CN102762574A - 苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 - Google Patents

苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明披露了式I的苯并氧杂化合物且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物和药用盐，其中：Zw为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；且其中(i)X1为N且X2为S，(ii)X1为S且X2为N，(iii)X1为CR7且X2为S，(iv)X1为S且X2为CR7；(v)X1为NR8且X2为N，(vi)X1为N且X2为NR8，(vii)X1为CR7且X2为O，(viii)X1为O且X2为CR7，(ix)X1为CR7且X2为C(R7)2，(x)X1为C(R7)2且X2为CR7；(xi)X1为N且X2为O，或(xii)X1为O且X2为N，该化合物用于抑制脂质激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治疗诸如由脂质激酶介导的癌症的病症。本发明披露了使用式I的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。

Description

苯并氧杂*PI3K抑制剂化合物和使用方法
技术领域
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，且更具体地涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
背景技术
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。经由3′-磷酸化磷酸肌醇(3′-phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导(cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignanttransformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.BiolChem，274：8347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇环的3′-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends CellBiol 2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipid kinase)(Whitman等人(1988)Nature，332：664)。由PI3-激酶生成的3′-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1))。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips等人(1998)Cancer 83：41)。
癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，p110α(α)(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32：393-396；Patel等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando，Florida，USA；Ahmadi K andWaterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J，LaneM D eds)Elsevier/Academic Press)。
PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂(cytotoxic agent)的抗药性。已经报道了PI3激酶抑制剂(Folkes等人(2008)J.Med.Chem.51：5522-5532；Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；US 6703414；WO 97/15658；WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO2007/042806；WO 2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO2004/007491；WO 2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO2003/035618；WO 2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070)，包括p110α结合活性(US 2008/0207611；US 2008/0039459；US 2008/0076768；WO2008/073785；WO 2008/070740)。
发明内容
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的苯并氧杂
Figure BPA00001563301800021
化合物，更具体地具有PI3激酶抑制活性的化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于通过例如所述蛋白质的突变或过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性病症诸如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治疗人类癌症患者。
本发明还涉及使用式I的苯并氧杂
Figure BPA00001563301800022
化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
式I的化合物包括：
Figure BPA00001563301800031
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，其中：Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；且其中(i)X1为N且X2为S，(ii)X1为S且X2为N，(iii)X1为CR7且X2为S，(iv)X1为S且X2为CR7；(v)X1为NR8且X2为N，(vi)X1为N且X2为NR8，(vii)X1为CR7且X2为O，(viii)X1为O且X2为CR7，(ix)X1为CR7且X2为C(R7)2，或(x)X1为C(R7)2且X2为CR7。各取代基如本申请所定义。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I的苯并氧杂
Figure BPA00001563301800032
化合物和药用载体。所述药物组合物还可包含一种或多种另外的治疗药物。
本发明的另一个方面提供了抑制PI3激酶活性的方法，所述方法包括使PI3激酶与有效抑制量的式I的化合物接触。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗由PI3激酶调节的过度增殖性疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物。所述过度增殖性疾病或病症包括，但不限于，癌症。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗过度增殖性病症的方法，所述方法包括将有效量的式I的化合物单独或与一种或多种具有抗过度增殖性质的另外化合物一起给予需要所述治疗的哺乳动物。
在另一个方面，本发明提供了使用本发明化合物治疗在哺乳动物中由PI3激酶调节的过度增殖性疾病或病症的方法。
本发明的另一个方面是本发明化合物在制备用于在哺乳动物中治疗由PI3激酶调节的癌症的药物中的用途。
本发明的另一个方面包括试剂盒，其包含式I的化合物、容器，以及任选的指示治疗的包装说明书(package insert)或标签。
本发明的另一个方面包括式I的化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
本发明的另一个方面包括用于制备式I的化合物的新颖的中间体。
附图说明
图1显示了2-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环5的合成途径。
图2显示了8-氨基-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-9-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺15和酰胺中间体16的合成途径。
图3显示了8-氯-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1，9-二氮杂-苯并[e]甘菊环21的合成途径。
图4显示了由8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25合成8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27的合成途径。
图5显示了8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环235和磺酰胺32、445、455的合成途径。
图6显示了由8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环235合成36和38的合成途径。
图7显示了由8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环235合成39、40和41的合成途径。
图8显示了由24合成47的合成途径。
图9显示了由27合成51的合成途径。
图10显示了由53和27合成56的合成途径。
图11显示了由58和27合成62的合成途径。
图12显示了由63合成66a和66b的合成途径。
图13显示了由64合成69、70和71的合成途径。
图14显示了75的合成途径。
图15显示了76和77的合成途径。
具体实施方式
现详细说明本发明的某些实施方案即附有结构和化学式所说明的实施例。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，烷基具有一至八个碳原子(C1-C8)，或具有一至六个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
本申请使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一实施方案中，亚烷基具有一至八个碳原子(C1-C8)，或具有一至六个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即，碳碳sp2双键)的直链或支链二价烃基，其中所述烯基可任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
术语“炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“亚炔基”是指具有2-8个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点(即碳碳sp三键)的直链或支链二价烃基，其中所述炔基可任选被取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C≡C-)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]系统，或排列为桥连系统(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一碳基、环十二碳基等。
“芳基”表示通过从母体芳族环系中的单个碳原子除去一个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基表示为“Ar”。芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。芳基可任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
“亚芳基”表示通过从母体芳族环系中的两个碳原子除去两个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳族烃基。在示例性结构中一些亚芳基表示为“Ar”。亚芳基包括含有与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的亚芳基包括但不限于由苯(亚苯基)、取代的苯(亚苯基)、亚萘基、亚蒽基、亚联苯基、亚茚基(indenylene)、亚茚满基(indanylene)、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。亚芳基可任选被取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclicring)”在本申请中可交换使用，是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或三键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及1至4个选自N、O、P和S中的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及1至6个选自N、O、P和S中的杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。杂环描述在Paquette，Leo A.；″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；″The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。“杂环基”还包括杂环基团与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧化硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基(azocan-1-yl)、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure BPA00001563301800071
基、二氮杂
Figure BPA00001563301800072
基、硫氮杂基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也包括在本定义的范围内。其中2个环原子被一个或多个氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例为嘧啶酮基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基团任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
术语“杂芳基”是指具有5、6或7元环的单价芳族基团，以及包括由5至约20个环原子组成的稠环系(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立选自氮、氧和硫中的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。所述杂芳基任选独立被本申请所述的一个或多个取代基取代。
杂环或杂芳基在适当连接时可以为碳连接的(碳联的)或氮连接的(氮联的)。通过举例而非限制，碳连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophen)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
通过举例而非限制，氮连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性(prophylactic或preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍诸如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即，并非恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或将要预防所述病症或障碍的对象。
短语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheralorgan)中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语“癌症(cancer)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamouscarcinoma of the lung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾癌；前列腺癌；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepatic carcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。
“化疗药物”是可用于治疗癌症的化合物，而与其作用机理无关。化疗药物包括，但是不限于：烷化剂、抗代谢药、纺丝体毒植物生物碱(spindle poisonplant alkaloids)、细胞毒性/抗肿瘤抗生素(cytotoxic/antitumor antibiotics)、拓扑异构酶抑制剂(topoisomerase inhibitors)、抗体、光敏性药物和激酶抑制剂。化疗药物包括在“靶向疗法”和常规化学疗法中使用的化合物。化疗药物的实例包括：厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVA
Figure BPA00001563301800091
Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(docetaxel)(TAXOTERE
Figure BPA00001563301800092
Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CASNo.51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(GEMZAR
Figure BPA00001563301800101
Lilly)、PD-0325901(CASNo.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(cisplatin)(顺-二胺，二氯化铂(II)，CAS No.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL
Figure BPA00001563301800102
Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、曲妥单抗(trastuzumab)(HERCEPTIN
Figure BPA00001563301800103
Genentech)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2，7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS No.85622-93-1，TEMODAR
Figure BPA00001563301800104
TEMODAL
Figure BPA00001563301800105
Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-乙基胺，NOLVADEXISTUBAL
Figure BPA00001563301800107
VALODEX
Figure BPA00001563301800108
)、多柔比星(doxorubicin)(ADRIAMYCIN
Figure BPA00001563301800109
)、Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素(rapamycin)。
化疗药物的其它实例包括：奥沙利铂(oxaliplatin)(ELOXATIN
Figure BPA000015633018001010
Sanofi)、硼替佐米(bortezomib)(VELCADEMillennium Pharm.)、舒尼替尼(sutent)(SUNITINIB
Figure BPA000015633018001012
SU11248，Pfizer)、来曲唑(letrozole)(FEMARA
Figure BPA000015633018001013
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC
Figure BPA000015633018001014
Novartis)、XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(MEK抑制剂，AZD6244，ArrayBioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(FASLODEX
Figure BPA000015633018001015
AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，RAPAMUNE
Figure BPA000015633018001016
Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB
Figure BPA000015633018001017
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、lonafarnib(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR
Figure BPA000015633018001018
BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA
Figure BPA000015633018001019
AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(CAMPTOSAR
Figure BPA000015633018001020
CPT-11，Pfizer)、tipifarnib(ZARNESTRATM，Johnson & Johnson)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticleformulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Il)、vandetanib(rINN，ZD6474，ZACTIMA
Figure BPA000015633018001021
AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、temsirolimus(TORISEL
Figure BPA000015633018001022
Wyeth)、pazopanib(GlaxoSmithKline)、canfosfamide(TELCYTA
Figure BPA000015633018001023
Telik)、塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)(CYTOXAN
Figure BPA000015633018001024
NEOSAR
Figure BPA000015633018001025
)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶诸如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲诸如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素诸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，刺孢霉素γ1I、刺孢霉素ωIl(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物诸如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folicacid replenisher)诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK
Figure BPA00001563301800121
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurinA、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(NAVELBINE
Figure BPA00001563301800122
)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨(XELODA
Figure BPA00001563301800131
Roche)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine，DMFO)；类视黄醇(retinoid)诸如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，诸如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON
Figure BPA00001563301800133
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、MEGASE(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN
Figure BPA00001563301800135
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR
Figure BPA00001563301800136
(伏氯唑(vorozole))、FEMARA
Figure BPA00001563301800137
(来曲唑；Novartis)和ARIMIDEX
Figure BPA00001563301800138
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，诸如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras，诸如oblimersen(GENASENSE
Figure BPA00001563301800139
Genta Inc.)；(vii)核酶诸如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME
Figure BPA000015633018001310
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN
Figure BPA000015633018001311
LEUVECTIN
Figure BPA000015633018001312
和VAXID
Figure BPA000015633018001313
PROLEUKIN
Figure BPA000015633018001314
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如LURTOTECAN
Figure BPA000015633018001315
ABARELIX
Figure BPA000015633018001316
rmRH；(ix)抗血管生成药物诸如贝伐单抗(AVASTIN
Figure BPA000015633018001317
Genentech)；以及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。
还包括在“化疗药物”定义中的有治疗性抗体，诸如阿仑珠单抗(alemtuzumab，Campath)、贝伐珠单抗(AVASTINGenentech)；西妥昔单抗(ERBITUX
Figure BPA000015633018001319
Imclone)；帕木单抗(panitumumab，VECTIBIX
Figure BPA000015633018001320
Amgen)、利妥昔单抗(RITUXAN
Figure BPA000015633018001321
Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗(pertuzumab，OMNITARG
Figure BPA000015633018001322
2C4，Genentech)、曲妥单抗(HERCEPTIN
Figure BPA000015633018001323
Genentech)、托西莫单抗单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物轭合物奥吉妥珠单抗(gemtuzumabozogamicin，MYLOTARG
Figure BPA00001563301800141
Wyeth)。
具有作为化疗药物的治疗潜力而与本发明的PI3K抑制剂联用的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用诸如本申请所述的测试确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的取向在空间上的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作诸如电泳和色谱来分离。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物诸如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本申请使用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸诸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸诸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸诸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺诸如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“本发明化合物(compound of this invention)”和“本发明化合物(compounds of the present invention)”和“式I的化合物”包括式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物，和药用盐和前药。
苯并氧杂
Figure BPA00001563301800171
化合物
本发明提供了苯并氧杂
Figure BPA00001563301800172
化合物及其药物制剂，其有效用于治疗由PI3激酶调节的疾病、病症和/或障碍。更具体地，本发明提供了式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BPA00001563301800173
其中：
Z1为CR1或N；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；
Z4为CR4或N；
其中(i)X1为N且X2为S，(ii)X1为S且X2为N，(iii)X1为CR7且X2为S，(iv)X1为S且X2为CR7；(v)X1为NR8且X2为N，(vi)X1为N且X2为NR8，(vii)X1为CR7且X2为O，(viii)X1为O且X2为CR7，(ix)X1为CR7且X2为C(R7)2，(x)X1为C(R7)2且X2为CR7；(xi)X1为N且X2为O，或(xii)X1为O且X2为N；
R1选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2和C1-C4烷基；
R2、R3、R4和R7独立选自：H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；
A选自-C(＝O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述芳基、杂环基和杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11和-OR10；
R5选自H和C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C1-C12烷基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，其各自任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、苯基、吡啶基、四氢呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧化硫吗啉-4-基、-C≡CR13、-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其任选取代有选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-羰基、吡咯烷-1-羰基、环丙烷羰基、2，4-二氟-苯基、吡啶-2-基甲基、吗啉-4-基、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2和-S(O)2CH3；
R8选自H和C1-C4烷基；
R10、R11和R12独立选自H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其各自任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基环，其其各自任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
R13选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2和-S(O)2CH3。
示例性实施方案包括式Ii和Iii
Figure BPA00001563301800211
示例性实施方案包括式Iiii和Iiv
示例性实施方案包括式Iv和Ivi
示例性实施方案包括式Ivii和Iviii
Figure BPA00001563301800214
示例性实施方案包括式Iix和Ix：
Figure BPA00001563301800215
示例性实施方案包括式Ixi和Ixii：
Figure BPA00001563301800221
式I的化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为CR4。
式I的化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为CR4。
式I的化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为N；Z3为CR3；且Z4为CR4。
式I的化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N；且Z4为CR4。
式I的化合物的示例性实施方案包括这样的化合物，其中Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为N。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为-C(＝O)NR5R6。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中R5为CH3。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中R6为苯基，其取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧化硫吗啉-4-基、-C≡CR13和-CH＝CHR13。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧化硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基或二氢吲哚基。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其取代有-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-NH2、-NHC(＝O)CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基、-CH2(1H-1，2，4-三唑-5-基)、环丙基、环丙基甲基或环丁基。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中A为C1-C20杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、呋喃基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-三唑-5(4H)-酮、4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吲唑基、3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑基。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中A选自以下结构：
Figure BPA00001563301800231
Figure BPA00001563301800241
其中R9独立选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-C(＝O)CH3、-CH2C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、吗啉-4-基-乙基、苄基和苯基，其中所述苄基和苯基任选取代有选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2CO2H、-CN、-CH2NH2、-CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；且其中波浪线表示连接位，例如其中R8为-CH(CH3)2的那些化合物。
示例性实施方案包括这样的化合物，其中A选自以下结构：
Figure BPA00001563301800251
其中波浪线表示连接位。
生物学评价
可以通过许多直接和间接检测方法确定式I的化合物的PI3激酶活性。针对本申请所述的某些示例性化合物的p110α(alpha)以及其它同工型、PI3K结合活性(实施例601)和针对肿瘤细胞的体外活性(实施例602)对其进行测定。本发明的某些示例性化合物具有小于10nM的PI3K结合活性IC50值。本发明的某些化合物具有小于100nM的基于肿瘤细胞的活性IC50值。
式I的示例性化合物的细胞毒性或抑制细胞活性如下测量：在细胞培养基中建立增殖性哺乳动物肿瘤细胞系、加入式I的化合物、将细胞培养约6小时至约5天的一段时间；然后测量细胞生存力(实施例602)。基于细胞的体外测定用于测量生存力即增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)和对细胞凋亡的诱导(胱天蛋白酶活化)。
式I的示例性化合物的体外效能通过细胞增殖测定、CellTiter-Glo发光细胞生存力测定(购于Promega Corp.，Madison，WI)来测量(实施例602)。这种同种测定方法基于鞘翅目萤光素酶(Coleoptera luciferase)的重组表达(US5583024；US 5674713；US 5700670)并且基于存在的ATP(代谢活性细胞的指示物)的定量来确定培养物中生存细胞的数目(Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88；US 6602677)。CellTiter-Glo
Figure BPA00001563301800272
测定在96或384孔板中进行，使其顺应自动化高通量筛选(HTS)(Cree等人(1995)AntiCancer Drugs6：398-404)。所述同种测定操作涉及将单一的试剂(CellTiter-Glo
Figure BPA00001563301800273
Reagent)直接加到在补充有血清的培养基中培养的细胞中。洗涤细胞，除去培养基，不需要多次移液步骤。在加入试剂并混合后在10分钟内系统检测到在384孔板中少至15细胞/孔。
同种“加入-混合-测量”板引起细胞溶解以及与存在的ATP的量成比例的发光信号的产生。ATP的量直接与培养物中存在的细胞的数目成比例。CellTiter-Glo
Figure BPA00001563301800274
测定产生了由萤光素酶反应产生的“辉光型(glow-type)”发光信号，取决于细胞类型和所用的培养基，所述发光信号具有通常超过五小时的半衰期。生存的细胞以相对发光单位(RLU)反映。底物甲虫萤光素(BeetleLuciferin)通过重组萤火虫萤光素酶进行氧化脱羧，伴随ATP向AMP的转化以及光子的产生。延长的半衰期消除了使用试剂注射器的需要并且为多个板的连续或批量模式处理提供了灵活性。该细胞增殖测定可与各种多孔板如96或384孔板一起使用。数据可通过发光计或CCD照相显像装置记录。发光产量表现为随时间测量的相对光单位(RLU)。
式I的示例性化合物的抗增殖效应通过抗几种肿瘤细胞系的CellTiter-Glo
Figure BPA00001563301800275
测定(实施例602)来测量。针对所测试的化合物确立效能EC50值。体外细胞效能活性的范围为约100nM至约10μM。某些测试的化合物具有终止某些肿瘤细胞系的增殖的小于1微摩尔浓度(1μM)的EC50值。
针对某些示例性化合物通过以下测定来测量某些ADME特性，所述测定包括：Caco-2渗透性(实施例603)、肝细胞清除率(实施例604)、细胞色素P450抑制(实施例605)、细胞色素P450诱导(实施例606)、血浆蛋白结合(实施例607)和hERG通道阻滞(实施例608)。
通过剂量扩增研究针对效能对某些示例性化合物进行测试，通过对肿瘤异种移植物Taconic裸小鼠模型给药(实施例609)。对乳腺癌细胞系MDA-MB-361.1小鼠模型给药某些示例性式I化合物以及媒介物(MCT，阴性对照)。当以50和100mg/kg每日口服给药以给药21天时，测量肿瘤生长延迟。测量历时治疗过程的体重变化，作为安全性的指示剂。当每日口服给药达21天时，使用某些示例性式I的化合物治疗MDA-MB-361.1小鼠模型引起肿瘤生长停滞、抑制或逆转。
对表1中编号101-512以及表2中编号513-548的示例性的式I的化合物，根据本发明的方法进行了制备、表征和测试其PI3Kα的抑制(IC50p110α，小于1微摩尔浓度，μM)和选择性，这些化合物具有以下结构及其相应的名称(ChemDraw Ultra，Version 9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。例如，化合物101具有0.031微摩尔的IC50；化合物102具有0.0051微摩尔的IC50；化合物103具有0.0018微摩尔的IC50；化合物106具有0.0057微摩尔的IC50；化合物109具有0.0013微摩尔的IC50；化合物127具有0.00005微摩尔的IC50；化合物147具有0.021微摩尔的IC50；化合物151具有0.00020微摩尔的IC50；且化合物153具有0.058微摩尔的IC50。
表1.
Figure BPA00001563301800291
Figure BPA00001563301800301
Figure BPA00001563301800311
Figure BPA00001563301800321
Figure BPA00001563301800331
Figure BPA00001563301800341
Figure BPA00001563301800351
Figure BPA00001563301800361
Figure BPA00001563301800371
Figure BPA00001563301800381
Figure BPA00001563301800391
Figure BPA00001563301800401
Figure BPA00001563301800411
Figure BPA00001563301800421
Figure BPA00001563301800431
Figure BPA00001563301800441
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Figure BPA00001563301800471
Figure BPA00001563301800481
Figure BPA00001563301800491
Figure BPA00001563301800501
Figure BPA00001563301800511
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表2.
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式I的化合物的给药
本发明式I的化合物可通过适于待治疗的病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗而言，化合物可通过损伤区给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应该理解的是优选的途径可随例如受体的条件而变化。当口服给药化合物时，可将其与药用载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当化合物肠胃外给药时，可将其与药用肠胃外媒介物一起配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10毫克至约1000毫克的式I的化合物。典型的剂量可为约100毫克至约300毫克化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁给药，这取决于药物代谢动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或以更低的频率服用。所述方案可重复多个治疗周期。
使用式I的化合物的治疗方法
本发明式I的化合物用于治疗过度增殖性疾病、病症和/或障碍，包括但不限于，特征在于脂质激酶如PI3激酶的过度表达的疾病、病症和/或障碍。因此，本发明的另一个方面包括治疗或预防可通过抑制脂质激酶(包括PI3)来治疗或预防的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施方案中，将人类患者用式I的化合物和药用载体、辅料或媒介物治疗，其中所述式I的化合物以可检测性地抑制PI3激酶活性的量存在。
可根据本发明的方法治疗的癌症包括，但不限于，乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道(genitourinary tract)癌、食管癌、喉(larynx)癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、肺癌、表皮样癌(epidermoid carcinoma)、大细胞癌(large cellcarcinoma)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌(lungadenocarcinoma)、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌、滤泡性癌(follicular carcinoma)、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、乳头状癌、精原细胞瘤(seminoma)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌(livercarcinoma)和胆道癌、肾癌(kidney carcinoma)、骨髓样病症(myeloid disorder)、淋巴样病症(lymphoid disorder)、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌(mouth)、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌和霍杰金淋巴瘤和白血病。
本发明的另一方面提供了本发明化合物用于治疗患有本申请所述的疾病或病症的哺乳动物例如人中的所述疾病或病症。本发明也提供了本发明化合物在制备用于治疗患有本申请所述的病症的温血动物诸如人中的所述疾病和病症的药物中的用途。
药物制剂
为了使用式I的化合物用于对哺乳动物(包括人)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，其提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及结合有药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将式I的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，诸如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或水可溶胀聚合物(swellable polymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性含水溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquingagent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药物)的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶出和混合操作制备。例如，将大块的药品(即，本发明化合物或式I的化合物的经稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)的复合物))在一种或多种上述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成提供容易可控制药物的剂量且使患者能够依从所给出的方案的药物剂型。
取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，诸如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有期望的纯度的式I的化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)以冻干制剂、磨细的粉末剂或水溶液剂形式混合。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对受体是无毒性的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在乙酸盐缓冲液中pH为5的制剂是合适的实施方案。
本申请使用的本发明化合物优选为无菌的。特别地，用于体内给药的制剂必须为无菌的。所述灭菌通过经无菌滤膜过滤容易地完成。
化合物通常可储存为固体组合物、冻干制剂或水溶液剂。
包含式I的化合物的本发明的药物组合物将按照与良好医学实践一致的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介物和给药途径)来配制、确定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。所给药的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是预防、改善或治疗凝结因子介导的病症所需的最小量。所述量优选低于对宿主有毒的或使宿主显著地更易于出血的量。
作为通常的建议，每剂量肠胃外给药的初始药学有效量的式I的化合物为约每日0.01-100毫克/kg，即约0.1至20毫克/kg患者体重，所使用的化合物的典型的最初范围为0.3至15毫克/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定性在所用的剂量和浓度下对受体是无毒性的，并且包括缓冲剂诸如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsules))中或在宏观乳液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。所述技术披露于Remington′s PharmaceuticalSciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中。
可制备式I的化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I的化合物的的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的物品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessory ingredient)的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。
适于口服给药的式I的化合物的制剂可制备为离散的单位，如各自含有预定量的式I的化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。
压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。
可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶襄剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式I的化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及混合有适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂(granulating and disintegrating agent)，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用定时延迟物质，如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选应用为局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如，0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或可与水混溶的软膏基质一起使用。可供选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。
如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及这些醇的混合物。局部制剂可包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。当所述相可仅包含乳化剂时，预期其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，可包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。其还优选同时包括油和脂肪。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween60、Span
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80、十八醇/十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式I的化合物的水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散或润湿剂(dispersing or wetting agent)，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基十六醇(heptadeca ethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
式I的化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂，如无菌注射水性混悬剂或油性悬浮液制剂形式存在。该悬浮液可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是于无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如于1，3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterilefixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000毫克活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量∶重量)的约5至约95％。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而合适体积的输注以约30毫升/hr的速率出现。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受体的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是活性成分的含水溶剂)中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含于液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入给药或通过口经吸入给药，以便到达肺泡囊(alveolar sacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物(如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在立即使用前仅需要加入无菌液态载体例如水，用于注射。即时注射溶液剂(Extemporaneous injection solutions and suspension)和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(sub-dose)或其适当分数的活性成分的制剂。
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。
联用治疗
式I的化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用来治疗本申请描述的疾病或病症，如过度增殖性病症(例如，癌症)。在某些实施方案中，式I的化合物与具有抗过度增殖性质或用于治疗过度增殖性病症(例如，癌症)的第二种化合物在药物组合制剂或给药方案中作为联用治疗联用。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有对式I的化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为出于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与本申请描述的化疗药物联用的式I的化合物。
联用治疗可作为同时或先后方案给药。当先后给药时，组合物可按两次或多次给药方式给药。联用给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时给药，和以任一顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它化疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。
联用治疗可提供“协同(synergy)”及提供“协同作用(synergistic)”，即，当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射，通过分开的丸剂或胶囊剂或分开输注而先后给药或递送时，可达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。
在抗癌治疗的一个具体的实施方案中，式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药用盐或前药，可与其它化疗药物、激素药物或抗体药物(例如本申请描述的药物)联用，或与外科治疗和放射治疗联用。根据本发明的联用治疗由此包括给药至少一种式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。将对式I的化合物和其它药学活性的化疗药物的量和相关的给药时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。
式I的化合物的代谢产物
本申请描述的式I的体内代谢产物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而引起的。因此，本发明包括式I的化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5毫克/kg)肠胃外给药至动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人，允许足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血样或其它生物试样分离。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式完成。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
制品
在本发明的另一实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I的化合物。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I或II的化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是式I的化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式I的化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含给药式I的化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式I的化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的说明。
在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I或II的化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括针对预期用途为目的的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历插入物，所述记忆辅助装置指定在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I的化合物的第一个容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式I和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或当对联用的单独组分进行滴定对主治医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。
式I的化合物的制备
式I的苯并氧杂
Figure BPA00001563301801311
化合物可通过包括与化学领域公知的方法所类似的方法的合成途径，特别是根据本申请所包含的说明书来合成。原料通常获自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或容易地使用本领域技术人员公知的方法制备(例如，通过通常在Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-23，Wiley，N.Y.(1967-2006 ed.)，或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括附录(也可通过Beilstein在线数据库获得)中描述的方法制备)。
在某些实施方案中，式I的化合物可利用制备苯并氧杂
Figure BPA00001563301801312
化合物的公知操作容易地制备(Sekhar等人(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-277；Katsura等人(2000J.Med.Chem.43：3315-3321；Rueeger等人(2004)Biorganic&Med.Chem.Letters 14：2451-2457；Reiter等人(2007)Biorganic&Med.Chem.Letters17：5447-5454；Banaszak等人(2006)Tetrahedron Letters 47：6235-6238；)，以及其它杂环类，所述杂环类描述于Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Editors Katritzky and Rees，Elsevier，1997，e.g.Volume 3；Liebigs Annalen derChemie，(9)：1910-16，(1985)；Helvetica Chimica Acta，41：1052-60，(1958)；Arzneimittel-Forschung，40(12)：1328-31，(1990)。
式I的化合物可单独制备或作为包含至少2种，例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库来制备。式I的化合物库可通过本领域技术人员已知的操作，使用溶液相或固相化学，通过组合的“分裂和混合(split and mix)”途径来制备，或通过多平行合成(multiple parallel syntheses)来制备。由此根据本发明的另一个方法，其提供了含有至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
出于说明的目的，一般操作示出了制备式I的化合物及关键中间体的一般操作。附图和实施例部分包含单独反应步骤的更详细说明。本领域技术人员应该理解，可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管在以下方案一般操作和实施例中描述和讨论了具体原料和途径，但是可容易地替换为其它原料和途径，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文描述的方法制备的许多化合物可根据本公开使用本领域技术人员公知的常规化学来进一步修饰。
在制备式I的化合物时，对中间体的远距离官能团(例如，伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对所述保护的需要将随着远距离官能团(remotefunctionality)的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的需要由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
分离方法
在制备本发明化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有益的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和/或纯化(以下称为分离)为期望的均匀性程度。通常所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任何数目的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻(size exclusion)；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用所选择的试剂处理混合物，从而与期望的产物、未反应的原料、反应副产物等结合或使得期望的产物、未反应的原料、反应副产物等分离。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可供选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)，碱(在酸性物质的情况下)，结合剂如抗体、结合蛋白，选择性螯合剂如冠醚，液/液离子交换试剂(LIX)等。
对适当的分离方法的选择依赖于所涉及的物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、在酸性和碱性介质中物质的稳定性(在多相萃取中)等等。本领域技术人员将采用最有可能实现期望的分离的技术。
可通过本领域技术人员公知的方法(如色谱法和/或分级结晶)，基于非对映异构体的物理化学差别，将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher′s酰氯)反应将其转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。此外，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
单一的立体异构体，例如，基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel，E.and Wilen，S.″Stereochemistry of OrganicCompounds，″John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见：″Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology，″Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。
在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可通过以下方式形成：使对映异构纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸反应。可通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体的盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构体的盐的形成。
可供选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构对(Eliel，E.and Wilen，S.″Stereochemistry ofOrganic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47：4165)，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可遵循分离阻转异构的萘基-异喹啉(WO 1996/15111)的方法通过正相和反相色谱分开和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性固定相通过色谱来分离(″Chiral LiquidChromatography″(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okaumoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来区分。
一般制备方法
一般操作A
Figure BPA00001563301801341
苯并氧杂
Figure BPA00001563301801342
中间体4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801343
-2-羧酸酯A-1可选择性地用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在DMF中溴化，得到9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801344
-2-羧酸酯A-2。
一般操作B
Figure BPA00001563301801351
将苯并氧杂
Figure BPA00001563301801352
羧酸中间体B-1转化为酰氯B-2并与伯胺或仲胺使用三乙胺、DMAP以及溶剂(诸如二氯甲烷)反应。可在与伯胺反应之后使用例如甲基碘和氢化钠进行N-烷基化，得到4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801353
-2-甲酰胺B-3。
例如，向羧酸(0.4mmol)在无水二氯甲烷中的悬浮液中，加入草酰氯(0.7mmol)和一滴二甲基甲酰胺。30分钟后，真空浓缩。将残留物在乙腈中溶解，并加入碳酸钾(0.9mmol)和胺例如苯胺(0.48mmol)。将反应混合物在室温(RT)搅拌过夜，之后用水和乙酸乙酯稀释。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。
可供选择地，苯并氧杂
Figure BPA00001563301801354
羧酸中间体B-1的其它活性酯可形成为酸酐、酰基咪唑、酰基叠氮和NHS酯，以与胺反应。同样地，苯并氧杂
Figure BPA00001563301801355
羧酸中间体B-1可通过在众多已知的肽偶联试剂和方法的条件下原位形成活性酯中间体来与胺偶联。
例如，向羧酸(1当量)在DMF(6mL)中的溶液中，加入胺(1.3当量)、HATU(1.3当量)和二异丙基乙基胺(对于每种胺的盐酸盐为1.3当量+1.3当量)并将反应混合物在RT搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水(3x)洗涤，干燥(MgSO4)，真空减压浓缩并经硅胶纯化，得到最终的酰胺。
一般操作C
将9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801362
-2-甲酰胺中间体C-1用一氧化碳在高真空下使用钯催化剂(诸如Pd(OAc)2)和醇(诸如甲醇)进行羰基化，得到甲酰胺中间体C-2。用氢氧化锂、氢氧化钠或其它水性碱进行皂化，得到8-羧酸中间体，接着使伯胺或仲胺与偶联剂(诸如HATU或DCC)进行偶联，得到9-甲酰胺中间体C-3。
可供选择地，中间体C-3可直接由溴中间体C-1通过氨基羰基化、接着采用Wannberg等人(2003)J.Org.Chem.68：5750-5753的方法来制备。
一般操作D
Figure BPA00001563301801363
使用伯胺或仲胺(HNR10R11)或酰胺(H2NC(＝O)R10)、钯络合物(诸如Pd2(dba)3)、催化剂(诸如Xantphos和BINAP)、醇盐(诸如NaOt-Bu)或碳酸盐(诸如碳酸铯)在甲苯或二噁烷中将9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺中间体D-1进行胺化，并加热得到胺化产物D-2。
一般操作E
将8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]色烯-2-甲酰胺中间体E-1用丁基锂和二甲基甲酰胺(DMF)进行甲酰化，得到E-2，将其使用氢化物(诸如乙酰氧基硼氢化钠)和伯胺或仲胺(HNR10R11)进行还原胺化。
图1-15显示式I的苯并氧杂
Figure BPA00001563301801372
化合物和中间体的一般制备方法。
实施例
可容易地对实施例中描述的化学反应进行调整以适于制备多种本发明的其它PI3K抑制剂，并且制备本发明化合物的备选方法被认为包括在本发明的范围内。例如，本发明的非示例性化合物的合成可通过本领域技术人员明显的变化形式来顺利进行，这些变化形式例如，通过适当的保护性干扰官能团，通过利用并非本申请所述的且本领域已知的其它合适试剂和/或通过反应条件的常规变化形式。可供选择地，本申请披露的或本领域已知的其它反应将被理解为具有制备本发明的其它化合物的适用性。
在下文描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度列出。试剂购于商业供应商，如Sigma Aldrich Chemical Company，并且除非另有说明不经进一步纯化就使用。下文列出的反应通常在氮气或氩气的正压力下或在干燥管(除非另有说明)中在无水溶剂中进行，反应烧瓶通常装有用于通过注射器引入底物和试剂的橡胶隔片。玻璃器皿烘干和/或加热干燥。柱色谱在具有硅胶柱或硅胶SEP PAK
Figure BPA00001563301801373
柱(Waters)的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上进行。1H NMR光谱(400MHz)在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液(报道为ppm)中，使用氯仿作为参比标准(7.25ppm)获得。当报道峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双峰)、dt(双三峰)。偶合常数(当给出时)报道为赫兹(Hz)。化学结构根据以下命名：Vendor命名；IUPAC规定；ChemDraw Ultra，Version 9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA；或Autonom 2000Name，MDL Inc。本领域技术人员应该认识到根据不同的规定，化合物可具有多于一个名称。
实施例14，8-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801381
-5(2H)-酮
Figure BPA00001563301801382
步骤1：4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯
在RT将固体3-溴苯酚(10.0g，58mmol)分批加至K2CO3在丙酮(100mL)中的搅拌的悬浮液中。加入碘化钠(NaI，1.0g)，接着加入4-溴丁酸乙酯(9.2mL，64mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜，冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，得到4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯。
步骤2：4-(3-溴苯氧基)丁酸
将4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯在100mL THF和50mL水中吸收并用氢氧化锂LiOH(水合物，4.9g)处理。将全部混合物在50℃加热2天。将混合物冷却至RT并用2N HCl酸化至pH 1。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，得到粗制的4-(3-溴苯氧基)丁酸，其为粘稠的固体。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.24(m，1H)，7.13(m，1H)，7.11(m，1H)，6.95(m，1H)，3.99(m，2H)，2.37(m，2H)，1.94(m，2H)。
步骤3：8-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801383
-5(2H)-酮
向聚磷酸(PPA，约60g)和硅藻土(约40g)在100mL甲苯中的搅拌的悬浮液中，加入一份粗制的4-(3-溴苯氧基)丁酸(约58mmol)，用10mL甲苯淋洗。将所得的悬浮液在110℃加热5小时。将甲苯经硅藻土填料弃去并将残留的浆液重复用甲苯和乙酸乙酯洗涤。将洗脱液浓缩并经快速柱色谱法纯化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到8-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801384
-5(2H)-酮(7g，约50％的收率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14(m，2H)。
步骤4：4，8-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801385
-5(2H)-酮在0℃向8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801386
-5-酮(3.10g；12.8mmol)在Et2O中的搅拌的溶液中，加入Br2(625μl；12.2mmol)并历时2小时将反应混合物温热至RT。将挥发物蒸发并将残留物经快速柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到4，8-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801391
-5(2H)-酮，其为无色固体(4.0g，96％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.21(m，2H)，7.55(d，J＝8.0，1H)，4.87(明显的三重峰，J＝5.2，2H)，4.33-4.39(m，1H)，4.09-4.16(m，1H)，2.78-2.91(m，1H)，2.40-2.49(m，1H)。
实施例28-溴-2-乙炔基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
步骤1：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯向4，8-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂-5(2H)-酮(2.17g；6.8mmol)在EtOH(70ml)中的搅拌的溶液中，加入硫代草氨酸乙酯(2.72g；20.4mmol)并历时4天将反应混合物在回流温度加热。将反应混合物浓缩并将残留物经快速柱色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯，其为黄色固体(1.08g，45％的收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝8.4，1H)，7.16-7,22(m，2H)，4.42(q，J＝7.2，2H)，4.31(明显的三重峰，J＝5.2，2H)，3.32(明显的三重峰，J＝5.2，2H)，1.38(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯在THF(10ml)和MeOH(5ml)中的搅拌的溶液中，加入NaOH(117mg，2.9mmol)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌2小时，之后将其用2M HCl酸化。将水相用CH2Cl2萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸，其为无色固体(396mg；83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.4，1H)，7.19-7.24(m，2H)，4.33(t，J＝5.2，2H)，3.36(t，J＝5.2，2H)。
步骤3：(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-甲醇
将四氢化铝锂(0.363g，9.56mmol)在四氢呋喃(30mL)中悬浮并冷却至0℃。然后历时10分钟逐滴加入8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(1.04g，3.19mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将所得的反应混合物搅拌，同时温热至RT且保持12小时。LCMS表明反应混合物完全转化，其中具有较小的未表征的杂质存在(＜5％)。将反应混合物通过用饱和罗谢尔盐溶液和EtOAc(1∶1，200mL)稀释进行淬灭。将混合物剧烈搅拌直到分离各相。然后分配各层并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的残留物经ISCO柱色谱法纯化(40g柱，0-75％EtOAc/庚烷)，得到0.63g(63％的收率)的(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-甲醇。LC/MS(ESI+)：m/z 313.2(M+H)。
步骤4：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-醛
将草酰氯(0.24mL，2.9mmol)逐滴加至甲基亚砜(0.20mL，2.9mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液并将所得的混合物搅拌5分钟。将(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-甲醇(0.60g，1.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液分批加至混合物中并立即加入三乙胺(0.8mL，5.8mmol)。将反应混合物搅拌并由起始醇的消失监测反应。将反应混合物通过加入水和EtOAc进行淬灭。将水层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经ISCO柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/庚烷)，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-醛(0.41g，69％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，8.39(dd，J＝8.5，6.8，1H)，7.37-7.15(m，2H)，4.38(m，2H)，4.12(d，J＝9.5，1H)
步骤5：8-溴-2-乙炔基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
加入8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-醛(0.688g，2.2mmol)在中溶解甲醇(8mL)和2-二偶氮-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(0.923g，4.44mmol)，接着加入碳酸钾(0.613g，4.44mmol)。将所得的混合物在环境温度搅拌12小时并通过加入饱和NH4Cl水溶液进行淬灭并搅拌5分钟。用H2O和EtOAc稀释，将有机层用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机部分用盐水洗涤。经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经ISCO柱色谱法纯化(24g柱，0-25％EtOAc/庚烷)，得到8-溴-2-乙炔基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为油状物(0.26g，38％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.5，1H)，7.31-7.18(m，2H)，4.37(t，J＝5.1，2H)，3.49(s，1H)，3.33(t，J＝5.1，2H)
实施例39-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸
Figure BPA00001563301801411
步骤1：1-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)乙酮
向5’-溴-2’-羟基苯乙酮(10g，46.5mmol)在甲基乙基酮(100mL)中的搅拌的溶液中，加入K2CO3(13.5g，97.7mmol)，接着加入1，2-二溴乙烷(20mL，232.5mmol)。将反应混合物在缓和的回流温度(约80℃)加热16小时，此时将反应烧瓶冷却至RT。将所得的固体滤出并将溶剂通过减压旋转蒸发除去。将残留物在Et2O/EtOAc(4∶1，500mL)中溶解并将沉淀的固体(烷基化二聚体)经过滤除去。将滤液用2N NaOH(100mL)洗涤并将有机部分经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制的1-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)乙酮(8.07g，55％)。
步骤2：7-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801412
-5(2H)-酮
在RT向NaH(60％的矿物油分散体)(1.48g，37.1mmol)在THF(～50mL)中的浆液中，加入1-(5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基)乙酮(8.07g，25.1mmol)。将反应混合物缓慢加热至回流并搅拌20小时。将溶剂在真空压力除去并将浓缩的残留物吸附在硅胶上并经柱色谱法纯化(4∶1的乙酸乙酯/石油醚)。在除去溶剂后，得到产物，其为黄色油状物，得到4.22g(70％)的7-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801413
-5(2H)-酮。1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15-2.29(m，2H)。
步骤3：4，7-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801414
-5(2H)-酮向7-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801415
-5(2H)-酮(3g，12mmol)在乙醚(110mL)中的溶液中，加入溴(0.7mL，14mmol)并在RT搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并经ISCO色谱法纯化(己烷至20％己烷在EtOAc中的溶液，历时45分钟)。收集馏分并浓缩，得到4，7-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂-5(2H)-酮(3.53g，89％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝2.5，1H)，7.52(dt，J＝28.5，14.2，1H)，6.97(d，J＝8.7，1H)，4.95(dd，J＝7.6，6.8，1H)，4.53-4.36(m，1H)，4.17(ddd，J＝12.8，9.9，4.4，1H)，3.04-2.84(m，1H)，2.52(ddt，J＝14.7，7.8，4.5，1H)
步骤4：9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯向4，7-二溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801417
-5(2H)-酮(3.4g，11mmol)和硫代酰氨基草酸乙酯(4.2g，32mmol)中，加入乙醇(81mL)并回流加热(在80℃)4天。将反应混合物冷却至RT并在冰浴中冷却。将析出物经过滤收集，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯(2.59g，69％)。LC/MS(ESI+)：m/z 355(M+H)。
步骤5：9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸
向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯(2.52g，7.11mmol)和LiOH(1.53g，36.6mmol)中，加入THF(6.5mL)和水(6.5mL)并在RT搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩除去THF。将反应混合物用EtOAc和1N HCl稀释并在水浴中温热，溶解固体。分离各层并将有机萃取物先后用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸。LC/MS(ESI+)：m/z 327(M+H)
实施例4 9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺
Figure BPA00001563301801421
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2.4g，7.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，50mL，600mmol)中溶解。加入N，N，N’N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(3.1g，8.1mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(6.4mL，37mmol)并搅拌10分钟。加入2-(异丙基氨基)乙醇(1.5g，15mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将更多的N，N，N’N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐加至反应混合物(2.8g，7.4mmol)中并将反应混合物搅拌另外的3小时。经LCMS显示反应完成。真空浓缩并在ISCO上经快速色谱法纯化(用0至50％乙酸乙酯/己烷洗脱两次)，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(2.05g，68％的收率)。
实施例5 9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺
Figure BPA00001563301801431
向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2.13g，6.53mmol)在THF(22mL)中的溶液中，加入氯化铵(1.40g，26.1mmol)、DIEA(2.27mL，13.1mmol)，然后加入HATU(2.73g，7.18mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠和乙酸乙酯稀释。将混合物过滤并将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺(2.12，定量收率)。LC/MS(ESI+)：m/z 327(M+H)。
实施例6 9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801432
向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺(2.12g，6.52mmol)在甲苯(35mL)中的溶液中，加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(7.3mL，54.8mmol)。将反应混合物搅拌并加热至95℃且保持3小时。将反应混合物冷却至RT并减压浓缩。将粗制的残留物用异丙基肼盐酸盐(0.865g，7.82mmol)在乙酸(18.5mL)和水(2.35mL)中的悬浮液处理。将混合物在密封小瓶中在95℃加热过夜。将反应混合物缓慢倒入冰、碳酸氢钠和乙酸乙酯的混合物中。鼓泡消退后，将混合物小心地用乙酸乙酯萃取。分离各层并将有机萃取物先后用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残留物在少量的乙酸乙酯中溶解并经ISCO色谱法纯化(己烷至20％己烷在EtOAc中的溶液，历时45分钟)。收集馏分并浓缩，得到9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.897g，35％)。LC/MS(ESI+)：m/z 393(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝2.5，1H)，7.93(s，1H)，7.34(dd，J＝8.6，2.5，1H)，6.96(d，J＝8.6，1H)，5.84(dt，J＝13.5，6.8，1H)，4.40(t，J＝5.0，2H)，3.42(t，J＝5.0，2H)，1.66(d，J＝6.6，6H)
实施例7(Z)-8-溴-5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801441
4-醛
Figure BPA00001563301801442
在0℃将磷酰氯POCl3(1.88mL，20.8mmol)逐滴加至DMF(5mL)中。30分钟后，逐滴加入8-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801443
-5(2H)-酮(2.0g，8.3mmol)在8mL DMF中的溶液。使反应混合物达到RT，搅拌2小时，然后缓慢倒入快速搅拌的冰水中。将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到(Z)-8-溴-5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801444
-4-醛。
实施例8 8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801445
-2-羧酸甲酯
将(Z)-8-溴-5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301801447
-4-醛9在10mL DMF中溶解并先后用碳酸钾(2.20g，16.6mmol)和巯基乙酸甲酯(0.83mL)处理。将全部混合物在50℃加热过夜，冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制的残留物经快速柱色谱法纯化(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到2.20g(78％的收率)10，其为无色固体。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)7.70(s，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.28(m，2H)，4.32(t，J＝5.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.21(t，J＝5.0Hz，2H)。
实施例9 8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801448
-2-羧酸11
Figure BPA00001563301801449
将8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000015633018014410
-2-羧酸甲酯10用氢氧化锂在水和四氢呋喃(THF)中的溶液处理得到11。
实施例10 10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000015633018014411
-2-羧酸
Figure BPA00001563301801451
步骤1：2-碘-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-吡啶
向含有2-碘-3-羟基吡啶(1.85g，8.37mmol)、2-(3-噻吩基)乙醇(1.20mL，10.9mmol)和三苯基膦(2.85g，10.9mmol)在四氢呋喃(46.2mL，5.70mmol)中的溶液中，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.14mL，10.9mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物浓缩并经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷(0-100％)，30％洗脱)，得到2-碘-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-吡啶(收率90％)。MS：(ESI+)332.2
步骤2：10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801452
向2-碘-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-吡啶(1.15g，4.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60.9mL，787mmol)中的溶液中，加入碳酸钾(2.80g，20.2mmol)、三苯基膦(212mg，0.809mmol)、四乙基氯化铵(4.05mmol)和乙酸钯(90.8mg，0.405mmol)。将反应混合物在90℃搅拌8小时。将反应混合物用DCM稀释然后经硅藻土过滤。将滤液浓缩并用水洗涤。将粗产物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷(0-100％)，30％产物洗脱)，得到10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂(收率60％)。MS：(ESI+)204.3
步骤3：2-溴-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801454
)
将10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂(1.73g，8.51mmol)在二氯甲烷(20mL，400mmol)和乙酸(20mL，400mmol)中溶解并冷却至0℃。将N-溴代琥珀酰亚胺(1.67g，9.36mmol)分批加至混合物中。将反应混合物搅拌18小时。将溶剂旋转蒸发，将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。旋转蒸发后，将粗产物在Isco上进行色谱法纯化(己烷-EtOAc梯度，0-100％，用20％EtOAc洗脱)，得到2-溴-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801456
)。MS：(ESI+)283.2
步骤4：10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801457
-2-羧酸
在-78℃向2-溴-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂)(0.700g，2.48mmol)在四氢呋喃(25.0mL，308mmol)中的溶液中，逐滴加入2.50M正丁基锂在己烷中的悬浮液(1.19mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将混合物加至干冰在THF中的浆液(15ml)中然后搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭然后轻微地碱化并用EtOAc(2x)萃取。将水层酸化至pH 2然后用DCM(2x)萃取。合并有机层并浓缩，得到10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801461
-2-羧酸(收率62％)。MS：(ESI+)248.3
实施例11 9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺
Figure BPA00001563301801462
步骤1：6-氯-2-碘吡啶-3-醇
向6-氯-吡啶-3-醇(112g，868mmol)在THF(800mL)/水(800mL)中的溶液中，加入碳酸钠(92.0g，1.736mol)和碘(244.2g，1.04mol)。将反应混合物在RT搅拌4小时。分离含有产物的水层并用己烷(400mL x 2)洗涤。将水层用HCl中和至pH＝7，然后用EtOAc(500mL x 4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩为粗产物，将其用EtOAc洗涤，得到163g 6-氯-2-碘吡啶-3-醇，收率：75％。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ11.13(s，1H，OH)，7.31(dd，J＝8.4，12.8Hz，2H)。
步骤2：2-(噻吩-3-基)乙醇
将四氢呋喃(200mL)加至LiAlH4(4.56g，0.12mol)中并将混合物在0℃搅拌。在该温度逐滴加入2-(噻吩-3-基)乙酸(14.2g，0.1mol)在THF(100mL)中的溶液。加入后，将反应混合物在0℃搅拌另外的2小时。向反应混合物中缓慢加入EtOAc(200mL)，然后加入5mL水。将悬浮液经硅藻土过滤，将滤液经无水硫酸钠干燥并浓缩干燥，得到2-(噻吩-3-基)乙醇(12.44g，收率：99％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ5.92-5.87(m，1H)，5.69-5.66(m，1H)，5.57(s，1H)2.90(d，J＝14.0Hz，1H)，2.38(d，J＝14Hz，1H)，1.55-1.42(m，2H)。
步骤3：6-氯-2-碘-3-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶
向6-氯-2-碘吡啶-3-醇(6.75g，26.4mmol)、2-(3-噻吩基)乙醇(3.79mL，34.4mmol)和三苯基膦(9.01g，34.4mmol)在四氢呋喃(140mL)中的溶液中，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(6.76mL，34.4mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物浓缩并经硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷＝1∶20洗脱)，得到5.5g 6-氯-2-碘-3-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶。收率：58％。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.50-7.43(m，3H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，4.29(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(t，J＝64Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝366[M+H]+
步骤4：9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环
向6-氯-2-碘-3-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶(9.14g，25.0mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中，加入四乙基氯化铵(4.14g，25.0mmol)、碳酸钾(6.91g，50.0mmol)和三苯基膦(1.31g，5.00mmol)。将反应混合物脱气，然后用氮气填充三次。将乙酸钯(0.561g，2.50mmol)加至反应混合物中。将反应混合物在氮气下在80℃搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释，然后经硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷＝1∶10)，得到54.6g 9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(收率：89％)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，4.32(t，J＝4.4Hz，2H)，3.20(t，J＝4.4Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝238[M+H]+
步骤5：2-溴-9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环
将9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(4.33g，18.2mmol)在二氯甲烷(40mL，600mmol)/乙酸(40mL，700mmol)中溶解。将溶液冷却至0-5℃并缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.57g，20.0mmol)在10mL DCM中的溶液。将反应混合物搅拌18小时。除去溶剂后，将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到2-溴-9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环。1MR(DMSO，400MHz)：δ7.48(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.18(s，1H，＝CH)，4.32(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，3.17(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)。
步骤6：9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸
在-78℃向2-溴-9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.440g，1.56mmol)在四氢呋喃(24.0mL，296mmol)中的溶液中，逐滴加入2.50M正丁基锂在己烷中的悬浮液(0.748mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将混合物经干燥的二氧化碳气体鼓泡0.5～1小时。将反应混合物用水淬灭然后轻微地碱化并用EtOAc(2x)萃取。将水层酸化至pH＝2，然后用DCM(2x)萃取，得到收率0.34g 9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(收率：76％)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.28(宽单峰，1H，COOH)，7.64-7.35(m，3H，ArH)，4.36(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，3.24(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)。
步骤7：9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺
将9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(24.6g，87.5mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(68g，525mmol)、氯化铵(18.7g，350mmol)和HATU(66.5g，175mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)中的混合物在RT搅拌过夜。向反应混合物中，加入饱和碳酸氢钠。过滤后，将滤液浓缩，得到23g 9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺(收率：94％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ7.96(d，J＝18.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.31(d，J＝4.8Hz，1H)，4.33(t，J＝4.8Hz，2H)，3.19(t，J＝4.8Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝281[M+H]+
实施例12 9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801481
向9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺(22g，76.8mmol)在无水甲苯(250mL)中的悬浮液中，加入DMA-DMF(56.1g，471.4mmol)。将所得的混合物加热至90℃且保持2小时。除去溶剂和过量的DMA-DMF后，将残留物(13.6g，94.3mmol)在乙酸(250mL)中溶解并将(2，4-二氟苯基)肼(16.6g，115.2mmol)加至混合物中。将混合物在90℃搅拌2小时。除去溶剂后，将残留物用EtOAc-水(500mL，5∶1(v/v))处理。将混合物用碳酸氢钠水溶液中和直到pH＝7。将悬浮液过滤并将固体用EtOAc(500mL)洗涤。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩为粗产物，将其经快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷＝1∶3)，得到9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(21.4g，收率：67％)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.35(s，1H)，7.98-7.48(m，4H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.38(t，J＝4.4Hz，2H)，3.2(t，J＝4.4Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝417[M+H]+
实施例13 8-溴-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801491
历时1小时向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(22.2g，68.1mmol)在THF(360mL)中的溶液中，分批加入(异氰基亚氨基)三苯基正膦(20.6g，68.1mmol)。将所得的混合物在RT搅拌18小时，之后真空浓缩并用1∶1DCM/环己烷(200mL)研磨。将标题化合物经过滤收集，其为黄色固体(14.5g，61％)。LCMS：RT＝4.03分钟，M+H+＝350/352。
实施例14 2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸
步骤1：8-溴-2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
向8-溴-2-[1，3，4]噁二唑-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(4.38g，12.51mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中，加入异丙基胺盐酸盐(1.38g，12.51mmol)。使用微波辐射将反应混合物在160℃加热30分钟，之后真空浓缩。将残留物在DCM中吸收然后用1M HCl、然后盐水洗涤，之后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-3％甲醇在DCM中的溶液，然后进一步纯化，梯度0-4％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，其为橙色固体(1.97g，40％)。LCMS：RT＝4.67分钟，M+H+＝391/393。
步骤2：2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸甲酯
向微波小瓶中，加入8-溴-2-(4-异丙基-4H[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.0g，2.56mmol)、六羰基钼(338mg，1.28mmol)、Herrmann催化剂[反式-二(乙酸根合)二[邻-(二-邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)](122mg，0.13mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(75mg，0.26mmol)、DBU(0.38mL，2.56mmol)、1，4-二噁烷(6mL)和MeOH(6mL)，用氮气冲洗然后密封。使用微波辐射将混合物在150℃加热45分钟然后经硅藻土填料过滤，将填料用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-5％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，其为黄色固体(0.51g，54％)。LCMS：RT＝4.28分钟，[M+H]+＝371
步骤3：[2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲醇
在0℃向2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸甲酯(620mg，1.67mmol)在THF(12mL)中的溶液中，加入LiAlH4(152mg，4.02mmol)。将反应混合物在RT搅拌4小时，之后用H2O(0.15mL)、15％NaOH(aq)(0.15mL)和H2O(0.45mL)淬灭。将析出物经过滤除去，用甲醇/DCM洗涤，然后将滤液真空浓缩，得到标题化合物，其为橙色固体(563mg，98％)。LCMS：RT＝3.71分钟，[M+H]+＝343
步骤4：2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛
向[2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲醇(565mg，1.65mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入戴斯-马丁高碘剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮，763mg，1.80mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时，之后真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-3％MeOH/DCM)，得到标题化合物，其为白色固体(547mg，98％)。LCMS：RT＝4.00分钟，[M+H]+＝341
步骤5：2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸
向2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸甲酯在THF(6mL)和水(1.5mL)中的悬浮液中，加入1N氢氧化锂水溶液(1.0mL，1.0mmol)。将反应混合物搅拌65小时，然后加入1NHCl水溶液(2mL)并将混合物真空浓缩除去THF。将少量的MeOH加至所得的混合物中并将固体经过滤收集，得到标题化合物，其为灰白色固体(226mg，95％)。LCMS：RT＝3.88分钟，[M+H]+＝357
实施例15 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸甲酯
Figure BPA00001563301801511
标题化合物通过类似于对2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸甲酯的方法制备，使用8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27代替8-溴-2-(4-异丙基-4H[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。分离出标题化合物，为米色固体(0.61g，64％)。LCMS：RT＝4.71分钟，[M+H]+＝371
实施例16 [2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲醇
在-78℃在氮气下向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸甲酯(778mg，2.1mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中，4.2mL，6.3mmol)并将反应混合物在0℃搅拌2小时。在RT小心加入MeOH(10mL)，接着加入1M酒石酸钾钠水溶液(7mL)。将混合物真空浓缩除去有机溶剂并将水相用DCM(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(713mg，99％)。LCMS：RT＝4.14分钟，[M+H]+＝343
实施例17 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛
Figure BPA00001563301801521
向[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲醇(713mg，2.1mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，分批加入戴斯-马丁高碘剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮，971mg，2.3mmol)。将反应混合物搅拌5小时，然后用DCM(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(x3)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-10％EtOAc/DCM)，得到标题化合物，其为灰白色固体(736mg，当量)。LCMS：RT＝4.39分钟，[M+H]+＝341
实施例18 1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BPA00001563301801522
向4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.0g，10.3mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中，加入碳酸铯(4.03g，12.4mmol)并将混合物在RT搅拌10分钟。加入两份2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.87mL，12.4mmol)并将混合物加热至70℃。加热18小时后，将混合物冷却至RT并在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将水层用EtOAc(3x 20mL)洗涤并将合并的有机层用水(3x 100mL)、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-100％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(2.15g，65％)。LCMS：RT＝3.97分钟，[M+Na]+＝345
实施例19 2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801531
步骤1：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-腈
历时10分钟在-30℃向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25(11.44g，35.2mmol)在吡啶(115mL)中的悬浮液中，逐滴加入磷酰氯(8.4mL，91mmol)。将混合物在-30℃搅拌1小时，然后温热至RT并搅拌2小时。将混合物倒入水中，搅拌10分钟并将固体经过滤收集。将固体在EtOAc中溶解并用硫酸铜溶液洗涤。使有机层经过硅胶填料(用EtOAc洗脱)并将溶剂真空除去，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-腈(7.78g，72％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.25(1H，d，J＝8.61Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.68，2.23Hz)，7.32-7.30(1H，m)，4.39(2H，t，J＝5.01Hz)，3.50-3.44(2H，m)
步骤2：8-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-腈(0.100g，0.326mmol)在1.0ml甲醇中的溶液中，加入25％甲醇钠(0.020mL，0.087mmol)在甲醇中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1小时。将氨基乙缩醛二甲醇(0.0390mL，0.358mmol)加至反应混合物中，接着加入乙酸(0.0370mL，0.651mmol)。将反应混合物在50℃加热1小时，然后冷却至RT。加入甲醇(0.650mL，16.0mmol)和6.00M氯化氢在水中的溶液(0.163mL)，将反应混合物在100℃加热12小时。将反应混合物浓缩，然后加入EtOAc和水。将合并的有机层浓缩，得到8-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。MS：(ESI+)＝349.1
步骤3：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-腈(4.63g，15mmol)和乙醇钠(136g，20mmol)在IMS(45mL)中的混合物加热至85℃。加热24小时后，将混合物冷却至RT并将溶剂真空除去。将残留物在1.25M HCl在MeOH中的溶液中溶解并在RT搅拌20分钟，将所得的固体经过滤收集，得到标题化合物(4.46g，76％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：9.12(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝8.64，2.98Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.61，2.10Hz)，7.27-7.24(1H，m)，4.38-4.32(4H，m)，3.39(2H，t，J＝5.03Hz)，1.38-1.29(3H，m)
步骤4：8-溴-N-异丙基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲脒
使用微波辐射将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(200mg，0.513mmol)和异丙基-胺(437μL，5.13mmol)在IMS (3mL)中的混合物在140℃加热90分钟。将反应混合物真空浓缩并将残留物在DCM中溶解，用水洗涤并将有机层干燥(Na2SO4)。将有机萃取物真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-30％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(878mg，46％)。LCMS：RT＝3.26分钟，[M+H]+＝366/368
步骤5：8-溴-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
在RT向8-溴-N-异丙基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲脒(878mg，2.4mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入氯乙醛溶液(～50wt.％的H2O溶液，7.53mL，47.9mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)。在快速搅拌的同时将混合物加热至80℃。加热20小时后，将混合物冷却至RT并用DCM(150mL)萃取。将有机层用水、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-100％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(900mg，96％)。LCMS RT＝4.90分钟，[M+H]+＝390/392
步骤6：2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
使8-溴-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在Suzuki条件下反应，得到2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。LCMS：RT＝4.56分钟，[M+H]+＝506
实施例20 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
标题化合物通过类似于对2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺的方法制备，使用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃代替2-溴乙酰胺且DMF代替THF并且在60℃进行反应。分离出标题化合物，为琥珀色胶状物(104mg，29％)。LCMS：RT＝3.24，3.35分钟，[M+H]+＝496
实施例21 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801552
标题化合物(110mg，45％)通过类似于对2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法制备，使用9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环代替8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235并将碘化钾(0.2当量)加至反应混合物中。LCMS：RT＝3.57分钟，[M+H]+＝496
实施例22 3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌
Figure BPA00001563301801553
在密封烧瓶中，加入锌粉(1.76g，27.1mmol)和Celpure P65过滤剂(380mg)并使用加热枪对混合物真空加热5分钟。将烧瓶用氩气吹洗并冷却至RT。向混合物中，加入无水DMA(12mL)，接着加入TMSCl和1，2-二溴乙烷的混合物(0.54mL，7∶5v ∶v)，引起大量放热和剧烈沸腾。历时15分钟将反应混合物冷却至RT，之后逐滴加入3-碘-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.16g，21.8mmol)在无水DMA(8.5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1.5小时，之后过滤，得到标题化合物，其为无色的DMA中的溶液。
实施例23 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001563301801561
将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27(5.67g，14.5mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.18g，1.5mmol)和碘化亚铜(I)(0.36g，1.9mmol)在无水DMA(64mL)中的溶液经真空吹洗脱气，然后将氩气鼓泡通过混合物(x3)。向深红色混合物中，加入3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌(7.57g，21.8mmol)在DMA(20.5mL)中的溶液并将混合物在85℃加热1.75小时。反应过程中，混合物变为绿色，然后棕色。将反应混合物用EtOAc和饱和氯化铵水溶液稀释。加入水溶解大部分固体并将混合物经硅藻土过滤。分离出滤液的有机相并将水相用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，5-40％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物，其为粉色固体(4.96g，73％)。LCMS：RT＝5.13分钟，[M+H]+＝468
实施例24 4-哌啶-1-羧酸叔丁酯碘化锌
Figure BPA00001563301801562
标题化合物通过类似于对3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌的方法制备，使用4-碘-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-碘-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
实施例25 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物通过类似于对3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的方法制备，使用4-哌啶-1-羧酸叔丁酯碘化锌代替3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌。分离出标题化合物，为棕色固体(480mg，76％)。LCMS：RT＝5.24分钟，[M+H]+＝496
实施例26 3-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌
Figure BPA00001563301801572
标题化合物通过类似于对3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌的方法制备，使用3-碘-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-碘-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
实施例27 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001563301801573
标题化合物通过类似于对3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的方法制备，使用3-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌代替3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌。分离出标题化合物，为红棕色胶状固体(22mg，6％)。LCMS：RT＝5.20分钟，[M+H]+＝482
实施例28 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001563301801581
标题化合物通过类似于对3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的方法制备，使用实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环代替8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27且4-哌啶-1-羧酸叔丁酯碘化锌代替3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯碘化锌。LCMS：RT＝5.12分钟，[M+H]+＝496
实施例29 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐
Figure BPA00001563301801582
标题化合物通过类似于对8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235的方法制备，使用4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。分离出标题化合物，为米色固体(1.75g，93％)。LCMS：RT＝3.28分钟，[M+H]+＝396
实施例30 8-[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801591
标题化合物通过类似于对8-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法制备，使用(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-醛代替丙酮并将1.0当量二异丙基乙基胺加至反应混合物中。分离出产物，为无色油状物(127mg，32％)。LCMS：RT＝3.37分钟，[M+H]+＝482
实施例31 (1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001563301801592
标题化合物通过类似于对(R)-2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3.-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮的方法制备，使用1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸和DMF得到(1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其分离为白色固体(228mg，66％)。LCMS：RT＝4.72分钟，[M+H]+＝551
实施例32 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯
Figure BPA00001563301801601
标题化合物通过类似于对2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺的方法制备，使用2-溴异丁酸甲酯、代替碳酸钾的碳酸铯和DMF。将反应在80℃进行得到2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯，其分离为白色固体(147mg，60％)。LCMS：RT＝3.16分钟，[M+H]+＝468
实施例33 8-(1-乙烯磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801602
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(100mg，0.2mmol)在无水DCM(2mL)中的混合物中，加入三乙胺(60μL，0.4mmol)并将反应混合物搅拌1小时。将混合物用水、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后用三乙胺(30μL，0.2mmol)、接着用2-氯乙-磺酰氯(42μL，0.4mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液处理。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后用DCM稀释并用水、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到8-(1-乙烯磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为浅棕色油状物(75mg，82％)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.39(1H，d，J＝8.22Hz)，7.93(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.22，1.98Hz)，7.02(1H，d，J＝1.91Hz)，6.61(1H，dd，J＝16.50，9.95Hz)，6.39(1H，d，J＝16.66Hz)，6.18(1H，d，J＝9.95Hz)，5.93-5.87(1H，m)，4.45-4.39(2H，m)，4.28-4.22(2H，m)，4.07-3.97(2H，m)，3.81(1H，t，J＝7.81Hz)，3.46-3.40(2H，m)，1.64(6H，d，J＝6.65Hz)
实施例34 8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸
Figure BPA00001563301801611
在RT将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯(3.32g，9.38mmol)、MeOH(75mL)和水(50mL)的混合物用氢氧化钠(562mg，14.06mmol)处理。90分钟后，加入THF(20mL)以辅助溶解。60分钟后，将混合物真空浓缩，在水(200mL)中溶解并小心地用2N HCl酸化至pH1。将所得的固体经过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(1.86g，61％)。LCMS RT＝4.91分钟，[M+H]+＝326/328
实施例35 [5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸苄酯
Figure BPA00001563301801612
在RT向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(1.86g，5.70mmol)在无水THF(75mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙基胺(2mL，11.4mmol)、HATU(2.39g，6.27mmol)和1-苄基氧基羰基-2-甲基-异硫脲(1.47g，6.56mmol)。搅拌24小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用1∶1的EtOAc/THF溶液(x2)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的固体加至DMF(50mL)中并用二异丙基乙基胺(4mL，22.8mmol)和异丙基肼盐酸盐(941mg，8.55mmol)处理。将混合物加热至95℃并用1N NaOH溶液和NaOCl溶液清洗。2小时后，将混合物冷却至RT，用EtOAc萃取并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-50％EtOAc/环己烷)得到[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸苄酯(1.75g，57％)。LCMS：RT＝5.11分钟，[M+H]+＝540/542
实施例36 3-[2-(5-苄基氧基羰基氨基-2-异丙基-2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001563301801621
按照类似于3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的方法，使用[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸苄酯制备3-[2-(5-苄基氧基羰基氨基-2-异丙基-2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(394mg，36％)。LCMS：RT＝4.98分钟，[M+H]+＝617
实施例37 [5-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸苄酯盐酸盐
Figure BPA00001563301801622
在RT向3-[2-(5-苄基氧基羰基氨基-2-异丙基-2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(504mg，0.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入4N HCl在二噁烷(2mL)中的溶液。搅拌2小时后，将MeOH(2mL)和4N HCl在二噁烷(3mL)中的溶液加至混合物中。搅拌60分钟后，将反应混合物真空浓缩。将所得的固体用乙醚处理，经过滤收集并真空干燥，得到[5-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸苄酯盐酸盐(379mg，84％)。LCMS：RT＝3.04分钟，[M+H]+＝517
实施例38 (1-异丙基-5-{8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基甲酸苄酯
标题化合物通过类似于对2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法制备，使用8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环235盐酸盐和二异丙基乙基胺。将反应混合物用DCM和水稀释。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-4％MeOH/DCM)，得到(1-异丙基-5-{8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基甲酸苄酯(157mg，73％)。LCMS：RT＝3.04分钟，[M+H]+＝623
实施例39 (2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001563301801632
按照类似于N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺的方法，使用Boc-Aib-OH，分离出(2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(203mg，59％)。LCMS：RT＝4.77分钟，[M+H]+＝553
实施例40 {3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸叔丁酯
按照类似于2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺的方法，使用溴乙酸叔丁酯，分离出{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸叔丁酯，为无色油状物(97mg，33％)。LCMS：RT＝3.63分钟，[M+H]+＝482
实施例41 {3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸TFA盐
Figure BPA00001563301801642
按照类似于8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235的方法，使用{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸叔丁酯和TFA∶DCM(1∶2)制备{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸TFA盐，其分离为白色固体(75mg，90％)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.35(1H，d，J＝8.20Hz)，8.11(1H，d，J＝0.75Hz)，7.29(1H，d，J＝8.33Hz)，7.21(1H，s)，5.85-5.77(1H，m)，4.48-4.39(2H，m)，4.41-4.35(2H，m)，4.36-4.22(3H，m)，3.48-3.42(2H，m)，1.55(6H，d，J＝6.59Hz)以及两个被水峰掩蔽的质子且未观察到两个可交换的质子。
实施例42 2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001563301801651
向4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.58mmol)在2，2-二甲基-环氧乙烷(3mL)中的溶液中，加入碳酸铯(130mg，0.40mmol)。使用微波辐射将反应混合物在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却然后经脱脂棉填料过滤，用DCM冲洗。将滤液真空浓缩，得到2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇，其为米色固体(620mg，90％)。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：7.82(1H，d，J＝0.65Hz)，7.69(1H，s)，4.07(2H，s)，1.32(12H，s)，1.15(6H，s)。未观察到一个可交换的质子。
实施例43 8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基胺
Figure BPA00001563301801652
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(12.5g，38.3mmol)在叔丁醇(250mL)中的溶液中，加入三乙胺(5.5mL，40mmol)和二苯基磷酰基-叠氮化物(8.6mL，40mmol)。将反应混合物在95℃搅拌16小时，然后冷却至RT，并真空浓缩。将所得的残留物在EtOAc中溶解，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液、接着盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残留物在DCM(150mL)中溶解并用TFA(50mL)处理。将反应混合物在RT搅拌3小时然后真空浓缩。将所得的残留物用20％EtOAc/环己烷研磨并过滤，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基胺，其为灰白色固体(7.94g，70％)。LCMS：RT＝3.13分钟，[M+H]+＝297/299
实施例44 2，8-二溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801653
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基胺(1.69g，5.68mmol)在MeCN(60mL)中的溶液中，加入CuBr2(2.54g，11.36mmol)。将反应混合物用氩气吹洗并冷却至0℃，之后逐滴加入2-甲基-2-亚硝基氧基-丙烷(1.35mL，11.36mL)。将反应混合物温热至RT并搅拌20小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭并用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。对残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，0-10％DCM在环己烷中的溶液)，得到2，8-二溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为白色固体(1.45g，70％)。LCMS：RT＝4.54分钟，[M+H]+＝360/362/364。
实施例45 4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的混合物(～1∶1)
Figure BPA00001563301801661
向微波小瓶中，加入2，8-二溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(429mg，1.2mmol)、2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(188mg，1.7mmol)、反式-1，2-二甲基氨基-环己烷(187μL，1.2mmol)、碘化亚铜(I)(227mg，1.2mmol)、碳酸铯(540mg，1.7mmol)和1，4-二噁烷(20mL)并密封。将小瓶抽空并用氩气吹洗(x3)，然后将反应混合物在100℃加热18小时。将混合物真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-10％ EtOAc/DCM)，得到4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的混合物(～1∶1)，其为灰白色固体(41mg)。LCMS：RT＝4.39，4.44分钟，[M+H]+＝393/395和441
实施例46 2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure BPA00001563301801662
向[1-乙氧基-亚乙-(Z)-基]-氨基甲酸乙酯(834mg，5.24mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中，加入异丙基肼盐酸盐(637mg，5.76mmol)、接着加入三乙胺(803μL，5.76mmol)。将反应容器密封并在45℃搅拌45分钟，之后加入三乙胺(803μL，5.76mmol)。将所得的混合物加热至90℃并搅拌17小时，然后冷却并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，梯度0％至8％2MNH3/MeOH在DCM中的溶液)，得到2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，其为灰白色固体(329mg，44％)。LCMS：RT＝2.16分钟，[M+Na]+＝164
实施例47 4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的混合物(～1∶1)
Figure BPA00001563301801671
按照类似于4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的混合物的方法，使用2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮制备4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(～1∶1)的混合物，其分离为灰白色固体(49mg)。LCMS：RT＝5.17分钟，[M+H]+＝421/423和469
实施例48 4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-5-异丙基-2-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure BPA00001563301801672
标题化合物通过类似于对4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的混合物的方法制备，使用5-异丙基-2-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和碳酸钾。分离出4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-5-异丙基-2-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，为黄色固体(11mg，17％)。LCMS：RT＝5.19分钟，[M+H]+＝421/423
实施例49 5-异丙基-2-甲基-4-(8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure BPA00001563301801681
标题化合物通过类似于对4-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的方法制备，使用1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。分离出5-异丙基-2-甲基-4-(8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮，为白色固体(9mg，65％)。LCMS：RT＝4.84分钟，[M+H]+＝537。
实施例50 1-乙烯磺酰基-3，3-二氟-氮杂环丁烷
Figure BPA00001563301801682
标题化合物通过类似于对8-(1-乙烯磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法制备，使用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。1-乙烯磺酰基-3，3-二氟-氮杂环丁烷经快速色谱法纯化(SiO2，DCM)后分离为浅棕色油状物(171mg，61％)。1HNMR δ(ppm)(CDCl3)：6.56(1H，dd，J＝16.56，9.83Hz)，6.40(1H，d，J＝16.59Hz)，6.20(1H，d，J＝9.83Hz)，4.32-4.17(4H，m)
实施例51 8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801691
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25(10.76g，0.03308mol)在甲苯(200mL)中的溶液中，加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺(19.683g，0.1640摩尔)。将反应混合物加热至95℃且保持3小时。将甲苯真空除去，得到米色粉末状物。将粗物质(12.58g，0.03308mol)重新在乙酸(120mL)中溶解并加入三氟乙基肼(6.269mL，0.04962mol)。将反应混合物加热至95℃且保持4小时。将AcOH真空除去。将产物作为固相载至硅胶上并经快速色谱法纯化(5-70％EtOAc/己烷)。合并适当的馏分并浓缩，得到8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(6.176g)，其为灰白色固体。MS(ESI+)431.0/433.0。
实施例52 8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801692
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-肼反应，得到8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。MS(ESI+)445.0/447.0。
实施例53 8-溴-2-(2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801701
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与吡啶-4-基甲基-肼反应，得到8-溴-2-(2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。
实施例54 8-溴-2-(2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与吡啶-2-基甲基-肼反应，得到8-溴-2-(2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。MS(ESI+)440.0/442.0。
实施例55 8-溴-2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801703
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与(1-甲基-哌啶-4-基)-肼反应，得到8-溴-2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。
实施例56 2-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙醇
Figure BPA00001563301801711
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与2-肼基-乙醇反应，得到2-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙醇。MS(ESI+)393.0/395.0。
实施例57 1-[5-(8-溴-45-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001563301801712
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与1-肼基-丙-2-醇反应，得到1-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-2-醇。MS(ESI+)407.0/409.0。
实施例58 乙酸2-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酯
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与1-肼基-丙-1-醇反应，得到乙酸2-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酯。MS(ESI+)449.0/451.0。
实施例59 8-溴-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801722
按照对8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环的方法，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺25与(2-吗啉-4-基-乙基)-肼反应，得到8-溴-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。MS(ESI+)462.1/464.1。
实施例60 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙腈
将8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(0.32g，0.6mmol)在水(2.5mL)中悬浮并用氰化钠(50mg，0.6mmol)处理。加入丙酮(60mg，0.9mmol)在水(0.25mL)中的溶液、接着加入THF(～2mL)以辅助溶解。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后用DCM(x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙腈(0.26g，当量)。LCMS：RT＝4.66分钟，[M+H]+＝435
实施例61 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙腈
Figure BPA00001563301801731
标题化合物通过类似于对2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙腈的方法制备，使用2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐，得到2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙腈，其分离为橙色油状物(346mg)，与2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环形成大致1∶1的混合物，并没有进一步纯化就使用。LCMS：RT＝4.71分钟，[M+H]+＝463
实施例62 4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801732
-8-腈
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环(0.500grams，1.77mmol)和氰化铜(0.48grams，5.30mmol)在10ml DMF中的溶液在Biotage微波上快速加热。将反应混合物用大体积的EtOAc稀释并将该溶液经硅藻土真空过滤。将滤液置于硅胶/硅藻土上的1/1的混合物中并无水装载，在14克硅胶柱上经MPLC纯化(用10至80％EtOAc/庚烷洗脱)，得到500mg(123％)的4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801734
-8-腈(由LC/MS确定)。
实施例63 2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801741
-8-腈
Figure BPA00001563301801742
在RT将4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801743
-8-腈(240mg，1.05mmol)在3ml DMF中的溶液用NBS(206mg，1.16mmol)处理15小时。将反应混合物用大体积的EtOAc稀释并将有机相用水和盐水洗涤并真空浓缩为固体。将该残留物在硅藻土上过滤并在14克硅胶柱上经MPLC纯化(用20-80％EtOAc/庚烷洗脱)，得到200mg(62％)的2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801744
-8-腈，其为高纯度的白色粉末状物(由LC/MS确定)。
实施例64 2-(2-甲基吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801745
-8-腈
Figure BPA00001563301801746
向2ml微波瓶中，加入2-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-8-腈(170mg，0.55mmol)和吡啶-2-氨基硼酸频哪醇酯(130mg，0.61mmol)在0.800ml 2M碳酸钠水溶液和1.2ml ACN中的浆液。将反应混合物通过将氮气鼓泡经过溶液进行脱气几分钟。接着将四(三苯基膦)钯(51mg，2mmol)加至反应混合物中并将小瓶紧密封盖并在Biotage微波上在180℃快速加热10分钟。将冷却的反应混合物用大体积的EtOAc稀释并将有机相用水和盐水洗涤并真空浓缩。将所得的残留物在DMF中吸收并经制备性RP-HPLC纯化，得到32mg(17％)的2-(2-甲基吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801747
-8-腈。
实施例65 9-氯-2-[5-(2，4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001563301801751
向1-(9-氯-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-(2，4-二氟-苯基)-乙-1，2-二酮(200mg，0.483mmol)在1.2ml乙酸中的溶液中，加入多聚甲醛(14.8mg，0.493mmol)和乙酸铵(380mg，4.83mmol)。将反应混合物在Biotage微波上快速加热。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤并将有机相真空浓缩为固体。将粗物质在14克硅胶柱上经MPLC纯化(用10-70％ EtOAc/庚烷洗脱)，得到9-氯-2-[5-(2，4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，73％)，其为黄色粉末状物。
实施例101 ((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮101
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(1.0g，0.003mol)在二氯甲烷(0.5mL)中的冰水冷却的浆液中，加入两滴无水DMF，接着逐滴加入草酰氯(0.5mL，0.006mol)。将混合物搅拌1小时，真空浓缩并且相应的酰氯即8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基氯没有纯化就使用。
在RT向D-(-)-脯氨醇(0.205g，2.03mmol)在N，N-二异丙基胺(0.758mL，4.35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4.49mL，58.0mmol)中的溶液中，分批加入8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基氯(0.500g，1.45mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并真空浓缩，得到(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，其没有进一步纯化就使用。
将(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.297g，0.726mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.211g，1.09mmol)、2M碳酸氢钠的水溶液(1mL，2.0mmol)和乙腈(2mL，40mmol)在微波瓶中混合并用氮气充分吹洗。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.0838g，0.0726mmol)并在Emrys微波上在150℃加热10分钟。冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并将有机层真空浓缩。经HPLC纯化，得到101(48mg，17％的收率，M+1397.1)
实施例102 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺102
在RT向N-甲基丙-2-胺(0.265g，3.63mmol)在N，N-二异丙基胺(0.758mL，4.35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4.49mL，58.0mmol)中的溶液中，分批加入8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基氯(0.500g，1.45mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并真空浓缩，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，其没有进一步纯化就使用。
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺(0.292g，0.766mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.208g，1.07mmol)、2M碳酸氢钠的水溶液(1mL，2.0mmol)和乙腈(2mL，40mmol)在微波瓶中混合并用氮气充分吹洗。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.0824g，0.0714mmol)并在Emrys微波上在150℃加热10分钟。冷却至RT，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并将有机层真空浓缩。经HPLC纯化，得到102(50mg，18％的收率，M+1369.0)
实施例103 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺103
在微波瓶中向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的脱气的溶液(1.40g，4.29mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0g，5.0mmol)、2M碳酸氢钠的水溶液(6.0mL，10.0mmol)和乙腈(8.0mL，200mmol)中，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.499g，0.432mmol)。将小瓶在Emrys微波上在150℃加热20分钟。冷却至RT并用乙酸乙酯稀释，将析出物滤出，用乙酸乙酯和水洗涤并真空干燥，得到8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(1.4g，103％的收率)。
向8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(363.8mg，1.161mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(39-60当量)和N，N-二异丙基胺(1.5当量)中的溶液中，加入2-(异丙基氨基)乙醇(133.1mg，1.29mmol)、接着加入N，N，N’N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(1.1当量)。将反应混合物在50℃加热2小时至24小时(取决于经LCMS显示反应完成的时间)。将反应混合物在Genevac上浓缩并经HPLC纯化；或用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，之后经HPLC纯化，得到103(70mg，15％的收率，M+1399.1)
实施例104 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺104
类似于在一般操作F中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27与2-甲氧基乙基胺反应，经反相HPLC纯化后，得到104(368mg)。LCMS：414.1
实施例105 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇105
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27与2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯反应，得到{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙酸乙酯，其为无色固体。LCMS：466。
将{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙酸乙酯在THF(200mL)中的溶液冷却至0℃并用1M LiAlH4溶液(THF的溶液，23mL，23mmol，2.5当量)逐滴处理。1小时后，LCMS表明起始物质消耗。缓慢加入饱和硫酸钠溶液直到氢气释放停止。加入～30g固体硫酸镁并将全部混合物搅拌20分钟。经硅藻土过滤(EtOAc和DCM)，接着将滤液浓缩，得到粗残留物，将其经反相HPLC纯化，得到1.4g 105(43％)。LCMS：423.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.43(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.30(d，J＝1.6Hz，1H)，5.84(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.91(t，J＝5.3Hz，1H)，4.39(t，J＝4.9Hz，2H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77(q，J＝5.5Hz，2H)，3.44(t，J＝4.9Hz，2H)，1.56(d，J＝6.6Hz，6H)。
可供选择地，按照对376的方法，由2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和作为溶剂的MeOH，得到105，其为固体(134mg)。LCMS：RT＝10.20分钟，[M+H]+＝422。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.25(1H，d，J＝8.27Hz)，8.17(1H，s)，7.90(1H，d，J＝0.76Hz)，7.81(1H，s)，7.39-7.35(2H，m)，7.24(1H，d，J＝1.82Hz)，5.66-5.56(1H，m)，4.33(2H，t，J＝5.05Hz)，4.11(2H，t，J＝5.77Hz)，3.72(2H，t，J＝5.66Hz)，3.41-3.32(2H，m)，1.51(6H，d，J＝6.67Hz)。未观察到一个可交换的质子。
实施例106 1H-吡唑-4-羧酸{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基}-酰胺106
向{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-甲基胺在四氢呋喃中的溶液中，加入二异丙基乙基胺，接着加入1H-吡唑-4-羧酸和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。将反应混合物在RT搅拌约3小时。将混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到106。MS(ESI+)476.1。1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.03(br，1H)，8.60(m，1H)，8.32-8.22(m，2H)，8.07(s，2H)，7.15(dd，J＝16.3，8.3，1H)，7.00(s，1H)，5.84(q，J＝8.7，2H)，4.43(d，J＝5.9，2H)，4.36(t，J＝4.9，2H)，3.45(t，J＝4.9，2H)
实施例107 2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸((S)-2-羟基-丙基)-酰胺107
在氮气气氛下向(S)-1-氨基-丙-2-醇在脱气的甲苯(2.32mL)中的溶液中，加入8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环、Pd(OAc)2、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和碳酸钠。将混合物用一氧化碳吹洗并在一氧化碳气囊下加热至90℃且保持24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，并经反相HPLC纯化，得到107。MS(ESI+)454.0
实施例108 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-酰胺108
类似于在一般操作F中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27与3-(2-氨基乙氧基)丙-1-醇反应，经反相HPLC纯化后，得到108(140mg)。LCMS：444.1。
实施例109 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-[2-(1，1-二氧代-1S-硫吗啉-4-基)-乙基]-胺109
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、2-(1，1-二氧代-1S-硫吗啉-4-基)-乙基胺(210mg，1.2mmol)、Pd(OAc)2(23mg，0.10mmol)、Xphos(47mg，0.10mmol)、t-BuONa(230mg，2.0mmol)和二噁烷(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在112℃微波加热7分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到109(47mg，收率：8.4％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(s，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.72(t，J＝10Hz，1H)，7.42(t，J＝0.8Hz，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.40(d，J＝4.8Hz，1H)，4.13(t，J＝4.4Hz，2H)，3.52-3.34(m，2H)，3.28-3.11(m，6H)，3.01-3.96(m，6H)。ESI-MS：m/z＝559[M+H+]
实施例110 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环110
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)、吗啉(130mg，1.44mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到115mg 110(收率＝31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.12-8.10(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.15-7.05(m，4H)，6.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.25-4.23(m，2H)，3.75-3.63(m，5H)，3.12-3.10(m，2H)，2.93-2.91(m，4H)，2.62-2.57(m，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝480[M+H]+
实施例111 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺111
将实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.350g，0.894mmol)、乙醇胺(0.162mL，2.68mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.054g，0.093mmol)和碳酸钠(0.569g，5.37mmol)加至氮气冲洗的烧瓶中。向混合物中，加入甲苯(20mL)并将氮气鼓泡经过反应混合物2分钟。向反应混合物中，加入Pd(OAc)2(0.021g，0.093mmol)，然后将CO鼓泡经过反应混合物1分钟并将反应混合物置于CO气囊下并搅拌并在85℃加热18小时。LCMS显示极少的起始物质转化为产物。向反应混合物中，加入乙醇胺(0.162mL，2.68mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.054g，0.093mmol)、碳酸钠(0.569g，5.37mmol)和Pd(OAc)2(0.021g，0.093mmol)，然后将CO鼓泡经过反应混合物1分钟并将反应混合物置于CO气囊下并搅拌并在85℃加热18小时。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，并经硅藻土填料过滤。将滤液减压浓缩并用EtOAc稀释。将溶液先后用水和盐水洗涤，之后经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗物质在DMF中溶解并经反相HPLC纯化，得到111(3mg，8％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.92(d，J＝2.1，1H)，8.37(t，J＝5.5，1H)，8.08(d，J＝21.9，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.12(d，J＝8.4，1H)，5.83(dt，J＝13.0，6.6，1H)，4.70(t，J＝5.4，1H)，4.42(t，J＝4.8，2H)，3.56-3.44(m，4H)，3.383.33(m，2H)，1.57(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 400.1(M+H)
实施例112 2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺112
按照对107的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与乙醇胺反应，得到112。MS(ESI+)440.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(t，J＝5.4，1H)，8.37(d，J＝8.3，1H)，8.30(s，1H)，7.68(dd，J＝8.3，1.4，1H)，7.57(d，J＝1.3，1H)，5.85(q，J＝8.7，2H)，4.71(br，1H)，4.41(t，J＝4.9，2H)，3.58-3.44(m，4H)，3.36-3.30(m，2H)。
实施例113 2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸(2，2-二氟-乙基)-酰胺113
按照对107的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2，2-二氟-乙基胺反应，得到113。MS(ESI+)460.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.90(t，J＝5.8，1H)，8.40(d，J＝8.3，1H)，8.30(s，1H)，7.71(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.60(d，J＝1.5，1H)，6.12(tt，J＝55.9，3.9，1H)，5.86(q，J＝8.8，2H)，4.42(t，J＝4.9，2H)，3.77-3.58(m，2H)，3.51(t，J＝4.9，2H)
实施例114 8-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环114
向微波瓶中，加入8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和乙酸钾在乙腈和水中的溶液。将溶液用氮气充分吹洗和脱气5分钟。加入4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉和四(三苯基膦)钯，将小瓶立即密封。将反应混合物在微波中在140℃加热约20分钟。
将混合物用二氯甲烷稀释并经硅藻土过滤。加入饱和NH4Cl并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到114。MS(ESI+)532.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30-8.25(m，3H)，7.96(s，1H)，7.43(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.30(d，J＝1.5，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，4.24(t，J＝6.5，2H)，3.61-3.51(m，4H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，2.75(t，J＝6.5，2H)，2.46-2.35(m，4H)
实施例115 9-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环115
使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉在钯Suzuki条件下反应，得到115(17％的收率)。LC/MS(ESI+)：m/z 532(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.48(d，J＝2.1，0H)，8.30(s，0H)，8.07(s，0H)，7.76(s，0H)，7.49(dd，J＝8.3，2.2，0H)，7.09(d，J＝8.3，0H)，5.89(q，J＝8.6，0H)，4.38(t，J＝4.9，0H)，4.25(t，J＝6.6，0H)，3.61-3.51(m，1H)，3.48(t，J＝4.9，0H)，2.75(t，J＝6.6，0H)，2.45-2.35(m，1H)
实施例116 (2-吗啉-4-基-乙基)-(5-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡啶-2-基)-胺116
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与(2-吗啉-4-基-乙基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺反应，得到116。MS(ESI+)558.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝2.1，1H)，8.32(d，J＝8.4，1H)，8.29(s，1H)，7.79(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.45(dd，J＝8.4，1.7，1H)，7.30(d，J＝1.6，1H)，6.59(dd，J＝10.9，7.1，2H)，5.87(q，J＝8.7，2H)，4.41(t，J＝4.9，2H)，3.64-3.54(m，4H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，3.42(dd，J＝12.5，6.4，2H)，2.50-2.47，(m，2H)，2.40-2.44(m，4H)
实施例117 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-胺117
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)、C-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲基胺(164mg，1.44mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到120mg 117(收率＝34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.67-8.52(m，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.16-7.02(m，3H)，6.96-6.90(m，1H)，6.42-6.31(m，1H)，4.28-4.21(m，2H)，3.50-2.84(m，8H)，2.72-2.64(m，3H)，2.38-2.22(m，1H)，1.94-1.82(m，1H)。LC-MS(ESI)：m/z＝495[M+H]+
实施例118 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺118
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)、C-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基胺(184mg，1.44mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到135mg 118(收率＝37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.49(s，1H)，8.01(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.08-6.98(m，3H)，6.88(s，1H)，6.24-6.00(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.42-2.84(m，4H)，3.02-2.96(m，2H)，2.55(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，1.82-1.80(m，1H)，1.76-1.70(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝509[M+H]+
实施例119 [2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺119
向2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛(180mg，0.53mmo])在DCE(7mL+5％AcOH)中的溶液中，加入三氟乙基胺(46μL，0.58mmol)并将混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.64mmol)并将溶液在氮气下搅拌65小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM稀释并分离各相。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-5％ 2MNH3/MeOH在DCM中的溶液)，得到无色油状物。将油状物用乙醚/环己烷研磨得到119，其为灰色固体(138mg，61％)。LCMS：RT＝9.52分钟，[M+H]+＝424。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.91(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.10Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.16，1.68Hz)，7.00(1H，d，J＝1.64Hz)，5.49-5.39(1H，m)，4.33-4.27(2H，m)，3.74(2H，s)，3.40-3.32(2H，m)，3.21-3.09(2H，m)，2.92(1H，s)，1.52(6H，d，J＝6.71Hz)
实施例120 [2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺120
按照对119的方法，使2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛和2-甲氧基乙基胺反应。经快速色谱法纯化后，将所得的油状物在乙醚中溶解并用1M HCl在乙醚中的溶液处理得到固体，滤出并干燥，得到120，其为黄色固体(129mg，56％)。LCMS：RT＝6.11分钟，[M+H]+＝400。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：9.17(2H，s)，8.93-8.90(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.13Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.22，1.81Hz)，7.24(1H，d，J＝1.76Hz)，5.47-5.38(1H，m)，4.33(2H，t，J＝4.98Hz)，4.10(2H，t，J＝5.38Hz)，3.56(2H，t，J＝5.15Hz)，3.43-3.30(2H，m)，3.25(3H，s)，3.02(2H，t，J＝5.63Hz)，1.56-1.49(6H，m)
实施例121 二甲基-[3-(5-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡啶-2-基氧基)-丙基]-胺121
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与二甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基氧基]-丙基}-胺反应，得到121。MS(ESI+)531.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(d，J＝2.2，1H)，8.38(d，J＝8.3，1H)，8.30(s，1H)，8.09(dd，J＝8.7，2.5，1H)，7.54(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.41(d，J＝1.7，1H)，6.89(d，J＝8.6，1H)，5.87(q，J＝8.7，2H)，4.43(t，J＝4.9，2H)，4.33(t，J＝6.6，2H)，3.49(t，J＝4.9，2H)，2.37(t，J＝7.1，2H)，2.16(s，6H)，1.87(p，J＝6.8，2H)
实施例122 1-叔丁基-5-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺122
将1-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基)-2-甲基-N-叔丁氧基羰基-异硫脲(1.0g，2.0mmol)在DMF(5mL)中溶解并用DIPEA(1.07mL，6.14mmol)处理。之后加入叔丁基肼盐酸盐(0.32g，2.6mmol)。将反应混合物在85℃加热2小时。冷却至RT并用EtOAc和H2O稀释。用EtOAc萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将固体残留物吸附在硅藻土上并经ISCO柱色谱法纯化(80g柱，0-100％EtOAc/庚烷)，得到[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-叔丁基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(940mg，90％的收率)。
将[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-叔丁基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.94g，1.8mmol)在MeCN(20mL)和H2O(20mL)中溶解并加入乙酸钾(601mg，6.12mmol)。将反应烧瓶通过氮气鼓泡进行脱气5分钟。加入4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(456mg，2.53mmol)，然后四(三苯基膦)钯(0)(280mg，0.24mmol)。将反应混合物在140℃进行微波辐射20分钟。将反应混合物冷却至RT，经硅藻土填料过滤并用水稀释。用EtOAc萃取三次并将合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的残留物在DCM(10mL)中吸收并用三氟乙酸(5mL)处理。在RT搅拌1小时并真空浓缩。将所得的残留物在少量的DMF/DMSO(1∶1)中吸收并经RP-HPLC纯化，得到58mg(10％的收率)的122。LC/MS(ESI+)：m/z 408(M+H).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.96(bs，1H)，8.31(m，2H)，7.99(bs，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.34(d，J＝1.5，2H)，5.47(s，2H)，4.47-4.24(m，4H)，3.39(dd，J＝15.8，10.7，4H)，1.78(s，J＝18.7，9H)。
实施例123 环戊基甲基-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-胺123
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(360mg，0.81mmol)、Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)、环戊基-甲胺盐酸盐(236mg，1.74mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(256mg，2.61mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在130℃搅拌5分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC纯化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到51mg 123.(收率＝13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.01(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.04-6.98(m，4H)，6.18-6.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.16-4.14(m，2H)，3.12-3.03(m，4H)，2.09-2.02(m，1H)，1.77-1.70(m，2H)，1.60-1.47(m，4H)，1.24-1.18(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝480[M+H]+
实施例124 1-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-哌啶-4-醇124
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)、4-三甲基甲硅烷基氧基-哌啶(186mg，1.44mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌6分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到130mg 124(收率＝38％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.11(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.10-7.08(m，1H)，6.54-6.52(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.90-3.86(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.95-2.89(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.44-1.41(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝482[M+H]+
实施例125 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(1，1-二氧代-S-硫吗啉-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环125
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)、硫吗啉1，1-二氧化物(194mg，1.44mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC纯化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到85mg 125.(收率＝24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03(s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.08-6.95(m，3H)，4.21-4.19(m，2H)，4.05-3.98(m，4H)，3.07-3.05(m，2H)，2.99-2.97(m，4H)LC-MS(ESI)：m/z＝516[M+H]+
实施例126 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-苯乙基-胺126
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)、苯乙基胺(174mg，1.44mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到90mg 126(收率＝25％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.20-7.12(m，2H)，7.09(s，1H)，7.00-7.90(m，3H)，6.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18-4.16(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.87-2.82(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝502[M+H]+
实施例127 2-(3-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801861
-8-甲酰胺127
类似于在一般操作D中所述的方法，使2-[5-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸与甲胺盐酸盐反应，经反相HPLC纯化后，得到127，其为无色固体(140mg)。LCMS：454.1
实施例128 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环128
向实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.388g，0.992mmol)、2-甲基吡啶-3-基硼酸(0.176g，1.29mmol)、乙酸钾(0.389g，3.96mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.049mmol)中，加入DMF(20mL)和水(1mL)。将氮气鼓泡经过反应混合物5分钟。将反应混合物在105℃搅拌24小时，之后冷却，用EtOAc稀释，并经硅藻土填料过滤。将滤液减压浓缩并用EtOAc稀释。将溶液先后用水和盐水洗涤，之后经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗物质在DMF中溶解并经反相HPLC纯化，得到128(115mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(dd，J＝24.8，2.7，2H)，8.10(s，1H)，7.69(t，J＝8.1，1H)，7.35(ddd，J＝12.5，7.9，3.6，2H)，7.19(d，J＝8.3，1H)，5.74(dt，J＝13.2，6.7，1H)，4.44(t，J＝4.9，2H)，3.49(t，J＝4.9，2H)，2.53(s，3H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 404.1(M+H)。
实施例129 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环129
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸反应。将粗物质在DMF中溶解并经反相HPLC纯化，得到129(200mg，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(d，J＝2.2，1H)，8.19(dd，J＝4.9，1.7，1H)，8.10(s，1H)，7.79(dd，J＝7.3，1.8，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.21-7.09(m，2H)，5.75(dt，J＝13.3，6.7，1H)，4.42(t，J＝4.9，2H)，3.91(s，3H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，1.52(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 420.1(M+H)。
实施例130 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环130
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.3mmol)在THF中溶解，加入DIPEA(155mg，1.2mmol)。将甲磺酰氯(41mg，0.36mmol)逐滴加至溶液中，并将反应混合物在RT搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，然后在DCM中溶解。将混合物经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到130(42.0mg，收率：26％)。1HNMR(丙酮，400MHz)：δ8.00(s，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.36-7.10(m，2H)，7.12(s，2H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.49(s，4H)，3.22(s，4H)，3.00(s，2H)，2.79(s，3H)。ESI-MS：m/z＝545[M+H+]
实施例131 2-{[2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-氨基}-乙醇131
按照对119的方法，使2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛和乙醇胺反应。在水处理后，将所得的胶状物用DCM/乙醚/戊烷研磨得到固体，将其滤出并干燥，得到131，其为灰白色固体(55mg，27％)。LCMS：RT＝5.54分钟，[M+H]+＝386.1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.37(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.11Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.15，1.72Hz)，7.05(1H，d，J＝1.68Hz)，5.70-5.63(1H，m)，4.41(2H，t，J＝5.06Hz)，3.84(2H，s)，3.68(2H，t，J＝5.17Hz)，3.42(2H，t，J＝5.07Hz)，2.85(2H，t，J＝5.16Hz)，1.65(6H，d，J＝6.74Hz)。未观察到两个可交换的质子。
实施例132 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺132
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)、2-吗啉-4-基-乙基胺(200mg，1.44mmol)、2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌6分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到47mg132(收率＝13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.05-6.97(m，4H)，6.23-6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76-4.74(m，1H)，4.17-4.14(m，2H)，3.68-3.66(m，4H)，3.30-3.26(m，2H)，3.04-3.02(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，2.48-2.42(m，4H)。LC-MS(ESI)：m/z＝511[M+H]+
实施例134 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基胺134
将9-氟-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.23g，3.0mmol)、4-甲氧基-苄基胺(493mg，3.6mmol)、Pd2(dba)3(210mg，0.3mmol)、Xphos(142mg，0.3mmol)、t-BuONa(576mg，6mmol)和二噁烷(6mL)加至10mL密封管中，并将反应混合物在氮气下在112℃微波加热7分钟。将反应混合物过滤收集溶液。然后将水加至溶液中并经DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，经TLC分离(DCM∶EtOAc＝4∶1)，得到{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(4-甲氧基-苄基)-胺(1.2g，收率：77％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.39(s，1H)，7.31(s，1H)，7.29(s，2H)，7.14(s，1H)，6.97-6.90(m，3H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.34(d，J＝6.4Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.77(s，3H)，3.12(s，2H，)。LC-MS(ESI)：m/z＝518[M+H]+
将{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(4-甲氧基-苄基)-胺(1.2g，2.3mmol)在TFA(20mL)中溶解。将反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并在DCM(30mL)中溶解。将有机层经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC分离(DCM/EtOAc＝4∶1)，得到134(800mg，收率：87％)。1H NMR(D2O，400MHz)：δ8.05(s，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(t，J＝2.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.99-6.97(m，3H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)。LC-MS(ESI)：m/z＝398[M+H]+
实施例135 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环135
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和6-甲基吡啶-3-基硼酸反应。将粗物质用DMF稀释并将固体经过滤收集，得到135(58mg，23％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.73(dd，J＝32.7，2.1，2H)，8.11(s，1H)，7.96(dd，J＝8.1，2.4，1H)，7.65(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.38(d，J＝8.1，1H)，7.20(d，J＝8.4，1H)，5.78(dt，J＝13.0，6.5，1H)，4.52-4.32(m，2H)，3.48(t，J＝4.9，2H)，2.52(s，3H)，1.57(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 404.1(M+H)。
实施例136 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-腈136
在10-mL微波瓶中将实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(120mg，0.31mmol)在DMF(1.6mL)中溶解。用氮气吹洗并加入氰化锌(36mg，0.31mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.015mmol)。将小瓶密封并抽空且用氮气循环两次。在搅拌的同时将容器在175℃进行微波辐射10分钟。然后将容器冷却至RT并将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离各相并将有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制的残留物经ISCO柱色谱法纯化(40g柱，0-10％MeOH/DCM)，得到76mg(73％的收率)的136。LC/MS(ESI+)：m/z338(M+H)
实施例137 (S)-1-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-吡咯烷-2-腈137
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-吡咯烷-2-腈(1.2当量)反应，得到137(14.2mg，M+1392.1)。
实施例138 ((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮138
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-3-甲基吗啉(1.2当量)反应，得到138(14.9mg，M+1397.1)
实施例139 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(4-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环139
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和4-甲基吡啶-3-基硼酸反应。将粗物质在DMF中溶解并经反相HPLC纯化，得到139(89mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57-8.29(m，3H)，8.12(d，J＝15.0，1H)，7.38(dd，J＝8.3，2.4，2H)，7.20(d，J＝8.3，1H)，5.73(dt，J＝13.1，6.6，1H)，4.45(t，J＝4.9，2H)，3.49(t，J＝4.9，2H)，2.37(s，3H)，1.48(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 404.1(M+H)。
实施例140 2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸异噁唑-3-基酰胺140
在0℃向2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸(226mg，0.63mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液中，逐滴加入DMF(4滴，催化量)，然后加入草酰氯(115μL，1.32mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时。加入3-氨基-异噁唑(233μL，3.15mmol)，接着加入三乙胺(176μL，1.26mmol)并将反应混合物搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入乙醚并将混合物过滤。将滤液真空浓缩除去有机相并将所得的水相用DCM(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-5％MeOH/EtOAc)，然后用EtOAc研磨得到140，其为灰白色固体(126mg，47％)。LCMS：RT＝9.86分钟，[M+H]+＝423。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.39(1H，s)，8.94(1H，s)，8.81(1H，d，J＝1.76Hz)，8.39(1H，d，J＝8.33Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.34，1.90Hz)，7.70(1H，d，J＝1.87Hz)，7.00(1H，d，J＝1.76Hz)，5.51-5.41(1H，m)，4.41-4.35(2H，m)，3.47-3.41(2H，m)，1.54(6H，d，J＝6.70Hz)
实施例141 ((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮141
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-3-甲基吡咯烷(1.2当量)反应，得到141(2.4mg，M+1381.1)
实施例142 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-氰基-乙基)-环戊基-酰胺142
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与N-(丁-3-炔基)环戊胺(1.2当量)反应，得到142(2.4mg，M+1434.1)
实施例143 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-((E)-2-甲磺酰基-乙烯基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环143
将实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.36g，0.92mmol)、甲基乙烯基砜(0.24mL，2.8mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(64mg，0.092mmol)和三乙胺(0.64mL，4.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在氩气气氛下加热16小时。将反应混合物浓缩并经柱色谱法纯化(40g柱，0-100％EtOAc/庚烷)，得到280mg(73％的收率)的143。LC/MS(ESI+)：m/z 417(M+H).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝2.0，1H)，8.11(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.59-7.26(m，2H)，7.17(d，J＝8.4，1H)，5.88-5.67(m，1H)，4.43(t，J＝4.8，2H)，3.48(dd，J＝12.3，7.5，2H)，3.12(s，1H)，1.58(d，J＝6.6，6H)
实施例144 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环144
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到144。MS(ESI+)449.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.26(d，J＝1.5，1H)，7.16(dd，J＝8.3，1.6，1H)，4.33(t，J＝4.9，2H)，3.41(t，J＝4.9，2H)
实施例145 2-(4-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801911
-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇145
将1-异丙基-5-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-1H-[1，2，4]三唑(0.23g，0.61mmol)和碳酸铯(0.40g，0.0012mol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.8mL，0.023mol)中的溶液在RT搅拌5分钟。加入2-溴乙醇(0.086mL，0.0012mol)并将反应混合物加热至110℃过夜。将混合物冷却至RT。加入乙酸乙酯和水并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到101.8mg 145，其为无色固体。MS(ESI+)422.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66(d，J＝8.2，1H)，7.52(s，1H)，7.32(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.27(d，J＝1.5，1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.90(t，J＝5.3，1H)，4.34(t，J＝5.0，2H)，4.15(t，J＝5.6，2H)，3.77(q，J＝5.5，2H)，3.29-3.24(m，2H)，1.48(d，J＝6.5，6H)
实施例146 1-异丙基-5-(8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301801921
-2-基)-1H-1，2，4-三唑146
按照对114的方法，使55-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑与3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，得到146。MS(ESI+)466.1。
实施例147 3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-基)苯甲酸147
按照对114的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑与3-羧基苯基硼酸反应，得到147。MS(ESI+)432.1
实施例148 8-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环148
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，得到148。MS(ESI+)507.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(d，J＝8.3，1H)，8.31(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，J＝8.0，1H)，7.93(d，J＝7.8，1H)，7.75(t，J＝7.8，1H)，7.67(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.55(d，J＝1.7，1H)，5.88(q，J＝8.6，2H)，4.45(t，J＝4.9，2H)，3.52(t，J＝4.9，2H)，3.32(s，3H)
实施例149 3-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-苯甲酸149
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3-羧基苯基硼酸反应，得到149。MS(ESI+)473.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.05(br，1H)，8.42(d，J＝8.3，1H)，8.30(s，1H)，8.24(s，1H)，8.00(d，J＝7.8，1H)，7.96(d，J＝7.8，1H)，7.65-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝1.6，1H)，5.88(q，J＝8.6，2H)，4.45(t，J＝4.9，2H)，3.51(t，J＝4.9，2H)
实施例150 2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙醇150
将8-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.30g，0.00072mol)和碳酸铯(0.28g，0.00086mol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL，0.019mol)中的溶液在RT搅拌5分钟。加入2-溴乙醇(0.061mL，0.00086mol)并将反应混合物在70℃搅拌过夜。将混合物冷却至RT并将乙酸乙酯和水加至反应混合物中。将水层用乙酸乙酯萃取3次并将合并的有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到150(48.4mg)，其为无色固体。MS(ESI+)463.1。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，8.27(d，J＝8.3，1H)，8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.31(d，J＝1.5，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.91(t，J＝5.3，1H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，4.16(t，J＝5.6，2H)，3.77(q，J＝5.6，2H)，3.47(t，J＝4.9，2H)
实施例151 2-(3-氨基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺151
类似于在一般操作D中所述的方法，使2-[5-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸与乙醇胺反应，经反相HPLC纯化后，得到151，其为无色固体(85mg)。LCMS：484.1
实施例152 (4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙酸152
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯反应，得到152。MS(ESI+)477.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.61-12.69(br，1H)，8.31-8.26(m，2H)，8.25(s，1H)，7.99(s，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.31(d，J＝1.5，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.95(s，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.47(t，J＝4.9，2H)
实施例153 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺153
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与3-(甲基氨基)丙腈(1.2当量)反应，得到153(32.2mg，M+1380.1)
实施例154 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺154
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与2-(甲基氨基)乙醇(1.2当量)反应，得到154(10.4mg，M+1371.1)
实施例155 氮杂环辛烷-1-基-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮155
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与七甲亚胺(1.2当量)反应，得到155(12.1mg，M+1409.1)
实施例156 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺156
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇(1.2当量)反应，得到156(19.1mg，M+1447.1)
实施例157 (氮杂环丁烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮157
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与氮杂环丁烷(1.2当量)反应，得到157(15.9mg，M+1353.0)
实施例158 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮158
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与吡咯烷(1.2当量)反应，得到158(17.7mg，M+1367.1)
实施例159 (4-甲基-哌嗪-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮159
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-甲基哌嗪-(1.2当量)反应，得到159(17.7mg，M+1396.0)
实施例160 [4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮160
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与2-(哌嗪-1-基)乙醇(1.2当量)反应，得到160(20.9mg，M+1426.1)
实施例161 (哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮161
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与哌啶(1.2当量)反应，得到161(17.9mg，M+1381.2)
实施例162 ((R)-2-羟基甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮162
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-哌啶-2-基甲醇(1.2当量)反应，得到162(12.1mg，M+1411.1)
实施例163((R)-3-甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮163
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-3-甲基哌啶(1.2当量)反应，得到163(13.8mg，M+1395.1)
实施例164 (3，3-二甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮164
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与3，3-二甲基哌啶(1.2当量)反应，得到164(12.1mg，M+1409.1)
实施例165 ((R)-3-羟基甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮165
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-哌啶-3-基甲醇(1.2当量)反应，得到165(18.1mg，M+1411.1)
实施例166 (4-羟基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮166
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与哌啶-4-醇(1.2当量)反应，得到166(16.4mg，M+1397.1)
实施例167 (4-甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮167
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与4-甲基哌啶(1.2当量)反应，得到167(15.8mg，M+1395.1)
实施例168 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮168
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.2当量)反应，得到168(19.8mg，M+1459.1)
实施例169 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺169
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺(1.2当量)反应，得到169(14.4mg，M+1432.1)
实施例170 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺170
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与N-甲基-2-苯基乙胺(1.2当量)反应，得到170(14.5mg，M+1431.1)
实施例171 ((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮171
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-2-甲基吡咯烷(1.2当量)反应，得到171(14.8mg，M+1381.1)
实施例172 ((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮172
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-哌啶-3-醇(1.2当量)反应，得到172(14.1mg，M+1397.1)
实施例173 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸环己基-(2-羟基-乙基)-酰胺173
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与2-(环己基氨基)乙醇(1.2当量)反应，得到173(14.1mg，M+1439.1)
实施例174 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸甲基-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-酰胺174
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-N-甲基-1(四氢呋喃-2-基)甲胺(1.2当量)反应，得到174(18.4mg，M+1 411.1)
实施例175 (4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮175
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与N，N-二甲基哌啶-4-胺(1.2当量)反应，得到175(17.9mg，M+1424.1)
实施例176 ((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮176
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-吡咯烷-3-醇(1.2当量)反应，得到176(16.8mg，M+1383.1)
实施例177 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮177
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与2-(哌嗪-1-基)嘧啶(1.2当量)反应，得到177(8.7mg，M+1460.1)
实施例178 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮178
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与2-(哌嗪-1-基)吡嗪(1.2当量)反应，得到178(8.7mg，M+1460.1)
实施例179 1-{4-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮179
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-(哌嗪-1-基)乙酮(1.2当量)反应，得到179(13.5mg，M+1424.1)
实施例180 N-甲基-N-{(R)-1-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺180
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(1.2当量)反应，得到180(24.3mg，M+1438.1)
实施例181 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸((R)-2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺181
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二醇(1.2当量)反应，得到181(14.9mg，M+1401.1)
实施例182 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺182
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与2-甲氧基-N-甲基乙胺(1.2当量)反应，得到182(15.1mg，M+1385.1)
实施例183 (4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮183
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与哌啶-4-基甲醇(1.2当量)反应，得到183(15.9mg，M+1411.1)
实施例184 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-[4-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮184
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与哌嗪-1-基(四氢呋喃-2-基)甲酮(1.2当量)反应，得到184(19.3mg，M+1480.1)
实施例185 [4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮185
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(1.2当量)反应，得到185(21.8mg，M+1440.1)
实施例186 [4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮186
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与4-(2-甲氧基苯基)哌啶(1.2当量)反应，得到186(17.9mg，M+1487.1)
实施例187 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸[(R)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)甲基]-甲基-酰胺187
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-N-甲基甲胺(1.2当量)反应，得到187(16.8mg，M+1459.1)
实施例188 2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-乙醇188
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、三甲基甲硅烷基氧基-乙基胺(190mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌6分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到64.8mg 188(收率＝21％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.08-7.00(m，4H)，6.24-6.22(d，J＝8.8Hz，1H)，4.17-4.15(m，2H)，3.76-3.74(m，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝442[M+H]+
实施例190 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环190
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(100mg，0.24mmol)、Cs2CO3(156.4mg，0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(17mg，0.024mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(65mg，0.30mmol)在乙腈/水(3mL，3∶1)中的混合物用氮气脱气2分钟，然后在微波辐射下在150℃搅拌15分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC纯化，得到23mg 190(收率＝21％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.19(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.44-7.24(m，5H)，4.31-4.28(m，2H)，3.95(s，3H)，3.16-3.14(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝463[M+H]+
实施例191 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(5-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环191
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和5-甲基吡啶-3-基硼酸反应，得到191(0.027g，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(d，J＝2.4，2H)，8.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.20(d，J＝8.4，1H)，5.82(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.43(t，J＝4.8，2H)，3.56-3.39(m，2H)，2.39(s，3H)，1.58(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 404.0(M+H)
实施例192 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-苯磺酰胺192
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和4-氨基磺酰基苯基硼酸反应，得到192(0.034g，19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝2.3，1H)，8.02(d，J＝8.4，2H)，7.94(s，1H)，7.75(t，J＝12.6，2H)，7.51(dt，J＝13.0，6.5，1H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，5.86(dt，J＝13.3，6.7，1H)，4.82(s，2H)，4.47(t，J＝4.9，2H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，1.65(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 468.1(M+H)
实施例193 2-甲基-1-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙-2-醇193
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到193。MS(ESI+)491.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，8.27(d，J＝8.3，1H)，8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.31(d，J＝1.7，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.71(s，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，4.03(s，2H)，3.47(t，J＝5.0，2H)，1.10(s，6H)
实施例194 (4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮194
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与苯基(哌嗪-1-基)甲酮(1.2当量)反应，得到194(M+1 486.0)
实施例195 (4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮195
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-(环丙基甲基)哌嗪(1.2当量)反应，得到195(M+1 436.0)
实施例196 4-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺196
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.2当量)反应，得到196(M+1 453.0)
实施例197 (R)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮197
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(1.2当量)反应，得到197(M+1 436.0)
实施例198 [4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮198
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪(1.2当量)反应，得到198(M+1 473.0)
实施例199 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-{4-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮199
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪(1.2当量)反应，得到199(M+1 466.0)
实施例200 (4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮200
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-(甲基磺酰基)哌嗪(1.2当量)反应，得到200(M+1 460.0)
实施例201 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-((R)-3-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮201
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-3-(三氟甲基)哌啶(1.2当量)反应，得到201(M+1 449.0)
实施例202 ((R)-3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮202
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-N，N-二乙基吡咯烷-3-胺(1.2当量)反应，得到202(M+1 438.0)
实施例203 (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮203
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与4，4-二氟哌啶(1.2当量)反应，得到203(M+1 417.0)
实施例204 [4-((2R，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮204
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(3S，5S)-3，5-二甲基-4-(哌啶-4-基)吗啉(1.2当量)反应，得到204(M+1 494.0)
实施例205 [4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基]-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮205
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(4-甲基哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮(1.2当量)反应，得到205(M+1 507.0)
实施例206 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-基]-甲酮206
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与哌啶-4-基(吡咯烷-1-基)甲酮(1.2当量)反应，得到206(M+1 478.0)
实施例207 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮207
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与环丙基(哌啶-4-基)甲酮(1.2当量)反应，得到207(M+1 450.0)
实施例208 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-(4-吡啶-4-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮208
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与1-(吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷(1.2当量)反应，得到208(M+1 473.0)
实施例209 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺209
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与2-(异丙基氨基)乙醇(1.2当量)反应，得到209(10.8mg，M+1 399.1)
实施例210 ((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮210
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(1.2当量)反应，得到210(M+1 410.0)
实施例211 2-甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙酸211
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙酸乙酯反应，得到211。MS(ESI+)505.1
实施例212 2-{[2-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-氨基}-乙酰胺212
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛(86mg，0.25mmol)在MeOH(4mL)中的悬浮液中，加入甘氨酰胺盐酸盐(140mg，1.26mmol)并将混合物搅拌30分钟。加入AcOH(2滴)，接着加入硼氢化钠(14mg，0.38mmol)并将反应混合物搅拌65小时。进一步加入硼氢化钠(10mg)并将反应混合物搅拌另外的20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)并将MeOH真空除去。将水相用DCM(x3)萃取并将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-6％MeOH/EtOAc，然后0-5％2M NH3/MeOH在DCM中的溶液)，得到212，其为黄色固体(30mg，30％)。LCMS：RT＝5.43分钟，[M+H]+＝399。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.93(1H，s)，8.23(1H，d，J＝8.10Hz)，7.25(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝8.16，1.70Hz)，7.01(1H，d，J＝1.75Hz)，5.52-5.40(1H，m)，4.33(2H，t，J＝5.05Hz)，3.65(2H，s)，3.39(2H，t，J＝5.11Hz)，3.01(2H，s)，1.54(6H，d，J＝6.71Hz)
实施例213 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-((R)-3-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮213
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与(S)-3-(三氟甲基)吡咯烷(1.2当量)反应，得到213(15.8mg，M+1 435.1)
实施例214 [4-(2，4-二氟-苯基)-哌啶-1-基]-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮214
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与4-(2，4-二氟苯基)哌啶(1.2当量)反应，得到214(11.8mg，M+1 493.1)
实施例215 (4-甲氧基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮215
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与4-甲氧基哌啶(1.2当量)反应，得到215(19.6mg，M+1 411.1)
实施例216 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-((R)-2-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮216
按照对103的方法，在RT向8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50mg，0.20mmol)在DMF中的充分搅拌的溶液中，加入(R)-2-(吡咯烷-2-基甲基)吡啶(0.24mmol)，接着加入DIPEA(0.056ml，0.32mmol)。最后，加入HATU(0.067grams，0.18mmol)并将反应混合物作为浆液在50℃加热4小时。将反应混合物真空浓缩并在大体积的EtOAc中吸收并将有机相用稀碳酸氢盐水溶液、水、然后盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后浓缩为残留物。将粗物质经制备性RP-HPLC纯化，得到216，其为低压冻干的固体。MS：(ESI+)＝458.5
实施例217 4-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺217
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺反应，得到217。MS：(ESI+)＝489.1
实施例218 2-甲基-1-{4-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮218
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺反应，得到218。MS：(ESI+)＝452.1
实施例219 ((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮219
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和(R)-2-甲氧基哌啶反应，得到219。MS：(ESI+)＝411.1
实施例220 1-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-哌啶-4-腈220
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和哌啶-4-腈反应，得到220。MS：(ESI+)＝406.0
实施例221 (3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮221
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和3，3-二氟氮杂环丁烷反应，得到221。MS：(ESI+)＝389.0
实施例222 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-酰胺222
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和(S)-1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺反应，得到222。MS：(ESI+)＝452.2
实施例223 ((R)-3-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮223
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和(S)-3-(甲氧基甲基)哌啶反应，得到223。MS：(ESI+)＝425.1
实施例224 (4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮224
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和4-(甲氧基甲基)哌啶反应，得到224。MS：(ESI+)＝425.1
实施例225 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸甲基-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-酰胺225
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和2-(甲基氨基)-1-吗啉代乙酮反应，得到225。MS：(ESI+)＝454.1
实施例226 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮226
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和1-(吡啶-2-基)哌嗪反应，得到226。MS：(ESI+)＝459.2
实施例227 [8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-(4-吡啶-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮227
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和1-(吡啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷反应，得到227。MS：(ESI+)＝473.1
实施例228 ((R)-3-吗啉-4-基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮228
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和(R)-4-(吡咯烷-3-基)吗啉反应，得到228。MS：(ESI+)＝453.1
实施例229 2，2，2-三氟-1-{4-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮229
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和2，2，2-三氟-1-(哌嗪-1-基)乙酮反应，得到229。MS：(ESI+)＝478.1
实施例230 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环230
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸反应，得到230(0.072g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝2.3，1H)，8.03(d，J＝8.4，2H)，7.94(s，1H)，7.82(d，J＝8.4，2H)，7.59-7.48(m，1H)，7.20(d，J＝8.4，1H)，5.94-5.79(m，1H)，4.48(t，J＝4.9，2H)，3.46(dd，J＝10.7，5.8，2H)，3.12(s，3H)，1.65(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 467.1(M+H)
实施例231 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺231
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(121mg，0.936mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌5分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到180mg 231(收率＝48％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.41(s，1H)，8.01(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.06-6.99(m，3H)，6.88(s，1H)，6.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.16-4.14(m，2H)，3.42-3.40(m，2H)，3.02-3.00(m，2H)，2.82-2.70(m，10H)，2.42(s，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝524[M+H]+
实施例232 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环232
将由249的方法得到的2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、哌啶(102mg，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)加至10ml密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到232(46.2mg，收率：8.5％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.74(s，1H)，8.31(s，1H)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.78-7.77(m，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.18(d，J＝4.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.64(s，4H)，3.16(s，2H)，1.63-1.57(m，4H)。ESI-MS：m/z＝543[M+H+]
实施例233 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环233
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(282mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到233(87.2mg，收率：17％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.81(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.49(d，J＝2.4Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.93(s，3H)，3.17(s，2H)。ESI-MS：m/z＝490[M+H+]
实施例234 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环234
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-甲氧基苯基硼酸反应，得到234(0.087g，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.39(dd，J＝31.7，7.5，3H)，7.09(dt，J＝14.7，9.8，3H)，5.82-5.69(m，1H)，4.41(s，2H)，3.79(s，3H)，3.47(s，2H)，1.51(d，J＝6.5，6H)。MS(ESI(+))：m/z419.1(M+H)
实施例235 8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环235
将3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.1mmol)在DCM(6.5mL)中的溶液用TFA(6.5mL)处理。将反应混合物在RT搅拌4小时，然后真空浓缩。将残留物与DCM共沸然后在DCM中溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)、接着盐水洗涤。将混合物经过相分离柱并真空浓缩，得到235，其为淡橙色胶状物(397mg，当量)。LCMS：RT＝3.13分钟，[M+H]+＝368。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：9.34(1H，s)，9.05(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.19Hz)，8.06(1H，d，J＝0.58Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.24，1.89Hz)，7.13(1H，d，J＝1.84Hz)，5.82-5.72(1H，m)，4.36-4.30(2H，m)，4.25-4.17(2H，m)，4.13-3.97(3H，m)，3.43-3.37(2H，m)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)。
实施例236 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯236
在氩气气氛下将锌(151mg，2.31mmol)在DMA(0.4mL)中搅拌。加入氯三甲基甲硅烷(25μL，0.20mmol)和1，2-二溴乙烷(20μL，0.2mmol)(轻微放热)并将混合物在RT搅拌15分钟。引入3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.8mmol)在DMA(1mL)中的溶液并将反应混合物在RT搅拌额外的30分钟。同时，将[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(68mg，0.083mmol)、碘化亚铜(I)(32mg，0.166mmol)和实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.65g，1.66mmol)在DMA(2.5mL)中混合并在氩气下搅拌10分钟。随后，经注射器将有机锌试剂溶液转移至该混合物中。将所得的绿色反应混合物在80℃搅拌，由此其变为黄色。继续搅拌20小时。此时，LCMS表明约33％转化为标题化合物。将混合物用EtOAc(25mL)和1N HCl(25mL)稀释并分配各层。将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取并将合并的有机部分用盐水洗涤一次。将萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩。将残留物经RP-HPLC纯化，得到236(35mg，5％的收率)。LC/MS(ESI+)：m/z 468.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.228.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.20(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.84(dt，J＝13.2，6.5Hz，1H)，4.35(dd，J＝17.3，12.5Hz，4H)，3.82(s，3H)，3.44(t，J＝4.9Hz，2H)，1.58(t，J＝9.5Hz，6H)，1.41(s，9H)。
实施例237 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环237
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基硼酸反应，得到237(0.053g，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(d，J＝2.0，1H)，9.07(d，J＝1.8，1H)，8.82(d，J＝2.2，1H)，8.56(s，1H)，8.11(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.27(d，J＝8.4，1H)，5.87(dt，J＝13.0，6.5，1H)，4.45(t，J＝4.8，2H)，3.50(t，J＝4.8，2H)，3.41(s，3H)，1.59(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 468.1(M+H)
实施例238 8-(1-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环238
向含有8-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.200g，0.000478mol)在二氯甲烷(3mL，0.05mol)和氯仿(2mL，0.02mol)中的溶液的圆底烧瓶中，加入三乙胺(0.080mL，0.00057mol)和甲磺酰氯(0.088mL，0.00114mol)。将反应混合物在40℃搅拌6小时。将混合物用水、接着盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质作为固相载至硅胶上并经快速色谱法纯化(1-10％MeOH/DCM)，接着经反相HPLC纯化，得到238(16.5mg)，其为无色固体。MS(ESI+)497.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(s，1H)，8.56(s，1H)，8.33(d，J＝8.3，1H)，8.30(s，1H)，7.65(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.55(d，J＝1.5，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.42(t，J＝4.9，2H)，3.58(s，3H)，3.49(t，J＝4.9，2H)
实施例239 9-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环239
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-异丙氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应，得到239(0.102g，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.53(d，J＝2.2，1H)，8.23-8.03(m，2H)，7.75(dd，J＝7.3，1.8，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.2，1H)，7.20-7.00(m，2H)，5.72(dt，J＝13.3，6.6，1H)，5.35(dt，J＝12.3，6.2，1H)，4.43(t，J＝4.9，2H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，1.50(d，J＝6.6，6H)，1.29(d，J＝6.2，6H)。MS(ESI(+))：m/z 448.1(M+H)
实施例240 2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙酰胺240
向含有(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙酸(0.150g，0.000315mol)在四氢呋喃(2.0mL，0.025mol)中的溶液的圆底烧瓶中，加入N，N-二异丙基乙基胺(0.33mL，0.0019mol)、氯化铵(0.10g，0.0019mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.24g，0.00063mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到240(31.5mg)，其为无色固体。MS(ESI+)476.1。
实施例241 N，N-二甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙酰胺241
按照对240的方法，使(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙酸与二甲基胺反应，得到241。MS(ESI+)504.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31-8.26(m，2H)，8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.6，1H)，7.31(d，J＝1.4，1H)，5.87(q，J＝8.7，2H)，5.12(s，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，3.05(s，3H)，2.87(s，3H)
实施例242 2-({2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-甲基-氨基)-乙醇242
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、甲基-(2-三甲基甲硅烷基氧基-乙基)-胺(211mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在125℃搅拌7分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC纯化(EtOAc∶PE＝2∶1)，得到85mg 242.(收率＝26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01-8.00(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.13-7.00(m，4H)，6.36(d，J＝9.2Hz，1H)，4.17-4.15(m，2H)，3.78-3.75(m，1H)，3.63-3.59(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.98(s，3H)，2.30-2.26(m，1H)。LC-MS(ESI)：m/z＝456[M+H]+
实施例243 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环243
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、1-异丙基-哌嗪(164mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌2.5分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到80mg 243.(收率＝22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.09-6.99(m，4H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18-4.12(m，2H)，3.42-3.40(m，3H)，3.05-3.03(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.56-1.50(m，3H)，1.10-1.04(m，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝509[M+H]+
实施例244 4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-丁-2-醇244
按照对246的方法，制备4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-丁-3-炔-2-醇(收率：93％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(s，1H)，7.93(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.59(d，J＝5.2Hz，1H)，4.64(q，J＝5.6，6.8Hz，1H)，4.32(t，J＝4.0Hz，2H)，3.13(t，J＝4.4Hz，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，ESI-MS：(m/z)＝451[M+H]+)，标题化合物由9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环和丁-3-炔-2-醇反应，并氢化，得到244。收率：38％.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.44(s，1H)，4.23(t，＝4.8Hz，2H)，3.58-3.56(m，1H)，3.13(t，J＝4.8Hz，2H)，2.71-2.63(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝455[M+H]+
实施例245 4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-丁-1-醇245
按照对246的方法，使9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环和丁-3-炔-1-醇在钯催化下反应，得到4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-丁-3-炔-1-醇(收率：81％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.31(s，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.95(s，1H)，4.31(t，J＝4.0Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.12(t，J＝4.4Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝451[M+H]+)，将其氢化，得到245。收率：43％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.37(s，1H)，4.23(t，J＝4.8Hz，2H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09(t，J＝4.8Hz，2H)，2.64-2.60(m，2H)，1.65-1.59(m，1H)，1.44-1.38(m，1H)。LC-MS(ESI)：m/z＝455[M+H]+
实施例246 (3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-丙基)-二甲基-胺246
在氮气下向9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(500mg，1.2mmol)和二甲基-丙-2-炔基-胺(150mg，1.8mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物中，加入K2CO3(498mg，3.6mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(99mg，0.24mmol)和Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol)。将反应混合物在微波下在110℃加热40分钟。冷却至RT，将所得的混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机相经硫酸钠干燥并经柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝1∶1)，得到(3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-丙-2-炔基)-二甲基-胺，其为黄色固体(530mg，收率95％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.31(s，1H)，7.91(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.31(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.14(t，J＝4.8Hz，2H)，2.27(s，6H)。ESI-MS：(m/z)＝464[M+H]+
将(3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-丙-2-炔基)-二甲基-胺(200mg，0.43mmol)、10％Pd/C(20mg)在MeOH(20mL)中的混合物在氢气气氛(50psi)下在RT搅拌过夜。过滤并浓缩，得到246(26mg，收率：13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.08(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.07(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.29(t，J＝4.4Hz，2H)，3.12(t，J＝4.4Hz，2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.57(s，6H)，2.15-2.08(m，2H)。ESI-MS：(m/z)＝468[M+H]+
实施例247 N-(5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺247
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(314mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到247(77mg，收率：15％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.62(s，1H)，8.88(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，2H)，7.42(t，J＝0.8Hz，1H)，7.89-7.81(m，3H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(s，1H)，4.27(s，2H)，3.17(s，2H)，2.08(s，3H)。ESI-MS：m/z＝517[M+H+]
实施例248 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环248
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(4.16mg，10mmol)、4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-吗啉(350mg，12mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至50ml密封管中，并将混合物在氮气下在80℃微波加热60分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化，得到248(98.1mg，收率：18％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.75(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.14(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.74(s，4H)，3.53(s，4H)，3.11(s，2H)。ESI-MS：m/z＝545[M+H+]
实施例249 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环249
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(4.16g，10mmol)、2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(2.67g，12mmol)、Cs2CO3(6.50g，20mmol)、Pd(dppf)Cl2(730mg，1.0mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，40mL)加至50ml密封管中，并将混合物在氮气下在80℃加热60分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化，得到2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(4.0g，收率：84％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68(s，1H)，8.43(t，J＝4.8Hz，2H)，8.12-8.01(m，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.84(t，J＝2.8Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.26(s，2H)，4.39(s，2H)，3.24(s，2H)，2.23(s，3H)。ESI-MS：m/z＝478[M+H+]
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、1-甲基-哌嗪(120mg，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到249(315mg，收率：57％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.71(s，1H)，8.27(s，1H)，8.04(d，J＝3.2Hz，1H)，7.42(t，J＝2Hz，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.76-7.78(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.50(s，3H)，3.10(s，2H)，2.38(s，4H)，2.18(s，3H)。ESI-MS：m/z＝558[M+H+]
实施例250 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺250
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、四氢-吡喃-4-基胺(145mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌2.5分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到80mg 250.(收率＝29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.09-6.99(m，4H)，6.18(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.84-3.76(m，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝482[M+H]+
实施例251 9-环戊基-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环251
将1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的络合物(1∶1)(8.45mg，0.0104mmol)、碘化亚铜(I)(3.94mg，0.0207mmol)和实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.081g，0.21mmol)在DMA(2.5mL)中混合并在氩气下搅拌10分钟并将环戊基溴化锌(0.5M在THF中，0.42mL，0.21mmol)经注射器转移至该混合物中。将反应在80℃进行。随后，冷却至RT并用EtOAc和1N HCl稀释并后处理。经RP-HPLC纯化，得到251(8mg，10％的收率)。LC/MS(ESI+)：m/z 381(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝2.0，1H)，8.08(d，J＝16.1，1H)，7.16(dd，J＝8.2，2.1，1H)，6.98(d，J＝8.2，1H)，5.83(dt，J＝13.2，6.7，1H)，4.34(t，J＝5.0，2H)，3.42(t，J＝5.0，2H)，3.05(p，J＝8.3，1H)，2.19-1.98(m，2H)，1.73(ddd，J＝11.4，6.9，3.8，4H)，1.61-1.48(m，8H)。
实施例252 (4-叔丁基-哌啶-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮252
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和4-叔丁基哌啶反应，得到252。MS：(ESI+)＝427.1
实施例253 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸二乙基酰胺253
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和二乙基胺反应，得到253。MS：(ESI+)＝369.1
实施例254 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸异丁基-甲基-酰胺254
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和N，2-二甲基丙-1-胺反应，得到254。MS：(ESI+)＝369.1
实施例255 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸甲基-(3-甲基-丁基)-酰胺255
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和N，3-二甲基丁-1-胺反应，得到255。MS：(ESI+)＝397.1
实施例256 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-甲基-酰胺256
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)-N-甲基胺反应，得到256。MS：(ESI+)＝445.1
实施例257 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺257
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和1-甲基吡咯烷-3-胺反应，得到257。MS：(ESI+)＝410.1
实施例258 2-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙醇258
向微波瓶中，加入8-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.300g，0.000650mol)和乙酸钾(0.1915g，0.001951mol)在乙腈(1mL，0.02mol)和水(2mL，0.1mol)中的溶液。将反应混合物充分脱气并用氮气吹洗5分钟。加入1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.2724g，0.0008455mol)在乙腈(1mL，0.02mol)中的溶液，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(0.07515g，6.504E-5mol)并将小瓶立即密封。将反应混合物在微波中加热至140℃且保持20分钟。将混合物用二氯甲烷稀释并经硅藻土过滤。加入饱和NH4Cl并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质在二氯甲烷(7mL，0.1mol)中溶解并逐滴加入氯化氢(4N在二噁烷中，0.38mL，0.001517mol)。将反应混合物在RT搅拌1小时。
将混合物浓缩并在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配并用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到258(156.6mg)，其为固体。MS(ESI+)493.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.76-7.65(m，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.22(d，J＝1.5，1H)，7.12(dd，J＝8.3，1.6，1H)，4.89(t，J＝5.3，1H)，4.33(t，J＝4.8，2H)，4.15(t，J＝5.6，2H)，3.76(q，J＝5.5，2H)，3.41(t，J＝4.9，2H)
实施例259 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环259
按照对395的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环盐酸盐和甲磺酰氯反应。将反应混合物直接载至硅胶柱上而不进行水处理得到259，其分离为白色固体(67mg，84％)。LCMS：RT＝10.97分钟，[M+H]+＝446。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.36(1H，d，J＝8.20Hz)，7.90(1H，d，J＝0.68Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.24，1.88Hz)，7.02(1H，d，J＝1.85Hz)，5.93-5.83(1H，m)，4.42-4.36(2H，m)，4.30-4.22(2H，m)，4.10-4.03(2H，m)，3.83-3.73(1H，m)，3.43-3.37(2H，m)，2.90(3H，s)，1.61(6H，d，J＝6.63Hz)
实施例260 (3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮260
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和N-甲基吡咯烷-3-胺反应，得到260。MS：(ESI+)＝396.1
实施例261 [1，4]二氮杂环庚烷-1-基-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮261
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和1，4-二氮杂环庚烷反应，得到261。MS：(ESI+)＝382.1
实施例262 (哌嗪-1-基)-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮262
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和哌嗪反应，得到262。MS：(ESI+)＝382.1
实施例263 1-[8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基]-哌啶-3-羧酸263
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和哌啶-3-羧酸反应，得到263。MS：(ESI+)＝396.1
实施例264 (3-甲基-哌嗪-1-基)-[8-(1]H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基]-甲酮264
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和2-甲基哌嗪反应，得到264。MS：(ESI+)＝396.1
实施例265 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环265
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸反应，得到265(0.058g，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.30(d，J＝2.2，1H)，8.28(d，J＝8.0，1H)，8.19(t，J＝7.9，1H)，8.12(s，1H)，8.04(dd，J＝8.5，2.3，1H)，7.82(t，J＝17.9，1H)，7.23(d，J＝8.5，1H)，5.93(dt，J＝13.2，6.7，1H)，4.45(t，J＝4.9，2H)，3.50(t，J＝4.8，2H)，1.57(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 458.1(M+H)
实施例266 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环266
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和4-甲氧基吡啶-3-基硼酸反应，得到266(0.045g，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝2.1，1H)，8.50(d，J＝6.0，2H)，7.92(s，1H)，7.46(dd，J＝8.3，2.2，1H)，7.15(d，J＝8.4，1H)，6.93(d，J＝5.7，1H)，5.84(dt，J＝13.3，6.6，1H)，4.46(t，J＝5.0，2H)，3.91(s，3H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，1.59(d，J＝6.7，6H)。MS(ESI(+))：m/z 420.1(M+H)
实施例267 8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基乙基)-异丙基酰胺267
向微波瓶中，加入8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基乙基)-异丙基酰胺(0.100grams，0.243mmol)在2M碳酸钠(0.500mL)和ACN(0.636mL)中的溶液，然后加入4-(2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)吗啉(0.292mmol)。通过将氮气鼓泡经过溶液将该溶液进行脱气几分钟。最后，加入四(三苯基膦)钯(0)并将小瓶紧密封盖。然后将反应混合物在Biotage微波上在140℃快速加热20分钟。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释并将有机相用水、然后盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，之后浓缩为固体。将粗物质经制备性RP-HPLC纯化，得到267。MS：(ESI+)＝495.1
实施例268 8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺268
按照实施例267，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基乙基)-异丙基酰胺和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到268。MS：(ESI+)＝413.1
实施例269 8-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺269
按照实施例267，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基乙基)-异丙基酰胺和4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉反应，得到269。MS：(ESI+)＝512.2
实施例270 8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺270
按照实施例267，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基乙基)-异丙基酰胺和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶反应，得到270。MS：(ESI+)＝509.2
实施例271 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(2-甲氧基-吡啶-3.-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环271
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(282mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到271(270mg，收率：46％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.30-8.26(m，2H)，8.15(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(t，J＝9.2Hz，1H)，7.29-7.18(m，2H)，4.33(s，2H)，3.96(s，3H)，3.16(s，2H)。ESI-MS：m/z＝490[M+H+]
实施例272 4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-2-甲基-丁-2-醇272
按照对246的方法，制备4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(收率：69％.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.30(s，1H)，7.93-7.877(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，，1H)，6.99(s，1H)，5.60(s，1H)，4.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.12(t，J＝4.4Hz，2H)，1.21(s，6H)。ESI-MS：(m/z)＝465[M+H]+)，标题化合物由9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-甲基丁-3-炔-2-醇反应并氢化，得到272，收率：37％。1H NMR(DMSO-d5，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，4.22(t，J＝4.8Hz，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，2H)，2.68-2.63(m，2H)，1.69-1.64(m，2H)，1.10(s，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝469[M+H]+
实施例273 (5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺273
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、(2-吗啉-4-基-乙基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-胺(400mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到273(97.5mg，收率：17％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.61(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.67-7.67(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，7.16(s，2H)，7.21(s，1H)，6.85(s，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.28(s，6H)，3.32(s，4H)，3.11(s，4H)。ESI-MS：m/z＝588[M+H+]
实施例274 (5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺274
将由249的方法得到的2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、2-甲磺酰基乙基胺(147，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到274(23.7mg，收率：4.1％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.77(s，1H)，8.38(s，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.84-7.77(m，2H)，7.29(s，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.50-3.47(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，3.10(s，3H)。ESI-MS：m/z＝581[M+H+]
实施例275 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺275
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、2-甲氧基-乙基胺(147mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌2.5分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到110mg 275.(收率＝34％)。1H NMR (CDCl3，400MHz)：δ8.10(s，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.14-7.06(m，4H)，6.30(d，J＝8.8Hz，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.25-4.24(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.41(s，3H)，3.13-3.10(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝456[M+H]+
实施例276 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-异丙基-胺276
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、异丙基胺(80mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌5分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到80mg 276(收率＝25％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.01(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.09-6.99(m，3H)，6.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19-4.14(m，2H)，3.96-3.80(m，2H)，3.45-3.41(m，1H)，3.06-3.04(m，2H)，3.18-3.12(m，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝439[M+H]+
实施例277 9-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺277
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(57mg，0.138mmol)、1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(67mg，0.208mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.0138mmol)、1.5mL 1M乙酸钾在水和1.5mL乙腈中的溶液在微波瓶中混合并置于CEM微波上且在140℃保持20分钟。经LCMS显示反应完成。将反应混合物用2M HCl稀释并将产物用乙酸乙酯萃取。在后处理过程中一些THP基团脱落。最终的中间体在乙酸乙酯层中，将其经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱法纯化(0至10％MeOH在二氯甲烷中的溶液)并再次真空浓缩。历时72小时将THP中间体用1MHCl在二噁烷(5mL)中的溶液脱保护。经LCMS显示脱保护完成。真空浓缩并经HPLC纯化，得到277(3.8mg，6％的收率，M+1443.1)
实施例278 9-(2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺278
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(52.2mg，0.127mmol)和4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(35.8mg，0.152mmol)反应，得到278(0.6mg，1％收率M+1440.1)
实施例279 9-(6-氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺279
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(52.5mg，0.128mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(33.7mg，0.153mmol)反应，得到279(7.2mg，13％的收率，M+1425.1)。
实施例280 9-(4-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺280
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(52.3mg，0.127mmol)和4-甲基吡啶-3-基硼酸(21.0mg，0.153mmol)反应，得到280(4.3mg，8％的收率，M+1424.1)。
实施例281 9-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺281
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(53.4mg，0.130mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(34.4mg，0.156mmol)反应，得到281(6.6mg，12％的收率，M+1 426.1)
实施例282 9-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺282
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(52.9mg，0.129mmol)和甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(51.6mg，0.154mmol)反应，得到282，经HPLC纯化(1.4mg，2.5％的收率，M+1 439.1)。
实施例283 9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环283
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-乙氧基吡啶-3-基硼酸反应，得到283(0.045g，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝2.2，1H)，8.15(dd，J＝4.9，1.8，1H)，7.92(s，1H)，7.65(dd，J＝7.3，1.8，1H)，7.55(dt，J＝11.2，5.6，1H)，7.13(d，J＝8.4，1H)，7.02-6.93(m，1H)，5.84(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.55-4.39(m，4H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，1.59(d，J＝6.6，6H)，1.38(t，J＝7.0，3H)。MS(ESI(+))：m/z 434.1(M+H)
实施例284 [2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-异噁唑-3-基-胺284
按照对119的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛和3-氨基-异噁唑反应。经快速色谱法纯化(SiO2，0-20％EtOAc/DCM)，得到284，其为白色固体(154mg，52％)。LCMS：RT＝10.79分钟，[M+H]+＝409.1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.33(1H，d，J＝8.10Hz)，8.04(1H，d，J＝1.68Hz)，7.90(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.19Hz)，7.06(1H，s)，5.93-5.84(1H，m)，5.85-5.83(1H，m)，4.42(2H，s)，4.38(2H，t，J＝5.02Hz)，3.42-3.36(2H，m)，1.60(6H，d，J＝6.62Hz)。未观察到一个可交换的质子。
实施例285 2-{[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-氨基}-乙醇285
按照212的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛和乙醇胺反应，得到285，其为分离为淡黄色固体(131mg，47％)。LCMS：RT＝6.85分钟，[M+H]+＝386.1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.31(1H，d，J＝8.11Hz)，7.89(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.19Hz)，7.02(1H，s)，5.93-5.82(1H，m)，4.37(2H，t，J＝5.06Hz)，3.81(2H，s)，3.66(2H，t，J＝5.12Hz)，3.38(2H，t，J＝5.06Hz)，2.81(2H，t，J＝5.11Hz)，1.60(6H，d，J＝6.63Hz)。未观察到两个可交换的质子。
实施例286 1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-乙-1，2-二醇286
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-乙烯基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.28mmol)在丙酮、THF和水(15mL，1∶1∶1)中的溶液用N-甲基吗啉-N-氧化物(299mg，2.56mmol)、然后锇酸钾二水合物(14mg，0.04mmol)处理。将反应混合物在RT搅拌过夜。加入固体亚硫酸钠并将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，浓缩并将残留物经反相HPLC纯化，得到286，其为无色固体(222mg，46％)。LCMS：373.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.82(dt，J＝13.3，6.5Hz，1H)，5.26(d，J＝4.4Hz，1H)，4.70(t，J＝5.8Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.36(t，J＝5.0Hz，2H)，3.53-3.35(m，4H)，1.55(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例287 2-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇287
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应。在Suzuki偶联之后，通过将2N HCl加至粗制的反应混合物中来完成四氢吡喃基醚的脱保护。经反相HPLC纯化，得到287，其为无色固体(53mg)。LCMS：437.1。
实施例288 2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-异丁酰胺288
按照对240的方法，使2-甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙酸与氯化铵反应，得到288。MS(ESI+)504.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.3-8.25(m，2H)，8.04(s，1H)，7.51(dd，J＝8.3，1.5，1H)，7.40(d，J＝1.4，1H)，7.16(br，1H)，6.77(br，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，1.74(s，6H)
实施例289 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸环戊基-(2-羟基-乙基)-酰胺289
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和2-(环戊基氨基)乙醇反应，得到289。MS：(ESI+)＝425.1
实施例290 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(3-羟基-丙基)-异丙基-酰胺290
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和3-(异丙基氨基)丙-1-醇反应，得到290。MS：(ESI+)＝413.1
实施例291 8-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺291
按照实施例267，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基乙基)-异丙基酰胺和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑反应，得到291。MS：(ESI+)＝428.1
实施例292 1-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-乙醇292
向1-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-乙酮(0.2357g，0.0005976mol)在乙醇(2.5mL，0.043mol)中的溶液中，加入四氢硼酸钠(0.02713g，0.0007172mol)。将反应混合物在RT搅拌5小时。将反应混合物用2N HCl淬灭并用水稀释。加入乙酸乙酯并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到292(74.8mg)，其为白色固体。MS(ESI+)397.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(s，1H)，8.25(d，J＝8.2，1H)，7.16(dd，J＝8.2，1.1，1H)，7.05(m，1H)，5.85(q，J＝8.7，2H)，5.19(d，J＝4.4，1H)，4.79-4.63(m，1H)，4.36(t，J＝5.0，2H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，1.34(d，J＝6.4，3H)
实施例293 1-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-丙-2-醇293
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、2-三甲基甲硅烷基氧基-丙基胺(211mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在125℃搅拌7分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC纯化(EtOAc/己烷＝2∶1)得到110mg 293.(收率＝34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.06-6.98(m，4H)，6.23(d，J＝8.8Hz，1H)，4.54-4.50(m，1H)，4.17-4.15(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.44-3.40(m，1H)，3.15-3.00(m，3H)，1.21-1.17(m，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝456[M+H]+
实施例294 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环294
将由249的方法得到的2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、吡咯烷(85mg，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)的混合物加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到294(31.3mg，收率：5.9％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.81(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.78-7.77(m，1H)，7.76-7.78(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8.8Hz，1H)，7.48(t，J＝4.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.54(s，3H)，3.22(s，2H)，2.07(s，4H)。ESI-MS：m/z＝529[M+H+]
实施例295 5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-醇295
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、5-(4，4，5-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-醇(268mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到295(34.7mg，收率：7.1％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.78(t，J＝4.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.14(s，2H)，ESI-MS：m/z＝475[M+H+]
实施例296 N′-(5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基)-N，N-二甲基-乙-1，2-二胺296
将由249的方法得到的2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、2-(N，N-二甲基)-乙基胺(90mg，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到296(69mg，收率：13％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.50(s，1H)，8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.15(s，1H)，6.99(s，1H)，6.72(d，J＝4.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)，3.33(s，2H)，3.33(s，2H)，3.15(s，2H)，2.75(s，6H)。ESI-MS：m/z＝546[M+H+]
实施例297 2-[5-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸氧杂环丁烷-3-基酰胺297
类似于在一般操作D中所述的方法，使2-[5-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸与3-氨基环氧丙烷盐酸盐反应，经反相HPLC纯化后，得到297，其为无色固体(146mg)。LCMS：496.1
实施例298 9-(2-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺298
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(53.4mg，0.130mmol)和2-甲基吡啶-3-基硼酸(21.3mg，0.156mmol)反应，得到298(9.2mg，17％的收率，M+1424.1)
实施例299 9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺299
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(52.2mg，0.127mmol)和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(23.3mg，0.152mmol)反应，得到299(4.0mg，7％的收率，M+1440.1).
实施例300 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺300
按照实施例216，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸的充分搅拌的溶液和(S)-3-氨基-5-甲基己-1-醇反应，得到300。MS：(ESI+)＝413.1
实施例301 9-(1-苯磺酰基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环301
使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和1-(苯基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在钯Suzuki条件下反应，得到301(39％的收率)。LC/MS(ESI+)：m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，1H)，8.62(d，J＝2.1，1H)，8.28(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(d，J＝7.6，2H)，7.81(t，J＝7.5，1H)，7.75-7.60(m，3H)，7.12(d，J＝8.4，1H)，5.82(dt，J＝13.0，6.6，1H)，4.39(t，J＝4.8，2H)，3.46(t，J＝4.9，2H)，1.59(d，J＝6.6，6H)
实施例302 2-{4-[2-(2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇302
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯反应。将粗制的酯用氢化铝锂还原(如2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇所述)。将产物经HPLC纯化，得到302，其为无色固体(32mg)。LCMS：472.1.
实施例303 2-(4-{2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙醇303
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯反应。将粗制的酯用氢化铝锂还原(如2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇所述)。将产物经HPLC纯化，得到303，其为无色固体(27mg)。LCMS：478.2。
实施例304 2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环304
将9-氯-2-(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(63mg，0.18mmol)、乙酸钾(60.2mg，0.613mmol)、2-甲基吡啶-3-硼酸、(32.2mg，0.235mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(28mg，0.024mmol)在乙腈(2mL，30mmol)和水(2mL，100mmol)中的溶液脱气。将反应混合物在微波中在140℃加热20分钟。将反应混合物冷却至RT，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物浓缩并经反相HPLC纯化，得到304。MS：(ESI+)＝403.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55-8.47(m，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.36(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.00(s，1H)，4.82(dt，J＝13.3，6.5Hz，1H)，4.43(t，J＝4.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例305 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环305
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸反应，得到305(0.027g，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(d，J＝2.3，1H)，8.48(d，J＝2.0，1H)，8.11(s，1H)，7.99(dd，J＝8.6，2.5，1H)，7.60(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.18(d，J＝8.4，1H)，6.96(d，J＝8.6，1H)，5.77(dt，J＝13.3，6.8，1H)，4.42(t，J＝4.9，2H)，3.91(s，3H)，3.48(t，J＝4.8，2H)，1.57(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 420.1(M+H)
实施例306 9-(2-氟-吡啶-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环306
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-氟吡啶-3-基硼酸反应，得到306。MS(ESI(+))：m/z 408.1(M+H).
实施例307 4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2，8-二羧酸2-{[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲基-酰胺}8-甲基酰胺307
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(25g，0.077mol)在200ml SOCl2中的溶液在80℃加热3小时。浓缩，得到粗制的酰氯。将如上得到的粗制的酰氯(约0.077mol)在1000ml THF中的悬浮液在0℃用3-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯(15.7g，1.1当量)/吡啶(30mL)在100ml THF中的溶液处理。使混合物达到RT过夜。将反应溶液浓缩为1/2的体积，用水稀释。将所得的析出物过滤，用水和Et2O洗涤。将滤饼真空干燥为恒量得到3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802311
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(32.9g，收率87％)。LC-MS：(ESI，m/z)＝494[M+1]+
向3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802312
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(32g，65mmol)和Cs2CO3(42.4g，130mmol)在DMF(500mL)中的溶液中，加入CH3I(12mL，195mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。然后将其浓缩除去DMF，并将水加至混合物中。将所得的析出物过滤，经水洗涤，并干燥，得到3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802313
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(31g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.07-7.08(m，6H，ArH)，6.81(s，1H，＝CH)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，3.94(s，3H，OCH3)，3.40(s，3H，NCH3)，3.01(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)
向3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(31g，61mmol)在THF(200mL)和H2O(100mL)中的悬浮液中，加入LiOH·H2O(6.42g，153mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。然后将其用2N HCl酸化为pH 2-3，并浓缩除去大部分溶剂。将所得的析出物经水洗涤，干燥，得到羧酸，即3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802315
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(27.3g，91％)。LC-MS：(ESI，m/z)＝494[M+1]+
在氮气气氛下在RT向1-甲基-哌嗪(1.22g，12.18mmol)、DIPEA(3mL)、HATU(2.78g，7.31mmol)在THF(60mL)中的混合物中，加入3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802316
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(3.0g，6.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到8-溴-N-(2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802317
-2-甲酰胺(3.3g，收率94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.74-7.21(m，6H，ArH)，6.67(s，1H，＝CH)，4.18(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，3.31-2.12(m，16H，CH3，CH2)
将8-溴-N-(2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(500mg，0.87mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.0435mmol)、Xantphos(50mg，0.087mmol)、MeNH2·HCl(88mg，1.30mmol)和Na2CO3(277mg，2.61mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上经快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝40∶1-20∶1作为洗脱溶剂)，得到307(148.6mg，收率31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.60-6.94(m，7H，NH，ArH)，6.23(s，1H，＝CH)，4.23(t，J＝4.8Hz，2H，CH2)，3.79-2.09(m，19H，CH3，CH2)。LC-MS：(ESI，m/z)＝553[M+1]+
实施例308 4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2，8-二羧酸2-{[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲基-酰胺}8-[(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺]308
将8-溴-N-(2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(500mg，0.87mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.0435mmol)、Xantphos(50mg，0.087mmol)、MeSO2(CH2)2NH2·HCl(207mg，1.30mmol)和Na2CO3(277mg，2.61mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。将混合物过滤，浓缩，并将粗产物在硅胶上经快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝40∶1-20∶1作为洗脱溶剂)，得到308(289.2mg，收率52％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.60-6.97(m，8H，ArH)，4.23(t，J＝4.8Hz，2H，CH2)，4.01-2.17(m，23H，CH3，CH2)。LC-MS：(ESI，m/z)＝645[M+1]+
实施例309 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环309
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)、1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪(175mg，1.44mmol)、X-phos(70mg，0.144mmol)、叔丁醇(140mg，1.44mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在125℃搅拌9分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到110mg 309。(收率＝28％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.08(s，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.16-7.06(m，4H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.25-4.23(m，2H)，3.47-3.44(m，4H)，3.12-3.02(m，4H)，2.80-2.77(m，4H)。LC-MS(ESI)：m/z＝549[M+H]+
实施例310 9-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环310
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、Pd(OAc)2(22.4mg，0.1mmol)、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷(120mg，1.2mmol)、X-phos(47mg，0.10mmol)、叔丁醇(200mg，20mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌6分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到310.(61.4mg，收率＝13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.27(s，1H)，7.89-7.88(m，1H)，7.72-7.99(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.28-7.16(m，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.16(s，2H)，3.46-3.41(m，6H)，2.74(s，2H)，1.06(t，J＝6.8Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝479[M+H]+
实施例311 1-(5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮311
将化合物310(479mg，1.0mmol)、乙酰氯(100mg，1.2mmol)、DIPEA(260mg，2.0mmol)在THF(10mL)中溶解。将反应混合物在RT搅拌1小时。LC-MS表明反应完成。向反应混合物中，加入20mL水，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩干燥。将粗物质经制备性HPLC纯化，得到311(78.1mg，收率：15％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27(s，1H)，7.91-7.90(m，1H)，7.74(s，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，6.48(t，J＝4.4Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.53(s，2H)，3.53-3.32(m，4H)，3.19(s，2H)，1.96(s，3H)，1.23(s，2H)。ESI-MS：m/z＝521[M+H+]
实施例312 1-((2R，6S)-4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮312
在-15℃向2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.3mmol)、碳酸钾(84mg，0.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物中，加入乙酸酐(0.3mL)。将混合物缓慢温热至RT并搅拌30分钟。向反应混合物中，加入30mL水。收集固体得到100mg 312。收率＝62％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.03(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.19-7.00(m，4H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19(t，J＝4.4Hz，2H)，3.66-3.65(m，2H)，3.07(t，J＝4.8Hz，2H)，0.93-2.89(m，2H)，2.13(s，3H)，2.03(s，2H)，1.29-1.24(m，6H)。ESI-MS：m/z＝537[M+H+]
实施例313 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环313
在-15℃向2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(100mg，0.2mmol)、碳酸铯(131mg，0.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中，加入CH3I(0.025mL，0.4mmol)。将混合物缓慢温热至RT并搅拌约30分钟。向反应混合物中，加入30mL水。收集固体得到70mg 313。收率＝60％。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.11-6.97(m，4H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18(t，J＝4.8Hz，2H)，3.85(d，J＝13.6Hz，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26-2.19(m，4H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。ESI-MS：m/z＝509[M+H+]
实施例314 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-4-乙基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环314
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.3mmol)、1-溴-2-氟-乙烷(65mg，0.45mmol)和碳酸铯(200mg，0.6mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(2mL)中的混合物在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土过滤并经制备性TLC纯化(己烷/EtOAc＝1∶1)，得到314收率＝56％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.11-6.97(m，4H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86(d，J＝11.6Hz，2H)，3.07(t，J＝4.8Hz，2H)，2.96(q，J1＝7.2Hz，J2＝5.2Hz，2H)，2.64-2.51(m，4H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)，0.88-0.81(m，3H)。ESI-MS：m/z＝523[M+H+]
实施例315 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-[(3R，5S)-4-(2-氟-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环315
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.3mmol)、1-溴-2-氟-乙烷(65mg，0.45mmol)和碳酸铯(200mg，0.6mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺(2mL)中的混合物在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土过滤并经制备性TLC纯化(己烷/EtOAc＝1∶1)，得到45mg 315(收率：28％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.23(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.10-6.93(m，4H)，6.46(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(t，J＝5.6Hz，2H)，4.40(t，J＝5.6Hz，2H)，4.18(t，J＝4.8Hz，2H)，3.85-3.82(m，2H)，3.07-2.94(m，4H)，2.70(d，J＝6.0Hz，2H)，2.55-2.49(m，2H)，1.22-1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝541[M+H]+
实施例316 1-((2R，6S)-4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮316
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(164mg，1.44mmol)、tBuONa(47mg，0.48mmol)、Pd(OAc)2(49mg，0.3mmol)和2，8，9-三丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(99mg，0.29mmol)，在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在120℃搅拌1小时。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC纯化(EtOAc)，得到220mg 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环。(收率：62％)1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.28(s，1H)，8.22(s，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(t，J＝2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(t，J＝4.4Hz，2H)，3.99(q，J＝2.4，12.8Hz，2H)，3.12(t，J＝4.8Hz，2H)，2.87-2.82(m，2H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝495[M+H]+
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.3mmol)、碳酸钾(84mg，0.6mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中悬浮。将混合物在-15℃搅拌10分钟并逐滴加入2，2，2-三氟乙酸酐。将混合物缓慢温热至RT并搅拌约30分钟。向反应混合物中，加入30ml水。收集固体得到142mg 316.(HPLC纯度：95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.19-7.00(m，4H)，6.50(m，J＝8.8Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.23-3.88(m，5H)，3.07-2.89(m，4H)，1.36-1.31(m，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝591[M+H]+
实施例318 (R)-2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮318
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(200mg，0.42mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中，加入二异丙基乙基胺(0.22mL，1.26mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)和D-(-)-乳酸(41mg，0.46mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得的残留物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配并将有机层用水、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-5％MeOH/DCM)，得到奶油色固体，将其由甲醇和水冷冻干燥，得到318，其为白色固体(59mg，32％)。LCMS：RT＝4.44分钟，[M+H]+＝440。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.30(1H，d，J＝8.19Hz)，8.05(1H，s)，7.18(1H，ddd，J＝8.24，4.14，1.84Hz)，7.01(1H，s)，5.82-5.72(1H，m)，5.04(1H，s)，4.65-4.55(1H，m)，4.35-4.29(2H，m)，4.28-4.17(2H，m)，4.11(1H，dd，J＝13.38，6.69Hz)，3.86-3.75(2H，m)，3.42-3.36(2H，m)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)，1.16(3H，d，J＝6.70Hz)
实施例319 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺319
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(200mg，0.42mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中，加入碳酸钾(174mg，1.26mmol)和2-溴乙酰胺(63mg，0.46mmol)并将反应混合物在RT搅拌18小时。将挥发物真空蒸发并将残留物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水、接着盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-5％MeOH/DCM)，由甲醇和水冷冻干燥后，得到319，其分离为奶油色固体(40mg，22％)。LCMS：RT＝3.03分钟，[M+H]+＝425。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.26(1H，d，J＝8.18Hz)，8.05(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.24，1.83Hz)，7.08(1H，s)，7.00(2H，d，J＝1.87Hz)，5.83-5.73(1H，m)，4.34-4.28(2H，m)，3.69-3.62(2H，m)，3.63-3.52(1H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.21-3.14(2H，m)，2.99(2H，s)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例320 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环320
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(200mg，0.42mmol)在IMS(工业甲醇变性酒精，3mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.20mL，1.47mmol)和甲基乙烯基砜(0.09mL，1.05mmol)并将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-5％MeOH/DCM)。由甲醇和水冷冻干燥，得到320，其为淡黄色固体(135mg，68％)。LCMS：RT＝3.10分钟，[M+H]+＝474。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.35(1H，d，J＝8.19Hz)，8.11(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.27Hz)，7.20(1H，s)，5.85-5.76(1H，m)，4.41-4.35(3H，m)，4.14(3H，d，J＝59.98Hz)，3.68(2H，s)，3.53-3.41(3H，m)，3.13(3H，s)，1.55(6H，d，J＝6.60Hz)。两个质子被水峰掩蔽。
实施例321 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(丙烷-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环321
按照395的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环游离碱235、二异丙基乙基胺和异丙基磺酰氯反应。将反应混合物直接载至硅胶柱上而不进行水处理得到321，其分离为固体(57mg，25％)。LCMS：RT＝12.20分钟，[M+H]+＝474。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.39(1H，d，J＝8.20Hz)，7.93(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.21，1.89Hz)，7.06(1H，d，J＝1.84Hz)，5.96-5.88(1H，m)，4.42(2H，t，J＝5.00Hz)，4.29(2H，t，J＝8.23Hz)，4.15(2H，t，J＝7.30Hz)，3.84-3.78(1H，m)，3.43(2H，t，J＝5.03Hz)，3.16(1H，t，J＝6.84Hz)，1.64(6H，d，J＝6.62Hz)，1.40(6H，d，J＝6.84Hz)
实施例322 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙醇322
按照对376的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与作为溶剂的MeOH反应并将反应混合物温热至30℃。将粗产物用乙醚研磨得到322，其为黄色固体(92mg，当量)。LCMS：RT＝3.03分钟，[M+H]+＝412。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：10.65(1H，s)，8.34-8.25(1H，m)，8.06(1H，s)，7.27-7.20(1H，m)，7.15(1H，dd，J＝14.90，1.71Hz)，5.80-5.71(1H，m)，4.41-4.21(5H，m)，4.20-4.08(1H，m)，3.67-3.56(2H，m)，3.45-3.30(2H，m)，3.26(1H，dd，J＝10.12，5.06Hz)，1.51-1.46(6H，m)。两个质子被水峰掩蔽且为观察到一个可交换的质子。
实施例323 (S)-2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮323
按照对318的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环游离碱235和L-(+)-乳酸反应，冷冻干燥后，得到323，其分离为灰白色固体(42mg，29％)。LCMS：RT＝10.71分钟，[M+H]+＝440。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.40-8.33(1H，m)，7.90(1H，s)，7.10(1H，t，J＝6.16Hz)，6.99(1H，d，J＝8.83Hz)，5.91-5.83(1H，m)，4.62-4.36(5H，m)，4.21(3H，m)，4.18-4.08(1H，m)，3.93-3.84(1H，m)，3.40(2H，t，J＝5.01Hz)，1.61(6H，d，J＝6.62Hz)，1.34(3H，d，J＝6.57Hz)
实施例324 N-(2-羟基-乙基)-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-异丁酰胺324
按照对453的方法，使2-甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙酸与乙醇胺反应，得到324。MS(ESI+)548.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46(s，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.07(s，1H)，7.52(dd，J＝8.3，1.5，1H)，7.41(d，J＝1.5，1H)，7.20(t，J＝5.4，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.59(t，J＝5.4，1H)，4.40(t，J＝4.8，2H)，3.47(t，J＝4.9，2H)，3.36(q，J＝6.0，2H)，3.12(q，J＝6.0，2H)，1.75(s，6H)
实施例325 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环325
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉反应，得到325(0.106g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝2.1，1H)，8.49(d，J＝1.8，1H)，7.93(s，1H)，7.76(dd，J＝8.7，2.4，1H)，7.42(dd，J＝8.4，2.2，1H)，7.14(d，J＝8.3，1H)，6.73(d，J＝8.8，1H)，5.88(dt，J＝13.3，6.6，1H)，4.45(t，J＝5.0，2H)，3.95-3.76(m，4H)，3.68-3.52(m，4H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，1.65(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z475.2(M+H)
实施例326 8-[1-(1，1-二氧代-四氢-1S-噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环326
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与1-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到326。MS(ESI+)537.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(s，1H)，8.32-8.26(m，2H)，8.10(s，1H)，7.46(dd，J＝8.3，1.3，1H)，7.35(d，J＝1.2，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，5.25(p，J＝7.4，1H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.76(dd，J＝13.7，8.1，1H)，3.60-3.39(m，4H)，3.35-3.25(m，1H)，2.76-2.53(m，2H)
实施例327 2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸酰胺327
步骤1：9-(2-氟吡啶-3-基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-d]吡啶并[3，2-b]氧杂
Figure BPA00001563301802391
-3-羧酸甲酯
使9-溴-6，7-二氢噻吩并[2，3-d]吡啶并[3，2-b]氧杂
Figure BPA00001563301802392
-3-羧酸甲酯与2-氟吡啶-3-基硼酸在Suzuki条件下偶联，得到9-(2-氟吡啶-3-基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-d]吡啶并[3，2-b]氧杂
Figure BPA00001563301802393
-3-羧酸甲酯。收率61％。MS(ESI+)：357.1
步骤2：2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并氧杂
Figure BPA00001563301802394
并[4，5-d]噻吩-8-羧酸
将120mg(0.337mmol)的9-(2-氟吡啶-3-基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-d]吡啶并[3，2-b]氧杂
Figure BPA00001563301802395
-3-羧酸甲酯在5ml乙酸和2ml 4N氯化氢水溶液中的混合物在密封小瓶中在110℃加热3小时。将混合物真空浓缩并将残留物用5ml水研磨。将析出物收集并在高真空干燥24小时。收率102mg(54％)。MS(ESI+)：341.1
步骤3：
使2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并氧杂
Figure BPA00001563301802396
并[4，5-d]噻吩-8-羧酸与氯化铵和HATU偶联，得到327。收率40％.MS(ESI+)：340.1。1H NMR(400MHz，DMSO)12.07(s，1H)，8.68(d，J＝1.7，1H)，8.168.03(m，2H)，7.78(d，J＝1.7，1H)，7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(t，J＝8.8，1H)，6.36(t，J＝6.7，1H)，4.36(s，2H)
实施例329 2，2，2-三氟-1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-乙醇329
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-腈136(0.353g，1.05mmol)在DCM(2.5mL)中溶解并在0℃冷却。逐滴加入二异丁基氢化铝(1M，1.57mL，1.57mmol)并历时2小时在搅拌的同时将混合物逐渐温热至RT。然后将反应混合物倒入含有罗谢尔盐水溶液和Et2O的混合物中。将全部混合物剧烈搅拌过夜以助于分配各相。分离各相并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到354mg(99％)的粗制的醛，即2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-醛。
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-醛(0.354g，1.04mmol)在THF(7mL)中溶解并用(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.154mL，1.04mmol)、接着TBAF(1M，0.02mL，0.02mmol)处理。将所得的反应混合物在环境温度搅拌2小时。真空浓缩并重新在DMF中溶解并经反相HPLC纯化，得到25.6mg(6％的收率)的329。LC/MS(ESI+)：m/z411(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，8.10(s，1H)，7.41(d，J＝8.4，1H)，7.10(d，J＝8.3，1H)，6.80(s，1H)，5.80(dt，J＝13.1，6.5，1H)，5.21(d，J＝6.7，1H)，4.39(t，J＝4.9，2H)，3.45(t，J＝4.9，2H)，1.55(d，J＝6.5，6H)
实施例330 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-吡啶-2-酮330
向306(0.275g，0.675mmol)在DME(5mL)中的溶液中，加入10％aq HCl(5mL)。将反应混合物搅拌并在80℃加热18小时，之后冷却，减压浓缩，并用EtOAc稀释。将溶液先后用水和盐水洗涤，之后经MgSO4干燥并减压浓缩为50ml EtOAc，并将固体经过滤收集，得到330(244mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，9.00(t，J＝15.9，1H)，8.10(s，1H)，7.67(ddd，J＝16.8，8.8，5.2，2H)，7.37(d，J＝5.1，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，6.31(t，J＝6.7，1H)，5.88(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.58-4.20(m，2H)，3.46(t，J＝5.0，2H)，1.55(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 406.1(M+H)
实施例331 9-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺331
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(225mg，0.547mmol)和2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(174.7mg，0.656mmol)反应，得到331(20.0mg，8％的收率，M+1 471.2)。
实施例332 2-甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙-1-醇332
将2-甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙酸(0.250g，0.000496mol)在无水四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)中的溶液冷却至0℃。在0℃逐滴加入四氢化铝锂(1M在THF中的溶液，1.0mL，0.0010mol)，并将混合物温热至RT并搅拌2小时。将反应混合物用饱和Na2SO4淬灭直到不再观察到氢气释放。加入MgSO4并将溶液过滤并用大量的二氯甲烷淋洗。将溶剂真空除去并将粗物质经反相HPLC纯化，得到332(35.4mg)，其为无色固体。MS(ESI+)491.1.
实施例333 N2-(2-氯-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802411
-2，8-二甲酰胺333
在氮气气氛下在RT向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g，9.13mmol)、DIPEA(3mL)、HATU(2.78g，7.31mmol)在THF(60mL)中的混合物中，加入3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802412
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(3.0g，6.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到4-(3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802413
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.9g，收率：97％)。LC-MS：(ESI，m/z)＝682[M+Na]+
将4-(3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802414
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.76mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.038mmol)、Xantphos(44mg，0.076mmol)、MeNH2·HCl(77mg，1.14mmol)和Na2CO3(242mg，2.28mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物经制备性TLC纯化(DCM/MeOH＝10∶1作为洗脱溶剂)，得到4-(4-氯-3-(N-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802415
-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(390mg，收率：80％)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.59-7.26(m，8H，ArH，NH)，4.26(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，3.57-2.80(m，18H，CH2，CH3)，1.47(s，9H，CH3)
在0℃将HCl在EtOAc中的溶液(4M，20mL)缓慢加至4-(4-氯-3-(N-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(390mg，0.61mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中。将混合物在RT搅拌过夜。将固体过滤并用EtOAc洗涤，干燥，得到333(250mg，收率71％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ7.76-7.42(m，7H，ArH，NH)，6.90(s，1H，＝CH)，4.23-2.89(m，19H).LC-MS：(ESI，m/z)＝539[M+H]+，561[M+Na]+
实施例334 N2-(2-氯-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺334
将4-(3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802422
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.76mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.038mmol)、Xantphos(44mg，0.076mmol)、MeSO2(CH2)2NH2·HCl(182mg，1.14mmol)和Na2CO3(242mg，2.28mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物经制备性TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1作为洗脱溶剂)，得到4-(4-氯-3-(N-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，收率63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.60-7.34(m，8H，ArH，NH)，4.26-2.80(m，22H，CH2，CH3)，1.48(s，9H，3CH3)。
在0℃将HCl在EtOAc中的溶液(4M，20mL)缓慢加至4-(4-氯-3-(N-甲基-8-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802424
-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.48mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中。将混合物在RT搅拌过夜。将固体过滤并用EtOAc洗涤，干燥，得到334(176.6mg，收率：55％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ7.77-7.44(m，7H，ArH，NH)，6.93(s，1H，＝CH)，4.24-3.04(m，23H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝631[M+H]+
实施例335 5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基胺335
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(268mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到335(179.7mg，收率：38％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.54(s，1H)，8.27(s，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.42(t，J＝0.8Hz，1H)，7.73-7.72(m，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.26(s，2H)，3.11(s，2H)。ESI-MS：m/z＝475[M+H+]
实施例336 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环336
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(262mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到336(168.7mg，收率：36％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.04(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.76-7.71(m，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，7.14(s，1H)，4.30(s，2H)，3.14(s，2H)，2.52(s，3H)。ESI-MS：m/z＝474[M+H+]
实施例337 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环337
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、2-甲氧基-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(298mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到337(120.8mg，收率：24％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，7.92-7.81(m，1H)，7.70(t，J＝2.4Hz，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.24(s，2H)，6.75(s，1H)，4.31(s，2H)，3.89(s，3H)，3.19(s，2H)，2.32(s，3H)。ESI-MS：m/z＝504[M+H+]
实施例338 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(5-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环338
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、4-[4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-吗啉(370mg，1.2mmol)、Cs2CO3(650mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)和CH3CN-H2O(1∶1，4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到338(211mg，收率：38％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(s，1H)，8.28(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.85-7.70(m，2H)，7.52-7.41(m，2H)，7.17(s，2H)，3.75-3.72(m，4H)，3.13(s，6H)，2.32(s，3H)。ESI-MS：m/z＝559[M+H+]
实施例339 (5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺339
将由249的方法得到的2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、二甲基-胺(98mg，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到339(61.4mg，收率：12％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.74(s，1H)，8.31(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.19(d，J＝4.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.16-3.11(m，8H)。ESI-MS：m/z＝503[M+H+]
实施例340 2-(5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基氨基)-乙醇340
将由249的方法得到的2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、2-甲磺酰基-乙基胺(147mg，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到340(68.9mg，收率：14％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63(s，1H)，8.30(s，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.70-7.70(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.19(s，2H)，6.90-6.88(m，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.29(s，2H)，3.56-3.55(m，2H)，3.40-3.38(m，2H)，3.15(s，2H)。ESI-MS：m/z＝519[M+H+]
实施例341 (5-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-吡啶-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺341
将由249的方法得到的2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(470mg，1.0mmol)、2-甲氧基-乙基胺(90mg，1.2mmol)、DIPEA(340mg，3mmol)和NMP(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在150℃微波加热120分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性HPLC纯化，得到341(105.5mg，收率：20％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63(s，1H)，8.31(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.76-7.68(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.21(s，2H)，6.99(s，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.49(s，4H)，3.29(s，3H)，3.15(s，2H)。ESI-MS：m/z＝533[M+H+]
实施例342 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-吡啶-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环342
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和吡啶-3-基硼酸反应，得到342(0.120g，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.91(d，J＝1.7，1H)，8.72(d，J＝2.3，1H)，8.57(dd，J＝7.2，3.7，1H)，8.11(s，1H)，8.07(d，J＝8.0，1H)，7.69(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.53(dd，J＝7.9，4.8，1H)，7.22(d，J＝8.4，1H)，5.79(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.44(t，J＝4.9，2H)，3.49(t，J＝4.9，2H)，1.57(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 390.1(M+H)
实施例343 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环343
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应，得到343(0.062g，60％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.72(d，J＝2.4，1H)，8.50(d，J＝1.8，1H)，8.29(d，J＝2.7，1H)，8.11(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.64(dd，J＝2.6，2.0，1H)，7.21(d，J＝8.4，1H)，5.82(dd，J＝13.2，6.6，1H)，4.43(t，J＝5.0，2H)，3.92(s，3H)，3.49(t，J＝5.0，2H)，1.56(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 420.1(M+H)
实施例344 2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基胺344
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮反应，得到N-[2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基]-酞氨酸。MS(ESI+)610.1
向N-[2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基]-酞氨酸(0.2000g，0.0003281mol)在乙醇(3mL，0.05mol)中的溶液中，加入肼(0.01133mL，0.0003609mol)。将混合物加热至60℃且保持过夜，冷却至RT并真空浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到344(13.6mg)，其为无色固体。MS(ESI+)462.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31-8.25(m，3H)，7.99(s，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.33(d，J＝1.8，1H)，5.87(q，J＝8.7，2H)，4.40(t，J＝5.0，2H)，4.11(t，J＝6.3，2H)，3.47(t，J＝5.0，2H)，2.98(t，J＝6.3，2H)
实施例345 2-羟基-1-(3-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-基)-丙-1-酮345
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27与3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应，得到3-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其没有纯化就使用。
将3-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.2mmol)在5ml二氯甲烷中溶解并用2ml三氟乙酸处理。2小时后，进行水处理并将有机相浓缩，得到粗制的脱保护的氮杂环丁烷，其为无色固体，其无需纯化即可在下一步中使用。将粗制的8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(190mg)在3ml THF中溶解和先后用DIPEA(0.23mL，1.3mmol)、乳酸(0.10L，1.3mmol)和HATU(333mg，0.88mmol)处理。在RT保持2小时后，进行水处理并用乙酸乙酯萃取，得到粗制的固体，将其经反相HPLC纯化，得到345，其为无色固体(35mg，16％)。LCMS：506.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，2H)，7.48(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.36(d，J＝1.7Hz，1H)，5.84(m，1H)，5.28(m，，1H)，5.23-5.17(m，1H)，4.80-4.69(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.22-4.12(m，2H)，3.45(t，J＝5.0Hz，2H)，1.56(d，J＝6.6Hz，6H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例346 2-{4-[2-(4-异丙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇346
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(4-异丙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应。在Suzuki偶联之后，通过将2N HCl加至粗制的反应混合物中来完成四氢吡喃基醚的脱保护。经反相HPLC纯化，得到346，其为无色固体(112mg)。LCMS：491.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝13.7Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝1.7Hz，1H)，5.45-5.29(m，1H)，4.91(t，J＝5.3Hz，1H)，4.41(t，J＝5.0Hz，2H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.77(q，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.0Hz，2H)，1.70(t，J＝11.9Hz，6H)
实施例347 2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-丙-1-醇347
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、1-(三甲基甲硅烷基氧基)丙-2-胺(211mg，1.44mmol)、tBuONa(47mg，0.48mmol)、Pd(OAc)2(16mg，0.1mmol)和Xphos(68mg，0.144mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在125℃搅拌7分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC(EtOAc)和制备性HPLC纯化，得到40mg 347。(收率：13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.49(q，J＝5.6，8.8Hz，1H)，7.12-6.99(m，4H)，6.21(d，J＝4.8Hz，1H)，4.20-3.04(m，8H)，2.28(s，1H)，1.19-1.15(m，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝456[M+H]+
实施例348 1-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-哌嗪-1-基)-乙酮348
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(208mg×4，2.0mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(445mg，2.4mmol)、Pd(OAc)(45mg，0.20mmol)、Xphos(95mg，2.0mmol)、t-BuONa(460mg，4.0mmol)和二噁烷(4mL)加至10mL密封管中，并将混合物在氮气下在112℃微波加热7分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(612mg，收率：54％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.30(s，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.32(s，1H)，7.27(s，1H)，7.25(s，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19(s，4H)，4.04-4.02(m，4H)，3.44(m，1H)，3.12(s，1H)，1.57(s，9H)ESI-MS：m/z＝567[M+H+]
将4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.61g，1.08mmol)在EtOAc中溶解，并将EtOAc-HCl逐滴加至溶液中。然后将混合物在RT搅拌2小时。将反应混合物过滤，收集固体。将所得的固体经DCM(10mL)洗涤，得到2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为盐酸盐(420mg，收率：77％)。1HNMR(D2O，400MHz)：δ8.05(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.23(t，J＝8.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝4.8Hz，1H)，3.97(s，1H)，3.39(s，4H)，3.19(s，4H)，2.83(s，2H)ESI-MS：m/z＝503[M+H+]
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.3mmol)在THF(20mL)中溶解，并加入DIPEA(155mg，1.2mmol)。将乙酰氯(28mg，0.36mmol)逐滴加至溶液中，然后将反应混合物在RT搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，然后在DCM中溶解。将混合物经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到348(42.6mg，收率：28％)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.29(s，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.78(t，J＝2.4Hz，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20(s，1H)，3.63(s，4H)，3.33(s，4H)，3.11(s，2H)，2.07(s，3H)。ESI-MS：m/z＝509[M+H+]
实施例349 1-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙酮349
将化合物350(70mg，0.14mmol)在THF中溶解，加入DIPEA(56mg，0.56mmol)，并将乙酰氯(14mg，0.17mmol)加至溶液中。并将反应混合物在RT搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，然后在DCM中溶解。将有机层经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经TLC纯化(DCM/EtOAc＝4∶1)，得到349(51.9mg，收率：67％)。1HNMR(DMSO-d6)，400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.16(s，1H)，7.96-7.70(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.21(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.97(t，J＝11.4Hz，1H)，4.17(d，J＝5.2Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.30(s，6H)，3.10(s，2H)，1.70(s，3H)，1.28(t，J＝6.0Hz，1H)。ESI-MS：m/z＝523[M+H+]
实施例350 9-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环350
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)、1，4-二氮杂环庚烷(120mg，1.2mmol)、Pd2(dba)3(210mg，0.3mmol)、Xphos(142mg，0.3mmol)、t-BuONa(576mg，6mmol)和二噁烷(6mL)加至10ml密封管中，并将混合物在氮气下在112℃微波加热7分钟。将反应混合物过滤，收集溶液。加入水并经DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经柱色谱法分离(DCM/EtOAc＝4∶1)，得到350(120mg，收率：25％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(d，J＝4.4Hz，2H)，3.37-3.31(m，4H)，2.87(d，J＝4.4Hz，4H)，2.72(s，2H)，2.57(s，2H)，1.59(s，2H)。ESI-MS：m/z＝481[M+H+]
实施例351 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-[(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环351
在0℃向化合物316(100mg，0.17mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，逐滴加入硼烷/二甲基硫醚溶液(10mol/L，2mL)。加入完成后，将反应混合物在该温度搅拌30分钟，然后温热至50℃。搅拌另外的1小时后，将反应混合物通过缓慢加入15ml甲醇和5ml 1M HCl水溶液进行淬灭。将混合物在RT搅拌2小时，之后浓缩为残留物。将混合物用二氯甲烷和水处理。将有机层浓缩干燥并将粗物质经制备性TLC纯化(己烷/EtOAc＝1∶1)，得到60mg351。(收率：61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.09-6.97(m，4H)，6.45(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18(t，J＝4.8Hz，2H)，3.84-3.80(m，2H)，3.27(q，J＝9.6Hz，2H)，3.07(t，J＝4.8Hz，2H)，2.84(d，J＝6.8Hz，2H)，2.57-2.51(m，2H)，1.22-1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝577[M+H]+
实施例352 4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-哌嗪-2-酮352
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(100mg，0.24mmol)、哌嗪-2-酮(48mg，0.48mmol)、tBuONa(47mg，0.48mmol)、Pd2(dba)3(22mg，0.2mmol)和Xphos(23mg，0.048mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟，然后在微波辐射下在115℃搅拌5分钟。将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩干燥并经制备性TLC(EtOAc)和制备性HPLC纯化，得到15mg 352。(收率：13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H，ArH)，7.49-6.96(m，5H)，6.41(d，J＝8.8Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.76(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，3.06(t，J＝4.8Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝481[M+H]+
实施例353 1-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-哌啶-1-基)-乙酮353
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(208mg，0.5mmol)、1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(170mg，0.6mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、Xphos(14mg，0.05mmol)、t-BuONa(115mg，1.0mmol)和二噁烷(2.0ml)加至10ml密封管中，并将混合物在氮气下在112℃微波加热7分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到353(115mg，收率：44％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.24(s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.70(t，J＝2.8Hz，1H)，7.69(t，J＝2.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(d，J＝11.2Hz，1H)，6.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14-4.03(m，4H)，3.69-3.66(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)，2.64(t，J＝2.0Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.88-1.78(m，2H)，1.23-1.22(m，2H)。ESI-MS：m/z＝523[M+H+]
实施例354 2-甲基-1-{4-[2-(2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇354
按照对114的方法，使8-溴-2-(2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到354。MS(ESI+)500.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(dd，J＝4.5，1.6，2H)，8.24(s，1H)，8.15(s，1H)，8.03(d，J＝8.3，1H)，7.93(s，1H)，7.32(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.26(d，J＝1.8，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.12(s，2H)，4.71(s，1H)，4.35(t，J＝5.0，2H)，4.03(s，2H)，3.43(t，J＝5.0，2H)，1.09(s，6H)
实施例355 2-甲基-1-(4-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-2-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙-2-醇355
向8-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.430g，1.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(17.2mL，222mmol)中的溶液中，加入碳酸铯(0.805g，2.47mmol)。45分钟后，将2-碘-1，1，1-三氟-乙烷(0.241mL，2.47mmol)加至反应混合物中。将反应混合物在50℃搅拌4小时。将反应混合物用水淬灭然后用EtOAc萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并经色谱法纯化(EtOAc/Hex)(在35％洗脱)，得到8-溴-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-2-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。MS：(ESI+)＝330.1.
将8-溴-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-2-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(110.0mg，0.2557mmol)在乙腈(0.534mL，10.2mmol)中溶解并加入2.00M碳酸钾在水中的溶液(0.256mL)。通过用氮气鼓泡进行脱气5分钟。向反应混合物中，加入2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(102mg，0.384mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(41.36mg，0.03579mmol)。将反应混合物在微波中在140℃加热10分钟。将反应混合物冷却至RT，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩并经反相HPLC纯化，得到355。MS：(ESI+)＝490.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.95(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝1.2Hz，1H)，5.74(q，J＝8.9Hz，2H)，4.71(s，1H)，4.37(t，J＝5.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.40(t，J＝5.0Hz，2H)，1.09(s，6H)
实施例356 3-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-4，4-二甲基-噁唑烷-2-酮356
步骤1：1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲
按照中US2008/45579，2008的方法，使2-氨基-2-甲基丙-1-醇与苯甲酰基异硫氰酸酯偶联，得到N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基硫羰基)苯甲酰胺(N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-ylcarbamothioyl)benzamide)，然后使其与氢氧化锂反应，得到1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.09(s，2H)，5.01(s，1H)，3.44(s，2H)，1.30(s，6H)
步骤2：2-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802521
-2-基氨基)-2-甲基丙-1-醇
将0.67g(5.0mmol)的1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲和1.60g(5.00mmol)的4，8-二溴-3，4-二氢-2H苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802522
-5-酮在30ml乙醇中的混合物回流加热3小时。将混合物浓缩，将残留物在硅胶柱上纯化(将产物用10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)。收率1.38g(75％)。MS(ESI+)：369.3
步骤3：3-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802523
-2-基)-4，4-二甲基噁唑烷-2-酮
将三光气(148mg，0.500mmol)加至185mg(0.500mmol)的2-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802524
-2-基氨基)-2-甲基丙-1-醇和0.522ml(3.00mmol)的二异丙基乙基胺在7.0ml二氯甲烷中的混合物中。将反应混合物搅拌3小时并真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和5％枸橼酸水溶液之间分配。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。收率194mg(98％)。MS(ESI+)：396.3
步骤4：
使3-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802525
-2-基)-4，4-二甲基噁唑烷-2-酮与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇偶联，得到356。收率22％.MS(ESI+)：455.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16(d，J＝8.3，1H)，8.11(s，1H)，7.90(s，1H)，7.37(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.24(d，J＝1.8，1H)，4.71(s，1H)，4.32(d，J＝6.9，4H)，4.05-4.00(m，2H)，3.25(t，J＝5.0，2H)，1.76(s，6H)，1.09(s，6H)
实施例357 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺357
按照对319的方法，将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐用溴乙酰胺进行烷基化，得到357，其分离为白色固体(167mg，86％)。LCMS：RT＝7.55分钟，[M+H]+＝453。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.23(1H，d，J＝2.30Hz)，8.06(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝8.34，2.37Hz)，7.10(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.26Hz)，5.79-5.68(1H，m)，4.33-4.27(2H，m)，3.41-3.35(2H，m)，2.92-2.81(4H，m)，2.50(1H，m)，2.17(2H，dd，J＝12.36，10.20Hz)，1.78(2H，d，J＝12.48Hz)，1.73-1.61(2H，m)，1.53(6H，d，J＝6.61Hz)
实施例358(R)-2-羟基-1-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮358
按照对318的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐反应，得到358，其分离为白色固体(90mg，45％)。LCMS：RT＝11.57分钟，[M+H]+＝468。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.19(1H，d，J＝2.28Hz)，8.06(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8.35Hz)，6.96(1H，d，J＝8.24Hz)，5.78-5.70(1H，m)，4.83(1H，s)，4.48(1H，d，J＝12.45Hz)，4.42(1H，q，J＝6.52Hz)，4.30(2H，t，J＝5.02Hz)，4.08(1H，s)，3.38(2H，t，J＝5.02Hz)，3.09(1H，t，J＝13.26Hz)，2.84-2.75(1H，m)，2.71-2.59(1H，m)，1.84(2H，d，J＝12.55Hz)，1.57-1.47(8H，m)，1.17(3H，t，J＝5.38Hz)
实施例359(S)-2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮359
按照对318的方法，使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和L-乳酸钠在DMF中反应，得到359。LCMS：RT＝10.69分钟，[M+H]+＝440。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.36(1H，s)，7.90(1H，s)，7.20-7.11(1H，m)，7.09-7.01(1H，m)，5.84-5.75(1H，m)，4.62-4.30(4H，m)，4.26-4.07(3H，m)，3.98-3.87(1H，m)，3.43-3.35(2H，m)，1.61(6H，d，J＝6.65Hz)，1.32(3H，dd，J＝10.70，6.64Hz)。未观察到一个可交换的质子。
实施例360 N2-(2-氯-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺360在氮气气氛下在RT向3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802532
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(2.5g，5.07mmol)在THF(50mL)中的混合物中先后加入EDCI(1.94g，10.14mmol)、HOBt(1.03g，7.61mmol)、DIPEA(5mL)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.83g，7.61mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物在硅胶上经快速柱色谱法纯化(用己烷∶EtOAc＝1∶2洗脱)，得到8-溴-N-(2-氯-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802541
-2-甲酰胺(1.6g，收率58％)。LC-MS：(ESI，m/z)＝547[M+H]+
将8-溴-N-(2-氯-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802542
-2-甲酰胺(500mg，0.91mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.046mmol)、Xantphos(53mg，0.091mmol)、MeNH2·HCl(92mg，1.37mmol)和Na2CO3(289mg，2.73mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物在硅胶上经快速柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝20∶1作为洗脱溶剂)，得到白色固体，将其用MeOH洗涤并干燥，得到360(221.5mg，收率46％)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.43(m，1H，NH)，7.87-7.43(m，6H，ArH)，6.65(s，1H，＝CH)，5.52(d，J＝6.4Hz，1H，OH)，4.48-2.75(m，15H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝526[M+H]+
实施例361 N2-(2-氯-5-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺361
在氮气气氛下在RT向3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802544
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(2.5g，5.07mmol)在THF(50mL)中的混合物中先后加入EDCI(1.94g，10.14mmol)、HOBt(1.03g，7.61mmol)、DIPEA(5mL)和(S)-1-氨基-丙-2-醇(0.57g，7.61mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释。将所得的析出物用水和EtOAc洗涤，得到8-溴-N-(2-氯-5-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802545
-2-甲酰胺(2.0g，收率72％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.62-6.60(m，8H，NH，ArH)，4.77(d，J＝4.8Hz，1H，OH)，4.18(宽单峰，2H，CH2)，3.79-3.75(m，1H，CH)，3.31(s，3H，NCH3)，3.19(宽单峰，2H，CH2)，2.94(宽单峰，2H，CH2)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。LC-MS：(ESI，m/z)＝549[M+H]+
将8-溴-N-(2-氯-5-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802546
-2-甲酰胺(500mg，1.00mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、Xantphos(58mg，0.01mmol)、MeNH2·HCl(101mg，1.50mmol)和Na2CO3(318mg，3.00mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，用水稀释。将所得的析出物用水和DCM洗涤，干燥，得到361(158.9mg，收率30％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63-7.43(m，8H，NH，ArH)，6.62(s，1H，＝CH)，4.77(d，J＝4.0Hz，1H，OH)，4.18(宽单峰，2H，CH2)，3.78-3.76(m，1H，CH)，3.32(s，3H，NCH3)，3.24(宽单峰，2H，CH2)，2.98(宽单峰，2H，CH2)，2.75(d，J＝4.4Hz，3H，NCH3)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。LC-MS：(ESI，m/z)＝528[M+H]+，550[M+Na]+
实施例362 1-(3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮362
将化合物435(150mg，0.3mmol)在THF中溶解，并加入DIPEA。将乙酰氯逐滴加至溶液中。加入后，将反应混合物进一步在RT搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并在DCM中溶解。将有机层经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到362(15mg，10％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36(s，1H)，8.02-7.92(m，1H)，7.83(t，J＝8.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38-4.35(m，2H)，4.25-4.16(m，4H)，3.74(s，1H)，3.24(s，2H)，1.89(s，3H)。ESI-MS：m/z＝495[M+H+]
实施例363{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-胺363
将氮杂环丁烷-3-基-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-胺(452mg，1.0mmol)、甲磺酰氯(136mg，1.2mmol)、DIPEA(260mg，2.0mmol)在THF(10mL)中溶解。将反应混合物在RT搅拌1小时。LC-MS表明反应完成。向反应混合物中，加入20mL水，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩干燥。将粗物质经制备性HPLC纯化，得到363(57.2mg，收率：11％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.50(s，1H)，8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.15(s，1H)，6.99(s，1H)，6.72(d，J＝4.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)，3.33(s，2H)，3.15(s，2H)，2.75(s，6H)。ESI-MS：m/z＝531[M+H+]
实施例364 N-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)-N-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-乙酰胺364
将化合物435(150mg，0.3mmol)在THF中溶解，并加入DIPEA。将乙酰氯逐滴加至溶液中。加入后，将反应混合物进一步在RT搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并在DCM中溶解。将有机层经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC纯化(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到364(20mg，收率：12％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.26(t，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.28-4.24(m，4H)，4.03(t，J＝8.4Hz，1H)，3.96(t，J＝9.6Hz，1H)，3.56-3.53(m，1H)，3.08(s，1H)，3.24(s 2H)，1.91(s，3H)，1.58(s，3H)。ESI-MS：m/z＝536[M+H+]
实施例365 4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2，8-二羧酸2-{[2-氯-5-((R)-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-甲基-酰胺}8-甲基酰胺365
在氮气气氛下在RT向3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802561
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(3g，6.09mmol)在THF(50mL)中的混合物中先后加入EDCI(2.34g，12.18mmol)、HOBt(1.23g，9.13mmol)、DIPEA(5mL)和(R)-1-氨基-丙-2-醇(0.69g，9.13mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释。将所得的析出物用水和EtOAc洗涤，得到8-溴-N-(2-氯-5-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802562
-2-甲酰胺(2.7g，收率81％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.62(t，J＝5.2Hz，1H，NH)，8.11-6.11(m，7H，ArH)，4.77(d，J＝4.4Hz，1H，OH)，4.18(宽单峰，2H，CH2)，3.81-3.75(m，1H，CH)，3.32(s，3H，NCH3)，3.19(宽单峰，2H，CH2)，2.94(宽单峰，2H，CH2)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。LC-MS：(ESI，m/z)＝549[M+H]+
将8-溴-N-(2-氯-5-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802563
-2-甲酰胺(500mg，1.00mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol)、Xantphos(58mg，0.01mmol)、MeNH2·HCl(101mg，1.50mmol)和Na2CO3(318mg，3.00mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，用水稀释。将所得的析出物用水和DCM洗涤，将粗产物经制备性HPLC纯化，得到365(52.3mg，收率10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63-7.43(m，8H，NH，ArH)，6.61(s，1H，＝CH)，4.78(brs，1H，OH)，4.20(brs，2H，CH2)，3.80-3.79(m，1H，CH)，3.35-2.66(m，10H，CH3，CH2)，2.98(brs，2H，CH2)，2.75(d，J＝4.4Hz，3H，NCH3).，1.07-0.97(m，3H，CH3)。LC-MS：(ESI，m/z)＝528[M+H]+
实施例366 1-(4-{2-[5-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇366
类似于在一般操作C中所述的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇反应。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到366。LCMS：536.1.
实施例367 1-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇367
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇反应。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到367。LCMS：451.1
实施例368 1-{4-[2-(5-氨基-2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇368
类似于在一般操作C中所述的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇反应。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到368。LCMS：466.2.
实施例369 9-[1-((R)-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺369
按照对277的方法，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺(418mg，1.02mmol)和(R)-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(307.4mg，1.22mmol)反应，得到369(44.8mg，10％的收率，M+1457.1)。
实施例370 5-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑370
按照对419的方法，将5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802571
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑(313.4mg，0.803mmol)在N，N-二甲基乙酰胺中溶解并用氮气吹洗。加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(32.8mg，0.04mmol)和碘化亚铜(I)(15.3mg，0.08mmol)。氮气鼓泡10分钟。加入(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)(279.8mg，0.80mmol)在2.8mL DMA中的溶液。在80℃加热过夜。经LCMS证实反应完成。将反应混合物用1M HCl稀释并将3-(2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802581
-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱法纯化(0至50％乙酸乙酯/己烷)。真空浓缩并将残留物重新在10mL 1，4-二噁烷中溶解。加入5mL 4N HCl在二噁烷中的溶液并搅拌2小时。经LCMS证实脱保护完成。真空浓缩并经HPLC纯化，得到370(33.3mg，11％的收率，M＝1367.1)
实施例371 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺371
按照对319的方法，使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和溴乙酰胺在DMF中反应，得到371(111mg，53％)。LCMS：RT＝6.96分钟，[M+H]+＝425。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.31(1H，d，J＝2.35Hz)，7.90(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.28，2.36Hz)，7.03(1H，d，J＝8.26Hz)，7.01-6.85(1H，m)，5.91-5.83(1H，m)，5.41(1H，s)，4.37(2H，t，J＝5.06Hz)，3.89(2H，t，J＝7.36Hz)，3.81-3.73(1H，m)，3.43-3.34(4H，m)，3.22(2H，s)，1.63(6H，d，J＝6.65Hz)
实施例372 9-[1-(2，4-二氟-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环372
将9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.18g，0.49mmol)、2，4-二氟苯甲醛(64μL，0.59mmol)和
Figure BPA00001563301802582
分子筛在氯仿(7mL)中的混合物加热至回流且保持3.5小时。冷却后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g，2.36mmol)并将混合物在RT搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液并分离各相。将水相用10％MeOH/DCM(x4)萃取并将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，50-100％EtOAc/环己烷)，得到372(122mg，50％)。LCMS：RT＝8.65分钟，[M+H]+＝494。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.31(1H，d，J＝2.33Hz)，7.90(1H，s)，7.33(1H，q，J＝7.71Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.27，2.33Hz)，7.01(1H，d，J＝8.26Hz)，6.86-6.74(2H，m)，5.94-5.84(1H，m)，4.37(2H，t，J＝5.06Hz)，3.83-3.73(3H，m)，3.68(2H，s)，3.39(2H，t，J＝5.07Hz)，3.29-3.23(2H，m)，1.61(6H，d，J＝6.65Hz)
实施例373 9-[1-(2-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环373
按照对372的方法，将9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.18g，0.49mmol)和2-氯苯甲醛的混合物反应，得到373(123mg，51％)。LCMS：RT＝8.80分钟，[M+H]+＝492/494。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.34(1H，d，J＝2.34Hz)，7.90(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.55Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.76，1.47Hz)，7.24-7.13(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.25Hz)，5.95-5.82(1H，m)，4.40-4.34(2H，m)，3.90-3.83(2H，m)，3.85-3.76(3H，m)，3.42-3.36(2H，m)，3.35-3.28(2H，m)，1.60(6H，d，J＝6.65Hz)
实施例374 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-吡咯烷-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环374
按照对375的方法，将3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用酸处理。将粗产物通过用含有几滴MeOH的EtOAc研磨进行纯化，得到374，其为淡棕色固体(5.8mg，34％)。LCMS：RT＝7.68分钟，[M+H]+＝382。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：9.11(2H，s)，8.27(1H，d，J＝8.21Hz)，8.05(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝8.26，1.86Hz)，7.03(1H，d，J＝1.80Hz)，5.81-5.71(1H，m)，4.35-4.29(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝11.24，8.03Hz)，3.45-3.31(4H，m)，3.23-3.12(1H，m)，3.11-2.99(1H，m)，2.37-2.27(1H，m)，1.97-1.85(1H，m)，1.49(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例375 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环375
按照对235的方法，使4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯和1∶3比例的TFA∶DCM反应，得到375，其分离为棕色固体(2.18g，87％)。LCMS：RT＝2.90分钟，[M+H]+＝396
可供选择地，向4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(470mg，0.95mmol)在MeOH(10mL)中的悬浮液中，加入1M HCl在乙醚中的溶液(1.9mL，1.90mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后将挥发物真空除去。将所得的残留物在乙醚(20mL)中搅拌20分钟，然后将固体滤出并进一步用MeOH和乙醚的混合物研磨得到375，其为白色固体(104mg，28％)。LCMS：RT＝7.82分钟，[M+H]+＝396。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.86(2H，s)，8.26(1H，d，J＝8.20Hz)，8.05(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.26，1.83Hz)，6.87(1H，d，J＝1.78Hz)，5.81-5.71(1H，m)，4.31(2H，t，J＝5.01Hz)，3.37(2H，t，J＝5.01Hz)，3.30(2H，d，J＝12.46Hz)，2.93(2H，d，J＝11.52Hz)，2.84-2.75(1H，m)，1.92-1.75(4H，m)，1.49(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例376 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙醇376
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(110mg，0.22mmol)在MeOH(3mL)和DCM(3mL)中的溶液用4N HCl/二噁烷(2mL，8mmol)处理并将混合物留置静置3小时，然后真空浓缩。将所得的残留物用乙醚研磨并真空干燥。进一步经快速色谱法纯化(SiO2，0-10％2N NH3/MeOH在DCM中的溶液)，得到376(29mg，32％)。LCMS：RT＝6.96分钟，[M+H]+＝412。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.31(1H，d，J＝2.34Hz)，7.90(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.27，2.35Hz)，7.01(1H，d，J＝8.26Hz)，5.94-5.84(1H，m)，4.40-4.34(2H，m)，3.89-3.83(2H，m)，3.84-3.72(1H，m)，3.59-3.54(2H，m)，3.41-3.36(2H，m)，3.28-3.21(2H，m)，2.71-2.66(2H，m)，1.62(6H，d，J＝6.65Hz)。未观察到一个可交换的质子。
实施例377 1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙-2-醇377
将高氯酸锂(52mg，0.49mmol)加至THF(5mL)中，接着加入1，2-环氧-2-甲基丙烷(0.43mL，4.9mmol)，并将混合物搅拌10-15分钟得到澄清的溶液。加入9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.18g，0.49mmol)并将反应混合物搅拌72小时，然后真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-10％MeOH/EtOAc)并将所得的固体用乙醚萃取几次。将乙醚萃取物真空浓缩，得到377(77mg，97％)。LCMS：RT＝7.45分钟，[M+H]+＝440。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.28(1H，d，J＝2.34Hz)，7.90(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.29，2.35Hz)，7.02(1H，d，J＝8.27Hz)，5.93-5.83(1H，m)，4.40-4.34(2H，m)，4.04-3.95(2H，m)，3.89-3.79(1H，m)，3.46-3.36(4H，m)，2.55(2H，s)，1.63(6H，d，J＝6.64Hz)，1.15(6H，s)。未观察到一个可交换的质子。
实施例378 (S)-2-羟基-1-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮378
按照358的方法，使用L-(+)-乳酸代替D-(-)-乳酸得到378，其分离为白色固体(126mg，63％)。LCMS：RT＝11.58分钟，[M+H]+＝468。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.19(1H，d，J＝2.29Hz)，8.06(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8.33Hz)，6.96(1H，d，J＝8.24Hz)，5.79-5.69(1H，m)，4.80(1H，s)，4.51-4.37(2H，m)，4.33-4.27(2H，m)，4.16-3.98(1H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.16-3.02(1H，m)，2.84-2.75(1H，m)，2.71-2.59(1H，m)，1.84(2H，d，J＝12.53Hz)，1.57-1.47(8H，m)，1.20-1.14(3H，m)
实施例380 2-甲基-1-(4-{2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙-2-醇380
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到380。MS(ESI+)506.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3，1H)，8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.32(d，J＝1.7，1H)，5.47-5.35(m，1H)，4.72(s，1H)，4.39(t，J＝4.9，2H)，4.04(s，2H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.28(s，3H)，2.22-1.98(m，6H)，1.10(s，6H)
实施例381 (S)-1-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙-2-醇381
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与(S)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到381。MS(ESI+)477.1
实施例382 8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸环己基-(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺382
在RT向8-[2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇)]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(0.211mg，0.546mmol)在DMF(1.7mL)中的充分搅拌的溶液中，加入N1-环己基-N2，N2-二甲基乙-1，2-二胺(0.19mmol)，接着加入DIPEA(0.46ml，2.7mmol)。最后，加入HATU (0.230grams，0.600mmol)并将反应混合物作为浆液在RT加热90分钟。将反应混合物真空浓缩并在大体积的EtOAc中吸收并将有机相用稀碳酸氢盐水溶液、水、然后盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后浓缩为残留物。将粗物质经制备性RP-HPLC纯化，得到382，其为低压冻干的固体。MS：(ESI+)＝558.3
实施例383 N2-(2-氯-5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802621
-2，8-二甲酰胺383
在氮气气氛下在RT向3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802622
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(3g，6.09mmol)在THF(50mL)中的混合物中先后加入EDCI(2.34g，12.18mmol)、HOBt(1.23g，9.13mmol)、DIPEA(5mL)和2-(甲基氨基)乙醇(0.69g，9.13mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释。将所得的析出物用水和EtOAc洗涤，得到8-溴-N-(2-氯-5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802623
-2-甲酰胺(2.8g，收率：87％)。LC-MS：(ESI，m/z)＝549[M+H]+
将8-溴-N-(2-氯-5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802624
-2-甲酰胺(400mg，0.76mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、Xantphos(44mg，0.076mmol)、MeNH2·HCl(77mg，1.14mmol)和Na2CO3(242mg，2.28mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物经柱色谱法纯化(EtOAc∶MeOH＝10∶1)，得到383(87.2mg，收率：22％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.72-7.43(m，6H)，6.73(s，1H)，4.89-4.76(m，1H)，4.20-4.04(m，2H)，3.60-2.66(m，15H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝528[M+H]+
实施例384 N2-(2-氯-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802625
-2，8-二甲酰胺384
将8-溴-N-(2-氯-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802626
-2-甲酰胺(400mg，0.73mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.037mmol)、Xantphos(42mg，0.073mmol)、MeSO2(CH2)2NH2·HCl(175mg，1.095mmol)和Na2CO3(232mg，2.19mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物在硅胶上经快速柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝20∶1作为洗脱溶剂)，得到白色固体，将其用MeOH洗涤并干燥，得到384(206.7mg，收率46％)。1HNMR(DMSO，400MHz)：δ8.74(t，J＝5.6Hz，1H，NH)，7.87-6.61(m，7H，ArH)，5.75(d，J＝6.0Hz，1H，OH)，4.48-2.99(m，19H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝618[M+H]+
实施例385 N2-(2-氯-5-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺385
将2-(3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802632
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酰氨基)乙酸乙酯(400mg，0.69mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、Xantphos(40mg，0.069mmol)、MeSO2CH2CH2NH2·HCl(165mg，1.04mmol)和Na2CO3(219mg，2.07mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物经柱色谱法纯化(EtOAc∶MeOH＝10∶1)，得到385(76.8mg，收率：18％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.70(t，J＝5.6Hz，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07-7.41(m，6H)，6.57(s，1H)，4.72(s，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，3.63-2.95(m，16H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝606[M+H]+
实施例386 N2-(2-氯-5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802633
-2，8-二甲酰胺386
将8-溴-N-(2-氯-5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802634
-2-甲酰胺(400mg，0.76mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、Xantphos(44mg，0.076mmol)、MeSO2CH2CH2NH2·HCl(181mg，1.14mmol)和Na2CO3(242mg，2.28mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物经柱色谱法纯化(EtOAc∶MeOH＝10∶1)，得到386(56.9mg，收率：12％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.71(t，J＝5.6Hz，1H)，7.71-7.41(m，6H)，6.70(s，1H)，4.83-4.73(m，1H)，4.18-4.15(m，2H)，3.64-2.88(m，19H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝620[M+H]+
实施例387 N2-(2-氯-5-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802635
-2，8-二甲酰胺387
将8-溴-N-(2-氯-5-((R)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802641
-2-甲酰胺(500mg，0.91mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、Xantphos(53mg，0.091mmol)、MeSO2(CH2)2NH2·HCl(218mg，1.36mmol)和Na2CO3(289mg，2.73mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物经制备性TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1作为洗脱溶剂)，得到387(101.5mg，收率18％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.73(s，1H，NH)，8.60(s，1H，NH)，8.12-7.45(m，6H，ArH)，6.61(s，1H，＝CH)，4.76(d，J＝4.8Hz，1H，OH)，4.20(宽单峰，2H，CH2)，3.80-3.77(m，1H，CH)，3.67-2.98(m，14H，CH3，CH2)，1.06(t，J＝5.2Hz，3H，CH3)。LC-MS：(ESI，m/z)＝542[M+Na]+
实施例388 (S)-1-(4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙-1-酮388
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.32mmol)、HATU(244mg，0.64mmol)和DIPEA(165mg，1.28mmol)在DMF(5mL)中溶解。将反应混合物在RT搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。向反应混合物中，加入水(15mL)，出现一些固体。将其过滤，并收集固体且直接在下一步中使用(140mg收率：60％)。将上述残留物(140mg，0.21mmol)在5ml THF中溶解，然后在0℃逐滴加入NaOH(18mg，0.42mmol)在5mL水中的溶液。将反应混合物缓慢温热至RT并在RT搅拌1小时。蒸发除去大部分THF，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩干燥，得到388(45mg，收率：40％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.08(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.24-7.02(m，4H)，6.54-6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.24-4.22(m，2H)，3.82-3.76(m，3H)，3.52-3.50(m，4H)，3.43-3.41(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)，1.40-1.38(m，6H)。ESI-MS：m/z＝539[M+H+]
实施例389 (S)-1-(3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基-丙-1-酮389
将化合物435(150mg，0.31mmol)、(S)-2-(苄基氧基羰基氧基)丙酸、EDCI(127mg，0.61mmol)、HOBt(83mg，0.61mmol)和DIPEA(240mg，1.86mmol)在DMF(10mL)中溶解。将反应混合物在约-5℃搅拌1小时。LC-MS表明反应完成。向反应混合物中，加入20mL水，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩干燥，并经制备性TLC纯化，得到110mg Cbz保护的389。
将上述Cbz保护的389中间体(110mg，0.17mmol)在THF(5mL)中溶解，然后在0℃逐滴加入NaOH(13mg，0.34mmol)在5mL水中的溶液。将反应混合物缓慢温热至RT并在RT搅拌1小时。将其蒸发除去大部分THF，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩干燥并经制备性HPLC纯化，得到44mg 389(收率＝50％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.09-6.88(m，4H)，6.28-6.25(m，1H)，4.56-4.41(m，5H)，4.19-4.17(m，2H)，3.92-3.91(m，2H)，3.55-3.48(m，1H)，3.06-3.02(m，2H)，1.35-1.25(m，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝525[M+H]+
实施例390 9-[(3R，5S)-4-(2，2-二氟-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环390
将化合物391(120mg，0.21mmol)在四氢呋喃(5mL)中溶解，在0℃逐滴加入硼烷/二甲基硫醚(10mol/L，2mL)，30分钟后混合物的温度温热至约25℃并搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入15ml甲醇，然后加入5ml浓HCl，将混合物在RT搅拌2小时。将混合物浓缩除去甲醇和二甲基硫醚。将残留物在二氯甲烷中溶解，用水洗涤，将有机层浓缩干燥并将粗物质经制备性TLC纯化，得到65mg 390。收率：56％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01(s，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.09-6.98(m，4H)，6.45-6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，5.92(t，J＝60.0Hz，1H)，4.18-4.16(m，2H)，3.84-3.81(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.53-2.50(m，2H)，1.12-1.11(m，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝559[M+H]+
实施例391 1-((2R，6S)-4-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-2，2-二氟-乙酮391
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(200mg，0.4mmol)在10ml THF中溶解。然后将混合物在约-15℃搅拌5分钟，接着逐滴加入吡啶(1mL)。5分钟后，将二氟-乙酰氯(过量)对反应混合物鼓泡约2分钟。反应混合物的温度缓慢温热至环境温度并搅拌约1小时。向反应混合物中，加入饱和碳酸氢钠并用DCM萃取，将有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩干燥，得到391。HPLC表明纯度高于95％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.19-7.00(m，4H)，6.50-6.48(m，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.23-4.16(m，4H)，3.91-3.88(m，1H)，3.07-2.89(m，4H)，1.36-1.31(m，6H)。LC-MS(ESI)：m/z＝573[M+H]+
实施例392 N-(2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-乙基)-乙酰胺392
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)、N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺(147mg，1.44mmol)、Xphos(69mg，0.144mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物加至MW管中。将混合物用氮气鼓泡约2分钟，加入tBuONa(142mg，1.44mmol)，并用氮气鼓泡另外的2分钟。将混合物在微波辐射下在120℃搅拌45分钟。将混合物经硅藻土过滤，将滤液浓缩干燥并经制备性TLC(纯EtOAc)和制备性HPLC纯化，得到56mg 392(收率＝16％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.19-6.99(m，4H)，6.25-6.17(m，2H)，4.55(s，1H)，4.18-4.16(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)，1.80-1.79(m，1H)。ESI-MS：m/z＝483[M+H+]
实施例393 1，1-二甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基胺393
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与{1，1-二甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯反应，得到[1，1-二甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI+)590.2.
向含有[1，1-二甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.175g，0.000297mol)在二氯甲烷(1.1mL，0.017mol)中的溶液的圆底烧瓶中，加入三氟乙酸(1.3mL，0.017mol)。将溶液在RT搅拌直到CO2释放停止(30分钟)。将溶剂真空除去并经反相HPLC纯化，得到393(21.8mg)，其为白色固体。MS(ESI+)490.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝9.7，1H)，8.29(s，1H)，8.26(d，J＝8.3，1H)，7.98(s，1H)，7.49(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.37(d，J＝1.7，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，3.47(t，J＝5.0，2H)，2.86(s，2H)，1.50(s，6H).
实施例394 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-乙醇394
在0℃向9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.20g，0.54mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中，加入2-氯乙磺酰氯(65μL，0.6mmol)并将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并进一步加入2-氯乙磺酰氯(130μL)并将反应混合物在RT搅拌18小时。加入氢氧化钠水溶液(8M，3.38mL，27mmol)并将混合物在40℃加热18小时然后真空浓缩。将所得的残留物用10％MeOH/DCM萃取几次并将合并的萃取物真空浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-20％MeOH/DCM)，接着经制备性HPLC纯化(Gemini C18柱，梯度5-95％MeOH在H2O中+0.1％HCO2H)，得到394(58mg，23％)。LCMS：RT＝8.45分钟，[M+H]+＝476。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6，80℃)：8.22(1H，d，J＝2.31Hz)，8.01(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.34，2.39Hz)，7.08(1H，d，J＝8.32Hz)，5.81-5.73(1H，m)，4.53(2H，s)，4.37(2H，t，J＝5.09Hz)，4.22(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.26Hz)，3.43(2H，t，J＝5.09Hz)，2.79(2H，t，J＝6.37Hz)，1.59(6H，d，J＝6.61Hz)。未观察到一个可交换的质子。
实施例395 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环395
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环375盐酸盐(141mg，0.33mmol)在DCM(3.3mL)中的悬浮液中，加入三乙胺(0.16mL，1.14mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(30μL，0.39mmol)并将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并进一步加入三乙胺(45μL)和甲磺酰氯(30μL)并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入水并分离各相。将水层用DCM(x2)萃取并将合并的有机萃取物用10％枸橼酸水溶液、接着饱和碳酸氢钠水溶液、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-20％EtOAc/DCM)。将所得的固体在环己烷中悬浮并经过滤收集，得到395，其为白色固体(78mg，50％)。LCMS：RT＝11.69分钟，[M+H]+＝474。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.31(1H，d，J＝8.19Hz)，7.90(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.23，1.88Hz)，6.90(1H，d，J＝1.84Hz)，5.93-5.85(1H，m)，4.39(2H，t，J＝5.03Hz)，3.93(2H，d，J＝11.84Hz)，3.39(2H，t，J＝5.04Hz)，2.81-2.70(5H，m)，2.60(1H，tt，J＝12.04，3.68Hz)，1.97(2H，d，J＝13.31Hz)，1.89-1.76(2H，m)，1.61(6H，d，J＝6.63Hz)
实施例396 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环396
按照395的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-吡咯烷-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环盐酸盐和甲磺酰氯反应，得到396，其分离为淡橙色固体(28mg，48％)。LCMS：RT＝11.27分钟，[M+H]+＝460。1HNMRδ(ppm)(CDCl3)：8.33(1H，d，J＝8.21Hz)，7.90(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.24，1.91Hz)，6.94(1H，d，J＝1.87Hz)，5.93-5.83(1H，m)，4.42-4.36(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝9.53，7.31Hz)，3.61(1H，ddd，J＝9.97，8.27，3.30Hz)，3.50-3.31(5H，m)，2.86(3H，s)，2.41-2.32(1H，m)，2.15-2.03(1H，m)，1.61(6H，d，J＝6.63Hz)
实施例397 2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮397
按照对318的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐31和羟乙酸反应。经反相制备性HPLC纯化(Gemini C18柱，梯度5-98％MeOH在H2O中+0.1％HCO2H)，得到397，其为白色固体(46mg，27％)。LCMS：RT＝10.33分钟，[M+H]+＝426。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.30(1H，d，J＝8.20Hz)，8.05(1H，s)，7.20-7.15(1H，m)，7.01(1H，d，J＝1.82Hz)，5.82-5.72(1H，m)，4.88-4.81(1H，m)，4.55-4.46(1H，m)，4.34-4.29(2H，m)，4.30-4.17(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝9.24，5.41Hz)，3.90(2H，d，J＝5.77Hz)，3.89-3.77(2H，m)，3.41-3.35(2H，m)，1.49(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例398 (R)-2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮398
按照对318的方法，使9-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和D-乳酸钠在DMF中反应。经快速色谱法纯化后，出现标题化合物的乳酸酯副产物。将混合物(0.11g，0.2mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中溶解并用1M氢氧化钠水溶液(0.2mL，0.2mmol)处理。将反应混合物搅拌2小时然后用EtOAc和水稀释。将水相用EtOAc(x2)萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。进一步真空干燥，得到398(90mg，36％)。LCMS：RT＝10.71分钟，[M+H]+＝440。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.37(1H，s)，7.90(1H，s)，7.20-7.12(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.28，5.28Hz)，5.85-5.76(1H，m)，4.64-4.30(4H，m)，4.25-4.10(3H，m)，3.98-3.87(1H，m)，3.45-3.35(2H，m)，1.62(6H，d，J＝6.65Hz)，1.33(3H，dd，J＝11.04，6.67Hz)。未观察到一个可交换的质子。
实施例399 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环399
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-(吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应，得到399(0.078g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(d，J＝2.4，1H)，8.41(d，J＝2.2，1H)，8.08(d，J＝24.7，1H)，7.78(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.52(dd，J＝8.4，2.5，1H)，7.13(d，J＝8.4，1H)，6.57(d，J＝8.7，1H)，5.79(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.35(dd，J＝39.9，34.8，2H)，3.65-3.37(m，6H)，2.11-1.80(m，4H)，1.58(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 459.2(M+H)
实施例400 1-异丙基-5-{8-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺400
类似于在一般操作C中所述的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺与1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到400。LCMS：478.2
实施例401 8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺401
按照实施例267，使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基乙基)-异丙基酰胺和2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇反应，得到401。MS：(ESI+)＝471.2
实施例402 9-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环402
按照实施例128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-氟-5-甲基吡啶-3-基硼酸反应，得到402(0.054g，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(t，J＝2.0，1H)，8.11(s，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.60(d，J＝8.5，1H)，7.21(d，J＝8.4，1H)，5.82(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.44(t，J＝4.9，2H)，3.49(t，J＝4.9，2H)，2.37(s，3H)，1.54(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 422.1(M+H)
实施例403 2-{4-[2-(5-氨基-2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇403
类似于在一般操作C中所述的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺与1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应。Suzuki偶联之后，通过将2N HCl加至粗制的反应混合物中来完成四氢吡喃基醚的脱保护。经反相HPLC纯化，得到403，其为无色固体(16mg)。LCMS：438.1
实施例404 1-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇404
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与1-甲氧基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇反应。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到404。LCMS：481.2.
实施例405 2-(2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-咪唑-1-基)-N-甲基-乙酰胺405
按照355的方法，使2-[2-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-咪唑-1-基]-N-甲基-乙酰胺和2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在Suzuki钯条件下反应，得到405 MS：(ESI+)＝497.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93(s，0H)，7.38(d，J＝0.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.05(d，J＝0.8Hz，0H)，5.23(s，1H)，4.72(s，1H)，4.34(t，J＝5.0Hz，1H)，4.04(s，1H)，2.66(t，J＝4.4Hz，2H)，1.08(s，6H)
实施例406 8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环406
类似于在一般操作C中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应。使用三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液完成叔丁氧基羰基保护基团的除去。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到406。LCMS：448.2
实施例407 2-(5-氨基-2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-羧酸(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-酰胺407
类似于在一般操作F中所述的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺与1-甲基-3-氨基氮杂环丁烷盐酸盐反应，经反相HPLC纯化后，得到407(15mg)。LCMS：440.1
实施例408 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环408
按照一般操作G：与芳基溴进行Stille偶联，将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27在3ml乙腈中的溶液脱气并用150mg 1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑处理。加入四(三苯基膦)钯(0)(12mg)并将反应混合物在微波反应器中在140℃加热25分钟。浓缩并经反相HPLC纯化，得到408，其为无色固体(23mg，44％)。LCMS：393.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，5.84(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.44(t，J＝5.0Hz，2H)，1.56(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例409 8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(2-羟基-乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺409
按照实施例382的方法，在RT向8-[2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇)]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸在DMF中的充分搅拌的溶液中，加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇，接着加入DIPEA和HATU得到409。MS：(ESI+)＝513.2
实施例410 8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(2-羟基-乙基)-酰胺410
按照实施例382的方法，在RT向8-[2-甲基-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-醇)]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸在DMF中的充分搅拌的溶液中，加入1-(4-(2-羟基乙基氨基)哌啶-1-基)乙醇，接着加入DIPEA和HATU得到410。MS：(ESI+)＝554.2
实施例411 1-{4-[2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇411
按照355的方法，使2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-2-基)-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在Suzuki钯条件下反应，得到411。MS：(ESI+)＝463.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.45(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.16-6.06(m，1H)，4.72(s，1H)，4.36(t，J＝5.0Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.98(t，J＝8.2Hz，2H)，3.82-3.76(m，2H)，1.10(s，6H)
实施例412 2-甲基-2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙基胺412
在氮气下在0℃向2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-异丁酰胺(0.182g，0.000361mol)在四氢呋喃(5.864mL，0.07229mol)中的溶液中，逐滴加入四氢化铝锂(1M在THF中，1.44mL，0.00145mol)。将反应混合物在RT搅拌6小时。将反应混合物用饱和Na2SO4淬灭直到不再观察到氢气释放。加入MgSO4并将溶液过滤并用大量的二氯甲烷淋洗。将混合物浓缩并经反相HPLC纯化，得到412(12.8mg)，其为无色固体。MS(ESI+)490.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.29(s，1H)，8.26(d，J＝8.3，1H)，7.98(s，1H)，7.49(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.37(d，J＝1.7，1H)，5.86(q，J＝8.7，2H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，3.47(t，J＝5.0，2H)，2.86(s，2H)，1.50(s，6H)
实施例413 2-羟基-1-[3-(2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-咪唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙-1-酮413
将化合物411(0.110g，0.000238mol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.72mL，0.0480mol)中溶解并先后用N，N-二-异丙基乙基胺(0.248mL，0.00143mol)、乙酸(0.0270mL，0.000476mol)、然后N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.108g，0.000285mol)处理。在RT搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物经rHPLC纯化，得到413。MS：(ESI+)＝535.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(d，J＝5.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18(d，J＝1.0Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.15(s，1H)，4.91(dd，J＝17.5，8.2Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.51(dd，J＝16.3，10.1Hz，2H)，4.36(t，J＝5.6Hz，2H)，4.20(d，J＝6.5Hz，2H)，3.39(t，J＝5.1Hz，2H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H)，1.09(s，6H)
实施例414 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙基胺414
将甲磺酰氯(0.055mL，0.74mmol)加至2-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙醇(201mg，0.48mmol)在冷的二氯甲烷(3mL)中的溶液中。15分钟后，加入饱和碳酸氢钠并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物浓缩并将残留物在2ml DMSO中溶解。加入叠氮化钠(62mg)并将混合物在70℃加热过夜。将水相用EtOAc萃取，得到粗制的叠氮化物。将叠氮化物在THF和水(3mL，0.5mL)中溶解并将反应混合物用三苯基膦(250mg，0.95mmol)处理。在50℃保持8小时后，将反应混合物浓缩并将残留物经反相HPLC纯化，得到414，其为无色固体(160mg，80％)。LCMS：422.1
实施例415 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-5-甲基-1H-吡啶-2-酮415
按照实施例330的方法，将9-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环402用HCl在DME中的水溶液处理得到415(0.038g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.58(s，1H)，8.94(d，J＝2.3，1H)，8.10(s，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.58(d，J＝2.5，1H)，7.17(s，1H)，7.10(s，1H)，7.07(d，J＝8.5，1H)，5.90(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.46(t，J＝4.9，2H)，2.09(s，3H)，1.56(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 420.1(M+H)
实施例416 1-[3-(2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-咪唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酮416
将化合物411(0.110g，0.000238mol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.72mL，0.0480mol)中溶解并先后用N，N-二异丙基乙基胺(0.248mL，0.00143mol)、乙酸(0.0270mL，0.000476mol)、然后N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.108g，0.000285mol)处理。在RT搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物经rHPLC纯化，得到416。MS：(ESI+)＝505.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.43(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝1.1Hz，1H)，6.24-6.13(m，1H)，4.78-4.66(m，2H)，4.51-4.39(m，2H)，4.36(t，J＝5.5Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.39(t，J＝5.1Hz，2H)，1.84(s，3H)，1.10(s，6H).
实施例417 2-甲基-1-{4-[2-(2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇417
按照对114的方法，使8-溴-2-(2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到417。MS(ESI+)500.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56-8.52(d，J＝4.2，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，J＝8.3，1H)，7.92(s，1H)，7.78(td，J＝7.7，1.8，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.24(d，J＝1.7，1H)，7.16(d，J＝7.9，1H)，6.17(s，2H)，4.71(s，1H)，4.34(t，J＝5.0，2H)，4.03(s，2H)，3.41(t，J＝5.0，2H)，1.09(s，6H)
实施例418 {5-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基}-甲醇418
按照对114的方法，使(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲醇与2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1，3a-二氮杂-苯并[e]甘菊环反应，得到418。MS(ESI+)423.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝8.3，1H)，8.11(s，1H)，7.33(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.17(d，J＝1.8，1H)，7.05(s，1H)，5.92-5.78(m，1H)，5.32(t，J＝5.3，1H)，4.55(d，J＝5.0，2H)，4.42(t，J＝5.0，2H)，3.72(s，3H)，3.47(t，J＝5.0，2H)，1.56(d，J＝6.6，6H)
实施例419 5-(8-(氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑419
将5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802751
-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(300mg，0.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺中溶解并用氮气吹洗。加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(30mg，0.04mmol)和碘化亚铜(I)(10mg，0.08mmol)。氮气鼓泡10分钟。加入(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)(230mg，0.65mmol)在2.3mLDMA中的溶液。在80℃加热过夜。经LCMS证实反应完成。将反应混合物用1M HCl稀释并将t-Boc保护的中间体3-(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802752
-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱法纯化(0至50％乙酸乙酯/己烷)。真空浓缩并将残留物重新在10mL 1，4-二噁烷中溶解。加入5mL 4N HCl在二噁烷中的溶液并搅拌2小时。经LCMS证实脱保护完成。真空浓缩经HPLC纯化，得到419(21.1mg，7％的收率，M＝1437.1).
实施例420 2-甲基-1-{4-[2-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-丙-2-醇420
按照355的方法，使8-溴-2-(1-氧杂环丁烷-3-基-1H-咪唑-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在Suzuki钯条件下反应，得到420。MS：(ESI+)＝464.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94(d，J＝1.4Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝1.0Hz，1H)，6.38(p，J＝6.8Hz，1H)，5.10(t，J＝7.3Hz，2H)，4.86(t，J＝6.6Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.36(t，J＝5.0Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.38(t，J＝5.0Hz，2H)，1.10(s，6H)
实施例421 1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙-2-醇421
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(250mg，0.52mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中，加入二异丙基乙基胺(110μL，0.62mmol)，接着加入1，2-环氧-2-甲基丙烷(230μL，2.6mmol)并将反应混合物在RT搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-7.5％MeOH/DCM)，得到固体，将其由庚烷重结晶得到421(87mg，38％)。LCMS：RT＝7.41分钟，[M+H]+＝440。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.26(1H，d，J＝8.17Hz)，8.06(1H，d，J＝0.59Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.23，1.81Hz)，7.00(1H，d，J＝1.76Hz)，5.83-5.75(1H，m)，4.32(2H，t，J＝5.03Hz)，4.00(1H，s)，3.65(2H，t，J＝6.98Hz)，3.61-3.51(1H，m)，3.39(2H，t，J＝5.08Hz)，3.14(2H，t，J＝6.52Hz)，2.32(2H，s)，1.51(6H，d，J＝6.59Hz)，1.03(6H，s)
实施例422 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环422
按照对319的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235、三氟甲磺酸三氟乙酯和三乙胺反应，得到422，其分离为白色固体(105mg，52％)。LCMS：RT＝12.34分钟，[M+H]+＝450。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.32(1H，d，J＝8.18Hz)，7.90(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝8.21，1.86Hz)，6.98(1H，d，J＝1.83Hz)，5.93-5.84(1H，m)，4.39(2H，t，J＝5.05Hz)，3.90(2H，t，J＝7.29Hz)，3.82-3.73(1H，m)，3.42-3.33(4H，m)，3.04(2H，q，J＝9.39Hz)，1.61(6H，d，J＝6.63Hz)
实施例423 8-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环423
在氩气下将8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(215mg，0.45mmol)在无水DCE(4.5mL)中的悬浮液用丙酮(49μL，0.67mmol)、接着三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.89mmol)处理。将反应混合物在RT搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和DCM并分离各相。将水相用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用水、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的固体用乙醚研磨，得到423，其为灰白色固体(115mg，63％)。LCMS：RT＝7.44分钟，[M+H]+＝410。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.30(1H，d，J＝8.17Hz)，7.89(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.20，1.83Hz)，6.96(1H，d，J＝1.81Hz)，5.93-5.84(1H，m)，4.38(2H，t，J＝5.05Hz)，3.79(2H，t，J＝7.00Hz)，3.74-3.63(1H，m)，3.39(2H，t，J＝5.06Hz)，3.12(2H，m)，2.38(1H，m)，1.60(6H，d，J＝6.63Hz)，0.97(6H，d，J＝6.21Hz)
实施例424 (S)-3-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙烷-1，2-二醇424
按照322的方法，使8-[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与酸反应，将反应混合物在50℃温热过夜。将粗产物用乙醚研磨得到424(72mg，60％)。LCMS：RT＝7.02分钟，[M+H]+＝442。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：10.50(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.22，5.90Hz)，8.07(1H，s)，7.30-7.22(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝15.00，1.80Hz)，5.81-5.72(1H，m)，4.42-4.22(5H，m)，4.22-4.10(1H，m)，3.76(1H，d，J＝9.24Hz)，3.47-3.22(5H，m)，3.20-3.09(1H，m)，1.51(6H，d，J＝6.59Hz)。一个质子被水峰掩蔽。未观察到两个可交换的质子。
实施例425 (1-氨基-环丙基)-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮425
向(1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羰基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(225mg，0.41mmol)在MeOH(3.1mL)中的悬浮液中，加入4N HCl/二噁烷(1.0mL，4.1mmol)并将反应混合物搅拌18小时。将所得的固体滤出并用乙醚洗涤，之后在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各相并将水相用DCM(x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-8％2N NH3/MeOH在DCM中的溶液)。将所得的固体在乙醚中悬浮并经过滤收集，得到425，其为白色固体(108mg，59％)。LCMS：RT＝7.96分钟，[M+H]+＝451。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.35(1H，d，J＝8.20Hz)，8.02(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.22，1.81Hz)，7.05(1H，s)，5.86-5.78(1H，m)，4.59(2H，t，J＝9.01Hz)，4.40(2H，t，J＝5.07Hz)，4.20(2H，d，J＝7.67Hz)，3.85(1H，t，J＝7.50Hz)，3.44(2H，t，J＝5.08Hz)，2.18(2H，s)，1.58(6H，d，J＝6.59Hz)，1.09-1.06(2H，m)，0.70(2H，q，J＝3.28Hz)
实施例426 4-{8-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-5-异丙基-2-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮426
按照322的方法，使5-异丙基-2-甲基-4-(8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮与酸反应。通过加入乙醚将产物由反应混合物沉淀并经过滤收集，得到426，其为白色固体(8.5mg，当量)。LCMS：RT＝11.47分钟，[M+H]+＝453。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.16(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.26Hz)，7.89(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.26，1.84Hz)，7.23(1H，d，J＝1.81Hz)，4.32(2H，t，J＝5.01Hz)，4.11(2H，t，J＝5.65Hz)，3.90-3.82(1H，m)，3.72(2H，t，J＝5.66Hz)，3.38(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.81Hz)。两个质子被水峰掩蔽。未观察到一个可交换的质子。
实施例427 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙-1-醇427
在0℃在氮气下将2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙酸甲酯(147mg，0.31mmol)在无水THF(5mL)中的溶液用1M LiAlH4在THF中的溶液(0.47mL，0.47mmol)逐滴处理并将混合物搅拌15分钟，然后温热至RT。1.5小时后，将混合物冷却至0℃并通过小心加入水进行淬灭。加入EtOAc并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物在DCM(20mL)中溶解并用4N HCl/二噁烷(1mL)处理。将所得的固体滤出，用乙醚洗涤并干燥，得到427(142mg，当量)。LCMS：RT＝7.54分钟，[M+H]+＝440。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：10.61(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.21Hz)，8.07(1H，s)，7.22-7.16(1H，m)，7.06(1H，d，J＝1.80Hz)，5.81-5.72(1H，m)，4.55(1H，td，J＝10.55，4.79Hz)，4.38-4.26(3H，m)，4.16-3.92(3H，m)，3.46-3.37(5H，m)，1.53-1.48(6H，m)，1.27-1.14(6H，m)
实施例428 2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基氨基}-2-甲基-丙-1-醇428
使实施例356的2-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802781
-2-基氨基)-2-甲基丙-1-醇与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在Suzuki条件下偶联，得到428。收率18％。MS(ESI+)：429.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14-8.04(m，2H)，7.87(s，1H)，7.29(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.17(d，J＝1.8，1H)，7.07(s，1H)，4.97(t，J＝5.6，1H)，4.70(s，1H)，4.26(t，J＝5.0，2H)，4.02(s，2H)，3.58(d，J＝5.6，2H)，3.05(t，J＝5.0，2H)，1.34(s，6H)，1.09(s，6H)
实施例429 1-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2-酮429
步骤1：1-(2-甲基-1-(三苯甲基氨基)丙-2-基)硫脲
由2-甲基丙烷-1，2-二胺和三苯甲基氯制备的2-甲基-N1-三苯甲基丙烷-1，2-二胺(EP1204654)(收率为44％)与苯甲酰基异硫氰酸酯偶联，得到N-(2-甲基-1-(三苯甲基氨基)丙-2-基氨基硫羰基)苯甲酰胺(US2008/45579)，然后将其与氢氧化锂反应，得到1-(2-甲基-1-(三苯甲基氨基)丙-2-基)硫脲。收率79％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.12(m，16H)，6.30(s，1H)，2.38(d，J＝8.3，2H)，2.15(t，J＝8.3，1H)，1.31(s，6H)
步骤2：N2-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺氢溴化物
按照实施例356，使1-(2-甲基-1-(三苯甲基氨基)丙-2-基)硫脲与4，8-二溴-3，4-二氢-2H苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802792
-5-酮在乙醇中的溶液在回流下反应18小时，得到N2-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802793
-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺氢溴化物。收率68％.MS(ESI+)：368.0
步骤3：1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2-酮
按照实施例356，使N2-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301802795
-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺氢溴化物与三光气在四氢呋喃中反应并在硅胶柱上纯化(用50％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱)，得到1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2-酮。收率51％。MS(ESI+)：393.9
步骤4：
使1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2-酮与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在Suzuki条件下偶联，得到429。收率12％。MS(ESI+)：454.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝8.2，1H)，8.10(s，1H)，7.89(s，1H)，7.61(s，1H)，7.35(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.21(d，J＝1.7，1H)，4.71(s，1H)，4.31(t，J＝5.0，2H)，4.03(d，J＝5.6，2H)，3.18(dd，J＝9.3，5.1，3H)，1.72(s，6H)，1.09(s，6H)
实施例430 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环430
按照对114的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27与1-甲磺酰基甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到430。MS(ESI+)471.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(m，2H)，8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.49(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.36(d，J＝1.7，1H)，5.84(m，1H)，5.75(s，2H)，4.40(t，J＝5.0，2H)，3.46(t，J＝5.0，2H)，3.06(s，3H)，1.56(d，J＝6.6，6H)
实施例431 N2-(2-氯-5-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802801
-2，8-二甲酰胺431在氮气气氛下在RT向3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802802
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(3g，6.09mmol)在THF(50mL)中的混合物中先后加入EDCI(2.34g，12.18mmol)、HOBt(1.23g，9.13mmol)、DIPEA(5mL)和2-氨基乙醇(0.56g，9.13mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释。将所得的析出物用水和EtOAc洗涤，得到8-溴-N-(2-氯-5-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802803
-2-甲酰胺(2.52g，收率77％)。LC-MS：(ESI，m/z)＝535[M+H]+
将8-溴-N-(2-氯-5-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802804
-2-甲酰胺(0.5g，0.933mmol)在5ml吡啶中溶解。将混合物在0℃搅拌并逐滴加入乙酸酐(0.2g，2当量)。将其在RT搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并将混合物经DCM萃取。将合并的有机物干燥并真空蒸发得到乙酰化产物2-(3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802805
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酰氨基)乙酸乙酯(0.45g，收率：83％)。LC-MS：(ESI，m/z)＝577[M+H]+
将2-(3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802806
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酰氨基)乙酸乙酯(400mg，0.69mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol)、Xantphos(40mg，0.069mmol)、MeNH2·HCl(70mg，1.04mmol)和Na2CO3(219mg，2.07mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物在10ml THF/H2O＝1∶1中溶解。加入0.14g NaOH。将混合物在RT搅拌过夜。将混合物经DCM萃取并经柱色谱法纯化(EtOAc∶MeOH＝10∶1)，得到431(72.6mg，收率：20％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.39(s，1H)，6.58(s，1H)，4.73(t，J＝5.6Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.50(dd，J＝6.0，10.0Hz，2H)，3.31-3.27(m，5H)，2.94(s，2H)，2.72(d，J＝4.4Hz，3H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝514[M+H]+
实施例432 N2-(2-氯-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802811
-2，8-二甲酰胺432
将8-溴-N-(2-氯-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802812
-2-甲酰胺(400mg，0.70mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.035mmol)、Xantphos(41mg，0.070mmol)、MeSO2(CH2)2NH2.HCl(169mg，1.06mmol)和Na2CO3(224mg，2.11mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热3小时。然后将其过滤并浓缩，将粗产物在硅胶上经快速柱色谱法纯化(石油醚∶EtOAc＝2∶1～1∶5作为洗脱溶剂)，得到白色固体，将其用DCM洗涤并干燥，得到432(121.3mg，收率：27％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.73-6.60(m，8H，NH，ArH)，4.75-3.02(m，18H)。LC-MS：(ESI，m/z)＝638[M+H]+
实施例433 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺433
将3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)在THF(20mL)中溶解，并将LiAlH4加至溶液中。将反应混合物在RT搅拌2小时，过滤，收集溶液，经DCM(10mL)洗涤，并经TLC分离(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到433(128.3mg，收率：51％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36(s，1H)，8.28-7.95(m，2H)，7.75-7.56(m，1H)，7.54(s，1H)，6.98-6.83(m，1H)，6.73-6.55(m，1H)，4.10(m，6H)，3.55(s，1H)，3.48(s，1H)，3.02(t，J＝8.0Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝467[M+H]+
实施例434 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-氧杂环丁烷-3-基-胺434
将化合物134(200mg，0.5mmol)在THF中溶解，并在0℃加入氧杂环丁烷-3-酮(252mg，0.35mmol)。将混合物温热至80℃并在该温度搅拌0.5小时。将其冷却至0℃，加入NaBH(CN)3(67mg，0.6mmol)。然后将混合物温热至80℃并在该温度搅拌另外的0.5小时。将反应混合物过滤，收集溶液。然后将水加至溶液中。将其经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC分离(EtOAc/己烷＝4∶1)，得到434(115mg，收率：50％)。1H MR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.42(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00-7.49(m，4H)，7.12(s，1H)，7.04(d，J＝9.6Hz，1H)，4.85-4.83(m，1H)，4.58-4.38(m，4H)，3.65(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝454[M+H]+
实施例435 氮杂环丁烷-3-基-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-胺435
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(812mg，2.0mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(412mg，2.4mmol)、Pd(OAc)2(45mg，0.20mmol)、Xphos(95mg，2.0mmol)、t-BuONa(460mg，4.0mmol)和二噁烷(4.0mL)加至10ml密封管中，并将混合物在氮气下在112℃微波加热7分钟。将反应混合物过滤，收集溶液并加入水。将混合物经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经柱色谱法纯化(DCM/EtOAc＝10∶1)，得到3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(703mg，收率：64％)。1HNMR(丙酮-d6，400MHz)：δ7.99(s，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.14(s，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.27(d，J＝5.2Hz，1H)，4.29-4.09(m，6H)，3.57(s，1H)，3.02(t，J＝4.8Hz，2H)，1.34(s，9H)。ESI-MS：m/z＝553[M+H+]
将3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(558mg，1.0mmol)在EtOAc(10mL)中溶解。将氯化氢在乙酸乙酯(EtOAc-HCl，10mL)中的溶液逐滴加至溶液中并将反应混合物在RT搅拌2小时。将反应混合物过滤，收集固体，将其用DCM(10mL)洗涤，得到435(0.43g，收率：87％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.14(s，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.38-6.26(m，2H)，4.11-4.09(m，6H)，3.56(s，1H)，3.02(t，J＝4.8Hz，2H)。ESI-MS：m/z＝453[M+H+]
实施例436 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-(6-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环436
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(416mg，1.0mmol)在CH3CN/H2O(3mL)中溶解，将Pd(dppf)2Cl2(58mg，0.10mmol)、Cs2CO3(658mg，2.0mmol)加至10mL密封管中。将反应混合物在氮气下在120℃微波加热20分钟。将反应混合物真空浓缩。将残留物在DCM(20mL)中溶解，经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC分离(EtOAc/己烷＝1∶3)，得到436(300mg，收率：61％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68(s，1H)，8.43-8.34(m，1H)，8.12-8.01(m，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.26(s，1H)，4.39(m，2H)，3.39(s，2H)，3.00(s，2H)，2.41(s，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝492[M+H]+
实施例437 2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-9-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环437
将化合物436(200mg，0.41mmol)在NMP(2mL)中溶解，将N-甲基-哌嗪(82mg，0.82mmol)加至其中。将反应混合物在150℃微波加热90分钟。将反应混合物真空浓缩，在DCM(20mL)中溶解，并将有机层经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC分离(EtOAc/己烷＝1∶3)，得到437(72.1mg，收率：31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.759(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(t，J＝11.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.29-7.19(m，2H)，7.08(d，J＝11.2Hz，2H)，4.36(t，J＝4.8Hz，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.29(s，6H)，2.76(s，3H)，2.32(s，3H)。LC-MS(ESI)：m/z＝572[M+H]+
实施例438 N2-(2-氯-5-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802831
-2，8-二甲酰胺438
将8-溴-N-(2-氯-5-((S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802832
-2-甲酰胺(400mg，0.73mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.037mmol)、Xantphos(42mg，0.073mmol)、MeSO2(CH2)2NH2·HCl(175mg，1.095mmol)和Na2CO3(232mg，2.19mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热过夜。然后将其过滤并浓缩，将粗产物经制备性TLC纯化(经DCM∶MeOH＝10∶1洗脱)，得到438(191.9mg，收率42％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.74(t，J＝5.2Hz，1H，NH)，8.62(t，J＝5.2Hz，1H，NH)，8.12-7.44(m，6H，ArH)，6.61(s，1H，＝CH)，4.77(d，J＝4.8Hz，1H，OH)，4.20(宽单峰，2H，CH2)，3.80-3.75(m，1H，CH)，3.67-2.98(m，14H，CH3，CH2)，1.05(t，J＝6.0Hz，3H，CH3)。LC-MS：(ESI，m/z)＝620[M+H]+
实施例439 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-异丁酰胺439
按照对240的方法，使2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙酸与氯化铵反应，得到439。MS(ESI+)464.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.32(d，J＝8.3，1H)，8.10(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.39(d，J＝1.7，1H)，7.17(br，1H)，6.79(br，1H)，5.93-5.74(m，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，1.75(s，6H)，1.56(d，J＝6.6，6H)
实施例440 2-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-咪唑-1-基}-乙醇440
类似于在一般操作G中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑和1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑的混合物反应，在用HCl水溶液除去THP并经反相HPLC纯化后，得到440(55mg)。LCMS：437.1.
实施例441 2-{5-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-咪唑-1-基}-乙醇441
类似于在一般操作G中所述的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑和1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑的混合物反应，在用HCl水溶液除去THP并经反相HPLC纯化后，得到441(4.8mg)。LCMS：437.1.
实施例442 1-(4-{2-[2-(2-羟基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇442
按照对114的方法，使2-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙醇与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到442。MS(ESI+)453.1。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.3，1H)，8.16(s，1H)，8.10(s，1H)，7.94(s，1H)，7.42(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.30(d，J＝1.7，1H)，4.94(t，J＝5.5，1H)，4.89(t，J＝5.9，2H)，4.71(s，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，4.04(s，2H)，3.91(q，J＝5.8，2H)，3.44(t，J＝5.0，2H)，1.10(s，6H)
实施例443 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙磺酸二甲基酰胺443
按照320的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235和乙烯磺酸二甲基酰胺反应。将反应混合物真空浓缩并将残留物在DCM和水之间分配。将有机相用水、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，2％MeOH/DCM)，得到443，其为米色固体(117mg，75％)。LCMS：RT＝7.69分钟，[M+H]+＝503。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.31(1H，d，J＝8.17Hz)，7.89(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.21，1.86Hz)，6.99-6.96(1H，m)，5.92-5.83(1H，m)，4.38(2H，t，J＝5.05Hz)，3.77(2H，t，J＝6.90Hz)，3.74-3.64(1H，m)，3.39(2H，t，J＝5.06Hz)，3.23(2H，t，J＝6.67Hz)，3.00-2.92(4H，m)，2.87(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6.64Hz)
实施例444 2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙-1-酮444
按照对318的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235和2-羟基异丁酸在DMF中反应。通过用乙醚研磨然后经反相制备性HPLC进行纯化(Gemini C18柱，梯度40-98％MeOH在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)，得到444，其为白色固体(39mg，21％)。LCMS：RT＝11.04分钟，[M+H]+＝454。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.36(1H，d，J＝8.19Hz)，7.90(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝8.22，1.90Hz)，7.00-6.96(1H，m)，5.92-5.83(1H，m)，4.74(1H，d，J＝9.42Hz)，4.46(1H，t，J＝9.76Hz)，4.39(3H，t，J＝5.47Hz)，4.14(1H，s)，3.87-3.78(1H，m)，3.65(1H，s)，3.40(2H，t，J＝5.00Hz)，1.60(6H，d，J＝6.63Hz)，1.43(6H，s)
实施例445 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-乙醇445
按照394的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235、2-氯乙磺酰氯和1.0当量的三乙胺反应，得到445。LCMS：RT＝8.49分钟，[M+H]+＝476。1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.29(1H，d，J＝8.20Hz)，8.06-8.03(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.27，1.86Hz)，7.13(1H，d，J＝1.82Hz)，5.82-5.72(1H，m)，4.36-4.26(4H，m)，4.10-3.94(3H，m)，3.45-3.35(4H，m)，2.72-2.65(2H，m)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)。未观察到一个可交换的质子。
实施例446 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-异丁酰胺446
将2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙腈(0.26g，0.6mmol)在DMSO(5mL)中的溶液用碳酸钾(16mg，0.12mmol)、接着过氧化氢(30％水溶液，0.33mL)处理并将混合物在45℃加热18小时，然后在50℃加热几小时。加入另外的过氧化氢(33mL，30％水溶液)并将混合物在50℃加热18小时。冷却后，加入水并将混合物用EtOAc(x5)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，第一次用0-10％MeOH/EtOAc洗脱，然后第二次用0-5％MeOH/DCM洗脱)。经反相制备性HPLC进一步纯化(Gemini C18柱，梯度30-40％MeOH在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)。将产物在氯仿和DCM的混合物中的溶液用0.2M HCl在乙醚中的溶液(0.32mL)处理，然后真空浓缩，得到446(27mg，9％)。LCMS：RT＝7.41分钟，[M+H]+＝453。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：10.79(1H，s)，8.34-8.28(1H，m)，8.06(1H，s)，7.82(1H，d，J＝17.45Hz)，7.65(1H，d，J＝4.94Hz)，7.27-7.16(1H，m)，7.07(1H，d，J＝1.80Hz)，5.80-5.72(1H，m)，4.47(1H，td，J＝10.76，4.67Hz)，4.37-4.26(3H，m)，4.20-3.94(3H，m)，3.41(2H，q，J＝4.96Hz)，1.55-1.45(12H，m)
实施例447 5-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮447
类似于在一般操作C中所述的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇反应。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到447。LCMS：467.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.21(s，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94(s，1H)，7.43(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，5.35-5.18(m，1H)，4.71(s，1H)，4.37(t，J＝5.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.39(dd，J＝17.6，12.4Hz，2H)，1.56(d，J＝6.9Hz，6H)，1.09(s，6H)
实施例448 N2-(2-氯-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺448
在氮气气氛下在RT向3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.18g，9.13mmol)、DIPEA(5mL)、HATU(2.78g，7.31mmol)在THF(60mL)中的混合物中，加入3-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802872
-2-甲酰氨基)-4-氯苯甲酸(3.00g，6.09mmol)。将反应混合物搅拌5小时，用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到8-溴-N-(2-氯-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802873
-2-甲酰胺(3.2g，收率93％)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.56-6.59(m，7H，ArH)，4.76-4.48(m，4H，2CH2)，4.31(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，3.33(s，3H，CH3)，2.96(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)
将8-溴-N-(2-氯-5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(400mg，0.70mmol)、Pd(OAc)2(8mg，0.035mmol)、Xantphos(41mg，0.070mmol)、MeNH2·HCl(71mg，1.06mmol)和Na2CO3(224mg，2.11mmol)在甲苯(5mL)和DMF(5mL)中的悬浮液在气囊CO气氛下在80℃加热4小时，然后过滤并浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化，得到448(121.4mg，收率32％)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.45(m，1H，NH)，7.98-7.44(m，6H，ArH)，6.60(s，1H，＝CH)，4.75(brs，2H，CH2)，4.48(宽单峰，2H，CH2)，4.20(s，2H，CH2)，3.30(s，3H，CH3)，2.99(s，2H，CH2)，2.75(d，J＝4.4Hz，3H，CH3)。LC-MS：(ESI，m/z)＝546[M+H]+
实施例449 {2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-乙酸449
将化合物134(800mg，2.0mmol)在THF(20mL)中溶解。将其在0℃搅拌，并加入NaH(58mg，2.4mmol)。然后将混合物温热至RT并搅拌另外的0.5小时。将混合物冷却至0℃并加入3-溴丙酸叔丁酯(502mg，2.4mmol)。之后，将其温热至80℃且保持2小时。将反应混合物过滤，收集溶液。然后将水加至溶液中。将其经DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC分离(DCM)，得到{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-乙酸叔丁酯(900mg，收率：90％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04(s，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.42(s，1H)，7.06-6.93(m，4H).4.25-4.15(m，2H)，4.08-3.99(m，2H)，3.06(s，2H)，1.38(s，9H)。LC-MS(ESI)：m/z＝512[M+H]+
将{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-乙酸叔丁酯(900mg，1.76mmol)在二噁烷-HCl(20mL)中溶解，并将反应混合物在RT搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，收集固体。将所得的固体经DCM(10mL)洗涤，得到449，其为盐酸盐(500mg，收率：57％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.27(s，1H)，7.82-7.90(m，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.61-7.62(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.21(s，1H)，6.95(s，2H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.15(t，J＝4.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.05(t，J＝4.8Hz，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝456[M+H]+
实施例450 3-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-丙烷-1，2-二醇450
将3-氨基丙烷-1，2-二醇(400mg，4.4mmol)在EtOAc-HCl(20mL)中溶解。并将反应混合物在RT搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，得到白色固体。将白色固体加至2，2-二甲氧基-丙烷(10mL)中并将甲苯-4-磺酸(86mg，0.5mmol)加至混合物中。将反应混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，经丙酮洗涤，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲胺(350mg，收率：46％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.08(s，2H)，4.32(s，1H)，4.05(q，J＝4.8Hz，1H)，3.73(t，J＝6.4Hz，1H)，3.00-2.78(m，2H)，1.37(s，3H)，1.28(s，3H)
将9-氯-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环(300mg，0.72mmol)、C-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-甲基-胺(101mg，0.86mmol)、Pd2(dba)3，(66mg，0.072mmol)、Xphos(34mg，0.072mmol)、t-BuONa(138mg，1.44mmol)和二噁烷(2mL)加至10mL密封管中。将反应混合物在氮气下在112℃微波加热7分钟。将反应混合物过滤，收集溶液。然后将水加至溶液中并经DCM(3×50mL)萃取；将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，经TLC分离(DCM)，得到{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基甲基)-胺(248mg，收率：67％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(s，1H)，7.79(q，J＝2.8，8.4Hz，1H)，7.76-7.55(m，1H，7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝4.4Hz，1H)，6.52(t，J＝6.0Hz，1H，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12-3.81(m，5H)，3.52-3.49(m，2H)，2.96(t，J＝4.8Hz，2H)，1.87(s，2H)，1.18(d，6H)LC-MS(ESI)：m/z＝512[M+H]+
将{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基}-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基甲基)-胺(240mg，0.52mmol)在二噁烷-HCl(20mL)中溶解，然后将反应混合物在RT搅拌2小时。然后将反应混合物过滤，收集固体。然后将固体经DCM(10mL)洗涤，得到450(130mg，收率：53％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.70-7.55(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.15(t，J＝4.4Hz，2H)，3.67-3.03(m，8H)LC-MS(ESI)：m/z＝472[M+H]+
实施例451 2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺451
将化合物448(150mg，0.33mmol)在THF(20mL)中溶解，将DIPEA(85mg，0.66mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)、二甲基-胺(83mg，0.66mmol)加至其中。将反应混合物在RT搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，在DCM(10mL)中溶解。将有机层经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，经TLC分离得到451(21mg，收率：13％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.46(s，1H)，8.35-8.31(m，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.90-7.74(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.29(s，1H)，7.18(s，2H)，7.14-7.00(m，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.07(s，2H)，3.02(m，2H)。LC-MS(ESI)：m/z＝483[M+H]+
实施例452 2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-10-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基氨基}-乙酰胺452
将化合物448(150mg，0.33mmol)在THF(10mL)中溶解，并加入DIPEA(85mg，0.66mmol)、HATU(250mg，0.66mmol)、(NH4)2CO3(64mg，0.66mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并在DCM(30mL)中溶解。将混合物经水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并经制备性TLC分离(EtOAc/MeOH＝10∶1)，得到452(15mg，收率：10％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.34(s，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.49-7.32(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.05(s，1H)，7.03(s，1H)，6.86(s，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.16(m，2H)，3.10(t，J＝4.4Hz，2H)。LC-MS(ESD：m/z＝455[M+H]+
实施例453 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-N-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-异丁酰胺453
向2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙酸(0.350g，0.000753mol)和草酰氯(2M在二氯甲烷中，0.38mL，0.0007534mol)在无水二氯甲烷(2.415mL，0.03767mol)中的溶液中，加入1滴N，N-二甲基甲酰胺(0.02917mL，0.0003767mol)。将溶液在RT搅拌1小时并真空浓缩。将酰氯重新在二氯甲烷(1.739mL，0.02712mol)中溶解并逐滴加至1-甲基-氮杂环丁烷-3-基胺(0.1198g，0.0007534mol)和三乙胺(0.3255mL，0.002336mol)在二氯甲烷(1.739mL，0.02712mol)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌3小时。加入盐水和二氯甲烷并将水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到453(90.1mg)，其为米色固体。MS(ESI+)533.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，8.32(d，J＝8.3，1H)，8.10(s，1H)，8.02(s，1H)，7.76(d，J＝6.9，1H)，7.51(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.40(d，J＝1.7，1H)，5.84(sept，J＝6.4，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，4.25-4.15(m，1H)，3.46(m，4H)，2.89(t，J＝7.3，2H)，2.22(s，3H)，1.73(s，6H)，1.56(d，J＝6.6，6H)
实施例454 8-{1-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-乙基]-氮杂环丁烷-3-基}-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环454
按照320的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235和1-乙烯磺酰基-3，3-二氟-氮杂环丁烷反应，得到454，其分离为白色固体(139mg，84％)。LCMS：RT＝8.30分钟，[M+H]+＝551。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.32(1H，d，J＝8.18Hz)，7.89(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.21，1.87Hz)，6.97(1H，d，J＝1.84Hz)，5.93-5.83(1H，m)，4.38(2H，t，J＝5.05Hz)，4.31(4H，t，J＝12.10Hz)，3.76(2H，t，J＝6.86Hz)，3.75-3.63(1H，m)，3.43-3.36(2H，m)，3.23(2H，t，J＝6.61Hz)，3.11(2H，t，J＝7.01Hz)，2.92(2H，t，J＝7.00Hz)，1.60(6H，d，J＝6.63Hz)
实施例455 (2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-乙基)-二甲基-胺455
向8-(1-乙烯磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(75mg，0.17mmol)在IMS(2mL)中的悬浮液中，加入二甲基胺(2M在MeOH中，158μL，0.32mmol)并将反应混合物搅拌72小时。将混合物真空浓缩为小体积并在DCM和水之间分配。分离各层并将有机层用水、接着盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物与前一批次的所需化合物混合并经快速色谱法纯化(SiO2，0-2％MeOH/DCM)，得到455，其为白色固体(43mg，34％)。LCMS：RT＝8.51分钟，[M+H]+＝503。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.36(1H，d，J＝8.20Hz)，7.90(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.24，1.92Hz)，7.03(1H，d，J＝1.88Hz)，5.93-5.83(1H，m)，4.39(2H，t，J＝5.04Hz)，4.26(2H，t，J＝8.23Hz)，4.10(2H，t，J＝7.33Hz)，3.81-3.74(1H，m)，3.40(2H，t，J＝5.05Hz)，3.22-3.14(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.47Hz)，2.29(6H，s)，1.61(6H，d，J＝6.63Hz)
实施例456 4-异丙基-5-{8-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮456
类似于在一般操作C中所述的方法，使5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-异丙基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮与1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应。将粗制的反应混合物经反相HPLC纯化，得到456。LCMS：479.1
实施例457 1-[3-(5-氯-2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-咪唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酮457
向3-(2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-咪唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(90.0mg，0.179mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.35mL，43.3mmol)中的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(19mg，0.14mmol)和1.00M的氯化氢在水中的溶液(0.018mL)。将反应混合物在RT搅拌4小时。将反应混合物用水淬灭然后用EtOAc3x萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物经Isco柱纯化，得到3-(5-氯-2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-咪唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(EtOAc/Hep，在75％洗脱)。MS：(ESI+)＝483.1
将3-(5-氯-2-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-咪唑-1-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯进行脱保护并乙酰化，得到457MS：(ESI+)＝539.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.39(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，6.72-6.61(m，1H)，4.74-4.69(m，3H)，4.44-4.32(m，4H)，4.04(s，2H)，3.40(t，J＝5.0Hz，2H)，1.84(s，3H)，1.10(s，6H)
实施例459 1-(4-{2-[2-(2-羟基-丙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇459
按照对114的方法，使1-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-2-醇与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到459。MS(ESI+)467.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.3，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.43(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.30(d，J＝1.7，1H)，4.95(d，J＝5.3，1H)，4.82(dd，J＝13.3，7.5，1H)，4.76-4.66(m，2H)，4.46-4.32(m，2H)，4.28-4.14(m，1H)，4.03(s，2H)，3.44(t，J＝5.0，2H)，1.16(d，J＝6.3，3H)，1.10(s，6H)
实施例460 2-甲基-1-(4-{2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-丙-2-醇460
按照对114的方法，使8-溴-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到460。MS(ESI+)522.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.3，1H)，8.17(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.38(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.30(d，J＝1.6，1H)，4.95(t，J＝6.5，2H)，4.72(s，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，4.04(s，2H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，3.43-3.38(m，4H)，2.82(t，J＝6.5，2H)，2.46-2.35(m，4H)，1.10(s，6H).
实施例461 氧杂环丁烷-3-基-[2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基]-胺461
步骤1：1-(2-氯乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.0G，5.2mmol)在30ml DMSO中的溶液中，加入碳酸铯(6.73G，20.6mmol)和2-氯乙基溴(0.854mL，10.3mmol)。将该反应混合物在RT搅拌4小时。将反应混合物然后用大体积的EtOAc稀释。将有机相用水x 1、盐水x 1洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩，得到1-(2-氯乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，其为固体。
步骤2：8-[1-(2-氯-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
向实施例51的8-溴-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(2.00g，34.75mmol)和1-(2-氯乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在8ml乙腈中的溶液中，加入7ml 2M碳酸钾在水中的溶液，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(0.55G，0.476mmol)。将该反应混合物在Biotage微波上在140℃加热10分钟。将冷却的反应混合物用EtOAc稀释，过滤除去黑色析出物，然后用水x 1、盐水x 1洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩并在12克硅胶柱上经MPLC纯化(用10-80％EtOAc/庚烷洗脱)，得到8-[1-(2-氯-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.6g)，其为黄色粉末状物。
步骤3：
向8-[1-(2-氯-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.200g，0.416mmol)和3-氧杂环丁胺(0.608g，2.08mmol)在5ml DMF中的溶液中，加入碳酸钾(0.287g，2.08mmol)和碘化钾(0.069g，0.416mmol)。将反应混合物在50℃加热约4小时。温度升高至70℃并继续反应另外的15小时，得到所需产物(经LCMS确定)。将粗物质经RP-HPLC纯化，得到纯的461。MS：(ESI+)＝518.3
实施例462 1-[4-(2-{2-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇462
使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸1-二甲基氨基-亚甲-(Z)-基酰胺与4-肼基-哌啶-1-羧酸苄酯反应，得到8-溴-2-(2-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。MS(ESI+)432.0/434.0.
向8-溴-2-(2-哌啶-4-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.216g，0.000500mol)在二氯甲烷(6.227mL，0.09715mol)中的溶液中，加入(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙醛(0.2855mL，0.001499mol)和乙酸(0.002841mL，4.996E-5mol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.3177g，0.001499mol)。将反应混合物在RT搅拌5小时。将反应混合物用1N NaOH淬灭。加入二氯甲烷并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将混合物经快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到8-溴-2-(2-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(117mg)，其为白色固体。MS(ESI+)590.2/592.2.
按照对114的方法，使8-溴-2-(2-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到1-{4-[2-(2-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇。MS(ESI+)650.3
向1-{4-[2-(2-{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-2-甲基-丙-2-醇(0.150g，0.000231mol)在甲醇(2.0mL，0.049mol)中的溶液中，加入氯化氢(4N在二噁烷中，1mL，0.00025mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将溶剂真空除去并将粗物质经反相HPLC纯化，得到462(31.1mg)，其为白色固体。MS(ESI+)536.2
实施例463 1-异丙基-5-{8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺463
将(1-异丙基-5-{8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基甲酸苄酯(157mg，0.25mmol)在IMS(25mL)中的悬浮液用钯/炭浆液(50mg，50％在水中)处理并将混合物在氢气气氛下搅拌3天。加入更多的钯/炭并将混合物搅拌另外的18小时，之后经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩并将残留物经反相制备性HPLC纯化(Gemini C18柱，梯度10-90％MeOH在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)，在冷冻干燥后，得到463，其为白色固体(43mg，35％)。LCMS：RT＝6.30分钟，[M+H]+＝489。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.22(1H，d，J＝8.18Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.25，1.81Hz)，6.99(1H，d，J＝1.77Hz)，5.67-5.59(1H，m)，5.54(2H，s)，4.30(2H，t，J＝5.02Hz)，3.63-3.50(3H，m)，3.10(4H，t，J＝6.28Hz)，3.01(3H，s)，2.78(2H，t，J＝6.83Hz)，1.42(6H，d，J＝6.58Hz)。两个质子被水峰掩蔽。
实施例464 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-N-甲基-异丁酰胺464
按照实施例319的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(200mg，0.42mmol)和2-溴-2，N-二甲基-丙酰胺在碳酸铯和DMF中的悬浮液在80℃反应，得到464，其分离为白色固体(33mg，17％)。LCMS：RT＝7.62分钟，[M+H]+＝467。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.27(1H，d，J＝8.17Hz)，8.06(1H，s)，7.63(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.20，1.82Hz)，6.96(1H，s)，5.83-5.73(1H，m)，4.32(2H，t，J＝5.01Hz)，3.53(2H，s)，3.39(2H，t，J＝5.02Hz)，2.58(3H，d，J＝4.63Hz)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)，1.06(6H，s)。三个质子被水峰掩蔽。
实施例465 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙磺酸甲基酰胺465
按照320的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235和N-甲基乙烯基磺酰胺反应，得到465。LCMS：RT＝7.25分钟，[M+H]+＝489。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：8.31(1H，t，J＝8.17Hz)，7.89(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.21，1.88Hz)，6.97(1H，d，J＝1.83Hz)，5.93-5.83(1H，m)，4.91(1H，s)，4.38(2H，t，J＝5.03Hz)，3.76(2H，t，J＝7.01Hz)，3.72-3.62(1H，m)，3.41-3.34(2H，m)，3.25(2H，t，J＝6.71Hz)，3.08-3.02(2H，m)，2.99-2.91(2H，m)，2.80(3H，s)，1.60(6H，d，J＝6.78Hz)
实施例466 2-(5-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-[1，2，4]三唑-1-基)-丙-1-醇466
按照对114的方法，使2-[5-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酯与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到466。MS(ESI+)467.1。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.3，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.44(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.30(d，J＝1.7，1H)，5.86-5.74(m，1H)，4.95(t，J＝5.4，1H)，4.72(s，1H)，4.39(t，J＝5.2，2H)，4.04(s，2H)，3.86(ddd，J＝10.9，7.9，5.7，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.44(t，J＝5.0，2H)，1.50(d，J＝6.7，3H)，1.10(s，6H)
实施例467 2-(4-{2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙醇467
按照258的方法，使8-溴-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到467。MS(ESI+)494.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.3，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.38(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.30(d，J＝1.7，1H)，4.95(t，J＝6.5，2H)，4.91(t，J＝5.3，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，4.16(t，J＝5.7，2H)，3.77(q，J＝5.6，2H)，3.51-3.38(m，6H)，2.82(t，J＝6.5，2H)，2.46-2.36(m，4H)
实施例468 1-(4-(2-(3-氨基-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802961
-8-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇468
向2-甲基-异硫脲(13.0g，144.1mmol)在DCM(200mL)中的快速搅拌的悬浮液中，加入NaOH水溶液(100mL，2N)，将混合物在冰水浴中冷却至0℃，然后历时1小时逐滴加入Boc2O(8.6g，65mmol)在DCM(50mL)中的溶液。搅拌过夜后，将混合物加入水(100mL)中。分离水相并将有机相用水(50mL x2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到7.1g N-叔丁氧基羰基-2-甲基-异硫脲。收率：26％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.44(s，3H)，1.49(s，9H).LC-MS：m/z＝191[M+H+]
将8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-羧酸(10.0g，30.3mmol)、EDCI(7.5g，36.4mmol)在DCM(200mL)中的混合物在RT搅拌10分钟，然后加入一份DMAP(7.39g，60.6mmol)。10分钟后，加入N-叔丁氧基羰基-2-甲基-异硫脲(6.9g，36.4mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。除去溶剂后，将残留物用甲醇/水(20mL，1∶1)处理得到10.2g N′-8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802963
-2-羰基-N-叔丁氧基羰基-甲基异硫脲。收率：67％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.33(s，1H)，7.95-7.51(m，2H)，7.35-6.94(m，2H)，4.28-4.25(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，2.52(s，3H)，1.51-1.45(s，9H)。LC-MS：m/z＝497[M+H+]
将N′-8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802971
-2-羰基-N-叔丁氧基羰基-甲基异硫脲(100mg，0.2mmol)、DIPEA(260mg，2mmol)、异丙基-肼盐酸盐(30mg，0.4mmol)在DMF(5mL)中的混合物在90℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩干燥，然后经制备性TLC纯化，得到65mg 5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802972
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-N-叔丁氧基羰基-胺。收率：64％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.48-7.46(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.16-7.09(m，3H)，4.82-4.79(m，1H)，4.29-4.26(m，2H)，3.18-3.19(m，2H)，1.52-1.50(s，6H)，1.45-1.40(m，9H)。LC-MS：m/z＝505[M+H+]
将5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001563301802973
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-N-叔丁氧基羰基-胺(500mg，0.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(72mg，0.099mmol)、碳酸铯(644mg，2.0mmol)、2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(318mg，1.19mmol)在DME-H2O(15mL，3∶1)中的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物经硅藻土过滤，浓缩并经柱色谱法纯化(用洗脱己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到110mg(收率＝20％)的Boc-保护的468和约20mg 468。Boc-保护的468(110mg，0.2mmol)在甲醇中溶解，并逐滴加入HCl-甲醇(4mol/L，20mL)。将混合物搅拌过夜，浓缩并经制备性TLC纯化，得到70mg 468，收率：76％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.77(s，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.26(s，1H)，7.13-7.11(m，2H)，4.81-4.74(m，1H)，4.32-4.30(m，2H)，4.04(s，2H)，3.23-3.20(m，2H)，1.51-1.48(m，6H)，1.52-1.50(s，6H)，1.18-1.14(m，6H)。LC-MS：m/z＝464[M+H+]
实施例469 2-氨基-1-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-2-甲基-丙-1-酮469
向(2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入TFA(2mL)并将反应混合物搅拌1小时然后真空浓缩。将残留的固体用乙醚研磨，滤出并空气干燥，之后在DCM中溶解。将有机溶液洗涤(饱和碳酸氢钠水溶液，接着水，然后盐水)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残留物由MeOH/H2O冷冻干燥，得到469，其为白色固体(116mg，71％)。LCMS：RT＝8.13分钟，[M+H]+＝453。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.30(1H，d，J＝8.19Hz)，8.06(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.24，1.86Hz)，7.00(1H，d，J＝1.82Hz)，5.82-5.74(1H，m)，4.79(1H，s)，4.42(1H，s)，4.33(2H，t，J＝5.13Hz)，4.19(1H，s)，3.77-3.70(2H，m)，3.39(2H，t，J＝5.02Hz)，1.74(2H，s)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)，1.17(6H，s)
实施例470 N-异丙基-2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺470
按照对319的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(200mg，0.42mmol)和N-异丙基-2-氯乙酰胺的悬浮液反应，得到470，其分离为黄色固体(91mg，26％)。LCMS：RT＝3.31分钟，[M+H]+＝467。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.26(1H，d，J＝8.18Hz)，8.05(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.06Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.24，1.83Hz)，6.99(1H，d，J＝1.78Hz)，5.83-5.73(1H，m)，4.35-4.29(2H，m)，3.86-3.80(1H，m)，3.69-3.58(3H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.18(2H，d，J＝6.73Hz)，3.00(2H，s)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)，1.03(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例471 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮471
按照对319的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235(200mg，0.42mmol)和4-(2-氯乙酰基)吗啉的悬浮液反应，得到471，其分离为黄色固体(79mg，22％)。LCMS：RT＝3.17分钟，[M+H]+＝495。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.25(1H，d，J＝8.17Hz)，8.05(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.24，1.82Hz)，7.03(1H，d，J＝1.77Hz)，5.82-5.73(1H，m)，4.35-4.29(2H，m)，3.67-3.56(2H，m)，3.58-3.45(5H，m)，3.44-3.34(6H，m)，3.31(2H，s)，3.16(2H，t，J＝6.11Hz)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例472 N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺472
将{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸TFA盐(228mg，0.42mmol)、EDCI(97mg，0.50mmol)和HOBT(68mg，0.50mmol)在THF(3mL)中的溶液搅拌20分钟。加入1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(42mg，0.47mmol)和二异丙基乙基胺(0.18mL，1.05mmol)在THF(2mL)中的溶液并将反应混合物在RT搅拌18小时。加入另外一批1-氨基-2-甲基-丙-2-醇、EDCI、HOBT、DIPEA和THF(1.5mL)并将反应混合物在45℃温热3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用DCM(x2)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-10％MeOH/DCM)，得到472，其为白色固体(92mg，44％)。LCMS：RT＝3.14分钟，[M+H]+＝497。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.26(1H，d，J＝8.18Hz)，8.06(1H，s)，7.44(1H，t，J＝6.04Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.24，1.80Hz)，7.01(1H，d，J＝1.75Hz)，5.82-5.74(1H，m)，4.51(1H，s)，4.32(2H，t，J＝5.03Hz)，3.73-3.60(3H，m)，3.39(2H，t，J＝5.06Hz)，3.26-3.16(2H，m)，3.10(2H，s)，3.02(2H，d，J＝6.03Hz)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)，1.01(6H，s)
实施例473 4-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮473
向微波小瓶中，加入4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2，5-二甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的约1∶1的混合物(41mg)、2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(33mg，0.13mmol)、PdCl2(dppf)2.DCM(3.5mg，0.004mmol)、碳酸铯(68mg，0.21mmol)、THF(1mL)和水(0.2mL)。将小瓶密封并将混合物抽空并用氩气吹洗(x3)。将反应混合物在80℃加热17小时然后加入另外的2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(15mg)和PdCl2(dpPf)2.DCM(4mg)，将小瓶重新用氩气填充并继续在80℃搅拌另外的20小时。冷却后，将反应混合物真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，0-4％MeOH/DCM)，得到473，其为白色固体(12mg，27％)。LCMS：RT＝4.14分钟，[M+H]+＝453。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.14(1H，d，J＝8.26Hz)，8.08(1H，s)，7.87(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.26，1.84Hz)，7.22(1H，d，J＝1.82Hz)，4.68(1H，s)，4.31(2H，t，J＝5.01Hz)，3.98(2H，s)，3.35(3H，s)，3.28(2H，m)，2.65(3H，s)，1.04(6H，s)
实施例474 4-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮474
按照473的方法，使4-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮和4-(8-碘-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-异丙基-5-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的混合物与2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇反应，得到474，其分离为白色固体(34mg，59％)。LCMS：RT＝4.79分钟，[M+H]+＝481。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.15(1H，d，J＝8.26Hz)，8.08(1H，s)，7.87(1H，d，J＝0.74Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.26，1.84Hz)，7.22(1H，d，J＝1.82Hz)，4.68(1H，s)，4.38-4.28(3H，m)，3.99(2H，s)，3.28(2H，m)，2.67(3H，s)，1.29(6H，t，J＝6.68Hz)，1.05(6H，s)
实施例475 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺475
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐375(250mg，0.49mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中，加入三乙胺(157μL，1.13mmol)，接着加入2-溴乙酰胺(81mg，0.59mmol)。将反应混合物搅拌42小时，之后用MeOH和水稀释。将DCM真空除去，得到悬浮液。将固体滤出并用MeOH、然后乙醚洗涤，得到475，其为灰白色固体(160mg，72％)。LCMS：RT＝3.17分钟，[M+H]+＝453。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.23(1H，d，J＝8.20Hz)，8.05(1H，s)，7.17(1H，s)，7.08(1H，s)，7.07-7.02(1H，m)，6.90(1H，d，J＝1.75Hz)，5.81-5.71(1H，m)，4.35-4.28(2H，m)，3.37(2H，s)，2.90-2.79(4H，m)，2.13(2H，dd，J＝8.92，8.51Hz)，1.77-1.67(4H，m)，1.50(6H，d，J＝6.58Hz)。一个质子被溶剂峰掩蔽。
实施例476 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环476
按照320的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐375和甲基乙烯基砜反应，加入DCM以辅助溶解。加入甲醇、乙醇和水的混合物，接着真空除去DCM，将产物由反应混合物沉淀。将所得的固体经过滤收集，得到476，其为灰白色固体(175mg，71％)。LCMS：RT＝3.30分钟，[M+H]+＝502。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：8.23(1H，d，J＝8.20Hz)，8.05(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.25，1.78Hz)，6.89(1H，d，J＝1.74Hz)，5.82-5.72(1H，m)，4.33-4.27(2H，m)，3.37(2H，t，J＝5.06Hz)，3.02(3H，s)，2.97(2H，s)，2.70(2H，s)，2.03(2H，s)，1.75(2H，d，J＝12.38Hz)，1.67-1.55(2H，m)，1.50(6H，d，J＝6.59Hz)。三个质子被溶剂峰掩蔽。
实施例477 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮477
向330(0.075g，0.18mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.1mL，0.55mmol)和氟化铯(0.084g，0.55mmol)。将反应混合物搅拌并在80℃加热2天，同时经LCMS监测。向反应混合物中，加入溴-2-甲氧基乙烷(1mL，7.2mmol)和氟化铯(1.0g，6.6mmol)。将反应混合物搅拌并在80℃加热2天，之后冷却，减压浓缩，并用EtOAc稀释。将溶液先后用水和盐水洗涤，之后经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗物质在DMF中溶解并经反相HPLC纯化，得到477(21mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.08(d，J＝2.3，1H)，8.10(s，1H)，7.73-7.55(m，3H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，6.34(t，J＝6.9，1H)，5.95(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，4.16(t，J＝5.3，2H)，3.66(t，J＝5.3，2H)，3.46(t，J＝5.0，2H)，3.27(s，3H)，1.55(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 464.1(M+H)
实施例478 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环478
向330(0.075g，0.18mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.1mL，0.55mmol)和氟化铯(0.084g，0.55mmol)。将反应混合物搅拌并在80℃加热2天，同时经LCMS监测。向反应混合物中，加入溴-2-甲氧基乙烷(1mL，7.2mmol)和氟化铯(1.0g，6.6mmol)。将反应混合物搅拌并在80℃加热2天，之后冷却，减压浓缩，并用EtOAc稀释。将溶液先后用水和盐水洗涤，之后经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗物质在DMF中溶解并经反相HPLC纯化，得到478(5mg，6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝2.3，1H)，8.16(dd，J＝4.9，1.8，1H)，8.10(s，1H)，7.80(dd，J＝7.4，1.8，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.13(dd，J＝7.7，5.0，2H)，5.73(dt，J＝13.1，6.6，1H)，4.51-4.38(m，4H)，3.70-3.58(m，2H)，3.48(t，J＝5.0，2H)，3.18(d，J＝14.6，3H)，1.55-1.46(m，6H)。MS(ESI(+))：m/z 464.1(M+H)
实施例479 3-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-1，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮479
步骤1：1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803021
-2-基)-3，5，5-三甲基咪唑烷-2-酮
将0.254g(0.65mmol)的实施例429的1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2-酮和50.0mg(1.25mmol)的60％氢化钠(在矿物油中分散)在2ml四氢呋喃和2ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌20分钟。将一份0.062ml(1.00mmol)的甲基碘加至反应混合物中。将混合物搅拌30分钟并倒入10ml 1N盐酸盐水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物用己烷研磨并将所得的析出物过滤并用己烷洗涤。收率260mg(98％)。MS(ESI+)：408.1
步骤2：
使1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803023
-2-基)-3，5，5-三甲基咪唑烷-2-酮与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇偶联，得到479。收率33％.MS(ESI)：468.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(d，J＝8.2，1H)，8.10(s，1H)，7.90(s，1H)，7.36(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.22(d，J＝1.7，1H)，4.73(s，1H)，4.31(t，J＝4.9，2H)，4.03(s，2H)，3.35(d，J＝5.6，2H)，3.19(t，J＝5.0，2H)，2.83(s，3H)，1.72(s，6H)，1.09(s，6H)
实施例480 1-(3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙-2-醇480
按照对114的方法，使8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应，得到3-{4-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，通过一般操作F将其用酸处理得到8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。
向8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.232g，0.000519mol)在甲醇(3.0mL，0.074mol)中的浆液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(0.108mL，0.000623mol)，然后加入亚异丁基氧化物(0.330mL，0.0037mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将溶剂真空除去并经反相HPLC纯化，得到480(24.3mg)，其为无色固体。MS(ESI+)520.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(s，1H)，8.31(d，J＝8.3，1H)，8.01(s，1H)，7.47(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.35(d，J＝1.8，1H)，5.86-5.68(m，1H)，4.97(p，J＝6.9，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，4.11(s，1H)，3.79(dd，J＝8.0，7.3，2H)，3.49(dd，J＝8.0，6.8，2H)，3.44(t，J＝5.0，2H)，2.44(s，2H)，2.32(s，3H)，1.53(d，J＝6.6，6H)，1.08(s，6H)。
实施例481 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-噁唑-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环481
按照423的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐235和噁唑-2-醛的悬浮液反应。将粗产物经快速色谱法纯化(SiO2，0-6％2N NH3/MeOH在DCM中的溶液)，得到油状物。将油状物用乙醚研磨，将所得的固体滤出并用乙醚洗涤，得到481，其为奶油色固体(81mg，44％)。LCMS：RT＝3.21分钟，[M+H]+＝449。1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.30(1H，d，J＝8.18Hz)，7.89(1H，s)，7.62(1H，d，J＝0.84Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.21，1.86Hz)，7.06(1H，d，J＝0.83Hz)，6.96(1H，d，J＝1.83Hz)，5.93-5.84(1H，m)，4.38(2H，t，J＝5.06Hz)，3.87(2H，t，J＝7.32Hz)，3.80(2H，s)，3.78-3.69(1H，m)，3.41-3.34(4H，m)，1.60(6H，d，J＝6.63Hz)
实施例482 磷酸一-(2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙基)酯482
将磷酸二苄酯2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-吡唑-1-基}-乙酯(180mg，0.26mmol)在甲醇∶EtOAc(1∶1，6mL)中溶解并将溶液用鼓泡的氮气冲洗。加入氢氧化钯(5％钯/炭，40mg)并将反应混合物置于氢气气氛(1atm，气囊)下过夜，同时快速搅拌。经硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到482。将乙腈和1％NH4OH在水中的溶液低压冻干得到482，其为二铵盐。
实施例483 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-异丁酰胺483
将2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙腈(346mg，～50％的纯度，～0.40mmol)用浓硫酸(5mL)处理并将混合物搅拌5.5小时，然后用冰片(～50mL)稀释并用固体碳酸钠碱化。将混合物用10％MeOH/DCM(x4)萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物经快速色谱法纯化(SiO2，第一次用0-5％MeOH/DCM洗脱，然后用0-100％EtOAc/DCM洗脱)，得到483，其为白色固体(36mg，19％)。LCMS：RT＝3.28分钟，[M+H]+＝481。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：9.54(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.13Hz)，8.05(1H，s)，7.98(1H，s)，7.86(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.29Hz)，6.90(1H，s)，5.81-5.73(1H，m)，4.32(2H，s)，3.41-3.30(4H，m)，3.12(1H，m)，2.83(1H，m)，2.13(2H，d，J＝13.80Hz)，1.99(1H，d，J＝13.56Hz)，1.72(1H，s)，1.50(12H，d，J＝6.50Hz)。一个质子被水峰掩蔽。
实施例484 二乙基-[2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙基]-胺484
向反应瓶中，加入2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙醇150(0.250g，0.540mmol)，并加入4mL DCM得到浆液。接着分批加入戴斯-马丁高碘剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(0.2522g，0.594mmol)并将反应混合物在RT搅拌，同时经LCMS监测。反应30分钟后观察到完全转化。将反应混合物用水稀释得到白色析出物。将该固体经真空过滤收集，用EtOAc洗涤并在高真空干燥，得到中间体醛，即2-(4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基}-吡唑-1-基)-乙醛。向醛(0.160g，0.347mmol)和二乙基胺(0.127g，1.74mmol)在1.0ml DCM中的悬浮液中，加入乙酸(0.0198mL，0.347mmol)并将反应混合物在40℃加热1小时。最后按份加入氰基硼氢化钠(0.0350g，0.556mmol)。将反应混合物在40℃加热45分钟，经LCMS确定完全转化为产物。将冷却的反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，并浓缩，得到固体，将其经RP-HPLC纯化，得到484。MS：(ESI+)＝518.2
实施例485 1-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮485
步骤1：异氰酸2-溴-2-甲基丙酰基酯
将草酰氯(0.61ml，7.2mmol)加至0.996g(6.00mmol)2-溴-2-丙酰胺在35ml二氯乙烷中的混合物中。将混合物在RT搅拌1小时。将混合物在RT搅拌1小时，然后在85℃加热4小时。将混合物在6.5kPa在37℃真空浓缩，得到1.25g异氰酸2-溴-2-甲基丙酰基酯，然后将其没有进一步纯化就使用。
步骤2：2-溴-2-甲基-N-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803051
-2-基)氨基甲酰基丙酰胺
将1250mg(4.20mmol)的2-氨基-8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803052
在四氢呋喃(6.75mL，83.2mmol)中的混合物与1.25g(6.00mmol，1.42当量)的粗制的异氰酸2-溴-2-甲基丙酰基酯混合并搅拌20小时。将析出物滤出，用乙醚洗涤并空气干燥，得到2-溴-2-甲基-N-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803053
-2-基)氨基甲酰基丙酰胺。重量2.21g(75％)。MS(ESI+)：488.0
步骤3：1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
将1.002g(2.048mmol)的2-溴-2-甲基-N-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803055
-2-基)氨基甲酰基丙酰胺和1.660g(5.11mmol)的碳酸铯在100mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物在60℃搅拌2小时。将混合物过滤，将滤液在高真空浓缩，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。通过加入5％枸橼酸水溶液将pH调节为5。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803056
-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，其为灰白色粉末状物，其没有进一步纯化就使用即可在下一步中使用。收率0.812g(97％)。MS(ESI+)：408.1
步骤4：
使1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803057
-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在Suzuki条件下偶联，得到485。收率12％MS(ESI+)：468.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.86(s，1H)，8.16(t，J＝8.8，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.38(dd，J＝8.2，1.8，1H)，7.24(d，J＝1.8，1H)，4.73(s，1H)，4.33(t，J＝4.9，2H)，4.03(s，2H)，3.25(t，J＝5.0，2H)，1.78(s，6H)，1.09(s，6H)
实施例486 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-咪唑-1-基}-乙醇486
将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27(0.100g，0.000256mol)和乙酸钾(0.07524g，0.0007667mol)在二甲基亚砜(0.8343mL，0.01176mol)中的溶液在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中用氮气充分吹洗。加入联硼酸二频哪醇酯(0.07139g，0.0002811mol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.02087g，2.556E-5mol)并将反应混合物在惰性气氛下加热至85℃过夜。将混合物在水和二氯甲烷之间分配并将混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将全部混合物载至硅胶上并经快速色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(89mg)，其为黄色固体。MS(ESI+)439.2.
按照258的方法，使4-溴-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑与2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环反应，得到486。MS(ESI+)423.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝8.3，1H)，8.11(s，1H)，7.73(d，J＝1.0，1H)，7.68(d，J＝0.9，1H)，7.58(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.44(d，J＝1.7，1H)，5.95-5.74(m，1H)，5.00(t，J＝5.2，1H)，4.39(t，J＝5.0，2H)，4.03(t，J＝5.4，2H)，3.70(q，J＝5.3，2H)，3.44(t，J＝5.0，2H)，1.56(d，J＝6.6，6H)
实施例487 8-(2-氟-吡啶-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环487
按照对128的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和2-氟吡啶-3-基硼酸反应，得到487(0.226g，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.48(d，J＝8.3，1H)，8.33-8.18(m，2H)，8.12(s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.37(d，J＝1.5，1H)，5.96-5.75(m，1H)，4.44(t，J＝5.0，2H)，3.49(t，J＝5.0，2H)，1.90-1.28(m，6H)。MS(ESI(+))：m/z 408.12(M+H)
实施例488 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-1H-吡啶-2-酮488
按照对330的方法，将487用HCl处理得到4880.086g，37％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.35(d，J＝8.3，1H)，8.12(d，J＝4.0，1H)，7.79(dd，J＝7.0，2.0，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.42(d，J＝5.9，1H)，6.32(t，J＝6.7，1H)，5.85(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.41(dd，J＝13.4，8.4，2H)，3.46(t，J＝5.0，2H)，1.56(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 406.1(M+H)
实施例489 1-异丙基-3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-吡啶-2-酮489
按照对477的方法，使化合物330和2-碘丙烷反应，得到489(0.018g，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(d，J＝2.3，1H)，8.20-8.01(m，1H)，7.77(dd，J＝6.9，1.9，1H)，7.62(ddd，J＝10.8，7.7，2.2，2H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，6.41(t，J＝6.9，1H)，6.11-5.79(m，1H)，5.20(dt，J＝13.8，6.9，1H)，4.55-4.22(m，2H)，3.46(t，J＝5.0，2H)，1.56(t，J＝7.5，6H)，1.36(d，J＝6.8，6H)。MS(ESI(+))：m/z 448.2(M+H)
实施例490 (S)-2-羟基-1-{3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-酮490
将锌(0.9862g，0.01508mol)在5mL脱气的N，N-二甲基乙酰胺中在氮气气氛下搅拌。加入氯三甲基甲硅烷(0.164mL，0.00129mol)和1，2-二溴乙烷(0.0928mL，0.00108mol)并将混合物搅拌15分钟。缓慢加入3-碘-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.05g，0.0108mol)在脱气的N，N-二甲基乙酰胺(24.00mL，0.2581mol)中的溶液并将浑浊的反应混合物在RT搅拌1.5小时。
将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(2.704g，0.006671mol)在N，N-二甲基乙酰胺(20mL，0.2mol)中的溶液用氮气脱气5分钟。加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.2729g，0.0003342mol)和碘化亚铜(I)(0.1270g，0.0006671mol)，接着加入如上制备的锌溶液(0.37M在DMA中，21.6mL，0.008006mol)。将反应混合物加热至80℃过夜。加入饱和氯化铵和二氯甲烷并将混合物经硅藻土过滤并用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物经快速色谱法纯化(0-10％ MeOH在二氯甲烷中的溶液)，得到3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI+)482.2
将3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯用酸处理得到8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。MS(ESI+)382.2.
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.811g，0.000786mol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.274mL，0.00157mol)在四氢呋喃(5.0mL，0.062mol)中的溶液中同时加入L-乳酸(0.0708g，0.000786mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.329g，0.000865mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配并用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到490(191.2mg)，其为无色固体。MS(ESI+)454.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.2，1H)，7.22(m，1H)，7.06(s，1H)，5.84-5.66(m，1H)，5.09(dd，J＝11.1，5.8，1H)，4.65(m，1H)，4.37(t，J＝5.0，2H)，4.28(m，2H)，4.16(五重峰，J＝6.5，1H)，3.94-3.78(m，2H)，3.43(t，J＝5.0，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6，6H)，1.21(d，J＝6.7，3H)
实施例491 2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(2-甲磺酰基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环491
经注射器向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.811g，0.000786mol)在乙醇(4.0mL，0.068mol)中的溶液中，加入甲基乙烯基砜(0.0703mL，0.000786mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配并用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到491(213.4mg)，其为无色固体。MS(ESI+)488.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝8.2，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.05(d，J＝1.6，1H)，5.85-5.64(m，1H)，4.36(t，J＝5.0，2H)，3.62(m，3H)，3.42(t，J＝5.0，2H)，3.15(m，4H)，3.06(s，3H)，2.85(m，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6，6H)
实施例492 1-{8-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基}-3，5，5-三甲基-咪唑烷-2，4-二酮492
步骤1：1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803081
-2-基)-3，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮
将204mg(0.50mmol)的1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803082
-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮、0.0411ml(0.66mmol)的甲基碘和244mg(0.750mmol)的碳酸铯在5.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃加热2小时。将混合物过滤，将滤液在高真空浓缩，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-3，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮。重量0.205(97％)。MS(ESI+)：421.9
步骤2：
使1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803092
-2-基)-3，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮与2-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇在Suzuki钯条件下偶联，得到492。收率12％。MS(ESI+)：482.2.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18(d，J＝8.3，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.39(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.24(t，J＝4.4，1H)，4.73(s，1H)，4.34(t，J＝4.9，2H)，4.03(s，2H)，3.26(t，J＝5.0，2H)，3.02(s，3H)，1.81(s，6H)，1.09(s，6H)
实施例493 1-(4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮493
将49mg(0.12mmol)的实施例485的1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803093
-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮和0.0334ml(0.24mmol)的三乙胺在5ml乙醇中的混合物在120mg 10％钯/炭上在1atm氢化3小时。将混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。将残留物在4g硅胶柱上纯化(将产物用乙酸乙酯在庚烷中的溶液梯度洗脱)，得到493。收率20mg(51％)。MS(ESI+)：330.1
实施例494 (S)-3-{3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙烷-1，2-二醇494
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.311g，0.000816mol)在二氯甲烷(4.5mL，0.070mol)中的溶液中，加入丙酮D-甘油醛(0.319g，0.00245mol)和乙酸(2.5mL，0.044mol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.519g，0.00245mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后用1N NaOH淬灭直到碱化。加入二氯甲烷并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。
将粗物质重新在甲醇(4mL，0.1mol)中溶解。缓慢加入氯化氢(4N在二噁烷中，0.82mL，0.00326mol)，并将混合物在RT搅拌2小时。将溶剂真空除去并将粗物质在1N NaOH和二氯甲烷之间分配并用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到494(204.2mg)，其为白色固体。MS(ESI+)456.2
实施例495 9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环495
按照对128的方法，使实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和6-氟吡啶-3-基硼酸反应，得到495(0.346g，30％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.68(d，J＝2.3，1H)，8.55(s，1H)，8.28(td，J＝8.3，2.5，1H)，8.13(s，1H)，7.68(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.35(dd，J＝8.6，2.7，1H)，7.22(d，J＝8.4，1H)，5.77(dt，J＝13.1，6.6，1H)，4.43(t，J＝4.9，2H)，3.49(t，J＝4.9，2H)，1.51(dd，J＝54.9，6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 408.1(M+H)
实施例496 5-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-吡啶-2-酮496
按照实施例330的方法，将495用HCl处理得到496(0.271g，81％)。1HNMR(500MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，8.50(d，J＝2.2，1H)，8.12(s，1H)，7.82(dd，J＝9.5，2.6，1H)，7.65(s，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.2，1H)，7.12(d，J＝8.4，1H)，6.49(d，J＝9.5，1H)，5.79(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.39(t，J＝4.8，2H)，3.46(t，J＝4.8，2H)，1.58(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+)：m/z 406.2(M+H)
实施例498 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡啶-2-酮498
按照对477的方法，使化合物330和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐反应，得到498(0.005g，2％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.09(d，J＝2.3，1H)，8.09(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.61(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，6.35(t，J＝6.9，1H)，5.95(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.40(t，J＝5.0，2H)，4.10(t，J＝6.5，2H)，3.60-3.53(m，4H)，3.46(t，J＝5.0，2H)，2.64(t，J＝6.5，2H)，2.46(d，J＝4.4，4H)，1.55(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 519.2(M+H)
实施例499 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-乙磺酸二甲基酰胺499
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环TFA盐375(188mg，0.37mmol)和三乙胺(0.18mL，1.3mmol)在IMS(3mL)中的溶液中，加入乙烯磺酸二甲基酰胺并将反应混合物在RT搅拌18小时，之后真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，梯度0至5％MeOH/DCM)，得到499，其为米色固体(145mg，74％)。LCMS(方法E)：RT＝3.47分钟，[M+H]+＝531。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d.)：8.23(1H，d，J＝8.19Hz)，8.05(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.26，1.80Hz)，6.88(1H，d，J＝1.76Hz)，5.82-5.72(1H，m)，4.30(2H，t，J＝5.02Hz)，3.37(2H，t，J＝5.04Hz)，3.19(2H，t，J＝7.23Hz)，2.95(2H，d，J＝10.97Hz)，2.75(6H，s)，2.65(2H，t，J＝7.25Hz)，2.04(2H，t，J＝11.43Hz)，1.75(2H，d，J＝12.62Hz)，1.67-1.53(2H，m)，1.50(6H，d，J＝6.58Hz)。1H被溶剂掩蔽。
实施例500 8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸二甲基酰胺500
按照对103的方法，使8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(50.0mg，0.2mmol)与二甲基胺(1.2当量)反应，得到500(11.7mg，M+1341.0)
实施例501 {3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酸501
按照对477的方法，使化合物330和2-溴乙酸甲酯反应，得到501的甲酯(0.734mg，62％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.17(d，J＝2.4，1H)，8.09(s，1H)，7.78(dd，J＝7.1，2.0，1H)，7.73(dd，J＝6.7，1.9，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，6.42(t，J＝6.9，1H)，5.97(dt，J＝13.4，6.7，1H)，4.79(s，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.71(s，3H)，3.46(t，J＝4.9，2H)，1.53(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 478.2(M+H)
向501的甲酯(0.100g，0.209mmol)在乙腈(2mL)、THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中，加入氢氧化锂一水合物(0.043g，1.05mmol)。将混合物在RT搅拌24小时，之后减压浓缩。将EtOAc加至残留物中，然后将其用1N HCl洗涤。将水层用额外的EtOAc萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到501(0.77g，79％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.95(s，1H)，9.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.73(dd，J＝17.8，7.0，2H)，7.60(d，J＝8.3，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，6.38(t，J＝6.9，1H)，6.01-5.93(m，1H)，4.69(s，2H)，4.40(s，2H)，3.46(s，2H)，1.54(d，J＝6.5，6H)。MS(ESI(+))：m/z 464.2(M+H)
实施例502 3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮502
按照对477的方法，使化合物330和碘甲烷反应，得到502(0.039g，20％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.05(d，J＝2.3，1H)，8.09(s，1H)，7.73(dd，J＝6.7，1.9，1H)，7.66(ddd，J＝10.7，7.7，2.1，2H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，6.34(t，J＝6.8，1H)，5.94(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.53(s，3H)，3.46(t，J＝5.0，2H)，1.55(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 420.2(M+H).
实施例503 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺503
按照对504的方法，向501在THF中的溶液中，加入二异丙基乙基胺、2M二甲基胺在MeOH中的溶液和HATU得到503(0.030g，19％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.14(d，J＝2.3，1H)，8.08(s，1H)，7.72(dd，J＝7.0，2.0，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，6.36(t，J＝6.9，1H)，5.96(dd，J＝13.1，6.7，1H)，4.87(s，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.45(t，J＝5.0，2H)，3.10(s，3H)，2.89(s，3H)，1.52(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 491.1(M+H)
实施例504 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酰胺504
向501(0.150g，0.324mmol)在THF(4mL)中的溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.33mL，1.94mmol)、氯化铵(0.069g，1.29mmol)和HATU(0.184g，0.485mmol)。将所得的混合物在RT搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将溶液先后用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，之后经MgSO4干燥并减压浓缩为50ml EtOAc。将固体经过滤收集，得到504(0.101g，68％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.10(d，J＝2.3，1H)，8.08(s，1H)，7.70(dd，J＝7.0，1.9，1H)，7.61(ddd，J＝10.8，7.6，2.1，2H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，6.34(t，J＝6.9，1H)，5.94(dt，J＝13.1，6.6，1H)，4.60(s，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.45(t，J＝4.9，2H)，1.55(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 463.1(M+H)
实施例505 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-吡啶-2-酮505
步骤1：9-(2-氟-吡啶-4-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
按照对128的方法，使实施例6的2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和氟吡啶-4-基硼酸反应，得到9-(2-氟-吡啶-4-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(230mg，20％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.84(d，J＝2.5，1H)，8.34(d，J＝5.3，1H)，8.12(s，1H)，7.82(dd，J＝8.4，2.5，1H)，7.67(d，J＝5.3，1H)，7.48(s，1H)，7.24(d，J＝8.4，1H)，5.82(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.45(t，J＝4.9，2H)，3.49(t，J＝4.9，2H)，1.59(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 408.1(M+H)
步骤2：
按照对330的方法，使9-(2-氟-吡啶-4-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和HCl反应，得到505(64mg，31％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.57(s，1H)，8.73(d，J＝2.4，1H)，8.11(s，1H)，7.66(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.49(d，J＝7.1，1H)，7.17(d，J＝8.4，1H)，6.58(s，1H)，6.50(d，J＝5.8，1H)，5.81(dt，J＝13.2，6.6，1H)，4.43(t，J＝4.8，2H)，3.48(t，J＝4.9，2H)，1.59(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 406.1(M+H)
实施例506 5-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-嘧啶-2，4-二酮506
将实施例6的9-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(500mg，1.3mmol)和乙酸钾(380mg，3.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(5mL)中悬浮并通过氮气鼓泡进行脱气5分钟。加入2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基硼酸(250mg，1.6mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(150mg，0.13mmol)。将反应混合物在140℃在300瓦微波辐射20分钟。冷却至RT并用水(20mL)稀释后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分浓缩并经反相HPLC纯化，得到506，其为白色晶状化合物(70mg，10％的收率)。LC/MS(ESI+)：m/z 423.1(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.22(s，2H)，8.71(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.92-5.81(m，1H)，4.38(s，2H)，3.45(s，2H)，1.55(d，J＝6.5Hz，4H)
实施例507 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-N-甲基-乙酰胺507
按照对504的方法，向501在THF中的溶液中，加入二异丙基乙基胺、2M甲基胺在MeOH中的溶液和HATU得到507(0.014g，9％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.11(d，J＝2.3，1H)，8.08(s，1H)，7.71(dd，J＝7.0，2.0，1H)，7.64(dd，J＝6.7，1.9，1H)，7.58(dd，J＝8.4，2.3，1H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，6.35(t，J＝6.9，1H)，5.94(dt，J＝13.0，6.5，1H)，4.60(s，2H)，4.40(t，J＝4.9，2H)，3.45(t，J＝4.9，2H)，2.65(d，J＝4.6，3H)，1.53(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 477.2(M+H)
实施例508 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-N-甲基-乙酰胺508
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环375TFA盐(300mg，0.59mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(285mg，2.10mmol)，接着加入2-溴-N-甲基乙酰胺(99mg，0.65mmol)。将反应混合物搅拌3小时，之后用DCM和水稀释。将有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的残留物用乙醚研磨得到508，其为棕色固体(226mg，82％)。LCMS：RT＝3.21分钟，[M+H]+＝467。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.28(1H，d，J＝8.19Hz)，8.10(1H，s)，7.75-7.68(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.24，1.81Hz)，6.96(1H，d，J＝1.76Hz)，5.86-5.77(1H，m)，4.36(2H，t，J＝5.02Hz)，3.42(2H，t，J＝5.03Hz)，2.91-2.87(4H，m)，2.64(3H，d，J＝4.74Hz)，2.55-2.45(1H，m)，2.19-2.17(2H，m)，1.76-1.75(4H，m)，1.55(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例509 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺509
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环375TFA盐(386mg，0.76mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(210mg，1.52mmol)，接着加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(102mg，0.84mmol)。将反应混合物搅拌65小时，之后用DCM和水稀释。将有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的残留物经硅胶快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-3％甲醇在DCM中的溶液)，然后由甲醇和水冷冻干燥，得到509，其为白色固体(158mg，43％)。LCMS：RT＝3.33分钟，[M+H]+＝481。1HNMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.27(1H，d，J＝8.20Hz)，8.09(1H，d，J＝0.59Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.25，1.83Hz)，6.93(1H，d，J＝1.77Hz)，5.83-5.81(1H，m)，4.35(2H，t，J＝5.02Hz)，3.41(2H，t，J＝5.05Hz)，3.15(2H，s)，3.05(3H，s)，2.93(2H，d，J＝10.95Hz)，2.82(3H，s)，2.48-2.44(1H，m)，2.16-2.13(2H，m)，1.81-1.70(2H，m)，1.66-1.64(2H，m)，1.54(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例510 N-叔丁基-2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺510
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环375TFA盐(250mg，0.49mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(136mg，0.98mmol)，接着加入N-叔丁基-2-氯乙酰胺(81mg，0.54mmol)。将反应混合物搅拌65小时，之后用DCM和水稀释。将有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的残留物经硅胶快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-3％甲醇在DCM中的溶液)，然后由甲醇和水冷冻干燥，得到510，其为米色固体(158mg，63％)。LCMS：RT＝3.67分钟，[M+H]+＝509.1HNMR δ(ppm)(CDCl3)：8.34(1H，d，J＝8.18Hz)，7.93(1H，s)，7.10-7.06(2H，m)，6.96(1H，d，J＝1.81Hz)，5.92-5.91(1H，m)，4.42(2H，t，J＝5.03Hz)，3.42(2H，t，J＝5.05Hz)，3.00-2.91(4H，m)，2.61-2.48(1H，m)，2.35-2.24(2H，m)，1.96-1.87(3H，m)，1.83-1.71(1H，m)，1.64(6H，d，J＝6.63Hz)，1.39(9H，s)
实施例511 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环511
将8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27(2.00g，5.11mmol)、二(新戊基乙二醇)二硼(1.73g，7.67mmol)和乙酸钾(1.76g，17.89mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物搅拌，同时使氮气鼓泡经过10分钟，之后加入PdCl2dppf.DCM(0.209g，0.256mmol)。将反应混合物在90℃加热6.5小时，之后将冷却的混合物用DCM(200mL)稀释并与活性炭搅拌15分钟。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将所得的残留物用环己烷超声并将固体滤出并干燥(真空，40℃)，得到8-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.97g，91％)。LCMS RT＝3.78，[M+H]+＝357(水解产物)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ：8.36(1H，d，J＝7.87Hz)，7.92(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝7.86，1.25Hz)，7.51(1H，d，J＝1.20Hz)，5.93(1H，t，J＝6.62Hz)，4.40(2H，t，J＝5.10Hz)，3.79(4H，s)，3.43(2H，t，J＝5.12Hz)，1.63(6H，d，J＝6.63Hz)，1.04(6H，s).
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环375(300mg，0.59mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中，加入2-溴乙基甲基醚(60μL，0.65mmol)和碳酸钾(285mg，2.07mmol)并将反应混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、然后水、接着盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-10％MeOH/DCM)，接着在环己烷中研磨得到511(187mg，70％)。LCMS(方法C)：RT＝3.42分钟，[M+H]+＝454。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.23(1H，d，J＝8.19Hz)，8.05(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.22，1.79Hz)，6.88(1H，d，J＝1.74Hz)，5.77-5.76(1H，m)，4.31(2H，t，J＝5.00Hz)，3.44-3.34(5H，m)，3.20(3H，s)，2.93(3H，d，J＝10.98Hz)，2.02(2H，t，J＝11.43Hz)，1.71(3H，m)，1.64-1.53(2H，m)，1.50(6H，d，J＝6.58Hz)
实施例512 2-{4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-乙醇512
步骤1：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-4-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环375(310mg，0.61mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中，加入2(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.1mL，0.67mmol)和碳酸钾(290mg，2.10mmol)并将反应混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释并用碳酸氢钠(饱和水溶液)、然后水、接着盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，梯度0-10％MeOH/DCM)，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(106mg，33％)。LCMS：RT＝3.71分钟，[M+H]+＝524。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.27(1H，d，J＝8.19Hz)，8.09(1H，d，J＝0.58Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.26，1.82Hz)，6.92(1H，d，J＝1.78Hz)，5.82-5.82(1H，m)，4.58(1H，t，J＝3.52Hz)，4.35(2H，t，J＝5.02Hz)，3.75-3.74(2H，m)，3.44-3.42(4H，m)，2.99(2H，t，J＝10.97Hz)，2.54(2H，t，J＝6.17Hz)，2.47(1H，s)，2.09(2H，t，J＝11.61Hz)，1.79-1.55(6H，m)，1.55(6H，d，J＝6.59Hz)，1.52-1.43(4H，m).
步骤2：
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-4-基}-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(103mg，0.20mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，加入HCl(1mL，4N在二噁烷中)并将反应混合物在RT搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩并将残留物由MeOH/H2O冷冻干燥，得到512，其为固体(136mg)。LCMS：RT＝3.16分钟，[M+H]+＝440[ad823338]。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ：8.27(1H，d，J＝8.19Hz)，8.03(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.13，1.84Hz)，6.89(1H，d，J＝1.75Hz)，5.79-5.71(1H，m)，4.31(2H，t，J＝5.0Hz)，3.74(2H，t，J＝5.0Hz)，3.57(2H，d，J＝12.01Hz)，3.37(2H，t，J＝4.96Hz)，3.08-3.07(4H，m)，2.79(1H，t，J＝7.80Hz)，1.98-1.97(4H，m)，1.49(6H，d，J＝6.59Hz)
实施例513 2-(2-异丙基-2H-5-氨基[1，2，4]三唑-3-基)-8-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环513
按照实施例516的方法，1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮转化为513。实施例514 1-(8-哌啶-4-基-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮514
步骤1：4-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803172
-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
使1-(8-溴-4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803173
-2-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯偶联，得到4-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803174
-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。收率19％。MS(ESI+)：511.3
步骤2：4-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803175
-8-基)-四氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将4-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803176
-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(48mg，0.094mmol)在6ml乙醇中的溶液在1atm在50mg 10％钯/碳上氢化18小时。将混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到49mg(100％)的4-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803177
-8-基)-四氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。MS(ESI+)：513.3
步骤3：
将4-(2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)4，5-二氢噻唑并[4，5-d]苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803178
-8-基)-四氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯在50％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液中搅拌得到514。收率30％。MS(ESI+)：413.2。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，8.17(d，J＝8.2，1H)，7.02(d，J＝8.2，1H)，6.85(d，J＝1.6，1H)，4.30(t，J＝4.9，2H)，3.22-3.20(m，3H)，2.88(t，J＝11.2，2H)，2.75(t，J＝12.0，1H)，1.89(d，J＝12.5，2H)，1.67(d，J＝12.9，7H)
实施例515 5-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-N-甲基吡啶-2-酮515
按照对477的方法，向496在DMF中的溶液中，加入碘甲烷和氟化铯，得到515(0.014g，7％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.52(d，J＝2.4，1H)，8.11(s，1H)，8.08(d，J＝2.6，1H)，7.78(dd，J＝9.5，2.7，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，6.53(d，J＝9.4，1H)，5.80(dt，J＝13.2，6.5，1H)，4.40(t，J＝5.0，2H)，3.52(s，3H)，3.47(t，J＝5.0，2H)，1.58(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z420.1(M+H)
实施例516 2-(2-异丙基-2H-5-氨基[1，2，4]三唑-3-基)-9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环516
步骤1：1-(2-(2-溴乙氧基)-5-氟苯基)乙酮
将1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(10.0g，64.9mmol)在18mL 1，2-二溴乙烷中溶解并加入碳酸钾(18.8g，136mmol)和100mL 2-丁酮。将反应混合物加热回流并在氮气下搅拌过夜。经LCMS显示反应完成。将反应混合物用水稀释并将产物用乙酸乙酯萃取。真空浓缩并经快速色谱法纯化(0至30％乙酸乙酯/庚烷)，得到3.71g(21.9％的收率)的1-(2-(2-溴乙氧基)-5-氟苯基)乙酮。
步骤2：7-氟-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803181
-5(2H)-酮
将氢化钠(561mg，23.4mmol)在经氮气吹洗的圆底烧瓶中称重并加入10mL THF。将溶液置于氮气下并加入1-(2-(2-溴乙氧基)-5-氟苯基)乙酮(4.07g，15.6mmol)在15mL THF中的溶液。在RT搅拌过夜。真空浓缩并经快速色谱法纯化(0至50％乙酸乙酯/己烷)。NMR证实产物为7-氟-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803182
-5(2H)-酮(1.58g，56.2％的收率)。
步骤3：4-溴-7-氟-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803183
-5(2H)-酮
将7-氟-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803184
-5(2H)-酮(1.58g，8.77mmol)在80mL乙醚中溶解并加入溴(0.497mL，9.65mmol)并将反应混合物在RT搅拌20小时。经LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩并经快速色谱法纯化(0至30％乙酸乙酯/庚烷)。真空浓缩并且NMR显示4-溴-7-氟-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803185
-5(2H)-酮。
步骤4：9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯
将4-溴-7-氟-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001563301803186
-5(2H)-酮(1.06g，4.09mmol)在乙醇(100mL)中溶解并加入硫代酰氨基草酸乙酯(1.09g，8.18mmol)。使用连接的Vigreux冷凝柱加热回流。回流搅拌过夜并经LCMS证实反应完成。真空浓缩并经快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯/庚烷(0至10％，历时60分钟))，得到0.75g(62％的收率)的9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯。
步骤5a：9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸
将9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸乙酯(0.75g，2.6mmol)在30mL THF中溶解并加入1M氢氧化锂(10mL，10mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时。经LCMS显示反应完成。经rotovap除去THF并将水层用1M HCl酸化。将产物经DCM萃取并真空浓缩，得到0.68g(100％收率，未纯化)的9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸。
步骤5b：氨基(甲基硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-甲基-2-异硫脲硫酸盐(20.0g，71.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中溶解并加入氢氧化钠(9.22g，0.230mol)在110mL水中的溶液。将溶液在冰和盐水浴中冷却至-10℃。经注射泵历时2小时逐滴加入一缩二碳酸二叔丁酯(11.6g，53.2mmol)在40ml DCM中的溶液。将溶液温热至RT并历时周末搅拌。将溶液用水稀释并用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤并真空浓缩，得到13.7g(68.9％的收率)的氨基(甲基硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯。
步骤6：9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸
将9-氟-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(0.68g，2.6mmol)在30mL二氯甲烷和30mL乙腈中悬浮并加入草酰氯(0.434mL，5.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(19.8uL，0.256mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。在将等分溶液用三乙胺淬灭后，经TLC证实完成酰氯的形成。将反应混合物真空浓缩并再次在二氯甲烷(20mL)中溶解。加入氨基(甲基硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯(536mg，2.82mmol)，接着加入三乙胺(0.52ml，3.7mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌3.5小时。经TLC显示反应完成并用水稀释并将产物用二氯甲烷萃取，真空浓缩，并经快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯/己烷(0至40％))并真空浓缩，得到0.69g(62％的收率)的氨基甲酸叔丁酯中间体。
步骤7：
将步骤6的氨基甲酸叔丁酯中间体(0.69g，1.6mmol)在30mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中溶解。加入异丙基肼盐酸盐(0.52g，4.7mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙基胺(1.65mL，9.46mmol)并在70℃搅拌3.5小时。经LCMS证实反应完成并将反应混合物真空浓缩并经快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯/庚烷(0至40％))，得到叔丁基氧基羰基中间体，将其立即在1，2-二氯乙烷中溶解并加入1.5mL(19mmol)的三氟乙酸。将反应混合物加热至40℃且保持4.5小时并经LCMS证实脱保护完成。将反应混合物真空浓缩并将最终的产物经HPLC纯化，得到220mg(40％的收率)的516。
实施例517 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-4-醇盐酸盐517
将8-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(200mg，0.47mmol)、4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(63mg，0.31mmol)、二(1，5-环辛二烯)镍(0)(17mg，0.063mmol)、1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(27mg，0.063mmol)和氟化铯(81mg，0.53mmol)加至反应瓶中，然后将其用氮气冲洗。然后加入无水甲苯(3mL)并将氮气鼓泡经过混合物15分钟，之后在80℃加热30分钟。将反应混合物与由相似反应(相同量的碳酸酯和氧代-哌啶，一半量的镍和咪唑鎓催化剂，加热19.5小时)，得到的混合物混合并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、接着盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，梯度20-70％乙酸乙酯在环己烷中的溶液)，得到4-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)。LCMS(方法B)RT＝4.73，[M+H]+＝512.
向4-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg，39μmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入TFA(0.5mL)并将反应混合物在RT搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并将所得的残留物进行快速色谱法纯化(Si-NH2，梯度1-4％MeOH/DCM)。将纯化的产物在MeOH(5mL)中溶解并加入HCl(0.5mL，3N在MeOH中)。将反应混合物真空浓缩并将残留物用MeCN研磨得到517，其为无色固体(9mg，51％)。LCMS：RT＝2.94分钟，[M+H]+＝412[ad823591]。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ：8.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.20(1H，d，J＝1.9Hz)，5.93(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝5.0Hz)，3.49-3.29(6H，m)，2.29-2.17(2H，m)，1.98-1.90(2H，m)，1.59(6H，d，J＝6.6Hz)
实施例518 2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-[1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环518
向实施例519的8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.300g，0.786mmol)和碳酸铯(0.384g，0.00118mol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.9mL)中的溶液中，逐滴加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.0739mL，0.786mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物用水和二氯甲烷稀释并用二氯甲烷萃取3次。将粗物质经柱色谱法纯化，接着经反相HPLC纯化，得到518，其为白色固体(66.3mg)。MS(ESI+)440.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝1.5Hz，1H)，5.76(hept，J＝6.6Hz，1H)，4.38-4.32(m，2H)，3.66-3.52(m，3H)，3.41(t，J＝5.0Hz，2H)，3.34-3.29(m，2H)，3.23(s，3H)，3.15-3.07(m，2H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例519 2-{3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙醇519
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸酰胺(9.040g，0.02780mol)在甲苯(150mL)中的溶液中，加入二甲基乙酰胺-二甲基乙缩醛(12.38mL，0.08340mol)。将反应混合物在95℃搅拌4小时。将甲苯然后真空除去并且粗物质无需进一步纯化即可继续反应。将粗物质重新在乙酸(90mL)中溶解。加入异丙基肼盐酸盐(3.689g，0.03336mol)并将反应混合物在RT搅拌过夜。然后将乙酸真空除去。将粗物质在异丙醇中研磨并过滤，得到8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为浅黄色固体(10.422g)。MS(ESI+)405.0/407.0
在氮气气氛下将锌(2.472g，0.03780mol)在10ml脱气的N，N-二甲基乙酰胺中搅拌。加入氯三甲基甲硅烷(0.411mL，0.00324mol)和1，2-二溴乙烷(0.233mL，0.00270mol)并将混合物搅拌20分钟。缓慢加入3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.644g，0.02700mol)在脱气的N，N-二甲基乙酰胺(60.0mL)中的溶液并将浑浊的混合物在RT搅拌1.5小时，得到(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)二碘化锌(II)。
将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(5.000g，0.01234mol)在N，N-二甲基乙酰胺(35mL)中溶解并将溶液脱气5分钟。加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.5037g，0.0006168mol)和碘化亚铜(I)(0.2349g，0.001234mol)并将反应混合物进一步用氮气吹洗。加入(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)(0.01480mol，0.38M在DMA中，40mL)，并将反应混合物加热至80℃过夜。加入饱和NH4Cl和二氯甲烷。将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经快速色谱法纯化(10-80％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(4.11g)。MS(ESI+)482.2
向3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.11g，0.01234mol)在二氯甲烷(42mL)中的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(20mL)。将反应混合物在RT搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯并将混合物用1N HCl萃取。将水相用1NNaOH碱化至pH 13。将水相过滤并用冷水淋洗得到8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为灰白色固体(3.2g)。MS(ESI+)382.2
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.300g，0.000786mol)在二氯甲烷(4.33mL)中的溶液中，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(0.449mL，0.00236mol)和乙酸(2.68mL，0.0472mol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.000g，0.004718mol)。将反应混合物在RT搅拌3小时。将反应混合物用1N NaOH淬灭。加入二氯甲烷并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质重新在甲醇(6.69mL)中溶解。逐滴加入氯化氢(0.000786mol，4N在二噁烷中，0.2mL)并将反应混合物在RT搅拌2小时。加入1N NaOH直到将溶液碱化。将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到519，其为白色固体(89.6mg)。m+1 426.2 MS(ESI+)426.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.03(d，J＝1.4Hz，1H)，5.85-5.66(m，1H)，4.39-4.32(m，3H)，3.67-3.53(m，3H)，3.41(t，J＝5.1Hz，2H)，3.39-3.34(m，2H)，3.15-3.08(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例520 1-{3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇520
向实施例519的8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.300g，0.000786mol)和碳酸铯(0.384g，0.00118mol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.9mL)中的溶液中，逐滴加入1-氯-3-甲氧基-2-丙醇(0.0844mL，0.786mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜。加入碘化钠(0.236g，0.00157mol)并在50℃继续搅拌。将混合物用水和二氯甲烷稀释并用二氯甲烷萃取3次。经快速色谱法、然后反相HPLC纯化，得到520，其为白色固体(22.5mg)。MS(ESI+)470.2
实施例521 8-[1-(2-氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环521
向实施例519的8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.300g，0.000786mol)和碳酸铯(0.384g，0.00118mol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.9mL)中的溶液中，逐滴加入2-氟-1-碘代乙烷(0.137g，0.000786mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物用水和二氯甲烷稀释并用二氯甲烷萃取3次。将粗物质经柱色谱法纯化，然后经反相HPLC纯化，得到521，其为白色固体(84.0mg)。m+1 428.1MS(ESI+)428.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.04(d，J＝1.1Hz，1H)，5.84-5.66(m，1H)，4.48(t，J＝4.9Hz，1H)，4.40-4.32(m，3H)，3.70-3.56(m，3H)，3.42(t，J＝5.0Hz，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.73(dt，J＝28.8，4.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例522 2-{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-苯基}-乙酰胺522
将粗制的{3-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-苯基}-乙酸(0.38mmol)在5mL DMF中的溶液先后用DIPEA(0.33mL，1.92mmol)、氯化铵(164mg，3.1mmol)和HATU(292mg，0.77mmol)处理。反应经LCMS监测。完成转化后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗制的残留物经反相HPLC纯化，得到522，其为无色固体(93mg，56％)。LCMS：446.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.92-5.78(m，1H)，4.43(t，J＝4.9Hz，2H)，3.47(重叠的多重峰，4H)，1.57(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例523 2-{4-氟-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺523
在-78℃向实施例511的4-羟基-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.16mmol)在DCM(8mL)中的溶液中，加入DAST(200μL，1.52mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟然后温热至RT并搅拌16小时。将反应混合物在RT搅拌16小时，然后用DCM(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用DCM(3×5mL)萃取并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，20％乙酸乙酯在DCM中的溶液)，得到4-氟-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，56％)。LCMS：RT＝5.05分钟，[M+H]+＝514
向4-氟-4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(45mg，88μmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中，加入TFA(0.8mL)并将反应混合物在RT搅拌1小时，之后真空浓缩。将残留物在DCM(2mL)和三乙胺(88μL，0.61mmol)中溶解，加入四丁基碘化铵(8mg，21μmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(14μL，0.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时，然后用DCM(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用DCM (3×5mL)萃取并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2 20％乙酸乙酯在DCM中的溶液，然后2％MeOH/DCM)，得到不纯的物质。将该物质进行快速色谱法纯化(Si-NH2，用DCM洗脱)，得到523。LCMS(方法E)：RT＝3.43分钟，[M+H]+＝499[ad823805]。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ：8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝1.8Hz)，5.93(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝5.1Hz)，3.42(2H，t，J＝5.1Hz)，3.30(2H，s)，3.09(3H，s)，2.93(3H，s)，2.92-2.85(2H，m)，2.55-2.46(2H，m)，2.31-2.11(2H，m)，1.97-1.87(2H，m)，1.59(6H，d，J＝6.6Hz)
实施例524 {1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲基}-脲524
按照542的方法，使C-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲基胺532与氰酸钾在乙酸和水中反应，得到524。MS(ESI+)399.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，6.95(br，1H)，6.44(t，J＝6.1Hz，1H)，5.83-5.68(m，1H)，5.54(s，2H)，4.35(t，J＝5.0Hz，2H)，4.18(d，J＝6.1Hz，2H)，3.42(t，J＝5.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例525 1-乙基-3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-脲525
向C-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲基胺532(0.050g，0.00014mol)在THF(1.0mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.0588mL，0.000422mol)，然后加入异氰酰基乙烷(0.110mL，0.00141mol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用少量的甲醇淬灭并真空浓缩。将粗物质由MeOH/H2O沉淀得到525。MS(ESI+)427.1
实施例526 3-{3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-丙-1-醇526
按照519的方法，使8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙醛反应，得到526。MS(ESI+)440.2
实施例527 N-异丙基-2-{3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酰胺527
将2-氯-N-异丙基乙酰胺(0.124g，0.917mmol)和四-正丁基碘化铵(0.678g，0.00183mol)预先在二氯甲烷(3mL)中混合。将该溶液逐滴加至实施例519的8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.350g，0.917mmol)和三乙胺(0.256mL，0.00183mol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌24小时。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到527，其为白色固体(51mg)。MS(ESI+)481.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.03(d，J＝1.5Hz，1H)，5.87-5.65(m，1H)，4.36(t，J＝5.0Hz，2H)，3.87(dq，J＝13.2，6.6Hz，1H)，3.76-3.59(m，3H)，3.42(t，J＝5.0Hz，2H)，3.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(s，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例528 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-N-甲基吡啶-2-酮528
按照对477的方法，向505在DMF中的溶液中，加入碘甲烷和氟化铯，得到528(0.077g，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝2.4，1H)，8.12(s，1H)，7.82(d，J＝7.1，1H)，7.68(dd，J＝8.4，2.4，1H)，7.18(d，J＝8.4，1H)，6.67(d，J＝1.9，1H)，6.55(dd，J＝7.1，2.0，1H)，5.81(dt，J＝13.1，6.4，1H)，4.43(t，J＝4.9，2H)，3.46(s，5H)，1.59(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 420.1(M+H)
实施例529 2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-氧杂环丁烷-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环529
使2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3-碘代环氧丙烷在具有碘化镍(II)、反式-2-氨基环己醇盐酸盐和六甲基二甲硅烷基氨基钠的CEM微波瓶中反应，得到529。MS(ESI+)383.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.08(d，J＝1.3Hz，1H)，5.76(hept，J＝6.8Hz，1H)，4.94(dd，J＝8.3，5.9Hz，2H)，4.63(t，J＝6.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.0Hz，2H)，4.31-4.20(m，1H)，3.43(t，J＝5.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例530 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-1H-吡啶-2-酮530
按照对128的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-氟吡啶-4-基硼酸反应，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(2-氟吡啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.60g，30％)。MS(ESI(+)：m/z 408.0(M+H)
按照对330的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(2-氟吡啶-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和HCl反应，得到530(0.352g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.62(s，1H)，8.45(d，J＝8.3，1H)，8.12(s，1H)，7.56(d，J＝8.2，1H)，7.45(d，J＝6.8，1H)，7.40(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(d，J＝6.8，1H)，5.84(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.42(t，J＝4.8，2H)，3.48(t，J＝4.8，2H)，1.56(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 406.1(M+H)
实施例531 2-(2-异丙基-2H-5-甲氧基甲基[1，2，4]三唑-3-基)--4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环531
步骤1：N′-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基)-N′-异丙基-肼羧酸叔丁酯
在0℃向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸(5.20g，16.0mmol)和N′-异丙基-肼羧酸叔丁酯(3.33g，19.1mmol)在DMF(100mL)中的混合物中，加入DIPEA(6.93mL，39.9mmol)，接着加入HATU(9.09g，23.9mmol)。将反应混合物在RT搅拌72小时，之后真空浓缩。将所得的残留物用水处理然后用DCM(x3)萃取，之后将合并的有机萃取物用10％枸橼酸、然后饱和碳酸氢钠溶液、接着盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。将油状物用乙醚(x5)萃取并将乙醚萃取物真空浓缩，之后用戊烷研磨得到标题化合物，其为浅棕色固体(6.14g，12.7mmol，80％)。LCMS(方法C)RT＝5.02分钟，[M+H]+＝482/484。
步骤2：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸N-异丙基-酰肼盐酸盐
将N′-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基)-N′-异丙基-肼羧酸叔丁酯(6.14g，12.7mmol)在甲醇(49mL)中的悬浮液用4N HCl在二噁烷(12.7mL，51.0mmol)中的溶液处理并在RT搅拌0.75小时，之后温热至50℃并搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并将所得的固体用乙醚研磨得到标题化合物，其为黄棕色固体(5.14g，12.3mmol，96％)。LCMS(方法C)RT＝4.79分钟，[M+H]+＝382/384.
步骤3：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸N-异丙基-N′-(2-甲氧基-乙酰基)-酰肼
在0℃向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸N-异丙基-酰肼盐酸盐(3.5g，8.4mmol)和TEA(4.07mL，29.3mmol)在DCM(35mL)中的混合物中，逐滴加入甲氧基-乙酰氯(1.53mL，16.7mmol)并将反应混合物在0℃搅拌0.75小时，然后在RT搅拌18小时。将反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭并分离各相。将水相用DCM(x2)萃取，之后将合并的有机萃取物用10％枸橼酸溶液、接着盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄棕色固体。将固体用乙醚研磨得到标题化合物，其为灰白色固体(2.66g，5.86mmol，70％)。LCMS RT＝4.64分钟，[M+H]+＝454/456.
步骤4：8-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-羧酸N-异丙基-N′-(2-甲氧基-乙酰基)-酰肼(2.66g，5.86mmol)在磷酰氯(V)(26mL)中的悬浮液在100℃搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将所得的残留物与甲苯(x4)共沸得到棕色固体。将固体用乙酸(26mL)和乙酸铵(4.51g，58.6mmol)处理，之后将混合物在125℃搅拌1小时。进一步加入乙酸铵(2.31g，30.0mmol)并将反应混合物在125℃搅拌2小时，之后真空浓缩。将所得的残留物用水稀释并用DCM(x2)萃取，之后将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液、接着盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到淡棕色固体。将固体用磷酰氯(V)(26mL)处理并在100℃搅拌24小时，之后真空浓缩然后用乙酸(23mL)和乙酸铵(4.23g，55.0mmol)处理。将混合物在125℃搅拌1.5小时然后真空浓缩并与甲苯(x4)共沸。将所得的残留物用水稀释并用DCM(x2)萃取并将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液、接着盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到棕色固体。将固体由甲醇/氯仿重结晶得到标题化合物，其为深棕色固体(1.17g，2.69mmol，46％)。LCMS RT＝4.97分钟，[M+H]+＝435/437。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ：8.23(1H，d，J＝8.58Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.58，2.10Hz)，7.26(1H，d，J＝2.07Hz)，5.72-5.71(1H，m)，4.39(2H，s)，4.35(2H，t，J＝5.02Hz)，3.39(2H，t，J＝5.02Hz)，3.29(3H，s)，1.49(6H，d，J＝6.59Hz)。
步骤5：
向8-溴-2-(2-异丙基-5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.17g，2.7mmol)在IMS(15mL)和氯仿(10mL)中的溶液中，加入水(3mL)、甲酸铵(1.69g，27mmol)和钯/炭(10％，wt，350mg)。将反应混合物在50℃加热1小时。加入钯/炭(10％，wt，350mg)并继续加热4.5小时。加入更多的钯/炭(10％，wt，350mg)并将反应混合物在50℃加热16小时。将反应混合物过滤并将固体用氯仿洗涤。将滤液用水洗涤，用DCM (2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用枸橼酸(10％水溶液)、然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，用0-50％乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱)，得到标题化合物(456mg)。将部分该物质进一步经RPHPLC纯化(C18柱，梯度50-95％MeOH在水中的溶液+0.1％甲酸)，得到531。LCMS：RT＝5.41分钟，[M+H]+＝357[ad823933][NMR 72713]1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ：8.31(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.29-7.23(1H，m)，7.19-7.13(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，5.76(1H，sept，J＝6.6Hz)，4.40(2H，s)，4.32(2H，t，J＝5.0Hz)，3.40(2H，t，J＝5.0Hz)，3.30(3H，s)，1.50(6H，d，J＝6.6Hz)
实施例532 C-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲基胺532
向CEM微波瓶中，加入8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.000g，0.002467mol)和脱气的N，N-二甲基甲酰胺(12.00mL)。将混合物用氮气充分吹洗。加入一份氰化锌(0.2897g，0.002467mol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1426g，0.0001234mol)并将小瓶立即密封。将反应混合物在60W进行微波辐射30分钟(Tmax＝175℃)。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NH4Cl洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质作为固相载至硅胶上并经快速色谱法纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-腈，其为浅黄色固体(593mg)。MS(ESI+)352.1
在0℃向2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-腈(0.500g，0.00142mol)在四氢呋喃(14mL)中的溶液中，逐滴加入四氢化铝锂(0.00569mol，1M在THF中，5.7mL)。将反应混合物搅拌2小时并用饱和Na2SO4淬灭直到氢气释放停止。加入MgSO4并将全部混合物用大量的二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱法纯化(1-15％ MeOH/DCM，加有Et3N)得到532，其为黄色固体(238mg)。MS(ESI+)356.1
实施例533 N-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-甲磺酰胺533
向C-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-甲基胺532(0.050g，0.14mmol)和三乙胺(0.0235mL，0.169mmol)在二氯甲烷(0.902mL)中的溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(13.1uL，0.169mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到533，其为白色固体(24mg)。MS(ESI+)434.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(t，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(br，1H)，5.76(hept，J＝6.1Hz，1H)，4.36(t，J＝5.0Hz，2H)，4.17(d，J＝6.2Hz，2H)，3.43(t，J＝4.9Hz，2H)，2.89(s，3H)，232(s，3H)，1.52(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例534 2-(2-异丙基-2H-5-羟基甲基[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环534
将2-(2-异丙基-2H-5-甲氧基甲基[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环531(456mg，1.28mmol)和HBr(8mL，48％溶液)在100℃加热4小时。将反应混合物用水稀释并通过加入碳酸钠溶液(1M)将pH调节为～pH 8。将混合物用DCM(5×30mL)萃取并将合并的有机萃取物用水、然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得的残留物进行快速色谱法纯化(SiO2，用0-3％ MeOH/DCM洗脱)，得到标题产物(246mg，56％)。将部分该物质进一步经反相制备性HPLC纯化(C18柱，梯度55-98％MeOH在水中的溶液，0.1％甲酸)，得到534。LCMS(方法E)：RT＝4.57分钟，[M+H]+＝343[ad824015][73244]1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ：8.31(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.29-7.23(1H，m)，7.19-7.13(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，5.76(1H，sept，J＝6.6Hz)，5.35(1H，t，OH J＝6.1Hz)，4.43(2H，d，J＝6.1Hz)，4.32(2H，t，J＝5.0Hz)，3.40(2H，t，J＝5.0Hz)，1.50(6H，d，J＝6.6Hz)
实施例535和536 2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-3S-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环535和2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-哌啶-3R-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环536
在-78℃向二异丙基氨基锂(0.0144mol，2M在庚烷/THF/EtPh中，7.2mL)在THF(25mL)中的溶液中，逐滴加入3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，0.0100mol)在THF(5mL)中的溶液。15分钟后，加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(4.303g，0.01204mol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至RT并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl淬灭，用水稀释，并用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥，并浓缩。将混合物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到0.933g的5-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯和1.1234g的5-三氟甲磺酰基氧基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。
将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(2.50g，0.00617mol)和乙酸钾(1.816g，0.01850mol)在二甲基亚砜(20.0mL)中的溶液用氮气充分吹洗。加入联硼酸频哪醇酯(1.723g，0.006785mol)和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.504g，0.617mmol)并将烧瓶密封并加热至85℃过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并经硅藻土过滤。加入水并将溶液用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经快速色谱法纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为浅黄色固体(1.564g)。MS(ESI+)453.2
将2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.496g，0.00110mol)、5-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.550g，0.996mmol)和碳酸钠(0.317g，0.00299mol)在1，2-二甲氧基乙烷(5.6mL)和水(3.1mL)中溶解。将反应混合物用氮气充分脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.115g，0.0000996mol)并将反应混合物加热至80℃且保持3小时。加入水和二氯甲烷并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经快速色谱法纯化，得到5-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，其为黄色固体(396mg)。MS(ESI+)508.2
将5-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.390g，0.768mmol)在甲醇(15mL)中溶解。将反应在具有Pd/C柱的H-立方体上进行并在首次反应后，经LC/MS证实反应完成。将粗制的3-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MS(ESI+)510.3)(0.768mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)中溶解并在RT搅拌30分钟。将溶剂真空除去。将粗物质经反相HPLC纯化并经手性SFC拆分得到14.2+16.8mg(每个对映异构体)535和536，其为纯白色固体。MS(ESI+)410.2.
实施例537 2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-吡咯烷-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环537
在氮气下将(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)氯化锌(II)(2.75mL，1.02mmol，0.37M)加至10mL微波瓶中，加入图4的8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27(200mg，0.51mmol)、Pd(OAc)2(12mg)和三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(18mg)。将反应容器密封并将混合物在100℃加热过夜。进行水处理并浓缩，得到粗制的残留物，将其用TFA在DCM中的溶液(1∶1混合物)处理。在RT保持1小时后，将溶剂除去并将残留物经反相HPLC纯化，得到537(10mg，5％)。LCMS：382.1
实施例538 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-N-2-甲氧基乙基吡啶-2-酮538
按照在实施例477中的方法，向505在DMF中的溶液中，加入1-溴-2-甲氧基乙烷和氟化铯，得到538(0.005g，3％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(d，J＝7.2，1H)，7.69(d，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝8.4，1H)，6.67(s，1H)，6.56(d，J＝7.0，1H)，5.92-5.75(m，1H)，4.44(s，2H)，4.08(t，J＝4.8，2H)，3.61(t，J＝4.9，2H)，3.48(s，2H)，3.26(s，3H)，1.59(d，J＝6.5，6H)。MS(ESI(+))：m/z 464.2(M+H)
实施例539 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-N-异丙基吡啶-2-酮539
按照在实施例477中的方法，向505在DMF中的溶液中，加入2-碘代丙烷和氟化铯，得到539(0.011g，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87(d，J＝7.3，1H)，7.69(d，J＝8.4，1H)，7.18(d，J＝8.5，1H)，6.66(s，1H)，6.61(d，J＝7.1，1H)，5.93-5.72(m，1H)，5.19-4.97(m，1H)，4.43(s，2H)，3.48(s，2H)，1.61(d，J＝6.5，6H)，1.33(d，J＝6.8，6H)。MS(ESI(+))：m/z448.1(M+H)
实施例540 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-(2-异丙氧基)吡啶540
按照实施例478的方法，使4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基]-1H-吡啶-2-酮505和2-碘代丙烷反应，得到540。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝5.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，5.85(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，5.38-5.22(m，1H)，4.44(s，2H)，3.48(s，2H)，1.59(d，J＝6.5Hz，6H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI(+))：m/z 448.1(M+H)
实施例541 5-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-1H-吡啶-2-酮541
按照对128的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与6-氟吡啶-3-基硼酸反应，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(2-氟吡啶-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1.11g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.47(d，J＝8.1，1H)，8.38(t，J＝7.8，1H)，8.12(s，1H)，7.61(d，J＝8.4，1H)，7.49(s，1H)，7.30(d，J＝8.6，1H)，5.84(dd，J＝13.2，6.4，1H)，4.43(s，2H)，3.49(s，2H)，1.57(d，J＝6.5，6H)。MS(ESI(+))：m/z 408.2(M+H)
按照对330的方法，使2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(2-氟吡啶-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环和HCl反应，得到541(1.04g，100％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.91(s，1H)，8.37(d，J＝8.3，1H)，8.12(s，1H)，7.92(d，J＝9.8，1H)，7.84(s，1H)，7.45(d，J＝8.5，1H)，7.31(s，1H)，6.43(d，J＝9.6，1H)，5.85(dd，J＝12.6，6.2，1H)，4.40(s，2H)，3.46(s，2H)，1.56(d，J＝6.5，6H)。MS(ESI(+))：m/z 406.1(M+H)
实施例542 {1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-乙基}-脲542
将8-溴-2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.220g，0.000543mol)、三丁基-乙氧基乙烯基锡(0.202mL，0.000597mol)和二(三苯基膦)二氯化钯(0.0190g，0.0271mmol)的混合物用氮气脱气。将反应混合物加热至100℃过夜。将粗物质用10％HCl水解并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质作为固相载至硅胶上并经快速色谱法纯化(45-100％乙酸乙酯/己烷)，得到1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-乙酮，其为白色固体(126mg)。MS(ESI+)369.2
向1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-乙酮(0.126g，0.000342mol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中，加入乙酸铵(0.140g，0.00182mol)，然后加入氰基硼氢化钠(0.172g，0.00274mol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用1N NaOH碱化并用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-乙基胺。MS(ESI+)370.2。
向1-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-乙基胺(0.120g，0.325mmol)在乙酸(0.0923mL)和水(3.45mL)中的溶液中，逐滴加入氰酸钾(0.132g，0.00162mol)在水(1.0mL，0.056mol)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌过夜，冷却，过滤，并用冷水淋洗。将粗物质在甲醇/水中沉淀并重新经反相HPLC纯化，得到542，其为米色固体(5.5mg)。MS(ESI+)413.1。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.98(d，J＝1.4Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，5.83-5.68(m，1H)，5.47(s，2H)，4.70(p，J＝7.1Hz，1H)，4.44-4.25(m，2H)，3.42(t，J＝4.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.52(dd，J＝6.5，1.6Hz，6H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H)
实施例543 4-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-1-乙基-吡啶-2-酮543
按照在实施例477中的方法，向530在DMF中的溶液中，加入碘代乙烷和氟化铯，得到543(0.734g，62％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝8.3，1H)，8.13(s，1H)，7.80(d，J＝7.1，1H)，7.58(dd，J＝8.4，1.9，1H)，7.43(d，J＝1.8，1H)，6.72(s，1H)，6.66(dd，J＝7.1，2.0，1H)，5.84(dt，J＝13.2，6.5，1H)，4.42(s，2H)，3.94(d，J＝7.1，2H)，3.48(s，2H)，1.56(d，J＝6.6，6H)，1.24(t，J＝7.1，3H)。MS(ESI(+))：m/z 434.1(M+H)
实施例544 5-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-1-(2-甲氧基乙基)-吡啶-2-酮544
按照在实施例477中的方法，使541和1-溴-2-甲氧基乙烷反应，得到544(0.21g，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39(d，J＝8.3，1H)，8.15(d，J＝2.5，1H)，8.11(s，1H)，7.90(dd，J＝9.5，2.7，1H)，7.45(dd，J＝8.4，1.9，1H)，7.32(d，J＝1.9，1H)，6.49(d，J＝9.5，1H)，5.84(dt，J＝13.1，6.5，1H)，4.41(t，J＝4.9，2H)，4.16(t，J＝5.4，2H)，3.63(t，J＝5.4，2H)，3.46(t，J＝4.9，2H)，3.27(s，3H)，1.56(d，J＝6.6，6H)。MS(ESI(+))：m/z 464.2(M+H)
实施例545 2-[2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基]-苯磺酰胺545
向微波瓶中，加入苯磺酰胺(0.0992g，0.420mmol)和乙酸钾(0.124g，0.00126mol)在乙腈(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液。将混合物用氮气充分吹洗。加入2-(2-异丙基-5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.200g，0.442mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0485g，0.0420mmol)并将小瓶立即密封。将反应混合物在微波中加热至140℃且保持20分钟。加入二氯甲烷和饱和NH4Cl并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到545，其为白色固体。MS(ESI+)482.1.1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.37(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.10(d，J＝1.7Hz，1H)，5.79(hept，J＝6.6Hz，1H)，4.41(t，J＝4.9Hz，2H)，3.46(t，J＝4.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例546 (S)-1-[2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-基甲基]-吡咯烷-2-羧酸酰胺546
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-乙烯基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(0.200g，0.591mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中的溶液中，加入四氧化锇(0.0473mmol，4％wt在水中，0.3ml)，接着缓慢加入高碘酸钠(0.253g，0.00118mol)。将混合物在RT搅拌6小时。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠淬灭，然后用乙酸乙酯稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛。MS(ESI+)341.1
向2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-醛(0.100g，0.294mmol)在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中的溶液中，加入L-脯氨酸(0.0372g，0.323mmol)和
Figure BPA00001563301803351
分子筛。2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.124g，0.588mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，过滤并浓缩。将粗物质重新在四氢呋喃(1.5mL)中溶解。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.409mL，0.00235mol)、氯化铵(0.0628g，0.00118mol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.128g，0.000338mol)并将反应混合物在RT搅拌5小时。加入饱和NaHCO3并将混合物用用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化，得到546，其为白色固体(15.2mg)。MS(ESI+)439.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.24(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.07(d，J＝1.3Hz，1H)，7.04(d，J＝1.7Hz，1H)，5.88-5.77(m，1H)，4.36(t，J＝5.0Hz，2H)，3.85(d，J＝13.4Hz，1H)，3.43(t，J＝5.1Hz，2H)，3.40(d，J＝13.5Hz，1H)，3.01-2.87(m，2H)，2.24(dd，J＝16.3，8.1Hz，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.77-1.65(m，3H)，1.55(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例547和548 (R)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-氨基-1-氧代丙-2-基氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环547和(S)-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-氨基-1-氧代丙-2-基氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环548
步骤1：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-羟基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
将图4的8-溴-2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环27(1.06g，2.70mmol)、粉末状氢氧化钾(303mg，5.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.8mg，0.027mmol)、2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三-异丙基联苯(26.0mg，0.054mmol)的混合物在密封管中混合。将混合物然后在1，4-二噁烷(2.4mL)、水(2.4mL)中吸收，并密封。将反应混合物置于预先加热的浴中并在100℃搅拌过夜。加入额外的2.0当量的粉末状氢氧化钾、1mol％三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2mol％2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三-异丙基联苯和0.2mL水和1，4-二噁烷并在100℃加热2小时。将反应混合物经硅藻土填料过滤并真空浓缩并将残留物经快速色谱法纯化(硅胶，80g柱，ISCO，0-100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-羟基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为黄色固体(480mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.87(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.61(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，5.90(hept，J＝6.6Hz，1H)，4.51-4.38(m，4H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤2：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(丙酸甲酯-2-氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-羟基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(81mg，0.246mmol)和二碳酸铯(240mg，0.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.95mL)中悬浮并用丙酸2-溴甲酯(55μL，0.49mmol)处理。将所得的反应混合物在环境温度搅拌1.5小时，然后用水(25mL)稀释并在20％MeOH/DCM(3x25mL)中萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂真空除去，得到外消旋的2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(丙酸甲酯-2-氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为无色液体-固体。
步骤3：2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-羟基-1-氧代丙-2-基氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
将2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(丙酸甲酯-2-氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(102mg，0.246mmol)在四氢呋喃(0.97mL)和水(0.97mL)中溶解并用1.0M LiOH水溶液(1.23mL)处理。将混合物在35℃加热过夜。加入额外的0.55ml 1.0M LiOH水溶液并将混合物继续在35℃加热4小时。将所得的溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配，并分离各层。将水相在乙酸乙酯中萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到外消旋的羧酸，2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-羟基-1-氧代丙-2-基氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为浅黄色固体。
步骤4：
将氯化铵(52.6mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基胺(85mL，0.49mmol)加至羧酸(98mg，0.246mmol)在四氢呋喃(0.80mL)中的溶液中。5分钟后，在环境温度加入N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(103mg，0.27mmol)并搅拌2小时。将所得的溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配，并分离各层。将水相在乙酸乙酯中萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将粗制的残留物经HPLC纯化，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-8-(1-氨基-1-氧代丙-2-基氧基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环，其为547和548的外消旋混合物，其为白色固体。LC/MS(ESI+)：m/z 400(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.51(s，1H)，7.24(s，1H)，6.77(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，5.81(m，1H)，4.66(q，J＝6.7Hz，1H)，4.36(t，J＝4.9Hz，2H)，3.40(t，J＝4.9Hz，2H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)。将对映异构体经手性HPLC分离并经SFC/MS分析。
仪器：Berger Analytical SFC/MS，柱：Chiral Technologies的ChiralPak AS，4.6x100mm，5um粒度，流速：5.0mL/min，检测：UV 254nm，背压设置：120巴，温度设置：40℃，流动相A：CO2，流动相B：MeOH，样品在等度条件下在40％流动相B中运行，运行时间：3分钟，547保留时间：0.70分钟，548保留时间：0.48分钟。
实施例601 p110α(α)PI3K结合测定
结合测定：初始偏振实验在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp，Sunnyvale，CA.)上进行。用于荧光偏振亲和力测量的试样如下制备：将1∶3连续稀释的p110αPI3K(Upstate Cell Signaling Solutions，Charlottesville，VA)，由20μg/毫升于偏振缓冲液(10mM Tris pH 7.5、50mM NaCl、4mM MgCl2、0.05％Chaps和1mM DTT)中的最终浓度开始，加至10mM PIP2(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)的最终浓度。在室温孵育30分钟后，反应通过分别加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)至100nM和5nM的最终浓度来停止。在384孔黑色低容量Proxi板(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中针对若丹明荧光团(rhodamine fluorophore)(λex＝530nm；λem＝590nm)用标准截止滤波器(cut-off filter)进行读数。将荧光偏振值描绘为蛋白质浓度的函数，EC50值通过使用KaleidaGraph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成4-参数方程来获得。该实验还确立了在随后与抑制剂的竞争实验中使用的适当蛋白质浓度。
抑制剂的IC50值如下确定：将结合有PIP2(10mM最终浓度)的0.04毫克/毫升p110αPI3K(最终浓度)加至孔中，所述孔中含有1∶3连续稀释的拮抗剂，在偏振缓冲液中的最终浓度为25mM ATP(Cell Signaling Technology，Inc.，Danvers，MA)。在室温孵育30分钟后，反应通过分别加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)至100nM和5nM的最终浓度来停止。在384孔黑色低容量Proxiplates(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中针对若丹明荧光团(λex＝530nm；λem＝590nm)用标准截止滤波器进行读数。将荧光偏振值描绘为拮抗剂浓度的函数，IC50值通过在Assay Explorer软件(MDL，San Ramon，CA.)中将数据拟合成4-参数方程来获得。
可供选择地，对PI3K的抑制在放射性测定中使用浓度为1μM的纯化的重组酶和ATP来确定。将式I的化合物在100％DMSO中进行连续稀释。将激酶反应混合物在室温孵育1h，反应通过加入PBS终止。随后使用S形剂量响应曲线拟合(可变斜率)确定IC50值。
实施例602 体外细胞增殖测定
式I的化合物的功效通过采用以下方案进行细胞增殖测定来测量(Promega Corp.Technical Bulletin TB288；Mendoza等人(2002)Cancer Res.62：5485-5488)：
1.将等份的100毫升细胞培养物(在培养基中含有约104细胞(PC3，Detroit562，或MDAMB361.1))置于384孔不透明壁板的每孔中。
2.制备含有培养基以及不含细胞的对照孔。
3.将化合物加至实验孔中，然后孵育3-5天。
4.将板平衡至室温并保持约30分钟。
5.加入体积与每孔中存在的细胞培养基的体积相同的CellTiter-Glo试剂。
6.将内含物在定轨振荡器(orbital shaker)中混合2分钟以诱导细胞溶解。
7.将板在室温孵育10分钟以稳定发光信号。
8.记录发光信号并以图表形式报道，发光信号单位为RLU＝相对发光单位。
可供选择地，将细胞以最佳密度接种于96孔板中，然后在测试化合物的存在下孵育4天。随后将Alamar BlueTM加到测定培养基中，将细胞孵育6h，然后在544nm激发、590nm发射读数。使用S形剂量响应曲线拟合计算EC50值。术语EC50是指半数最大有效浓度且为在某种特定暴露时间后诱导基线和最大值之间的反应的药物浓度。其通常用作为药物效能的测量。式I的示例性化合物对各种肿瘤细胞系的抗增值作用通过CellTiter-Glo
Figure BPA00001563301803391
测定进行测量，包括下述：
Figure BPA00001563301803392
Figure BPA00001563301803401
实施例603 Caco-2渗透性
将Caco-2细胞以1×105细胞/cm2接种于Millipore Multiscreen板上，然后孵育20天。随后进行化合物渗透性的评价。将化合物涂覆至细胞单层的顶端表面(A)，然后对化合物渗入基底外侧(B)隔室进行测量。将其反向进行(B-A)以研究主动转运。计算每种化合物的渗透性系数值Papp(化合物经过膜的渗透率的量度)。基于与已确立的人类吸收的对照化合物的比较，将化合物分为低吸收潜力组(Papp＜/＝1.0×106cm/s)或高吸收潜力组(Papp＞/＝1.0×106cm/s)。
为评价化合物的主动流出能力，确定基底外侧(B)至顶端(A)的转运与A至B的转运的比例。B-A/A-B＞/＝1.0的值表明主动细胞流出的发生。
实施例604 肝细胞清除率
使用冷藏保存的人肝细胞的悬浮液。以1mM或3μM的化合物浓度、0.5×106活细胞/毫升的细胞密度进行孵育。在孵育中最终DMSO浓度为约0.25％。对照孵育也在不存在细胞的情况下进行以展现任何非酶降解。在0、5、10、20、40和60分钟(对照试样仅在60分钟)从孵育混合物中一式两份移取试样(50μL)，然后加至含有MeOH的内标(100μL)中以终止反应。甲苯磺丁脲、7-羟基香豆素和睾酮可用作对照化合物。将试样进行离心，将在每个时间点汇集的上清液用于经LC-MSMS进行分析。从峰面积比(母体化合物峰面积/内标峰面积)的自然对数相对时间的描绘图，如下计算固有清除率(CLint)：CLint(μl/min/百万细胞)＝V×k，其中k为消除速率常数，获自相对时间描绘的自然对数浓度的梯度；V为从孵育体积得到的体积术语并表达为μL 106细胞-1。
实施例605 细胞色素P450抑制
可针对CYP450靶标(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)对式I的化合物在约10个浓度一式两份进行筛选，使用约100μm的最高浓度。标准抑制剂(呋拉茶碱(furafylline)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、奎尼丁(quinidine)、酮康唑(ketoconazole))可用作对照。可使用BMGLabTechnologies PolarStar以荧光模式对板进行读数。
实施例606 细胞色素P450诱导
可将来自单一供体的新鲜分离的人肝细胞孵育约48h，然后以三个浓度加入式I的化合物，并孵育72h。在孵育结束前30分钟和1h加入CYP3A4和CYP1A2探针底物。在72h，移除细胞和培养基，每种探针底物的代谢程度通过LC-MS/MS定量。实验通过使用所述单个P450的诱导剂(在一个浓度孵育，一式三份)进行对照。
实施例607 血浆蛋白结合
式I的化合物溶液(5μm，0.5％最终DMSO浓度)在缓冲液和10％血浆(v/v，于缓冲液中)中制备。装配96孔HT透析板，以便使每孔通过半渗透纤维素膜分成两半。将缓冲液溶液加到膜的一侧，血浆溶液加到另一侧；然后历时2h以一式三份在37℃进行孵育。随后将细胞排空，然后将每批化合物溶液合并成两组(不含血浆的和含有血浆的)，然后使用两组校准标准(不含血浆的溶液(6个点)，含有血浆的溶液(7个点))通过LC-MSMS分析。计算化合物的分数未结合值。
实施例608 hERG通道阻滞
针对式I的化合物调节铷从稳定表达hERG钾通道的HEK-294细胞流出的能力，使用已确立的流出方法学对本发明化合物进行评价。细胞在含有RbCl的培养基中制备，然后铺板于96-孔板中，培养过夜以形成单层。流出实验通过在室温对培养基抽气并且用3×100μL预孵育缓冲液(含有低[K+])洗涤细胞来开始。末次抽气后，将50μL处理储备液(2x)化合物加至每孔，然后在室温孵育10分钟。然后将50μL刺激缓冲液(含有高[K+])加至每孔，得到最终测试化合物浓度。然后将细胞板在室温再孵育10分钟。然后将80μL上清液从每孔中转移到相等孔的96-孔板中，通过原子发射光谱法进行分析。化合物从100μM的最高浓度筛选为10pt一式两份IC50曲线(n＝2)。
实施例609 体内肿瘤异种移植物
适于转基因试验的动物可由标准商购资源获得。对多组Taconic裸小鼠在后肋皮下植入MDA-MB-361.1(PI3K突变体)乳腺癌细胞。对小鼠异种移植物每日给予药物或媒介物，给予21天。在研究过程中，肿瘤大小每周记录两次。小鼠体重也每周记录两次，并且有规律地观察小鼠。使用Ultra Cal-IV测径器(Model 54-10-111；Fred V.Fowler Co.，Inc.；Newton，MA)对肿瘤体积进行平面(长和宽)测量并使用Excel v.11.2(Microsoft Corporation；Redmond，WA)进行分析。使用KaleidaGraph，Version 3.6(Synergy Software；Reading，PA)绘制肿瘤抑制曲线。肿瘤体积使用下式计算：肿瘤大小(mm3)＝(较长测量x较短测量2)x0.5。
使用Adventurera Pro AV812标度(Ohaus Corporation；Pine Brook，NJ)测量动物体重。使用KaleidaGraph Version 3.6生成曲线。使用下式计算重量变化百分数：每组重量变化百分数＝(1-(初始重量/最新重量))x100。
根据规定的直到，立即对肿瘤体积超过2000mm3或体重损失＞20％的其初始重量的小鼠施行安乐死。
使用下式计算研究结束(EOS)时的肿瘤生长抑制百分数(％INH)：％INH＝100x(EOS给予媒介物的动物肿瘤的平均体积-EOS给予药物的动物肿瘤的平均体积)/EOS给予媒介物的动物肿瘤的平均体积。
肿瘤发生率(TI)基于在研究结束时保留在各组中的可测量的肿瘤的数目进行确定。部分反应(PR)定义为相比于初始肿瘤体积，在研究中的任何一天观察的＞50％而＜100％的肿瘤体积减小。完全反应(CR)定义为相比于初始肿瘤体积，在研究中的任何一天观察的100％的肿瘤体积减小。采用JMP统计软件版本5.1.2(SAS Institute；Cary，NC)使用Dunnett检验分析数据并确定p-值。使用JMP统计软件版本5.1.2计算研究结束时的单个肿瘤体积以及平均肿瘤体积±SEM值。基于由初始体重的平均变化百分数±SEM对体重数据绘制曲线。
实施例610 磷光体AKT诱导测定
在6-孔组织培养板中，细胞以5x105个细胞/孔进行接种过夜。将细胞用EC80的式I的化合物处理。处理后，将细胞用冷的PBS洗涤一次并在补充有蛋白酶抑制剂(Roche，Mannheim，Germany)、1mM PMSF和来自Sigma(St.Louis，MO)的磷酸酶抑制剂混合物1和2的来自Biosource(Carlsbad，CA)的1X细胞萃取缓冲液中裂解。使用Pierce BCA蛋白测定试剂盒(Rockford，IL)确定蛋白浓度。使用来自Biosource(Carlsbad，CA)和Luminex Bio-Plex system(Bio-Rad，Hercules，CA)的Bead试剂盒评估pAkt(Ser473)水平和总体Akt。
前述说明书视为仅对本发明的原则的阐述。此外，由于多种修改和变化对本领域技术人员是容易显而易见的，因此，不期望将本发明限制为如上所述的精确解释和方法。因此，所述合适的变化和等价物都可视为落入由随后的权利要求定义的本发明的范围内。
当单词“包含(comprise)”、“包含(comprising)”“包括(include)”、“包括(including)”和“包括(includes)”用于本说明书和随后的权利要求时，旨在具体说明所述的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除其另外的一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或组合的存在。

Claims (17)

1.选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐：
Figure FPA00001563301700011
其中：
Z1为CR1或N；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；
Z4为CR4或N；
其中(i)X1为N且X2为S，(ii)X1为S且X2为N，(iii)X1为CR7且X2为S，(iv)X1为S且X2为CR7；(v)X1为NR8且X2为N，(vi)X1为N且X2为NR8，(vii)X1为CR7且X2为O，(viii)X1为O且X2为CR7，(ix)X1为CR7且X2为C(R7)2，(x)X1为C(R7)2且X2为CR7；(xi)X1为N且X2为O，或(xii)X1为O且X2为N；
R1选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2和C1-C4烷基；
R2、R3、R4和R7独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；
A选自-C(＝O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20芳基、C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中所述芳基、杂环基和杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亚烷基)OR10、-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C(＝O)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10R11、-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亚烷基)OR10、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR10-(C1-C12亚烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-NR10R11和-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11和-OR10；
R5选自H和C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C1-C12烷基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，其各自任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11、苯基、吡啶基、四氢呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧化硫吗啉-4-基、-C≡CR13、-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；
或R5和R6与它们连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其任选取代有选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氢呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、(四氢呋喃-2-基)甲基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-羰基、吡咯烷-1-羰基、环丙烷羰基、2，4-二氟-苯基、吡啶-2-基甲基、吗啉-4-基、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2和-S(O)2CH3；
R8选自H和C1-C4烷基；
R10、R11和R12独立选自H、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其各自任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和吗啉-4-基；
或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环，其任选取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
R13选自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2和-S(O)2CH3。
2.权利要求1的化合物，选自式Ii和Iii：
Figure FPA00001563301700041
或式Iiii和Iiv：
或式Iv和Ivi：
Figure FPA00001563301700052
或式Ivii和Iviii：
Figure FPA00001563301700053
或式Iix和Ix：
Figure FPA00001563301700054
或式Ixi和Ixii：
Figure FPA00001563301700055
3.权利要求1或2的化合物，其中
(a)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为CR4；或
(b)Z1为N；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为CR4；或
(c)Z1为CR1；Z2为N；Z3为CR3；且Z4为CR4；或
(d)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为N；且Z4为CR4；或
(e)Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；且Z4为N。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中A为-C(＝O)NR5R6。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R5为CH3。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R6为苯基，其取代有独立选自下述的一个或多个基团：F、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧化硫吗啉-4-基、-C≡CR13和-CH＝CHR13。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基、硫吗啉-4-基、S，S-二氧化硫吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、[1，4]二氮杂环庚烷-1-基或二氢吲哚基。
8.权利要求1至3和5至7中任一项的化合物，其中A为C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基，其取代有-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-NH2、-NHC(＝O)CH3、-OH、-OCH3、-S(O)2CH3、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基、-CH2(1H-1，2，4-三唑-5-基)、环丙基、环丙基甲基或环丁基。
9.权利要求8的化合物，其中A为C1-C20杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、呋喃基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-三唑-5(4H)-酮、4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮、四唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吲唑基、3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑基。
10.权利要求1的化合物，其选自表1和表2中的化合物。
11.药物组合物，包含权利要求1的化合物以及药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂，任选还包含选自下述的额外治疗剂：化疗药物、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
12.治疗哺乳动物中癌症的方法，包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至10中任一项的化合物。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗选自下述癌症的药物中的用途：乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌和胆道癌、肾癌、胰脏癌、骨髓样病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌和霍杰金淋巴瘤或白血病。
14.权利要求1的化合物在制备用于预防性或治疗性治疗癌症的药物中的用途。
15.权利要求1至10中任一项的化合物，用于预防性或治疗性治疗癌症。
16.用于治疗PI3K介导的病症的试剂盒，包含a)权利要求1至10中任一项的化合物的第一药物组合物；以及b)使用说明。
17.上文所述的本发明。
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