mezcla se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se concentro a vado y se separo por TLC prep. (EtOAc/ MeOH = 10 : 1) para dar 452 (15 mg, rendimiento: 10 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,34 (s, 1 H), 7,97-7,91 (m, 1 H), 7,82-7,73 (m, 1 H), 7,49-7,32 (m, 1 H),
7,28 - 7,21 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 4,16 (m, 2 H), 3,10 (t, J = 4,4 Hz, 2 H). CL - EM (ESI): m/z = 455 [M + H]+
Ejemplo 453 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- N-(1-metil-azetidin-3-il)-isobutiramida 453 (compuesto de referencia)
A una solucion de acido 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-2-metil-propionico (0,350 g, 0,000753 moles) y cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno, 0,38 ml, 0,0007534 moles) en cloruro de metileno seco (2,415 ml, 0,03767 moles) se anadio 1 gota de W,W-dimetilformamida (0,02917 ml, 0,0003767 moles). La solucion se agito durante 1 ha TA y se concentro a vado. El cloruro de acido se volvio a disolver en cloruro de metileno (1,739 ml, 0,02712 moles) y se anadio gota a gota a una solucion de 1-metil- azetidin-3-ilamina (0,1198 g, 0,0007534 moles) y trietilamina (0,3255 ml, 0,002336 moles) en cloruro de metileno (1,739 ml, 0,02712 moles). La reaccion se agito a TA durante 3 h. Se anadieron salmuera y cloruro de metileno y la capa acuosa se extrajo 3 x con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 453 (90,1 mg) como un solido de color castano claro. EM (ESI+) 533,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,40 (s, 1 H), 8,32 (d, J =8,3, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 6,9, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,40 (d, J = 1,7, 1 H), 5,84 (sept, J = 6,4, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 4,25-4,15 (m, 1 H), 3,46 (m, 4 H), 2,89 (t, J =7,3, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,73 (s, 6 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H)
Ejemplo 454 8-{1-[2-(3,3-Difluoro-azetidina-1-sulfonil)-etil]-azetidin-3-il}-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 454 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 320, sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y 1-etenosulfonil-3,3-difluoroazetidina se hicieron reaccionar para dar 454 aislado como un solido de color blanco (139 mg, 84 %). CL - EM: Rt = 8,30 min, [M + H]+ = 551. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,32 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,08 (1 H, dd, J = 8,21, 1,87 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 1,84 Hz), 5,93 - 5,83 (1 H, m), 4,38 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 4,31 (4 H, t, J = 12,10 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 6,86 Hz), 3,75 - 3,63 (1 H, m), 3,43-3,36 (2 H, m), 3,23 (2 H, t, J = 6,61 Hz), 3,11 (2 H, t, J = 7,01 Hz), 2,92 (2 H, t, J = 7,00 Hz), 1,60 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
Ejemplo 455 (2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1- sulfonil}-etil)-dimetil-amina 455 (compuesto de referencia)
A una suspension de 8-(1-etenosulfonil-azetidin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno (75 mg, 0,17 mmol) en IMS (2 ml) se anadio dimetilamina (2 M en MeOH, 158 pl, 0,32 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 72 horas. La mezcla se concentro a vado para dar un volumen bajo y se repartio entre DCM y agua. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con agua seguido por salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El residuo resultante se combino con un lote previo del compuesto deseado y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-2 % de MeOH en DCM) para dar 455 como un solido de color blanco (43 mg, 34 %). CL - EM: Rt = 8,51 min, [M + H]+ = 503. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,36 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 8,24, 1,92 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 1,88 Hz), 5,93 - 5,83 (1 H, m), 4,39 (2 H, t, J = 5,04 Hz), 4,26 (2 H, t, J = 8,23 Hz), 4,10 (2 H, t, J = 7,33 Hz), 3,81 - 3,74 (1 H, m), 3,40 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 3,22 - 3,14 (2 H, m), 2,81 (2 H, t, J = 7,47 Hz), 2,29 (6 H, s), 1,61 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
Ejemplo______456 4-Isopropil-5-{8-[1-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-2-il}-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona 456 (compuesto de referencia)
De forma similar a como se describe en el Procedimiento General C, 5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-4-isopropil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona se hizo reaccionar con 1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. La purificacion de la mezcla de reaccion en bruto por HPLC de fase inversa dio 456. CL - EM: 479,1
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A una solucion de ester terc-butflico del acido 3-(2-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-imidazol-1-il)-azetidina-1-carboxflico (90,0 mg, 0,179 mmol) en N,N-Dimetilformamida (3,35 ml, 43,3 mmol) se anadio N-Clorosuccinimida (19 mg, 0,14 mmol) y 1,00 M de cloruro de hidrogeno en agua (0,018 ml). La reaccion se agito a ta 4 h. La reaccion se interrumpio con agua a continuacion se extrajo con EtOAc 3 x. La capa organica se seco Na2SO4, se concentro. El producto en bruto se purifico por columna isco para dar ester terc-butilico del acido 3-(5-Cloro-2-{8-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-2-il}-imidazol-1-il)-azetidina-1-carbox^lico (EtOAc / Hep con elucion al 75 %). EM: (ESI+) = 483,1
Ester terc-butilico del acido 3-(5-Cloro-2-{8-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il}-imidazol-1-il)-azetidina-1-carbox^lico se desprotegio y se acetilo para dar 457 EM: (ESI+) = 539,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,35 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,31 -7,27 (m, 2 H), 6,72-6,61 (m, 1 H), 4,74-4,69 (m, 3 H), 4,44-4,32 (m, 4 H), 4,04 (s, 2 H), 3,40 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,84 (s, 3 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 459 1-(4-{2-[2-(2-Hidroxi-propil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol 459 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 1-[5-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-[1,2,4]triazol- 1-il]-propan-2-ol se hizo reaccionar con 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2- ol para dar 459. EM (ESI+) 467,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,35 (d, J = 8,3, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,30 (d, J =1,7, 1 H), 4,95 (d, J =5,3, 1 H), 4,82 (dd, J =13,3, 7,5, 1 H), 4,76-4,66 (m, 2 H), 4,46-4,32 (m, 2 H), 4,28-4,14 (m, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3,44 (t, J = 5,0, 2 H), 1,16 (d, J = 6,3, 3 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 460 2-Metil-1-(4-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen- 8-il}-pirazol-1-il)-propan-2-ol 460 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-bromo-2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]- propan-2-ol para dar 460. EM (ESI+) 522,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,34 (d, J =8,3, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,7, 1 H), 7,30 (d, J =1,6, 1 H), 4,95 (t, J = 6,5, 2 H), 4,72 (s, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,45 (t, J = 5,0, 2 H), 3,43-3,38 (m, 4 H), 2,82 (t, J = 6,5, 2 H), 2,46-2,35 (m, 4 H), 1,10 (s, 6 H).
Ejemplo 461 Oxetan-3-il-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etil]-amina 461 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
A una solucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,0 G, 5,2 mmol) en 30 ml de DMSO se anadio carbonato de cesio (6,73 G, 20,6 mmol) y bromuro de 2-cloroetilo (0,854 ml, 10,3 mmol). Esta mezcla de reaccion se agito a TA durante 4 horas. La mezcla de reaccion a continuacion se diluyo con un gran volumen de EtOAc. La fase organica se lavo con agua x 1, solucion salina x 1, a continuacion se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 1-(2-cloroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como un solido.
Etapa 2: 8-[1-(2-cloro-etil)-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno
A una solucion del 8-Bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 51 (2,00 g, 34,75 mmol) y 1-(2-cloroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en 8 ml de acetonitrilo se anadieron 7 ml de 2 M de carbonato de potasio en agua seguido por la adicion de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,55 G, 0,476 mmol). Esta mezcla de reaccion se calento en un microondas de Biotage a 140 C durante 10 minutos. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con EtOAc, se filtro para retirar un precipitado de color negro, a continuacion se lavo con agua x 1, solucion salina x 1, a continuacion se seco sobre Na2SO4, se concentro y se purifico por MPLC sobre una columna de sflice de 12 gramos, eluyendo con un 10-80 % de EtOAc / heptanos para dar 8-[1-(2-cloro-etil)-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(2,2,2- trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (1,6 g) como un polvo de color amarillo.
Etapa 3:
A una solucion de 8-[1-(2-cloro-etil)-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,200 g, 0,416 mmol) y 3-oxetanamina (0,608 g, 2,08 mmol) en 5 ml de DMF se anadio carbonato de potasio (0,287 g, 2,08 mmol) y yoduro de potasio (0,069 g, 0,416 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante aproximadamente 4 horas. El calentamiento se aumento hasta 70 C y la reaccion se
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Ejemplo_____462 1-[4-(2-{2-[1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-2H-[1,2,4]triazol-3-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il)-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol 462
1-dimetilamino-met-(Z)-ilidenamida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico se hizo reaccionar con ester bendlico del acido 4-Hidrazino-piperidina-1-carbox^lico para dar 8-bromo-2-(2-piperidin-4- il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno. EM (ESI+) 432,0/434,0.
A una solucion de 8-bromo-2-(2-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,216 g, 0,000500 moles) en cloruro de metileno (6,227 ml, 0,09715 moles) se anadio (terc-butil-dimetil-silaniloxi)- acetaldeddo (0,2855 ml, 0,001499 moles) y acido acetico (0,002841 ml, 4,996 E-5 moles) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0,3177 g, 0,001499 moles). La reaccion se agito a TA durante 5 horas. La reaccion se interrumpio con NaOH 1 N. Se anadio cloruro de metileno y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. La mezcla se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0-10 % de MeOH en DCM) para dar 8-Bromo-2-(2-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]- piperidin-4-il}-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (117 mg) como un solido de color blanco. EM (ESI+) 590,2 / 592,2.
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-(2-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperidin-4-il}-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 2-metil-1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol para dar 1-{4-[2-(2-{1-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]- piperidin-4-il}-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol. EM (ESI+) 650,3
A una solucion de 1-{4-[2-(2-{1-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piperidin-4-il}-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-2-metil-propan-2-ol (0,150 g, 0,000231 moles) en metanol (2,0 ml, 0,049 moles) se anadio cloruro de hidrogeno (4 N en dioxano, 1 ml, 0,00025 moles). La reaccion se agito a TA durante la noche. El disolvente se retiro a vado y el producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 462 (31,1 mg) como un solido de color blanco. EM (ESI+) 536,2
Ejemplo 463 1-Isopropil-5-{8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}- 1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina 463 (compuesto de referencia)
Una suspension de ester bendlico del acido (1-isopropil-5-{8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-carbamico (157 mg, 0,25 mmol) en IMS (25 ml) se trato con una pasta de paladio sobre carbono (50 mg, 50 % en agua) y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 3 dfas. Se anadio mas paladio sobre carbono y la mezcla se agito durante otras 18 horas antes de filtrarse a traves de celite. El filtrado se concentro a vado y el residuo se purifico por HPLC preparativa de fase inversa (columna Gemini C-is, gradiente 10-90 % de MeOH en H2O + 0,1 % de HCO2H) para dar 463 como un solido de color blanco despues de la liofilizacion (43 mg, 35 %). CL - EM: Rt = 6,30 min, [M + H]+ = 489. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,22 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 8,25, 1,81 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,77 Hz), 5,67 - 5,59 (1 H, m), 5,54 (2 H, s), 4,30 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,63 - 3,50 (3 H, m), 3,10 (4 H, t, J = 6,28 Hz), 3,01 (3 H, s), 2,78 (2 H, t, J = 6,83 Hz), 1,42 (6 H, d, J = 6,58 Hz). 2 Protones ocultos por pico de agua
Ejemplo 464 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- N-metil-isobutiramida 464 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 319, una suspension de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 (200 mg, 0,42 mmol) y 2-bromo-2,N-dimetil- propion-amida en carbonato de cesio y DMF se hicieron reaccionar a 80 °C para dar 464 aislado como un solido de color blanco (33 mg, 17 %). CL - EM: Rt = 7,62 min, [M + H]+ = 467. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,27 (1 H, d, J = 8,17 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 8,20, 1,82 Hz), 6,96 (1 H, s), 5,83 - 5,73 (1 H, m), 4,32 (2 H, t, J = 5,01 Hz), 3,53 (2 H, s), 3,39 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 2,58 (3 H, d, J = 4,63 Hz), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,06 (6 H, s). 3 Protones ocultos por pico de agua
Ejemplo 465 Metilamida del acido 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-etanosulfonico 465 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 320, sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y N-metil eteno sulfonamida se hicieron reaccionar para dar 465. CL-EM: Rt = 7,25 min, [M + H]+ = 489. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,31 (1 H, t, J = 8,17 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 8,21, 1,88 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 5,93 - 5,83 (1 H, m), 4,91 (1 H, s), 4,38 (2 H, t, J = 5,03 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 7,01 Hz), 3,72 - 3,62 (1 H, m), 3,41 - 3,34 (2 H, m), 3,25 (2 H, t, J = 6,71 Hz), 3,08 - 3,02 (2 H, m), 2,99 - 2,91 (2 H, m), 2,80 (3 H, s), 1,60 (6 H, d, J = 6,78 Hz)
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Ejemplo 466 2-(5-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-
[1.2.4] triazol-1-il)-propan-1-ol 466 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, ester 2-[5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-
[1.2.4] triazol-1-il]-prcplico se hizo reaccionar con 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]- propan-2-ol para dar 466. EM (ESI+) 467,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,34 (d, J =8,3, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,30 (d, J =1,7, 1 H), 5,86 - 5,74 (m, 1 H), 4,95 (t, J = 5,4, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,39 (t, J = 5,2, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,86 (ddd, J =10,9, 7,9, 5,7, 1 H), 3,78-3,71 (m, 1 H), 3,44 (t, J = 5,0, 2 H), 1,50 (d, J= 6,7, 3 H), 1,10 (s, 6 H)
Ejemplo 467 2-(4-{2-[2-(2-Morfolin-4-il-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il}- pirazol-1-il)-etanol 467 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 258, 8-bromo-2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 1-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para dar 467. EM (ESI+) 494,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,34 (d, J =8,3, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,7, 1 H), 7,30 (d, J =1,7, 1 H), 4,95 (t, J = 6,5, 2 H), 4,91 (t, J = 5,3, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 4,16 (t, J = 5,7, 2 H), 3,77 (q, J = 5,6, 2 H), 3,51 - 3,38 (m, 6 H), 2,82 (t, J= 6,5, 2 H), 2,46-2,36 (m, 4 H)
Ejemplo 468 1-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidro-benzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol 468 (compuesto de referencia)
A una suspension rapidamente agitada de 2-Metil-isotiourea (13,0 g, 144,1 mmol) en DCM (200 ml) se anadio una solucion acuosa de NaOH (100 ml, 2 N) La mezcla se enfrio hasta 0 °C en un bano de agua helada y a continuacion se anadio una solucion de Boc2O (8,6 g, 65 mmol) en DCM (50 ml) gota a gota a lo largo de 1 hora. Despues de agitar durante la noche, a la mezcla se anadio agua (100 ml). La fase acuosa se separo y la fase organica se lavo con agua (50 ml x 2). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se concentro para dar 7,1 g de N- Boc-2-Metil-isotiourea. Rendimiento: 26 %. RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 2,44 (s, 3 H), 1,49 (s, 9 H). CL-EM: m/z = 191 [M + H+] Una mezcla de acido 8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carboxflico (10,0 g, 30,3 mmol), EDCI (7,5 g, 36,4 mmol) en DCM (200 ml) se agito a TA durante 10 min, a continuacion DMAP (7,39 g, 60,6 mmol) se anadio mediante una porcion. 10 minutos mas tarde, se anadio N-Boc-2-Metil-isotiourea (6,9 g, 36,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante la noche. Despues de la retirada del disolvente, el residuo se trato con metanol/agua (20 ml, 1: 1) para dar 10,2 g de N'-8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2- carbonil-N-Boc-carbamimidotioato de metilo. Rendimiento: 67 %. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 12,3 (s, 1 H), 7,95-7,51 (m, 2 H), 7,35-6,94 (m, 2 H), 4,28-4,25 (m, 2 H), 3,15-3,30 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,51 -1,45 (s, 9 H). CL-EM: m/z = 497 [M + H+]
Una mezcla de N'-8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-carbonil-N-Boc-carbamimidotioato (100 mg, 0,2 mmol), DIPEA (260 mg,2 mmol), sal de HCl de isopropil-hidrazina (30 mg, 0,4 mmol) en DMF (5 ml) se agito a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad, y a continuacion se purifico por pre-TLC para dar 65 mg de 5-(8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-N-Boc-amina. Rendimiento: 64 %. RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 8 7,48 - 7,46 (m, 1 H), 7,20 - 7,16(m, 1 H), 7,16 - 7,09 (m, 3 H), 4,82-4,79 (m, 1 H), 4,29-4,26 (m, 2 H), 3,18-3,19 (m, 2 H), 1,52- 1,50 (s, 6 H), 1,45- 1,40(m, 9 H). CL-EM: m / z = 505 [M + H+]
Una mezcla de 5-(8-bromo-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-N-Boc-amina (500 mg, 0,99 mmol), Pd(dppf)Ch(72 mg, 0,099 mmol), carbonato de cesio (644 mg, 2,0 mmol), 2-Metil-1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-il]-propan-2-ol (318 mg, 1,19 mmol) en DME-H2O (15 ml, 3: 1) se agito a 80 °C bajo una atmosfera de N2 durante la noche. Despues del enfriamiento, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite, se concentro y se purifico por columna (con elucion con Hexanos: EtOAc = 2: 1) para dar 110 mg (rendimiento = 20 %) de 468 protegido con Boc y aproximadamente 20 mg de 468. 468 protegido con Boc (110 mg, 0,2 mmol) se disolvio en metanol, y HCl-metanol (4 moles /1, 20 ml) se anadio gota a gota. La mezcla se agito durante la noche, se concentro y se purifico por pre-TLC para dar 70 mg de 468, rendimiento: 76 %. RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 8 7,77 (s, 1 H), 7,64- 7,70 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,13-7,11 (m, 2 H), 4,81 -4,74 (m, 1 H), 4,324,30 (m, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,23-3,20 (m, 2 H), 1,51 -1,48 (m, 6 H), 1,52- 1,50 (s, 6 H), 1,18-1,14 m, 6 H). CLEM: m/z = 464 [M + H+]
Ejemplo 469 2-Amino-1-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-2-metil-propan-1-ona 469 (compuesto de referencia)
A una solucion de ester terc-butflico del acido (2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-carbamico (203 mg, 0,36 mmol) en DCM (2 ml) se anadio TFA (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a continuacion se concentro a vado. El solido residual se trituro con eter, se retiro por filtracion y se seco al aire antes de disolverse en DCM. La solucion organica se lavo (una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por agua y a continuacion salmuera), se seco (MgSO4) y se concentro a vacfo. El residuo se liofilizo a partir de MeOH / H2O para dar 469 como un solido de color
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blanco (116 mg, 71 %). CL-EM: Rt = 8,13 min, [M + H]+= 453. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,30 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,18 (1 H, dd, J = 8,24, 1,86 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,82 Hz), 5,82 - 5,74 (1 H, m), 4,79 (1 H, s), 4,42 (1 H, s), 4,33 (2 H, t, J = 5,13 Hz), 4,19 (1 H, s), 3,77 - 3,70 (2 H, m), 3,39 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 1,74 (2 H, s), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,17 (6 H, s)
Ejemplo 470 N-Isopropil-2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-acetamida 470 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento de 319, una suspension de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 (200 mg, 0,42 mmol) y N-isopropil-2-cloroacetamida dio 470 aislado como un solido de color amarillo (91 mg, 26 %). CL - EM: Rt = 3,31 min, [M + H]+ = 467. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,26 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 8,24, 1,83 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,83- 5,73 (1 H, m), 4,35-4,29 (2 H, m), 3,86- 3,80 (1 H, m), 3,69- 3,58 (3 H, m), 3,41 - 3,35 (2 H, m), 3,18 (2 H, d, J = 6,73 Hz), 3,00 (2 H, s), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,03 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 471 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}- 1-morfolin-4-il-etanona 471 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento de 319, una suspension de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 (200 mg, 0,42 mmol) y 4-(2-cloroacetil)morfolina dio 471 aislado como un solido de color amarillo (79 mg, 22 %). Cl - EM: Rt = 3,17 min, [M + H]+ = 495. RmN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,25 (1 H, d, J = 8,17 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,17 (1 H, dd, J = 8,24, 1,82 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 1,77 Hz),
5.82 - 5,73 (1 H, m), 4,35 - 4,29 (2 H, m), 3,67 - 3,56 (2 H, m), 3,58 - 3,45 (5 H, m), 3,44 - 3,34 (6 H, m), 3,31 (2 H, s),
3.16 (2 H, t, J = 6,11 Hz), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 472 N-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetamida 472 (compuesto de referencia)
Una solucion de sal de TFA del acido {3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetico (228 mg, 0,42 mmol), EDCI (97 mg, 0,50 mmol) y HOBT (68 mg, 0,50 mmol) en THF (3 ml) se agito durante 20 minutos. Se anadieron 1-amino-2-metil-propan-2-ol (42 mg, 0,47 mmol) y diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,05 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. Se anadio otra porcion de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, EDCl, HOBT, DIPEA y THF (1,5 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 45 °C durante 3 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con DCM (x 2). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron a vado y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-10 % de MeOH en DCM) para dar 472 como un solido de color blanco (92 mg, 44 %). CL - EM: Rt = 3,14 min, [M + H]+ = 497. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,26 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,44 (1 H, t, J = 6,04 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 8,24, 1,80 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,75 Hz),
5.82 - 5,74 (1 H, m), 4,51 (1 H, s), 4,32 (2 H, t, J = 5,03 Hz), 3,73 - 3,60 (3 H, m), 3,39 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 3,26 -
3.16 (2 H, m), 3,10 (2 H, s), 3,02 (2 H, d, J = 6,03 Hz), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,01 (6 H, s)
Ejemplo 473 4-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-2,5- dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona 473 (compuesto de referencia)
Un vial de microondas se cargo con una mezcla de aproximadamente 1 : 1 de 4-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-2-il)-2,5-dimetil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona (41 mg), 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-il]-propan-2-ol (33 mg, 0,13 mmol), PdCh (dppf)2.DCM (3,5 mg, 0,004 mmol), carbonato de cesio (68 mg, 0,21 mmol), THF (1 ml) y agua (0,2 ml). El vial se sello y la mezcla se evacuo y se purgo con argon (x 3). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 17 horas a continuacion se anadieron 2-metil-1- [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol adicional (15 mg) y PdCl2 (dppf)2.DCM (4 mg), el vial se volvio a cargar con argon al igual que antes y la agitacion a 80 °C se continuo durante 20 horas mas. Despues del enfriamiento, la mezcla de reaccion se concentro a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2 0-4 % de MeOH en DCM) para dar 473 como un solido de color blanco (12 mg, 27 %). CL - EM: Rt = 4,14 min, [M + H]+ = 453. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,14 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J = 8,26, 1,84 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 1,82 Hz), 4,68 (1 H, s), 4,31 (2 H, t, J = 5,01 Hz), 3,98 (2 H, s), 3,35 (3 H, s), 3,28 (2 H, m), 2,65 (3 H, s), 1,04 (6 H, s)
Ejemplo 474 4-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-2- isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona 474 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 473, una mezcla de 4-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2- isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona y 4-(8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-2- isopropil-5-metil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona y 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]- propan-2-ol se hicieron reaccionar para dar 474 aislado como un solido de color blanco (34 mg, 59 %). CL - EM: Rt = 4,79 min, [M + H]+ = 481. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,15 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 8,08 (1 H, s), 7,87 (1 H, d,
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J = 0,74 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 8,26, 1,84 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 1,82 Hz), 4,68 (1 H, s), 4,38 - 4,28 (3 H, m), 3,99 (2
H, s), 3,28 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 1,29 (6 H, t, J = 6,68 Hz), 1,05 (6 H, s)
Ejemplo 475 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1- il}-acetamida 475 (compuesto de referencia)
A una solucion de sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 375 (250 mg, 0,49 mmol) en dCm (2,5 ml) se anadio trietilamina (157 pl, 1,13 mmol) seguido por 2- bromoacetamida (81 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 42 horas antes de diluirse con MeOH y agua. El DCM se retiro a vado para dar una suspension. El solido se retiro por filtracion y se lavo con MeOH a continuacion eter para dar 475 como un solido de color blanco apagado (160 mg, 72 %). CL - EM: Rt = 3,17 min, [M + H]+ = 453. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,23 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,17 (1 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,07 - 7,02 (1 H, m), 6,90 (1 H, d, J = 1,75 Hz), 5,81 - 5,71 (1 H, m), 4,35 - 4,28 (2 H, m), 3,37 (2 H, s), 2,90 - 2,79 (4
H, m), 2,13 (2 H, dd, J = 8,92, 8,51 Hz), 1,77 - 1,67 (4 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,58 Hz). 1 Proton oculto por picos de
disolvente
Ejemplo 476 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno 476 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 320, sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 375 y metil vinil sulfona se hicieron reaccionar, con la adicion de DCM para ayudar a la disolucion. La adicion de una mezcla de metanol, etanol y agua seguido por la retirada a vado del DCM precipito el producto a partir de la mezcla de reaccion. El solido resultante se recogio por filtracion para dar 476 como un solido de color blanco apagado (175 mg, 71 %). CL - EM: Rt = 3,30 min, [M + H]+ = 502. RmN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,23 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,25, 1,78 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,74 Hz), 5,82 - 5,72 (1 H, m), 4,33 - 4,27 (2 H, m), 3,37 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 3,02 (3 H, s), 2,97 (2 H, s), 2,70 (2 H, s), 2,03 (2 H, s), 1,75 (2 H, d, J = 12,38 Hz), 1,67 - 1,55 (2 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,59 Hz). 3 Protones ocultos por picos de disolvente
Ejemplo 477 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1-(2-metoxi- etil)-1H-piridin-2-ona 477 (compuesto de referencia)
A 330 (0,075 g, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se anadio 1-bromo-2-metoxietano (0,1 ml, 0,55 mmol) y fluoruro de cesio (0,084 g, 0,55 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar y calentar a 80 °C durante 2 dfas al tiempo que se supervisaba por CL - EM. A la mezcla de reaccion se anadio bromo-2-metoxietano (1 ml, 7,2 mmol) y fluoruro de cesio (1,0 g, 6,6 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar y calentar a 80 °C durante 2 dfas antes del enfriamiento, de la concentracion bajo presion reducida y de la dilucion con EtOAc. La solucion se lavo de forma secuencial con agua y salmuera, antes del secado sobre MgSO4 y de la concentracion bajo presion reducida. El material en bruto se disolvio en DMF y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 477 (21 mg, 24 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 9,08 (d, J = 2,3, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,73 - 7,55 (m, 3 H), 7,08 (d, J = 8,4, 1 H), 6,34 (t, J = 6,9, 1 H), 5,95 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 4,16 (t, J = 5,3, 2 H), 3,66 (t, J = 5,3, 2 H), 3,46 (t, J = 5,0, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 1,55 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 464,1 (M + H)
Ejemplo 478 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 478 (compuesto de referencia)
A 330 (0,075 g, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se anadio 1-bromo-2-metoxietano (0,1 ml, 0,55 mmol) y fluoruro de cesio (0,084 g, 0,55 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar y calentar a 80 °C durante 2 dfas al tiempo que se supervisaba por CL - EM. A la mezcla de reaccion se anadio bromo-2-metoxietano (1 ml, 7,2 mmol) y fluoruro de cesio (1,0 g, 6,6 mmol). La mezcla de reaccion se dejo agitar y calentar a 80 °C durante 2 dfas antes del enfriamiento, de la concentracion bajo presion reducida y de la dilucion con EtOAc. La solucion se lavo de forma secuencial con agua y salmuera, antes del secado sobre MgSO4 y de la concentracion bajo presion reducida. El material en bruto se disolvio en DMF y se purifico por HPLC de fase inversa para proporcionar 478 (5 mg, 6 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,60 (d, J = 2,3, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,9, 1,8, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,80 (dd, J =7,4,
I, 8, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,13 (dd, J = 7,7, 5,0, 2 H), 5,73 (dt, J = 13,1, 6,6, 1 H), 4,51 - 4,38 (m, 4 H), 3,70-3,58 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 5,0, 2 H), 3,18 (d, J = 14,6, 3 H), 1,55- 1,46 (m, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 464,1 (M + H)
Ejemplo 479 3-{8-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-1,4,4- trimetil-imidazolidin-2-ona 479 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-3,5,5-trimetilimidazolidin-2-ona
Una mezcla de 0,254 g (0,65 mmol) de 1-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetil- imidazolidin-2-ona a partir del Ejemplo 429, y 50,0 mg (1,25 mmol) de dispersion de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral en 2 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de dimetilformamida se agito durante 20 min. 0,062 ml (1,00 mmol) de yoduro de metilo se anadio en una porcion a la mezcla anterior. La mezcla se agito durante 30 min y se vertio en
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Etapa 2:
1- (8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-3,5,5-trimetilimidazolidin-2-ona se acoplo con 2-metil-1-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol para dar 479. Rendimiento 33 %. Em (ESI): 468,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,17 (d, J= 8,2, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,8, 1 H), 7,22 (d, J =1,7, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,31 (t, J = 4,9, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,35 (d, J =5,6, 2 H), 3,19 (t, J = 5,0, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 1,72 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 480 1-(3-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-azetidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol 480 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 114, 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con ester terc-butflico del acido 3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-
2- il)-pirazol-1-il]-azetidina-1-carboxflico para dar ester terc-butilico del acido 3-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azulen-8-il]-pirazol-1-il}-azetidina-1-carboxflico que se trato con un acido por medio del Procedimiento General F para dar 8-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno.
A una pasta de 8-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno (0,232 g, 0,000519 moles) en metanol (3,0 ml, 0,074 moles) se anadio N,N-Diisopropiletilamina (0,108 ml, 0,000623 moles) a continuacion oxido de isobutileno (0,330 ml, 0,0037 moles). La reaccion se agito a TA durante la noche. El disolvente se retiro a vado y se purifico por HPLC de fase inversa para dar 480 (24,3 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 520,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,45 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,3, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,35 (d, J = 1,8, 1 H), 5,86 - 5,68 (m, 1 H), 4,97 (p, J = 6,9, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,79 (dd, J = 8,0, 7,3, 2 H), 3,49 (dd, J = 8,0, 6,8, 2 H), 3,44 (t, J = 5,0, 2 H), 2,44 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,53 (d, J = 6,6, 6 H), 1,08 (s, 6 H).
Ejemplo 481 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-oxazol-2-ilmetil-azetidin-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 481 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 423, una suspension de sal de TFA del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-
[1.2.4] triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 235 y oxazol-2-carbaldehndo se hicieron reaccionar. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-6 % de NH3 2 N / MeOH en DCM) para dar un aceite. El aceite se trituro con eter, el solido resultante se retiro por filtracion y se lavo con eter para dar 481 como un solido de color crema (81 mg, 44 %). CL - EM: Rt = 3,21 min, [M + H]+ = 449. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,30 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,62 (1 H, d, J = 0,84 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 8,21, 1,86 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 0,83 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 5,93 - 5,84 (1 H, m), 4,38 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 7,32 Hz), 3,80 (2 H, s), 3,78 - 3,69 (1 H, m), 3,41 - 3,34 (4 H, m), 1,60 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
Ejemplo 482 Ester mono-(2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etilico) del acido fosforico 482 (compuesto de referencia)
Ester 2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-etilico
del ester dibendlico del acido fosforico (180 mg, 0,26 mmol) se disolvio en metanol: EtOAc (1 : 1, 6 ml) y la solucion se lavo abundantemente con burbujeo de nitrogeno. Se anadio hidroxido de paladio (5 % sobre carbono, 40 mg) y la mezcla de reaccion se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm, balon) durante la noche al tiempo que se agitaba rapidamente. La filtracion sobre celite y la concentracion del filtrado dio 482. La liofilizacion de una solucion en acetonitrilo y 1 % de NH4OH en agua dio 482 como la sal de bis-amonio.
Ejemplo 483 2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}- isobutiramida 483 (compuesto de referencia)
2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2-metil- propionitrilo (346 mg, ~ 50 % puro, -0,40 mmol) se trato con acido sulfurico concentrado (5 ml) y la mezcla se agito durante 5,5 horas a continuacion se diluyo con trocitos de hielo (~ 50 ml) y se hizo basica con carbonato de sodio solido. La mezcla se extrajo con un 10 % de MeOH en DCM (x 4) y los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 0-5 % de MeOH en DCM la primera vez a continuacion 0-100 % de EtOAc en DCM) para dar 483 como un solido de color blanco (36 mg, 19 %). CL - EM: Rt = 3,28 min, [M + H]+ = 481. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 9,54 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 8,13 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 6,90 (1 H, s), 5,81 - 5,73 (1 H, m), 4,32 (2 H, s), 3,41 - 3,30 (4 H, m), 3,12 (1 H, m), 2,83 (1 H, m), 2,13 (2 H, d, J = 13,80 Hz), 1,99 (1 H, d, J = 13,56 Hz), 1,72 (1 H, s), 1,50 (12 H, d, J = 6,50 Hz). 1 Proton oculto por pico de agua
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A un vial de reaccion cargado con 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etanol 150 (0,250 g, 0,540 mmol) se anadio 4 ml DCM para dar una pasta. A continuacion, peryodinano de Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-bencyodoxol-3(1H)-ona, 0,2522 g, 0,594 mmol) se anadio en porciones y la mezcla de reaccion se agito a TA con supervision por CL - EM. La conversion completa se vio despues de un tiempo de reaccion de 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua para dar un precipitado de color blanco. Este solido se recogio por filtracion a vado, se lavo con EtOAc y se seco a alto vado para dar el aldeddo intermedio, 2-(4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-8-il}-pirazol-1-il)-etanal. A una suspension del aldeddo (0,160 g, 0,347 mmol) y dietilamina (0,127 g, 1,74 mmol) en 1,0 ml de DCM se anadio acido acetico (0,0198 ml, 0,347 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 40 C durante 1 hora. Por ultimo, cianoborohidruro de sodio (0,0350 g, 0,556 mmol) se anadio en porciones. La mezcla de reaccion se calento a 40 °C durante 45 minutos con una conversion completa en producto tal como se determina por CL - EM. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con DCM, se lavo con agua y solucion salina y se concentro para dar un solido que se purifico por RP-HPLC para dar 484. EM: (ESI+) = 518,2
Ejemplo 485 1-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-5,5- dimetil-imidazolidina-2,4-diona 485 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 2-Bromo-2-metilpropanoil isocianato
Cloruro de oxalilo (0,61 ml, 7,2 mmol) se anadio a una mezcla de 0,996 g (6,00 mmol)2-bromo-2-propionamida en 35 ml de dicloroetano. La mezcla se agito a TA durante 1 h. La mezcla se agito a TA durante 1 h y a continuacion se calento a 85 °C durante 4 horas. La mezcla se concentro a vado 6,5 kPa a 37 °C dando 1,25 g de 2-Bromo-2- metilpropanoil isocianato que a continuacion se uso sin purificacion adicional.
Etapa 2: 2-Bromo-2-metil-N-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)carbamoilpropanamida
Una mezcla de 1250 mg (4,20 mmol) de 2-amino-8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepina en tetrahidrofurano (6,75 ml, 83,2 mmol) se mezclo con 1,25 g (6,00 mmol, 1,42 eq.) de 2-bromo-2-metilpropanoil isocianato en bruto y se agito durante 20 horas. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con etil eter y se seco al aire para dar 2-Bromo-2-metil-N-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)carbamoilpropanamida. Peso 2,21 g (75 %). EM (ESI+): 488,0
Etapa 3: 1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
Una mezcla de 1,002 g (2,048 mmol) de 2-bromo-2-metil-N-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2- il)carbamoilpropanamida y 1,660 g (5,11 mmol) de carbonato de cesio en 100 ml de N,N-Dimetilformamida se agito a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se filtro, el filtrado se concentro a alto vado, el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. El pH se ajusto a 5 mediante la adicion de un 5 % de acido dtrico ac. Los extractos organicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vado para dar 1-(8-bromo-4,5- dihidrotiazolo-[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona como un polvo de color blanco apagado que se uso en las siguientes etapas sin purificacion adicional. Rendimiento 0,812 g (97 %). EM (ESI+): 408,1
Etapa 4:
1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-di-ona se acoplo con 2-metil-1-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol bajo condiciones de reaccion de Suzuki para dar 485. Rendimiento 12 % EM (ESI+): 468,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,86 (s, 1 H), 8,16 (t, J = 8,8, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,8, 1 H), 7,24 (d, J = 1,8, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,33 (t, J = 4,9, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,25 (t, J = 5,0, 2 H), 1,78 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 486 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-imidazol-1-il}- etanol 486 (compuesto de referencia)
Una solucion de 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 (0,100 g, 0,000256 moles) y acetato de potasio (0,07524 g, 0,0007667 moles) en dimetil sulfoxido (0,8343 ml, 0,01176 moles) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica se purgo de forma minuciosa con nitrogeno. Se anadieron boronato de ester de bispinacol (0,07139 g, 0,0002811 moles;) y [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1:1) (0,02087 g, 2,556 E-5 moles) y la reaccion se calento hasta 85 °C bajo una atmosfera inerte durante la noche. La mezcla se repartio entre agua y cloruro de metileno y la mezcla se extrajo 3 x con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. La totalidad se cargo sobre sflice y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0 -10 % de MeOH en DCM) para dar 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (89 mg) como un solido de color amarillo. EM (ESI+) 439,2.
5
10
15
20
25
30
35
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50
55
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65
Siguiendo el procedimiento para 258, 4-Bromo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-imidazol se hizo reaccionar con 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno para dar 486. EM (ESI+) 423,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,32 (d, J = 8,3, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 1,0, 1 H), 7,68 (d, J = 0,9, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,7, 1 H), 7,44 (d, J =1,7, 1 H), 5,95-5,74 (m, 1 H), 5,00 (t, J = 5,2, 1 H), 4,39 (t, J = 5,0, 2 H), 4,03 (t, J = 5,4, 2 H), 3,70 (q, J = 5,3, 2 H), 3,44 (t, J = 5,0, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H)
Ejemplo_______487 8-(2-Fluoro-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 487 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 128, 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno y acido 2-fluoropiridin-3-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 487 (0,226 g, 20 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,48 (d, J = 8,3, 1 H), 8,33 - 8,18 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 7,54 - 7,45 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 1,5, 1 H), 5,96-5,75 (m, 1 H), 4,44 (t, J = 5,0, 2 H), 3,49 (t, J = 5,0, 2 H), 1,90- 1,28 (m, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 408,12 (M + H)
Ejemplo 488 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1H-piridin-2-ona 488 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para 330, 487 se trato con HCl para dar 488 0,086 g, 37 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,87 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,3, 1 H), 8,12 (d, J = 4,0, 1 H), 7,79 (dd, J = 7,0, 2,0, 1 H), 7,67 - 7,58 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 5,9, 1 H), 6,32 (t, J = 6,7, 1 H), 5,85 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H), 4,41 (dd, J = 13,4, 8,4, 2 H), 3,46 (t, J = 5,0, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 406,1 (M + H)
Ejemplo 489 1-Isopropil-3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H- piridin-2-ona 489 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 477, el compuesto 330 y 2-yodopropano se hicieron reaccionar para dar 489 (0,018 g, 12 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 9,06 (d, J = 2,3, 1 H), 8,20 - 8,01 (m, 1 H), 7,77 (dd, J = 6,9, 1,9, 1 H), 7,62 (ddd, J = 10,8, 7,7, 2,2, 2 H), 7,08 (d, J = 8,4, 1 H), 6,41 (t, J = 6,9, 1 H), 6,11 -5,79 (m, 1 H), 5,20 (dt, J = 13,8, 6,9, 1 H), 4,55-4,22 (m, 2 H), 3,46 (t, J = 5,0, 2 H), 1,56 (t, J = 7,5, 6 H), 1,36 (d, J = 6,8, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 448,2 (M + H)
Ejemplo_____490 (S)-2-Hidroxi-1-{3-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-propan-1-ona 490 (compuesto de referencia)
Zinc (0,9862 g, 0,01508 moles) se agito en 5 ml de W,W-dimetilacetamida desgasificada bajo una atmosfera de N2. Se anadieron clorotrimetilsilano (0,164 ml, 0,00129 moles) y 1,2-dibromoetano (0,0928 ml, 0,00108 moles) y la mezcla se agito durante 15 minutos. Ester terc-butilico del acido 3-yodo-azetidina-1-carboxflico (3,05 g, 0,0108 moles) en W,W-dimetilacetamida desgasificada (24,00 ml, 0,2581 moles;) se anadio lentamente y la reaccion turbia se agito a TA durante 1,5 h.
Una solucion de 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (2,704 g, 0,006671 moles) en N,N-dimetilacetamida (20 ml, 0,2 moles) se desgasifico con N2 durante 5 minutos. [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1:1) (0,2729 g, 0,0003342 moles) y yoduro de cobre (I) (0,1270 g, 0,0006671 moles) se anadieron seguido por la solucion de zinc que se preparo en lo que antecede (0,37 M en DMA, 21,6 ml, 0,008006 moles). La reaccion se calento hasta 80 °C durante la noche. Se anadieron cloruro de amonio saturado y cloruro de metileno y la mezcla se filtro a traves de celite y se extrajo 3 x con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0-10 % de MeOH en cloruro de metileno) para dar ester terc-butflico del acido 3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico. EM (ESI+) 482,2
Ester terc-butflico del acido 3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]- azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico se trato con un acido para dar 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno. EM (ESI+) 382,2.
A una solucion de 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (0,811 g, 0,000786 moles) y N,N-diisopropiletilamina (0,274 ml, 0,00157 moles) en tetrahidrofurano (5,0 ml, 0,062 moles) se anadio de forma simultanea acido L-lactico (0,0708 g, 0,000786 moles) y hexafluorofosfato de N,N,N'N'-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-uronio (0,329 g, 0,000865 moles). La reaccion se agito a TA durante la noche. La mezcla se repartio entre bicarbonato de sodio saturado y cloruro de metileno y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 490 (191,2 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 454,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,34 (d, J = 8,2, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,84 - 5,66 (m, 1 H), 5,09
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 491 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno 491 (compuesto de referencia)
A una solucion de 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (0,811 g, 0,000786 moles) en etanol (4,0 ml, 0,068 moles) se anadio metil vinil sulfona (0,0703 ml, 0,000786 moles) por medio de jeringuilla. La reaccion se agito a TA durante la noche. La mezcla se repartio entre bicarbonato de sodio saturado y cloruro de metileno y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 491 (213,4 mg) como un solido incoloro. EM (ESI+) 488,2. RMN de 1H (400 mHz, DMSO) 8 8,29 (d, J = 8,2, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,7, 1 H), 7,05 (d, J =1,6, 1 H), 5,85 - 5,64 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 5,0, 2 H),
3,62 (m, 3 H), 3,42 (t, J = 5,0, 2 H), 3,15 (m, 4 H), 3,06 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6, 6 H)
Ejemplo 492 1-{8-[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il}-3,5,5- trimetil-imidazolidina-2,4-diona 492
Etapa 1: 1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-3,5,5-trimetilimid-azolidin-2,4-diona
Una mezcla de 204 mg (0,50 mmol) de 1-(8-bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetil- imidazolidin-2,4-diona, 0,0411 ml (0,66 mmol) de yoduro de metilo y 244 mg (0,750 mmol) de carbonato de cesio en 5,0 ml de N,N-Dimetilformamida se calento a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se filtro, el filtrado se concentro a alto vado, el residuo se repartio entre acetato de etilo y agua. Los extractos organicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]-oxepin-2-il)-3,5,5- trimetilimidazolidin-2,4-diona. Peso 0,205 (97 %). EM (ESl+): 421,9
Etapa 2:
1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-3,5,5-trimetilimidazolidin-2,4-diona se acoplo con 2-metil-1- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol bajo condiciones de reaccion de Suzuki catalizada con paladio para dar 492. Rendimiento 12 %. EM (ESI+): 482,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,18 (d, J = 8,3, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,3, 1,8, 1 H), 7,24 (t, J = 4,4, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,34 (t, J = 4,9, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,26 (t, J = 5,0, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 1,81 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H)
Ejemplo 493 1-(4,5-Dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona 493 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 49 mg (0,12 mmol) de 1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5- dimetilimidazolidin-2,4-diona a partir del Ejemplo 485, y 0,0334 ml (0,24 mmol) de trietilamina en 5 ml de etanol se hidrogeno sobre 120 mg de 10 % de paladio sobre carbon a 1 atm durante 3 horas. La mezcla se filtro a traves de celite y se concentro a vado. El residuo se purifico sobre una columna de gel de sflice de 4 g eluyendo el producto con gradiente de acetato de etilo en heptano para dar 493. Rendimiento 20 mg (51 %). EM (ESI+): 330,1
Ejemplo 494 (S)-3-{3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-propano-1,2-diol 494 (compuesto de referencia)
A una solucion de 8-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno (0,311 g, 0,000816 moles) en cloruro de metileno (4,5 ml, 0,070 moles) se anadio acetona D- gliceraldehndo (0,319 g, 0,00245 moles) y acido acetico (2,5 ml, 0,044 moles) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0,519 g, 0,00245 moles). La reaccion se agito a TA durante la noche, a continuacion se interrumpio con NaOH 1 N hasta que fue basica. Se anadio cloruro de metileno y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron.
El producto en bruto se volvio a disolver en metanol (4 ml, 0,1 moles). Cloruro de hidrogeno (4 N en dioxanos, 0,82 ml, 0,00326 moles), se anadio lentamente y la mezcla se agito a TA durante 2 h. El disolvente se retiro a vado y el producto en bruto se repartio entre NaOH 1 N y cloruro de metileno y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 494 (204,2 mg) como un solido de color blanco. EM (ESI+) 456,2
Ejemplo_______495 9-(6-Fluoro-piridin-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno 495 (compuesto de referencia)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 496 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-piridin-2-ona 496 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para el Ejemplo 330, 495 se trato con HCl para dar 496 (0,271 g, 81 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 11,88 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 2,2, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,82 (dd, J = 9,5, 2,6, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,50
(dd, J = 8,4, 2,2, 1 H), 7,12 (d, J = 8,4, 1 H), 6,49 (d, J = 9,5, 1 H), 5,79 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H), 4,39 (t, J = 4,8, 2 H),
3,46 (t, J = 4,8, 2 H), 1,58 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+): m / z 406,2 (M + H)
Ejemplo 498 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1-(2-morfolin-4- il-etil)-1H-piridin-2-ona 498 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 477, el compuesto 330 y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina se hicieron reaccionar para dar 498 (0,005 g, 2 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,09 (d, J = 2,3, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,72 -
7.66 (m, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4, 1 H), 6,35 (t, J = 6,9, 1 H), 5,95 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H),
4,40 (t, J = 5,0, 2 H), 4,10 (t, J = 6,5, 2 H), 3,60 - 3,53 (m, 4 H), 3,46 (t, J = 5,0, 2 H), 2,64 (t, J = 6,5, 2 H), 2,46 (d,
J= 4,4, 4 H), 1,55 (d, J= 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 519,2 (M + H)
Ejemplo 499 Dimetilamida del acido 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-etanosulfonico 499 (compuesto de referencia)
A una solucion de sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 375 (188 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) en IMS (3 ml) se anadio dimetilamida del acido etenosulfonico y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 h antes de concentrarse a vado. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0 a 5 % de MeOH en DCM) para dar 499 como un solido de color castano claro (145 mg, 74 %). CL - EM (el Metodo E): Rt = 3,47 min, [M + H]+ = 531. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d.): 8,23 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 8,26, 1,80 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,82 - 5,72 (1 H, m), 4,30 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,37 (2 H, t, J = 5,04 Hz), 3,19 (2 H, t, J = 7,23 Hz), 2,95
(2 H, d, J = 10,97 Hz), 2,75 (6 H, s), 2,65 (2 H, t, J = 7,25 Hz), 2,04 (2 H, t, J = 11,43 Hz), 1,75 (2 H, d, J = 12,62 Hz),
1.67 - 1,53 (2 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,58 Hz). 1H oculto por disolvente
Ejemplo 500 dimetilamida del acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico 500 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 103, acido 8-(1H-Pirazol-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico (50,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con dimetilamina (1,2 equiv) para dar 500 (11,7 mg, M + 1 341,0)
Ejemplo 501 Acido {3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-2-oxo- 2H-piridin-1-il}-acetico 501 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 477, el compuesto 330 y 2-bromoacetato de metilo dieron el ester metilico de 501 (0,734 mg, 62 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,17 (d, J = 2,4, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 7,1, 2,0, 1 H), 7,73 (dd, J = 6,7, 1,9, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,4, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4, 1 H), 6,42 (t, J = 6,9, 1 H), 5,97 (dt, J = 13,4, 6,7, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,46 (t, J = 4,9, 2 H), 1,53 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 478,2 (M + H)
Al ester metflico de 501 (0,100 g, 0,209 mmol) en acetonitrilo (2 ml), THF (2 ml) y agua (2 ml) se anadio hidroxido de litio monohidratado (0,043 g, 1,05 mmol). La mezcla se agito a TA durante 24 horas antes de la concentracion bajo presion reducida. EtOAc se anadio al residuo que a continuacion se lavo con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar 501 (0,77 g, 79 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 12,95 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 17,8, 7,0, 2 H), 7,60 (d, J = 8,3, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4, 1 H), 6,38 (t, J =6,9, 1 H), 6,01 - 5,93 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 1,54 (d, J = 6,5, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 464,2 (M + H)
Ejemplo 502 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1-metil-1H- piridin-2-ona 502 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 477, el compuesto 330 y yodometano se hicieron reaccionar para dar 502 (0,039 g, 20 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,05 (d, J = 2,3, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 6,7, 1,9, 1 H), 7,66 (ddd, J = 10,7, 7,7, 2,1, 2 H), 7,07 (d, J = 8,4, 1 H), 6,34 (t, J = 6,8, 1 H), 5,94 (dt, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,46 (t, J = 5,0, 2 H), 1,55 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 420,2 (M + H).
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Siguiendo el procedimiento para 504, a 501 en THF se anadio diisopropiletilamina, 2 M dimetilamina en MeOH, y HATU para dar 503 (0,030 g, 19 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,14 (d, J = 2,3, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 7,0, 2,0, 1 H), 7,63 - 7,55 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 8,4, 1 H), 6,36 (t, J = 6,9, 1 H), 5,96 (dd, J = 13,1, 6,7, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,45 (t, J =5,0, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 491,1 (M + H)
Ejemplo 504 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-2-oxo-2H- piridin-1 -il}-acetamida 504 (compuesto de referencia)
A 501 (0,150 g, 0,324 mmol) en THF (4 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,94 mmol), cloruro de amonio (0,069 g, 1,29 mmol) y HATU (0,184 g, 0,485 mmol). La mezcla resultante se agito 24 h a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La solucion se lavo de forma secuencial con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, antes del secado sobre MgSO4 y de la concentracion bajo presion reducida para dar 50 ml de EtOAc. Los solidos se recogieron por filtracion para dar 504 (0,101 g, 68 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,10 (d, J = 2,3, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,0, 1,9, 1 H), 7,61 (ddd, J = 10,8, 7,6, 2,1, 2 H), 7,07 (d, J =8,4, 1 H), 6,34 (t, J = 6,9, 1 H), 5,94 (dt, J =13,1, 6,6, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,45 (t, J = 4,9, 2 H), 1,55 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 463,1 (M + H)
Ejemplo 505 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-piridin-2-ona 505 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 9-(2-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
Siguiendo el procedimiento para 128, 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-9-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza = benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6, y acido fluoropiridin-4-ilboronico se hicieron reaccionar para dar 9-(2- fluoro-piridin-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (230 mg, 20 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,84 (d, J = 2,5, 1 H), 8,34 (d, J = 5,3, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,5, 1 H), 7,67 (d, J = 5,3, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4, 1 H), 5,82 (dt, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,45 (t, J = 4,9, 2 H), 3,49 (t, J = 4,9, 2 H), 1,59 (d, J = 6,6, 6 H) EM (ESI(+)): m/z 408,1 (M + H)
Etapa 2:
Siguiendo el procedimiento para 330, 9-(2-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-l-aza-benzo[e]azuleno y HCl se hicieron reaccionar para dar 505 (64 mg, 31 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 11,57 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 2,4, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,4, 2,4, 1 H), 7,49 (d, J = 7,1, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,50 (d, J = 5,8, 1 H), 5,81 (dt, J = 13,2, 6,6, 1 H), 4,43 (t, J = 4,8, 2 H), 3,48 (t, J = 4,9, 2 H), 1,59 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 406,1 (M + H)
Ejemplo 506 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-pirimidina- 2,4-diona 506 (compuesto de referencia)
9-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 6 (500 mg, 1,3 mmol) y acetato de potasio (380 mg, 3,8 mmol) se suspendieron en W,A/-dimetilformamida (5 ml) y agua (5 ml) y se desgasificaron mediante burbujeo de N2 durante 5 min. Se cargaron con acido 2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidin-5-ilboronico (250 mg, 1,6 mmol) y a continuacion tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (150 mg, 0,13 mmol). La reaccion se sometio a microondas a 300 vatios, 140 °C durante 20 minutos. De forma subsiguiente despues del enfriamiento hasta TA y de la dilucion con agua (20 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las porciones organicas combinadas se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar 506 como un compuesto cristalino de color blanco (70 mg, 10 % de rendimiento). CL/EM (ESI+): m/z 423,1 (M + H). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 1,22 (s, 2 H), 8,71 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1 H),
7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,92 - 5,81 (m, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 4 H)
Ejemplo 507 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-2-oxo-2H- piridin-1-il}-N-metil-acetamida 507 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 504, a 501 en THF se anadio diisopropiletilamina, 2 M metilamina en MeOH, y HATU para dar 507 (0,014 g, 9 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 9,11 (d, J = 2,3, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,71 (dd,
J = 7,0, 2,0, 1 H), 7,64 (dd, J = 6,7, 1,9, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,4, 2,3, 1 H), 7,07 (d, J = 8,4, 1 H), 6,35 (t, J = 6,9, 1 H),
5,94 (dt, J = 13,0, 6,5, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,40 (t, J = 4,9, 2 H), 3,45 (t, J = 4,9, 2 H), 2,65 (d, J= 4,6, 3 H), 1,53 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 477,2 (M + H)
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A una solucion de sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 375 (300 mg, 0,59 mmol) en THF (5 ml) se anadio carbonato de potasio (285 mg, 2,10 mmol) seguido por 2-bromo-A/-metilacetamida (99 mg, 0,65 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas antes de diluirse con DCM y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a vado. El residuo resultante se trituro con dietil eter para dar 508 como un solido de color pardo (226 mg, 82 %). CL - EM: Rt = 3,21 min, [M + H]+ = 467. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-da): 8,28 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,10 (1 H, s), 7,75 - 7,68 (1 H, m), 7,10 (1 H, dd, J = 8,24, 1,81 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,86 - 5,77 (1 H, m), 4,36 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,42 (2 H, t, J = 5,03 Hz), 2,91 - 2,87 (4 H, m), 2,64 (3 H, d, J = 4,74 Hz), 2,55 - 2,45 (1 H, m), 2,19 - 2,17 (2 H, m), 1,76 - 1,75 (4 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6. 59 Hz)
Ejemplo 509 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1- il}-N,N-dimetil-acetamida 509 (compuesto de referencia)
A una solucion de sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 375 (386 mg, 0,76 mmol) en THF (5 ml) se anadio carbonato de potasio (210 mg, 1,52 mmol) seguido por 2-cloro-W,W-dimetilacetamida (102 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 65 horas antes de diluirse con DCM y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida de gel de sflice (SiO2, gradiente 0-3 % de metanol en DCM) a continuacion se liofilizo a partir de metanol y agua para dar 509 como un solido de color blanco (158 mg, 43 %). CL - EM: Rt = 3,33 min, [M + H]+ = 481. RMN de 1H 8 (ppm) (DMSO-d6): 8,27 (1 H, d, J = 8,20 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 0,59 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,25, 1,83 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,77 Hz), 5,83 - 5,81 (1 H, m), 4,35 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,41 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 3,15 (2 H, s), 3,05 (3 H, s), 2,93 (2 H, d, J = 10,95 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,482,44 (1 H, m), 2,16-2,13 (2 H, m), 1,81 -1,70 (2 H, m), 1,66- 1,64 (2 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 510 N-terc-Butil-2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidin-1 -il}-acetamid 510 (compuesto de referencia)
A una solucion de sal de TFA del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 375 (250 mg, 0,49 mmol) en THF (5 ml) se anadio carbonato de potasio (136 mg, 0,98 mmol) seguido por A/-terc-butil-2-cloroacetamida (81 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 65 horas antes de diluirse con DCM y agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a vado. El residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida de gel de sflice (SO2, gradiente 0-3 % de metanol en DCM) a continuacion se liofilizo a partir de metanol y agua para dar 510 como un solido de color castano claro (158 mg, 63 %). CL - EM: Rt = 3,67 min, [M + H]+ = 509. RMN de 1H 8 (ppm) (CDCla): 8,34 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,10-7,06 (2 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 1,81 Hz), 5,92-5,91 (1 H, m), 4,42 (2 H, t, J = 5,03 Hz), 3,42 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 3,00-2,91 (4 H, m), 2,61 -2,48 (1 H, m), 2,35-2,24 (2 H, m), 1,96- 1,87 (3 H, m), 1,83-1,71 (1 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 1,39 (9 H, s)
Ejemplo 511 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 511 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 (2,00 g, 5,11 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (1,73 g, 7,67 mmol) y acetato de potasio (1,76 g, 17,89 mmol) en 1,4- dioxano (20 ml) se agito mientras que se burbujeaba nitrogeno a su traves durante 10 min antes de la adicion de PdCl2 (dppf.DCM (0,209 g, 0,256 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 6,5 h antes de que la mezcla enfriada se diluyera con DCM (200 ml) y se agito durante 15 min con carbon activado. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro a vado. El residuo resultante se sonico con ciclohexano y el solido se retiro por filtracion y se seco (vado, 40 °C) para dar 8-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (1,97 g, 91 %). CL - EM Rt = 3,78, [M + H]+ = 357 (producto de hidrolisis). RMN de 1H 400 MHz (CDCla) 8: 8,36 (1 H, d, J = 7,87 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J = 7,86, 1,25 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,20 Hz), 5,93 (1 H, t, J = 6,62 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 5,10 Hz), 3,79 (4 H, s), 3,43 (2 H, t, J = 5,12 Hz), 1,63 (6 H, d, J =6,63 Hz), 1,04 (6 H, s).
A una solucion de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 375 (300 mg, 0,59 mmol) en DMF (3,5 ml) se anadio 2-bromoetil metil eter (60 pl, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (285 mg, 2,07 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado, a continuacion agua seguido por salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a vado. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SO2, gradiente 0-10 % de MeOH en DCM) seguido por trituracion en ciclohexano para dar 511 (187 mg, 70 %). CL-EM (el Metodo C): Rt = 3,42 min, [M + H]+ = 454. RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8: 8,23 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,05 (1 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 8,22, 1,79 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,74 Hz), 5,77 - 5,76 (1 H, m), 4,31 (2 H, t, J = 5,00 Hz), 3,44 - 3,34 (5 H, m), 3,20 (3 H, s), 2,93 (3 H, d, J = 10,98 Hz), 2,02 (2 H, t, J = 11,43 Hz), 1,71 (3 H, m), 1,64- 1,53 (2 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,58 Hz)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 375 (310 mg, 0,61 mmol) en DMF (3,5 ml) se anadio 2(2-bromo-etoxi)tetrahidro-2H-piran (0,1 ml, 0,67 mmol) y carbonato de potasio (290 mg, 2,10 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con bicarbonato de sodio (sat. ac.) a continuacion agua seguido por salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro a vado. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 0-10 % de MeOH en DCM) para dar 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)- etil]-piperidin-4-il}-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (106 mg, 33 %). Cl-EM: Rt = 3,71 min, [M + H]+ = 524 RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) 8: 8,27 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 0,58 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 8,26, 1,82 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,82 - 5,82 (1 H, m), 4,58 (1 H, t, J = 3,52 Hz), 4,35 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,75 - 3,74 (2 H, m), 3,44 - 3,42 (4 H, m), 2,99 (2 H, t, J = 10,97 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 6,17 Hz), 2,47 (1 H, s), 2,09 (2 H, t, J = 11,61 Hz), 1,79 - 1,55 (6 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,52 - 1,43 (4 H, m).
Etapa 2:
A una solucion de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-il}- 4,5-dihidro- 6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (103 mg, 0,20 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio HCl (1 ml, 4 N en dioxano) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 min. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo y el residuo se liofiizo a partir de MeOH / H2O para dar 512 como un solido (136 mg). CL - EM: Rt = 3,16 min, [M + H]+ = 440 [ad823338] RMN de 1H 400 MHz (d6-DMSO) 8: 8,27 (1 H, d, J = 8,19 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 8,13, 1,84 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,75 Hz), 5,79-5,71 (1 H, m), 4,31 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,57 (2 H, d, J = 12,01 Hz), 3,37 (2 H, t, J = 4,96 Hz), 3,08 - 3,07 (4 H, m), 2,79 (1 H, t, J = 7,80 Hz), 1,98 - 1,97 (4 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
Ejemplo 513 2-(2-Isopropil-2H-5-amino[1,2,4]triazol-3-il)-8-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 513 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 516, 1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona se convirtio en 513.
Ejemplo 514 1-(8-Piperidin-4-il-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona 514 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 4-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-8-il)-5,6-dihidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-Butilo
1-(8-Bromo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-2-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona se acoplo con 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-piridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo para dar 4-(2-(5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1-il)4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-8-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. Rendimiento 19 %. EM (ESI+): 511,3
Etapa 2: 4-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-8-il)-tetrahidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-Butilo
4-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]-oxepin-8-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butilo (48 mg, 0,094 mmol) en 6 ml de etanol se hidrogeno a 1 atm sobre 50 mg de 10 % de paladio sobre carbon durante 18 horas. La mezcla se filtro a traves de celite y se concentro a vacfo dando 49 mg (100 %) de 4-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)4,5-dihidrotiazolo[4,5-d]benzo[b]oxepin-8-il)-tetrahidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butilo. EM (ESI+): 513,3
Etapa 3:
4-(2-(5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il)4,5-dihidrotiazolo [4,5-d]benzo[b]-oxepin-8-il)-tetrahidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-Butilo se agito en 50 % de acido trifluoroacetico en diclorometano para dar 514. Rendimiento 30 %. EM (ESI+): 413,2. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,23 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,2, 1 H), 7,02 (d, J = 8,2, 1 H), 6,85 (d, J =1,6, 1 H), 4,30 (t, J = 4,9, 2 H), 3,22-3,20 (m, 3 H), 2,88 (t, J = 11,2, 2 H), 2,75 (t, J = 12,0, 1 H), 1,89 (d, J = 12,5, 2 H), 1,67 (d, J = 12,9, 7 H)
Ejemplo____515 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-N-
metilpiridin-2-ona 515 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 477, a 496 en DMF se anadio yodometano y fluoruro de cesio para dar 515 (0,014 g, 7 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8 8,52 (d, J = 2,4, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 2,6, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,5, 2,7, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,4, 1 H), 7,14 (d, J = 8,4, 1 H), 6,53 (d, J = 9,4, 1 H), 5,80 (dt, J = 13,2, 6,5, 1 H), 4,40 (t, J = 5,0, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,47 (t, J =5,0, 2 H), 1,58 (d, J= 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 420,1 (M + H)
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Ejemplo 516 2-(2-Isopropil-2H-5-amino[1,2,4]triazol-3-il)-9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 516 (compuesto de referencia)
Etapa 1: 1-(2-(2-bromoetoxi)-5-fluorofenil)etanona
Se disolvio 1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (10,0 g, 64,9 mmol) en 18 ml de 1,2-Dibromoetano y se anadio carbonato de potasio (18,8 g, 136 mmol) y 100 ml de 2-Butanona. Se calento la mezcla de reaccion hasta reflujo y se dejo agitar durante la noche bajo nitrogeno. La reaccion se completo por CL-EM. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se concentro a vado y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0 a 30 % de acetato de etilo / heptanos) para dar 3,71 g (21,9 % de rendimiento) de 1-(2-(2- bromoetoxi )-5-fluorofenil)-etanona.
Etapa 2: 7-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
Se peso hidruro de sodio (561 mg, 23,4 mmol) en un matraz de fondo redondo purgado con nitrogeno y se anadieron 10 ml de THF. Se coloco la solucion bajo nitrogeno y se anadio 1-(2-(2-bromoetoxi)-5-fluorofenil)etanona (4,07 g, 15,6 mmol) en 15 ml de THF. Se dejo agitar a TA durante la noche. Se concentro a vado y se sometio a vaporizacion instantanea con un 0 a 50 % de acetato de etilo / hexanos. LA RMN confirmo el producto como 7- fluoro-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (1,58 g, 56,2 % de rendimiento).
Etapa 3: 4-bromo-7-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
Se disolvio 7-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (1,58 g, 8,77 mmol) en 80 ml de eter y se anadio bromuro (0,497 ml, 9,65 mmol) y se dejo agitar la mezcla de reaccion a TA 20 horas. La reaccion se completo por CL - EM. Se concentro la reaccion a vado y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (de 0 a 30 % de acetato de etilo / heptanos). Se concentro a vado y la RMN indico 4-bromo-7-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona.
Etapa 4: ester efflico del acido 9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
Se disolvio 4-bromo-7-fluoro-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (1,06 g, 4,09 mmol) en etanol (100 ml) y se anadio tioamidooxalato de etilo (1,09 g, 8,18 mmol). Se calento hasta reflujo con una columna de condensacion Vigreux acoplada. Se dejo agitar a reflujo durante la noche y se confirmo la complecion de la reaccion por CL - EM. Se concentro a vado y se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando acetato de etilo / heptanos (0 a 10 % a lo largo de 60 minutos) para dar 0,75 g (62 % de rendimiento) de ester efflico del acido 9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico Etapa 5a: acido 9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico. Se disolvio ester efflico del acido 9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (0,75 g, 2,6 mmol) en 30 ml de THF y se anadio hidroxido de litio 1 M (10 ml, 10 mmol). Se dejo agitar la mezcla de reaccion durante 2 horas a TA. La reaccion se completo por CL - EM. THF se retiro por rotavapor y la capa acuosa se acidifico con HCl 1 M. El producto se extrajo mediante DCM y se concentro a vado para dar 0,68 g (100 % de rendimiento sin purificar) de acido 9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico.
Etapa 5b: Amino(metiltio)metilen-carbamato de terc-butilo
Sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (20,0 g, 71,8 mmol) se disolvio en cloruro de metileno (100 ml) y se anadio hidroxido de sodio (9,22 g, 0,230 moles) en 110 ml de agua. La solucion se enfrio hasta -10 °C en un bano de hielo y salmuera. Dicarbonato de di-terc-butilo (11,6 g, 53,2 mmol) se anadio en 40 ml de DCM gota a gota a lo largo de 2 horas mediante una bomba de jeringa. La solucion se dejo calentar hasta TA y agitar a lo largo del fin de semana. La solucion se diluyo con agua y se extrajo con cloruro de metileno, se lavo con salmuera y se concentro a vado para dar 13,7 g (68,9 % de rendimiento) de amino(metiltio)metilen-carbamato de terc-butilo
Etapa 6: Acido 9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico
Se suspendio acido 9-fluoro-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (0,68 g, 2,6 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno y 30 ml de acetonitrilo y se anadio cloruro de oxalilo (0,434 ml, 5,13 mmol) y N,N-Dimetil- formamida (19,8 ul, 0,256 mmol) y se dejo agitar la mezcla de reaccion durante 30 minutos. La complecion de la formacion del cloruro de acido se confirmo por TLC despues de la interrupcion de una affcuota con trietilamina. La reaccion se concentro a vado y se disolvio en cloruro de metileno de nuevo (20 ml). Amino(metiltio)metilen- carbamato de terc-butilo se anadio (536 mg, 2,82 mmol) seguido por trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol). La reaccion se calento hasta 90 °C y se dejo agitar durante 3,5 horas. La reaccion se completo por TLC y se diluyo con agua y el producto se extrajo con cloruro de metileno, se concentro a vado, y se purifico por cromatograffa ultrarrapida usando acetato de etilo / hexanos (0 a 40 %) y se concentro a vado para dar 0,69 g (62 % de rendimiento) del producto intermedio de carbamato de terc-butilo
Etapa 7:
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65
El producto intermedio de carbamato de terc-butilo a partir de la Etapa 6 (0,69 g, 1,6 mmol) se disolvio en 30 ml N,N- dimetil-formamida (DMF). Se anadieron clorhidrato de isopropil hidrazina (0,52 g, 4,7 mmol) seguido por N,N- Diisopropiletilamina (1,65 ml, 9,46 mmol) y se dejaron agitar a 70 °C durante 3,5 horas. La complecion de la reaccion se confirmo por CL - EM y la mezcla de reaccion se concentro a vado y se purifico por cromatograffa ultrarrapida en acetato de etilo / heptanos (0 a 40 %) para dar el producto intermedio de terc-butiloxicarbonilo que se disolvio inmediatamente en 1,2-dicloroetano y se anadieron 1,5 ml (19 mmol) de acido trifluoroacetico. La mezcla de reaccion se calento hasta 40 °C durante 4,5 horas y la complecion de la desproteccion se confirmo por CL - EM. La reaccion se concentro a vado y el producto final se purifico por HPLC para dar 220 mg (40 % de rendimiento) de 516.
Ejemplo 517 clorhidrato de 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidin-4-ol 517 (compuesto de referencia)
8-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (200 mg, 0,47 mmol), ester terc-bufflico del acido 4-oxo-piperidina-1-carboxflico (63 mg, 0,31 mmol), bis(1,5-ciclooctadieno)mquel (0) (17 mg, 0,063 mmol), cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio (27 mg, 0,063 mmol) y fluoruro de cesio (81 mg, 0,53 mmol) se cargaron en un vial de reaccion, que a continuacion se lavo abundantemente con nitrogeno. Se anadio tolueno seco (3 ml) a continuacion y se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 15 min., antes de calentar a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se combino con una mezcla a partir de una reaccion similar (las mismas cantidades de ester de boronato y oxo-piperidina, la mitad de las cantidades de catalizadores de mquel y de imidazolio, calentadas durante 19,5 h) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido por salmuera, a continuacion se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SiO2, gradiente 20 - 70 % de acetato de etilo en ciclohexano) para dar ester terc-bufflico del acido 4-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxflico (100 mg). CL-EM (el Metodo B) Rt = 4,73, [M + H]+ = 512.
A una solucion de ester terc-bufflico del acido 4-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-
1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxflico (20 mg, 39 pmol) en DCM (2 ml) se anadio TFA (0,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (Si-NH2, gradiente 1 - 4 % de MeOH en DCM). El producto purificado se disolvio en MeOH (5 ml) y se anadio HCl (0,5 ml, 3 N en MeOH). La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se trituro con MeCN para dar 517 como un solido incoloro (9 mg, 51 %). CL - EM: Rt = 2,94 min, [M + H]+=412 [ad823591] RMN de 1H 400 MHz (d6-DMSO) 8: 8,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,28 (1 H, dd, J =8,2, 1,9 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 5,93 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,49-3,29 (6 H, m), 2,29-2,17 (2 H, m), 1,98 - 1,90 (2 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 518 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-[1-(2-metoxi-etil)-azetidin-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azuleno 518 (compuesto de referencia)
A una solucion de 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno, a partir del Ejemplo 519, (0,300 g, 0,786 mmol) y carbonato de cesio (0,384 g, 0,00118 moles) en
N, N-Dimetilformamida (7,9 ml) se anadio 1-bromo-2-metoxietano, (0,0739 ml, 0,786 mmol) gota a gota. La reaccion
se agito a TA durante la noche. La mezcla se diluyo con agua y cloruro de metileno y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna seguido por HPLC de fase inversa para obtener 518 como un solido de color blanco (66,3 mg). EM (ESI+) 440,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,28 (d,
J = 8,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,76 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,38-4,32 (m,
2 H), 3,66 - 3,52 (m, 3 H), 3,41 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,34 - 3,29 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,15 - 3,07 (m, 2 H), 2,58 (t,
J = 5,9 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 519 2-{3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-etanol 519 (compuesto de referencia)
A una solucion de amida del acido 8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (9,040 g,
O, 02780 moles) en Tolueno (150 ml) se anadio dimetilacetamida-dimetilacetal (12,38 ml, 0,08340 moles). La reaccion se agito a 95 °C durante 4 horas. El tolueno a continuacion se retiro a vado y el producto en bruto se llevo adelante sin purificacion adicional. El material en bruto se volvio a disolver en acido acetico (90 ml). Se anadio clorhidrato de isopropil hidrazina (3,689 g, 0,03336 moles) y la reaccion se agito a TA durante la noche. El acido acetico a continuacion se retiro a vado. El material en bruto se trituro en isopropil alcohol, y se filtro para dar 8- Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno como un solido de color amarillo claro (10,422 g). EM (ESI+) 405,0 / 407,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (5,000 g, 0,01234 moles) se disolvio en N,N-dimetilacetamida (35 ml) y la solucion se desgasifico durante 5 minutes. Se anadieron [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1 : 1) (0,5037 g, 0,0006168 moles) y yoduro de cobre (I) (0,2349 g, 0,001234 moles) y la reaccion se purgo adicionalmente con N2. Se anadio yoduro de (1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinc (II) (0,01480 moles, 0,38 M en DMA, 40 ml), y la reaccion se calento hasta 80 °C durante la noche. Se anadieron NH4O saturado y cloruro de metileno. La mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (10-80 % de acetato de etilo en hexanos) para dar ester terc-bufflico del acido 3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidina-1-carboxflico como un solido de color blanco (4,11 g). EM (ESI+) 482,2
A una solucion de ester terc-bufflico del acido 3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxflico (4,11 g, 0,01234 moles) en cloruro de metileno (42 ml) se anadio acido trifluoroacetico (20 ml) gota a gota. La reaccion se agito a TA durante 1 hora. Se anadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo con HCl 1 N. La fase acuosa se basifico hasta pH 13 con NaOH 1 N. La fase acuosa se filtro y se lavo con agua fffa para dar 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azuleno como un solido de color blanco apagado (3,2 g). EM (ESI+) 382,2
A una solucion de 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (0,300 g, 0,000786 moles) en cloruro de metileno (4,33 ml) se anadio 2-(terc- butildimetilsililoxi)acetaldel'ndo (0,449 ml, 0,00236 moles) y acido acetico (2,68 ml, 0,0472 moles) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1,000 g, 0,004718 moles). La reaccion se agito a TA durante 3 horas. La reaccion se interrumpio con NaOH 1 N. Se anadio cloruro de metileno y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El material en bruto se volvio a disolver en metanol (6,69 ml). Cloruro de hidrogeno (0,000786 moles, 4 N en dioxanos, 0,2 ml) se anadio gota a gota y la reaccion se agito a TA durante 2 horas. NaOH 1 N se anadio hasta que la solucion fue basica. La mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 519 como un solido de color blanco (89,6 mg). m + 1 426,2 EM (ESI+) 426,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,28 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,85 - 5,66 (m, 1 H), 4,39 - 4,32 (m, 3 H), 3,67 - 3,53 (m, 3 H), 3,41 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,39-3,34 (m, 2 H), 3,15-3,08 (m, 2 H), 2,54-2,50 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 520 1-{3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-3-metoxi-propan-2-ol 520 (compuesto de referencia)
A una solucion de 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno, a partir del Ejemplo 519, (0,300 g, 0,000786 moles) y carbonato de cesio (0,384 g, 0,00118 moles) en W,W-dimetilformamida (7,9 ml) se anadio 1-cloro-3-metoxi-2-propanol (0,0844 ml, 0,786 mmol) gota a gota. La reaccion se calento hasta 50 °C durante la noche. Se anadio yoduro de sodio (0,236 g, 0,00157 moles) y la agitacion se continuo a 50 °C. La mezcla se diluyo con agua y cloruro de metileno y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Purificar por cromatograffa ultrarrapida a continuacion HPLC de fase inversa para obtener 520 como un solido de color blanco (22,5 mg). EM (ESI+) 470,2
Ejemplo 521 8-[1-(2-Fluoro-etil)-azetidin-3-il]-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 521 (compuesto de referencia)
A una solucion de 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno, a partir del Ejemplo 519, (0,300 g, 0,000786 moles) y carbonato de cesio (0,384 g, 0,00118 moles) en N,N-dimetilformamida (7,9 ml) se anadio 2-fluoro-1-yodoetano (0,137 g, 0,000786 moles) gota a gota. La reaccion se agito a TA durante la noche. La mezcla se diluyo con agua y cloruro de metileno y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna a continuacion HPLC de fase inversa para obtener 521 como un solido de color blanco (84,0 mg). m + 1 428,1 EM (ESI+) 428,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J =1,1 Hz, 1 H), 5,84-5,66 (m, 1 H), 4,48 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,40 - 4,32 (m, 3 H), 3,70 - 3,56 (m, 3 H), 3,42 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,20 - 3,14 (m, 2 H), 2,73 (dt, J = 28,8, 4,9 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 522 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-fenil}-
acetamida 522 (compuesto de referencia)
Una solucion de acido {3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-fenil}- acetico en bruto (0,38 mmol) en 5 ml DMF se trato de forma secuencial con DIPEA (0,33 ml, 1,92 mmol), cloruro de amonio (164 mg, 3,1 mmol) y HATU (292 mg, 0,77 mmol). La reaccion se superviso por CL - EM. Despues de la complecion de la conversion, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas
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combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo en bruto se
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purifico por HPLC de fase inversa para dar 522 como un solido incoloro (93 mg, 56 %). CL - EM: 446,1. RMN de H (400 MHz, DMSO) 8 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,3,
1,8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,44-7,35 (m, 2 H), 7,27 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,92-5,78 (m, 1 H), 4,43 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,47 (m solapante, 4 H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 523 2-{4-Fluoro-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida 523 (compuesto de referencia)
A una solucion de ester terc-bufflico del acido 4-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-
1- aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxflico, a partir del Ejemplo 511, (80 mg, 0,16 mmol) en DCM (8 ml) a - 78 °C se anadio DAST (200 pl, 1,52 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min a continuacion se dejo calentar hasta TA y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h a continuacion se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con una solucion de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacfo. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SiO2, 20 % de acetato de etilo en DCM) para dar ester terc-bufflico del acido 4-Fluoro-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxflico (45 mg, 56 %). Cl - EM: Rt = 5,05 min, [M + H]+ = 514
A una solucion de ester terc-bufflico del acido 4-fluoro-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1- aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxflico (45 mg, 88 pmol) en DCM (2,5 ml) se anadio TFA (0,8 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h antes de concentrarse a vacfo. El residuo se disolvio en DCM (2 ml) y se anadieron trietilamina (88 pl, 0,61 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (8 mg, 21 pmol) y 2-cloro-N,N-dimetil- acetamida (14 pl, 0,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h a continuacion se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con una solucion de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacfo. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SO2 20 % de acetato de etilo en DCM a continuacion un 2 % de MeOH en DCM) produciendo un material impuro. El material se sometio a cromatograffa ultrarrapida (Si-NH2 eluyendo con DCM) para dar 523. CL - EM (el Metodo E): Rt = 3,43 min, [M + H]+ = 499 [ad823805] RMN de 1H 400 MHz (d6-DMSO) 8: 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,18 (1 H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 5,93 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 5,1 Hz), 3,42 (2 H, t, J = 5,1 Hz), 3,30 (2 H, s), 3,09 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 2,92-2,85 (2 H, m), 2,55-2,46 (2 H, m), 2,31 -2,11 (2 H, m), 1,97- 1,87 (2 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 524 {1-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-metil}- urea 524 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para 542, C-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-8-il]-metilamina 532 se hizo reaccionar con cianato de potasio en acido acetico y agua para dar 524. EM (ESI+) 399,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 6,95 (a, 1 H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,83-5,68 (m, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,18 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 525 1-etil-3-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-
ilmetil]-urea 525 (compuesto de referencia)
A una solucion de C-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- metilamina 532 (0,050 g, 0,00014 moles) en THF (1,0 ml) se anadio trietilamina (0,0588 ml, 0,000422 moles) a continuacion isocianatoetano (0,110 ml, 0,00141 moles). La reaccion se agito a TA durante la noche, se interrumpio con una pequena cantidad de metanol y se concentro a vacfo. El producto en bruto se precipito a partir de MeOH / H2O para dar 525. EM (ESI+) 427,1
Ejemplo 526 3-{3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-
azetidin-1-il}-propan-1-ol 526 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para 519, 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 3-(terc-butildimetilsililoxi)propanal para dar 526. EM (ESI+) 440,2
Ejemplo______527 N-Isopropil-2-{3-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-acetamida 527 (compuesto de referencia)
2- Cloro-N-isopropilacetamida (0,124 g, 0,917 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0,678 g, 0,00183 moles) se premezclaron en cloruro de metileno (3 ml). Esta solucion se anadio gota a gota a una solucion de 8-azetidin-3-il-2- (2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno a partir del Ejemplo 519 (0,350 g, 0,917 mmol) y trietilamina (0,256 ml, 0,00183 moles) en cloruro de metileno (7 ml). La reaccion se agito a TA durante 24 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase
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inversa para obtener 527 como un solido de color blanco (51 mg). EM (ESI+) 481,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,03 (d, J =1,5 Hz, 1 H), 5,87 - 5,65 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,87 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 3,76- 3,59 (m, 3 H), 3,42 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,22 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo____528 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-N-
metilpiridin-2-ona 528 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para 477, a 505 en DMF se anadio yodometano y fluoruro de cesio para dar 528 (0,077 g, 10 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 8,74 (d, J = 2,4, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 7,1, 1 H), 7,68 (dd, J =8,4, 2,4, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4, 1 H), 6,67 (d, J = 1,9, 1 H), 6,55 (dd, J =7,1, 2,0, 1 H), 5,81 (dt, J =13,1, 6,4, 1 H), 4,43 (t, J = 4,9, 2H), 3,46 (s, 5 H), 1,59 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)); m/z 420,1 (M + H)
Ejemplo 529 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-oxetan-3-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
529 (compuesto de referencia)
2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con 3-yodooxetano en un vial de microondas de CEM con yoduro de mquel (I), clorhidrato de trans-2-aminociclohexanol y hexametildisilazano de sodio para dar 529. EM (ESI+) 383,1. RMN de "H (400 MHz, DMSO) 5 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J =1,3 Hz, 1 H), 5,76 (hept, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,94 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 2 H), 4,63 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,37 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,31 - 4,20 (m, 1 H), 3,43 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 530 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1H-piridin-2-ona
530 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para 128, 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con acido 2-fluoropiridin-4-ilboronico para dar 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3- il)-8-(2-fluoropirid-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,60 g, 30 %). eM (ESI(+): m/z 408,0 (M + H)
Siguiendo los procedimientos para 330, 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(2-fluoropirid-4-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno y HCl se hicieron reaccionar para dar 530 (0,352 g, 60 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO)
5 11,62 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 8,3, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,2, 1 H), 7,45 (d, J = 6,8, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 6,8, 1 H), 5,84 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H), 4,42 (t, J = 4,8, 2 H), 3,48 (t, J = 4,8, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6,
6 H). EM (ESI(+)): m / z 406,1 (M + H)
Ejemplo 531 2-(2-Isopropil-2H-5-metoximetil[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 531 (compuesto de referencia)
Etapa 1: ester terc-butilico del acido N’-(8-Bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carbonil)-N’- isopropil-hidrazinacarboxflico
A una mezcla de acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2-carboxflico (5,20 g, 16,0 mmol) y ester terc-butilico del acido N’-isopropil-hidrazinacarboxflico (3,33 g, 19,1 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C se anadio DIPEA (6,93 ml, 39,9 mmol) seguido por HATU (9,09 g, 23,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 72 h antes de concentrarse a vacfo. El residuo resultante se trato con agua a continuacion se extrajo con DCM (x 3) antes de que los extractos organicos combinados se lavaran con un 10 % de acido cftrico, a continuacion una solucion de bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vacfo para dar un aceite de color pardo. El aceite se extrajo con dietil eter (x 5) y los extractos de dietil eter se concentraron a vacfo antes de triturarse con pentano para dar el compuesto del tftulo como un solido de color pardo claro (6,14 g, 12,7 mmol, 80 %). CL - EM (el Metodo C) Rt = 5,02 min, [M + H]+ =482/484.
Etapa 2: Clorhidrato de N-isopropil-hidrazida del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carboxflico
Una suspension de ester terc-butflico del acido N’-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-2- carbonil)-N’-isopropil-hidrazinacarboxflico (6,14 g, 12,7 mmol) en metanol (49 ml) se trato con HCl 4 N en dioxano (12,7 ml, 51,0 mmol) y se agito a TA durante 0,75 h antes de calentarse hasta 50 °C y se agito durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo y el solido resultante se trituro con dietil eter para dar el compuesto del tftulo como un solido de color pardo amarillento (5,14 g, 12,3 mmol, 96 %). CL - EM (el Metodo C) Rt = 4,79 min, [M + H]+ = 382 / 384.
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A una mezcla de clorhidrato de N-isopropil-hidrazida del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carbox^lico (3,5 g, 8,4 mmol) y TEA (4,07 ml, 29,3 mmol) en DCM (35 ml) a 0 °C se anadio cloruro de metoxi-acetilo (1,53 ml, 16,7 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 0,75 h a continuacion 18 h a TA. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion de bicarbonato de sodio acuosa saturada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 2) antes de que los extractos organicos combinados se lavaran con una solucion de acido cftrico al 10 %, seguido por salmuera a continuacion se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado para dar un solido de color pardo amarillento. El solido se trituro con dietil eter para dar el compuesto del tftulo como un solido de color blanco apagado (2,66 g, 5,86 mmol, 70 %). CL - EM Rt = 4,64 min, [M + H]+ = 454 / 456.
Etapa 4: 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
Una suspension de N-isopropil-N'-(2-metoxi-acetil)-hidrazida del acido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno-2-carboxflico (2,66 g, 5,86 mmol) en oxicloruro de fosforo (V) (26 ml) se agito a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo resultante se azeotropo con tolueno (x 4) dando un solido de color pardo. El solido se trato con acido acetico (26 ml) y acetato de etilamonio (4,51 g, 58,6 mmol) antes de que la mezcla se agitara a 125 °C durante 1 h. Se realizo una nueva adicion de acetato de etilamonio (2,31 g, 30,0 mmol) y la reaccion se agito a 125 °C durante 2 h antes de concentrarse a vado. El residuo resultante se diluyo con agua y se extrajo con DCM (x 2) antes de que los extractos organicos combinados se lavaran con una solucion de bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera, a continuacion se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado para dar un solido de color pardo palido. El solido se trato con oxicloruro de fosforo (V) (26 ml) y se agito a 100 °C durante 24 h antes de concentrarse a vado a continuacion se trato con acido acetico (23 ml) y acetato de etilamonio (4,23 g, 55,0 mmol). La mezcla se agito a 125 °C durante 1,5 ha continuacion se concentro a vado y se azeotropo con tolueno (x 4). El residuo resultante se diluyo con agua y se extrajo con DCM (x 2) y los extractos organicos combinados se lavaron con una solucion de bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera, a continuacion se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vado para dar un solido de color pardo. El solido se volvio a cristalizar a partir de metanol / cloroformo para dar el compuesto del tftulo como un solido de color pardo oscuro (1,17 g, 2,69 mmol, 46 %). CL - EM Rt = 4,97 min, [M + H]+ = 435 / 437. RMN de 1H 400 MHz (DMSO-dd) 8: 8,23 (1 H, d, J = 8,58 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 8,58, 2,10 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 5,72 - 5,71 (1 H, m), 4,39 (2 H, s), 4,35 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,39 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,29 (3 H, s), 1,49 (6 H, d, J = 6,59 Hz).
Etapa 5:
A una solucion de 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (1,17 g, 2,7 mmol) en IMS (15 ml) y cloroformo (10 ml) se anadio agua (3 ml), formiato de amonio (1,69 g, 27 mmol) y paladio sobre carbono (10 % en peso, 350 mg). La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 1 hora. Se anadio paladio sobre carbono (10 % en peso, 350 mg) y el calentamiento continuo durante 4,5 h. Se anadio mas paladio sobre carbono (10 % en peso, 350 mg) y la mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro y los solidos se lavaron con cloroformo. El filtrado se lavo con agua extrayendo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con acido cftrico (10 % acuoso) a continuacion salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vado. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SiO2 eluyendo con un 0-50 % de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del tftulo (456 mg). Una porcion de este material se purifico adicionalmente por RPHPLC (columna C18, gradiente 50 -95 % de MeOH en agua, + 0,1 % de acido formico) para dar 531. CL - EM: Rt = 5,41 min, [M + H]+ = 357 [ad823933] [RMN 72713] RMN de 1H 400 MHz (d6-DMSO) 8: 8,31 (1 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,29 - 7,23 (1 H, m), 7,19 - 7,13 (1 H, m), 7,03 (1 H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 5,76 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 4,40 (2 H, s), 4,32 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,40 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,30 (3 H, s), 1,50 (6 H, d, J = 6,6 Hz)
Ejemplo 532 C-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- metilamina 532 (compuesto de referencia)
A un vial de microondas de CEM se anadio 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno (1,000 g, 0,002467 moles) y W,A/-Dimetilformamida desgasificada (12,00 ml). La mezcla se purgo de forma minuciosa con N2. Cianuro de zinc (0,2897 g, 0,002467 moles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,1426 g, 0,0001234 moles) se anadieron en una porcion y el vial se sello inmediatamente. La reaccion se sometio a una irradiacion de microondas a 60 W durante 30 minutos (Tmax = 175 °C). La mezcla se diluyo con cloruro de metileno y se lavo con NH4Cl saturado. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se cargo como un solido sobre gel de sflice y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (10-100 % de EtOAc en hexanos) para dar 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-
3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carbonitrilo como un solido de color amarillo claro (593 mg). EM (ESI+) 352,1
A una solucion de 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8- carbonitrilo (0,500 g, 0,00142 moles) en Tetrahidrofurano (14 ml) se anadio tetrahidroaluminato de litio (0,00569 moles, 1 M en THF, 5,7 ml), gota a gota a 0 °C. La reaccion se agito durante 2 horas y se interrumpio con Na2SO4 saturado hasta que ceso la evolucion del H2. Se anadio MgSO4 y la totalidad se diluyo con cantidades abundantes de cloruro de metileno, se filtro sobre celite y se concentro a vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa
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Ejemplo 533 N-[2-(2-isopropil-S-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-ilmetil]- metanosulfonamida 533 (compuesto de referencia)
A una solucion de C-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- metilamina 532 (0,050 g, 0,14 mmol) y trietilamina (0,0235 ml, 0,169 mmol) en cloruro de metileno (0,902 ml) se anadio cloruro de metanosulfonilo (13,1 ul, 0,169 mmol) gota a gota. La reaccion se agito a TA durante 1 hora. Se anadio agua y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 533 como un solido de color blanco (24 mg). EM (ESI+) 434,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,06 (a, 1 H), 5,76 (hept, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,3 6 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,17
(d, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 534 2-(2-Isopropil-2H-5-hidroximetil[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 534 (compuesto de referencia)
2-(2-Isopropil-2H-5-metoximetil[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 531 (456 mg, 1,28 mmol) y HBr (8 ml, solucion al 48 %) se calentaron a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y el pH se ajusto a ~ pH 8 mediante la adicion de una solucion de carbonato de sodio (1 M). La mezcla se extrajo con DCM (5 x 30 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con agua, a continuacion salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vado. El residuo resultante se sometio a cromatograffa ultrarrapida (SiO2 eluyendo con un 0-3 % de MeOH en DCM) para dar el producto del fftulo (246 mg, 56 %). Una porcion de este material se purifico adicionalmente sobre HPLC preparativa de fase inversa (columna C18, gradiente 55- 98 % de MeOH en agua, 0,1 % de acido formico) para dar 534. CL-EM (el Metodo E): Rt = 4,57 min, [M + H]+= 343 [ad824015] [73244] RMN de 1H 400 MHz (d6-DMSO) 8: 8,31 (1 H, dd, J =7,9, 1,8 Hz), 7,29-7,23 (1 H, m), 7,19-7,13 (1 H, m), 7,04 (1 H, dd, J =7,9, 1,2 Hz), 5,76 (1 H, sept, J = 6,6 Hz), 5,35 (1 H, t, OH J = 6,1 Hz), 4,43 (2 H, d, J = 6,1 Hz),
4,32 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 3,40 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 1,50 (6 H, d, J = 6,6 Hz)
Ejemplos 535 y 536 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-3S-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 535 y 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-3R-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno 536 (compuestos de referencia)
A una solucion de diisopropilamida de litio (0,0144 moles, 2 M en heptano / THF / EtPh, 7,2 ml) en THF (25 ml) a - 78 °C se anadio una solucion de ester terc-bufflico del acido 3-oxo-piperidina-1-carboxflico (2,00 g, 0,0100 moles) en THF (5 ml) gota a gota. Despues de 15 minutos, se anadio W-fenilbis(trifluoro-metanosulfonimida) (4,303 g, 0,01204 moles) en THF (10 ml). La reaccion se calento lentamente hasta TA y se agito durante la noche. La reaccion se enfrio hasta 0 °C y se interrumpio con NH4Cl saturado, se diluyo con agua, y se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La mezcla se purifico por cromatograffa ultrarrapida (EtOAc / hexanos) para dar 0,933 g de ester terc-bufflico del acido 5- trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxflico y 1,1234 g de ester terc-bufflico del acido 5- trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxflico.
Una solucion de 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (2,50 g, 0,00617 moles) y acetato de potasio (1,816 g, 0,01850 moles) en dimetil sulfoxido (20,0 ml) se purgo de forma minuciosa con N2. Se anadieron boronato de ester de bispinacol (1,723 g, 0,006785 moles) y [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1:1) (0,504 g, 0,617 mmol) y el matraz se sello y se calento hasta 85 °C durante la noche. La reaccion se diluyo con diclorometano y se filtro a traves de celite. Se anadio agua y la solucion se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (10-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno como un solido de color amarillo claro (1,564 g). EM (ESI+) 453,2
2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno (0,496 g, 0,00110 moles), ester terc-bufflico del acido 5-trifluorometano-sulfoniloxi-3,6-dihidro-2H- piridina-1-carboxflico (0,550 g, 0,996 mmol) y carbonato de sodio (0,317 g, 0,00299 moles) se disolvieron en 1,2- dimetoxietano (5,6 ml) y agua (3,1 ml). La reaccion se desgasifico de forma minuciosa con N2. Se anadio tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (0) (0,115 g, 0,0000996 moles) y la reaccion se calento hasta 80 °C durante 3 horas. Se anadieron agua y diclorometano y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para dar ester terc-bufflico del acido 5-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxfiico como un solido de color amarillo (396 mg). EM (ESI+) 508,2 ester terc-bufflico del acido 5-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]-azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-i-carboxflico (0,390 g, 0,768 mmol), se disolvio en Metanol (15 ml). La
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reaccion se realizo en el aparato H-cube con un cartucho de Pd / C y se completo por CL/EM despues de la primera pasada. El ester terc-butilico del acido 3-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia- 1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carbox^lico en bruto (EM (ESI+) 510,3) se disolvio (0,768 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) y acido trifluoroacetico (1,0 ml) y se agito a TA durante 30 minutos. Los disolventes se retiraron a vado. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa y resolved por SFC quiral para dar 14,2 + 16,8 mg (cada enantiomero) 535 y 536 como solidos de color blanco puro. EM (ESI+) 410,2.
Ejemplo 537 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-pirrolidin-2-il-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 537 (compuesto de referencia)
Cloruro de (1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)zinc (II) (2,75 ml, 1,02 mmol, 0,37 M) se anadio a un vial de microondas de 10 ml bajo nitrogeno, se anadieron 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27 a partir de la Figura 4 (200 mg, 0,51 mmol), Pd(oAc)2 (12 mg) y tetrafluoroborato de tri- terc-butilfosfonio (18 mg). El recipiente de reaccion se sello y la mezcla se calento a 100 °C durante la noche. El tratamiento acuoso y la concentracion dieron un residuo en bruto que se trato con TFA en DCM (mezcla de 1:1). Despues de 1 h a tA, el disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar 537 (10 mg, 5 %). CL - EM: 382,1
Ejemplo 538 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-N-2- metoxietilpiridin-2-ona 538 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 477, a 505 en DMF se anadio 1-bromo-2-metoxietano y fluoruro de cesio para dar 538 (0,005 g, 3 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,75 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 7,2, 1 H), 7,69 (d, J = 8,2, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 7,0, 1 H), 5,92 - 5,75 (m, 1 H), 4,44 (s, 2 H),
4,08 (t, J = 4,8, 2 H), 3,61 (t, J = 4,9, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 6,5, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 464,2 (M + H)
Ejemplo 539 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-1H-N-iso- propilpiridin-2-ona 539 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 477, a 505 en DMF se anadio 2-yodopropano y fluoruro de cesio para dar 539 (0,011 g, 5 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,75 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 7,3, 1 H), 7,69 (d, J = 8,4, 1 H), 7,18 (d, J =8,5, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,61 (d, J = 7,1, 1 H), 5,93-5,72 (m, 1 H), 5,19-4,97 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 1,61 (d, J = 6,5, 6 H), 1,33 (d, J = 6,8, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 448,1 (M + H)
Ejemplo______540 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-9-il]-(2-
isopropoxi)piridina 540 (compuesto de referencia)
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 478, 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azulen-9-il]-1H-piridin-2-ona 505 y 2-yodopropano se hicieron reaccionar para dar 540. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,81 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,85 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1 H), 5,38-5,22 (m, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 1,59 (d, J= 6,5 Hz, 6 H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 448,1 (M + H)
Ejemplo 541 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1H-piridin-2-ona 541 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos para 128, 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno se hizo reaccionar con acido 6-fluoropiridin-3-ilboronico para dar 2-(2-sopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 8-(2-fluoropirid-5-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (1,11 g, 50 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,64 (s, 1 H), 8,47 (d, J =8,1, 1 H), 8,38 (t, J =7,8, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,4, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 8,6, 1 H), 5,84 (dd, J = 13,2, 6,4, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 1,57 (d, J = 6,5, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 408,2 (M + H)
Siguiendo los procedimientos para 330, 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(2-fluoropirid-5-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno y HCl se hicieron reaccionar para dar 541 (1,04 g, 100 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,91 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,3, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 9,8, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,5, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,43 (d, J = 9,6, 1 H), 5,85 (dd, J = 12,6, 6,2, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 1,56 (d, J = 6,5, 6 H). EM (ESI(+)): m/z 406,1 (M + H)
Ejemplo 542 {1-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-etil}- urea 542 (compuesto de referencia)
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65
producto en bruto se hidrolizo con un 10 % de HCl y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se cargo como un solido sobre sflice y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (45- 100 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 1-[2-(2-Isopropil-5- metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-etanona como un solido de color blanco (126 mg). EM (ESI+) 369,2
A una solucion de 1-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- etanona (0,126 g, 0,000342 moles) en metanol (5,0 ml) se anadio acetato de etilamonio (0,140 g, 0,o0l82 moles) a continuacion cianoborohidruro de sodio (0,172 g, 0,00274 moles). La reaccion se agito a 50 °C durante la noche. La mezcla se basifico con NaOH 1 N y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para dar 1-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-etilamina. EM (ESI+) 370,2.
A una solucion de 1-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- etilamina (0,120 g, 0,325 mmol) en acido acetico (0,0923 ml) y agua (3,45 ml) se anadio una solucion de cianato de potasio (0,132 g, 0,00162 moles) en agua (1,0 ml, 0,056 moles) gota a gota. La reaccion se agito a 50 °C durante la noche, se enfrio, se filtro y se lavo con agua fria. El producto en bruto se precipito en metanol / agua y se volvio a purificar por HPLC de fase inversa para dar 542 como un solido de color castano claro (5,5 mg). EM (ESI+) 413,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,83 - 5,68 (m, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 4,70 (p, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,44 - 4,25 (m, 2 H), 3,42 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 6 H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3 H)
Ejemplo 543 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1-etil-piridin-2- ona 543 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 477, a 530 en DMF se anadio yodoetano y fluoruro de cesio para dar 543 (0,734 g, 62 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,45 (d, J = 8,3, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,1, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,9, 1 H), 7,43 (d, J =1,8, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,66 (dd, J = 7,1, 2,0, 1 H), 5,84 (dt, J = 13,2, 6,5, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 3,94 (d, J = 7,1, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H), 1,24 (t, J = 7,1, 3 H). EM (ESI(+)): m/z 434,1 (M + H)
Ejemplo 544 5-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]-1-(2-metoxietil)- piridin-2-ona 544 (compuesto de referencia)
Siguiendo los procedimientos en el Ejemplo 477, 541 y 1-bromo-2-metoxietano se hicieron reaccionar para dar 544 (0,21 g, 23 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,39 (d, J = 8,3, 1 H), 8,15 (d, J = 2,5, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 9,5, 2,7, 1 H), 7,45 (dd, J =8,4, 1,9, 1 H), 7,32 (d, J = 1,9, 1 H), 6,49 (d, J = 9,5, 1 H), 5,84 (dt, J = 13,1, 6,5, 1 H), 4,41 (t, J = 4,9, 2 H), 4,16 (t, J =5,4, 2 H), 3,63 (t, J = 5,4, 2 H), 3,46 (t, J = 4,9, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 6,6, 6 H). EM (ESI(+)): m / z 464,2 (M + H)
Eiemplo 545 2-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen-8-il]- bencenosulfonamida 545 (compuesto de referencia)
A un vial de microondas se anadio bencenosulfonamida (0,0992 g, 0,420 mmol) y acetato de potasio (0,124 g, 0,00126 moles) en acetonitrilo (2,0 ml) y agua (2,0 ml). La mezcla se purgo de forma minuciosa con N2. Se anadieron 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-
3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,200 g, 0,442 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0485 g, 0,0420 mmol) y el vial se sello inmediatamente. La reaccion se calento hasta 140 °C durante 20 minutos en el microondas. Se anadieron cloruro de metileno y NH4Cl saturado y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 545 como un solido de color blanco. EM (ESI+) 482,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,67 - 7,55 (m, 2 H), 7,37 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,79 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,54 (d, J= 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplo 546 amida del acido (S)-1-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azulen- 8-ilmetil]-pirrolidina-2-carboxflico 546 (compuesto de referencia)
A una solucion de 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-vinil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (0,200 g, 0,591 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (10 ml) se anadio tetroxido de osmio (0,0473 mmol, 4 % en peso en agua, 0,3 ml) seguido por metaperyodato de sodio (0,253 g, 0,00118 moles) lentamente. La mezcla se agito a TA durante 6 horas. La reaccion se interrumpio con tiosulfato de sodio saturado, a continuacion se diluyo con acetato de etilo y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para dar 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]-azuleno-8- carbaldehfdo. EM (ESI+) 341,1
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A una solucion de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno-8-carbaldel'ndo (0,100 g, 0,294 mmol) en 1,2-dicloroetano (3,0 ml) se anadio L-prolina (0,0372 g, 0,323 mmol) y tamices moleculares 4 A. Despues de 2 horas, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,124 g, 0,588 mmol). La reaccion se agito a TA durante la noche, se diluyo con diclorometano, se filtro y se concentro. El producto en bruto se volvio a disolver en tetrahidrofurano (1,5 ml). Se anadieron N,N-diisopropiletilamina (0,409 ml, 0,00235 moles), cloruro de amonio (0,0628 g, 0,00118 moles) y hexafluorofosfato de W,W,W',W'-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uronio (0,128 g, 0,000338 moles) y la reaccion se agito a TA durante 5 horas. Se anadio NaHCO3 saturado y la mezcla se extrajo con 3 veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC de fase inversa para dar 546 como un solido de color blanco (15,2 mg). EM (ESI+) 439,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,88 - 5,77 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,85 (d, J =13,4 Hz, 1 H), 3,43 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,40 (d, J =13,5 Hz, 1 H), 3,01 - 2,87 (m, 2 H), 2,24 (dd, J = 16,3, 8,1 Hz, 1 H), 2,13-1,99 (m, 1 H), 1,77- 1,65 (m, 3 H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)
Ejemplos 547 y 548 (R)-2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-amino-1-oxo-propan-2-iloxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-
1- aza-benzo[e]azuleno 547, y (S)-2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-amino-1-oxopropan-2-iloxi)-4,5-dihidro-6- oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 548 (compuestos de referencia)
Etapa 1: 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-hidroxil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
Una mezcla de 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno 27, vease la Figura 4 (1,06 g, 2,70 mmol), hidroxido de potasio pulverizado (303 mg, 5,4 mmol), tris(dibenciliden- acetona)dipaladio (0) (24,8 mg, 0,027 mmol), 2-di-t-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i-propilbifenilo (26,0 mg, 0,054 mmol) se combinaron en un tubo sellado. La mezcla a continuacion se recogio en 1,4-dioxano (2,4 ml), agua (2,4 ml) y se sello. La mezcla de reaccion se coloco en un bano previamente calentado y se agito a 100 °C durante la noche. Se anadieron 2,0 eq adicionales de hidroxido de potasio pulverizado, 1 % en moles de tris(dibenciliden- acetona)dipaladio (0), 2 % en moles de 2-di-t-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-i-propil-bifenilo, y 0,2 ml de agua y 1,4-dioxano y se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de celite y se concentro a vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice, columna de 80 g, ISCO, 0-100 % de acetato de etilo en heptano) para dar 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-hidroxil-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza- benzo[e]azuleno como un solido de color amarillo (480 mg, 54 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 9,87 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 6,61 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,90 (hept, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,51 - 4,38 (m, 4 H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Etapa 2: 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(metilpropionato-2-oxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno
(81 mg, 0,246 mmol) y carbonato de dicesio (240 mg, 0,74 mmol) se suspendieron en N, N-dimetilformamida (0,95 ml) y se trataron con ester 2-bromometflico del acido propanoico (55 pl, 0,49 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h, a continuacion se diluyo con agua (25 ml) y se extrajo en un 20 % de MeOH en DCM (3 x 25 ml). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y el disolvente se retiro a vacfo para dar 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(metilpropionato-2-oxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3- tia-1-aza-benzo[e]azuleno racemico como un lfquido - solido incoloro.
Etapa 3: 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-hidroxi-1-oxopropan-2-iloxi)-4,5-di-hidro-6-oxa-3-tia-1-aza-
benzo[e]azuleno
2- (2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(metilpropionato-2-oxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno (102 mg, 0,246 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (0,97 ml) y agua (0,97 ml) y se trato con como una solucion acuosa 1,0 M de LiOH (1,23 ml). La mezcla se calento a 35 °C durante la noche. Se anadieron 0,55 ml mas de la solucion acuosa 1,0 M de LiOH y la mezcla se continuo calentando a 35 °C durante 4 h. La solucion resultante se repartio entre acetato de etilo y Hcl acuoso 1 N, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vacfo para dar el acido carboxflico racemico, 2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-hidroxi-1-oxopropan-2-iloxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno, como un solido de color amarillo claro.
Etapa 4:
Cloruro de amonio (52,6 mg, 0,98 mmol) y N, N-diisopropilamina (85 ml, 0,49 mmol) se anadieron a una solucion del acido carboxflico (98 mg, 0,246 mmol) en tetrahidrofurano (0,80 ml). Despues de 5 min hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uranio (103 mg, 0,27 mmol) se anadio a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La solucion resultante se repartio entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio sat., y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vacfo. El residuo en bruto se purifico por medio de HPLC para dar 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(1-amino-1- oxopropan-2-iloxi)-4,5-dihidro-6-oxa-3-tia-1-aza-benzo[e]azuleno como una mezcla racemica de 547 y 548 como un solido de color blanco. CL / EM (ESI+): m / z 400 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H),
8,08 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,81 (m, 1 H), 4,66 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3
5
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
H). Los enantiomeros se separaron por HPLC quiral y se analizaron por SFC/MS. Instrumento: Berger Analytical SFC / MS, Columna: ChiralPak AS de Chiral Technologies, 4,6 x 100 mm, tamano de partmula 5 um, caudal: 5,0 ml / min, Deteccion: UV 254 nm, ajustes de contrapresion: 120 Bares (12 MPa), ajustes de temperatura: 40 C, Fase movil A: CO2, Fase movil B: MeOH, la muestra se paso bajo condiciones isocraticas a un 40 % de fase movil B, tiempo de ejecucion: 3 minutos, 547 Tiempo de retencion: 0,70 minutos, 548 tiempo de retencion 0,48 minutos
Ejemplo 601 Ensayo de union sobre p110a (alfa) PI3K
Ensayos de union: Se realizaron experimentos de polarizacion inicial en un aparato Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.). Las muestras para las mediciones de la afinidad de polarizacion con fluorescencia se prepararon por adicion de diluciones en serie 1:3 de la p110 alfa PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA), partiendo de una concentracion final de 20 |jg / ml en tampon de polarizacion (10 mM tris, pH = 7,5, NaCl 50 mM, MgCh 4 mM, 0,05 % de Chaps y DTT 1 mM) hasta una concentracion final de PIP2 10 mM (Echelon-Inc., Sal Lake City, UT.). Despues de un penodo de incubacion de 30 minutos a TA se interrumpieron las reacciones mediante la adicion de sonda GRp-1 y PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Sal Lake City, UT.), de concentraciones finales 100 nM y 5 nM, respectivamente. Se hacen las lecturas con filtros de corte convencional para el fluoroforo rodamina (Aexc = 530 nm; Aem = 590 nm) en placas de 384 pocillos de color negro de bajo volumen del tipo Proxiplates (PerkinElmer, Wellesley, MA.). Se representaron graficamente los valores de polarizacion de fluorescencia como una funcion de la concentracion de protema y los valores de CE50 se obtuvieron mediante el ajuste de los datos a una ecuacion de 4 parametros usando el soporte logico KaleidaGraph (Synergy software, Reading, PA). Este experimento tambien establece la concentracion de protema apropiada para el uso en subsiguientes experimentos de competicion con inhibidores.
Se determinaron los valores de CI50 de inhibidor mediante la adicion de 0,04 mg/ml de p110 alfa PI3K (concentracion final) combinada con PIP2 (concentracion final de 10 mM) a unos pocillos que contienen diluciones en serie 1 : 3 de los antagonistas en una concentracion final de ATP (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) 25 mM en el tampon de polarizacion. Despues de un penodo de incubacion de 30 minutos a TA, se interrumpieron las reacciones por adicion de sonda GRP-1 y PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Sal Lake City, UT.), de concentraciones finales 100 nM y 5 nM, respectivamente. Se hicieron lecturas con filtros de corte convencional del fluoroforo rodamina (Aexc = 530 nm; Aem = 590 nm) en placas de 384 pocillos de color negro de bajo volumen del tipo Proxiplates (PerkinElmer, Wellesley, MA.). Se representaron graficamente los valores de polarizacion de fluorescencia como una funcion de la concentracion de protema y los valores de CE50 se obtuvieron mediante el ajuste de los datos a una ecuacion de 4 parametros en el soporte logico Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA.).
Como alternativa, se determino la inhibicion de la PI3K en un ensayo radiometrico usando enzima recombinante purificada y ATP en una concentracion de 1 jM. Se diluyo el compuesto de la Formula I en serie en DMSO al 100 %. La reaccion de quinasa se incubo a TA durante 1 h y se termino la reaccion mediante la adicion de PBS. Los valores de CI50 se determinaron a continuacion usando un ajuste de curva de dosis - respuesta sigmoidea (pendiente variable).
Ejemplo 602 Ensayo de proliferacion celular “in vitro’’
La eficacia de los compuestos de la Formula I se midio mediante un ensayo de proliferacion celular empleando el siguiente protocolo (Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza y col., (2002) Cancer Res. 62: 5485 - 5488):
1. Una parte almuota de 100 jl de cultivo celular que contiene aproximadamente 104 celulas (PC3, Detroit562 o MDAMB361.1) en el medio se deposito en cada pocillo de una placa de paredes opacas de 384 pocillos.
2. Los pocillos de control se prepararon conteniendo medio y sin celulas.
3. Se anadio el compuesto a los pocillos experimentales y se incubo durante 3-5 dfas.
4. Se equilibraron las placas a tA durante aproximadamente 30 minutos.
5. Se anadio un volumen de reactivo CellTiter-Glo igual al volumen del medio de cultivo celular presente en cada pocillo.
6. Se mezclaron los contenidos durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular.
7. Se incubo la placa a TA durante 10 minutos para estabilizar la senal de la luminiscencia.
8. Se registro la luminiscencia y se notifico en graficas como RLU = unidades relativas de luminiscencia.
Como alternativa, se sembraron las celulas en una densidad optima en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 4 dfas en presencia del compuesto sometido a ensayo. A continuacion se anadio Alamar Blue™ al medio de ensayo, se incubaron las celulas durante 6 h antes de hacer la lectura con una excitacion de 544 nm y una emision de 590 nm. Se calcularon los valores de CE50 usando un ajuste de curva de dosis - respuesta sigmoidea. La expresion CE50 se refiere a la concentracion eficaz semimaxima y es la concentracion a la que un farmaco induce una respuesta situada a medio camino entre la lmea de base y el maximo despues de un cierto tiempo de exposicion especificado. Esta se usa comunmente como una medicion de la potencia del farmaco.
Lmea celular
Tipo de tejido Estatus de mutacion CE50 (pmoles) 127 CE50 (pmoles) 193 CE50 (pmoles) 375 CE50 (pmoles) 440 CE50 (pmoles) 463
AU565
Mama WT 0,037 0,493 0,241 1,235 0,225
BT474
Mama PI3K con AMP 0,428 1,634 0,638
CAL120
Mama WT
CAL51
Mama PI3K/ PTEN
EFM19-2A
Mama WT
EVSA-T
Mama PTEN 0,147 2,741 0,225 4,932 0,746
HCC1954
Mama PI3K 0,348 1,616 0,340
KPL4
Mama PI3K 0,151 0,338 0,103
MCF7
Mama PI3K
MDA-MB-231
Mama K-RAS
MDA-MB-361.1
Mama PI3K 0,060 0,943 1,088 2,606 0,855
MFM223
Mama PI3K 0,739 4,414 0,559
SKBR3
Mama WT 1,728
T47D
Mama PI3K 0,145 0,569 0,185
Colo205
Colon B-Raf
HCT116
Colon PI3K/ KRAS
KM12
Colon PTEN 1,749 0,321
MDST8
Colon PTEN 1,738 1,721
RKO
Colon PI3K
LN229
Glioma PI3K
U87MG
Glioma PTEN 0,858 2,093
H1703
Pulmon (NSCLC) WT
H2122
Pulmon (NSCLC) K-RAS 1,174 10 0,542
H520
Pulmon (NSCLC) PTEN 0,226 0,972
537MEL
Melanoma PTEN
A2058
Melanoma PTEN
A375
Melanoma B-Raf
IGROV1
De ovario PI3K
TOV21GX1
De ovario PI3K/ PTEN
PC3
Prostata PTEN 0,145 3,029 0,185
5
Ejemplo 603 Permeabilidad de Caco-2
Se sembraron celulas Caco-2 en placas Millipore Multiscreen a 1 x 105 celulas / cm2 y se cultivaron durante 20 dfas. Subsiguientemente se evaluo la permeabilidad del compuesto. Se aplicaron los compuestos a la superficie apical (A) 10 de monocapas celulares y se midio la permeacion del compuesto hacia el interior del compartimento basolateral (B). Esto se realiza en direccion inversa (B-A) para investigar el transporte activo. Se calcula para cada compuesto un valor de coeficiente de permeabilidad, Papp, una medida de la tasa de permeacion del compuesto a traves de la membrana. Se agrupan los compuestos en potencial de absorcion bajo (Papp </= 1,0 x l06 cm/s) o alto (Papp >/ = 1,0 x 106 cm/s), basandose en la comparacion con unos compuestos de control con absorcion establecida en 15 humanos.
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10
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30
35
40
45
50
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65
Ejemplo 604 Eliminacion de hepatocitos
Se usan suspensiones de hepatocitos humanos criopreservados. Las incubaciones se realizan a una concentracion de compuestos de 1 mM o 3 pM a una densidad celular de 0,5 x 106 celulas viables / ml. La concentracion final de DMSO en la incubacion es de aproximadamente un 0,25 %. Se realizan tambien incubaciones de control en ausencia de celulas para revelar cualquier degradacion no enzimatica. Se extraen muestras por duplicado (50 pl) de la mezcla de incubacion al cabo de 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos (la muestra de control solo al cabo de 60 minutos) y se anaden a metanol que contiene el patron interno (100 pl) - para terminar la reaccion. Como compuestos de control se pueden usar tolbutamida, 7-hidroxicumarina y testosterona. Se centrifugan las muestras y se agrupan los sobrenadantes en cada instante en el tiempo para el analisis por LC - EM / EM. A partir de una representacion grafica del ln de la relacion de areas de picos (area de pico del compuesto original / area de pico de patron interno) frente al tiempo, se calcula la eliminacion intrmseca (cLint) tal como sigue: CLint (pl / min / millon de celulas) = V x k, en la que k es la constante de velocidad de eliminacion, obtenida a partir del gradiente del ln de la concentracion representado frente al tiempo; V es un termino de volumen derivado del volumen de incubacion y se expresa como pl 106 celulas-1.
Ejemplo 605 Inhibicion del citocromo P450
Se pueden explorar los compuestos de la Formula I frente a dianas CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) a aproximadamente 10 concentraciones por duplicado, con una concentracion maxima de aproximadamente 100 pM. Se pueden usar inhibidores convencionales (furafilina, sulfafenazol, tranilcipromina, quinidina, cetoconazol) como controles. Las placas se pueden leer en modo fluorescencia con un aparato BMG LabTechnologies PolarStar.
Ejemplo 606 Induccion del citocromo P450
Se pueden cultivar hepatocitos humanos recien aislados procedentes de un donante individual durante aproximadamente 48 h antes de la adicion de un compuesto de la Formula I a tres concentraciones y se pueden incubar durante 72 h. Se anaden sustratos de sonda de CYP3A4 y CYP1A2 durante 30 minutos y 1 h antes del fin de la incubacion. Al cabo de 72 h se extraen celulas y medios y se cuantifica por CL-EM/EM el grado de metabolismo de cada sustrato de sonda. Se controla el experimento mediante el uso de inductores de los P450 individuales incubados a una concentracion por triplicado.
Ejemplo 607 Union sobre protema de plasma
Se preparan soluciones de un compuesto de la Formula I (5 pm, concentracion final de DMSO de un 0,5 %) en tampon y 10 % de plasma (v/v en tampon). Se monta una placa de dialisis HT de 96 pocillos de tal modo que cada pocillo se divide en dos por una membrana de celulosa semipermeable. Se anade la solucion tampon a un lado de la membrana y la solucion de plasma al otro lado; se realizan a continuacion unas incubaciones a 37 °C a lo largo de 2 h por triplicado. A continuacion se sacan las celulas y se combinan las soluciones para cada lote de compuestos en dos grupos (grupo sin plasma y grupo que contiene plasma) y se analizan por CL - EM / EM usando dos conjuntos de patrones de calibracion para las soluciones sin plasma (6 puntos) y que contiene plasma (7 puntos). Se calcula para el compuesto el valor no unido de la fraccion.
Ejemplo 608 Bloqueo del canal hERG
Se evaluan los compuestos de la Formula I para determinar la capacidad de modular el eflujo de rubidio procedente de las celulas HEK-294 que expresan de modo estable los canales de potasio hERG usando una metodologfa de flujo establecida. Se preparan las celulas en un medio que contiene RbCl, se depositan en placas de 96 pocillos y se cultivan durante la noche para que formen monocapas. El experimento de eflujo se inicia mediante la aspiracion del medio y el lavado de cada pocillo con 3 x 100 pl de tampon de pre-incubacion (que contiene una concentracion baja de [K+]) a TA. A continuacion de la aspiracion final se anaden a cada pocillo 50 pl del compuesto de reserva de trabajo (2 x) y se incuban a TA durante 10 minutos. A continuacion se anaden 50 pl de tampon de estimulacion (que contiene una concentracion alta de [K+]) a cada pocillo, dando las concentraciones finales de compuesto de ensayo. Se incuban las placas de celulas a Ta durante 10 minutos mas. A continuacion se transfieren 80 pl de sobrenadante de cada pocillo a unos pocillos equivalentes de una placa de 96 pocillos y se analizan por espectroscopfa de emision atomica. Se explora el compuesto como curvas de CI50 duplicadas de 10 puntos, n = 2, a partir de una concentracion maxima de 100 pM.
Ejemplo 609 Xenoinjerto de tumor in vivo
Los animales apropiados para los experimentos transgenicos se pueden obtener de fuentes comerciales convencionales. Se implantaron celulas de cancer de mama MDA-MB-361.1 (mutante PI3K) en grupos de ratones sin pelo Taconic por via subcutanea en el flanco trasero. Los xenoinjertos de raton se dosificaron a diario durante 21 dfas con farmaco o con vetnculo. Se registraron los tamanos tumorales dos veces por semana a lo largo del transcurso del estudio. Se registraron tambien los pesos corporales de los ratones dos veces por semana y los ratones se observaron de forma regular. Se midio el volumen tumoral en dos dimensiones (longitud y anchura)
5
10
15
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25
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45
usando un pie de rey del tipo Ultra Cal-IV (modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA) y se analizo con el soporte logico Excel v.11.2 (Microsoft Corporation; Redmond, WA). Se representaron graficamente unas graficas de inhibicion tumoral usando el soporte logico KaleidaGraph, version 3.6 (Synergy Software; Reading, PA). El volumen tumoral se calculo con la formula: tamano del tumor (mm3) = (medicion mas larga x medicion mas corta2) x 0,5
Los pesos corporales de los animales se midieron usando una balanza Adventurera Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ). Se generaron unas graficas usando el soporte logico KaleidaGraph version 3.6. El cambio de peso en porcentaje se calculo usando la formula: cambio de peso en porcentaje del grupo = (1 - (peso inicial / nuevo peso)) x 100.
Se practico sin demora la eutanasia a aquellos ratones cuyo volumen tumoral supero los 2000 mm3 o cuya perdida de peso corporal fue superior a un 20 % de su peso de partida, de acuerdo con las directrices de las autoridades reguladoras.
La inhibicion del crecimiento tumoral en porcentaje (% de INH) al final del estudio (EOS, end of study) se calculo usando la formula: % de INH = 100 x (volumen tumoral medio al EOS en animales a los que se ha dado vehmulo - volumen tumoral medio al EOS en animales a los que se ha dado el farmaco)/volumen tumoral medio al EOS en los animales a los que se ha dado vehmulo.
Se determino la incidencia tumoral (TI, tumor incidence) sobre la base del numero de tumores medibles que quedan en cada grupo al final del estudio. Se definio una respuesta parcial (PR, partial response) como una reduccion > 50 % pero < 100 % en el volumen tumoral, en comparacion con el volumen tumoral de partida, observado cualquier dfa del estudio. Se definio una respuesta completa (CR, complete response) como una reduccion de un 100 % en el volumen tumoral, en comparacion con el volumen tumoral de partida, observado cualquier dfa del estudio. Se analizaron los datos y se determinaron los valores p usando el ensayo de Dunnett con el soporte logico estadfstico JMP, version 5.1.2 (SAS Institute; Cary, NC). Los volumenes tumorales individuales al final del estudio y el volumen tumoral medio ± valores de desviacion estandar de la media se calcularon usando el soporte logico estadfstico JMP, version 5.1.2. Los datos del peso corporal se representaron graficamente sobre la base del porcentaje medio de cambio con respecto a los pesos corporales iniciales ± desviacion estandar de la media.
Ejemplo 610 Ensayo de induccion de fosfo-AKT.
En una placa de cultivo de tejido de 6 pocillos se sembraron celulas a una densidad de 5 x 105 celulas por pocillo durante la noche. Se trataron las celulas con una CEs0 del compuesto de la Formula I. A continuacion del tratamiento se lavaron las celulas una vez con PBS frio y se lisaron en tampon de extraccion 1X Cell de Biosource (Carlsbad, CA) complementado con inhibidores de la proteasa (Roche, Mannheim, Alemania), PMSF 1 mM y cocteles de inhibidores de proteasa 1 y 2 de Sigma (St. Louis, MO). Se realizo la determinacion de la concentracion de protemas usando el kit de evaluacion de protemas Pierce BCA (Rockford, IL). Se evaluaron los niveles de pAkt (Ser473) y de Akt total usando kits de perlas de Biosource (Carlsbad, CA) y el sistema Luminex Bio-Plex (Bio-Rad, Hercules, CA).
Las palabras “comprender”, “comprendiendo / que comprende”, “incluir”, “incluyendo / que incluye” e “incluye” cuando se usan en la presente memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones tienen por objeto especificar la presencia de caractensticas, numeros enteros, componentes o etapas que se exponen, pero estas no excluyen la presencia o la adicion de otras una o mas caractensticas, numeros enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. El compuesto 2-(3-amino-1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]tieno[2,3-d]oxepin-8- carboxamida.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que esta compuesta por el compuesto de la reivindicacion 1 y un vehnculo, agente de deslizamiento, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, que opcionalmente comprende ademas un agente terapeutico adicional seleccionado de entre un agente quimioterapeutico, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotropico, un agente de tratamiento de una enfermedad cardiovascular, un agente de tratamiento de una enfermedad hepatica, un agente anti-viral, un agente de tratamiento de trastornos sangumeos, un agente de tratamiento de la diabetes, y un agente de tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia.
  3. 3. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en la fabricacion de un medicamento para tratar el cancer seleccionado de entre mama, ovarios, cuello uterino, prostata, testfculos, tracto genitourinario, esofago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estomago, piel, queratoacantoma, pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), carcinoma de celulas pequenas, adenocarcinoma de pulmon, huesos, colon, adenoma, pancreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hngado y conductos biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, linfoma, celulas pilosas, cavidad bucal, naso- faringe, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon - recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.
  4. 4. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
  6. 6. Un kit para tratar un estado patologico mediado por PI3K, que comprende: a) una primera composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1; y b) instrucciones para su uso.
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