CN102333779A - 苯并吡喃和苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

式I和II的苯并吡喃和苯并氧杂
Figure DPA00001263137200011
化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，可有效用于抑制脂质激酶，包括p110α及其它PI3K的异构型，并且用于治疗病症，例如，脂质激酶介导的癌症。本发明公开了式I和II化合物的体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞病症或有关的病理性病症的使用方法。

Description

苯并吡喃和苯并氧杂*PI3K抑制剂化合物和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请序列号61/040,827(2008年3月31日申请)和美国临时申请系列号61/102,220(2008年10月2日申请)的权益，将每个以其整体结合到本文中作为参考。
发明领域
本发明通常涉及具有抗癌活性的化合物，且更具体地说，涉及可抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用该化合物的体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或有关的病理性病症的方法。
发明背景
磷脂酰肌醇(在下文缩写为“PI”)是在细胞膜中发现的许多磷脂中的一种。近年来，人们已经了解PI在胞内信号转导中起重要作用。通过3′-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号涉及各种细胞代谢过程，例如，恶变，生长因子信号，炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。最初，确定了负责形成这些磷酸化信号产物的酶(磷脂酰肌醇3-激酶(还称为PI 3-激酶或PI3K))为与病毒癌基因蛋白质和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，其中生长因子受体酪氨酸激酶将磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇环的3′-羟基处的磷酸化的衍生物磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是将肌醇环的3-羟基残基处的脂质磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature，332：664)。通过PI3-激酶形成的3-磷酸化磷脂(PIP3s)起到第二信使的作用，这种第二信使可补充具有脂质结合区域(包括plekstrin同源(PH)区域)的激酶，例如Akt和磷酸肌醇-依赖性激酶-1(PDK1)。Akt与膜PIP3s的结合导致Akt向质膜的迁移，使得Akt与PDK1接触，其负责Akt的活化。肿瘤抑制磷酸酶(PTEN)使PIP3脱去磷酸，并因此起到Akt活化的负调节物的作用。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞代谢过程(包括细胞周期调节，增殖，存活，细胞程序死亡和活动性)的调节中很重要，并且是疾病(例如癌，糖尿病和免疫性炎症)的分子机制的重要组成部分(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips等人(1998)Cancer 83：41)。
在癌症中，主要的PI3-激酶异构型是I类PI3-激酶(p110α(alpha))(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。其它异构型涉及心血管并且免疫-炎症性疾病(Workman P(2004)Biochem Soc Trans32：393-396；Patel等人(2004)Proceedings of the American Association ofCancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando，Florida，USA；Ahmadi K and WaterfieldMD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J，Lane M Deds)Elsevier/Academic Press)。
PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的有吸引力的靶向，这是由于预期这种药剂会抑制增殖、逆转细胞程序死亡的抑制和克服癌细胞中对细胞毒素药剂的耐受性。已经报道了PI3激酶抑制剂(Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US6403588；US 6703414；WO 97/15658；WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO 2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070).
包括p110α结合活性(US 2008/0207611；US 2008/0039459；US2008/0076768；WO 2008/073785；WO 2008/070740)。
本发明概述
本发明通常涉及具有抗癌活性的式I的苯并氧杂
Figure BPA00001263137400021
化合物，且更具体地说，具有PI3激酶抑制活性。某些高增殖性病症的特点在于调节PI3激酶功能，例如，通过蛋白的突变或超表达。相应地，本发明的化合物可以用于治疗高增殖病症，例如癌症。该化合物可以抑制哺乳动物的肿瘤生长，并且可用于治疗人癌症患者。
本发明还涉及使用式I的苯并氧杂
Figure BPA00001263137400022
化合物的体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、有机体或有关的病理性病症的方法。
式I化合物包括：
Figure BPA00001263137400031
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐。各种取代基如本文所定义。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I的苯并氧杂化合物和可药用载体。药物组合物可以进一步包含一或多种其它治疗剂。
本发明的另一个方面提供了抑制PI3激酶活性的方法，该方法包括：使PI3激酶与有效抑制数量的式I的化合物接触。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗PI3激酶所调节的高增殖性疾病或病症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式I的化合物。这种高增殖性疾病或病症的例子包括但不局限于癌症。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗高增殖性疾病的方法，该方法包括：单独给予或与一或多种具有抗高增殖性能的其它化合物组合给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式I化合物。
在进一步方面，本发明提供了使用本发明化合物在哺乳动物中治疗由PI3激酶所调节的高增殖性疾病或症状的方法。
本发明的另外的方面是本发明化合物用于治疗哺乳动物由PI3激酶所调节的癌症的用途。
本发明的另一个方面包括试剂盒，其包含：式I的化合物、容器和任选的包装说明书或注明治疗的标签。
本发明的另一个方面包括式I化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
本发明的另一个方面包括用于制备式I化合物的新中间体。
本发明还涉及使用式II的苯并吡喃和苯并氧杂
Figure BPA00001263137400033
化合物的体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、有机体或有关的病理性病症的方法。
式II化合物包括：
Figure BPA00001263137400041
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐。各种取代基如本文所定义。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式II的苯并氧杂
Figure BPA00001263137400042
化合物和可药用载体。药物组合物可以进一步包含一或多种其它治疗剂。
本发明的另一个方面提供了抑制PI3激酶活性的方法，该方法包括：使PI3激酶与有效抑制数量的式II的化合物接触。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗PI3激酶所调节的高增殖性疾病或病症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式II的化合物。这种高增殖性疾病或病症的例子包括但不局限于癌症。
本发明的另一个方面提供了预防或治疗高增殖性疾病的方法，该方法包括：单独给予或与一或多种具有抗高增殖性能的其它化合物组合给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的式II化合物。
本发明的另一个方面包括式II化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
本发明的另一个方面包括用于制备式II化合物的新中间体。
在下述的说明书中部分地列出了本发明的其它优越性和新特征，并且通过参阅下列说明书，部分优越性或特征将对本领域技术人员来说变得显而易见，或可以通过本发明的实践中获悉。本发明的优越性可以借助于附加的权利要求中尤其指出的手段、组合、组合物和方法来认识和获得。
附图的简要说明
图1显示了得到10-吡啶并氧杂
Figure BPA00001263137400043
化合物的常规示范性途径。
图2显示了9-吡啶并氧杂
Figure BPA00001263137400051
化合物315和316的示范性合成路线。
图3显示了随着时间而发生的平均肿瘤体积变化，使用带有MDA-MB-361.1乳房肿瘤细胞异种移植物的Taconic裸鼠，21天的日剂量是：MCT赋形剂(0.5％甲基纤维素/0.2％Tween 80)；50mg/kg化合物223；和100mg/kg化合物223。
图4显示了随着时间而发生的平均肿瘤体积变化，使用带有MDA-MB-361.1乳房肿瘤细胞异种移植物的Taconic裸鼠，21天的日剂量是：MCT赋形剂(0.5％甲基纤维素/0.2％Tween 80)；25mg/kg化合物328；50mg/kg化合物328；和100mg/kg化合物328。
图5显示了随着时间而发生的平均肿瘤体积变化，使用带有MDA-MB-361.1乳房肿瘤细胞异种移植物的Taconic裸鼠，21天的日剂量是：MCT赋形剂(0.5％甲基纤维素/0.2％Tween 80)；12.5mg/kg化合物345；25mg/kg化合物345；和50mg/kg化合物345。
示范性实施方案的详细说明
现在详细地参考本发明的某些实施方案，用附有的结构和化学式来说明其实施例。尽管结合所列举的实施方案来描述本发明，但应该理解，不是想用它们来使本发明限制于那些实施方案。相反，本发明包括所有替换性方案、其变体和等效内容，这些可以包括在权利要求所定义的本发明范围内。本领域技术人员可以了解，许多与本文所描述那些方法和原料类似的、可以在本发明的实践中使用的方法和原料或等效物。本发明根本不局限于所描述的方法和原料。如果一个或多个所结合的文献、专利和类似的材料不同于本申请或同本申请相矛盾，包括但不局限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术，等等，那么以本申请为准。
定义
本文使用的术语“烷基”是指1至12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链一价烃基，其中的烷基可以独立地任选被一个或多个如下所述的取代基取代。在另一个实施方案中，烷基是1至8个碳原子(C1-C8)，或1至6个碳原子(C1-C6)。烷基的例子包括但不局限于：甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，1-庚基，1-辛基，等等。
本文使用的术语“亚烷基”是指1至12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链二价烃基，其中亚烷基可以独立地任选被一个或多个如下所述的取代基取代。在另一个实施方案中，亚烷基是1至8个碳原子(C1-C8)，或1至6个碳原子(C1-C6)。亚烷基的例子包括但不局限于：亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，等等。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和(即碳-碳sp2双键)位点的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链一价烃基，其中烯基可以独立地任选被一个或多个本文所描述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向的原子团，或者“E”和“Z”取向。例子包括但不局限于：乙烯基或(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“亚烯基”是指具有至少一个不饱和(即碳-碳sp2双键)位点的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链二价烃基，其中烯基可以任选被取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向的原子团，或者“E”和“Z”取向。例子包括但不局限于：亚乙烯基或(-CH＝CH-)，烯丙基(-CH2CH＝CH-)，等等。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和(即碳-碳sp三键)位点的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链一价烃基，其中炔基可以独立地任选被一个或多个本文所描述的取代基取代。实例包括但不局限于：乙炔基(-C≡CH)，丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)，等等。
术语“亚炔基”是指具有至少一个不饱和(即碳-碳sp三键)位点的2至8个碳原子(C2-C8)的直链或支链二价烃基，其中炔基可能是任选地。实例包括但不局限于：亚乙炔基(-C≡C-)，亚丙炔基(亚炔丙基，-CH2C≡C-)，等等。
术语“碳环”(carbocycle)、“碳环”(carbocyclyl)、“碳环”(carbocyclic ring)和“环烷基”指的是具有3至12个碳原子(C3-C12)的单环形式的单价非芳族饱和或部分不饱和环，或双环形式的7至12个碳原子的环。具有7至12个原子的双环碳环可以排列为：例如，二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，和具有9或10个环原子的双环碳环可以排列为：二环[5，6]或[6，6]系统，或排列为桥联系统，例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的例子包括但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，环已二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
“芳基”是指6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳烃原子团，其是通过从母体芳香环系统的单一碳原子上除掉一个氢原子而获得的。一些芳基表示为示范性的结构“Ar”。芳基包括包含与饱和、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳香环的双环原子团。典型的芳基包括但不局限于：衍生自下列的原子团：苯(苯基)，取代苯，萘，蒽，联苯，茚基，茚满基，1，2-二氢萘，1，2，3，4-四氢萘基，等等。芳基独立地任选被一个或多个本文描述的取代基取代。
“亚芳基”是指6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳烃原子团，其是通过从母体芳香环系统的两个碳原子上除掉两个氢原子而获得的。一些亚芳基表示为示范性的结构“Ar”。亚芳基包括含有与饱和、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳香环的双环原子团。典型的亚芳基包括但不局限于衍生自下列的原子团：苯(亚苯基)，取代苯，萘，蒽，亚联苯基，亚茚基，亚茚满基，1，2-二氢萘，1，2，3，4-四氢萘基，等等。亚芳基是任选取代的。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环环”在本文中可互换使用，并且指的是3至大约20个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双和/或三键)碳环原子团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩下的环原子是C，其中一个或多个环原子独立地任选被一个或多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员的单环(2至6个碳原子和1至4个杂原子，杂原子选自N、O、P和S)，或7至10个环成员的双环(4至9个碳原子和1至6个杂原子，杂原子选自N、O、P和S)，例如：二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。杂环描述在下列中：Paquette，Leo A.；“Principles ofModern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章节；“The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。“杂环基”还包括其中杂环原子团与饱和、部分不饱和环或芳族碳环或杂环稠合的原子团。杂环的例子包括但不局限于：吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻
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烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，噻庚烷基，氧杂氮杂
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基，二氮杂
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基，硫杂氮杂
Figure BPA00001263137400084
基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二
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烷基，1，3-二氧戊环基，吡唑啉基，二硫杂环己烷基，二硫杂环戊基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己烷基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲。螺部分也包括在该定义范围内。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的例子是嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫吗啉基。本文的杂环基团独立地任选被一个或多个本文描述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指5、6或7元环的单价芳基，并且包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个环是芳香环)，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的例子是：吡啶基(包括，例如，2-羟基吡啶基)，咪唑基，咪唑并吡啶基，嘧啶基(包括，例如，4-羟基嘧啶基)，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异
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唑基，噻唑基，
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二唑基，
Figure BPA00001263137400088
唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌琳基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，喋啶基，嘌呤基，二唑基，三唑基，噻二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，和呋喃并吡啶基。杂芳基独立地任选被一个或多个本文描述的取代基取代。
如果合适的话，杂环或杂芳基可以是碳(碳连接的)或氮(氮连接的)键合的。例如(非限制性)，碳键合的杂环或杂芳基在吡啶的2、3、4、5或6位键合，在哒嗪的3、4、5或6位键合，在嘧啶或2、4、5或6位键合，在吡嗪的2、3、5或6位键合，在呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位键合，在
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唑、咪唑或噻唑的2、4或5位键合，在异
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唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位键合，在氮丙啶的2或3位键合，在吖丁啶的2、3或4位键合，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位键合，或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。
例如(非限制性)，氮键合的杂环或杂芳基在下列的1位键合：氮丙啶，吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，二氢吡唑，2-二氢吡唑，3-二氢吡唑，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑，在异吲哚或异二氢吲哚的2位键合，在吗啉的4位键合，和在咔唑或β-咔啉的9位键合。
术语“治疗”和“医治”指的是治疗性处理和预防性或防护性方法，其中目标是预防或减缓(减小)发生不希望有的生理变化或病症，例如癌症的形成或扩散。对本发明来说，有利的或目标临床效果包括但不局限于：症状减轻，疾病程度降低，稳定化的(即未恶化)疾病状态，延迟或减缓疾病发展，改善或减缓疾病状态，和症状缓解(不论是部分的或全部的)，不论是否是可检测或不可检测的。“治疗”还可以是指：与不接受医治而预期的存活时间相比，延长了存活时间。需要医治的那些患者包括：已经具有症状或病症的那些患者，以及有形成症状或病症倾向的那些患者，或需要预防症状或病症的那些患者。
短语“治疗有效量”是指：本发明的化合物(i)治疗或预防具体疾病、状况或病症的数量，(ii)减轻、改善或消除具体疾病、状况或病症的一或多种症状的数量，或(iii)预防或延迟本文所描述的具体疾病、状况或病症的一或多种症状的发作的数量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以降低癌细胞数目；降低肿瘤大小；抑制(即减缓至某种程度，优选终止)癌细胞浸透到周围器官中；抑制(即减缓至某种程度，优选终止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上减轻与癌相关的一或多种症状。在药物可以预防所存在癌细胞的生长和/或将其杀死的程度上，其可以是细胞生长抑制剂和/或细胞毒素。对于癌治疗，可以测定效果，例如，通过评价疾病发展的时间(TTP)和/或测定反应率(RR)。
术语“癌症”是指或描述了哺乳动物的生理性状况，其典型地以无限制的细胞生长为特征。“肿瘤”包括一或多种癌性细胞。癌症的例子包括但不局限于：癌瘤，淋巴瘤，胚细胞瘤，肉瘤和血癌或淋巴恶性肿瘤。这种癌症的更具体的例子包括：鳞状细胞癌(例如，上皮细胞的鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”))，肺的恶性腺瘤和肺的鳞状细胞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(包括胃肠癌)，胰腺癌，恶性胶质瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌瘤，唾液腺癌瘤，肾脏或肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，直肠癌瘤，阴茎癌瘤，以及头和颈癌。
“化学治疗剂”是用于治疗癌的化合物(不考虑作用机理)。化学治疗剂的种类包括但不局限于：烷基化剂，代谢拮抗剂，纺锤体毒剂植物生物碱，细胞毒/抗肿瘤抗生素，局部异构酶抑制剂，抗体，光敏剂和激酶抑制剂。化学治疗剂包括用于“定向治疗”和常规化学治疗的化合物。化学治疗剂的例子包括：埃洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)，多西他赛(
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Sanofi-Aventis)，5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)，吉西他滨(
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Lilly)，PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)，顺铂(顺式-二胺，二氯铂(II)，CAS No.15663-27-1)，卡铂(CAS No.41575-94-4)，太平洋紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)，曲妥单抗(
Figure BPA00001263137400105
Genentech)，替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂二环[4.3.0]壬-2，7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS No.85622-93-1，
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Figure BPA00001263137400107
Schering Plough)，它莫西芬((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺，
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)，和多柔比星
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Akti-1/2，HPPD，和雷帕霉素。
化学治疗剂的更多例子包括：奥沙利铂(
Figure BPA000012631374001010
Sanofi)，硼替佐米(Bortezomib)(
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Millennium Pharm.)，舒尼替尼(sutent)(
Figure BPA00001263137400112
SU11248，Pfizer)，来曲唑(
Figure BPA00001263137400113
Novartis)伊马替尼甲磺酸盐(Novartis)，XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)，ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)，SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)，BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)，XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)，PTK787/ZK 222584(Novartis)，氟维司群(AstraZeneca)，甲酰四氢叶酸(亚叶酸)，雷帕霉素(西罗莫司(Sirolimus)，
Figure BPA00001263137400116
Wyeth)，拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BPA00001263137400117
GSK572016，Glaxo Smith Kline)，洛那法尼(lonafarnib)(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)，索拉非尼(sorafenib)(
Figure BPA00001263137400118
BAY43-9006，Bayer Labs)，吉非替尼(AstraZeneca)，依立替康(
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CPT-11，Pfizer)，替吡法尼(tipifarnib)(ZARNESTRATM，Johnson & Johnson)，ABRAXANETM(不含聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-free))，白蛋白工程化的太平洋紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Il)，凡德他尼(vandetanib)(rINN，ZD6474，
Figure BPA000012631374001111
AstraZeneca)，氯氨布西，AG1478，AG1571(SU 5271；Sugen)，坦西莫司(temsirolimus)(
Figure BPA000012631374001112
Wyeth)，帕唑帕尼(pazopanib)(GlaxoSmithKline)，canfosfamide(
Figure BPA000012631374001113
Telik)，硫替派和环磷酰胺烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡(Improsulfan)和保释芬；氮丙啶，例如benzodopa，卡波醌，meturedopa和uredopa；氮丙啶和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺，曲他胺，三亚乙基磷酰胺，三乙撑硫代磷酰胺和三甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；自念珠藻环肽(尤其是自念珠藻环肽1和自念珠藻环肽8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素；水鬼蕉碱(pancratistatin)；sarcodictyin；spongistatin；氮芥，例如苯丁酸氮芥，萘氮芥，氯磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，二氯甲二乙胺，二氯甲二乙胺氧化物盐酸盐，苯丙氨酸氮芥，新氮芥，苯乙酸氮芥胆甾醇酯，松龙苯芥，氯乙环磷酰胺，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀，吡葡亚硝脲，福莫司汀，环己亚硝脲，嘧啶亚硝脲和雷莫司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，刺孢霉素，刺孢霉素gamma1I，刺孢霉素omegaI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素，蒽环类抗生素A；双磷酸盐类，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)，阿克拉霉素，放线菌素，authramycin，偶氮丝氨酸，博来霉素，放线菌素C，去甲柔红霉素，洋红霉素，嗜癌霉素，色霉素(chromomycinis)，更生霉素，柔红霉素，地托比星，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，吗啉基-多柔比星，氰基吗啉代-多柔比星，2-吡咯啉基-多柔比星和去氧多柔比星)，表柔比星，依索比星，伊达比星，奈莫柔比星，麻西罗霉素，丝裂霉素例如丝裂霉素C，霉酚酸，诺加霉素，橄榄霉素，硫酸培洛霉素，波福霉素，嘌呤霉素，三铁阿霉素，罗多比星，链黑菌素，链脲霉素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；抗代谢物，例如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸，氨甲喋呤，蝶罗呤，三甲曲沙；嘌呤类似物例如氟达拉滨，6-巯基嘌呤，硫咪嘌呤，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷，二脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，氮尿苷；雄激素，例如卡普睾酮，屈他雄酮丙酸盐，环硫雄醇，美雄烷，睾内酯；抗肾上腺药，例如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂，例如甲酰四氢叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；lonidainine；美登素类，例如美登素和美登木素；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基异烟酰肼；普鲁苄肼；
Figure BPA00001263137400121
聚糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；丙亚胺；利索新；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三乙撑亚胺苯醌；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素，疣孢菌素(verracurin)A，杆孢菌素A和蛇形菌素)；尿烷；去乙酰长春酰胺；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；双溴丙基哌嗪；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；硫替派；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春花新碱；长春瑞宾
Figure BPA00001263137400131
诺安托；表鬼臼毒噻吩糖苷；依达曲沙；柔毛霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(
Figure BPA00001263137400132
Roche)；依班膦酸盐；CPT-11；局部异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；和上述任一项的可药用盐、酸和衍生物。
还包括在“化学治疗剂”的定义中的是：(i)起调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药剂，例如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括，例如，它莫西芬(包括
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枸橼酸它莫西芬)，雷诺昔酚，屈洛昔芬，4-羟基它莫西芬，曲沃昔芬，雷洛西芬(keoxifene)，LY117018，奥那司酮(onapristone)，和
Figure BPA00001263137400134
(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中雌激素的产生，例如，4(5)-咪唑，氨鲁米特，
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(甲地孕酮)，
Figure BPA00001263137400136
(依西美坦；Pfizer)，福美坦，法屈唑，
Figure BPA00001263137400137
(伏氯唑)，
Figure BPA00001263137400138
(来曲唑；Novartis)，和
Figure BPA00001263137400139
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，亮丙瑞林，和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，尤其是抑制与异常细胞增殖有关的信号路径中基因表达的那些，例如，PKC-α，Ralf和H-Ras，例如oblimersen(
Figure BPA000012631374001310
Genta Inc.)；(vii)核糖酶，例如VEGF表达抑制剂(例如，
Figure BPA000012631374001311
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如，
Figure BPA000012631374001312
和
Figure BPA000012631374001313
rIL-2；局部异构酶1抑制剂，例如
Figure BPA000012631374001314
rmRH；(ix)抗生成血管剂，例如贝伐单抗(
Figure BPA000012631374001315
Genentech)；和上述任一项的可药用盐、酸和衍生物。
还包括在“化学治疗剂”的定义中的是：治疗抗体，例如阿仑单抗(Alemtuzumab)(Campath)，贝伐单抗(
Figure BPA000012631374001316
Genentech)；西妥昔单抗(
Figure BPA000012631374001317
Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BPA000012631374001318
Amgen)，美罗华(
Figure BPA000012631374001319
Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠单抗(Pertuzumab)(OMNITARGTM，2C4，Genentech)，曲妥珠单抗(Genentech)，托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物共轭物，吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(Wyeth)。
在与本发明的PI3K抑制剂的组合中，具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑单抗(Alemtuzumab)，阿泊珠单抗(apolizumab)，阿塞珠单抗(aselizumab)，atlizumab，bapineuzumab，贝伐单抗，比伐单抗mertansine，cantuzumabmertansine，西利珠单抗，塞妥珠单抗(certolizumab pegol)，cidfusituzumab，cidtuzumab，达(克)珠单抗，依库珠单抗(eculizumab)，依法利珠(efalizumab)，依帕珠单抗，厄利珠单抗(erlizumab)，非维珠单抗，芳妥珠单抗(fontolizumab)，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)，inotuzumab奥佐米星，ipilimumab，拉贝珠单抗(labetuzumab)，林妥珠单抗，马妥珠单抗(matuzumab)，美泊珠单抗，motavizumab，motovizumab，那他珠单抗(natalizumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，nolovizumab，numavizumab，ocrelizumab，奥马珠单抗，帕利珠单抗，帕考珠单抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，帕妥珠单抗(Pertuzumab)，pexelizumab，ralivizumab，ranibizumab，reslivizumab，瑞利珠单抗(reslizumab)，resyvizumab，罗维珠单抗(rovelizumab)，卢利珠单抗(ruplizumab)，西罗珠单抗，希普利珠单抗(siplizumab)，索土珠单抗(sontuzumab)，tacatuzumabtetraxetan，tadocizumab，他利珠单抗(talizumab)，tefibazumab，托珠单抗(tocilizumab)，托利珠单抗(toralizumab)，曲妥珠单抗，tucotuzumab西莫白介素，tucusituzumab，umavizumab，乌珠单抗(urtoxazumab)，和维西珠单抗(visilizumab)。
“代谢物”是通过具体说明的化合物或其盐在身体内代谢的产物。可以使用本领域已知的常规技术确定化合物的代谢物，并且使用例如本文所描述的那些试验来测定它们的活性。这种产物可以通过例如所给予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶催裂解等等来产生。相应地，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过一定方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
术语“包装说明书”指的是通常包括在治疗产品的商业包装中的说明，其包括有关下列的介绍：适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或涉及使用这种治疗产品的警告。
术语″手性″是指具有镜象参与者的非重叠性质的分子，而术语″非手性″是指就其镜象来说可重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成、但原子或基团的空间排列方式不同的化合物。
“非对映体”是指具有两个或多个手性中心、并且分子不是相互镜象的立体异构体。非对映体具有不同的物理性能，例如熔点，沸点，光谱特性和反应性。可以借助于高分辨率分析方法例如电泳和色谱方法来分离非对映体的混合物。
“对映体”指的是镜像不能相互重叠的化合物的两个立体异构体。
本文使用的立体化学定义和惯例通常按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，因此存在不同的立体异构形式。本发明化合物的所有立体异构形式包括但不局限于：非对映体、对映体和阻转异构体，以及其混合物，例如外消旋混合物，它们构成本发明的一部分。许多有机化合物存在旋光活性形式，即它们具有转动平面偏光的平面的能力。在描述旋光性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示围绕它的手性中心的分子的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)，以标明化合物的平面偏光的旋转标记，(-)或l是指化合物是左旋性的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只不过它们是彼此的镜像。具体立体异构体还可以称为对映体，这种异构体的混合物常常称为对映体的混合物。对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”指的是两种对映体的等摩尔混合物，无旋光性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能屏障互相转换的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称质子异变的互变异构体)包括通过质子的迁移而进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重构而进行的相互转化。
本文使用的短语“可药用盐”是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示范性的盐包括但不局限于：硫酸盐，柠檬酸盐，醋酸盐，草酸盐，盐酸盐，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，丹宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖二酸盐，甲酸盐，苯甲酸酯，谷氨酸盐，甲磺酸盐“甲磺酸盐”，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用盐可以涉及包含另一个分子，例如醋酸根离子、琥珀酸根离子或其它反离子。反离子可以是使母体化合物上的电荷保持稳定的任何有机或无机部分。此外，可药用盐在其结构中可以具有一个以上的荷电原子。在多个荷电原子是可药用盐的一部分的情况下，可以具有多个反离子。由此，可药用盐可以具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个反离子。
如果本发明的化合物是碱，那么目标可药用盐可以通过本领域可获得的任何合适方法制备，例如，用无机酸处理游离碱，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，磷酸等等，或用有机酸处理，例如乙酸，三氟乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟基乙酸，水杨酸，吡喃糖苷酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α羟基酸，例如枸橼酸或酒石酸，氨基酸，例如门冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如对甲苯磺酸或乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸，那么目标可药用盐可以通过任何合适方法制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，例如胺(伯、仲或叔胺)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适盐的说明性例子包括但不局限于：衍生自氨基酸的有机盐，例如甘氨酸和精氨酸，氨盐，伯、仲和叔胺盐，和环胺盐，例如哌啶，吗啉和哌嗪，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
短语“可药用”表示物质或组合物必须与制剂所包含的其它组份和/或其治疗的哺乳动物是化学上和/或毒理学上相容的。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的例子包括但不局限于：水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸和乙醇胺。
术语“本发明化合物”和“本发明的化合物”和“式I的化合物”包括式I的化合物和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐和前体药物。
苯并氧杂
Figure BPA00001263137400171
化合物
本发明提供了苯并氧杂
Figure BPA00001263137400172
化合物和其药物制剂，其潜在地用于治疗由PI3激酶所调节的疾病、状况和/或病症。更具体地说，本发明提供了式I的化合物
Figure BPA00001263137400173
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
Z1是CR1或N；
Z2是CR2或N；
Z3是CR3或N；
Z4是CR4或N；
其中(i)X1是N，和X2是S，(ii)X1是S，和X2是N，(iii)X1是CR7，和X2是S，或(iv)X1是S，和X2是CR7；
R1、R2、R3、R4和R7独立地选自：H，F，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-CH2OR10，-CH2R10，-(C1-C12亚烷基)NR10R11，-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10，-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10，-(C1-C12亚烷基)OR10，-CO2R10，-C(＝O)N(R10)OR11，-NO2，-NR10R11，-OR10，-S(O)2R10，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10，-C(＝NR10)NR10R11，-NR12C(＝O)R10，-NR12C(＝O)OR11，-NR12C(＝O)NR10R11，-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)OR10，-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11，-C≡CR10，-CH＝CHR10，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基、苯基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，C1，Br，I，-CH2OH，-(CH2)2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-(CH2)2N(CH3)2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
A选自-C(＝O)NR5R6，C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CH(CH3)CH2OCH3，-CN，C1-C12烷基，-(C1-C12亚烷基)NR10R11，-(C1-C12亚烷基)OR10，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-CO2H，-CO2CH3，-CH2CO2CH3，-NH2，-NHC(＝O)CH3，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-吗啉基，异丙基，异丁基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，三唑基甲基，苄基和苯基，其中烷基、亚烷基、苄基和苯基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CF3，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OH，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰胺，-CH2(1H-1，2，4-三唑-5-基)，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
R5选自H、任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C1-C12烷基：F，Cl，Br，I，-CN，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C1-C12烷基，C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-C(＝O)NR10R11，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13，-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；
或R5和R6与它们相连接的氮原子一起形成吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基或S-二氧代硫吗啉-4-基，每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R7选自H和F；
R10、R11和R12独立地选自：H，C1-C12烷基，C1-C12亚烷基-C2-C20杂环基，C1-C12亚烷基-C6-C20芳基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，2-氧代吡咯烷-1-基，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
或R10和R11与它们相连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，氧代，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；和
R13选自H，F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2CH3，-CN，-CF3，-CH2N(CH3)2，-CH2OH，-CO2H，-CONH2，-CON(CH3)2，-NO2和-S(O)2CH3。
另外，本发明提供了式I的化合物，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自：H，F，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-CH2OR10，-CH2R10，-CH2NR10R11，-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10，-(C1-C12亚烷基)OR10，-CO2R10，-C(＝O)N(R10)OR11，-NO2，-NR10R11，-OR10，-S(O)2R10，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10，-NR12C(＝O)R10，-NR12C(＝O)OR11，-NR12C(＝O)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)OR10，-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11，-C≡CR10，-CH＝CHR10，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基和苯基任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基，和其中亚烷基任选被一个或多个F取代；
A选自-C(＝O)NR5R6和任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C1-C20杂芳基：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CH(CH3)CH2OCH3，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-吗啉基，异丙基，异丁基，苄基和苯基，其中苄基和苯基任选被下列取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
R5选自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C1-C12烷基：F，Cl，Br，I，-CN，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13，-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；
或R5和R6与它们相连接的氮原子一起形成吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R7选自H和F；
R10、R11和R12独立地选自H，C1-C12烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
或R10和R11与它们相连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C2-C20杂环基环：F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；和
R13选自H，F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2CH3，-CN，-CF3，-CH2N(CH3)2，-CH2OH，-CO2H，-CONH2，-CON(CH3)2，-NO2和-S(O)2CH3。
式I化合物的示范性实施方案包括下列结构：
在一个实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4是取代的碳(CR1，CR2，CR3，CR4)。在另一个实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4中的三个是取代的碳，而Z1、Z2、Z3、Z4中的一个是N。典型地，Z1、Z2、Z3、Z4中的至少一个是取代的碳，即不是所有的Z1、Z2、Z3、Z4都是N。
式I化合物的示范性实施方案包括下列结构：
Figure BPA00001263137400222
式I化合物的示范性实施方案包括下列结构：
式I化合物的示范性实施方案包括下列结构：
Figure BPA00001263137400232
其中R1、R3和R4各自是H；和
R2选自：F，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-CH2OR10，-CH2R10，-CH2NR10R11，-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10，-(C1-C12亚烷基)OR10，-CO2R10，-C(＝O)N(R10)OR11，-NO2，-NR10R11，-OR10，-S(O)2R10，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10，-NR12C(＝O)R10，-NR12C(＝O)OR11，-NR12C(＝O)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)OR10，-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11，-C≡CR10，-CH＝CHR10，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基、苯基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3；-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基。
示范性的实施方案包括其中R5是CH3的实施方案。
示范性的实施方案包括：其中R6是被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13和-CH＝CHR13。
示范性的实施方案包括其中A是选自下列的C1-C20杂芳基的实施方案：吡啶基，异唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，
Figure BPA00001263137400242
唑基，
Figure BPA00001263137400243
二唑基，1，3，4-
Figure BPA00001263137400244
二唑-2(3H)-酮，呋喃基，噻吩基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，4-三唑-5(4H)-酮，4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮，四唑基；吡咯并[2，3-b]吡啶基，吲唑基，3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑。
示范性的实施方案包括其中A选自下列杂芳基结构的实施方案：
Figure BPA00001263137400251
其中R8和R9独立地选自：H，F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CH(CH3)CH2OCH3，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-吗啉基，异丙基，异丁基，苄基和苯基，其中苄基和苯基任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基。
示范性的实施方案包括其中A选自下列杂芳基结构的实施方案：
Figure BPA00001263137400261
Figure BPA00001263137400271
其中波形线表示连接位点。
苯并吡喃和苯并氧杂
Figure BPA00001263137400272
化合物
本发明提供了苯并吡喃和苯并氧杂化合物，及其药物制剂，其潜在地用于治疗由PI3激酶所调节的疾病、状况和/或病症。更具体地说，本发明提供了式II的化合物
Figure BPA00001263137400274
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自：H，F，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-CH2OR10，-CH2R10，-CH2NR10R11，-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10，-CO2R10，-C(＝O)N(R10)OR11，-NO2，-NR10R11，-OR10，-S(O)2R10，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10，-NR12C(＝O)R10，-NR12C(＝O)OR11，-NR12C(＝O)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)OR10，-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11，-C≡CR10，-CH＝CHR10，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基和苯基任选被一个或多个选自下列的基团取代：-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-C(＝O)CH3，-CO2H，-CH2CO2CH3；-NH2，-S(O)2CH3，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
R5选自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C1-C12烷基：F，Cl，Br，I，-CN，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13，-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；
或R5和R6与它们相连接的氮原子一起形成吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，各自任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
每个R7独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH3，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；或两个R7一起是＝O；
R8选自H和F；
R10、R11和R12独立地选自：H，C1-C12烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
或R10和R11与它们相连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C2-C20杂环基环：F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R13选自H，F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2CH3，-CN，-CF3，-CH2N(CH3)2，-CH2OH，-CO2H，-CONH2，-CON(CH3)2，-NO2和-S(O)2CH3；
n是1或2；和
Y是O、S、N-NR10R11；
条件是：
当n是1、Y是O、且R1、R2、R3、R7、R8各自是H时，则R4不是H或CH3；和
当n是1时，则两个R7一起不是＝O。
示范性的实施方案包括其中式II化合物具有下列结构的实施方案：
Figure BPA00001263137400291
示范性的实施方案包括其中R5是CH3的实施方案。
示范性的实施方案包括：其中R6是被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13和-CH＝CHR13。
式I化合物的制备
式I的苯并氧杂化合物可以利用包含与化学领域熟知的方法，类似的方法的合成路线尤其是按照本文所包含的说明书来合成。起始原料一般得自于商业渠道，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或使用本领域技术人员熟知的方法制备(例如，利用描述在下列中的方法来制备：Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，v.1-23，Wiley，N.Y.(1967-2006ed.)，或Beilsteins Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括副刊(还可通过Beilstein联机数据库可获得的方法来制备)。
在某些实施方案中，式I的化合物可以容易地使用众所周知的制备苯并氧杂
Figure BPA00001263137400302
化合物(Sekhar等人(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-277；Katsura等人(2000J.Med.Chem.43：3315-3321；Rueeger等人(2004)Biorganic & Med.Chem.Letters 14：2451-2457；Reiter等人(2007)Biorganic & Med.Chem.Letters 17：5447-5454；Banaszak等人(2006)Tetrahedron Letters 47：6235-6238；)及其它杂环的方法来制备，其描述在下列中：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，EditorsKatritzky and Rees，Elsevier，1997，例如，第3卷；Liebigs Annalen derChemie，(9)：1910-16，(1985)；Helvetica Chimica Acta，41：1052-60，(1958)；Arzneimittel-Forschung，40(12)：1328-31，(1990)。
可以单独制备式I的化合物，或以包括至少2个、例如5至1,000个化合物或10至100个化合物的化合物库形式来制备。式I化合物库可以利用组合的“裂解和混合”方法或通过许多平行合成来制备，其利用本领域技术人员已知的方法、使用液相或固相化学过程来进行。由此，按照本发明的进一步方面，提供了包括至少2个化合物或其可药用盐的化合物库。
为了说明目的，反应路线1-8表示了可以用于制备式I化合物以及关键中间体的一般方法。一般方法和实施例部分包括个别反应步骤的更详细说明。本领域技术人员可以理解，可以使用其它合成路线来合成本发明的化合物。尽管在反应路线、一般方法和实施例中描述了某些起始原料和途径，但可以容易地替换为其它起始原料和途径，以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，利用如下所述方法制备的许多化合物，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学知识、按照本公开来进一步修饰。
在式I化合物的制备中，可能需要保护中间体的远端官能团(例如伯或仲胺)。对这种保护的需要是变化的，这取决于远端官能团的性质和制备方法的条件。合适的氨基-保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易确定这种保护的必要性。对于保护基和其使用的概述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，New York，Third Ed.，1999。
Figure BPA00001263137400311
反应路线1
反应路线1显示了制备3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137400312
-5(2H)-酮中间体66的一般方法：通过酚化合物与4-溴丁酸乙酯的O-烷基化，得到4-苯氧基丁酸乙酯中间体67，而后进行皂化反应，在酸性条件下得到羧酸68，并进行分子内环化作用。
Figure BPA00001263137400321
反应路线2
反应路线2显示了制备N，N-二取代的4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400322
-2-甲酰胺中间体69的一般方法。用三氯氧磷和二甲基甲酰胺(DMF)将3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137400323
-5(2H)-酮中间体66甲酰化，得到5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137400324
-4-甲醛中间体70。在碳酸钾和DMF中，70与巯基乙酸酯(HSCH2CO2R，其中R是烷基或芳基)进行环化，得到4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400325
-2-甲酸酯中间体71。在THF和水中，71与氢氧化锂进行皂化反应，得到酸(R＝H)，在回流条件下，将其用亚硫酰氯处理，而后用仲胺(HNR5R6)(例如N-甲基-2-氯苯胺)与催化数量的DMAP(4，4-二甲基氨基吡啶)、三乙胺和二氯甲烷处理，得到4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400326
-2-甲酰胺中间体69。或者，用草酰氯和催化数量的DMF处理酸，形成酰基氯，而后在乙腈中与胺和碳酸钾反应，得到酰胺，例如69。如果R1、R2、R3或R4中的一个是溴，69的溴或另一个中间体例如66、70、71的溴可以通过下列方法置换：(i)羰化胺化，得到酰胺(-NR12C(＝O)R10，(ii)甲酰化(-CHO)，而后还原胺化为-CH2NR10R11，(iii)与芳基或杂芳基进行Suzuki偶合，(iv)Sonagoshira偶合，得到炔基(-C≡CR10)，或(v)胺化(-NR10R11)。
在Suzuki偶合步骤形成化合物(其中R1、R2、R3或R4是芳基或杂芳基)期间，可以使用各种钯催化剂。Suzuki偶合是钯介导的芳基卤化物与硼酸或硼酸酯例如频哪醇酯的交叉耦合反应。可以使用低价的Pd(II)和Pd(O)催化剂，包括
                                                                  PdCl2(PPh3)2，Pd(t-Bu)3，PdCl2dppf CH2Cl2，Pd(PPh3)4，Pd(OAc)/PPh3，Cl2Pd[(Pet3)]2，Pd(DIPHOS)2，Cl2Pd(Bipy)，[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2，Cl2Pd[P(o-tol)3]2，Pd2(dba)3/P(o-tol)3，Pd2(dba)/P(furyl)3，Cl2Pd[P(furyl)3]2，Cl2Pd(PMePh2)2，Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2，Cl2Pd[P(C6F6)3]2，Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2，Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2，
和包封的催化剂Pd EnCatTM 30，Pd EnCatTM TPP30和Pd(II)EnCatTMBINAP30(US 2004/0254066)。
在Suzuki偶合步骤之后，各种固体吸附剂钯清除剂可用于除去钯。钯清除剂的示范性实施方案包括
Figure BPA00001263137400331
和
Figure BPA00001263137400332
硫脲。其它钯清除剂包括硅胶，可控孔度玻璃(TosoHaas)和衍生的低交联的聚苯乙烯QuadraPureTM AEA，QuadraPureTM IMDAZ，QuadraPureTM MPA，QuadraPureTM TU(Reaxa Ltd.，Sigma-AldrichChemical Co.)。
反应路线3
反应路线3显示了制备苯并氧杂
Figure BPA00001263137400334
噻唑73的一般方法。苯并氧杂
Figure BPA00001263137400335
酮(3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137400336
-5(2H)-酮)66的溴化，形成2-溴苯并氧杂酮中间体72。与硫代酰胺的环化，形成73(Rueeger等人(2004)Bioorganic & Med.Chem.Letters 14：2451-2457；US2005/0277630；WO 2001/064675；US 6222040；US 6225330；US5314889)。
Figure BPA00001263137400341
反应路线4
反应路线4显示了制备苯并氧杂
Figure BPA00001263137400342
并噻吩酰胺78的一般方法。在钯催化剂条件下(参见实施例8)，3-(2-(2-卤代苯氧基)乙基)噻吩中间体75(X＝Br，I，Cl)的环化，得到4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400343
中间体74。2位的溴化，得到2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400344
中间体76，可以使其与异氰酸芳基酯(Ar-NCO)或异硫氰酸芳基酯(Ar-NCS)试剂反应，得到N-苯基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400345
-2-甲酰胺中间体77(Y＝O，S)。可以将77的N-H基团选择性地烷基化，得到78。
Figure BPA00001263137400346
反应路线5
反应路线5显示了2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400347
中间体76与杂环基硼酸酯试剂(例如2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶)进行Suzuki偶合，以得到2-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400351
-2-基)吡啶79a的一般方法。
Figure BPA00001263137400352
反应路线6
反应路线6显示了形成噻吩基苯并氧杂
Figure BPA00001263137400353
硼酸酯化合物80的一般方法：通过2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400354
中间体76与杂环基硼酸酯试剂(例如2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)的反应。硼酸酯80与杂环基卤化物试剂(例如3-碘代吡啶)进行Suzuki偶合，得到3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400355
-2-基)吡啶79b。
反应路线7
反应路线7显示了4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400357
中间体74的2位取代的一般方法：通过用羧酸例如2-苯乙酸酰化，得到1-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400361
-2-基)-2-苯乙酮中间体81。溴化得到2-溴-1-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400362
-2-基)-2-苯乙酮中间体82。与硫代酰胺化合物进行环化，得到4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-5-苯基噻唑83。
反应路线8
反应路线8显示了4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400365
-2-基中间体84的区域专一性烷基化的一般方法：氧化形成N-氧化物85，进行烷基化，得到10-取代4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400366
-2-基86。
式II化合物的制备
在某些实施方案中，式II的化合物可以容易地使用众所周知的方法进行制备，以制备苯并吡喃和苯并氧杂化合物(Sekhar等人(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-277；Navarro等人(2001)Heterocycles55(12)：2369-2386；Majumdar  等人(2004)Monatshefte fur Chemie135(8)：1001-1007；Potts等人(1986)Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 7：561-3)及其它杂环的方法来制备，其描述在下列中：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Editors Katritzkyand Rees，Elsevier，1997，例如，第3卷；Liebigs Annalen derChemie，(9)：1910-16，(1985)；Helvetica Chimica Acta，41：1052-60，(1958)；Arzneimittel-Forschung，40(12)：1328-31，(1990)。
为了说明目的，反应路线1bp-5bp表示了可以用于制备苯并吡喃式I化合物以及关键中间体的一般方法。一般方法和实施例部分包括个别反应步骤的更详细说明。本领域技术人员可以理解，可以使用其它合成路线来合成本发明的化合物。尽管在反应路线、一般方法和实施例中描述了某些起始原料和途径，但可以容易地替换为其它起始原料和途径，以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，利用如下所述方法制备的许多化合物，可以使用本领域技术人员熟知的常规化学过程、按照本公开的提示来进一步修饰。
在式II化合物的制备中，可能需要保护中间体的远端官能团(例如伯或仲胺)。对这种保护的需要是变化的，这取决于远端官能团的性质和制备方法的条件。合适的氨基-保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易确定这种保护的必要性。对于保护基和其使用的概述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，New York，Third Ed.，1999。
Figure BPA00001263137400371
反应路线1bp
反应路线1bp显示了由4-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮化合物51bp来制备4-氯-2H-苯并吡喃-2-酮52bp和4-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲醛53bp中间体的一般方法(Navarro等人(2001)Heterocycles55(12)：2369-2386)。中间体52bp可以与巯基乙酰基化合物环化，得到3-取代的4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-4-酮中间体54bp。54bp的噻吩环的2位的去质子化和酰化，得到2-酯化的4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-4-酮中间体55bp。
Figure BPA00001263137400381
反应路线2bp
反应路线2bp显示了用格氏试剂(R7)2MgI将3-取代的4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-4-酮中间体54bp的苯并吡喃酰基偕二烷基化，而后用四氯化钛处理，得到4，4-二取代的4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃中间体56bp(Navarro(2001)Heterocycles55(12)：2369-2386)。
Figure BPA00001263137400382
反应路线3bp
反应路线3显示了分别由4-氯-2H-苯并吡喃-3-甲醛57bp和(Z)-5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂-4-甲醛60bp、通过在乙腈和碳酸钾中与巯基乙酸甲酯的环化来制备4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸甲酯58bp和4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137400384
-2-甲酸甲酯59bp中间体的一般方法(Sekhar等人(1989)Sulfur Letters9(6)：271-277)。
Figure BPA00001263137400391
反应路线4bp
反应路线4显示了制备2-取代的4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-4-酮中间体62bp的一般方法：用烯丙基的卤化物将4-巯基-2H-苯并吡喃-2-酮中间体60bp烯丙基化，得到4-(丁-2-烯基硫基)-2H-苯并吡喃-2-酮中间体61bp，并进行热硫代-克莱森重排(Majumdar等人(2004)Monatshefte fur Chemie 135(8)：1001-1007)。
Figure BPA00001263137400392
反应路线5bp
反应路线5bp显示了制备2-取代的4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃中间体63bp的一般方法：通过N-苯基-2-(丙-2-炔基氧基)苯硫代酰胺化合物64bp与α-溴代酰氯(R＝烷基或芳基)的反应，预期形成噻唑翁中间体65bp，使其失去异氰酸苯酯，并进行1，3-偶极环加成(Potts等人(1986)Journal of the Chemical Society，Chemical Communications7：561-3；Potts等人(1989)J.Org.Chem.54：1077-1088)。
分离方法
在制备本发明化合物的方法中，将反应产物互相分离和/或从起始原料中分离是有利的。利用本领域普通技术，将各个步骤或系列步骤的目标产物分离和/或纯化(下文的分离)至目标均匀度。典型地，这种分离包括多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以包括许多方法，包括例如：反相和正相色谱；体积排除色谱；离子交换色谱；高、中和低压液相色谱法和装置；小型分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层色谱法或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一种分离方法包括：用选择的试剂处理混合物，以便与目标产物、未反应的起始原料、反应副产品等等结合或使其分离。这种试剂包括吸附剂或吸收剂例如活性碳、分子筛、离子交换介质等等。或者，在碱性材料的情况下，试剂可以是酸，在酸性物质的情况下，可以是碱，结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性的螯合剂例如冠醚、液体/液体离子提取试剂(LIX)，等等。
根据所涉及物质的性质选择合适的分离方法。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量，在色谱中的存在或不存在极性官能团，在多相提取中的酸性和碱性介质中的物质稳定性，等等。本领域技术人员可以应用最合适的技术，以实现目标分离。
基于它们的物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为其单一非对映体。对映体可以如下分离：通过与合适的旋光性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher′s酰基氯)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映体。同样，本发明的一些化合物可能是阻转异构体(例如取代的联芳)，并且认为其是本发明的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映体。
单一立体异构体，例如，基本上不含其立体异构体的对映体，可以使用旋光活性拆分试剂、使用例如形成非对映体的方法、通过外消旋混合物的拆分来获得(Eliel，E.and Wilen，S.”Stereochemistryof Organic Compounds，”John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。通过任何合适方法，可以分开和分离本发明手性化合物的外消旋混合物，包括：(1)与手性化合物形成离子、非对映体盐，通过分级结晶或其它方法进行分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，并转化为纯立体异构体，和(3)在手性条件下，直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry，Analytical Methodsand Pharmacology，”Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，NewYork(1993)。
在方法(1)中，非对映体盐可以由对映体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)等等与携带酸性官能团例如羧酸和磺酸的不对称化合物的反应形成。可以诱导非对映体盐，以便通过分级结晶或离子色谱进行分离。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致非对映体盐的形成。
或者，通过方法(2)，使所要拆分的底物与手性化合物的一个对映体反应，以形成非对映体对(E.and Wilen，S.”Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映体化合物可以由不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物的反应而形成，而后分离非对映体，并水解，产生纯的或富集的对映体。测定光学纯度的方法涉及：在碱的存在下制备消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯，例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基醋酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47：4165)，分析1H NMR光谱，确定两种阻转异构体对映体或非对映体的存在。按照分离阻转异构体萘基-异喹啉(WO 96/15111)的方法，通过正和反向色谱法，可以分开和分离阻转异构体化合物的稳定非对映体。通过方法(3)，可以通过使用手性固定相的色谱法来分离两个对映体的外消旋混合物(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。通过辨别带有不对称碳原子的其它手性分子所使用的方法(例如旋光和圆二色光谱)，可以区别富集或纯对映体。
生物学评价
通过许多直接和间接检测方法，可以测定式I或式II化合物的PI3激酶活性。试验本文所描述的某些示范性化合物的p110α(alpha)及其它异构型的PI3K结合活性(实施例275)和针对肿瘤细胞的体外活性(实施例276)。PI3K结合活性的范围小于1nM(纳摩尔)至大约10μM(微摩尔)。某些本发明的示范性化合物具有小于10nM的PI3K结合活性IC50值。某些本发明化合物基于肿瘤细胞的活性的IC50值小于100nM。
利用下列方法测定式I和II示范性化合物的细胞毒素或细胞生长抑制活性：在细胞培养介质中建立增殖哺乳动物肿瘤细胞系，加入式I化合物，培养细胞大约6小时至大约5天时间；测定细胞生存力(实施例276)。基于细胞的体外试验用于测定生存力，即增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)和细胞程序死亡的诱导(半胱天冬酶(caspase)活化)。通过细胞增殖试验、CellTiter-荧光细胞寿命试验(可从Promega Corp.，Madison，WI商购)，测定式I和II示范性化合物的体外效能(实施例276)。这种均相试验方法基于鞘翅目荧光素酶的重组表达(US 5583024；US 5674713；US 5700670)，并且基于定量存在的ATP，可以测定培养物中的活细胞数目(代谢活性细胞的标志)(Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88；US 6602677)。在96或384孔板中进行CellTiter-
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试验，使用其可自动化高通量筛选检验(HTS)(Cree等人(1995)AntiCancer Drugs 6：398-404)。均相试验过程包括：将单一试剂(CellTiter-试剂)直接加入到在补充血清的介质中培养物的细胞中。不需要洗涤细胞，除掉介质，和多重吸取步骤。加入试剂并混合之后10分钟之内，该系统可在384孔板中检测出少至15个细胞/孔。
均相“加入-混合-测定”形式可导致细胞溶解，并且产生荧光信号，该信号与ATP存在数量成正比。ATP的数量与培养物中存在的细胞数目直接成正比。CellTiter-
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试验产生由荧光素酶反应所引起的“辉光型”荧光信号，其具有通常大于五小时的半衰期(根据细胞类型和使用的介质)。用相对荧光单位(RLU)反映活细胞。底物(甲虫莹光素)被重组荧光虫荧光素酶氧化脱羧基，同时伴有ATP转变为AMP，并产生光量子。延长的半衰期消除了使用试剂注入器的需要，并且给多板的连续或批处理方式过程提供了灵活性。这种细胞增殖试验使用各种多孔板，例如96或384孔板。可以通过光度计或CCD摄像成象装置记录数据。以随着时间的推移而测定的相对光单位(RLU)提供荧光计算结果(output)。
通过CellTiter-
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试验(实施例276)，针对几个肿瘤细胞系，包括PC3、Detroit 562和MDAMB361.1，测定式I和II示范性化合物的抗增殖效果。确定试验化合物的EC50值。体外细胞效能活性的范围大约为100nM至大约10μM。
利用试验来测定某些示范性化合物的某些ADME特性，包括：Caco-2渗透性(实施例277)，肝细胞廓清率(实施例278)，细胞色素P450抑制性(实施例279)，细胞色素P450诱导性(实施例280)，血浆蛋白结合(实施例281)和hERG通道阻断(实施例282)。
在肿瘤异种移植的Taconic裸鼠模型中，通过给药剂量的递增研究，测试某些示范性化合物的效果(实施例283)。给予乳腺癌细胞系MDA-MB-361.1小鼠模型化合物223以及赋形剂(MCT，阴性对照)。当21天的日剂量口服是50和100mg/kg时，测定肿瘤生长延迟(图3)。作为安全的指标，测定体重随着治疗过程的变化。给予化合物223(50和100mg/kg)的组的体重没有显著地不同于赋形剂给予组的体重。用化合物328治疗MDA-MB-361.1小鼠模型，当21天的日口服剂量是25、50和100mg/kg时，可以导致肿瘤生长抑制(图4)。用25mg/kg治疗的10个小鼠中的至少一个显示了部分响应。给予化合物328(50和100mg/kg)的组的体重没有显著地不同于赋形剂给予组的体重。用化合物345治疗MDA-MB-361.1小鼠模型，当21天的日口服剂量是12.5、25和50mg/kg时，可以导致肿瘤生长抑制(图5)。给予化合物345(12.5、25和50mg/kg)的组的体重没有显著地不同于赋形剂给予组的体重。在每个研究中，化合物223、328和345抑制pAkt(磷酸-Akt)，其是PI3K信号转导中断的可能的生物标志(实施例284)。
按照本发明的方法，制备了表1中的示范性式I化合物101-533，鉴定和测试了其PI3K活性，并具有下列结构和相应的命名(ChemDraw Ultra，Version 9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
表1.
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按照本发明的方法，制备了表2中的示范性式II化合物，进行了表征，并测试了其PI3K活性，并具有下列结构和相应的命名(ChemDraw Ultra，Version 9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
表2.
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式I和II化合物的给予
本发明的式I和II化合物可以通过任何适合于所治疗病症的途径给予。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌注、静脉内、动脉注射、真皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、经鼻、局部(包括面颊和舌下)、阴道、腹腔内、肺内、和鼻内给予。对于局部免疫抑制治疗，可以通过病灶内给药的方式给予化合物，包括在移植之前灌注于移植物或者接触移植物。应理解，优选途径可以随例如接受者的病症而变化。如果化合物是口服给予的，可以将其与可药用载体或赋形剂配制为丸剂、胶囊剂、片剂等等。如果化合物是胃肠外给予的，可以将其与可药用肠胃外载体一起配制，并且以下面详述的单位剂量注射形式。
治疗人患者的剂量可以在大约10mg至大约1000mg的式I或II化合物的范围。典型的剂量可以是大约100mg至大约300mg化合物。根据具体化合物的药物动力学和药效特性，包括吸收，分布，代谢和排泄，可以一天给予一次剂量(QID)，每天两次(BID)，或更频繁。另外，毒性因素可以影响剂量和给药方案.当口服给药时，对于具体期限，可以每天摄取丸剂、胶囊剂或片剂，或频率更小。对于多循环治疗，可以重复该方案。
用式I和II化合物的治疗方法
本发明的化合物可有效用于治疗高增殖性疾病、状况和/或病症，包括但不限于：以脂质激酶例如PI3激酶的超表达为特征的那些。相应地，本发明的另一个方面包括治疗或预防可以通过抑制脂质激酶(包括PI3)来治疗或预防的疾病或状况的方法。在一个实施方案中，该方法包括：给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐。在一个实施方案中，用式I的化合物和可药用载体、佐剂或赋形剂来治疗人患者，其中以可测地抑制PI3激酶活性的数量来提供所述式I化合物。
可以按照本发明方法治疗的癌症包括但不局限于：乳房癌，卵巢癌，宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，食道癌，喉癌，恶性胶质瘤，神经母细胞瘤，胃癌，皮肤癌，角化棘皮瘤，肺癌，鳞状细胞癌，大细胞癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，小细胞癌，肺恶性腺瘤，骨癌，结肠癌，腺瘤，胰腺癌，恶性腺瘤，甲状腺癌，毛囊癌，未分化性癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，脊髓病症，淋巴病症，毛细胞癌，口腔和咽(口部)癌，口唇癌，舌癌，口腔癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，脑和中枢神经系统癌，Hodgkin′s癌瘤和血癌。
本发明的另一个方面提供了本发明的化合物，用于治疗哺乳动物(例如，患有这种疾病或状况的人)的本文所描述的疾病或状况。还提供的是本发明的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗患有这种病症的温血动物(例如哺乳动物，例如人)的本文所描述的疾病和状况。
药学制剂
为了使用本发明化合物治疗(包括预防性治疗)哺乳动物(包括人)，通常按照标准药学实践将其配制为药物组合物。按照本发明的该方面，提供了包含本发明化合物以及结合使用的可药用稀释剂或载体的药物组合物。
通过将本发明的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合，制备典型的制剂。本领域技术人员熟知合适的载体、稀释剂和赋形剂，并且包括材料例如碳水化合物，石蜡，水溶性和/或可膨胀的聚合物，亲水性或疏水性的材料，凝胶，油类，溶剂，水等等。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物的应用方法和目的。溶剂的选择一般基于本领域技术人员认为可安全(GRAS)给予哺乳动物的溶剂。通常，安全溶剂是无毒的含水溶剂，例如水，及其它可在水中溶解或互溶的无毒溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400，PEG 300)等等，和其混合物。制剂还可以包含一或多种缓冲液，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂及其它已知的添加剂，以提供具有精美外观的药物(即本发明的化合物或其药物组合物)或帮助制备药学产品(即药物)。
可以使用常规溶解和混合方法来制备制剂。例如，在一或多种上述赋形剂的存在下，将本体药物物质(即本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知的络合试剂的复合物))溶于合适溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药学剂型，以提供容易控制的药物剂量，并且能够使患者适应处方方案。
本申请的药物组合物(或制剂)可以以各种方式包装，这取决于给予药物所使用的方法。通常，用于分配的物品可以包括容器，在其中，药学制剂以合适的形式放置。合适容器对于本领域技术人员是熟知的，并且包括材料例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒，等等。容器还可以包括防干扰系统，以防止不慎重地使用包装的内含物。另外，容器上面具有描述容器内含物的标签。标签还可以包括合适的警告。
可以制备本发明化合物的药学制剂，用于各种给药途径和类型。例如，以冷冻干燥制剂、碾碎粉末或水溶液形式，将具有目标纯度的本发明式I化合物任选与可药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)第16版，Osol，A.Ed)。可以通过在环境温度、在合适的pH值下、和在目标纯度下，与生理学可接受的载体(即在使用剂量和浓度下对于接受者是无毒的)一起混合进行配制。制剂的pH值主要取决于化合物的具体用途和浓度，但可以在大约3至大约8的范围。在pH值5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。
优选，本文使用的本发明的化合物是无菌的。尤其是，用于体内给药的制剂必须是无菌的。通过无菌过滤膜进行过滤，可以很容易实现这种杀菌。
化合物通常可以以固体组合物、冷冻干燥制剂或水溶液的形式储藏。
按照良好的医疗实践，以一定方式，即数量、浓度、进度、历程、载体和给药途径将本发明的药物组合物进行配制、剂量化和给予。在本文中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送位点、给药方法、给药的日程表、和医学专业人员已知的其它因素。所给予的化合物的“治疗有效量”取决于这些考虑，并且是预防、改善或治疗凝固因子介导的病症所需要的最低量。优选，这种数量低于对宿主产生毒性或使宿主显著地对出血更敏感的数量。
作为一般的建议，每个剂量的胃肠外给予的抑制剂的初始药学有效量在大约0.01-100mg/kg范围内，即每天大约0.1至20mg/kg患者体重，所使用化合物的典型初始范围是0.3至15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用剂量和浓度下对于接受者是非毒性的，并且包括缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐及其它有机酸；抗氧化剂，包括抗环血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵，苄索氯铵；酚，丁基或苯甲基醇；对羟基苯甲酸烷基酯例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于大约10个残基)多肽；蛋白，例如血清清蛋白，凝胶，或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸，谷酰胺，天冬酰胺酸，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物，包括葡糖，甘露糖，或糊精；螯合剂例如EDTA；糖例如蔗糖，甘露糖醇，海藻糖或山梨糖醇；形成盐的反离子，例如钠；金属配合物(例如，Zn-蛋白配合物)；和/或非离子型表面活性剂例如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药学组分还可以收集在微胶囊中，微胶囊是例如利用凝聚技术或利用界面聚合来制备的，例如羟甲基纤维素或凝胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，分别在胶体的给药系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳状液、纳米颗粒和毫微囊剂)或在乳状液中。这种技术公开在Remington′sPharmaceutical Sciences第16版，Osol，A.Ed.(1980)中。
可以制备式I和II化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适例子包括含有式I或II化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，该基质是成形的物品形式，例如膜或微胶囊。缓释基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(U.S.专利US3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯基酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物例如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和亮丙瑞林乙酸盐组成的可注射的微球体)和聚D-(-)-3-羟丁酸。
制剂包括适合于本文详述给药途径的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。通常在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中得到技术和制剂。这种方法包括使活性组分与构成一或多种助剂的载体结合的步骤。通常，制剂是如下制备的：使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合，而后，如果需要的话，使产品成形。
适合于口服给药的式I或II化合物的制剂可以以分散单位例如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂形式制备，每个含有预定数量的式I或II的化合物。
压制片可以通过在合适机械中压缩自由流动形式的活性组分例如粉末或颗粒来制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。模制片可以如下制备：在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末活性组分的混合物进行模压。可以任选将片剂包衣或刻痕，并且任选进行配制，以便使活性组分从其中缓慢或控制释放。
可以制备口服使用的片剂，锭剂，糖锭，水或油性混悬剂，可分散性粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，例如明胶胶囊，糖浆剂或酏剂。口服使用的式I和II化合物的制剂可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法制备，并且为了提供适口的制剂，这种组合物可以包含一或多种试剂，包括：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。包含活性组分与无毒的可药用赋形剂(其适合于制备片剂)的混合物的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，凝胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以无包衣或可以用已知的技术将它们包衣(包括微囊包封)，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供较长周期的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡一起使用。
对于治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，优选，以局部软膏剂或乳膏剂形式施用制剂，其中包含例如0.075至20％w/w数量的活性组分。当配制成软膏剂时，活性组分可以与石蜡或可与水互溶的软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型膏用底物一起配制成乳膏剂。
如果需要的话，膏用底物的水相可以包括多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇，丁烷1，3-二醇，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)和其混合物。局部制剂可以优选包含可增加活性组分通过皮肤或其它被影响区的吸收或渗透的化合物。这种表皮渗透增强剂的例子包括二甲亚砜和有关的类似物。
本发明的乳剂的油相可以用已知的方式、由已知的组分构成。尽管该相可以只包含乳化剂，但优选，包含至少一种乳化剂与油脂或油或与油脂和油两者的混合物。优选，包含亲水性的乳化剂以及起稳定剂作用的亲脂性的乳化剂。还优选包含油和油脂两者。同时，在有或者没有稳定剂的条件下，乳化剂构成所谓的乳化蜡，蜡与油和油脂一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏剂的油分散相。适合用于本发明制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括：
Figure BPA00001263137401571
60，80，十六醇十八醇混合物，苯甲醇，十四烷醇，单硬脂酸甘油基酯和月桂基磺酸钠。
式I或II化合物的水悬剂包含活性物质与赋形剂(适合于制备水悬剂)的混合物。这种赋形剂包括：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，交联羧甲纤维素，聚烯吡酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯树胶，和分散或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷环氧丙烷鲸蜡醇)，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯)。水悬浮液还可以包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
式I化合物的药物组合物可以是无菌注射制剂形式，例如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照本领域已知的方法配制这种混悬剂，使用上述那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或制备成冷冻干燥粉末形式。在可接受的载体和溶剂之中，可以使用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油脂。另外，脂肪酸例如油酸也可以用于制备注射制剂。
可以与载体物质混合以产生单一剂型的活性组分数量可以变化，这取决于所治疗的宿主和具体给药模式。例如，给人口服的缓释剂可以包含大约1至1000mg活性物质，其与合适和方便数量的载体物质混配，可以从全部组合物的大约5至大约95％之间变化(重量∶重量)。可以制备药物组合物，以便提供容易测量的给药数量。例如，静脉内输注的水溶液剂每毫升溶液可以包含大约3至500μg的活性组分，以便实现以大约30mL/小时的速度注入合适的体积。
适合于肠胃外给药的制剂包括：水和非水无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和能够使制剂与目标接受者的血液等渗的溶质；和水和非水的无菌混悬剂，其可以包含悬浮剂和增稠剂。
适合于局部给予眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在适合于活性组分的载体中，尤其是水溶剂。优选，活性组分以大约0.5至20％w/w的浓度存在于这种制剂中，例如大约0.5至10％w/w，例如大约1.5％w/w
适合于局部给予口腔的制剂包括：糖锭，其包含活性组分和调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)；软锭剂，其包含活性组分和惰性基料(例如明胶和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯胶)；和漱口药，其包含活性组分和合适的液体载体。
适合于直肠给予的制剂可以以栓剂形式存在，其含有合适基料，包括例如可可脂或水杨酸酯。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如0.1至500微米范围内的粒径(包括介于0.1和500微米范围中间的粒径，增量微米为例如0.5、1、30微米、35微米，等等)，通过使其快速吸入鼻腔来给予，或通过吸入口腔来给予，以便达到肺泡囊中。合适制剂包括活性组分的含水或油性溶液。适于气雾剂或干粉给药的制剂可以按照常规方法制备，并且可以与其它治疗剂例如迄今用于治疗或预防如下所述病症的化合物一起递送。
适于阴道给药的制剂可以以阴道栓、塞、乳膏、凝胶剂、软膏、泡沫胶或喷雾剂的形式提供，除了含有活性组分之外，还含有本领域已知的合适载体。
制剂还可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和管瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在临近使用之前，只需要加入注射用的无菌的液体载体，例如水。临时的注射溶液和悬浮液是用先前描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备的。优选的单位剂量制剂是含有活性组分的本文上面列举的日剂量或单位日亚剂量、或其合适部分的那些制剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上所定义的活性组分以及兽用载体。兽用载体是可用于给予该组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气态物质，其是惰性的或在兽医领域是可接受的，并且与活性组分不矛盾。这些兽用组合物可以胃肠外、口服给予，或通过任何其它目标途径给予。
组合治疗
可以单独或与用于治疗本文所描述的疾病或病症，例如高增殖病症(例如，癌症)的其它治疗剂组合使用式I和II的化合物。在某些实施方案中，将式I或II的化合物合并在药物组合制剂中或作为组合治疗的给药方案中，与具有抗高增殖特性或可用于治疗高增殖病症(例如，癌症)的第二种化合物组合。优选，药学组合制剂或给药方案的第二种化合物对式I化合物具有互补的活性，以使它们不会相互不利地影响。这种化合物可合适地存在于组合中，其数量应可有效用于预定目标。在一个实施方案中，本发明的组合物包含式I或II的化合物与本文所描述的化学治疗剂的组合。
可以以同时或连续的方案来给予组合治疗。当顺序给予时，可以以两个或多个给药形式来给予该组合。组合给药包括共同给药(使用独立制剂或单一药物制剂)和任何顺序的连续给药，其中优选存在时间段，在该时间段中，两个(或所有的)活性剂同时产生其生物活性。
上述任何共同给予药剂的合适剂量是目前使用的剂量，并且可以降低，这是由于新确定药剂及其它化学治疗剂或治疗的联合作用(协同作用)。
组合治疗可以提供“协同作用”，并且证明是“协同的”，即，同时使用活性组分时获得的效果大于由分别使用化合物所产生效果的和。当活性组分通过下列形式递送时，可以获得协同效应：(1)在组合的单元剂量制剂中共同配制和同时给予或递送；(2)以独立制剂形式交替或平行递送；或(3)通过其它方案。当在交替性治疗中递送时，当化合物是顺序给予或递送时，例如，通过分别的注射器中的不同注射液，分别的丸剂或胶囊剂，或分别输液，可以获得协同效应。通常，在交替治疗期间，顺序地给予各个活性组分的有效剂量，即连续给予，而在组合治疗中，一起给予两种或多种活性组分的有效剂量。
在抗癌症治疗的具体实施方案中，式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药可以同其它化学治疗剂、激素或抗体药剂(例如，本文所描述的那些)相结合，以及同手术治疗和放射治疗相结合。由此，按照本发明的组合治疗包括：给予至少一种式I的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前体药物，并使用至少一种其它癌症治疗方法。可以选择式I化合物和其它药学活性化学治疗剂的数量与给药的相对时机，以便实现目标组合治疗效果。
式I和II化合物的代谢物
还属于本发明范围的是本文所描述的式I和II化合物的体内代谢产物。这种产物可以通过例如所给予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶催裂解等等来产生。相应地，本发明包括式I和II化合物的代谢物，包括通过一定方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
典型地如下鉴定代谢产物：制备本发明化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素，胃肠外给予动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人可检测的剂量(例如，大于大约0.5mg/kg)，经过足够的发生代谢的时间(典型地是大约30秒钟至30小时)，并将它的转化产物从尿、血液或其它生物样品中分离。由于这些产物是标记的，所以容易分离(利用能够结合代谢物中残存表位的抗体来分离其它产物)。代谢物结构是用常规方式例如MS、LC/MS或NMR分析来测定的。通常，代谢物的分析是用和本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究一样的方法来进行的。只要没有另外在体内发现代谢物，这些代谢物就可用于针对本发明化合物的治疗剂量的诊断试验。
制品
在本发明的另一个实施方案中，提供了含有可用于治疗上述疾病和病症的物质的制品或“试剂盒”。试剂盒包含容器，容器包含式I或II的化合物。试剂盒可以在容器上或与容器相关的地方进一步包括标签或包装说明书。术语“包装说明书”指的是通常包括在治疗产品的商业包装中的说明，其包括有关下列的介绍：涉及使用这种治疗产品的适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或警告。合适容器包括例如瓶、管瓶、注射器、泡罩包装，等等。容器可以由各种材料例如玻璃或塑料形成。容器可以容纳有效治疗病症的式I或II化合物或其制剂，并且可以具有无菌的入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有塞子的管瓶，该塞子可以用皮下注射针刺穿)。组合物中的至少一种活性剂是式I或II的化合物。标签或包装说明书注明组合物用于治疗所选择的病症，例如癌症。另外，标签或包装说明书可以注明所治疗的患者是具有如下病症的，例如高增殖病症，神经变性，心脏肥大，疼痛，偏头痛或神经外伤性疾病或状况。在一个实施方案中，标签或包装说明书注明包含式I或II化合物的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的病症。标签或包装说明书还可以注明组合物可用于治疗其它病症。替代地，或者附加地，制品可以进一步包含第二个容器，其包含可药用缓冲液，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其可以进一步包含其它合乎需要的材料(从商品和使用者观点来说)，包含其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
试剂盒可以进一步包含给予式I或II化合物和第二种药学制剂(如果存在的话)的指示。例如，如果试剂盒包含第一个组合物(包含式I或II化合物)和第二种药学制剂，试剂盒可以进一步包含同时、顺序或单独给予需要的患者第一和第二种药物组合物的指示。
在另一个实施方案中，试剂盒适合于递送固体口服形式的式I或II化合物，例如片剂或胶囊剂。优选，这种试剂盒包含许多单位剂量。这种试剂盒可以包含卡片，其上面表明了与它们想要的用途有关的剂量。这种试剂盒的例子是“泡罩包装”。起泡填充物在包装工业中为大家所熟知，并且广泛地用于包装药学单位剂型。如果需要的话，可以提供记忆辅助工具，例如，以数目、字母或其它标志形式，或用日程表，在可以给予剂量的治疗日程中标明日期。
按照一个实施方案，试剂盒可以包含(a)第一个容器，在其中含有式I或II的化合物；和任选(b)第二个容器，在其中含有第二种药学制剂，其中第二种药学制剂包括具有抗高增殖活性的第二种化合物。替代地或者附加地，试剂盒可以进一步包含第三个容器，其包含药学可接受的缓冲液例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和葡萄糖溶液。其可以进一步包含其它合乎需要的材料(从商品和使用者观点来说)，包含其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
在某些其它实施方案中，其中试剂盒包含式I和第二种治疗剂的组合，试剂盒可以包含用于容纳单独组合物的容器，例如分开的瓶或分开的薄箔包装，然而，单独的组合物还可以包含在单个未分开的容器之内。典型地，试剂盒包含给予单独组分的指示说明。当优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)给予分开的组分时，是以不同的剂量间隔给予的，或当处方医师想要确定联用药的单一组分的剂量时，试剂盒形式是特别有利的。
常规制备方法
一般方法A
Figure BPA00001263137401621
在DMF中，可以用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)将苯并氧杂
Figure BPA00001263137401631
中间体，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401632
-2-甲酸酯(A-1)选择性的溴化，得到9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401633
-2酯A-2。
一般方法B
将苯并氧杂
Figure BPA00001263137401635
羧酸中间体B-1转变为酰基氯B-2，并使其与伯或仲胺(三乙胺、DMAP)在溶剂例如二氯甲烷中反应。与伯胺反应之后可以进行N-烷基化，例如用甲基碘和氢化钠，产生4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401636
-2-甲酰胺B-3。
例如，向羧酸(0.4mmol)的无水二氯甲烷悬浮液中加入草酰氯(0.7mmol)和一滴二甲基甲酰胺。30分钟之后，真空浓缩。将残余物溶于乙腈中，并加入碳酸钾(0.9mmol)和胺，例如苯胺(0.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，而后用水和乙酸乙酯稀释。干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩。
或者，苯并氧杂
Figure BPA00001263137401637
羧酸中间体B-1的其它活性酯可以被形成为酸酐、酰基咪唑化物、酰基叠氮和NHS酯，以便与胺反应。此外，借助大量已知的肽系列偶合试剂和方法，苯并氧杂
Figure BPA00001263137401638
羧酸中间体B-1可以与胺通过原位形成活性酯中间体进行偶合。
例如，向羧酸(1eq)的DMF(6mL)溶液中加入胺(1.3eq)、HATU(1.3eq)和二异丙基乙基胺(对于每个胺的HCl盐，1.3eq+1.3eq)，并在室温下搅拌反应16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水(3x)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，在真空下减少体积，并在二氧化硅上纯化，得到最后的酰胺。
一般方法C
Figure BPA00001263137401641
在高压下，用一氧化碳将9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401642
-2-甲酰胺中间体C-1羰基化，使用钯催化剂，例如Pd(OAc)2，和醇，例如甲醇，得到甲酰胺中间体C-2。用氢氧化锂、氢氧化钠或其它碱水溶液进行皂化，得到8-甲酸中间体，而后用偶合试剂例如HATU或DCC进行伯或仲胺的偶合，得到9-甲酰胺中间体C-3。
或者，按照Wannberg等人(2003)J.Org.Chem.68：5750-5753的方法，通过氨基羰基化，可以直接由溴中间体C-1制备中间体C-3。
一般方法D
Figure BPA00001263137401643
在甲苯或二
Figure BPA00001263137401644
烷中，用伯或仲胺(HNR10R11)或酰胺(H2NC(＝O)R10)、钯复合物例如Pd2(dba)3、催化剂例如氧杂蒽(xantphos)和BINAP、醇化物例如NaOt-Bu或碳酸盐例如碳酸铯将9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401645
-2-甲酰胺中间体D-1胺化，并加热，得到胺化产物D-2。
一般方法E
Figure BPA00001263137401651
用丁基锂和二甲基甲酰胺(DMF)将8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺中间体E-1甲酰化，得到E-2，将其用氢化物例如乙酰氧基硼氢化钠和伯或仲胺(HNR10R11)还原胺化。
一般方法A-bp
在DMF中，可以用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)选择性地将苯并吡喃中间体A-1bp溴化，得到8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸酯A-2bp。
一般方法B-bp
Figure BPA00001263137401661
将苯并吡喃羧酸中间体B-1bp转变为酰基氯B-2bp，并使其与伯或仲胺以及三乙胺、DMAP，在溶剂例如二氯甲烷中反应。与伯胺反应之后，可以进行N-烷基化，例如用甲基碘和氢化钠，产生甲酰胺B-3bp。
一般方法C-bp
Figure BPA00001263137401662
在高压下，用一氧化碳将8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺中间体C-1bp羰基化，使用钯催化剂，例如Pd(OAc)2，和醇，例如甲醇，得到8-甲酸酯4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺中间体C-2bp。用氢氧化锂、氢氧化钠或其它碱水溶液进行皂化，得到8-甲酸中间体，而后用偶合试剂例如HATU或DCC进行伯或仲胺的偶合，得到8-甲酰胺4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺中间体C-3bp。
或者，按照Wannberg等人(2003)J.Org.Chem.68：5750-5753的方法，通过氨基羰基化，可以直接由溴中间体C-1bp制备中间体C-3bp。
一般方法D-bp
Figure BPA00001263137401671
在甲苯或二
Figure BPA00001263137401672
烷中，用伯或仲胺(HNR10R11)或酰胺(H2NC(＝O)R10)、钯复合物例如Pd2(dba)3、催化剂例如氧杂蒽和BINAP、醇化物例如NaOt-Bu或碳酸盐例如碳酸铯将8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺中间体D-1bp胺化，并加热，得到胺化产物D-2bp。
一般方法E-bp
Figure BPA00001263137401673
用丁基锂和二甲基甲酰胺(DMF)将8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺中间体E-1bp甲酰化，得到E-2bp，将其用氢化物例如乙酰氧基硼氢化钠和伯或仲胺(HNR10R11)还原胺化，得到E-3bp。
实施例
实施例所描述的化学反应可以容易地适合于制备本发明的许多其它PI3K抑制剂，并且认为制备本发明化合物的替代方法在本发明范围之内。例如，利用对本领域技术人员显而易见的改进，可以成功地进行未举例说明的按照本发明化合物的合成，例如，通过恰当地保护干扰性基团，通过使用本领域已知的其它合适试剂(不是所描述的那些试剂)，和/或通过进行反应条件的常规改进。或者，本文公开的或本领域已知的其它反应可被认为可应用于制备本发明的其它化合物。
在如下所述实施例中，除非另有陈述，所有的温度以摄氏温度列出。试剂是从商品供应商例如Sigma Aldrich Chemical Company购买的，并且不用进一步纯化就可以使用，除非另有陈述。下面列出的反应一般在氮或氩气的正压下进行，或用干燥管(除非另有说明)，在无水溶剂中，反应烧瓶典型地配备橡胶隔片，用于通过针筒引入底物和试剂。玻璃器皿是烘干的和/或加热干燥的。柱色谱是在具有硅胶柱Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在二氧化硅SEP
Figure BPA00001263137401681
柱(Waters)上进行的。1H NMR谱是在400MHz、在氘化的CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液中获得的(以ppm报道)，使用氯仿作为参考标准(7.25ppm)。当报道峰值多重性时，使用下列缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。偶合常数(当给出时)以赫兹(Hz)报道。
实施例1：4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯6
Figure BPA00001263137401682
在室温下，将固体3-溴苯酚(10.0g，58mmol)以份额方式加入到K2CO3的丙酮(100mL)搅拌悬浮液中。加入碘化钠(NaI，1.0g)，而后加入乙基-4-溴丁酸酯(9.2mL，64mmol)。在80℃加热反应混合物过夜，冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯提取，得到4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯6。
实施例2：4-(3-溴苯氧基)丁酸7
Figure BPA00001263137401691
将实施例5的4-(3-溴苯氧基)丁酸乙酯6接纳在100mL THF和50mL水中，并用氢氧化锂LiOH(水合物，4.9g)处理。将全部在50℃加热2天。将混合物冷却至室温，并用2N HCl酸化至pH1。用乙酸乙酯提取水溶液。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，得到粗品4-(3-溴苯氧基)丁酸7粘性的固体。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.24(m，1H)，7.13(m，1H)，7.11(m，1H)，6.95(m，1H)，3.99(m，2H)，2.37(m，2H)，1.94(m，2H)。
实施例3：8-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137401692
-5(2H)-酮8
向多磷酸(PPA，大约60g)和硅藻土(大约40g)的100mL甲苯搅拌悬浮液中一次性加入粗品4-(3-溴苯氧基)丁酸7(大约58mmol)，用10mL甲苯冲洗。将得到的悬浮液在110℃加热5小时。通过硅藻土塞倾析甲苯，并将剩下的浆液重复地用甲苯和乙酸乙酯洗涤。浓缩洗脱液，用快速柱色谱纯化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到8-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137401694
-5(2H)-酮(7g，大约50％产率)8。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)，2.14(m，2H)。
实施例4：(Z)-8-溴-5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137401695
-4-甲醛9
Figure BPA00001263137401696
在0℃，将三氯氧磷POCl3(1.88mL，20.8mmol)逐滴加入到DMF(5mL)中。30分钟之后，逐滴加入8-溴-3，4-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137401701
-5(2H)-酮8(2.0g，8..3mmol)的8mL DMF溶液。使反应混合物达到室温，搅拌2小时，然后慢慢地倾倒在快速搅拌的冰水中。用乙酸乙酯提取水相，并用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩，得到9。
实施例5：8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401702
-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001263137401703
将(Z)-8-溴-5-氯-2，3-二氢苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137401704
-4-甲醛9溶于10mL DMF中，并用碳酸钾(2.20g，16.6mmol)和巯基乙酸甲酯(0.83mL)顺序处理。将全部在50℃加热过夜，冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩。用快速柱色谱纯化粗品残余物(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到2.20g(78％产率)的10，为无色固体。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)7.70(s，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.28(m，2H)，4.32(t，J＝5.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.21(t，J＝5.0Hz，2H)。
实施例6：8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401705
-2-甲酸11
Figure BPA00001263137401706
将8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酸甲酯10用氢氧化锂水和四氢呋喃(THF)溶液处理，得到11。
实施例7：2-碘代-3-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-吡啶13
Figure BPA00001263137401711
向含有2-碘代-3-羟基吡啶12(1.85g，8.37mmol)、2-(3-噻吩基)乙醇(1.20mL，10.9mmol)和三苯基膦(2.85g，10.9mmol)的四氢呋喃(46.2mL，5.70mmol)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.14mL，10.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物，用快速色谱纯化(EtOAc/己烷(0-100％))，在30％处洗脱出产物，得到13(产率90％)。MS：(ESI+)332.2
实施例8：10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 14
Figure BPA00001263137401713
向2-碘代-3-(2-噻吩-3基-乙氧基)-吡啶13(1.15g，4.05mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60.9mL，787mmol)溶液中加入碳酸钾(2.80g，20.2mmol)、三苯基膦(212mg，0.809mmol)、氯化四乙铵(4.05mmol)和乙酸钯(90.8mg，0.405mmol)。在90℃搅拌反应混合物8小时。用DCM稀释反应混合物，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并用水洗涤。用快速色谱纯化粗品(EtOAc/己烷(0-100％))，在30％处洗脱出产物，得到14(产率60％)。MS：(ESI+)204.3
实施例9：2-溴-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401714
)15
Figure BPA00001263137401715
将10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂14(1.73g，8.51mmol)溶于二氯甲烷(20mL，400mmol)和乙酸(20mL，400mmol)中，并冷却至0℃。将N-溴代琥珀酰亚胺(1.67g，9.36mmol)分批地加入到混合物中。将反应搅拌18小时。旋转蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。旋转蒸发之后，在Isco上色谱分离粗品(己烷-EtOAc梯度，0-100％)，用20％EtOAc洗脱，得到15。MS：(ESI+)283.2
实施例10：10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401721
-2-甲酸 16
Figure BPA00001263137401722
在-78℃，向2-溴-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401723
)15(0.700g，2.48mmol)的四氢呋喃(25.0mL，308mmol)溶液中逐滴加入2.50M正丁基锂的己烷(1.19mL)(溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将混合物加入到干冰的THF(15ml)浆液中，然后搅拌2小时。用水淬灭反应混合物，然后略微地碱化，并用EtOAc提取(2x)。将水层酸化至pH2，然后用DCM提取(2x)。浓缩合并的有机层，得到16(产率62％)。MS：(ESI+)248.3
实施例11：N2-(2-氯苯基)-N2，N8，N8-三甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401724
-2，8-二甲酰胺101
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401725
-8-甲酸甲酯138和二甲胺得到101。MS：(ESI+)441.1。
Figure BPA00001263137401731
或者，将2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401732
-8-甲酸(100mg，0.24mmol)的2mL SOCl2溶液在80℃加热2小时。除掉溶剂之后，与甲苯一起蒸发残余物，得到粗品酰基氯2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401733
-8-羰基氯。向(CH3)2NH HCl盐(118mg，1.412mmol)和吡啶(0.2mL)的5mL THF溶液中慢慢地加入2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401734
-8-羰基氯(417mg，0.966mmol)的20mL THF混合物。在室温下搅拌混合物过夜，真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到101(350mg，产率：82％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.67-7.59(m，8H)，4.16(t，J＝4.8Hz，2H)，3.33(s，1H)，2.95-2.97(m，8H)。MS(ESI)：441.1
实施例12：7-乙酰氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻 吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401735
-2-甲酰胺102
按照实施例61和一般方法C，7-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401736
-2-甲酸和乙酰胺反应，得到102。MS：(ESI+)427.1
实施例13：N2-(2-氯苯基)-N8-(3-(二乙基氨基)丙基)-N2-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401737
-2，8-二甲酰胺103
将8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401738
-2-甲酰胺150(100mg，0.22mmol)、Mo(CO)6(58mg)、Hermann′s环钯(反式-二(mu-乙酸基)二[O-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，31mg)和N，N-二乙基-1，3-丙二胺(58mg)的THF(2.0mL)悬浮液在10mL微波管瓶中用DBU(0.02mL，0.5当量)处理，并立即密封。将全部在微波中、在150℃加热25分钟，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土过滤粗品悬浮液，浓缩洗脱液，得到残余物，将其用快速柱色谱纯化(1-10％甲醇/二氯甲烷)，得到103无色固体。MS：(ESI+)＝526.2。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(m，1H)，7.66(m，2H)，7.55-7.44(m，4H)，6.55(m，1H)，4.20(m，2H)，ca 3.2(m，2H，被水屏蔽)，3.24(s，3H，被水屏蔽)，2.97(m，2H)，2.67-2.56(m，6H)，1.69(m，2H)，0.99(m，6H)
实施例14：7-乙酰氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻 吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺104
按照实施例53，7-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401742
-2-甲酸与CuCN反应，得到104。MS：(ESI+)395.1
实施例15：5-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-基) 吡啶-2-胺105
Figure BPA00001263137401744
按照实施例52，2-溴-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应，得到105。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.27(d，J＝2.2，1H)，8.22(d，J＝5.5，1H)，7.67(dd，J＝2.6，8.6，1H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝5.4，1H)，6.51(d，J＝8.6，1H)，6.25(s，2H)，4.37(t，J＝4.8，2H)，3.20(t，J＝4.8，2H)。MS：(ESI+)296.1
实施例16：N-(2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401746
-2-甲酰胺106
Figure BPA00001263137401747
向N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-2-氯苯胺(0.145g，0.508mmol)和三乙胺(0.113mL，0.812mmol)的四氢呋喃(1mL，10mmol)溶液中加入4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401751
-2-羰基氯(0.107g，0.406mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。搅拌反应过夜，真空浓缩。将水溶液后处理，得到黄色固体，将其用MPLC在硅胶上纯化，得到150mg N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401752
-2-甲酰胺。
向N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401753
-2-甲酰胺(0.030g，0.058mmol)的乙酸(0.0033mL，0.058mmol)和四氢呋喃(0.3mL，4mmol)溶液中加入1M四丁基氟化铵水合物的四氢呋喃溶液(0.058mL)。在室温下搅拌反应，用w/TLC和LC/MS监控。搅拌过夜之后，完成脱保护。真空浓缩反应混合物，接纳在乙酸乙酯中，用水/盐水洗涤，浓缩，得到玻璃状残余物，将其用MPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱(梯度0-50％B)，得到22.4mg的106(产率40％)。MS：(ESI+)401
实施例17：N-(2-氯-4-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401754
-2-甲酰胺107
Figure BPA00001263137401755
向2-氯-4-氟苯胺(0.110g，0.755mmol)和三乙胺(0.105mL，0.755mmol)的四氢呋喃(1.5mL，18mmol)溶液中以份额方式加入固体4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401756
-2-羰基氯(0.100g，0.378mmol)。在室温下搅拌反应混合物，监控目标产物的形成。搅拌反应过夜。将包含烷基化产物的混合物真空浓缩，得到固体残余物，然后接纳在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL，19mmol)中，并用氢化钠(0.0181g，0.755mmol)处理，而后加入甲基碘(0.0470mL，0.755mmol)。在室温下搅拌反应大约1小时，同时完全转化为目标N-甲基衍生物。对水溶液后处理之后，将粗品接纳在DMF中(100mg/1mL)，用制备RP-HPLC纯化，得到107。产率＝理论产率的22％。MS：(ESI+)375
实施例18：N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401761
-2-甲酰胺108
向N-甲基-2，4-二氯苯胺(0.133g，0.755mmol)和三乙胺(0.105mL，0.755mmol)的四氢呋喃(1.5mL，18mmol)溶液中以份额方式加入4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401762
-2-羰基氯(0.100g，0.378mmol)固体。在室温下搅拌反应，监控目标产物的形成。搅拌反应过夜。对水溶液处理之后，将粗品接纳在DMF中(100mg/1mL的浓度)，用制备RP-HPLC纯化，得到108。产率＝理论产率的30％。MS：(ESI+)405.5
实施例19：5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -9-基)2- 氨基异烟酸甲酯109
Figure BPA00001263137401764
在-75℃，将正丁基锂的己烷溶液(0.7833mL，1.6M)逐滴加入到9-溴-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401765
(0.282g，1.00mmol)的四氢呋喃溶液(7.46mL，91.9mmol)中。将暗褐色混合物在-78℃搅拌20分钟。逐滴加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.31mL，1.5mmol)的2mL四氢呋喃(溶液)，并将混合物在-78℃保持20分钟，逐渐地加温至-30℃。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，并将混合物倒入25ml水中，用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。旋转蒸发溶液，在硅胶柱上纯化残余物，用18％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401766
(产率0.224g，68％)。MS：(ESI+)330.1
按照实施例52，9-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401767
和2-氨基-5-溴-异烟酸甲基酯反应，得到109。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(dd，J＝1.4，4.5，1H)，8.14(s，1H)，7.40(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.19(dd，J＝4.5，8.1，1H)，6.87(s，1H)，6.64(s，1H)，6.52(s，2H)，4.33(t，J＝4.8，2H)，3.76(s，3H)，3.20(t，J＝4.8，2H)。MS：(ESI+)354.1
实施例20：2-(4-异丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401771
-8-甲酰胺110
在DMSO中，将2-(4-异丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401772
-8-腈用碳酸钾处理，然后用过氧化氢处理，得到110。MS：(ESI+)371.1
实施例21：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2 -甲酸(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-甲基-酰胺111
Figure BPA00001263137401773
在微波中，在120℃，使3-氯-4-氟代苄腈(1.0g)、甲胺(16mL 2M甲醇溶液)和二异丙基乙胺反应15分钟。然后在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配混合物。用盐水(30mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到3-氯-4-甲基氨基-苄腈。将3-氯-4-甲基氨基-苄腈(900mg)在2M氢氧化钠水溶液(30mL)中的悬浮液回流加热3小时。冷却至室温后，用2M盐酸水溶液酸化溶液，并过滤收集得到的固体，空气干燥，得到3-氯-4-甲基氨基-苯甲酸。向3-氯-4-甲基氨基-苯甲酸(860mg)的DMF(20mL)溶液中加入羰基二咪唑(630mg)，并在室温下搅拌反应1小时。然后，加入盐酸甲胺(262mg)和三乙胺(1.62mL)，并在室温下搅拌反应16小时。在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配反应物。用盐水(3x40mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并在二氧化硅上纯化，得到3-氯-N-甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺。
Figure BPA00001263137401781
按照制备226的实施例136，由3-溴苯酚制备8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯，并使用一般方法B水解为相应的酸。向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(373mg)的无水二氯甲烷(20ml)悬浮液中加入草酰氯(170μl)和DMF(1滴)。2小时之后，真空除去溶剂，并向残余物中加入乙腈(20mL)、3-氯-N-甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(250mg)和碳酸氢钠(105mg)。3小时后，将水加入到反应混合物中，过滤收集得到的沉淀。用乙酸乙酯/甲醇/己烷将固体重结晶，得到111(307mg)。NMR：(CDCl3)：3.04(3H，d)，3.31(2H，t)，3.48(3H，s)，4.28-4.31(2H，m)，6.05(1H，sbr.)，6.91-6.93(2H，m)，7.15(1H，s)，7.45(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.91(1H，s)。MS：(ESI+)MH+508
实施例22：1-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401782
-8-基)-3-甲基脲112
按照实施例76的方法，2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401783
-8-胺与异氰酸甲酯反应，得到112。MS：(ESI+)452.1
实施例23：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401784
-8-基氨基甲酸甲酯113
向2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401786
-8-胺HCl盐(0.2g，0.464mmol)在10mL干燥DCM中的溶液中加入TEA(0.32mL，2.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟并加入0.2mL氯甲酸甲酯。将反应混合物搅拌10分钟并将溶液用水淬灭，蒸发得到粗品，将其用制备HPLC纯化，得到113(81mg，38％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.78(s，1H)，8.81(s，1H)，7.79-7.12(m，7H)，6.53(s，1H)，4.15(t，J＝5.2Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.93(t，J＝5.2Hz，2H)。MS：(ESI+)453.1
实施例24：7-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401791
-2-甲酰胺114
按照实施例70和一般方法B，由7-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401792
-2-甲酸和2-氯-N-甲基苯胺制备114。MS：(ESI+)450.0
实施例25：N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401793
-8-基)乙酰胺115
向2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401794
-8-胺HCl盐(0.2g，0.464mmol)在10mL干燥DCM中的溶液中加入TEA(0.32mL，2.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟并加入0.2mL乙酸酐。搅拌10分钟后，将溶液用水淬灭，蒸发得到粗品，将其用制备TLC纯化，得到115(80mg，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.02(s，1H)，8.81(s，1H)，7.79-7.15(m，7H)，6.54(s，1H)，4.16(t，J＝4.8Hz，2H)，2.95(t，J＝4.8Hz，2H)，1.99(s，3H)。MS：(ESI+)437.1
实施例26：N-(4-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-N-(2- 羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺116
按照实施例91，使3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401796
-2-甲酰氨基)苯甲酸和3-氨基-5-甲基吡唑反应，得到116。得到理论产率的25％。MS：(ESI+)523.1
实施例27：N-(4-(2-乙酰胺基乙基氨基甲酰基)-2-氯苯基)-N-(2-羟 乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401797
-2-甲酰胺117
按照实施例91，使3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401798
-2-甲酰氨基)苯甲酸与N-(2-氨乙基)乙酰胺反应得到118。得到理论产率的35％。MS：(ESI+)528.2
实施例28：N-(2-氯-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯 基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401799
-2-甲酰胺118
按照实施例91，使3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401801
-2-甲酰氨基)苯甲酸与N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺起反应，得到118(得到理论产率的35％)。MS：(ESI+)528.2
实施例29：N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137401802
-2，9-二甲酰胺119
向N-(2-氯苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401803
-2-甲酰胺(120)(120mg)和K2CO3(49mg)在干燥DMSO(2mL)中的混合物中加入33％过氧化氢(40μL)。将得到的物质在室温下搅拌过夜。向得到的溶液中加入冰，收集形成的固体，用水洗涤，干燥，得到119。NMR：(CDCl3)：3.04(t，2H，CH2，J＝5.02Hz)，3.42(s，3H，CH3)，4.28(t，2H，CH2，J＝5.06Hz)，5.75(sbr，2H，NH2)，6.71(s，H，ArH)，7.03(d，H，ArH，J＝8.44Hz)，7.39-7.45(m，3H，3x ArH)，7.55-7.60(m，2H，2xArH)，7.99(d，H，ArH，J＝1.81Hz)。MS：(ESI+)MH+413.14
实施例30：N-(2-氯苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401804
-2-甲酰胺120
Figure BPA00001263137401805
向3-溴-4-羟基苄腈(15.0g)的THF(100mL)溶液中加入2-(3-噻吩基)乙醇(7.94mL)和三苯基膦(19.84g)。将反应冷却至0℃，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(11.92mL)。将反应在室温下搅拌16小时。然后真空浓缩溶剂，将残余物再溶解在二乙醚(100mL)中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，而后过滤。将滤液用碳酸钠水溶液(80mL)、1M盐酸水溶液(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在二氧化硅上纯化，得到3-溴-4-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苄腈。
向3-溴-4-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苄腈(4.50g)的DMF(20mL)溶液中加入乙酸钯(327mg)，三苯基膦(766mg)和碳酸钾(4.03g)，将反应在90℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并过滤。将滤液用盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-腈。
Figure BPA00001263137401811
向4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-腈(4.58g)的二氯甲烷(30mL)和乙酸(30mL)的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.95g)，将反应在室温下搅拌16小时。然后加入水(100mL)，过滤收集固体，空气干燥，得到2-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-腈。
Figure BPA00001263137401812
在-78℃下向2-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-腈(3.0g)的THF(80mL)溶液中加入N-丁基锂(4.31mL)，使反应在1小时内升温至-10℃。然后将反应再冷却至-78℃，向溶液中鼓泡通入二氧化碳15分钟。然后将反应用4小时升温至室温。将反应用水(10mL)淬灭，并将产物提取到碳酸钠水溶液(100mL)中。将水层用乙酸乙酯(100mL)洗涤，而后用2M盐酸水溶液酸化至pH值2-3。然后将产物提取到乙酸乙酯(2X100mL)中，将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸。
Figure BPA00001263137401813
向9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液加入DMF(1滴)和草酰氯(0.165mL)，将反应在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩溶剂，将残余物再溶解在乙腈(10mL)中。向此溶液中加入2-氯-N-甲基苯胺(0.165mL)和碳酸钾(308mg)，将反应在室温下搅拌16小时。将混合物在水(40mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到120。NMR：(CDCl3)：3.08(t，2H，CH2，J＝5.00Hz)，3.41(s，3H，CH3)，4.29(t，2H，CH2，J＝5.02Hz)，6.92(s，H，ArH)，7.03(d，H，ArH，J＝8.43Hz)，7.38-7.47(m，4H，4xArH)，7.57(m，H，ArH)，7.72(d，H，ArH，J＝1.65Hz)。MS：(ESI+)MH+395
实施例31：4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲 酸(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-甲基-酰胺121
按照制备226的实施例136制备4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯，并使用一般方法B水解得到相应的酸。向4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(130mg)在干燥二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中加入草酰氯(78μL)和DMF(1滴)。1小时后，真空浓缩溶剂，将残余物溶于乙腈(10ml)中，并向其中加入得自实施例21的3-氯-N-甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(116mg)和碳酸氢钠(49mg)。将反应混合物加热至60℃。3小时后，将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。用乙酸乙酯/甲醇/己烷将残余物重结晶，得到121(132mg)。NMR：(CDCl3)：3.04(3H，d)，3.31(2H，t)，3.48(3H，s)，4.28-4.31(2H，m)，6.05(1H，sbr.)，6.81-6.83(1H，m)，6.96(1H，d)，7.05-7.15(2H，m)，7.48(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.93(1H，s)。MS：(ESI+)MH+428
实施例32：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻 吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺122
按照实施例44和60和一般方法C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401822
-2-甲酰胺150与3-吡啶基硼酸起反应得到122。MS：(ESI+)447.1
实施例33：N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧 杂 -2-硫代甲酰胺123
在20mL闪烁管中，向N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401824
-2-甲酰胺157(60mg，0.16mmol)在干燥甲苯(2mL)的悬浮液中加入拉韦松(Lawesson′s)试剂(4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(-etane)-2，4-二硫化物，49mg，0.12mmol，0.75当量)。将管瓶密封，并在90℃下加热36小时。将混合物冷却至室温，浓缩并用反相HPLC纯化，得到123为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.48(m，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.14(m，1H)，6.96(m，1H)，6.52(s，1H)，4.19(m，2H)，3.80(s，3H)，2.92(m，2H)。MS：(ESI+)386.1
实施例34：8-(3-氨基苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺124
按照实施例44和60和一般方法C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401832
-2-甲酰胺150与3-氨基苯基硼酸起反应，得到124。MS：(ESI+)461.1
实施例35：N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401833
-2-甲酰胺125
按照实施例43和60，将8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401834
-2-甲酰胺(150)和N，N-二甲基炔丙基胺Sonagoshira偶合，得到125。
实施例36：N-(2-氯苯基)-8-(3-羟基丙-1-炔基)-N-甲基-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401835
-2-甲酰胺126
按照实施例43和60，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401836
-2-甲酰胺(150)和3-炔丙醇Sonagoshira偶合，得到126。MS：(ESI+)424.1
实施例37：4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401837
-9-基)-(2- 氯苯基)-2-乙酰胺基-1H-咪唑127
将在多磷酸(30g，300mmol)中的6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401839
(1016mg，5.000mmol)和(2-氯苯基)-乙酸(1134mg，6.650mmol)的搅拌混合物在110℃下加热4小时。加入冰(200g)，并摇动混合物，直到形成均匀的悬浮液为止。滤出沉淀，用水、乙酸乙酯洗涤，并空气干燥。用100mL热二
Figure BPA00001263137401841
烷重结晶，得到6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401842
-9-基-(2-氯苯基)乙酮(1.34g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝3.8，1H)，8.03(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.41(dt，J＝3.7，7.5，1H)，7.37-7.30(m，3H)，4.48(s，2H)，4.39(t，J＝4.7，2H)，3.28(t，J＝4.7，2H)。MS(ESI+)356.0
向6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401844
-9-基-(2-氯苯基)乙酮(142mg，0.400mmol)在热1，4-二
Figure BPA00001263137401845
烷(4mL，60mmol)中的溶液中加入溴化铜(II)(139mg，0.622mmol)，并将混合物在110℃下加热3小时。然后将混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将悬浮液通过硅藻土过滤，分离有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸干。将粗品用硅胶柱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基-(2-氯苯基)-2-溴乙酮(得到100mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝4.4，1H)，7.75(dd，J＝2.0，7.4，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.30(ddd，J＝1.7，7.8，9.6，3H)，7.16(dd，J＝4.4，8.2，1H)，6.72(s，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.25(d，J＝3.0，2H)。MS(ESI+)434.0
在乙腈(2mL，50mmol)中将6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401847
-9-基-(2-氯苯基)-2-溴乙酮(87.0mg，0.200mmol)和N-乙酰基-胍(101mg，1.00mmol)混合。将反应用300瓦微波在120℃下加热20分钟。将混合物在室温下保持18小时，滤出晶体产物，用冷的乙腈洗涤，在硅胶柱上纯化，用2％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到127(产量34mg，39％)。MS(ESI+)437.1。
实施例38：4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401848
-9-基)-(2- 氯苯基)-2-氨基-1H-咪唑128
由实施例37，将4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-(2-氯苯基)-2-氨基-1H-咪唑127(27mg，0.062mmol)加入到包含1mL10％硫酸水溶液的乙醇(2mL，30mmol)中。将反应用300瓦微波100℃下加热15分钟。将反应混合物与10mL1 MNa2CO3水溶液混合，并用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤有机层，用K2CO3干燥，蒸发溶剂，得到128。(18mg，74％)。MS(ESI+)395.1
实施例39：4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -9- 基)-(5-(2-氯苯基))-
Figure BPA00001263137401853
唑129
将实施例37的6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401854
-9-基-(2-氯苯基)-2-溴乙酮(65.0mg，0.150mmol)悬浮在甲酰胺(2mL，50mmol)中。将反应用300瓦微波在130℃下加热20分钟。加入水，用乙酸乙酯提取产物。用水(两次)和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸干。在硅胶柱上纯化粗品，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到129(产率10mg，18％)。MS(ESI+)381.1
实施例40：N-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401855
-2-甲酰胺130
以份额方式向2-(三氟甲基)苯胺(0.122g，0.755mmol)和三乙胺(0.105mL，0.756mmol)的四氢呋喃(1.5mL，18mmol)溶液中加入固体4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401856
-2-羰基氯(0.100g，0.378mmol)。在室温下搅拌反应混合物，用LC/MS监控烷基化产物的形成，2小时之后注意反应完成。对水溶液处理之后，真空浓缩反应混合物，接纳在DMF中，在室温下用氢化钠(0.03g，1mmol)处理几分钟。加入甲基碘(0.06g，0.4mmol)，并在室温下搅拌反应几小时，然后真空浓缩。将残余物接纳在EtOAc中，用水和盐水洗涤，浓缩，得到固体残余物，接纳在DMF中(浓度100mg/ml)，用制备RP-HPLC纯化，得到130。产率＝25％理论值。MS：(ESI+)404.1
实施例41：N-(2-氨乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401857
-2-甲酰胺131
Figure BPA00001263137401861
在室温下，向2-(2-氯苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.145g，0.508mmol)和三乙胺(0.113mL，0.812mmol)的四氢呋喃(1mL，10mmol)溶液中加入4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401862
-2-碳酰氯的四氢呋喃溶液(4mL)。搅拌反应混合物过夜，用LC/MS测定反应完成。真空浓缩反应，水溶液进行后处理，得到黄色固体，将其用MPLC纯化，得到150mg N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401863
-2-甲酰胺。
向2-(N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401864
-2-甲酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.022g，0.36mmol)的DCM(0.400mL，4.93mmol)溶液中加入95％TFA/5％水溶液。用LC/MS监控反应的目标产物。真空浓缩反应混合物，接纳在EA中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，用制备RP-HLPC纯化粗品，得到131(产率为理论值的98％)。MS：(ESI+)400.1
实施例42：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401865
-2-甲酰胺132
按照实施例44和60，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401866
-2-甲酰胺150和吡唑-4-硼酸频哪醇酯反应，得到132。MS：(ESI+)436，1
实施例43：N-(2-氯苯基)-8-乙炔基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401867
-2-甲酰胺133
将包含CuI(2.1mg，0.011mmol)的8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401868
-2-甲酰胺150(50mg，0.11mmol)的三乙胺(2mL)溶液用鼓入氮气进行脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)，而后加入三甲基甲硅烷基乙炔(5当量)。将反应容器密封，在微波中、在130℃加热30分钟。将冷却的混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机物，并将残余物溶于2mL甲醇中。用碳酸钾(100mg)处理溶液，在室温下搅拌悬浮液2小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机物，用反相HPLC纯化残余物，得到133。MS：(ESI+)394.1。
实施例44：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401871
-2-甲酰胺134
将8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401872
-2-甲酰胺150(50mg，0.11mmol)在1.0mL MeCN和1.0mL 1MKOAc水溶液中的悬浮液在10mL微波管瓶中脱气(鼓入氮气)大约10分钟。加入4-吡啶硼酸(16mg)，而后加入Pd(PPh3)4(13mg)。将容器密封，并在微波中、在140℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机物，用反相HPLC纯化残余物，得到134。1H NMR(DMSO-d6)δ8.77(m，2H)，8.05(m，2H)，7.70-7.53(m，7H)，6.65(br s，1H)，4.25(m，2H)，3.31(s，3H)，3.02(m，2H)。MS：(ESI+)447.1
实施例45：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-苯基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401873
-2-甲酰胺135
按照实施例44和60，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401874
-2-甲酰胺150和苯基硼酸反应，得到135。MS：(ESI+)446.1
实施例46：5-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401875
-2-基)-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶136
使用标准Suzuki偶合方法，使实施例73的2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401876
与7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯反应。在制备HPLC上纯化，得到136。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.30(2H，t)，4.40(2H，t)，6.56-6.58(1H，m)，7.05-7.07(2H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.36(1H，t)，7.75(1H，d)，8.16(1H，d)，8.63(1H，d)。MS：(ESI+)318
实施例47：N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137401877
-2，8-二甲酰胺137
在20mL闪烁管中，向2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401882
-8-甲酸甲酯138(45mg，0.11mmol)在1.0mL THF和1.0mL水中的溶液中加入LiOH(一水合物，200mg)。密封容器，并在50℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用2N HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，并浓缩得到粗品2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401883
-8-甲酸。向该酸的2mL DMF溶液中加入DIPEA(0.15mL)和HATU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐，75mg)，而后加入氯化铵(34mg)。将全部在室温下搅拌2小时，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机物，用反相HPLC纯化残余物，得到137无色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94(brs，1H)，7.66(m，2H)，7.54-7.46(m，4H)，7.35(m，1H)，6.59(m，1H)，4.21(m，2H)，3.26(m，3H，被水屏蔽)，2.98(m，2H)。MS：(ESI+)413.1
实施例48：2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂 -8-甲酸甲酯138
在CO(50psi)氛围中，在70℃，将8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]-氧杂-2-甲酰胺(10g，0.022mol)、Pd(OAc)2(2.47g，0.011mmol)、dppf(10g，0.018mol)、TEA(4.45g，0.044mol)在DMF(50mL)和MeOH(100mL)中的混合物搅拌2天。用硅藻土过滤后，浓缩混合物，得到粗品，将其用快速柱色谱纯化(己烷∶EtOAc/5∶1)，得到138。(6.59g，产率：69％)。MS(ESI)：428.1
或者，将8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401886
-2-甲酰胺150(113mg，0.25mmol)、Mo(CO)6(66mg，0.25mmol)、Hermann′s环钯(反式-二(mu-乙酸基)二[O-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，23mg)和三-叔丁基磷鎓四氟硼酸盐(15mg)在甲醇(0.8mL)和THF(0.8mL)中的悬浮液在10mL微波管瓶中用DBU(0.11mL，0.75mmol)处理，并立即密封。将全部在微波中、在110℃加热20分钟，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土过滤粗品悬浮液，浓缩洗脱液，得到残余物，将其用快速柱色谱纯化(10-100％乙酸乙酯/己烷)，得到138无色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.49(m，7H)，6.57(m，1H)，4.22(m，2H)，3.85(s，3H)，3.23(s，3H，被水屏蔽)，3.02(m，2H)。MS：(ESI+)428.1
实施例49：2-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401891
-8-甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯139
按照实施例13的方法和一般方法C，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401892
-2-甲酰胺150和N-Boc-N-甲基-乙二胺(2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯)反应，得到139。MS：(ESI+)470.2。
实施例50：4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401893
-2-基)-1H-吲 唑140
使用标准Suzuki偶合方法，使实施例73的2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401894
与吲唑4-硼酸频哪醇酯反应。在制备HPLC上纯化，用己烷研磨，得到140。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.34(2H，t)，4.42(2H，t)，7.07-7.11(2H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.35(1H，s)，7.42-7.49(3H，m)，7.79(1H，dd)，8.50(1H，s)。MS：(ESI+)319
实施例51：N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氰基-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401895
-2)-甲酰胺141
Figure BPA00001263137401896
将间氯过苯甲酸(88.0mg，0.36mmol)加入到N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺162(100mg，0.27mmol)的20mL二氯甲烷溶液中。将反应混合物搅拌18小时。真空除去溶剂，并将残余物在0.1N Na2CO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。真空浓缩，得到接近纯的N-(2-氯苯基)-N-甲基-(9-氧代-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2)-甲酰胺(0.112g，90％)。MS(ESI+)387.0。
将N，N-二甲基氨基甲酰氯(40ul，0.4mmol)加入到N-(2-氯苯基)-N-甲基-(9-氧代-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401902
-2)-甲酰胺(56mg，0.14mmol)和三乙胺(24ul，0.17mmol)的2mL乙腈溶液中。搅拌5分钟之后，加入氰基三甲基硅烷(96ul，0.72mmol)，并将混合物保持4小时。真空浓缩混合物，并将残余物在乙酸乙酯和1MNa2CO3水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。浓缩之后，在硅胶柱上纯化残余物，用45％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到141(产率27.2mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝5.3，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.58-7.47(m，2H)，7.41(d，J＝5.3，1H)，6.82(s，1H)，4.48(t，J＝5.8，2H)，3.30(s，3H)，2.93(t，J＝5.7，2H)。MS(ESI+)396.1
实施例52：5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -9-基) 吡啶-2-胺142
Figure BPA00001263137401904
将9-溴-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂(113mg，0.400mmol)、2-氨基吡啶-5-硼酸，频哪醇酯(96.8mg，0.440mmol)和二(三苯基膦)钯(II)盐酸盐(14.0mg，0.0200mmol)在1.0M碳酸钠水溶液(0.500mL)和乙腈(3mL，60mmol)中的混合物脱气，并用300瓦微波在140℃加热20分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，从无机盐中滤出。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸干。在硅胶柱上纯化粗品残余物，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到142(产率43mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝2.3，1H)，8.21(dd，J＝1.4，4.5，1H)，7.68(dd，J＝2.5，8.6，1H)，7.38(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.21(s，1H)，7.17(dd，J＝4.5，8.1，1H)，6.50(d，J＝8.7，1H)，6.21(s，2H)，4.32(t，J＝4.8，2H)，3.19(t，J＝4.8，2H)。MS：(ESI+)296.1
实施例53：N-(2-氯苯基)-8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401911
-2-甲酰胺143
在10mL微波管瓶中，向8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401912
-2-甲酰胺150(50mg，0.11mmol)的1mLDMF溶液中加入CuCN(30mg)。密封反应容器，并在微波中加热到250℃，保持20分钟。将全部冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机提取物，用反相HPLC纯化粗品残余物，得到143。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.65(m，2H)，7.58-7.46(m，5H)，6.64(s，1H)，4.22(m，2H)，3.28(s，3H)，3.00(m，2H)。MS：(ESI+)395.1
实施例54：3-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401913
-8-基)苯甲酸144
按照实施例44和60和一般方法C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401914
-2-甲酰胺150和3-羧基苯基硼酸反应，得到144。MS：(ESI+)490.1
实施例55：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吗啉-4-羰基)-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401915
-2-甲酰胺145
按照实施例13的方法和一般方法C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401916
-2-甲酰胺150和吗啉反应，得到145。MS：(ESI+)483.1
实施例56：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401917
-2-甲酰胺146
按照实施例44和60的方法和一般方法C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺150和3-甲基磺酰基苯基硼酸反应，得到146。MS：(ESI+)524.1
实施例57：8-乙酰氨基-N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N- 甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401919
-2-甲酰胺147
Figure BPA00001263137401921
按照实施例91的方法，向包含8-溴-N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401922
-2-甲酰胺(0.095g，0.16mmol)的1，4-二
Figure BPA00001263137401923
烷(2.00mL，25.6mmol；)溶液中加入4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(XantPhos，9.6mg，0.016mmol；)、乙酰胺(15mg，0.25mmol；)和碳酸铯(120mg，0.36mmol)，然后用氮气脱气15分钟。向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，7.6mg，0.0083mmol；)。在100℃加热反应混合物18小时。对粗品进行rHPLC，得到147(5.5％)。MS：(ESI+)553.2
实施例58：N2-(2-氯苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401924
-2，8-二甲酰胺148
按照实施例13的方法和一般方法C，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401925
-2-甲酰胺150和甲胺反应，得到148。MS：(ESI+)427.1
实施例59：2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401926
-8-基氨基甲酸甲酯149
按照实施例61的方法，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401927
-2-甲酰胺150和氨基甲酸甲酯偶合，得到149。MS：(ESI+)443.1
实施例60：8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401928
-2-甲酰胺150
按照实施例10和一般方法C，由8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酸11和2-氯-N-甲基苯胺制备150。MS：(ESI+)449.9。
实施例61：8-乙酰氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻 吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺151
将8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401931
-2-甲酰胺150(100mg，0.22mmol)、Cs2CO3(158mg)、乙酰胺(20mg)和氧杂蒽(13mg)在无水1，4-二
Figure BPA00001263137401932
烷(2mL)中的悬浮液用鼓入的N2进行脱气。加入Pd2dba3，并密封10mL管，在110℃加热8小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机物，用反相HPLC纯化获得的粗品残余物，得到151。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，7.65(m，2H)，7.62(m，2H)，7.35(m，2H)，7.17(m，1H)，6.51(br s，1H)，4.15(m，2H)，3.29(s，3H)，2.91(m，2H)，2.03(s，3H)MS：(ESI+)427.1
实施例62：3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401933
-2-基)吡啶152
使用标准Suzuki偶合方法，使实施例73的2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401934
与3-吡啶硼酸频哪醇酯反应。在二氧化硅上纯化，得到152。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.29(2H，t)，4.39(2H，t)，7.05-7.10(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.74(1H，dd)，7.89(1H，dt)，8.55(1H，dd)，8.91(1H，s)。MS：(ESI+)280
实施例63：4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d1氧杂 -2-基)吡啶153
使用标准Suzuki偶合方法，使实施例73的2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂与4-吡啶硼酸频哪醇酯反应。在二氧化硅上纯化，得到153。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.29(2H，t)，4.39(2H，t)，7.06-7.11(2H，m)，7.22(1H，dt)，7.28(1H，s)，7.49(2H，dd)，7.75(1H，dd)，8.62(2H，dd)。MS：(ESI+)280
实施例64：N2-(2-氯苯基)-N2-(2-羟乙基)-N8-甲基-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d1氧杂
Figure BPA00001263137401937
-2，8-二甲酰胺154
在环境条件下，向密封的反应容器中装入8-溴-N-(2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401938
-2-甲酰胺(0.08g，0.17mmo1)、六羰基钼(0.044g，0.167mmo1)的甲醇(0.5mL，10mmol)/THF(1mL，10mmol)溶液，而后加入2M甲胺-THF(0.251mL)/反式-D(mu-乙酸基)二[二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(32.3mg，0.0334mmo1)。最后，加入DBU(0.025mL，0.167mmo1)，并将反应管瓶快速密封。将加料的反应管瓶在Biotage Emrys Optimizer微波上、在150℃快速加热20分钟。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，得到固体，用MPLC在二氧化硅上纯化，得到3.2mg 154(产率＝4.3％理论值)。MS：(ESI+)458.2
实施例65：N2-(4-氯代吡啶-3-基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401941
-2，8-二甲酰胺155
按照实施例64的方法，由8-溴-N-(4-氯代吡啶-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401942
-2-甲酰胺和甲胺得到155。产率＝2.5％理论值。MS：(ESI+)429.1
实施例66：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401943
-2-甲酰胺156
Figure BPA00001263137401944
按照一般方法C，由4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401945
-2-甲酸和2，4-二氟-N-甲基苯胺制备156。MS：(ESI+)371.9
实施例67：N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137401946
-2-甲酰胺157
按照一般方法C，由4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401947
-2-甲酸和2-氯-N-甲基苯胺制备157。MS：(ESI+)370.1
实施例68：N-(2-氯苯基)-8-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401948
-2-甲酰胺158
Figure BPA00001263137401949
向8-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374019410
-2-甲酰胺HCl盐(1.0g，2.37mmol)在30mL DCM(二氯甲烷，二氯甲烷)中的混合物中加入三乙胺(1mL，7.12mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟，逐滴加入BnOCH2COCl(0.53g，2.85mmol)。加入完成之后，将反应混合物升至室温，另外搅拌2小时。将混合物用水猝灭，用EtOAc提取。合并有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到大约0.9g粗品，其不用进一步纯化就可以用于下一步。将8-(2-(苄氧基)乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401951
-2-甲酰胺(0.6g，1.13mmol)在TFA(5mL)和CF3SO3H(2mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。除去溶剂之后，用制备TLC纯化粗品，得到大约320mg的158(分离产率：64％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.77(s，1H)，7.63-7.35(m，7H)，6.47(s，1H)，5.64(s，1H)，4.11(s，2H)，3.94(d，J＝5.2Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.88(d，J＝5.2Hz，2H)。MS：(ESI+)443.0
实施例69：N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-10- 氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401952
-2-甲酰胺159
Figure BPA00001263137401953
向包含10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401954
-2-甲酸(0.175g，0.708mmol；)的二氯甲烷(1.84mL，28.7mmol；)溶液中加入亚硫酰氯(0.155mL，2.12mmol；)。将混合物在80℃搅拌2小时，冷却，并真空浓缩。向粗品酰基氯(0.400g，1.16mmol)(在四氢呋喃(5.22mL，64.4mmol)中)加入1.00M二(三甲基甲硅烷基)胺基钠的四氢呋喃(溶液)(1.16mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃加入4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙胺基)-3-氯苯甲酸甲酯。搅拌反应混合物过夜，用饱和NH4Cl淬灭，用DCM提取(2x)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。用快速色谱纯化粗品(EtOAc/Hex(0-100％))，在70％EtOAc时洗脱出，得到4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-10-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401955
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲酯(产率58％)。MS：(ESI+)573.2
Figure BPA00001263137401961
向4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-10-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401962
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲酯(0.250g，0.436mmol)的四氢呋喃(10.2mL，126mmol；)和水(10.2mL，566mmol)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.0732g，1.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，用1M HCl酸化，用DCM提取(3X)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩，得到4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-10-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸(产率60％)。MS：(ESI+)559.1
Figure BPA00001263137401964
向4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-10-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401965
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸(0.0710g，0.127mmol)的二氯甲烷(1.8mL，28mmol)溶液中加入甲胺(0.254mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.221mL，1.27mmol)，而后加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)脲六氟磷酸盐(HATU，0.0966g，0.254mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。LCMS表明反应完成。用饱和NH4Cl淬灭反应，用DCM提取(2x)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。用快速色谱(MeOH/DCM，在5％MeOH时洗脱出)纯化粗品TBDMS-酰胺产物，并溶于四氢呋喃(5.00mL)和乙酸(0.007mL，0.127mmol)中。加入四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.127mL，1.00M，0.127mmol)。在室温下将反应混合物搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用rHPLC纯化粗品，得到159(产率22％)。MS：(ESI+)558.1
实施例70：160
按照实施例69制备159的方法，使4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-10-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401971
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸和1-甲基哌嗪反应，而后用氟化物处理，除去TBDMS基团，得到160。MS：(ESI+)527.2
实施例71：N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲基氨基)丙酰胺基)-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401972
-2-甲酰胺161
按照制备158的实施例68的方法，使8-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401973
-2-甲酰胺HCl盐和丙烯酰氯反应，得到8-丙烯酰胺基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401974
-2-甲酰胺，将其用二甲胺处理，得到161。MS：(ESI+)484.1
实施例72：N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401975
-2-甲酰胺162
Figure BPA00001263137401976
向4-氯-3-碘代-吡啶(4.79g，20.0mmol)和2-(3-噻吩基)乙醇(2.43mL，22.0mmol)在四氢呋喃(60mL，700mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL，200mmol)的混合物中的溶液中，于30分钟内分批加入氢化钠(0.960g，24.0mmol)(其以60％分散在矿物油中)。将混合物搅拌2小时，小心地倾倒到200mL的冷水中，用二乙醚提取两次。将有机提取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空浓缩后，将粗品残余物在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-碘代-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶(产率5.34g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.35(d，J＝5.6，1H)，7.29(dd，J＝3.0，4.8，1H)，7.19(s，1H)，7.12(d，J＝4.9，1H)，6.70(d，J＝5.6，1H)，4.26(t，J＝6.5，2H)，3.21(t，J＝6.5，2H)。MS(ESI+)332.0，221.9。
Figure BPA00001263137401981
将3-碘代-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶(1.66g，5.00mmol)，乙酸钯(112mg，0.500mmol)，三苯基膦(262mg，1.00mmol)和碳酸钾(1.38g，10.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL，1000mmol)中在115℃下加热2小时。将反应混合物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将粗品在硅胶柱上纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401982
(产率0.86g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.25(d，J＝5.5，1H)，7.23(d，J＝5.2，1H)，6.89(dd，J＝3.6，5.3，2H)，4.43-4.33(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)。MS(ESI+)204.0
Figure BPA00001263137401983
在0℃下，向4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401984
(0.250g，1.23mmol)的二甲基甲酰胺(4mL，100mmol溶液中逐滴加入在二甲基甲酰胺(4mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(0.237g，1.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物与40mL水混合，并用20mL乙酸乙酯提取两次。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到2-溴-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401985
(0.227g，63％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.26(d，J＝5.4，1H)，6.90(d，J＝5.5，1H)，6.88(s，1H)，4.36(t，J＝4.7，2H)，3.19(t，J＝4.8，2H)。MS(ESI+)282.0
Figure BPA00001263137401991
在-75℃下，将1.6M在己烷(0.6302mL)中的正丁基锂逐滴加入到2-溴-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401992
(0.227g，0.804mmol)的四氢呋喃(6.00mL，74.0mmol)溶液中。将暗褐色混合物在-78℃下搅拌20分钟。逐滴加入在2mL四氢呋喃中的1-氯-2-异氰酰-苯(0.1421g，0.9252mmol)，将混合物在-78℃下保持20分钟。加入4N HCl水溶液(1mL)，并将混合物倒入到50mL饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用二氯甲烷提取两次，合并，并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空浓缩后，将残余物用乙酸乙酯研磨。收集的沉淀是N-(2-氯苯基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401993
-2-甲酰胺(0.19g，产率66％)。MS(ESI+)357.0。
将氢化钠(80mg，2.0mmol)(60％，分散在矿物油中)加入到N-(2-氯苯基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401994
-2-甲酰胺(71.4mg，0.2mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，并与甲基碘(0.12mL，2.0mmol)混合。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物与50mL 1冰水混合，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，并在硅胶柱上纯化，用25％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到162(产率50mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，8.25(d，J＝5.5，1H)，7.68(t，J＝5.9，2H)，7.60-7.50(m，2H)，6.98(d，J＝5.5，1H)，6.64(s，1H)，4.27(m，2H)，3.28(s，3H)，2.99(m，2H)。MS(ESI+)371.1
实施例73：5-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137401995
-2-基)嘧啶-2-胺163
Figure BPA00001263137402001
向搅拌的2-碘苯酚(6.7g，30.6mmol)，2-(3-噻吩基)乙醇(3.57g，27.8mol)和三苯基膦(8.00g，30.6mmol)的THF溶液中，慢慢地加入DEAD溶液(4.8mL，30.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在二氧化硅上纯化，得到3-[2-(2-碘代-苯氧基)-乙基]-噻吩。将3-[2-(2-碘代-苯氧基)-乙基]-噻吩(1.55g，4.69mmol)，乙酸钯(II)(105mg，0.47mmol)，碳酸钾(3.2g，23.45mmol)，三苯基膦(246mg，0.94mmol)和氯化四乙铵(1.3g，4.69mmol)在DMF中的混合物在100℃下微波加热1小时。用二氯甲烷稀释反应，然后通过硅藻土过滤。将滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。在二氧化硅上纯化，得到4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402002
Figure BPA00001263137402003
在0℃下，向搅拌的4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402004
(440mg，2.2mmol)和乙酸(10mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分几份加入N-溴代琥珀酰亚胺。将反应混合物搅拌18小时，使溶液升温至室温，而后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液中。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402005
使用标准Suzuki偶合方法，使2-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402006
与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在二氧化硅上纯化，用二乙醚研磨，得到163。1H NMR(400MHz，CDCl3)，3.26(2H，t，J＝5.14)，4.37(2H，t，J＝5.18)，5.16(2H，Broad s)，7.02-7.09(3H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.91)，8.56(2H，s)。MS：(ESI+)396
实施例74：3-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402007
-9-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑164
按照制备256的实施例166的方法，将N-(2-氯苯基)-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402011
-2-甲酰胺(0.167g，0.504mmol)溶于1，4-二
Figure BPA00001263137402012
烷(6.2mL)中。加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(拉韦松试剂，0.153g，0.378mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到粗品硫代酰胺中间体。向包含粗品硫代酰胺中间体的甲醇(7.3mL)溶液中加入肼(1.180mL，37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，浓缩，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，并浓缩，得到粗品肼中间体。将粗品肼中间体密封在含有氯甲酸乙酯(2.33mL，0.014mol)的管瓶中，在95℃下密封1天，冷却至室温并浓缩。将粗品用快速色谱纯化(50-100％EtOAc/己烷)，得到164(产率14％)。MS：(ESI+)381.1
实施例75：4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-(5-(2-氯苯基))-噻唑-2-胺165
将得自实施例37的6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402014
-9-基-(2-氯苯基)-2-溴乙酮(100.0mg，0.230mmol)和硫脲(20.14mg，0.264mmol)在乙醇(5mL，80mmol)中加热1小时。将溶剂蒸发至一半体积，由此通过静置使产物结晶。过滤收集产物165，用冷的乙醇洗涤(产率43mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.15(d，J＝3.2，1H)，7.66(d，J＝8.2，1H)，7.54(t，J＝7.6，2H)，7.47(t，J＝7.4，1H)，7.36(d，J＝8.1，1H)，7.16(dd，J＝4.5，8.1，1H)，6.73(s，1H)，5.80-4.90(m，2H)，4.24(t，J＝4.7，2H)，3.04(t，J＝4.7，2H)。MS(ESI+)412.1
实施例76 N-(2-氯苯基)-8-(3-乙基脲基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺166
Figure BPA00001263137402016
将固体Pd2(dba)3(101mg，0.11mmol)和BINAP(205mg，0.33mmol)加入到10mL烧瓶中，并全部用氮气吹扫。向烧瓶中加入8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(500mg，1.11mmol)，二苯酮亚胺(303mg，1.67mmol)，NaOtBu(213mg，2.22mmol)和甲苯(30mL)。在搅拌下将混合物加热到80℃，直到起始原料已经耗尽为止(用TLC分析测定)。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，过滤，浓缩。将粗品用柱色谱纯化(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到N-(2-氯苯基)-8-(二苯亚甲基氨基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺的黄色固体(400mg，产率65％)。将N-(2-氯苯基)-8-(二苯亚甲基氨基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402023
-2-甲酰胺(4.9g，8.92mmol)溶于10mL MeOH中。向溶液中加入6mL CH3COCl/MeOH(1∶10)。将混合物在室温下搅拌15分钟，而后将其真空浓缩。将残余物用EtOAc洗涤，得到8-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺白色固体(3.6g，产率95％)。1H NMR(MeOD，400MHz)：δ7.59-6.60(m，8H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.96(t，J＝4.8Hz，2H)。
向8-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402025
-2-甲酰胺HCl盐(0.25g，0.593mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入DIPEA(0.52mL，2.97mmol)和异氰酸乙酯(0.1g，1.4mmol)。将溶液在40℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入到氯化铵水溶液中，并用EtOAc提取。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到粗品，将其用制备TLC纯化，得到大约0.113g的166(分离产率：42％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.49(t，J＝3.6Hz，2H)，7.22(d，J＝4.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.13(t，J＝5.6Hz，1H)，4.09(d，J＝4.4Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.06(dd，J＝6.0，7.2Hz，2H)，2.85(s，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：(ESI+)456.1
实施例77 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基脲基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402026
-2-甲酰胺167
按照实施例76的方法，用8-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402027
-2-甲酰胺和异氰酸甲酯，得到167。MS：(ESI+)442.1
实施例78 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-脲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402031
-2-甲酰胺168
按照实施例76的方法，使8-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402032
-2-甲酰胺与羰基二咪唑和氯化铵反应，得到168。MS：(ESI+)428.1
实施例79 N-(2-氯苯基)-8-(2-(二乙基氨基)乙酰胺基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402033
-2-甲酰胺169
按照实施例147制备237的方法，使8-(2-氯乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺和二乙基胺起反应，得到169。MS：(ESI+)498.2
实施例80 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-吗啉基乙酰胺基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402036
-2-甲酰胺170
按照实施例147制备237的方法，使8-(2-氯乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺和吗啉反应，得到170。MS：(ESI+)512.2
实施例81 N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402038
-2-甲酰胺171
按照实施例147制备237的方法，使8-(2-氯乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402039
-2-甲酰胺和N-甲基哌嗪起反应，得到171。MS：(ESI+)525.3
实施例82 (3-氯-4-(3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374020310
-2-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮172
Figure BPA00001263137402041
使3-氯-4-(3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402042
-2-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲酸N-甲基哌嗪按照与实施例47中制备137相似的方法反应，得到172。MS：(ESI+)506.2
实施例83 N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402043
-2，8-二甲酰胺173
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402044
-8-甲酸甲基酯138和3-氨基甲基吡啶得到173。MS：(ESI+)504.0
实施例84 N2-(2-氯苯基)-N8-(1-(羟甲基)环戊基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402045
-2，8-二甲酰胺174
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402046
-8-甲酸甲基酯138和1-氨基-1-环戊烷甲醇得到174。MS：(ESI+)511.0
实施例85 N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402047
-2，8-二甲酰胺175
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402048
-8-甲酸甲基酯138和L-缬氨醇(valinol)得到175。MS：(ESI+)513.2
实施例86 N-(2-氯苯基)-8-(4-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402049
-2-甲酰胺176
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酸甲基酯138和4-羟基哌啶得到176。MS：(ESI+)497.2
实施例87 N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-2-羟基丙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374020411
-2，8-二甲酰胺177
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374020412
-8-甲酸甲基酯138和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇得到177。MS：(ESI+)471.0
实施例88 N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羟基丙-2-基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402051
-2，8-二甲酰胺178
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402052
-8-甲酸甲基酯138和L-丙氨醇得到178。MS：(ESI+)471.1
实施例89 N2-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺179
按照实施例91，向4-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402055
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲基酯的四氢呋喃和水溶液中加入氢氧化锂(一水合物)，得到4-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402056
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸，将其与甲胺、HBTU和DIEA在二氯甲烷中偶合，得到8-溴-N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺。
向包含8-溴-N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402058
-2-甲酰胺和甲胺的四氢呋喃溶液中加入六羰基钼，反式-二(mu-乙酸基)二[O-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)。然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，快速加上封盖，以防CO气体逃逸。将反应混合物在微波中加热，然后用EtOAc稀释。然后通过硅藻土过滤。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。将粗品上RP HPLC，得到179。MS：(ESI+)484.1
实施例90 N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402061
-2-甲酰胺180
Figure BPA00001263137402062
按照实施例53，用4-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲基酯和CuCN，得到3-氯-4-(8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402064
-2-甲酰氨基)苯甲酸甲基酯。
按照实施例91，将3-氯-4-(8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402065
-2-甲酰氨基)苯甲酸甲基酯用氢氧化锂在THF和水中皂化，然后使羧酸与甲胺、HBTU、DIEA在二氯甲烷中偶合，得到180。MS：(ESI+)452.1
实施例91 N2-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402066
-2，8-二甲酰胺181
向包含3-氯-4-(甲基氨基)苯甲酸甲基酯(0.184g，0.922mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(11.0mL，142mmol)溶液中加入氢化钠(0.0369g，0.922mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402071
-2-羰基氯(0.288g，0.838mmol)。将反应混合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，用DCM提取(2x)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷(0-100％))，得到4-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲基酯(产率65％)。MS：(ESI+)508.2
Figure BPA00001263137402073
向4-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲基酯(0.180g，0.355mmol)的四氢呋喃(6.00mL，74.0mmol)和水(6.00mL，333mmol)溶液中加入氢氧化锂，一水合物(0.0596g，1.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将反应混合物用1M HCl酸化，然后用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到4-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402075
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸。向4-(8-溴-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402076
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸(175mg，0.355mmol；)的二氯甲烷(5.1mL，79mmol)溶液中加入1-甲基-哌嗪，(0.047mL，0.43mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.618mL，3.55mmol)，然后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(0.269g，0.710mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS表明反应完成。将反应用饱和NH4Cl淬灭，用DCM提取(2x)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将粗品用快速色谱法纯化(5％MeOH/DCM)，得到8-溴-N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402081
-2-甲酰胺(产率82％)。MS：(ESI+)576.4
向包含8-溴-N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402082
-2-甲酰胺(0.075g，0.13mmol)的四氢呋喃(1.50mL，18.5mmol)溶液、2.00M甲胺的四氢呋喃(0.196mL)溶液中加入六羰基钼(34.4mg，0.130mmol)，反式-二(mu-乙酸基)二[O-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(18.3mg，0.0196mmol)，然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(9.75ul，0.0652mmol)，快速封盖以防止CO气体逃逸。将反应混合物在150℃下用微波加热20分钟。用EtOAc稀释反应混合物，然后通过硅藻土过滤。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。将粗品上RP HPLC，得到181(产率32％)。MS：(ESI+)553.2
实施例92 N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402083
-2-甲酰胺182
按照实施例53和91，用8-溴-N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402084
-2-甲酰胺和CuCN，得到182。MS：(ESI+)521.2
实施例93 N-(3-氯代吡啶-4-基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402085
-2-甲酰胺183
Figure BPA00001263137402086
将8-溴-N-甲基-(3-氯代吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402087
-2-甲酰胺，(0.050g，0.100mmol)，4，4，5，5，-四甲基-2-(1H-吡唑基-4-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(0.033g，0.173mmol)，四(三苯基膦)钯(0)0.0133g，0.0115mmol)，和1M碳酸钠水溶液(0.2mL，0.2mmol)的1mL DMF溶液在埃姆里优化器(Emry Optimizer)中在150℃下快速微波加热10分钟。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，浓缩得到固体残余物，将其以100mg/mL的浓度溶解在DMF中，用制备RP-HPLC纯化，得到183(产率＝理论产率的25％)。MS：(ESI+)437.1
实施例94 N-(3-氯代吡啶-4-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402091
-2-甲酰胺184
Figure BPA00001263137402092
按照实施例17，使4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402093
-2-碳酰氯和4-氨基-3-氯吡啶反应，得到N-(3-氯代吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402094
-2-甲酰胺。向N-(3-氯代吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402095
-2-甲酰胺(0.340g，0.953mmol)的DMF(5mL，60mmol)溶液中加入氢化钠(0.0381g，0.953mmol)。将反应混合物在室温下搅拌大约10分钟。而后加入甲基碘(65.25ul，1.048mmol)，并在室温下搅拌另外1小时。用LC/MS分析等分样品，显示全部转化为目标产物。将反应混合物用EtOAc稀释，用水/盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到残余物，将其用LC/MS和1H NMR分析。将粗品以大约100mg/mL溶解在DMF中，但没有完全溶解。将可溶物质用制备的RP-HPLC纯化，得到184(产率为理论产率的30％)。MS：(ESI+)372.2
实施例95 N8-(2-氨乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402096
-2，8-二甲酰胺185
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402097
-8-甲酸甲基酯138和乙二胺得到185。MS：(ESI+)456.0
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402098
-8-羰基氯和乙二胺得到185。MS(ESI)456.0
实施例96 N8-(2-乙酰胺基乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺186
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402101
-8-甲酸甲基酯138和N-乙酰基乙二胺得到186。MS：(ESI+)498.0
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402102
-8-羰基氯和N-(2-氨乙基)乙酰胺得到186。MS(ESI)498.0
实施例97 N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基氨基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402103
-2，8-二甲酰胺187
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402104
-8-甲酸甲基酯138和N-甲基乙二胺得到187。MS：(ESI+)470.1
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402105
-8-羰基氯和N1-甲基乙烷-1，2-二胺得到187。MS(ESI)：470.1
实施例98 N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402106
-2，8-二甲酰胺188
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402107
-8-甲酸甲基酯138和N，O-二甲基羟胺得到188。MS：(ESI+)457.0
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402108
-8-羰基氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐得到188。MS(ESI)457.0
实施例99 N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402109
-2，8-二甲酰胺189
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021010
-8-甲酸甲基酯138和O-甲基羟胺得到189。MS：(ESI+)443.1
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021011
-8-羰基氯和O-甲基盐酸羟胺得到189。MS(ESI)443.1
实施例100 N-(2-氯苯基)-8-(羟甲基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021012
-2-甲酰胺190
Figure BPA00001263137402111
在0℃下，向2-[(2-氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸甲基酯(1g，2.3mmol)的干燥THF(30mL)溶液中分批加入氢化锂铝(174mg，4.6mmol)。将得到的混合物在氮气氛下搅拌30分钟。用LC-MS监控反应。当起始原料消失时，将反应混合物通过缓慢加入水和10％NaOH水溶液猝灭。过滤后，浓缩滤液得到粗品，将其用MeOH重结晶，得到190的黄色固体(450mg，产率48.9％)。MS(ESI)399.8
实施例101 N-(2-氯-4-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402112
)-2-甲酰胺191
按照实施例124制备214的方法，使3-氯-4-(N-甲基，10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402113
-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯和2-氨基丙-1-醇反应得到191。MS：(ESI+)472.1
实施例102 N-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402114
)-2-甲酰胺192
按照实施例124制备214的方法，使3-氯-4-(N-甲基，10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯和1-氨基丙-2-醇反应得到192。MS：(ESI+)472.1
实施例103 N-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402116
)-2-甲酰胺193
按照实施例124制备214的方法，使3-氯-4-(N-甲基，10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402117
-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯和哌嗪反应得到193。MS：(ESI+)483.2
实施例104 N8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402118
-2，8-二甲酰胺194
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酸甲基酯138和2-(咪唑-1-基)-乙胺得到194。MS：(ESI+)520.8
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402122
-8-羰基氯和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺得到194。MS(ESI)520.8
实施例105 N8-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402123
-2，8-二甲酰胺195
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402124
-8-甲酸甲基酯138和3-甲基-1，3-丁二胺得到195。MS：(ESI+)484.1
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402125
-8-羰基氯和2-甲基丙烷-1，2-二胺得到195。MS(ESI)：484.1
实施例106 8-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402126
-2-甲酰胺196
按照实施例93的方法，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺150和(3-氨基苯基)硼酸Suzuki偶合，得到196。
实施例107 N-(2-氯苯基)-8-((2-(二甲基氨基)乙胺基)甲基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402128
-2-甲酰胺197
使用实施例153的方法，使8-(溴甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402129
-2-甲酰胺与N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺反应，得到197。
实施例108 2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021210
-8-基)苯基)乙酸198
将2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021211
-8-基)苯基)乙酸甲基酯200用氢氧化锂在THF和水中处理，得到198。MS：(ESI+)503.7
实施例109 N-(2-氯苯基)-8-(3-氰基苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021212
-2-甲酰胺199
按照实施例93的方法，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021213
-2-甲酰胺150和3-氰基苯基硼酸Suzuki偶合，得到199。MS：(ESI+)471.1
实施例110 2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402131
-8-基)苯基)乙酸甲基酯200
Figure BPA00001263137402132
按照实施例93的方法，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402133
-2-甲酰胺150，2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲基酯，乙酸钾，和Pd(dppf)Cl2在乙腈和DMSO中在80℃加热过夜，得到200。MS：(ESI+)518.2
实施例111 N-(2-氯苯基)-8-(3-(羟甲基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺201
按照实施例93的方法，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402135
-2-甲酰胺150和3-羟基甲基苯基硼酸反应得到201。MS：(ESI+)476.16
实施例112：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺202
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402137
-8-甲酸甲酯138和N-甲基哌嗪得到202。MS：(ESI+)496.2
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402138
-8-羰基氯和1-甲基哌嗪得到202。MS(ESI)496.2
实施例113：N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402139
-2，8-二甲酰胺203
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021310
-8-甲酸甲酯138和1-(N-氨乙基)-4-甲基哌嗪得到203。MS：(ESI+)539.2
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021311
-8-羰基氯和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺得到203。MS(ESI)539.2
实施例114：N2-(2-氯苯基)-N8-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402141
-2，8-二甲酰胺204
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402142
-8-甲酸甲酯138和N，N′-二甲基乙二胺得到204。MS：(ESI+)484.0
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402143
-8-羰基氯和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺得到204。MS(ESI)484.0
实施例115：N2-(2-氯苯基)-N8-异丙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402144
-2，8-二甲酰胺205
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402145
-8-甲酸甲酯138和异丙胺得到205。MS：(ESI+)455.0
或者，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402146
-8-羰基氯和异丙胺得到205。MS(ESI)455.0
实施例116：N2-(2-氯苯基)-N8-乙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402147
-2，8-二甲酰胺206
按照实施例47和一般方法C，由2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402148
-8-甲酸甲酯138和乙胺得到206。MS：(ESI+)441.0
实施例117：N-(3-氯代吡啶-2-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402149
-2-甲酰胺207
Figure BPA000012631374021410
使冰水冷却的2-氨基-3-氯吡啶(0.200g，0.755mmol)的四氢呋喃(1.5mL，18mmol)溶液与1M六甲基二硅氮烷钠的THF溶液反应，得到澄清溶液。将该反应混合物在冷却的温度下搅拌30分钟。接下来，分批地加入4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374021411
-2-碳酰氯(0.100g，0.378mmol)固体。在室温下搅拌反应混合物，监控目标产物的形成，真空浓缩，得到固体残余物。将该残余物接纳在乙酸乙酯中，用水、然后盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)。用MPLC(在二氧化硅上)纯化粗品，用10％至80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到128mg N-(3-氯代吡啶-2-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402151
-2-甲酰胺，理论收率的34％。
向N-(3-氯代吡啶-2-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402152
-2-甲酰胺的乙腈溶液(0.702mL)中加入六甲基二硅氮烷(0.029mL，0.140mmol)，并回流加热3小时。将氯(氯甲基)二甲基甲硅烷(0.029mL，0.224mmol)滴加加到回流溶液中，并使反应混合物回流过夜。接下来，将反应混合物平衡至室温，浓缩，得到固体残余物。将该固体接纳在二甘醇二甲醚(2mL，10mmol)中，在回流条件下用氟化铯(0.21g，1.4mmol)处理3小时。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。在分液漏斗中，从水溶液中分离有机物。用盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到固体。将该粗品接纳在甲醇中(100mg/ml)，用RP-HPLC纯化，得到24mg 207，理论收率的29％。MS：(ESI+)371.1
实施例118：N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402153
-2-甲酰胺208
按照制备207的实施例X，使4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402154
-2-碳酰氯和3-氨基-4-三氟甲基吡啶反应，而后甲基化，得到208(理论产率的8％)。MS：(ESI+)344.1
实施例119：3-氯-4-(3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402155
-2- 基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺209
利用与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402156
-2-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯甲酸和甲胺进行反应，得到209。MS：(ESI+)437.1
实施例120：N-(2-氯苯基)-8-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402157
-2-甲酰胺210
按照实施例147中合成237的方法，使8-(2-氯乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402158
-2-甲酰胺与二甲胺反应，得到210。MS：(ESI+)470.2
实施例121：8-(2-乙酰胺基乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402161
-2-甲酰胺211
按照实施例147中制备237的方法，8-(2-氯乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402162
-2-甲酰胺和乙酰胺反应，得到211。MS：(ESI+)484.1
实施例122：3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402163
-2-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮212
Figure BPA00001263137402164
按照实施例44中制备134的方法，3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402165
-2-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到212。MS：(ESI+)366.2
实施例123：N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂， 4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402166
-2-甲酰胺213
按照实施例124中制备214的方法，3-氯-4-(N-甲基，10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯和甲胺反应，得到213。MS：(ESI+)428.1
实施例124：N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基(10-氮 杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 )-2-甲酰胺214
Figure BPA00001263137402169
向实施例10的10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酸16(0.350g，1.42mmol；)的二氯甲烷溶液(3.68mL，57.4mmol)中加入亚硫酰氯(0.310mL，4.25mmol；)。在80℃将混合物搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。将粗品酰基氯(0.424g，2.12mmol)溶于四氢呋喃(10.4mL，129mmol；)中，加入1.00M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.12mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃加入3-氯-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯。搅拌反应混合物过夜，用饱和NH4Cl淬灭，用DCM提取(2x)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。用快速色谱(EtOAc/己烷(0-100％))纯化粗品(在70％EtOAc时洗脱出)，得到3-氯-4-(N-甲基，10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402171
-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(产率77％)。MS：(ESI+)430.0
将甲酯3-氯-4-(N-甲基，10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402172
-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯水解，并将得到的酸(53.0mg，0.128mmol；)溶于二氯甲烷(1.8mL，28mmol)中。加入盐酸二甲胺(0.0208g，0.256mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.222mL，1.28mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.0972g，0.256mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，由此LCMS表明反应完成。用饱和NH4Cl淬灭反应，用DCM提取(2x)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。用快速色谱(MeOH/DCM)纯化粗品(在5％MeOH时洗脱出)，得到214(产率88％)。MS：(ESI+)442.1
实施例125：N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮 杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402173
)-2-甲酰胺215
按照实施例124中制备214的方法，使3-氯-4-(N-甲基，10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402174
-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯和1-甲基哌嗪反应，得到215。MS：(ESI+)497.2
实施例126：2-(2-氨基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-N-甲基-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402175
-8-甲酰胺216
按照实施例13的方法和一般方法C，由4-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402176
-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺271和甲胺(1.0M，在四氢呋喃中)得到216。MS：(ESI+)468.1
实施例127：2-(4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-甲酰胺217
按照实施例13的方法和一般方法C，由3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402178
-2-基)-4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑和甲胺(1.0M，在四氢呋喃中)得到217。MS：(ESI+)451.1
实施例128：(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402181
-2-基)(3，4-二氢 喹啉-1(2H)-基)甲酮218
向1，2，3，4-四氢喹啉(0.755mmol)和三乙胺(0.105mL，0.755mmol)的四氢呋喃(1.5mL，18mmol)溶液中分批地加入4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402182
-2-碳酰氯(0.100g，0.378mmol)固体。在室温下搅拌反应，监控目标产物的形成。搅拌反应过夜。对水溶液处理之后，将粗品接纳在DMF中(100mg/1mL的浓度)，用制备RP-HPLC纯化，得到218(理论产率的80％)。MS：(ESI+)362.2
实施例129：N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402183
-2-甲酰胺219
按照实施例117制备207的方法，使4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402184
-2-碳酰氯和3-氨基-4-氯吡啶反应，而后甲基化，得到219(理论产率的29％)。MS：(ESI+)371.2
实施例130：N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(2-羟乙 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺220
按照实施例91的方法，3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402186
-2-甲酰氨基)苯甲酸和二甲胺反应，得到220(产率50％)。MS：(ESI+)471.1
实施例131：N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402187
-2-甲酰胺221
Figure BPA00001263137402188
按照实施例91，3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402189
-2-甲酰氨基)苯甲酸和1-甲基哌嗪反应，得到221(产率30％)。MS：(ESI+)526.2
实施例132：N2-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402191
-2，8-二甲酰胺222
Figure BPA00001263137402192
按照实施例91制备181的方法，8-溴-N-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402193
-2-甲酰胺和甲胺反应，得到222。MS：(ESI+)539.2
实施例133：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲 基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402194
-2，8-二甲酰胺223
按照实施例91制备181的方法，在钯催化剂条件下，8-溴-N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402195
-2-甲酰胺、甲胺和六羰基钼反应，得到223。MS：(ESI+)498.1。
步骤1：4-氨基-3-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备
将DIPEA(116mL，699.5mmol)加入到盐酸二甲胺(28.51g，349.6mmol)的THF(600mL)悬浮液中。在室温下将混合物搅拌0.5小时。然后将4-氨基-3-氯苯甲酸(30.00g，174.8mmol)和HATU(86.41g，227.2mmol)分别加入到上述悬浮液中。继续搅拌反应混合物1.5小时。然后将其浓缩，并在EtOAc(300mL)和水(150mL)之间分配残余物。将分离的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发。用硅胶色谱纯化粗品，用己烷∶EtOAc＝1∶1洗脱，得到4-氨基-3-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺(34.72g，产率：89％)。ESI-MS：199.06。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39(s，1H，ArH)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.24(br，2H，NH2)，3.05(s，6H，2CH3)。
步骤2：8-溴-N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-4，5-二氢-苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402201
-2-甲酰胺的制备
Figure BPA00001263137402202
将8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402203
-2-甲酸(25.00g，76.9mmol)的SOCl2(200mL)溶液在90-100℃加热3小时。浓缩反应混合物，得到粗品酰基氯。在0℃，将酰基氯的THF(600mL)悬浮液用4-氨基-3-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺(18.23g，92.3mmol)和吡啶(14mL)的THF(200mL)溶液处理。使混合物达到室温，搅拌过夜。浓缩后，将水(200mL)加入到混合物中。过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到8-溴-N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402204
-2-甲酰胺(29.88g，产率：77％)。ESI-MS：504.99。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.14(s，1H，NH)，7.86(s，1H，ArH)，7.67-7.57(m，3H，ArH)，7.40-7.25(m，3H，ArH)，4.32(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，3.21(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，2.95(s，3H，CH3)，2.92(s，3H，CH3)。
步骤3：8-溴-N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402205
-2-甲酰胺(5)的制备
Figure BPA00001263137402206
向8-溴-N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-4，5-二氢-苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402207
-2-甲酰胺(29.0g，57.3mmol)、Cs2CO3(37.40g，114.7mmol)的DMF(600mL)溶液中慢慢地加入CH3I(30mL，479.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩除去大约200mL DMF，而后将水(100mL)加入到混合物中。过滤得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到8-溴-N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402211
-2-甲酰胺(29.50g，产率：99％)。ESI-MS：519.4。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.72-7.68(m，2H，ArH)，7.52-7.49(m，1H，ArH)，7.30-7.20(m，3H，ArH)，6.76(s，1H，＝CH)，4.19(s，2H，CH2)，3.29(s，3H，CH3)，3.00(s，3H，CH3)，2.96(s，2H，CH2)，2.93(s，3H，CH3)。
步骤4：2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)-氨基甲酰 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402212
-8-甲酸甲酯的制备
在CO(50psi)氛围中，在70℃，将8-溴-N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402214
-2-甲酰胺(27.0g，51.9mmol)、dppf(23.20g，41.9mmol)、Pd(OAc)2(5.8g，25.8mmol)、TEA(27mL)在DMF(270mL)和MeOH(400mL)中的混合物搅拌2天。过滤反应混合物，浓缩滤液。用硅胶色谱纯化粗品，用己烷∶EtOAc＝1∶1洗脱，得到2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)-氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402215
-8-甲酸甲酯(23.00g，89％)。ESI-MS：499.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.74-7.69(m，2H，ArH)，7.58-7.47(m，4H，ArH)，6.79(s，1H，＝CH)，4.23(t，J＝4.8Hz，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.31(s，3H，CH3)，3.01(br，5H，CH2，CH3)，2.94(s，3H，CH3)。
步骤5：2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402216
-8-甲酸的制备
Figure BPA00001263137402221
将2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)-氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402222
-8-甲酸甲酯(25.00g，50.1mmol)溶于THF(50mL)和水(50mL)中。用LiOH·H2O(5.26g，125.3mmol)处理溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩除去溶剂THF，并用2NHCl酸化混合物。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，干燥，得到2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402223
-8-甲酸(20.00g，82％)。ESI-MS：485.1。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.66-7.60(m，3H，ArH)，7.46-7.42(m，3H，ArH)，6.99(s，1H，＝CH)，4.23(t，J＝5.0Hz，2H，CH2)，3.39(s，3H，CH3)，3.14(s，3H，CH3)，3.07(t，J＝5.0Hz，2H，CH2)，3.02(s，3H，CH3)。
步骤6：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402224
-2，8-二甲酰胺223的制备
将DIPEA(16.83g，130.2mmol)加入到H2NMe·HCl(5.02g，74.4mmol)的THF(180mL)悬浮液中，并在室温下搅拌0.5小时。将2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402225
-8-甲酸(9.00g，18.6mmol)和HATU(21.22g，55.8mmol)分别加入到悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩除去溶剂，将得到的混合物溶于CH2Cl2(200mL)中，用2N HCl(200mL)、水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥。用硅胶色谱纯化粗品，用CH2Cl2∶MeOH＝10∶1(3.70g，40％)洗脱，提供223。ESI-MS：498。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.58(s，1H，ArH)，7.42-7.29(m，4H，ArH)，6.92(s，1H，ArH)，6.34(d，J＝4.0Hz，1H，NH)，4.20(t，J＝5.0Hz，2H，CH2)，3.37(s，3H，CH3)，3.12(s，3H，CH3)，3.04-2.98(m，8H，CH2，2CH3)。
实施例134：3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402226
-2- 基)-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑224
在氮气氛围中，向8-溴-N-异丙基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(180mg，0.49mmol)的5mL甲苯溶液中加入五氯化磷(0.184g，0.88mmol)，并在80℃加热反应混合物2小时。将混合物冷却，并小心浓缩。将粗品残余物溶于10mL THF中，并用甲酰肼(118mg，2.0mmol)和碳酸钾(0.340g，2.46mmol)顺序处理。在室温下搅拌混合物过夜，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗品残余物溶于甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸(15mg，0.087mmol)处理。将全部密封，并在90℃下加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，浓缩，得到224粗品，其不用纯化就可以用于随后的操作中。为了分析目的，用反相HPLC将少量物质纯化。1H NMR(dmso-d6，400MHz)δ11.98.84(s，1H)，7.65(d，1H)，7.45(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，4.75(m，1H)，4.34(t，2H)，3.25(t，2H)，1.48(d，6H)。MS(ESI)392.1
实施例135：3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402232
-2-基)-4-(1- 甲基哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮225
使用与实施例175所描述方法相似的方法，由N-(1-甲基哌啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺制备，得到225。MS(ESI)383.2
实施例136：4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2- 甲酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺226
Figure BPA00001263137402234
向苯酚(3.16g，33.6mmol)的乙腈溶液中加入4-溴丁酸乙酯(4.8mL，33.6mmol)、碳酸钾(4.64g，33.6mmol)和碘化四丁铵(370mg，1mmol)。大力搅拌反应混合物，加热到回流，保持2天，而后冷却，过滤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到4-苯氧基-丁酸乙酯。使用氢氧化钠介导的水解，将4-苯氧基-丁酸乙酯水解为其相应的羧酸，得到4-苯氧基-丁酸。向4-苯氧基-丁酸(7.67g，29.6mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入草酰氯(4.4mL，50.3mmol)和一滴二甲基甲酰胺，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。真空浓缩反应混合物，并将残余物溶于1，2-二氯乙烷(90mL)中。在0℃，将此溶液滴加入到三氯化铝(4.73g，35.5mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)悬浮液中。在冰浴中搅拌反应混合物，其过夜升至室温。将反应混合物倾倒在浓盐酸(30ml)(搅拌到100g冰中)中，而后进一步搅拌90分钟，直到冰充分熔化为止。用二氯甲烷洗涤水相3次，而后合并有机物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过用二乙醚研磨来纯化，得到3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402241
-5-酮。
Figure BPA00001263137402242
在0℃，向3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮(3.10g，12.8mmol)的二乙醚溶液中加入溴(625μl，12.2mmol)，并搅拌2.5小时，逐渐地将温度提高至室温。在二氧化硅上纯化，使用二乙醚和己烷研磨，得到4-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮。
向4-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402246
-5-酮(4.0g，12.4mmol)的乙醇溶液中加入硫基草氨酸乙酯(5.0g，37.4mmol)，并将反应混合物加热至回流，保持3天。在二氧化硅上纯化，得到4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯，在THF、氢氧化钠和水中，将其水解为羧酸，4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸。使用一般方法B，使4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸与2-氯-N-甲基苯胺偶合。在二氧化硅上纯化，得到226。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.24(2H，t)，3.37(3H，s)，4.17-4.25(2H，m)，6.74-6.79(1H，m)，6.85(1H，dd)，7.02-7.07(1H，m)，7.11(1H，dd)，7.27-7.33(3H，m)，7.42-7.45(1H，m)。MS：(ESI+)MH 371
实施例137：N-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402251
-2-甲酰胺227
通过与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402252
-2-甲酰氨基)苯甲酸和1-氨基丙-2-醇反应，得到227。MS：(ESI+)471.1
实施例138：N-(2-氯-4-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402253
-2-甲酰胺228
通过与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402254
-2-甲酰氨基)苯甲酸和2-氨基丙-1-醇反应，得到228。MS：(ESI+)471.0
实施例139：N-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基甲酰基)-2-氯苯 基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402255
-2-甲酰胺229
通过与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402256
-2-甲酰氨基)苯甲酸和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺反应，得到229。MS：(ESI+)521.1
实施例140：N-(4-(2-乙酰胺基乙基氨基甲酰基)-2-氯苯基)-N-甲 基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402257
-2-甲酰胺230
通过与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酸和N-(2-氨乙基)乙酰胺反应，得到230。MS：(ESI+)498.1
实施例141：N-(2-氯-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402259
-2-甲酰胺231
通过与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374022510
-2-甲酰氨基)苯甲酸和异丙胺反应，得到231。MS：(ESI+)455.1
实施例142：N-(2-氯-4-(二丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374022511
-2-甲酰胺232
通过与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374022512
-2-甲酰氨基)苯甲酸和二乙胺反应，得到232。MS：(ESI+)497.0
实施例143：8-溴-N-(2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻 吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374022513
-2-甲酰胺233
按照实施例16，使8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374022514
-2-甲酸转变为酰基氯，并与N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-2-氯苯胺反应。脱甲硅基，得到233(产率25％)。MS：(ESI+)480
实施例144：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-甲酸234
Figure BPA00001263137402262
按照制备138的方法，将3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402263
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑甲氧基羰基化，得到2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402264
-8-甲酸甲酯，在50℃将其用LiOH/THF和水处理2小时，冷却，用2N HCl酸化。收集沉淀，干燥，得到234。MS(ESI)：424.0
实施例145：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402265
-8-胺235
按照实施例76的方法，将3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑转变为235。MS：(ESI+)395.2
实施例146：N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402267
-8-基)-2-吗啉基乙酰胺236
Figure BPA00001263137402268
按照实施例147中制备237的方法，使2-氯-N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402269
-8-基)乙酰胺与吗啉反应，得到236。MS：(ESI+)522.3
实施例147：N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[23-d]氧杂
Figure BPA000012631374022610
-8-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺237
向2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-胺HCl盐(0.5g，1.16mmol)的无水DCM(30mL)溶液中加入DIPEA(0.61mL，3.48mmol)。在0℃搅拌溶液20分钟，并逐滴加入2-氯乙酰氯(0.2g，1.74mmol)。使混合物达到室温，并进一步搅拌2小时。将反应溶液倒入到冰水中，并用EtOAc提取。合并有机物，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗品(0.45g，产率：82％)。在15mL DCM中，将2-氯-N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402272
-8-基)乙酰胺(0.2g，0.424mmol)与NH(CH3)2的HCl盐(0.172g，2.12mmol)和NEt3(0.3mL，2.12mmol)混合。在室温下搅拌溶液4小时，用冰水淬灭。用EtOAc提取，蒸发有机物，得到粗品。将其用制备TLC纯化，得到237(40mg，分离产率：20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.81(s，1H)，8.81(s，1H)，7.79-7.38(m，7H)，6.55(s，1H)，4.16(t，J＝5.2Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.96(t，J＝5.2Hz，2H)，2.21(s，6H)。MS：(ESI+)480.1
实施例148：N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三 唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402273
-8-甲酰胺238
Figure BPA00001263137402274
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402275
-8-羰基氯和2-甲基丙烷-1，2-二胺得到238。MS(ESI)494.1
实施例149：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-乙基-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402276
-8-甲酰胺239
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402277
-8-羰基氯和乙胺得到239。MS(ESI)450.9
实施例]50：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402278
-8-甲酰胺240
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402281
-8-羰基氯和甲胺得到240。MS(ESI)436.9
实施例151：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402282
-2-甲酰胺241
使用实施例153制备243的方法，8-(溴甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402283
-2-甲酰胺与N-甲基哌嗪反应，得到241。MS：(ESI+)482.0
实施例152：N-(2-氯苯基)-8-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402284
-2-甲酰胺242
使用实施例153制备243的方法，8-(溴甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402285
-2-甲酰胺与二甲胺反应，得到242。MS：(ESI+)427.0
实施例153：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((甲基氨基)甲基)-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺243
Figure BPA00001263137402287
向CH3NH2的EtOH(0.25mL)溶液中加入TEA(0.5mL)和8-(溴甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(250mg)。在60℃搅拌反应混合物2小时，而后加入水。用EtOAc(20mLx3)提取混合物，用Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液，得到粗品，将其用制备TLC纯化(CH2Cl2∶Me0H＝10∶1)，得到243浅黄色固体(95.6mg，42.8％)。MS：(ESI+)412.9
实施例154：8-(氨甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402289
-2-甲酰胺244
Figure BPA00001263137402291
将8-(叠氮基甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402292
-2-甲酰胺(100mg，0.23mmol)溶于10mL MeOH中。向溶液中加入Pd/C(10mg)，并填充H2。在40℃搅拌混合物3小时。过滤，真空浓缩，获得244(54.1mg，产率59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48-8.52(m，2H2)，6.55-7.47(m，8H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，3.91-3.95(m，2H)，3.28(s，3H)，2.94(t，J＝4.8Hz，2H)。MS：(ESI+)382.1
实施例155：4-苄基-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402293
-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮245
Figure BPA00001263137402294
使用与实施例175中制备265所描述方法的相似方法，由N-苄基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402295
-2-甲酰胺制备，得到245。在环化条件下(碳酸钾，乙醇和水)，自发除去乙酰氧基。MS(ESI)376.2
实施例156：N-(2，6-二氯苯基)-N-甲基-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺246
按照实施例166的方法，将2-溴-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402297
0.112g，0.397mmol)溶于四氢呋喃(6.03mL)中。在-78℃，逐滴加入正丁基锂/己烷(溶液)(2.50M，0.190mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃，将2，6-二氯苯基异氰酸酯(0.149g，0.794mmol；)加入到混合物中，然后搅拌过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，然后用EtOAc提取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱纯化粗品(0-100％EtOAc/Hex)(在40％时洗脱出)，得到酰胺中间体，在0℃将其溶于DMF(5.00mL)中。加入氢化钠(19.0mg，0.794mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入甲基碘(0.113g，0.794mmol)，搅拌2小时。用5mL水猝灭反应混合物，然后用DCM(3x5mL)提取。合并有机层，浓缩，用rHPLC纯化，得到246(产率30％)。MS：(ESI+)405.1
实施例157：N-(2，4-二氯苯基)-9-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-N- 甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402301
-2-甲酰胺247
利用一般方法B，2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和4-(二甲基氨基)哌啶反应，得到247。NMR：(CDCl3)：1.45-1.62(2H，br m)，1.88-2.01(2H，br，m)，2.39(6H，s，Me)，2.50-2.61(1H，br m)，2.82-3.10(2H，br m)，3.07-3.09(2H，m)，3.38(3H，s，Me)，3.80-4.01(1H，br m)，4.26-4.29(2H，m)，4.58-4.79(1H，br m)，6.85(1H，s，Ar)，7.02(1H，d，J 8.3，Ar)，7.25(1H，dd，J 8.2and 2.0，Ar)，7.28-7.32(1H，m，Ar)，7.37-7.39(1H，m，Ar)，7.55(1H，s，Ar)和7.60(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝558.14
实施例158：N-(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N- 甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402302
-2-甲酰胺248
利用与实施例47中制备137相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402303
-2-甲酰氨基)苯甲酸和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺反应，得到248。MS：(ESI+)484.3
实施例159：N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402304
-2-甲酰胺249
利用与实施例47相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402305
-2-甲酰氨基)苯甲酸和盐酸二甲胺反应，得到249。MS：(ESI+)441.0
实施例160：N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402306
-2-甲酰胺250
利用与实施例47相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402307
-2-甲酰氨基)苯甲酸和甲胺反应，得到250。MS：(ESI+)427.2
实施例161：N-(2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402311
-2-甲酰胺251
利用与实施例47相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酸和吗啉反应，得到251。MS：(ESI+)483.1
实施例162：N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402313
-2-甲酰胺252
利用与实施例47相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酸和N-甲基哌嗪反应，得到252。MS：(ESI+)496.2
实施例163：N-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402315
-2-甲酰胺253
利用与实施例47相似的方法，3-氯-4-(N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402316
-2-甲酰氨基)苯甲酸和哌嗪反应，得到253。MS：(ESI+)482.1
实施例164：3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402317
-2-基)-4-(1- 羟基丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮254
使用与实施例175相似的方法，由乙酸2-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402318
-2-甲酰氨基)丙酯制备，得到254。MS(ESI)344.2
实施例165：3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402319
-2- 基)-4-(2，4-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑255
实施例166：4-(2-氯苯基)-3-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374023110
-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮256
在-78℃，向2-溴-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374023112
(0.405g，1.44mmol)的四氢呋喃(21.8mL，269mmol)溶液中逐滴加入2.50M正丁基锂的己烷溶液(0.689mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃，将1-氯-2-异氰酰苯(2-氯苯基异氰酸酯0.346mL，2.87mmol)加入到混合物中，然后搅拌过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，然后用EtOAc提取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱纯化粗品(0-100％EtOAc/己烷)(在40％时洗脱出)，得到N-(2-氯苯基)-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402321
-2-甲酰胺(产率82％)。MS：(ESI+)357.8
Figure BPA00001263137402322
向N-(2-氯苯基)-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402323
-2-甲酰胺(0.180g，0.504mmol；)的1，4-二
Figure BPA00001263137402324
烷(4.50mL，57.7mmol)溶液中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(Lawesson′s试剂，0.153g，0.378mmol)。将反应混合物在85℃搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到粗品硫代酰胺中间体。向包含粗品硫代酰胺中间体的甲醇(10.0mL，247mmol)溶液中加入肼(0.80mL，25mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，得到粗品肼中间体，将其溶于THF中。加入N，N-羰二咪唑(0.164g，1.01mmol)，并在室温下快速地搅拌反应混合物4小时。浓缩反应混合物，用rHPLC纯化，得到256(产率10％)。MS：(ESI+)397.1
实施例167：3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-基)-4-(1- 甲氧基丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮257
使用与实施例175相似的方法，由N-(1-甲氧基丙-2-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402326
-2-甲酰胺制备，得到257。MS(ESI)358.2.用制备手性色谱分离消旋混合物的对映体。
实施例168：N-(2-乙酰胺基乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402327
-2-甲酰胺258
向N-(2-氨乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402328
-2-甲酰胺131(0.300g，0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入DIEA(0.262mL，1.5mmol)。用冰水浴冷却反应混合物，通过注射器逐滴加入乙酰氯(0.0944g，1.2mmol)。在冷却温度下搅拌反应混合物30分钟，并平衡至室温。用水、然后盐水洗涤反应混合物，浓缩，得到固体。将粗品固体接纳在DMF中，用RP-HPLC纯化，得到46mg258(理论产率的18％)。MS：(ESI+)441.1
实施例169：2-(4-异丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402331
-8-腈259
按照实施例53的方法，3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402333
-2-基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮和CuCN反应，得到259。MS：(ESI+)353.1
实施例170：3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402334
-2-基)-4-异 丁基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮260
使用与实施例175相似的方法，由N-异丁基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402335
-2-甲酰胺制备，得到260。MS(ESI)342.2
实施例171：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吗啉基甲基)-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402336
-2-甲酰胺261
按照实施例153中合成243的方法，8-(溴甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺与吗啉反应，得到261。MS：(ESI+)469.0
实施例172：4-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402338
-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺262
Figure BPA00001263137402341
按照实施例44的方法，4-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402342
-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到262。MS：(ESI+)477.1
实施例173：N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402343
-2-甲酰胺263
按照实施例156和166的方法，将N-(2-氯苯基)-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺甲基化，得到263。MS：(ESI+)371.1
实施例174：3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402345
-2-基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮264
Figure BPA00001263137402346
按照实施例44的方法，3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402347
-2-基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到264。MS：(ESI+)394.2
实施例175：3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402348
-2- 基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮265
在氮气氛中，将8-溴-N-异丙基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402352
-2-甲酰胺(200mg，0.5mmol)的甲苯(5mL，0.05mol)溶液用一份五氯化磷(0.182g，0.87mmol)处理。将烧瓶密封，并在80℃加热2小时，冷却至室温，减压浓缩溶剂，同时避免接触大气。将粗品残余物接纳在二氯甲烷(8mL，0.1mol)中，并用肼羧酸甲酯(0.123g，1.36mmol)处理。将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释，并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩。将粗品残余物溶于乙醇(5mL)中，并加入碳酸钾(0.2264g，1.64mmol)。在80℃将反应混合物搅拌2小时。加入0.5mL水，并继续加热过夜。浓缩混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机物，浓缩，并将得到的残余物用快速柱色谱纯化，得到265(75mg)。1H NMR(dmso-d6，500MHz)δ11.9(s，1H)，7.60(m，1H)，7.30-7.23(m，3H)，4.44(pentet，1H)，4.32(t，2H)，3.22(t，2H)，1.46(d，6H)。MS(ESI)408.1
实施例176：5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402353
-2- 基)-1，3，4- 二唑-2(3H)-酮266
将8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402356
-2-碳酰肼(150mg，0.44mmol)悬浮在四氢呋喃(5.0mL)中，并加入三乙胺(0.12mL，0.88mmol)。加入N，N-羰二咪唑(108mg，0.66mmol)，并在室温下将全部搅拌1小时。没有观察到反应。将全部密封，并在80℃下加热2小时。加入更多的N，N-羰二咪唑(150mg，0.92mmol)，并在85℃下将全部加热10分钟。LCMS表明彻底地转化为目标产物。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机物。浓缩得到125mg无色固体。用反相HPLC纯化少量产品，得到266无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.99(br s，1H)，7.70-7.00(重叠峰m，4H)，4.23(t，2H)，3.21(t，2H)。MS：(ESI+)367.0
实施例177：3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2- 基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑267
向5-溴-2-羟苯乙酮(15.29g；71mmol)的2-丁酮(150mL)搅拌溶液中加入K2CO3(21g；152mmol)，然后加入1，2-二溴乙烷(30mL；350mmol)。将反应混合物在回流温度下加热过夜(17小时)，冷却，过滤(丙酮洗涤)，蒸发溶剂。用Et2O/EtOAc(4∶1；250mL)的混合物处理残余物，并过滤除去得到的固体。用2M NaOH(150mL)洗涤滤液，干燥(MgSO4)，浓缩，得到1-[5-溴-2-(2-溴-乙氧基)-苯基]-乙酮类白色结晶固体(15.99g)。将该固体溶于无水THF(300mL)中，冷却至0℃，用NaH(2.11g，60wt％悬浮液，在矿物油中；53mmol)处理。将反应混合物小心地加热到回流，并继续加热过夜(17小时)。将反应混合物冷却，用2M HCl(50ml)淬灭，并在盐水(300ml)和EtOAc(200ml)之间分配。干燥(MgSO4)有机层，浓缩，用ISCO(己烷/EtOAc)纯化，得到7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402362
-5-酮浅黄色油(9.84g；57％)。δH(400MHz，CDCl3)2.24(五重峰，J＝6.8，2H)，2.91(t，J＝6.8，2H)，4.25(t，J＝6.8，2H)，6.98(d，J＝8.8，1H)，7.52(dd，J＝8.8和2.8，1H)，7.90(d，J＝2.8，1H)。
在0℃，用10分钟向7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402363
-5-酮(9.84g；41mmol)的DMF(50mL)搅拌溶液中逐滴加入POCl3(10mL；107mmol)。搅拌反应混合物，同时升温至室温过夜(16小时)，接着通过倾倒入较好搅拌的冰/水(500mL)中来猝灭。将得到的固体提取到EtOAc(2×400mL)中，干燥(MgSO4)合并的有机物，浓缩，得到黄色固体(7-溴-5-氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402364
-4-甲醛)。将该固体溶于DMF(50mL)中，依次用K2CO3(7g；51mmol)、巯基乙酸乙酯(5.5mL；50mmol)处理。在70℃加热反应混合物4小时，接着将其冷却，并倒入较好搅拌的冰/水(500ml)中。过滤收集得到的固体，干燥，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯类白色固体(13.69g；95％)。δH(400MHz，d6-DMSO)1.31(t，J＝7.2，3H)，3.23(t，J＝5.2，2H)，4.27-4.35(m，4H)，7.03(d，J＝8.8，1H)，7.42(dd，J＝8.8and 2.4，1H)，7.70(s，1H)，7.80(d，J＝2.4，1H)。
在室温下，向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯(4.24g；12mmol)的THF(40mL)搅拌悬浮液中加入NaOH(0.96g；24mmol)的水(20mL)溶液，而后加入EtOH(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时(现在是澄清溶液)，接着将其用2M HCl(20mL)淬灭，并用水(50mL)稀释。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸白色固体(3.64g；93％)。δH(400MHz，d6-DMSO)3.22(t，J＝5.2，2H)，4.31(t，J＝5.2，2H)，7.02(d，J＝8.4，1H)，7.43(dd，J＝8.4and 2.4，1H)，7.62(s，1H)，7.78(d，J＝2.4，1H)。
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯(7.43g；21mmol)和N2H4·H2O(5.1mL；105mmol)的EtOH搅拌溶液在回流温度下加热过夜(18小时)，并过滤收集得到的固体(3.68g)。通过用更多的N2H4·H2O(20mL)处理滤液，回流过夜，获得又一批中间体酰肼(2.88g)，获得9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰肼白色针晶(6.56g；92％)。在140℃，将中间体酰肼在微波中与p-TsOH(10mol％)和CH(OMe)3(每1g酰肼5ml)一起加热1小时(进行4批)。将批料合并，用MeOH稀释混合物，过滤，得到2-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，3，4]
Figure BPA00001263137402371
二唑浅黄色针晶(4.39g；65％)。δH(400MHz，CDCl3)3.30(t，J＝5.2，2H)，4.37(t，J＝5.2，2H)，6.96(d，J＝8.8，1H)，7.33(dd，J＝8.8and 2.4，1H)，7.61(s，1H)，7.84(d，J＝2.4，1H)，8.44(s，1H)。
将微波管中装入2-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，3，4]
Figure BPA00001263137402372
二唑(0.64g；1.83mmol)、2-氯-4-氟苯胺(0.44mL；3.68mmol)、TFA(0.27mL；3.63mmol)和甲苯(5mL)。将混合物在160℃用微波加热30分钟，用EtOAc(150ml)稀释，用饱和NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)有机层，浓缩，用ISCO纯化，得到267乳色固体(0.59g；68％)。δH(400MHz，CDCl3)3.14(t，J＝5.2，2H)，4.29(t，J＝5.2，2H)，6.91(d，J＝8.4，1H)，6.93(s，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.65(d，J＝2.4，1H)，8.22(s，1H)。[M+H]+：478
实施例178：2-(2-氨基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-甲酰胺268
按照实施例47，2-(2-氨基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402383
-8-甲酸和氯化铵与HATU和DIPEA在DMF中偶合，得到268。
实施例179：3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402384
-2-基)-4-乙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮269
Figure BPA00001263137402385
按照实施例44的方法，3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402386
-2-基)-4-乙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到269。MS：(ESI+)380.2
实施例180：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402387
-8-甲酰胺270
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402388
-8-羰基氯和氯化铵得到270。(ESI)423.1。
实施例181：4-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402389
-2- 基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺271
通过2-氯苯基乙酸与8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402392
-2-甲酸甲酯的反应，制备1-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮(1.0g，2.3mmol)。在100mL圆底烧瓶中，将1-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402394
-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮的乙酸乙酯(60mL)溶液用一份溴化铜(II)(1.3g，5.8mmol)处理。加入乙酸(2mL)，并密封烧瓶，在85℃加热。8小时后，将反应除去加热，并放置过夜。将反应混合物浓缩至干，并用100mL二乙醚稀释，通过硅藻土过滤(醚洗涤)。使洗脱液再通过相同的硅藻土垫过滤，浓缩，得到2-溴-1-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402395
-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮粗品固体，其不用纯化就可以使用。
Figure BPA00001263137402396
将2-溴-1-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402397
-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮(大约2.3mmol)悬浮在丙酮(15mL，0.20mol)中，并用硫脲(0.26g，0.0034mol；)处理。将混合物密封，并在80℃下加热3小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，悬浮在水中，并过滤收集固体。将固体用水冲洗，得到953mg 271浅黄色固体。1H NMR(dmso-d6，500MHz)δ7.64(m，1H)，7.53(m，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(m，1H)，7.17(m，1H)，6.47(s，1H)，4.19(t，2H)，2.95(t，2H)。MS(ESI)491.0
实施例182：3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402398
-2- 基)-4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑272
在密封的容器中将粗品8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402401
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(150mg)溶液与原乙酸三乙酯在90℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，浓缩，得到粗品残余物，将其通过快速柱色谱(10-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到272。1H NMR(dmso-d6，400MHz)δ7.86(m，2H)，7.48(m，1H)，7.69(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.57(s，1H)，4.22(t，2H)，3.00(t，2H)，2.18(s，3H)。MS(ESI)474.0
实施例183：3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2- 基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑273
在密封的容器中，在90℃，将粗品8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(150mg)溶液与原甲酸甲酯一起加热3小时。将混合物冷却至室温，浓缩，得到粗品残余物，将其通过快速柱色谱(10-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到273。1H NMR(dmso-d6，400MHz)δ8.89(s，1H)，7.84(m，2H)，7.75(m，1H)，7.66(m，1H)，7.46(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.66(s，1H)，4.23(t，2H)，3.02(t，2H)。MS(ESI)460.0
实施例184：2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂 -8-甲酰胺274
Figure BPA00001263137402405
按照实施例47，2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402406
-8-甲酸和氯化铵用HATU和DIPEA在DMF中偶合，得到274。
实施例185：2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402407
-8-腈275
按照实施例53的方法，由3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402408
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑和CuCN，得到275。MS：(ESI+)404.1
实施例186：3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402411
-2- 基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑276
向1-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402413
-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酮(500mg，1.15mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1.22mL)。将整个容器密封，并在90℃加热过夜，冷却至室温，浓缩。获得的化合物1-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402414
-2-基)-2-(2-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮粗品可以不用纯化就可以在随后的反应中使用。
Figure BPA00001263137402415
将粗品1-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402416
-2-基)-2-(2-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮悬浮在甲醇(5mL)中，并用肼(大约1mL)处理。2小时后，浓缩混合物，并通过快速柱色谱纯化残余物，得到276无色固体(527mg)。MS(ESI)：459.0
实施例187：3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402417
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮277
Figure BPA00001263137402421
按照实施例44的方法，3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402422
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到277。MS：(ESI+)462.1
实施例188：2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-腈278
按照实施例53的方法，由(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402424
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮和CuCN得到278。MS：(ESI+)421.1
实施例189：3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402425
-2- 基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮279
向粗品8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402426
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(大约1.15mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入羰基二咪唑(373mg，2.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物，直到通过LCMS判断反应完成为止。加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩，用快速柱色谱纯化残余物(10-100％乙酸乙酯/己烷)，得到279无色固体(308mg)。1H NMR(dmso-d6，400MHz)δ12.32(s，1H)，7.75-7.59(m，4H)，7.42(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.53(s，1H)，4.21(t，2H)，2.97(t，2H)。MS(ESI)476.0。
实施例190：5-(2-氯苯基)-4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402427
-2-基)噻唑-2-胺280
Figure BPA00001263137402431
将粗品2-溴-2-(2-氯苯基)-1-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402432
-2-基)乙酮(0.21mmol)的2mL丙酮溶液用硫脲(48mg)处理，并将得到的悬浮液在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。用反相HPLC纯化粗品残余物，得到280无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65(m，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.29(br s，2H)，7.14(m，1H)，7.02(m，1H)，6.45(s，1H)，4.17(t，2H)，2.95(t，2H)。MS：(ESI+)411.1
实施例191：2-(4-(2-氯-4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402433
-9-甲酰胺281
向2-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-腈(90mg；0.21mmol)的DMSO(3mL)和MeOH(5mL)搅拌溶液中加入K2CO3(36mg；0.26mmol)，然后加入H2O2(30μl的30％水溶液)。在室温下搅拌反应混合物过夜(16小时)，接着在旋转蒸发器上除去甲醇，并用水(40ml)稀释残余物。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥，得到281白色固体(82mg；89％)。δH(400MHz，CDCl3)3.15(t，J＝5.2，2H)，4.34(t，J＝5.2，2H)，5.50-6.30(br s，2H)，6.88(s，1H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.42-7.63(m，3H)，8.06(d，J＝2.0，1H)，8.22(s，1H)。[M+H]+：441
实施例192：5-(2-氯苯基)-4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-基)嘧啶-2-胺282
Figure BPA00001263137402435
向粗品2-(2-氯苯基)-1-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402441
-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(大约0.22mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入碳酸钾(87mg，0.63mmol)，而后加入盐酸胍(40mg，0.42mmol)。将全部物料密封，并在90℃加热8小时，冷却至室温，浓缩。将残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。用反相HPLC纯化合并的有机物，得到282。MS(ESI)406.2
实施例193：4-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402442
-2-基)-1H-吡唑283
用肼/甲醇处理2-(2-氯苯基)-1-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402443
-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，得到283。MS(ESI)379.1
实施例194：4-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮284
Figure BPA00001263137402445
使用与实施例196和189所描述的那些方法相似的方法，由N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402446
-2-甲酰胺起始制备，得到284。MS(ESI)396.1
实施例195：2-(1-(2-氯苯基)-1H-四唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402447
-8-甲酰胺285
使用与实施例205和53相似的方法，将8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402448
-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-四唑286转变为285。MS：(ESI+)424.0
实施例196：5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402449
-2- 基)-1-(2-氯苯基)-1H-四唑286
向8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402452
-2-甲酰胺的无水1，4-二
Figure BPA00001263137402453
烷溶液中加入Lawesson′s试剂。将50mL圆底烧瓶密封，并在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，得到粗品硫代酰胺。将由此获得的亮黄色粗品固体接纳在甲醇和二氯甲烷中，并用肼处理。用LCMS监控反应进度。一旦反应完成，用饱和碳酸氢钠稀释混合物，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402454
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)黄色固体。
Figure BPA00001263137402455
在0℃，将粗品8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402456
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(150mg，0.334mmol)的乙酸(0.5mL)溶液用亚硝酸钠(115mg，1.6mmol)的水溶液(0.5mL)处理。30分钟后，加入额外的50mg亚硝酸钠。10分钟后，加入3mL 10％氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，用硫酸钠干燥有机物，浓缩。用快速柱色谱将粗品残余物纯化，得到286无色固体(111mg)。1H NMR(dmso-d6，400MHz)δ8.00(m，1H)，7.98(m，1H)，7.85(m，1H)，7.56(m，1H)，7.46(m，1H)，7.26(m，2H)，7.13(m，1H)，4.27(t，2H)，3.11(t，2H)。MS(ESI)461.1
实施例197：5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2- 基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺287
在室温下，将粗品8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402461
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(195，0.434)的甲醇(5mL)溶液用溴化氰(115mg，1.1mmol)的甲醇(1mL)溶液处理。密封反应容器，在45℃加热2小时，冷却至室温，通过加入饱和碳酸氢钠来猝灭，用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥合并的有机物，浓缩，用快速柱色谱纯化残余物(1-10％MeOH/二氯甲烷)，得到287(43mg，21％产率)。MS(ESI)：475.0
实施例198：N2-(2，4-二氯苯基)-N2，N9，N9-三甲基-4，5-二氢苯并 [b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402462
-2，9-二甲酰胺288
用常规酰胺偶合方法，使2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和盐酸二甲胺盐反应，得到288。NMR：(CDCl3)：2.73-3.04(6H，br m)，2.95-3.00(2H，m)，3.29(3H，s，Me)，4.17-4.20(2H，m)，6.79(1H，s，Ar)，6.93(1H，d，J 8.3，Ar)，7.19-7.29(3H，m，Ar)和7.47-7.48(2H，m，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝475.04
实施例199：3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402463
-2- 基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑289
将装入2-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，3，4]
Figure BPA00001263137402464
二唑(200mg；0.57mmol)、2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.12mL；0.86mmol)、TFA(64μl；0.86mmol)和甲苯(1.5mL)的微波管在160℃微波加热30分钟。用DIPEA(0.2ml)碱化反应混合物，真空除去挥发物，用制备LCMS纯化残余物，得到289白色固体(109mg；36％)。δH(400MHz，CDCl3)3.13(t，J＝5.2，2H)，4.29(t，J＝5.2，2H)，6.89-6.93(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.80-7.83(m，1H)，7.98(s，1H)，8.26(s，1H)。[M+H]+：527
实施例200：N-(2-氯-4-氟苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402465
-2-甲酰胺290
使用标准酰胺偶合条件制备化合物290，得到白色固体(198mg，82％)。δH(400MHz，CDCl3)3.11(t，2H)，3.39(s，3H)，4.31(t，2H)，6.93(s，1H)，7.06(d，1H)，7.13(m，1H)，7.32(dd，1H)，7.39(m，1H)，7.44(dd，1H)，7.77(s，1H)。[M+H]+(453.97)。
实施例201：9-氰基-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺291
使用标准酰胺偶合条件制备化合物291，得到白色固体(151mg，65％)。δH(400MHz，CDCl3)3.11(t，2H)，3.42(s，3H)，4.32(t，2H)，6.94(s，1H)，7.00(t，2H)，7.07(d，1H)，7.33(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.78(s，1H)。[M+H]+(438.05)。
实施例202：4-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑292
实施例203：3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402473
-2- 基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑293
向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(先前描述的，396mg)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入草酰氯(0.18mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。～1小时后，真空浓缩反应混合物，并向其中加入氨/甲醇(7N，10ml)。搅拌过夜后，加入水，并过滤收集9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰胺(340mg)。
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰胺(340mg)、二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3ml)和甲苯(2.5ml)的混合物加热至100℃，保持16小时。然后真空浓缩溶剂，并溶于乙酸(3ml)和水(0.3mL)中，向其中加入2，4-二氟苯基盐酸肼(265mg)。将反应混合物加热至100℃，保持3小时。然后将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，用碳酸钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。使用快速色谱纯化，得到293。NMR：(CDCl3)：3.15(2H，t)，4.31(2H，t)，6.82(1H，d)，6.86(1H，s)，7.08-7.13(2H，m)，一个质子在氯仿峰下，7.72(1H，s)，8.10(1H，s)
实施例204：5-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402474
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑294
实施例205：2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-甲酰胺295
将2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402476
-8-腈278的DMSO溶液用碳酸钾处理，并将得到的黄色悬浮液冷却至0℃。用过氧化氢(30％wt，在水中)逐滴处理反应混合物。将全部溶液加热至室温，并用饱和NaHSO3淬灭反应。用乙酸乙酯提取，浓缩，得到残余物，将其用反相HPLC纯化，得到295无色固体。
实施例206：N-(2-氨乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3- 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402481
-8-甲酰胺296
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402482
-8-羰基氯和1，2-二氨基乙烷得到296。MS(ESI)465.9
实施例207：8-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊 环-2-甲酸(2-氯-(4-甲基氨基甲酰基)苯基)-甲基-酰胺297
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-甲基-酰胺111(100mg)的DMF(6mL)溶液中加入氰化铜(18mg)，并在110℃加热反应混合物过夜。然后冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，使用制备LCMS纯化残余物，得到297。(400MHz，CDCl3)，3.00(3H，d，J 4.9，NMe)，3.27-3.29(2H，m)，3.38(3H，s，Me)，4.20-4.24(2H，m)，5.92-5.94(1H，m，NH)，7.01-7.07(2H，m，Ar)，7.14(1H，s，Ar)，7.37(1H，d，J 8.1，Ar)，7.67-7.70(1H，m，Ar)和7.84(1H，d，J 1.8，Ar)
实施例208：N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-9-氰基-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402483
-2-甲酰胺298
Figure BPA00001263137402484
向9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(300mg)的甲苯(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(2mL)，并将反应在80℃加热2小时。冷却至室温后，真空浓缩溶剂，将残余物再溶解在乙腈(10mL)中。加入碳酸钾(306mg)和实施例21的3-氯-N-甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(263mg)，并在室温下搅拌反应16小时。加入水(20mL)，并将产物提取到乙酸乙酯(2x20mL)中。将有机物干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到298。NMR：(CDCl3)：2.95-2.98(5H，m)，3.31(3H，s，Me)，4.19-4.21(2H，m)，6.10(1H，s，NH)，.76(1H，s，Ar)，6.96(1H，d，J 8.4，Ar)，7.31-7.36(2H，m，Ar)，7.64-7.67(2H，m，Ar)和7.87(1H，d，J 1.8，Ar)。MS：(ESI+)MH+451.25
实施例209：8-甲基氨基甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂- 苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-(4-甲基氨基甲酰基)苯基)-甲基-酰胺299
使8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-甲基-酰胺111(60mg)、六羰基钼(31mg)、Hermann′s催化剂(22mg)、甲胺(2.0M溶液，在THF中，0.20mL)和二氮杂双环十一烷(DBU，8.8μl)的混合物在微波中、在150℃反应20分钟。然后冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，使用快速色谱纯化残余物，得到299。(400MHz，CDCl3)：2.92(3H，d，J 4.8)，2.98(3H，d，J 4.8)，3.24-3.26(2H，m)，3.38(3H，s，Me)，4.18-4.21(2H，m)，6.12(2H，s，NH)，7.04-7.10(2H，m，Ar)，7.19(1H，s，Ar)，7.36(1H，d，J 8.1，Ar)，7.62-7.64(1H，m，Ar)和7.83(1H，d，J1.9，Ar)
实施例210：N2-(2-氯苯基)-N9-乙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402491
-2，9-二甲酰胺300
Figure BPA00001263137402492
在室温下，将N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，9-二甲酰胺119(70mg)、TFA(37.5μL)、三乙硅烷(80μL)和乙醛(28μL)的混合物在无水MeCN(Dube等人(1999)Tet.Letters40(12)：2295-2298)中搅拌过夜，然后真空浓缩。在二氧化硅上纯化，得到300。NMR：(CDCl3δ7.19ppm)：1.21(t，3H，CH3，J＝7.28Hz)，2.93(t，2H，CH2，J＝5.07Hz)，3.32(s，3H，CH3)，3.43(m，2H，CH2)，4.17(t，2H，CH2，J＝5.10Hz)，5.94(m，H，NH)，6.59(s，H，ArH)，6.91(d，H，ArH，J＝8.41Hz)，7.29-7.36(m，3H，3xArH)，7.44-7.47(m，2H，2xArH)，7.81(m，H，ArH)。MS：(ESI+)MH+482.15
实施例211：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-(吡啶-2-基氨基)丙酰 胺)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402501
-2-甲酰胺301
用常规酰胺偶合方法，2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和1-丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，得到4-{2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
向4-{2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的THF溶液中加入盐酸(2eq的2M二乙醚溶液)，并将反应在室温下搅拌16小时。然后将混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，并提取到乙酸乙酯中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到标题化合物。NMR：(CDCl3)：2.72-2.95(4H，br m)，2.98-3.01(2H，m)，3.29(3H，s，Me)，3.38-3.75(4H，br m)，4.17-4.20(2H，m)，6.81(1H，s，Ar)，6.94(1H，d，J8.3，Ar)，7.16(1H，dd，J 8.9and 1.3，Ar)，7.23(1H，d，J 8.5，Ar)，7.28(1H，dd，J 8.4and 2.1，Ar)，7.44(1H，s，Ar)和7.58(1H，d，J 2.2，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝557.13
实施例212N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402502
-8-甲酰胺302
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402503
-8-羰基氯和N-(2-氨乙基)乙酰胺得到302。MS(ESI)508.1
实施例2132-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-吗啉基乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402504
-8-甲酰胺303
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402505
-8-羰基氯和2-吗啉基乙胺得到303。MS(ESI)536.2
实施例2142-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402506
-8-甲酰胺304
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402507
-8-羰基氯和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺得到304。MS(ESI)494.2
实施例2152-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402508
-8-甲酰胺305
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402511
-8-羰基氯和2-氨基-1，3-丙二醇得到305。MS(ESI)497.3
实施例216N2-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402512
-2，9-二甲酰胺306
在0℃下，向N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402513
-2-甲酰胺298(100mg)和碳酸钾(37mg)的DMSO(3mL)溶液中加入过氧化氢(30ul 33％水溶液)。将反应在室温下搅拌16小时。然后加入水，过滤收集得到的固体，空气干燥，得到306。NMR：(DMSO)：2.81(3H，d，J 4.5，Me)，2.91-2.93(2H，m)，3.68(3H，s，Me)，4.19-4.22(2H，m)，6.41(1H，s，NH)，7.03(1H，d，J8.4，Ar)，7.35(1H，s)，7.71-7.77(2H，m，Ar)，7.92(1H，dd，J 8.3and 2.0，Ar)，8.03-8.05(3H，m)和8.65-8.67(1H，m)。MS：(ESI+)MH+469.35
实施例2175-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402514
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺307
按照实施例93的方法，5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402515
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑偶合，得到307。MS(ESI)461.1
实施例2185-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402516
-9-基)-2-乙酰氨基吡啶308
在1mL乙酸酐中将5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402517
-9-基)吡啶-2-胺142(60mg，0.2mmol)在85℃下加热60分钟。然后将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀，用冷的乙醇洗涤，高真空干燥，得到308(44mg，60％)。MS：(ESI+)338.1
实施例219：N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(3-羟 甲基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402518
)-9-甲酰胺309
向5-羟基-烟酸甲酯(2.50g，16.3mmol)的四氢呋喃(50.0mL，616mmol)/水(50.0mL，2780mmol)溶液中加入碳酸钠(5.19g，49.0mmol)和碘(10.4g，40.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。分离包含产物的水层，并用己烷洗涤。用HCl将有机层中和至pH7，用EtOAc提取4次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱纯化粗品(EtOAc/DCM)(在40％EtOAc时洗脱出)，得到5-羟基-6-碘代烟酸甲酯(81.2％)。MS：(ESI+)280.0
Figure BPA00001263137402521
向包含5-羟基-6-碘代烟酸酯(3.70g，13.3mmol；)、2-(3-噻吩基)乙醇(1.90mL，17.2mmol)和三苯基膦(4.52g，17.2mmol；)的四氢呋喃(73.3mL，903mmol；)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(3.39mL，17.2mmol；)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，用快速色谱纯化(EtOAc/己烷(0-100％))(在30％时洗脱出)，得到6-碘代-5-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)烟酸甲酯(93.2％产率)。MS：(ESI+)390.1
Figure BPA00001263137402522
向6-碘代-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-烟酸甲基酯(4.40g，11.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(176mL，2270mmol)溶液中加入碳酸钾(9.37g，67.8mmol)、三苯基膦(1.19g，4.52mmol)和乙酸钯(508mg，2.26mmol)。在90℃搅拌反应混合物8小时。用MeOH稀释反应混合物，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液。用快速色谱纯化粗品(EtOAc/己烷(0-100％))(在30％时洗脱出产物)，得到3-甲基羧基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂(52.8％)。MS：(ESI+)262.0
Figure BPA00001263137402531
在0℃，向1.00M二异丁基氢化铝的甲苯(4.02mL)溶液中加入3-甲基羧基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402532
(0.420g，1.61mmol)的甲苯(17.8mL，167mmol)(溶液)。在0℃搅拌反应混合物2小时。用EtOAc稀释反应，然后用1M HCl淬灭。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到3-羟甲基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402533
将其溶于三乙胺(0.336mL，2.41mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10.5mL，136mmol)中。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.291g，1.93mmol)。在室温下搅拌反应20分钟。用EtOAc稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩，得到3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402534
在0℃将其溶于DCM/乙酸中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(315mg，1.77mmol)。在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应，用快速色谱纯化(EtOAc/己烷)(在10％时洗脱出)，得到3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-9-溴-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402535
(61.3％产率)。MS：(ESI+)426.1
Figure BPA00001263137402536
在-78℃，向3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-9-溴-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402537
(0.0500g，0.117mmol；)的四氢呋喃(1.78mL，22.0mmol)溶液中逐滴加入1.60M的正丁基锂/己烷(0.0806mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃，将氯甲酸乙酯(0.0336mL，0.352mmol；)加入到混合物中，然后搅拌2小时。用饱和NaHCO3淬灭反应混合物，然后用EtOAc提取(2x)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。用快速色谱纯化粗品(0-50％EtOAc/己烷)(在15％时洗脱出)，得到3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-9-乙基羧基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂(36％产率)。MS：(ESI+)420.1
Figure BPA00001263137402542
向3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-9-乙基羧基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402543
(0.100g，0.238mmol)的四氢呋喃(0.715mL，8.82mmol)和水(0.715mL，39.7mmol)溶液中加入1.00M氢氧化锂水溶液(0.715mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，用1MHCl酸化残余物，然后用EtOAc提取(3X)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩，得到3-叔丁基二甲基硅氧基甲基-9-羧基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402544
向其中加入5ml DCM、三乙胺(0.166mL，1.19mmol)和乙酸酐(0.112mL，1.19mmol)。在室温下搅拌反应1小时。用NaHCO3淬灭反应，用EtOAc洗涤。用1M HCl酸化有机层，用EtOAc提取(3X)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩，得到3-乙酰氧基甲基-9-羧基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402545
将其溶于5mL DCM中。加入2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(DCM，0.357mL)和1滴DMF。在室温下搅拌反应2小时。浓缩反应，得到3-乙酰氧基甲基-9-氯代羰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402546
将其溶于5mL乙腈中。加入3-氯-N，N-二甲基-4-(甲基氨基)苯甲酰胺(0.101g，0.477mmol；)和碳酸氢钠(0.040g，0.47mmol)。在室温下搅拌反应过夜。用水猝灭反应，用乙酸乙酯提取三次，浓缩。用快速色谱纯化粗品(50-100％EtOAc/己烷)(在100％EtOAc时洗脱出产物，在75％EtOAc时sm)，得到N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(3-乙酰氧基甲基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402547
)-9-甲酰胺(41％)。MS：(ESI+)514.3
向N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(3-乙酰氧基甲基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂)-9-甲酰胺(0.050g，0.097mmol；)的四氢呋喃(2.28mL，28.0mmol)和水(2.28mL，126mmol)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.0163g，0.389mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩，用1M HCl酸化，然后用DCM提取(3X)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。用快速色谱纯化粗品(EtOAc/己烷(0-100％))，(在80％时洗脱出)，得到309(87％)。MS：(ESI+)472.1
实施例220：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402552
-2-甲酰胺310
按照实施例93的方法，使8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402553
-2-甲酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑偶合，得到310。MS(ESI)436.1
实施例221：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-((R)-2-羟基 丙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402554
-8-甲酰胺311
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402555
-8-羰基氯和(R)-1-氨基丙-2-醇得到311。MS(ESI)481.3
实施例222：2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-羟乙 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402556
-8-甲酰胺312
由2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402557
-8-羰基氯和2-氨基乙醇得到312。MS(ESI)467.3
实施例223：4-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-基)-4H-1，2，4-三唑313
使用5％Pd/碳，在乙醇中，在1大气压的氢气条件下，将3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402559
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑氢化，过滤、浓缩并用反相HPLC纯化后，得到313。MS(ESI)380.1
实施例224：8-溴-2-[4-(2-氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢 -6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环314
向实施例21的8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯(518mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢氧化钠(117mg)水溶液(2mL)。还加入甲醇(5mL)，以便帮助溶解。2小时后，用HCl(2M)酸化反应混合物，然后用二氯甲烷提取反应混合物，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸。
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(396mg)的无水二氯甲烷(20mL)悬浮液中加入草酰氯(180μl)和DMF(1滴)。3小时后，真空除去溶剂，并向残余物中加入乙腈(20mL)、2-氯苯胺(140μl)和碳酸氢钠(111mg)。3小时后，将水加入到反应混合物中，过滤收集得到的沉淀，得到8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺(467mg)。
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺(260mg)、Lawesson′s试剂(193mg)和甲苯(10mL)的混合物加热至回流。5小时后，冷却反应混合物，过滤收集沉淀，得到相应的硫代酰胺，8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-硫代羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(160mg)。
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-硫代羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(160mg)、甲醇(10mL)和水合肼(170μl)的混合物加热至回流，保持6小时。然后冷却反应混合物，过滤收集固体。将该固体(144mg)和原甲酸三乙酯(5ml)的混合物加热至90℃，保持2小时，而后加热至130℃，保持2小时。然后冷却反应混合物，真空除去溶剂，使用快速色谱法纯化残余物，得到314(55mg)。NMR：(CDCl3)：3.32(2H，t)，4.36(2H，t)，6.96(1H，dd)，7.11-7.16(2H，m)，7.49-7.68(4H，m)，8.30(1H，s)。MS：(ESI+)MH+461
实施例225：N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-氨基-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402561
-2)-甲酰胺315
将间氯过苯甲酸(1.55g，6.29mmol)分批地加入到1.0g(3.02mmol)3-碘代-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶的150mL二氯甲烷溶液中。搅拌混合物18小时，然后与100ml 1M碳酸钠水溶液混合。分离有机层，用10ml二氯甲烷提取含水层2次。用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。真空浓缩溶液，得到3-碘代-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶1-氧化物(1.01g，92％)。MS：(ESI+)348.0
在0℃，将对甲苯磺酸的酸酐(1.47g，4.49mmol)的15mL氯仿溶液逐滴加入到0.78g(2.25mmol)3-碘代-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶1-氧化物和1.18mL(11.2mmol)叔丁胺在15mL氯仿中的搅拌混合物中。30分钟后，加入同样数量的对甲苯磺酸酐，重复加入叔丁胺，以便完成反应。浓缩反应混合物，并在100ml二乙醚和1M碳酸钠水溶液之间分配。用50ml二乙醚再次提取水层，用水、盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-叔丁基-5-碘代-4-(2-(2噻吩-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.473g，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.28(dd，J＝3.0，4.8，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝4.9，1H)，5.85(s，1H)，4.44(s，1H)，4.15(t，J＝6.5，2H)，3.18(t，J＝6.5，2H)，1.39(s，9H)。MS：(ESI+)403.2
按照反应路线4，在乙酸钯(II)和三苯基膦的存在下，将N-叔丁基-5-碘代-4-(2-(噻吩-3-基)乙氧基)吡啶-2-胺环化，得到N-叔丁基-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402573
-8-胺(42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.04(d，J＝5.2，1H)，6.81(d，J＝5.2，1H)，6.07(s，1H)，4.59(s，1H)，4.35-4.29(m，2H)，3.21-3.07(m，2H)，1.42(s，9H)。MS：(ESI+)275.1
Figure BPA00001263137402581
在80℃，将N-叔丁基-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402582
-8-胺(115mg，0.42mmol)和二碳酸二叔丁基酯(275mg，1.26mmol)在3mL叔丁醇中的混合物加热4小时。真空浓缩混合物，用快速色谱纯化残余物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到叔丁基(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402583
-8-基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.26(s，1H)，7.23(d，J＝5.1，1H)，6.90(d，J＝5.2，1H)，6.69(s，1H)，4.39(t，J＝4.8，2H)，3.25(t，J＝4.8，2H)，1.40(s，9H)，1.37(s，9H)。MS：(ESI+)375.4
Figure BPA00001263137402584
将N-溴代琥珀酰亚胺(59mg，0.33mmol)的1mL二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到叔丁基(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402585
-8-基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg，0.32mmol)的2mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中。搅拌反应混合物18小时，真空浓缩，并在水和乙酸乙酯之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-溴-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402586
-8-基(叔丁基)氨基甲酸叔丁基酯，其不用进一步纯化就可以用于下一步。MS：(ESI+)453.2
Figure BPA00001263137402587
按照反应路线4，2-溴-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402591
-8-基(叔丁基)氨基甲酸叔丁基酯和2-氯苯基异氰酸酯反应，得到叔丁基(2-(2-氯苯基氨基甲酰基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-基)氨基甲酸叔丁基酯(61％)。MS：(ESI+)528-2
Figure BPA00001263137402593
按照反应路线4，叔丁基(2-(2-氯苯基氨基甲酰基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402594
-8-基)氨基甲酸叔丁基酯、甲基碘和氢化钠反应，得到叔丁基(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-基)氨基甲酸叔丁基酯(78％)。MS：(ESI+)542.3
将0.10g(0.185mmol)叔丁基(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-基)氨基甲酸叔丁基酯的3mL三氟乙酸溶液在室温下搅拌30分钟，而后在70℃加热45分钟。真空浓缩混合物，用乙醚研磨残余物，滤出沉淀，用乙醚洗涤。通过在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，将得到的三氟乙酸盐转变为游离碱。用水、盐水洗涤乙酸乙酯提取物，用硫酸钠干燥，浓缩，得到315(46mg，63％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.01(s，1H)，7.67(d，J＝9.4，1H)，7.63(d，J＝8.6，1H)，7.56-7.48(m，2H)，6.47(s，1H)，6.21(s，2H)，5.94(s，1H)，4.14(s，2H)，3.26(s，3H)，2.87(s，2H)。MS：(ESI+)386.1
实施例226：N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-乙酰胺基-4，5-二氢吡啶并 -[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2)-甲酰胺316
在75℃，将N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-氨基-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402598
-2)-甲酰胺315(18mg，0.047mmol)在3mL乙酸酐中的混合物加热45分钟。真空浓缩混合物，将残余物再溶解在3ml甲醇中，并与0.3ml 28％氨水混合。在5分钟内，将混合物倾倒在5ml水中，并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到316(13mg，65％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.59(s，1H)，8.35(s，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.58-7.49(m，2H)，6.42(s，1H)，4.25(s，2H)，3.27(s，3H)，2.93(s，2H)，2.08(s，3H)。MS：(ESI+)428.1
实施例227：N-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二 氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402601
-2-甲酰胺317
Figure BPA00001263137402602
在室温下，以份额方式向预先用1M六甲基二硅胺钠的THF(3.46ml)溶液处理的3-氯-4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙胺基)苯甲酸甲酯(1.3g 3.78mmol)的四氢呋喃(12.2mL)溶液中加入4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402603
-2-羰基氯(1.00g，3.79mmol)。在氮气氛围中，在室温下搅拌反应混合物1小时。真空浓缩反应混合物，将残余物接纳在乙酸乙酯中，用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到1.37克粗品4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402604
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲酯。MS：(ESI+)＝572.1
Figure BPA00001263137402605
将4-(N-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402611
-2-甲酰氨基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.37克，2.39mmol)和氢氧化锂(0.229g，0.68mmol)的5mL水和20mL THF溶液在室温下搅拌，得到预期的羧酸，用LC/MS确定(59025-71)。除去反应混合物中的THF，并用水稀释，用浓HCl酸化。用乙酸乙酯提取水溶液，用水洗涤有机物，用盐水洗涤，真空浓缩，得到固体。将固体物质接纳在20mL THF中，加入乙酸(0.135mL，2.4mmol)。接下来，通过注射器将1M TBAF/THF(溶液)加入到反应混合物中，在室温下将溶液搅拌过夜。然后用大量乙酸乙酯稀释反应混合物。用水、然后盐水洗涤此溶液，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到固体。用MPLC纯化粗品(在120g二氧化硅柱上)，用20-90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1克3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402612
-2-甲酰氨基)苯甲酸。产率＝理论值的90％。MS：(ESI+)＝443.1
向3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402613
-2-甲酰氨基)苯甲酸(0.100g，0.225mmol)的1mL THF溶液中加入HATU(0.094g，0.248mmol)和DIEA(0.078mL，0.450mmol)(以整体形式加入)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。接下来，将哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.12g，0.22mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物接纳在大量的乙酸乙酯中，用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。然后真空浓缩有机物，得到固体残余物，将其用RP-HPLC纯化，得到4-(3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402614
-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
在室温下，将4-(3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402615
-2-甲酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.04g，0.6mmol)的0.500mL DCM溶液用TFA(0.1g，1mmol)处理，用TLC监控起始原料的损耗。1小时后，反应完成。真空浓缩反应混合物，得到317固体，用RP-HPLC纯化，产率＝理论值的22％。MS：(ESI+)＝512.5
实施例228：N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402616
-2-甲酰胺318
按照实施例93的方法，8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402617
-2-甲酰胺与5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑偶合，得到318。MS(ESI)450.1
实施例229：5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402621
-9-基) 吡啶-2-甲胺319
将80mg(0.3mmol)9-溴-6，7-二氢-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402622
78.3(0.34mmol)2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯和10mg(0.014mmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)在0.35mL(0.35mmol)1M碳酸钠水溶液和4mL乙腈中的混合物脱气，并在200Wt微波中、在140℃加热30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在4g二氧化硅柱上纯化残余物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402623
-9-基)吡啶-2-腈。产率27mg(30％)。MS：(ESI+)306.1
将25mg(0.082mmol)5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)吡啶-2-腈的3mL乙酸和3mL四氢呋喃溶液用40mg的5％钯/炭氢化4小时。滤出催化剂，并真空浓缩母液。用乙醚研磨残余物，得到沉淀，收集，真空干燥，得到319。产率24mg(79％)。MS：(ESI+)310.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，8.25(dd，J＝4.4，1.1，1H)，8.06(dd，J＝8.1，1.9，1H)，7.50(d，J＝9.9，2H)，7.42(dd，J＝8.1，1.1，1H)，7.23(dd，J＝8.1，4.5，1H)，4.35(t，J＝4.6，1H)，3.86(s，2H)，3.24(t，J＝4.6，2H)。
实施例230：3-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402625
-2- 基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑320
Figure BPA00001263137402626
按照反应路线4，2-溴-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402627
和2-氯苯基异硫氰酸酯反应，得到N-(2-氯苯基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402628
-2-硫代甲酰胺(carbothioamide)(66％)。MS：(ESI+)357.0
Figure BPA00001263137402631
将肼(0.32mL，10mmol)加入到N-(2-氯苯基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402632
-2-硫代甲酰胺(carbothioamide)(90mg，0.2mmol)的3mL甲醇悬浮液中，并搅拌反应混合物24小时。过滤沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥，得到N-(2-氯苯基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402633
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(94mg，90％)。MS：(ESI+)＝371.1
将N-(2-氯苯基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402634
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(44mg，0.12mmol)和3mL原甲酸三乙酯的混合物在85℃加热4小时。将混合物真空浓缩，用二乙醚研磨。收集沉淀，用二乙醚洗涤，用快速色谱纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到320(17mg，38％)。MS：(ESI+)381.1
实施例231：3-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402635
-2- 基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮321
在65℃，将实施例230的N-(2-氯苯基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402636
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(42mg，0.11mmol)和92mg(0.57mmol)N，N-羰二咪唑在3mL二甲基甲酰胺中的混合物加热18小时。将混合物真空浓缩，用二乙醚研磨。收集沉淀，用乙醚洗涤，用快速色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到321(14mg，31％)。MS：(ESI+)397.0
实施例232：N-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402637
-2-甲酰胺322
向实施例227的3-氯-4-(N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰氨基)苯甲酸(0.08g，0.20mmol)的72mL THF溶液中以整体形式加入HATU(0.082g，0.22mmol)和DIEA(0.12mL，0.72mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。接下来，将氯化铵(0.12g，0.22mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物接纳在大量的乙酸乙酯中，用水、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。然后真空浓缩有机物，得到322固体残余物，用RP-HPLC纯化。产率＝理论值的25％。MS：(ESI+)＝442.1
实施例233：N2-(2，4-二氯苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402641
-2，8-二甲酰胺323
实施例234：4-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402642
-2- 基)-5-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑324
Figure BPA00001263137402643
将实施例72的2-溴-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402644
(140mg，0.5mmol)、1-氯-2-乙炔苯、18mg(0.025mmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)和1mL(7.17mmol)三乙胺在4mL乙腈中的混合物脱气。然后加入碘化铜(I)(2.4mg，0.012mmol)，并将混合物在85℃加热3小时。将混合物与20mL水混合，并用10ml乙酸乙酯提取两次。用1％氨水、水、盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥。真空浓缩溶液，用快速色谱纯化残余物，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-((2-氯苯基)乙炔基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402645
(137mg，81％)。MS：(ESI+)338.1
在90℃，将68mg(0.2mmol)2-((2-氯苯基)乙炔基)-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402646
和52mg(0.8mmol)叠氮化钠在4mL二甲亚砜中的混合物加热36小时。将水(20mL)加入到混合物中，用10mL乙酸乙酯提取6次。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用乙酸乙酯将粗品重结晶，得到324(14mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.24(d，J＝5.5，1H)，7.73-7.46(m，4H)，6.98(d，J＝5.5，1H)，6.77(s，1H)，4.31(t，J＝4.7，2H)，3.08(t，J＝4.7，2H)。MS：(ESI+)381.1
实施例235：2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402651
-8-腈325
Figure BPA00001263137402652
将8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402653
-2-甲酰胺悬浮在无水甲苯中，并用二甲基甲酰胺二甲缩醛处理反应混合物。将全部溶液在90℃加热大约8小时，冷却至室温，浓缩。1H NMR表明，粗品彻底地转化为预期的酰基脒中间体。将在乙酸和水中的(2-氯苯基)肼一次性加入到粗品残余物中。将全部物料密封，并在95℃加热，得到亮黄色悬浮液。经过8小时，LCMS表明形成大量产物。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，浓缩，用快速柱色谱纯化粗品残余物，得到5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402654
-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑。
Figure BPA00001263137402655
按照实施例53的方法，在DMF中，使5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402656
-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑与CuCN反应，用反相HPLC纯化后，得到325无色固体。MS：(ESI+)405.1
实施例236：4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-3-氮杂-苯并[e]甘菊环-2- 甲酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺326
Figure BPA00001263137402661
在0℃，向4-苯并二氢吡喃-4-酮(1eq，16.8mmol，2.5g)的无水二乙醚(70mL)溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚化物(1.1eq，18.6mmol，2.4mL)，而后逐滴加入2M TMS重氮甲烷/醚(1.1eq，18.6mmol，9.2mL)，并在0℃、在N2氛围中搅拌1小时。小心地加入饱和NaHCO3水溶液(100ml)，将反应物提取到二乙醚中，然后用水洗涤有机层，而后用MgSO4干燥，过滤，吸附到二氧化硅上。然后在ISCOcompanion系统上纯化粗品，运行梯度为0％乙酸乙酯/汽油至20％乙酸乙酯/汽油。得到2，3-二氢-5H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402662
-4-酮黄色油(1.15g，产率42％)。
Figure BPA00001263137402663
向2，3-二氢-5H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402664
-4-酮(1eq，1.6mmol，260mg，)的无水二乙醚(10ml)溶液中逐滴加入溴(1.1eq，1.76mmol，90ul)，并搅拌反应一小时。将反应物吸附到二氧化硅上，在ISCO companion上纯化，运行梯度为0％乙酸乙酯/汽油至15％乙酸乙酯/汽油，在9％乙酸乙酯时看到产物。得到5-溴-2，3-二氢-5H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402665
-4-酮油(270mg，产率70％)。
将5-溴-2，3-二氢-5H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402667
-4-酮(1eq，4.1mmol，1g)和硫代草氨酸乙酯(1.5eq，6.15mmol，818mg)的乙醇溶液回流16小时。将反应物冷却，并吸附到二氧化硅上，在ISCO companion上纯化，运行梯度为0％乙酸乙酯/汽油至40％乙酸乙酯/汽油，得到4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-3-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯油(530mg，产率47％)。
将4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-3-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯(1eq，1.9mmol，530mg)和氢氧化钠(5eq，9.6mmol，385mg)的THF(5mL)和水(5ml)溶液在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应，用水洗涤固体，得到4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-3-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(290mg，产率58％)。
向4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-3-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(1eq，0.38mmol，101mg)的无水DCM(3mL)悬浮液中加入1滴DMF，而后逐滴加入2M草酰氯/DCM(1.7eq，0.65mmol，330ul)。看到冒泡，在室温下搅拌反应40分钟，而后真空蒸发。将粗品溶于DCM(3mL)中，加入2-氯-N-甲基苯胺(2eq，0.76mmol，94ul)。在室温下搅拌反应16小时，并提取到DCM中，用K2CO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥有机层，过滤，在二氧化硅上纯化(ISCO，梯度0％乙酸乙酯/汽油至25％乙酸乙酯/汽油)，得到326白色固体(42mg，产率30％)。1H NMRDMSO，2.89-2.92(2H，m)，3.43(3H，s)，4.23(2H，br。m)，7.02(1H，d，J＝8.4)，7.08(1H，t，J＝7.6)，7.26(1H，t，J＝8)，7.38-7.41(2H，m)，7.48-7.51(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.4)。MS：(ESI+)：MH+371，纯度＞95％。
实施例237：N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[3，2-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402671
-2-甲酰胺327
在0℃，向4-苯并二氢吡喃-4-酮(9.54g，64.3mmol)的二乙醚溶液中慢慢地加入三氟化硼乙醚化物(16.3ml，128.6mmol)，而后逐滴加入2M TMSCHN2/二乙醚。在0℃搅拌混合物1小时，而后用饱和碳酸氢钠溶液和二乙醚稀释。干燥有机相，浓缩，在二氧化硅上纯化，得到2，3-二氢-5H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402672
-4-酮。
Figure BPA00001263137402681
在0℃，将三氯氧磷(1.4mL，15.2mmol)逐滴加入到无水DMF(5mL)中。30分钟后，逐滴加入2，3-二氢-5H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402682
-4-酮(980mg，6.04mmol)的无水DMF(5ml)溶液，并将其在室温下搅拌2天。然后将反应混合物加入到冰水中，使冰熔化，而后提取到乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，得到4-氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402683
-5-甲醛。
Figure BPA00001263137402684
在0℃，向4-氯-2，3-二氢-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402685
-5-甲醛(605mg，5.8mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入2-巯基乙酸乙酯(640μl，5.8mmol)和碳酸钾(800mg，5.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后在70℃搅拌2小时。冷却反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。在二氧化硅上纯化，得到4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯。
将4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯水解为其相应的羧酸，得到4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸，使其与2-氯-N-甲基苯胺偶合。在二氧化硅上纯化粗品，得到327。1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.12(2H，t)，3.33(3H，s)，4.22(2H，t)，9.91-6.96(2H，m)，7.05-7.09(1H，m)，7.19-7.24(1H，m)。7.31-7.36(3H，m)，7.45-7.49(1H，m)。MS：(ESI+)MH 370
实施例238：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402686
-8-甲酰胺328
Figure BPA00001263137402691
按照实施例47和235的方法，使2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402692
-8-甲酸与氯化铵、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到328无色固体。MS：(ESI+)425.0
实施例239：2-(4-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-4H-1，2，4-三唑 -3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-甲酰胺329
按照实施例47和235的方法，使2-(4-(4-羧基-2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402694
-8-甲酸与过量的甲胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到329无色固体。MS：(ESI+)494.1
实施例240：2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-甲酰胺330
按照实施例47和235的方法，使2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酸与甲胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到330无色固体。MS：(ESI+)453.0
实施例241：N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二 氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -8-甲酰胺 331
按照实施例47和235的方法，使2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402698
-8-甲酸与N-(2-氨乙基)乙酰胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到331无色固体。MS：(ESI+)524.0
实施例242：N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5- 二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402699
-8-甲酰 胺332
按照实施例47和235的方法，使2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402701
-8-甲酸与2-甲基丙烷-1，2-二胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到332无色固体。MS：(ESI+)510.0
实施例243：N8-(2-乙酰胺基乙基)-N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰 基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402702
-2，8-二甲酰胺 333
按照实施例47和235的方法，使2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402703
-8-甲酸与N-(2-氨乙基)乙酰胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到333无色固体。MS：(ESI+)569.1
实施例244：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-(2-(二甲 基氨基)乙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2，8-二甲 酰胺334
按照实施例47和235的方法，使2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402705
-8-甲酸与N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到334无色固体。MS：(ESI+)555.2
实施例245：5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402706
-9-基) 苯-2-甲胺335
Figure BPA00001263137402707
按照反应路线5，2-溴-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402708
和4-(N-Boc-氨甲基)-苯基硼酸反应，得到4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。MS：(ESI+)＝409.1。将盐酸/二
Figure BPA000012631374027010
烷(4mL，4N)加入到67mg(0.16mmol)4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA000012631374027011
-9-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯的6mL二氯甲烷溶液中，并搅拌混合物2小时。收集沉淀，用二氯甲烷和乙醚洗涤，真空干燥，得到335(34mg，55％)。MS：(ESI+)309.1。
实施例246：9-氰基-N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402711
-2-甲酰胺336
向9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DMF(1滴)和草酰氯(0.165mL)，将反应在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩溶剂，将残余物再溶解在乙腈(10ml)中。向此溶液中加入2，4-二氯-N-甲基苯胺(0.16mL)和碳酸钾(308mg)，将反应在室温下搅拌16小时。将混合物在水(40mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到336。(CDCl3)：3.11(2H，t)，3.39(3H，s)，4.32(2H，t)，6.91(1H，s)，7.07(1H，d)，7.32(1H，d)，7.37-7.44(2H，m)，7.58(1H，s)，7.79(1H，s)。MH+429∶431∶433(3∶2∶1)
实施例247：3-(8-(吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯 并[e]甘菊环-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑337
使用Suzuki偶合反应条件，使8-溴-2-[4-(2-氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环314的混合物与4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷反应，得到337。NMR：(CDCl3)：3.38(2H，t)，4.39(2H，t)，6.96(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.28(1H，d)，7.51-7.54(2H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.85(2H，s)，8.30(1H，s)。MS：(ESI+)MH+447
实施例248：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-(2-羟乙 基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402712
-2，8-二甲酰胺338
按照实施例47和235的方法，使2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402713
-8-甲酸与2-氨基乙醇、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC后，得到338无色固体。MS：(ESI+)528.0
实施例249：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-异丙基 -N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402714
-2，8-二甲酰胺339
按照实施例47和235的方法，使2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402715
-8-甲酸与异丙胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC之后，得到339无色固体。MS：(ESI+)526.1
实施例250：N8-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲 酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402721
-2，8-二甲酰 胺340
按照实施例47和235的方法，使2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402722
-8-甲酸与2-甲基丙烷-1，2-二胺、HATU和DIPEA在THF中反应，进行反相HPLC之后，得到340无色固体。MS：(ESI+)555.3
实施例251：2-(1-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-1，2，4-三 唑-5-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402723
-8-甲酰胺341
Figure BPA00001263137402724
按照实施例89的羰化胺化方法，使4-(5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402725
-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺与甲胺和六羰基钼反应，进行反相HPLC之后，得到341。MS：(ESI+)508.1
实施例252：4-(5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402726
-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺342
按照实施例235的方法，使8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402727
-2-甲酰胺与3-氯-4-肼基-N，N-二甲基苯甲酰胺在乙酸中反应，用快速柱色谱纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷)之后，得到342无色固体。MS：(ESI+)531.0
实施例253：N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-9-氰基-N-甲基 -4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402728
-2-甲酰胺343
通过将甲胺气体流鼓入3-氯-4-氟代苄腈的乙腈溶液中来制备3-氯-4-甲基氨基-苄腈。将3-氯-4-甲基氨基-苄腈(1.29g)的混合物在2M氢氧化钠溶液(43ml)中加热至回流。4小时之后，冷却反应混合物，而后小心地酸化(HCl，2N)至pH5，产生白色沉淀，将其过滤收集，得到3-氯-4-甲基氨基-苯甲酸(1.10g)
向3-氯-4-甲基氨基-苯甲酸(387mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)(溶液)中加入羰基二咪唑(440mg)。一个小时之后，加入二甲胺HCl(221mg)和三乙胺(0.38mL)。搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。使用快速色谱纯化，得到3-氯-N，N-二甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺。
使用一般方法B，用相应的酸(先前所描述的)和3-氯-N，N-二甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺制备化合物343。NMR：(CDCl3)：3.10-3.20(8H，m)，3.39(3H，s)，4.31(2H，t)，7.02(1H，d)，7.19(1H，s)，7.42(1H，d)，7.47(2H，s)，7.63(2H，s)。MS ESI+420(MH+)
实施例254：2-(9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e] 甘菊环)-N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-甲酰胺344
在0℃，向7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮(700mg)的二乙醚(20mL)溶液中逐滴加入溴(0.14mL)，并在室温下搅拌反应16小时。然后用硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，并将产物提取到二乙醚(2x 30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机物，真空浓缩，用二氧化硅纯化，得到4，7-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402732
-5-酮。
向4，7-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402733
-5-酮(852mg)的乙醇(20mL)溶液中加入硫代草氨酸乙酯(1.06g)，并将反应回流加热4天。冷却至室温后，过滤固体，用二乙醚洗涤，空气干燥，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯。
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯(500mg)、亚铁氰化钾(干燥，104mg)、碘化铜(I)(27mg)和1-丁基咪唑(0.37mL)在甲苯(3mL)中的混合物在160℃、在微波中反应4小时。然后在二氯甲烷(30mL)和水(20mL)之间分配混合物。干燥(MgSO4)有机层，真空浓缩，用二氧化硅纯化，得到9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯。
向9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯(80mg)的THF(6mL)和乙醇(3mL)悬浮液中加入氢氧化钠溶液(18mg，在3ml水中)，并在室温下搅拌反应16小时。然后用2M盐酸酸化反应，并将得到的固体过滤，空气干燥，得到9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸。
向9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(72mg)的二氯甲烷(10mL)和DMF(1滴)溶液中加入草酰氯(0.04mL)，并在室温下搅拌反应3小时。然后真空浓缩溶剂，将残余物再溶解在乙腈(10mL)中。加入碳酸氢钠(24mg)和3-氯-N-甲基-4-甲基氨基-苯甲酰胺(58mg)，并在室温下搅拌反应16小时。加入水(20mL)，并将产物提取到乙酸乙酯(2x20mL)中。将有机物干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到344。NMR：(CDCl3)：2.95(3H，d，J 4.8，Me)，3.26-3.29(2H，m)，3.42(3H，s，Me)，4.21-4.36(2H，m)，6.85-6.86(1H，m，NH)，6.94(1H，d，J 8.4，Ar)，7.29(1H，dd，J 8.4and 2.1，Ar)，7.43(1H，d，J 8.1，Ar)，7.54(1H，d，J 2.0，Ar)，7.76(1H，dd，J 8.1and 1.8，Ar)和7.93(1H，d，J 1.7，Ar)
实施例255：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402741
-8-甲酰胺345
实施例256：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-异丁基 -N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402742
-2，8-二甲酰胺346
实施例257：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-乙基-N2- 甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402743
-2，8-二甲酰胺347
Figure BPA00001263137402744
将2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402745
-8-甲酸(0.15g，0.31mmol)溶于SOCl2(10mL)中。将溶液在90-100℃加热3小时。除去剩余的SOCl2，得到粗品。在0℃，将粗品酰基氯的THF(12mL)溶液用乙胺(0.14g，3.1mmol)和吡啶(0.3mL)的THF(8mL)溶液处理。使反应混合物达到室温，搅拌过夜。浓缩，除去THF，得到粗品，将其用制备TLC纯化，获得347(48.5mg，31％)。ESI-MS：512。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.59(s，1H，ArH)，7.44-7.32(m，5H，ArH)，6.95(s，1H，＝CH)，6.12(s，1H，NH)，4.23(t，J＝5.0Hz，2H，CH2)，3.51-3.44(m，2H，CH2)，3.39(s，3H，CH3)，3.13(s，3H，CH3)，3.05(t，J＝5.0Hz，2H，CH2)，3.02(s，3H，CH3)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例258：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-异丁基 -N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402751
-2，8-二甲酰胺348
按照实施例133，用异丁胺制备化合物348。产率：25％。ESI-MS：540。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.59(s，1H，NH)，7.45-7.26(m，5H，ArH)，6.94(s，1H，ArH)，6.17(d，J＝4.0Hz，1H，ArH)，4.24(t，J＝4.8Hz，2H，CH2)，3.39(s，3H，CH3)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.13(s，3H，CH3)，3.06-3.02(m，5H，CH2，CH3)，1.91-1.85(m，1H，CH)，0.97(d，J＝2.8Hz，6H，C(CH3)2)
实施例259：5-(3-甲基氨基甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并 [2，3-d]氧杂 -9-基)吡啶-2-胺349
按照454的方法，用9-溴-6，7-二氢-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402753
-3-甲酸甲基酰胺和2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯制备化合物349。MS：(ESI+)353.0
实施例260：4-(3-甲基氨基甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并 [2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402754
-9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑350
实施例261：N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402755
-2，8-二甲酰胺351
按照实施例257，由2-((2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402756
-8-甲酸的酰基氯和氨得到351。产率：31％。ESI-MS：484。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.60(s，1H，NH)，7.47-7.37(m，5H，ArH)，6.94(s，1H，ArH)，6.10(br，1H，0.5NH2)，5.62(br，1H，0.5NH2)，4.24(s，2H，CH2)，3.39(s，3H，CH3)，3.13-3.02(m，8H，CH2，2CH3)。
实施例262：N8-(2-氨乙基)-N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯 基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402757
-2，8-二甲酰胺352
按照实施例133，用1，2-二氨基乙烷制备化合物352。产率：28％。ESI-MS：527。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.66-7.56(m，2H，2NH)，7.40-7.26(m，5H，ArH)，6.80(s，1H，＝CH)，4.10(s，2H，CH2)，3.58(s，3H，CH3)，3.38-2.93(m，13H，2CH2，3CH3)
实施例263：N-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-9-氰基-N- 甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402761
-2-甲酰胺353
使用标准酰胺偶合条件制备化合物353，得到浅黄色固体(80mg，10％)。δH(400MHz，CDCl3)1.30(d，J＝6.2，3H)，2.37(m，1H)，3.11(t，J＝4.7，2H)3.28(m，1H)，3.42(s，3H)，3.78(m，1H)，4.09(m，1H)，4.31(t，J＝4.9H，2H)，6.69(m，1H)，7.06(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.47(d，J＝8.02，1H)，7.68(s，1H)，7.80(m，1H)，8.02(m，1H)。[M+H]+(406.07)。
实施例264：3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402762
-2- 基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑354
2-氯苯胺与9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-羰基氯(使用草酰氯，用催化量的N，N-二甲基甲酰胺，由相应的羧酸制备)进行反应，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺。
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺(235mg)和Lawesson′s试剂(175mg)的混合物在邻二甲苯(10mL)中加热至回流。加热过夜后，将反应混合物冷却，并小心地加入醚和己烷，产生相应的硫代酰胺沉淀橙黄色固体，将其过滤收集(196mg)。将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-硫代羧酸(2-氯-苯基)-酰胺(196mg)、甲醇(10ml)和水合肼(0.21ml)的混合物加热至回流。5小时之后，将反应混合物冷却，过滤收集得到的沉淀。然后将沉淀(99mg)在原甲酸三甲基酯(5mL)中加热到90℃。22小时之后，冷却反应混合物，真空除去挥发物，使用快速色谱纯化残余物，得到354。NMR：(CDCl3)：3.10(2H，t)，4.30(2H，t)，6.85-6.90(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.46-7.72(5H，m)，8.25(1H，s)。MS.ESI+460(MH+)
实施例265：2-(4-(2-氯-4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402763
-9-腈355
向微波管中装入3-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑(0.57g；1.2mmol)、K4[Fe(CN)6](101mg；0.24mmol)、CuI(23mg；0.12mmol)、1-丁基咪唑(0.32mL；2.4mmol)和甲苯(5mL)。用氩气吹扫混合物，并在160℃、在微波中加热4小时。LCMS显示大约40％转化，因此再次加入相同量的K4[Fe(CN)6]、CuI和1-丁基咪唑，并在微波中、在170℃将反应混合物进一步加热4小时。将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配，干燥(Na2SO4)有机层，用ISCO纯化，然后用制备LCMS纯化，得到355白色固体(154mg；30％)。δH(400MHz，CDCl3)3.19(t，J＝5.2，2H)，4.36(t，J＝5.2，2H)，7.08-7.11(m，2H)，7.23-7.32(m，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.81(d，J＝2.0，1H)，8.23(s，1H)。[M+H]+：423
实施例266：9-溴-N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402771
-2-甲酰胺356
向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(911mg)的二氯甲烷(20mL)和DMF(1滴)溶液中加入草酰氯(0.42mL)，并在室温下搅拌反应3小时。然后真空浓缩溶剂，将残余物再溶解在乙腈中。加入碳酸氢钠(259mg)和2，4-二氯-N-甲基苯胺(546mg)，并在室温下搅拌反应16小时。加入水(20mL)，并将产物提取到乙酸乙酯(2x20mL)中。将有机物干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到356。NMR：(CDCl3)：2.95-2.98(2H，m)，3.29(3H，s，Me)，4.13-4.16(2H，m)，6.72(1H，s，Ar)，6.78(1H，d，J 8.6，Ar)，7.16(1H，dd，J 8.6and 2.3，Ar)，7.22(1H，d，J 8.5，Ar)，7.29(1H，dd，J 8.4and 2.2，Ar)和7.48-7.52(1H，m，Ar)
实施例267：N-(2-氯-4-氰基苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402772
-2-甲酰胺357
通过将甲胺气体流鼓入3-氯-4-氟代苄腈的乙腈溶液中来制备3-氯-4-甲基氨基-苄腈。使用一般方法B，用相应的酸(先前所描述的)和3-氯-4-甲基氨基-苄腈制备化合物357。NMR：(CDCl3)：3.05(2H，t)，3.39(3H，s)，4.31(2H，t)，6.80(1H，s)，7.05(1H，d)，7.42-7.51(2H，m)，7.70(1H，dd)，7.80(1H，s)，7.88(1H，s)。痕量分析显示MH+420
实施例268：N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402773
-2-甲酰胺358
使用标准酰胺偶合条件制备化合物358，得到类白色固体(94mg，37％)。δH(400MHz，CDCl3)3.08(t，2H)，3.43(s，3H)，4.31(t，2H)，8.84(s，1H)，7.06(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.67(d，1H)，7.77(s，1H)，7.84(s，1H)。[M+H]+(504.00)。
实施例269：N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402774
-2-甲酰胺359
在微波中，在130℃，使9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2，4-二氯-苯基)-甲基-酰胺(1.0g)、六羰基钼(550mg)、Cataxium C(190mg)、三丁基膦四氟硼酸盐(120mg)和1，8-二氮杂双环十一-7-烯(0.90mL)在甲醇(6mL)和THF(6mL)中的混合物反应30分钟。然后在二氯甲烷(40mL)和水(40mL)之间分配混合物。干燥(MgSO4)有机层，真空浓缩，用二氧化硅纯化，得到2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸甲酯。
向2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸甲基酯(700mg)的THF(8mL)和乙醇(4mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(121mg，在4mL水中)，并在室温下搅拌反应16小时。然后用2M盐酸酸化反应，将得到的固体过滤，空气干燥，得到2-(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸。
用一般方法B，使2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和N-甲基哌嗪反应，得到359。NMR：(CDCl3)：2.40(3H，s，Me)，2.49-2.58(4H，br m)，3.06-3.09(2H，m)，3.38(3H，s，Me)，3.49-3.90(4H，br m)，4.26-4.29(2H，m)，6.83(1H，s，Ar)，7.02(1H，d，J 8.2，Ar)，7.25(1H，dd，J 8.3and 1.9，Ar)，7.31(1H，d，J8.4，Ar)，7.37(1H，dd，J 8.4and 2.2，Ar)和7.55-7.57(2H，m，Ar).MS：(ESI+)MH+＝530.13
实施例270：N-(2，4-二氯苯基)-9-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-羰 基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402781
-2-甲酰胺360
用一般方法B，使2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和2，6-二甲基哌嗪反应，得到360。NMR：(CDCl3)：1.01-1.20(6H，br m，Me)，2.40-2.62(2H，br，m)，2.73(2H，s)，2.82-2.87(1H，br，m)，2.98-3.00(2H，m)，3.29(3H，s，Me)，3.52-3.60(1H，br m)，4.18-4.21(2H，m)，4.45-4.55(1H，br，s，NH)，6.76(1H，s，Ar)，6.94(1H，d，J 8.3，Ar)，7.15(1H，dd，J 8.3and 1.9，Ar)，7.23(1H，d，J 8.4，Ar)，7.28(1H，dd，J 8.5and 2.2，Ar)和7.44-7.48(2H，m，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝544.11
实施例271：N2-(2，4-二氯苯基)-N9-(2-羟乙基)-N2-甲基-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402782
-2，9-二甲酰胺361
用一般方法B，使2-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和乙醇胺反应，得到361。NMR：(CDCl3)：2.70-2.73(1H，m，OH)，3.04-3.07(2H，m)，3.38(3H，s，Me)，3.66-3.70(2H，m)，3.89-3.91(2H，m)，4.26-4.29(2H，m)，6.48-6.51(1H，m，NH)，6.73(1H，s，Ar)，7.02(1H，d，J 8.4，Ar)，7.32(1H，d，8.4，Ar)，7.38(1H，dd，J 8.4and 2.2，Ar)，7.56-7.61(2H，m，Ar)和7.94(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝532.08
实施例272：N-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(2-氯-6，7- 二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402791
)-9-甲酰胺362
向N-(4-羧基苯基)-N-甲基-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402793
)-9-甲酰胺(0.082g，0.20mmol；)的二氯甲烷(2.8mL，44mmol；)溶液中加入盐酸二甲胺(0.0322g，0.395mmol；)、N，N-二异丙基乙胺(0.344mL，1.98mmol；)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.150g，0.395mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。LCMS表明反应完成。用饱和NH4Cl淬灭反应，用DCM提取(2x)。干燥(Na2SO4)合并的有机物，过滤，浓缩。用快速色谱(MeOH/DCM)纯化粗品(在5％MeOH时洗脱出)，得到362(产率61％)。MS：(ESI+)＝442.2
实施例273：2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402794
-8-甲酰胺363
Figure BPA00001263137402801
向2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402802
-8-甲酸(1.50g，3.41mmol)、Cs2CO3(3.33g，10.23mmol)和DMF(30mL)的混合物中加入CH3I(0.5mL)。在室温下将全部混合物搅拌过夜。用水稀释，用水洗涤固体，真空干燥，得到2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402803
-8-甲酸甲酯(1.45g，产率91％)。ESI-MS：468.07。
将2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酸甲酯(1.45g，3.10mmol)溶于20mL THF和20mL水中，并用LiOH(0.325g，一水合物)处理。将全部物料在50℃加热2小时，冷却至室温，酸化。将得到的沉淀过滤，用水洗涤。真空干燥滤饼至恒重(1.30g，产率92％)。ESI-MS：454.4。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.09(s，1H，OH)，7.79-7.46(m，7H，ArH)，6.53(s，1H，＝CH)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，3.60(s，1H，CH3)，3.01(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)。
将2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402805
-8-甲酸(300mg，0.66mmol)的10mL SOCl2溶液在80℃加热3小时。浓缩，得到粗品酰基氯，2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-羰基氯，在0℃，将其慢慢地加入(大约312mg，大约0.66mmol，在10mL THF中)到NH3(饱和溶液，在THF中)和吡啶(0.5mL)的5mL THF溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，用水稀释，用水洗涤固体，真空干燥。用HPLC纯化粗品，分离，得到160.1mg的363，分离产率：54％。ESI-MS：453。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.98-7.41(m，9H，ArH，NH2)，6.49(s，1H，＝CH)，4.20(s，2H，CH2)，3.49(s，3H，CH3)，2.99(s，2H，CH2)。
实施例274：2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4- 三唑-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402811
-8-甲酰胺364
按照实施例273，用甲胺制备化合物364。产率：52％。ESI-MS：467。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(t，J＝4.4Hz，1H，NH)，7.79-7.45(m，7H，ArH)，6.49(s，1H，＝CH)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，3.50(s，3H，CH3)，3.01(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，2.76(d，J＝4.4Hz，3H，NCH3)
实施例275：p110α(alpha)PI3K结合试验
结合试验：用Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp，Sunnyvale，CA.)进行初始偏振实验。通过通过加入1∶3系列稀释液p110αPI3K(Upstate Cell Signaling Solutions，Charlottesville，VA)制备用于荧光偏振亲合性测定的样品，起始于20ug/mL的最后浓度(在偏振缓冲液(10mM tris，pH7.5，50mM NaCl，4mM MgCl2，0.05％Chaps和1mM DTT)中)，至10mM PIP2的最后浓度(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)。在室温下培养30分钟之后，通过加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)(分别为100nM和5nM的最后浓度)来中止反应。在384孔黑色低容量Proxi平皿(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中，用标准截止滤波器(用于若丹明荧光团(λex＝530nm；λem＝590nm))读数。将荧光偏振值作为蛋白浓度的函数来进行制图，使用KaleidaGraph软件(Synergysoftware，Reading，PA)，通过将数据与4参数方程拟合，获得EC50值。该实验还确定了用于随后的抑制剂的竞争性实验的合适蛋白浓度。
如下测定抑制剂IC50值：将0.04mg/mL p110αPI3K(最后浓度)(同PIP2(10mM最后浓度)相结合)加入到包含1∶3系列稀释的拮抗剂(在最后浓度为25mM的ATP(Cell Signaling Technology，Inc.，Danvers，MA)中，在偏振缓冲液中)的孔中。在室温下培养30分钟之后，通过加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt LakeCity，UT.)(分别为100nM和5nM的最后浓度)来中止反应。在384孔黑色低容量Proxi平皿(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中，用标准截止滤波器(用于若丹明荧光团(λex＝530nm；λem＝590nm))读数。将荧光偏振值作为拮抗剂浓度的函数来进行制图，使用AssayExplorer软件(MDL，San Ramon，CA)，通过将数据与4参数方程拟合，获得IC50值。
或者，用辐射测量的试验来测定PI3K的抑制，使用纯化的重组酶和ATP(浓度1uM)。将式I化合物连续稀释在100％DMSO中。将激酶反应在室温下培养1小时，并通过加入PBS来终止反应。随后使用S形的剂量反应曲线拟合法(可变斜率)，测定IC50值。
实施例276：体外细胞增殖试验
使用下列方案，利用细胞增殖试验，测定式I化合物的效果(Promega Corp.Technical Bulletin TB288；Mendoza等人(2002)CancerRes.62：5485-5488)：
1.将包含大约104个细胞(PC3，Detroit562或MDAMB361.1)的100μl细胞培养物的样品(在介质中)沉积在384孔不透明屏障的平皿的每个孔中。
2.制备对照孔，其包含介质，没有细胞。
3.将化合物加入到实验孔中，并培养3-5天。
4.将平皿平衡至室温，保持大约30分钟。
5.加入CellTiter-Glo试剂，其体积等于存在于每个孔中细胞培养物介质的体积。
6.在定轨振荡器上使内含物混合2分钟，以便引起细胞溶解。
7.将平皿在室温下培养10分钟，以便稳定荧光信号。
8.记录荧光，并以RLU＝相对荧光单位的形式报道图形。
或者，以最佳密度将细胞播种在96孔平皿中，并在试验化合物的存在下培养4天。随后将Alamar BlueTM加入到试验介质中，并培养细胞6小时，而后在544nm激发波长、590nm发射波长处读数。使用S形剂量响应曲线拟合法，计算EC50值。
实施例277：Caco-2渗透性
将Caco-2细胞以1x105个细胞/cm2的密度播种到MilliporeMultiscreen平皿上，并培养20天。随后进行化合物渗透性的评价。将化合物施加于细胞单层的顶表面(A)上，并测定渗透到基底外侧(basolateral)(B)部分的化合物渗透情况。用反向(B-A)方式进行这种过程，以便研究主动转运。计算每个化合物的渗透系数值Papp，测定化合物通过膜的渗透率。化合物集聚到低(Papp＜/＝1.0x106cm/s)或高(Papp＞/＝1.0x106cm/s)吸收电位处(基于与已建立人吸收的对照化合物的比较)。
为了评价化合物进行主动流通的能力，测定基底外侧(B)至顶端(A)转运的比例(与A至B相比较)。B-A/A-B＞/＝1.0的值表明存在主动细胞流通。
实施例278：肝细胞廓清率
使用低温保持的人肝细胞的悬浮液。在1mM或3μM的化合物浓度下，以0.5x106个活细胞/mL的细胞密度进行培养。培养物中的最终DMSO浓度大约为0.25％。在没有细胞的情况下还进行对照组培养，以便显示任何非酶催降解。在0、5、10、20、40和60分钟时(只在60分钟时有对照样品)，从培养混合物中除去双份样品(50μL)，并加入到包含内标(100μL)的甲醇中，以便终止反应。甲苯磺丁脲、7-羟基香豆素和睾酮可以用作对照化合物。将样品离心，并收集每个时点的上清液，利用LC-MSMS进行分析。由ln峰面积比(母体化合物峰面积/内标峰面积)对时间的制图，计算内部廓清率(CLint)如下：CLint(μl/min/百万个细胞)＝Vxk，其中k是消除速度常数，由ln浓度的梯度对时间的斜率获得；V是源于培养体积的体积术语，并且用uL106个细胞-1来表示。
实施例279：细胞色素P450抑制
可以针对CYP450靶向(1A2，2C9，2C19，2D6，3A4)筛选式I化合物，大约10个浓度，一式两份，最高浓度大约100uM。标准抑制剂(呋拉茶碱(furafylline)，磺胺苯吡唑，反苯环丙胺，奎尼丁，酮康唑)可以用作对照组。可以使用BMG LabTechnologies PolarStar、以荧光模式将平皿读数。
实施例280：细胞色素P450诱导
将新分离的人肝细胞(得自于单一供体)培养大约48小时，而后加入三个浓度的式I化合物，并培养72小时。加入CYP3A4和CYP1A2的探针底物，保持30分钟和1小时，而后结束培养。在72小时，除去细胞和介质，通过LC-MS/MS测定每个探针底物的代谢程度。通过使用以一个浓度培养的单独的P450s的诱导剂来控制实验(一式三份)。
实施例281：血浆蛋白结合
在缓冲液和10％血浆(v/v，在缓冲液中)中制备式I化合物的溶液(5um，0.5％最终DMSO浓度)。组装96孔HT渗析平皿，用半渗透性的纤维素膜将每个孔分为两部分。将缓冲溶液加入到膜的一边，将血浆溶液加入到另一边；然后在37℃培养2小时，一式三份。随后排出细胞，将每批化合物的溶液合并成两组(不含血浆组和包含血浆组)，然后用LC-MSMS分析，对于不含血浆的溶液(6个点)和包含血浆的溶液(7个点)，使用两套校正标准。计算化合物未结合部份的值。
实施例282：hERG通道阻断
使用已经建立的通量方法，用稳定表达hERG钾通道的HEK-294细胞，评价式I化合物调节铷流量的能力。在包含RbCl的介质中制备细胞，并涂覆到96孔平皿上，培育过夜，形成单层。通过吸出介质来引发流量实验，并在室温下用3x100μL的预培养缓冲液(包含低水平的[K+])洗涤每个孔。最后抽吸之后，将50μL的工作原料(2x)化合物加入到每个孔中，并在室温下培养10分钟。然后将激励缓冲液50μL(包含高水平的[K+])加入到每个孔中，得到最后试验化合物浓度。然后将细胞平皿在室温下进一步培养10分钟。然后将每个孔中的上清液80μL转入96孔平皿的等效孔中，并通过原子发射光谱法分析。以10pt双份IC50值曲线(n＝2)的形式，从100μM的最高浓度开始，筛选化合物。
实施例283：体内肿瘤异种移植物
可以从标准商业渠道获得适合于转基因实验的动物。在Taconic裸鼠组的后肋，皮下植入MDA-MB-361.1(PI3K突变体)乳腺癌细胞。每天给予小鼠异种移植物药物或赋形剂(给予21天)。在研究期间，每周两次记录肿瘤大小。每周两次还记录小鼠体重，并有规律地观察小鼠。使用Ultra Cal-IV卡钳(Model 54-10-111；Fred V.Fowler Co.，Inc.；Newton，MA)测定二维空间(长和宽)的肿瘤体积，并使用Excelv.11.2(Microsoft Corporation；Redmond，WA)进行分析。使用KaleidaGraph Version 3.6(Synergy Software；Reading，PA)，绘出肿瘤抑制曲线。用下式计算肿瘤体积：肿瘤尺寸(mm3)＝(长度测量数据x宽度测量数据2)x0.5
使用Adventurera Pro AV812天平(Ohaus Corporation；PineBrook，NJ)，测定动物体重。使用KaleidaGraph Version 3.6，制出曲线。使用下式计算重量变化百分数：群组重量变化百分数＝(1-(初重/新重量))x100。
按照管理规则，将肿瘤体积超过2000mm3或体重损失＞其初重的20％的小鼠立即安乐死。
在研究的最后(EOS)，使用下式计算肿瘤生长抑制百分比(％INH)：％INH＝100x(给予赋形剂的动物的EOS平均肿瘤体积-给予药物的动物的EOS平均肿瘤体积)/给予赋形剂的动物的EOS平均肿瘤体积。
基于研究的最后保留在每个群组中的可测肿瘤数目，测定肿瘤发生率(TI)。将部分响应(PR)定义为：与起始肿瘤体积相比较，在研究的任何一天所观察到的肿瘤体积的减小＞50％但＜100％。将完全响应(CR)定义为：与起始肿瘤体积相比较，在研究的任何一天所观察到的肿瘤体积减小100％。分析数据，并使用Dunnett′s试验(具有JMP统计软件，version 5.1.2(SAS Institute；Cary，NC))测定p-值。使用JMP统计软件version 5.1.2，计算研究结束时的单独的肿瘤体积和平均肿瘤体积±SEM值。基于初始体重变化的百分比平均值±SEM，将体重数据制成曲线。
实施例284：磷酸AKT诱导试验
在6孔组织培养平皿中，将细胞以每个孔5x105个细胞的密度进行播种，过夜。用式I或式II化合物(包括223、328和345)的EC80处理细胞。处理之后，用冷的PBS洗涤细胞一次，并溶解在1X细胞提取缓冲液(得自于Biosource(Carlsbad，CA))中，缓冲液补充有蛋白酶抑制剂(Roche，Mannheim，Germany)、1mM PMSF和磷酸酶抑制剂混合物1和2(得自于Sigma(St.Louis，MO))。使用Pierce BCA蛋白试验试剂盒(Rockford，IL)，进行蛋白浓度的测定。使用珠粒试剂盒(得自于Biosource(Carlsbad，CA))和Luminex Bio-Plex系统(Bio-Rad，Hercules，CA)，评价pAkt(Ser473)和全部Akt的水平。
实施例285：(2-(4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402851
-9-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮374
Figure BPA00001263137402861
在微波中，在130℃，使3-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑(600mg)、六羰基钼(344mg)、Cataxium C(122mg)、三丁基膦四氟硼酸盐(76mg)和1，8-二氮杂双环十一-7-烯(0.58mL)在甲醇(5mL)和THF(5mL)中的混合物反应30分钟。然后在二氯甲烷(30mL)和水(30mL)之间分配混合物。干燥(MgSO4)有机层，，真空浓缩，以二氧化硅纯化，得到2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸甲酯。
向2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸甲酯(210mg)的THF(4mL)和乙醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(38mg，在2mL水中)，并在室温下搅拌反应16小时。然后用2M盐酸酸化反应，并将得到的固体过滤，空气干燥，得到2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸。
用常规酰胺偶合方法，2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和N-甲基哌嗪反应，得到374。NMR：(CDCl3)：2.37(3H，s，Me)，2.37-2.51(4H，m)，3.13-3.17(2H，m)，3.51-3.78(4H，m)，4.32-4.35(2H，m)，6.98(1H，s，Ar)，7.05(1H，d，J 8.3，Ar)，7.12-7.17(2H，m，Ar)，7.24-7.27(1H，m，Ar)，7.42-7.48(1H，m，Ar)，7.61-7.62(1H，m，Ar)和8.24(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝508.22
实施例286：2-(4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-羟乙 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402862
-9-甲酰胺375
用常规酰胺偶合方法，2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和乙醇胺反应，得到375。NMR：(CDCl3)：2.72(1H，s，OH)，3.01-3.04(2H，m)，3.57-3.61(2H，m)，3.72-3.81(2H，m)，4.20-4.23(2H，m)，6.68-6.72(1H，m，NH)，6.79(1H，s，Ar)，6.94(1H，d，J 8.4，Ar)，7.02-7.06(2H，m，Ar)，7.33-7.40(1H，m，Ar)，7.50-7.53(1H，m，Ar)，7.89-7.90(1H，m，Ar)和8.16(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝469.04
实施例287：2-(4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-羟乙 基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402871
-9-甲酰胺376
用常规酰胺偶合方法，2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和2-(甲基氨基)乙醇反应，得到376。NMR：(CDCl3)：(400MHz，CDCl3)：3.13(3H，s，Me)，3.13-3.16(2H，m)，3.74-3.78(2H，m)，3.90-3.95(2H，m)，4.31-4.34(2H，m)，6.93(1H，s，Ar)，7.05(1H，d，J 8.3，Ar)，7.12-7.16(2H，m，Ar)，7.31-7.33(1H，m，Ar)，7.43-7.48(1H，m，Ar)，7.69-7.70(1H，m，Ar)和8.24(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝483.08
实施例288：5-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402872
-2- 基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑384
将装有2-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，3，4]
Figure BPA00001263137402873
二唑(200mg；0.57mmol)、2，4-二氟苯胺(0.11mL；1.1mmol)、TFA(82μl；1.1mmol)和甲苯(1.5mL)的微波管在140℃微波加热30分钟。用CH2Cl2(20ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(20ml)洗涤，分离(疏水性的玻璃料)有机层，浓缩，用ISCO纯化，得到384浅黄色固体(191mg；70％)。δH(400MHz，CDCl3)3.15(t，J＝5.2，2H)，4.30(t，J＝5.2，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，6.97(s，1H)，7.02-7.18(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.66(d，J＝2.4，1H)，8.25(s，1H)。[M+H]+：461
实施例289：5-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -2- 基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑385
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰胺(1.01g)、二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9mL)和甲苯(7.5mL)的混合物加热至100℃，保持16小时。然后真空浓缩溶剂，并溶于乙酸(9ml)和水(1mL)中，向其中加入异丙基酰肼盐酸盐(482mg)。将反应混合物加热至100℃，保持7小时。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。使用快速色谱纯化，得到385。NMR：(CDCl3)：1.61(6H，d)，3.25(2H，t)，4.33(2H，t)，4.99(1H，七重峰)，6.90(1H，d)，7.28-7.31(2H，m)，7.85(1H，s)，7.92(1H，s)。MS.ESI+432(MH++MeCN)
实施例290：1-(2，4-二氟苯基)-5-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402881
-2-基)-1H-1，2，4-三唑397
按照本文的方法制备化合物397。NMR：(CDCl3)：3.13(2H，t)，4.31(2H，t)，6.99-7.21(6H，m)，7.51-7.58(2H，m)，8.01(1H，s)。MS.ESI+423(MH++MeCN)
实施例291：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-羟乙 基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402882
-9-甲酰胺398
将5-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(847mg)、六羰基钼(485mg)、Herman′s催化剂(173mg)、三丁基膦四氟硼酸盐(106mg)、甲醇(8ml)、THF(8ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.82ml)的混合物在130℃微波加热30分钟。将反应混合物冷却，而后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。使用快速色谱纯化，得到相应的甲酯，2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸甲酯。使用氢氧化钠在甲醇/THF/水中进行标准水解，得到相应的羧酸，2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸。
将2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸(53mg)、HATU(61mg)和二异丙基乙胺(0.028ml)和乙醇胺的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中搅拌。将反应混合物搅拌过夜，而后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。使用快速色谱纯化，得到398(24mg)。NMR：(CDCl3)：2.30(1H，t，br.)，3.05(2H，t)，3.51-3.55(2H，m)，3.7-3.75(2H，m)，4.31(2H，t)，6.40(1H，br.)，6.80(1H，s)，6.99(1H，d)，7.05-7.12(2H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.90(1H，s)，8.01(1H，s)。MS.ESI+510(MH++MeCN)
实施例292：9-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5- 二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环399
在室温下，向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(3.75g；11.5mmol)的CH2Cl2(80mL)搅拌悬浮液中加入(COCl)2(2.6mL；30mmol)，然后加入DMF(3滴)。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着真空除去所有的挥发物。使得到的残余物在THF(60ml)中成浆，冷却至0℃，并用NH3(10ml 7M MeOH溶液；70mmol)处理。搅拌反应混合物，同时用1.5小时升温至室温。用水(200mL)稀释反应混合物，并过滤收集得到的固体，获得9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰胺白色固体(3.09g；83％)。δH(400MHz，d6-DMSO)3.30(t，J＝5.2，2H)，4.29(t，J＝5.2，2H)，6.98(d，J＝8.8，1H)，7.39(dd，J＝8.8and 2.4，1H)，7.42(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.71(d，J＝2.4，1H)，7.96(br s，1H)。
将9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰胺(0.70g；2.2mmol)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF·DMA，6mL)的甲苯(5mL)搅拌悬浮液在100℃加热过夜(16小时)，接着浓缩反应混合物。向得到的残余物中加入乙酸(5mL)、水(0.5ml)和2，4-二氟苯基盐酸肼(0.56g；3.1mmol)，并将得到的溶液在100℃加热3小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于CH2Cl2(50ml)中，用饱和NaHCO3(50ml)洗涤。分离(疏水性的玻璃料)有机层，浓缩，用ISCO纯化，得到399乳色固体(0.31g；31％)。δH(400MHz，CDCl3)3.41(t，J＝5.2，2H)，4.36(t，J＝5.2，2H)，6.89(d，J＝8.8，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.55-7.6l(m，1H)，7.69(d，J＝2.8，1H)，8.16(s，1H)。[M+H]+：462
或者，向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸乙酯(4.55g)的乙醇(50mL)悬浮液中加入肼一水合物(5mL)，并将反应回流加热16小时。冷却至室温后，过滤固体，用二乙醚洗涤，空气干燥，得到9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰肼。
向9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸酰肼(400mg)的原甲酸三甲酯(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸(100mg)，并在100℃加热反应16小时。冷却至室温后，真空浓缩溶剂，并加入二乙醚(10mL)。将得到的固体过滤，空气干燥，得到9-溴-2-[1，3，4]
Figure BPA00001263137402891
二唑-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。
在微波中，在110℃，使9-溴-2-[1，3，4]二唑-2-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(250mg)、2，4-二氟苯胺(0.15mL)和三氟乙酸(0.11mL)的混合物在甲苯(5mL)中反应20分钟。然后在二氯甲烷(20mL)和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配混合物。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，并用二氧化硅纯化，得到399。NMR：(CDCl3)：3.38-3.41(2H，m)，4.33-4.36(2H，m)，6.89(1H，d，J 8.6，Ar)，7.15-7.21(2H，m，Ar)，7.25-7.28(1H，m，Ar)，7.47-7.53(1H，m，Ar)，7.61(1H，d，J2.4，Ar)和8.32(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝460.97
实施例293：5-(9-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137402901
-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑400
使用标准Suzuki条件，用4-吡唑硼酸频哪醇酯处理5-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，得到400。NMR：(CDCl3)：3.15(2H，t)，4.31(2H，t)，6.82(1H，s)，7.01(1H，d)，7.08-7.18(2H，m)，7.31(1H，d)，7.51-7.55(1H，m)，7.72(1H，s)，7.90(2H，s，br.)，8.18(1H，s)。MS.ESI+489(MH++MeCN)
实施例294：2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -9-甲酰胺401
使相应的羧酸与氯化铵反应，得到401。NMR：(DMSO)：3.15(2H，t)，4.31(2H，t)，6.80(1H，s)，7.01(1H，d)，7.25(1H，s，br.)，7.37-7.40(1H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.90(1H，m)，7.99(1H，s，br.)，8.05(1H，s)，8.28(1H，s)。MS.ESI+466(MH++MeCN)
实施例295：(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂 -9-基)(哌嗪-1-基)甲酮402
使相应的羧酸与1-BOC-哌嗪反应。使用HCl/醚将BOC基团断裂，得到402盐酸盐。MS.ESI+493(MH+)
实施例296：2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢 -6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸酰胺407
向9-溴-2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(250mg)的甲醇(0.50mL)溶液中加入乙酸钯(6mg)、氧杂蒽(31mg)和三乙胺(2mL)，并在70℃、在一氧化碳的气球条件下加热反应16小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，并再溶解在THF(8mL)和乙醇(4mL)中。加入氢氧化钠溶液(43mg，在4mL水中)，并在室温下搅拌反应16小时。然后用2M盐酸酸化反应，将得到的固体过滤，空气干燥，得到2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸。
用常规酰胺偶合方法，2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸和氯化铵反应，得到407。NMR：(CDCl3)：3.32-3.35(2H，m)，4.32-4.30(2H，m)，6.96-6.99(1H，m，Ar)，7.09-7.14(1H，m，Ar)，7.48-7.50(1H，m，Ar)，7.54-7.58(1H，m，Ar)，8.09-8.11(1H，m，Ar)和8.35(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)MH+＝425.95
实施例297：3-(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢 苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402911
-9-基)吡啶408
使用标准Suzuki条件，用3-吡啶硼酸频哪醇酯处理5-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，得到408。NMR：(CDCl3)：3.15(2H，t)，4.31(2H，t)，6.82(1H，s)，7.03-7.18(3H，m)，7.32-7.38(2H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.72(1H，s)，7.82(1H，d)，8.05(1H，s)，8.55(1H，d)，8.80(1H，s)。MS.ESI+500(MH++MeCN)
实施例298：2-(5-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺414
步骤1：8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基 胺
Figure BPA00001263137402912
向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(12.5g，38.3mmol)的叔丁醇(250mL)溶液中加入三乙胺(5.5mL，40mmol)和二苯基膦酰基-叠氮化物(8.6mL，40mmol)。将反应混合物在95℃搅拌16小时，然后使之冷却至室温，并真空浓缩。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将得到的残余物溶于DCM(150mL)中，并用三氟乙酸(50mL)处理。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩。用20％乙酸乙酯/环己烷研磨得到的残余物，过滤，得到标题化合物类白色固体(7.94g，70％)。LCMS(方法A)：RT＝3.13min，[M+H]+＝297and 299。1H NMR(DMSO-d6)：8.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.25(1H，d，J＝8.6，2.1Hz)，7.19(1H，d，J＝2.1Hz)，4.27(2H，t，J＝5.1Hz)，3.08(2H，t，J＝5.1Hz)。
步骤2：2-叠氮基-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘 菊环
Figure BPA00001263137402921
在0℃，向8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基胺(2.38g，8mmol)的乙腈悬浮液中加入亚硝酸叔丁基酯(1.43mL，12mmol)，而后逐滴加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.26mL，9.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌90分钟，加热至室温，并真空浓缩。用快速色谱将得到的残余物纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/环己烷)，得到标题化合物红色油，其静置时凝固(956mg，37％)。1H NMR(CDCl3)：8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.20(1H，d，J＝2.1Hz)，4.34(2H，t，J＝5.1Hz)，3.21(2H，t，J＝5.1Hz)。
步骤3：8-溴-2-(5-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001263137402922
在氮气氛围下，向1M乙基溴化镁的THF(1.3mL，1.3mmol)溶液中逐滴加入环丙基乙炔(70％，在甲苯中，0.154mL，1.3mmol)。在50℃加热反应混合物15分钟，然后使之冷却至室温。然后逐滴加入2-叠氮基-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(425mg，1.3mmol)的THF(1.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。用20％乙酸乙酯/环己烷研磨得到的残余物，过滤，得到标题化合物浅黄色固体(373mg，64％)。LCMS 110142391(方法B)：RT＝4.40min，[M+H]+＝390。1H NMR(DMSO-d6)：8.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝0.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.30(1H，d，J＝2.1Hz)，4.40(2H，t，J＝5.0Hz)，3.41(2H，t，J＝5.0Hz)，2.70-2.63(1H，m)，1.21-1.15(2H，m)，0.91-0.86(2H，m)。
步骤4：2-(5-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1- 氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺
向8-溴-2-(5-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(224mg，0.58mmol)、盐酸羟胺(81mg，1.16mmol)、六羰基钼(77mg，0.29mmol)、三-叔丁基膦四氟硼酸盐(17mg，0.058mmol)、反式-二-μ-乙酸基二[2-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(27mg，0.029mmol)的二
Figure BPA00001263137402931
烷(7mL)悬浮液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(86μL，0.58mmol)和DIPEA(197μL，1.16mmol)。在微波辐射条件下，在150℃加热反应混合物30分钟，并用乙酸乙酯稀释。将有机层依次用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将得到的残余物用快速色谱纯化(SiO2，3％MeOH/DCM)，得到类白色固体，将其溶于DMSO/水中。在室温下静置混合物7天，过滤，用乙酸乙酯和水稀释滤液。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到414类白色固体(42mg，21％)。LCMS(方法C)：RT＝8.65min，[M+H]+＝354。1HNMR(DMSO-d6)：8.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.99(1H，bs)，7.72(1H，d，J＝0.7Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，bs)，4.41(2H，t，J＝5.0Hz)，3.45(2H，t，J＝5.0Hz)，2.74-2.66(1H，m)，1.23-1.15(2H，m)，0.93-0.87(2H，m)。
实施例299：(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402932
-9-基)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮 418
向2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸(82mg；0.19mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中加入HATU(103mg；0.27mmol)、DIPEA(50μl；0.27mmol)和(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(50μl；0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，接着将其用EtOAc(20ml)稀释，并依次用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(2×20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩，用制备LCMS纯化，得到418类白色固体(53mg；53％)。δH(400MHz，CDCl3)1.80-1.95(m，1H)，2.03-2.15(br m，1H)，2.24(br s，3H)，2.35(br s，3H)，2.62-2.85(br m，1H)，3.16(br s，2H)，3.30-4.00(m，4H)，4.33(br s，2H)，6.92-7.20(m，4H)，7.40(br s，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.77(s，1H)，8.11(s，1H)。[M+H]+：522
实施例300：2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402941
-9-甲酰胺419
将5-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-1-异丙基-1H-[1，2，4]三唑(290mg)、六羰基钼(196mg)、Herman′s催化剂(70mg)、三丁基膦的四氟硼酸盐(43mg)、甲醇(3mL)、THF(3mL)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.33mL)的混合物在130℃微波加热30分钟。冷却反应混合物，而后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到2-(2-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸甲酯。使用氢氧化钠在水/甲醇/THF中将其水解，得到相应的酸。在无水DMF中，用HATU、二异丙基乙胺和氯化铵处理，得到419。NMR：(DMSO)：1.51(6H，d)，3.25(2H，t)，4.38(2H，t)，5.09(1H，septet)，7.02(1H，d)，7.33(1H，br，s)，7.51(1H，s)，7.75(1H，dd)，8.00(1H，s)，8.04(1H，s，br.)，8.18(1H，s)。MS.ESI+3396(MH++MeCN)
实施例301：((2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯 并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137402942
-9-基)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮 420
Figure BPA00001263137402943
向2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸(70mg；0.16mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中加入HATU(103mg；0.27mmol)、DIPEA(50μl；0.27mmol)和(S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(50μl；0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，接着将其用EtOAc(20ml)稀释，并依次用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(2×20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩，用制备LCMS纯化，得到420类白色固体(50mg；58％)。δH(400MHz，CDCl3)1.77-1.92(br m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.24(br s，3H)，2.35(br s，3H)，2.60-2.83(m，1H)，3.16(br s，2H)，3.29-3.98(m，4H)，4.33(br s，2H)，6.94-7.20(m，4H)，7.32-7.39(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.77(s，1H)，8.11(s，1H)。[M+H]+：522
实施例302：2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4，5-二氢-6- 氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺427
步骤1：8-溴-2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4，5-二氢-6- 氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001263137402951
按照制备414的步骤3的方法，使2-叠氮基-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环使与1-乙炔基(ethylnyl)-2，4-二氟代苯反应，得到标题化合物米色固体。1H NMR(DMSO-d6)：8.26(1H，s)，7.73(1H，m)，7.58-7.52(1H，m)，7.36-7.30(2H，m)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18-7.10(1H，m)，4.35(2H，t，J＝5.0Hz)，3.38(2H，t，J＝5.0Hz)。
步骤2：2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂 -3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺
按照制备414的步骤4的方法，使8-溴-2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与盐酸羟胺反应，得到427白色固体。LCMS(方法C)：RT＝9.67min，[M+H]+＝426。1H NMR(DMSO-d6)：8.27(1H，s)，7.99(1H，bs)，7.75(1H，td，J＝8.5，6.4Hz)，7.59-7.51(2H，m)，7.46-7.31(4H，m)，4.36(2H，t，J＝5.0Hz)，3.41(2H，t，J＝5.0Hz)。
实施例303：2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环434
步骤1：8-溴-2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001263137402961
按照制备414的步骤3的方法，使2-叠氮基-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3，3-二甲基-1-丁炔反应，得到标题化合物浅黄色固体。LCMS(方法A)：RT＝4.95min，[M+H]+＝405和407。1H NMR(CDCl3)：8.16(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz)，7.55(1H，s)，7.28(2H，m)，4.42(2H，t，J＝5.1Hz)，3.37(2H，t，J＝5.1Hz)，1.54(9H，s)。
步骤2：2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1- 氮杂-苯并[e]甘菊环
将8-溴-2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(101mg，0.25mmol)和10％Pd/C(250mg)的MeOH(5mL)悬浮液在室温下、在氢气氛围下搅拌16小时。用氮气吹扫反应混合物，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩。用快速色谱将得到的残余物纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/环己烷)，得到434白色固体(54mg；66％)。LCMS(方法C)：RT＝13.19min，[M+H]+＝327。1H NMR(CDCl3)：8.30(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.55(1H，s)，7.29(1H，m)，7.17-7.12(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，4.43(2H，t，J＝5.1Hz)，3.39(2H，t，J＝5.1Hz)，1.55(9H，s)。
实施例304：2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺435
Figure BPA00001263137402971
按照制备414的步骤4的方法，使8-溴-2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与盐酸羟胺反应，得到435浅黄色固体。LCMS(方法C)：RT＝9.29min，[M+H]+＝370。1HNMR(DMSO-d6)：8.25(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，bs)，7.83(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，bs)，4.43(2H，t，J＝5.0Hz)，3.48(2H，t，J＝5.0Hz)，1.48(9H，s)。
实施例305：2-(5-异丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺436
步骤1：8-溴-2-(5-异丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001263137402972
按照制备414的步骤3的方法，使2-叠氮基-8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与3-甲基-1-丁炔反应，得到标题化合物米色固体。LCMS(方法A)：RT＝4.88min，[M+H]+＝391和393。1HNMR(CDCl3)：8.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，s)，7.30-7.25(2H，m)，4.41(2H，t，J＝5.0Hz)，3.98-3.90(1H，m)，3.36(2H，t，J＝5.0Hz)，1.44(3H，s)，1.42(3H，s).。
步骤2：2-(5-异丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺
按照制备414的步骤4的方法，使8-溴-2-(5-异丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与盐酸羟胺反应，得到436浅黄色固体。LCMS(方法C)：RT＝9.07min，[M+H]+＝356.1HNMR(DMSO-d6)：8.26(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，bs)，7.91(1H，d，J＝0.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝1.8Hz)，7.41(1H，bs)，4.41(2H，t，J＝5.0Hz)，3.91-3.82(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.44(2H，t，J＝5.0Hz)，1.39(3H，s)，1.38(3H，s)。
实施例306：2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-4，5-二氢-6- 氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺449
步骤1：4，8-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402981
-5-酮
Figure BPA00001263137402982
在氮气氛围中，在0℃，向8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137402983
-5-酮(1.2g，5mmol)的二乙醚(20mL)溶液中逐滴加入溴(257μL，5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，加热至室温，搅拌3小时。进一步加入溴(50μL，0.97mmol)，并继续搅拌16小时。真空除去溶剂，将得到的残余物用快速色谱纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/环己烷)，得到标题化合物白色固体(1.55g，97％)。1H NMR(CDCl3)：7.62(1H，m)，7.26(2H，m)，4.94(1H，dd，J＝7.7，6.7Hz)，4.43(1H，ddd，J＝12.7，5.6，4.8Hz)，4.25-4.15(1H，m)，2.97-2.86(1H，m)，2.51(1H，ddt，J＝14.7，7.7，4.6Hz)。
步骤2：(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2- 基)-肼
Figure BPA00001263137402984
将4，8-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂-5-酮(1.5g，4.7mmol)和氨基硫脲(455mg，5mmol)的IMS(15mL)溶液在85℃搅拌2小时，冷却至室温，过滤，得到标题化合物米色固体(1.03g，70％)。LCMS(方法B)：RT＝3.06min，[M+H]+＝312和314。1H NMR(DMSO-d6)：10.10(2H，bs)，9.80(1H，bs)，8.27(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.22(1H，d，J＝2.1Hz)，4.31(2H，t，J＝5.0Hz)，3.19(2H，t，J＝5.0Hz)。
步骤3：N-[1-二甲基氨基-甲(E)-亚基]-2，4-二氟-苯甲酰胺
Figure BPA00001263137402991
将2，4-二氟苯甲酰胺(5g，32mmol)的DMF-DMA(10mL)悬浮液在120℃加热2.5小时，冷却至室温，过滤，得到标题化合物白色固体(6.16g，91％)。1H NMR(CDCl3)：8.60(1H，s)，8.19-8.12(1H，m)，6.91-6.79(2H，m)，3.19(6H，m)。
步骤4：8-溴-2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-4，5-二氢-6- 氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
将(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-肼(312mg，1mmol)和N-[1-二甲基氨基-甲(E)-亚基]-2，4-二氟-苯甲酰胺(232mg，1.1mmol)的乙酸(6mL)悬浮液在90℃加热3小时，冷却至室温，过滤。用二乙醚洗涤沉淀，干燥，得到标题化合物米色固体(300mg，65％)。LCMS(方法B)：RT＝4.51min，[M+H]+＝461和463。1HNMR(DMSO-d6)：8.50(1H，s)，7.82(1H，td，J＝8.4，6.4Hz)，7.57(1H，ddd，J＝10.4，9.4，2.5Hz)，7.39-7.30(2H，m)，7.23(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，4.33(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(2H，t，J＝5.0Hz)。
步骤5：2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂 -3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺
按照制备414的步骤4的方法，使8-溴-2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与盐酸羟胺反应，得到449白色固体。LCMS(方法C)：RT＝9.22min，[M+H]+＝426。1H NMR(DMSO-d6)：8.51(1H，m)，7.98(1H，bs)，7.88-7.80(1H，m)，7.60-7.53(1H，m)，7.51(1H，d，J＝1.7Hz)，7.46-7.34(4H，m)，4.34(2H，t，J＝5.0Hz)，3.38(2H，t，J＝5.0Hz)。
实施例307：5-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137403001
-9-基)-6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-胺454
Figure BPA00001263137403002
步骤1：2-氯-6，7-二氢-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403003
-9-硼酸
在-76℃，将4.77mL(12mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液逐滴加入到3166mg(10.0mmol)2-氯-6，7-二氢-9-溴吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403004
的100mL四氢呋喃溶液中。搅拌10分钟之后，加入3.21mL(14.0mmol)硼酸三异丙基酯。将混合物在-76℃保持20分钟，然后加入10ml饱和氯化铵水溶液，并将混合物与360ml水混合。用150ml乙酸乙酯提取产物。用100ml水和100ml盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，真空浓缩，得到残余物，然后将其用己烷和乙醚的混合物(1∶1)研磨。过滤沉淀，用冷乙醚、己烷洗涤，真空干燥，得到2-氯-6，7-二氢-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403005
-9-硼酸。产率2.20g(78％)。MS：(ESI+)＝282.1。
Figure BPA00001263137403006
按照WO 2005/100353中的方法合成5，6-二溴吡啶-2-胺。
Figure BPA00001263137403007
步骤2：5-溴-6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-胺。
将5，6-二溴吡啶-2-胺(315mg，1.25mmol)、2，4-二氟苯基硼酸硼酸频哪醇酯(197mg，1.25mmol；)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(44.0mg，0.063mmol；)在1.0M碳酸钠水溶液(1.5mL，1.5mmol))和4mL乙腈中的混合物脱气，并在130℃用200瓦微波加热30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，从无机盐中过滤。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸干。将粗品残余物在硅胶柱上纯化，用0.4％甲醇/二氯甲烷洗脱产物。产率150mg(42％)。MS：(ESI+)＝285.0。
Figure BPA00001263137403011
将140mg(0.49mmol)5-溴-6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-胺、146mg(0.52mmol)2-氯-6，7-二氢-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403012
-9-硼酸和20mg(0.0025mmol)[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)在0.86mL(0.86mmol)1M碳酸钠水溶液和4mL二
Figure BPA00001263137403013
烷中的混合物脱气，并在130℃用200瓦微波加热30分钟。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，从无机盐中过滤。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸干。将粗品残余物在硅胶柱上纯化，用35-40％乙酸乙酯洗脱产物。产率110mg(51％)。MS：(ESI+)442.2
将75mg(0.168mmol)上述产物、59mg(0.5mmol)氰化锌、33mg(0.5mmol)锌和20mg(0.02mmol)[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)的3mL二甲基甲酰胺悬浮液脱气，并在180℃用200瓦微波加热30分钟。将反应混合物与30mL 3％氢氧化铵水溶液混合，并用20mL乙酸乙酯提取三次。用水、盐水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用二氯甲烷研磨残余物，得到沉淀，收集，用冷的二氯甲烷洗涤，真空干燥。产率47mg(64％)。MS：(ESI+)432.2
将47mg(0.11mmol)上述腈、61mg(0.44mmol)碳酸钾和27ul(0.44mmol)50％过氧化氢的混合物搅拌4小时。加入另一份27uM的过氧化氢，并继续搅拌混合物2小时。将反应混合物与30mL水混合，并用30ml乙酸乙酯提取三次。用水、盐水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用反相HPLC纯化残余物(乙腈梯度)，得到454。产率19mg(38％)。MS：(ESI+)451.1 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，7.74(d，J＝8.2，6H)，7.51-7.41(m，4H)，7.29-7.19(m，4H)，7.14(td，J＝8.5，2.4，2H)，6.66(s，2H)，6.57(d，J＝8.6，2H)，6.42(s，4H)，4.31(t，J＝4.6，4H)，3.06(t，J＝4.6，5H)。
实施例308：8-(1H-吡唑-4-基)-(4H-4-异丁基-1，2，4-三唑-5- 基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环455
步骤1：(1B)的制备。
Figure BPA00001263137403022
向(1A)(2.5g，7.7mmol)中加入DCM(20mL)。用20分钟向该混合物中逐滴加入溶于DCM(20mL)中的(异氰基亚氨基)三苯基正膦(2.3g，7.7mmol)。在室温下搅拌反应5小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。用水和盐水顺序洗涤合并的有机提取物。用MgSO4干燥有机层，过滤，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，用60％EtOAc/己烷洗脱，提供0.66g(25％)目标产物(1B)：LC/MS(APCI)：m/z 352.0(M+H)。
步骤2：(1C)的制备
Figure BPA00001263137403031
在密封管瓶中，向(1B)(0.236g，0.674mmol)和异丁胺(0.2mL，2mmol)中加入甲苯(2mL)和TFA(0.3mL)，并在65℃搅拌和加热24小时。用LCMS监控反应。在密封的管瓶中，向反应混合物中加入异丁胺(0.2mL，2mmol)和TFA(0.3mL)，并在65℃搅拌和加热24小时。冷却至室温，加入EtOAc，过滤，减压浓缩滤液，提供0.273g(定量产率)目标产物8-溴-(4H-4-异丁基-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1C)：LC/MS(APCI)：m/z405.0(M+H)。
步骤3：455的制备
向8-溴-(4H-4-异丁基-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(1C)(0.273g，0.674mmol)、4-吡唑硼酸(0.060g，0.808mmol)、乙酸钾(0.264g，2.69mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(39mg，0.03mmol)中加入DMF(10mL)和水(1mL)。向反应混合物中鼓入氮气5分钟。将反应混合物在105℃搅拌并加热24小时。减压浓缩反应混合物，用反相HPLC纯化，提供0.023g(9％)455：LC/MS(APCI)：m/z 393.1(M+H)。
实施例309：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺478
步骤1：[1-二甲基氨基-甲(E)-亚基]-异丁酰胺
Figure BPA00001263137403041
按照制备449的步骤3的方法，使异丁酰胺与DMF-DMA反应，得到标题化合物黄色油。1H NMR(CDCl3)：8.39(1H，s)，3.10(3H，m)，3.07(3H，d，J＝0.67Hz)，2.68-2.56(1H，m)，1.17(3H，s)，1.18-1.11(3H，s)。
步骤2：8-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
Figure BPA00001263137403042
按照制备449的步骤4的方法，使(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-肼与[1-二甲基氨基-甲(e)-亚基]-异丁酰胺反应，得到标题化合物米色固体。LCMS(方法D)：RT＝5.09min，[M+H]+＝391和393。1H NMR(CDCl3)：8.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，s)，7.31-7.24(2H，m)，4.40(2H，t，J＝5.0Hz)，4.15-4.07(1H，m)，3.33(2H，t，J＝5.0Hz)，1.50(3H，s)，1.48(3H，s)。
步骤3：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1- 氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺
按照制备414的步骤4的方法，使8-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与盐酸羟胺反应，得到478白色固体。LCMS(方法C)：RT＝8.56min，[M+H]+＝356。1HNMR(DMSO-d6)：8.26(1H，d，J＝8.3Hz)，8.17(1H，s)，7.99(1H，bs)，7.69(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.41(1H，bs)，4.39(2H，t，J＝5.0Hz)，4.10-4.00(1H，m)，3.41(2H，t，J＝5.0Hz)，1.42(3H，s)，1.41(3H，s)。
实施例310：2-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137403051
-9-基)-3-(2，4-二氟苯基)-5-氨基吡嗪480
按照制备454的方法，制备化合物480。MS：(ESI+)452.0。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.49(d，1H)，7.99(s，2H)，7.77(d，J＝8.3，5H)，7.57(dd，J＝15.0，8.5，4H)，7.49(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝12.1，4H)，7.27(t，J＝9.9，3H)，6.96(s，4H)，6.34(s，2H)，4.30(t，J＝4.6，3H)，3.00(t，J＝4.4，3H)
实施例311：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-4，5- 二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环484
将8-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(84mg，0.21mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(62mg，0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(24mg，0.021mmol)和碳酸钠(45mg，0.42mmol)的乙腈(6mL)和水(3mL)悬浮液在微波辐射下、在氮气氛围中、在140℃加热25分钟。加入更多的四(三苯基膦)钯(O)(24mg，0.021mmol)，并在150℃继续加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，用快速色谱纯化两次(SiO2，梯度50至75％乙酸乙酯/环己烷，然后60％乙酸乙酯/环己烷)，得到484类白色固体(16mg，20％)。LCMS(方法C)：RT＝10.30min，[M+H]+＝379。1HNMR(DMSO-d6)：12.98(1H，bs)，8.28(1H，bs)，8.18(1H，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H，s)，7.99(1H，bs)，7.46(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.34(1H，d，J＝1.8Hz)，4.38(2H，t，J＝5.0Hz)，4.13-4.01(1H，m)，3.37(2H，t，J＝5.0Hz)，1.43(3H，s)，1.41(3H，s)。
实施例312：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4，5- 二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环489
步骤1：4，7-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137403052
-5-酮
Figure BPA00001263137403053
按照制备449的步骤1的方法，使7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137403054
-5-酮与溴反应，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)：7.86(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，4.94(1H，dd，J＝7.6，6.7Hz)，4.43(1H，ddd，J＝12.7，5.6，4.7Hz)，4.18(1H，ddd，J＝12.7，9.7，4.4Hz)，2.97-2.87(1H，m)，2.51(1H，ddt，J＝14.7，7.6，4.6Hz)。
步骤2：(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2- 基)-肼
Figure BPA00001263137403061
按照制备449的步骤2的方法，使4，7-二溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]氧杂
Figure BPA00001263137403062
-5-酮与氨基硫脲反应，得到标题化合物米色固体。LCMS(方法E)：RT＝3.85min，[M+H]+＝312和314。1H NMR(DMSO-d6)：10.13(2H，bs)，9.80(1H，bs)，8.49(1H，d，J＝2.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，4.29(2H，t，J＝5.0Hz)，3.21(2H，t，J＝5.0Hz)。
步骤3：9-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
按照制备449的步骤4的方法，使(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-肼与[1-二甲基氨基-甲(E)-亚基]-异丁酰胺反应，得到标题化合物米色固体。LCMS(方法E)：RT＝5.22min，[M+H]+＝391和393。1H NMR(DMSO-d6)：8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，4.37(2H，t，J＝5.0Hz)，4.01-3.93(1H，m)，3.38(2H，t，J＝5.0Hz)，1.43(3H，s)，1.41(3H，s)。
步骤4：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢 -6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环
按照制备484的步骤4的方法，使9-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到489白色固体。LCMS(方法C)：RT＝10.17min，[M+H]+＝379。1H NMR(DMSO-d6)：12.95(1H，bs)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，8.18(1H，s)，8.07(1H，bs)，7.81(1H，bs)，7.51(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，4.36(2H，t，J＝5.0Hz)，4.12-4.04(1H，m)，3.38(2H，t，J＝5.0Hz)，1.47(3H，s)，1.46(3H，s)。
实施例313：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸酰胺490
按照制备414的步骤4的方法，使9-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与盐酸羟胺反应，得到490白色固体。LCMS(方法C)：RT＝8.44min，[M+H]+＝356。1HNMR(DMSO-d6)：8.82(1H，d，J＝2.3Hz)，8.17(1H，s)，7.91(1H，bs)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.24(1H，bs)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，4.40(2H，t，J＝5.0Hz)，4.10-4.02(1H，m)，3.39(2H，t，J＝5.0Hz)，1.43(3H，s)，1.41(3H，s)。
实施例314：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺498
按照制备414的步骤4的方法，使8-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-氨基乙醇反应，得到498类白色固体。LCMS(方法C)：RT＝8.12min，[M+H]+＝400。1HNMR(DMSO-d6)：8.45(1H，t，J＝5.6Hz)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，8.17(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，4.71(1H，t，J＝5.6Hz)，4.39(2H，t，J＝5.0Hz)，4.10-4.02(1H，m)，3.51(2H，q，J＝6.0Hz)，3.41(2H，t，J＝5.0Hz)，3.34(2H，q，J＝6.0Hz)，1.42(3H，s)，1.40(3H，s)。
实施例315：2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺499
按照制备414的步骤4的方法，使9-溴-2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环与2-氨基乙醇反应，得到499类白色固体。LCMS(方法C)：RT＝8.02min，[M+H]+＝400。HNMR(DMSO-d6)：8.81(1H，d，J＝2.3Hz)，8.35(1H，t，J＝5.6Hz)，8.17(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，4.71(1H，t，J＝5.6Hz)，4.40(2H，t，J＝4.9Hz)，4.11-4.01(1H，m)，3.52(2H，q，J＝6.0Hz)，3.40(2H，t，J＝4.9Hz)，3.34(2H，q，J＝6.1Hz)，1.44(3H，s)，1.42(3H，s)。
实施例316：8-(吗啉基甲酰亚胺基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3- 基-4，5-二氢-6-氢杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环501
按照制备512的方法，在配备磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，使8-甲硫基酰胺-(2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(162mg，0.42毫摩尔)与吗啉(73.3μL，0.84毫摩尔，2当量)、乙酸(48.1μL，0.84毫摩尔，2当量)和甲醇(2.1mL)反应，并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干，用反相HPLC纯化，获得119.8mg的501无色固体，产率67％。
实施例317：2-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137403081
-9-基)-5-氨基吡嗪503
按照制备454的方法，制备化合物503。MS：(ESI+)340.0。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.50(d，J＝1.2，1H)，7.89(d，J＝1.3，1H)，7.79(d，J＝8.3，1H)，7.68(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，J＝8.3，1H)，7.48(s，1H)，6.70(s，2H)，4.40(t，J＝4.5，2H)，3.24(t，J＝4.6，2H)。
实施例318：8-(吗啉基甲酰亚胺基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3- 基-4，5-二氢-6-氢杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环511
按照制备512的方法，在配备磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，使8-甲硫基酰胺-(2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(150mg，0.39毫摩尔)与乙酸铵(749.8mg，9.73毫摩尔，25当量)和甲醇(1.95mL)反应。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入饱和Na2CO3，并用二氯甲烷提取反应混合物(3x)。合并有机相，用MgSO4干燥，浓缩。用反相HPLC纯化产物，获得11.5mg(8.3％产率)的511无色固体。
实施例319：8-(甲基甲脒基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5- 二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环512
将8-溴-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(330mg，0.84mmol)和脱气的二甲基甲酰胺(4.2mL)加入到CEM微波管瓶中。用氮气充分地吹扫混合物。将氰化锌(99.0mg，0.84mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(48.7mg，0.04mmol，0.05当量)一次性地加入到反应混合物中，立即密封管瓶。对反应进行MW照射(60W)15分钟(T＝175℃)。用二氯甲烷稀释混合物，通过硅藻土过滤，用饱和NH4Cl洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩。将粗品混合物装填到硅胶上，用快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到202mg(71.3％产率)8-氰基-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环黄色固体。
Figure BPA00001263137403091
在配备磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，将硫化氢鼓入8-氰基-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(750mg，2.22毫摩尔)的吡啶(10.0mL)和三乙胺(1.11mL)溶液中20分钟。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，在5％甲醇/二氯甲烷和水之间分配。用盐水洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥，浓缩，得到8-硫代酰胺-(2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。LCMS显示彻底转化为产物，将产物转入下一步，粗品不用进一步纯化(获得黄色固体)。
Figure BPA00001263137403092
在配备磁性搅拌棒的圆底烧瓶中，通过注射器向8-硫代酰胺-(2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(820mg，2.21毫摩尔)的丙酮(5.52mL)溶液中加入甲基碘(0.69mL，11.04毫摩尔，5当量)。在室温下搅拌混合物过夜。LCMS显示彻底转化为8-甲硫基酰胺-(2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环。将溶液浓缩至干，并作为粗品用在配备磁性搅拌棒、装有一甲铵(2M在甲醇中，0.39mL，0.78毫摩尔，2当量)和乙酸(45μl，0.78毫摩尔，2当量)的甲醇(1.95mL)混合物的圆底烧瓶中。将混合物加入到硫代亚胺酸甲基酯(150mg，0.39毫摩尔)中，并在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩至干，用反相HPLC纯化，获得32.8mg的512无色固体(22.9％产率)。
实施例320：5-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137403101
-9-基)-2-氨基-6-乙基吡啶521
按照制备454的方法，制备化合物521。MS：(ESI+)367.0。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.79(d，J＝8.3，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，J＝8.4，2H)，7.40(d，J＝8.4，1H)，6.94(s，1H)，6.34(d，J＝8.4，1H)，6.09(s，2H)，4.40(t，J＝4.5，2H)，3.25(t，J＝4.5，2H)，2.73(q，J＝7.5，2H)，1.17(t，J＝7.5，3H)。
实施例321：3-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2- 基)-4-(2，4-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑532
将装有2-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-[1，3，4]
Figure BPA00001263137403102
二唑(200mg；0.57mmol)、2，4-二氯苯胺(139mg；0.86mmol)、TFA(64μl；0.86mmol)和甲苯(1.5mL)的微波管在160℃微波加热30分钟。用DIPEA(0.2ml)碱化反应混合物，真空除去挥发物，用制备LCMS纯化残余物，得到532浅黄色固体(129mg；46％)。δH(400MHz，CDCl3)3.14(t，J＝5.2，2H)，4.29(t，J＝5.2，2H)，6.89-6.92(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.42(d，J＝8.4，1H)，7.52(dd，J＝8.4and 2.4，1H)，7.66(d，J＝2.4，1H)，7.71(d，J＝2.0，1H)，8.22(s，1H)。[M+H]+：493
实施例322：N-(2-氨乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢 -1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403103
-8-甲酰胺 533
步骤1：8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403104
-2-硫代甲酰胺(carbothioamide)的制备
Figure BPA00001263137403111
将8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(10g，0.023mol)的无水1，4-二烷(400mL)溶液用Lawesson′s试剂(7.44g，0.018mol)处理，并在85℃加热4小时。将橙黄色溶液冷却至室温，真空浓缩。用CH2Cl2洗涤粗品，而后干燥，得到8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-硫代甲酰胺(carbothioamide)黄色固体(9.41g，产率91％)。ESI-MS：449.9。
步骤2：8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403115
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)的制备
Figure BPA00001263137403116
将8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-硫代羟酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺(9g，19.96mmol)悬浮在乙醇(150mL)中，并与85％肼水溶液(30mL)混合，回流加热3小时。在这时候，观察到悬浮液褪色。冷却至室温后，过滤固体，用乙醇洗涤，真空浓缩，得到8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403117
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)黄色固体(7.41g，产率83％)。ESI-MS：447.98
步骤3：3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403118
-2-基)-4-(2- 氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备
Figure BPA00001263137403121
将8-溴-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403122
-2-肼代酰胺(carbohydrazonamide)(200mg，0.45mmol)的无水THF(8mL)溶液用CDI(145mg，0.89mmol)处理，并在室温下搅拌过夜，用水稀释。用水洗涤固体，真空干燥，得到3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403123
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(195mg，产率：92％)。ESI-MS：473.96
步骤4：2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403124
-8-甲酸甲酯的制备
Figure BPA00001263137403125
在CO(50psi)氛围中，在70℃，将3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403126
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(6.5g，13.7mmol)、Pd(OAc)2(1.54g，6.85mmol)、dppf(6.1g，11.0mmol)、TEA(3.8mL)在DMF(30mL)和MeOH(60mL)中的混合物搅拌2天。过滤，浓缩，用柱色谱纯化粗品(己烷∶EtOAc＝2∶1～1∶1)，得到2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403127
-8-甲酸甲酯(5.83g，产率94％)。ESI-MS：454.2。
步骤5：2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403128
-8-甲酸的制备
将2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403132
-8-甲酸甲酯(5.83g，12.8mmol)溶于25mL THF和25mL水中，并用LiOH(1.35g，一水合物)处理。将全部溶液在50℃加热3小时，冷却至室温，酸化。将得到的沉淀过滤，用水洗涤。真空干燥滤饼至恒重，得到2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403133
-8-甲酸(5.47g，产率97％)。ESI-MS：440.2。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(s，1H，NH)，7.74-7.42(m，7H，ArH)，6.50(s，1H，＝CH)，4.18(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，2.98(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)。
步骤6：2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5- 二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403134
-8-羰基氯的制备
Figure BPA00001263137403135
将2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403136
-8-甲酸(carboxylate acid)(400mg，0.91mmol)的20mL SOCl2溶液在80℃加热3小时。浓缩，得到2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403137
-8-羰基氯。
在0℃，向乙烷-1，2-二胺(82mg，1.36mmol)和吡啶(0.5mL)的5mL THF溶液中慢慢地加入2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403141
-8-羰基氯(大约417mg，ca.0.91mmol)的20mL THF(溶液)。在室温下搅拌混合物过夜，用水稀释，用制备HPLC纯化，得到66mg的533，分离产率：20％。ESI-MS：482。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.74(s，1H，NH)，8.37(s，1H，NH)，7.74-7.47(m，7H，ArH)，6.47(s，1H，＝CH)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H，CH2)，3.40-3.36(m，4H，2CH2)，2.98(t，J＝5.2Hz，2H，CH2)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)。
实施例323：3-(2-氰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403142
-9-基)-2-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，4-三唑366
将包含3-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403143
-9-基)-2-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，4-三唑(0.030g，0.072mmol)、氰化锌(16.9mg，0.144mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(4.16mg，0.00360mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL，12.9mmol)溶液排气，然后用氮气反填充。将反应混合物微波加热至200℃，保持10分钟。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，然后用EtOAc提取(3X)。用柱色谱(EtOAc/Hex)纯化粗品(在50％EtOAc时洗脱出)，得到366(产率60％)。MS：(ESI+)＝408.0
实施例324：4-(2-氰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403144
-9-基)-5-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，3-三唑367
将包含4-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403146
-9-基)-5-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，3-三唑(0.085g，0.20mmol)、氰化锌(47.9mg，0.408mmol；)和四(三苯基膦)钯(O)(11.8mg，0.0102mmol；)的N，N-二甲基甲酰胺(2.83mL，36.6mmol；)溶液排气，然后用氮气反填充。将反应混合物微波加热至200℃，保持10分钟。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，然后用EtOAc提取(3X)。用柱色谱(EtOAc/Hex)纯化粗品，得到367(产率84％)。MS：(ESI+)＝408.2
实施例325：N-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(2-氰基-6，7- 二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403151
)-9-甲酰胺378
按照制备366的方法，使化合物362、氰化锌和四(三苯基膦)钯(O)在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到378。产率38％。MS：(ESI+)＝433.2
实施例326：4-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137403152
-9-基)-5-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，3-三唑379
向367(70.0mg，0.172mmol)的二甲亚砜(0.439mL，6.18mmol)溶液并用碳酸钾(65.5mg，0.474mmol；)的水溶液(0.433mL，24.0mmol；)处理。在0℃冷却后，慢慢地加入过氧化氢(0.540mL，7.04mmol)。在15分钟时，由LCMS确定反应完成。加入饱和亚硫酸氢钠(0.894g，8.59mmol)，并将反应混合物提取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品C，对其进行反相HPLC，得到379(27％产率)。MS：(ESI+)＝426.1
实施例327：3-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137403153
-9-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑392
按照制备379的方法，使在水和DMSO中的化合物393、过氧化氢、碳酸钾反应，得到392。产率38％。MS：(ESI+)＝426.2
实施例328：3-(2-氰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403154
-9-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑393
Figure BPA00001263137403155
按照得到366的方法，使4-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403156
-9-基)-5-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，3-三唑、3-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403157
-9-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑、氰化锌和四(三苯基膦)钯(O)(在N，N-二甲基甲酰胺中)反应，得到393。产率80％。MS：(ESI+)＝408.0
实施例329：5-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d] 氧杂
Figure BPA00001263137403161
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑432
按照制备379的方法，使在水和DMSO中的化合物366、过氧化氢、碳酸钾反应，得到432。产率38％。MS：(ESI+)＝426.1
实施例330：(9-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-6，7-二氢吡 啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403162
-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮433
Figure BPA00001263137403163
将5-(2-羧基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403164
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.052g，0.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.904mL，0.0117mol)中，并用N，N-二异丙基乙胺(0.127mL，0.732mmol)、1-甲基-哌嗪，(0.0541mL，0.488mmol)，然后用N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU，0.0556g，0.146mmol)顺序处理。在室温下搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机物，并浓缩。对粗品进行HPLC纯化，得到433(32％产率)。MS：(ESI+)＝509.3
实施例331：5-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩 并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403165
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑474
Figure BPA00001263137403166
将5-(2-(氯)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403167
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(50mg，0.1mmol)溶于含有乙酸钾(39.9mg，0.406mmol)的1mL乙腈和1mL水中。通过鼓入氮气(5分钟)将溶液脱气。加入2-甲基吡啶-3-基硼酸(21.4mg，0.156mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(19mg，0.016mmol)。将反应在140℃微波(300瓦)加热20分钟，冷却至室温，并用乙酸乙酯提取。浓缩合并的有机物，用反相HPLC纯化，得到474(70％产率)。MS：(ESI+)＝474.0
实施例2bp：8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸甲酯2bp
Figure BPA00001263137403171
按照一般方法A，在24℃，用5分钟向4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸甲酯1bp(Sigma Aldrich，CAS Reg.126522-01-8；Sekhar等人(1989)Sulfur Letters 9(6)：271-7；2.00g，8.12mmol，1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(31mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.91g，10.7mmol，1.32当量)。20小时后，用水(100mL)稀释反应混合物。将得到的悬浮液通过布氏漏斗过滤。将得到的褐色固体空气干燥，得到2bp(2.77g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，：7.52(s，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例3bp：8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸3bp
Figure BPA00001263137403172
在24℃，向8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸甲酯2(2.64g，8.12mmol，1当量)的4∶1四氢呋喃/水(80mL)悬浮液中加入氢氧化钾水溶液(24mL，24mmol，3.0当量，1.0M水溶液)。15小时之后，真空(＜20mm Hg)除去四氢呋喃。将得到的水悬浮液用水稀释，直到所有的固体溶解为止。向得到的溶液中加入浓盐酸，直到溶液达到pH值＝1为止。过滤收集得到的固体，真空(＜1mm Hg)干燥，得到3bp黄色固体(2.36g，93％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：13.28(br s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.40(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，5.30(s，3H)。
实施例4bp：8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯4bp
Figure BPA00001263137403181
按照一般方法B，在24℃，向8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸3bp(1.50g，4.82mmol，1当量)的二氯甲烷(45mL)悬浮液中顺序加入草酰氯(3.1mL，6.3mmol，1.3当量，2.0M，在二氯甲烷中)和N，N-二甲基甲酰胺(56μl，0.72mmol，0.15当量)。2小时之后，将澄清的黄色溶液真空(～20mm Hg)浓缩，得到粗品4bp。
实施例5bp：8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2- 甲酰胺5bp
Figure BPA00001263137403182
按照一般方法B-bp，使8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯4bp与2，4-二氟苯胺反应，得到5bp。
实施例6bp：(R)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基 -4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺105bp
Figure BPA00001263137403191
在一氧化碳氛围中，将8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp(3.0g，6.9mmol)、乙酸钯(II)(1.5g，6.9mmol)、dppf(7.6g，13.8mmol)和三乙胺(1.38g，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和甲醇(50mL)溶液在70℃搅拌48小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将得到的黑色残余物用快速柱色谱纯化，得到1.2g的2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸甲酯。LCMS(ESI)m/z：416。
将2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸甲酯、氢氧化钠(115mg，2.9mmol)的乙醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和水(20mL)溶液在室温下搅拌16小时。用浓盐酸将反应混合物酸化至pH＝2，真空除去有机溶剂。用乙酸乙酯提取得到的水溶液。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩，得到2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸(1.0g)。LCMS(ESI)m/z：402。
将2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸(0.100g，0.250mmol)、(R)-3-羟基哌啶(50.5mg，0.500mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(114mg，0.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(39mg，0.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水洗涤得到的溶液。将收集的有机物浓缩。用制备薄层色谱纯化(3∶1石油醚/乙酸乙酯)，得到105bp(50mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.24(m，2H)，7.14-7.17(m，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.78-6.82(m，2H)，5.08(s，1H)，3.70-3.9(br s，1H)，3.26-3.5(br s，5H)，1.75-1.94(m，2H)，1.46-1.68(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：485.0
实施例7bp：N2-(2，4-二氟苯基)-N8-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲 基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2，8-二甲酰胺109bp
按照实施例15的方法和一般方法C，2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸和N1，N1-二甲基-1，2-乙二胺偶合，得到109bp。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(m，1H)，7.25(m，1H)，6.88(m，2H)，6.78(m，1H)，6.69(s，1H)，5.07(s，2H)，3.78(m，2H)，3.31(s，3H)，3.27(m，2H)，2.84(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：472.2
实施例8bp：(S)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基 -4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺110bp
按照实施例15的方法和一般方法C，2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸与(S)-3-羟基哌啶偶合，得到110bp。LCMS(ESI)m/z：485.0
实施例9bp：N2-(2，4-二氟苯基)-N2，N8，N8-三甲基-4H-噻吩并 [3，2-c]苯并吡喃-2，8-二甲酰胺111bp
按照实施例15的方法和一般方法C，2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸与二甲胺偶合，得到111bp。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-7.31(m，3H)，6.82-7.00(m，4H)，5.13(s，2H)，3.33(m，3H)，2.94-3.13(m，6H)。LCMS(ESI)m/z：429.1。
实施例10bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基) 哌啶-1-基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺112bp
在氮气氛围中，将8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp(250mg，0.57mmol)、1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(157mg，0.86mmol)、叔丁醇钠(82mg，0.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(25mg，0.3mmol)和2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(1.14mmol，2.00当量)的甲苯(10mL)溶液回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶过滤，浓缩滤液。用快速柱色谱纯化，而后进行HPLC，得到112bp(100mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(m，1H)，6.90-6.93(m，2H)，6.78-6.88(m，3H)，6.63(m，1H)，4.97(s，2H)，3.51-3.57(m，2H)，3.40-3.56(m，8H)，3.32(s，3H)，2.71-2.85(m，6H)，2.12-2.16(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：539.3。
实施例11bp：N-(2，4-二氟苯基)-8-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-N- 甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺113bp
按照实施例70和一般方法C，8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和N1，N1-二甲基-1，2-乙二胺反应，得到113bp。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.23(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.67-6.74(m，2H)，6.47-6.54(m，2H)，4.93(s，2H)，3.84(m，2H)，3.31-3.39(m，5H)，2.86(s，6H)。LCMS(ESI)m/z：444.0
实施例12bp：(R)-N-(2，4-二氟苯基)-8-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲 基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺115bp
Figure BPA00001263137403211
在-78℃，在氮气氛围下，向8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺(1.0g，2.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入n-BuLi(2.2mL，5.5mmol，2.5M，在己烷中)。3小时之后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。然后将溶液温热至-60℃。3小时之后，将氯化铵水溶液(1mL，10％)加入到反应混合物中，并用二氯甲烷提取得到的溶液。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩，得到粗品醛，N-(2，4-二氟苯基)-8-甲酰基-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺(800mg)。LCMS(ESI)m/z：386。
将粗品醛N-(2，4-二氟苯基)-8-甲酰基-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺(0.20g，0.52mmol)、(3R)-羟基吡咯烷(1.04mmol)和乙酸(37.4mg，0.62mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g，2.3mmol)，并将得到的悬浮液在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。用制备薄层色谱和HPLC连续纯化，得到115bp(25mg)。1H NMR(*表示微小的旋转异构体峰，400MHz，CDCl3)，δ：7.71*(m，1H)，7.51(m，1H)，7.31-7.38*(m，3H)，7.11-7.19(m，3H)，6.84-6.93(m，3H)，5.09(s，2H)，4.52(m，1H)，4.45(m，2H)，4.33(m，2H)，3.44*(s，3H)，3.40(s，3H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：457.2。
实施例13bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(吗啉基甲基)-4H-噻吩 并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺116bp
按照实施例25和70和一般方法E，由N-(2，4-二氟苯基)-8-甲酰基-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺和吗啉的还原胺化，得到116bp。1H NMR(*表示微小的旋转异构体峰，400MHz，CDCl3)，δ：7.69*(m，1H)，7.53(m，1H)，7.31-7.39*(m，3H)，7.12-7.23(m，3H)，6.99-7.05*(m，2H)，6.88-6.93(m，2H)，6.83(s，1H)，5.10(s，2H)，4.23*(m，4H)，3.82(m，4H)，3.67*(m，4H)，3.48*(s，3H)，3.42(s，3H)，3.00(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：458.2。
实施例14bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-4H- 噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺117bp
按照实施例25和70和一般方法E，由N-(2，4-二氟苯基)-8-甲酰基-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺和吡咯烷的还原胺化，得到117bp。1H NMR(*表示微小的旋转异构体峰，400MHz，CDCl3)，δ：7.65*(m，1H)，7.45(m，1H)，7.28-7.30*(m，3H)，7.04-7.24(m，3H)，6.89-6.96*(m，3H)，6.80-6.87(m，3H)，5.04(s，2H)，4.27(m，2H)，3.65(m，2H)，3.40*(s，3H)，3.38(s，3H)，2.62*(m，4H)，1.96(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：441.2
实施例15bp：N-(2，4-二氟苯基)-8-(4-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基 -4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺118bp
按照实施例15的方法和一般方法C，2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸与4-羟基哌啶偶合，得到118bp。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：7.68(m，1H)，7.46(m，1H)，7.21-7.25(m，3H)，6.93(m，1H)，6.69(m，1H)，5.16(s，2H)，3.65(m，3H)，3.29(s，3H)，3.17(m，2H)，1.73(m，2H)，1.36(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：485.1
实施例16bp：N2-(2，4-二氟苯基)-N2-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2，8-二甲酰胺119bp
按照实施例15的方法和一般方法C，2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸与氯化铵偶合，得到119bp。LCMS(ESI)m/z：401.1
实施例17bp：8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基 -4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺120bp
按照实施例70和一般方法D，8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和1-乙酰基哌嗪反应，得到120bp。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，1H)，6.82-6.93(m，5H)，5.99(s，1H)，5.01(s，2H)，3.86(m，2H)，3.73(m，2H)，3.32(s，3H)，3.21(m，2H)，3.16(m，2H)，2.13(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：484.1
实施例18bp：8-乙酰氨基-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并 [3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺121bp
按照实施例70和一般方法D，8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和乙酰胺反应，得到121bp。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84-7.31(m，6H)，6.76(s，1H)，5.05(s，2H)，3.40(s，3H)，2.16(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：414.9
实施例19bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1- 基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺127bp
按照实施例70和一般方法D，8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和4-(4-哌啶基)吗啉反应，得到127bp。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，6.84-6.93(m，3H)，6.74(m，1H)，5.05(s，2H)，4.00(m，4H)，3.63-3.68(m，3H)，3.29-3.50(m，5H)，3.18(m，2H)，3.05(m，2H)，2.47(m，2H)，2.21(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：526.1
实施例20bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H- 噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺128bp
按照实施例70和一般方法D，8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和N-甲基哌嗪反应，得到128bp。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，1H)，6.94-7.00(m，2H)，6.85(m，1H)，6.75-6.82(m，2H)，6.68(s，1H)，5.03(s，2H)，3.69(m，2H)，3.46(m，2H)，3.39(s，3H)，3.30(m，2H)，3.07(m，2H)，2.90(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：456.2。
实施例21bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-吗啉基-4H-噻吩并 [3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺129bp
按照实施例70和一般方法D，8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和吗啉反应，得到129bp。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.27(m，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.90-6.98(m，3H)，6.75(s，1H)，5.09(s，2H)，4.04(m，2H)，3.38(s，3H)，3.32(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：442.9
实施例22bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲 基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺136bp
按照实施例25和70的方法和一般方法E，2-((2，4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-8-甲酸与1-甲基哌嗪偶合，得到136bp。
实施例23bp：N-(2-氯苯基)-N，4，4-三甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2-甲酰胺140bp
Figure BPA00001263137403241
向2，4-二氟苯胺(0.03936g，0.2750mmol)在1.2M吡啶/二氯甲烷(0.8333mL)中的溶液中加入催化数量的DMAP，而后加入4，4-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯(70.2mg，0.250mmol)。在N2氛围中，在室温下搅拌反应，用LC/MS监控。用二氧化硅纯化粗品，得到38mg 140bp。产率＝理论值的40％。MS：(ESI+)＝386
实施例24bp：N-(2-氯苯基)-N，4，4-三甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2-甲酰胺141bp
向2-氯-N-甲基苯胺(32.10ul，0.2750mmol)在1.2M吡啶/二氯甲烷(0.8333mL)中的溶液中加入少量DMAP，而后加入4，4-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯(70.2mg，0.250mmol)。在N2氛围中，在室温下搅拌反应，用LC/MS监控。用二氧化硅纯化粗品，得到30mg 141bp。产率＝理论值的31％。MS：(ESI+)＝385
实施例25bp：N-(2-氯苯基)-6，8-二氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c] 苯并吡喃-2-甲酰胺142bp
按照实施例70的方法和一般方法B，由6，8-二氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸和2-氯-N-甲基苯胺制备142bp。MS：(ESI+)＝392.1
实施例26bp：N2-(2，4-二氟苯基)-N2，N8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c] 苯并吡喃-2，8-二甲酰胺152bp
按照Wannberg等人(2003)J.Org.Chem.68：5750-5753的方法，在24℃，向装有在四氢呋喃(1mL)中的8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp(0.100g，0.229mmol，1当量)、甲胺(0.34mL，0.68mmol，3.0当量，2.0M，在四氢呋喃中)、六羰基钼(60.5mg，0.229mmol，1.00当量)和反式-二(mu-乙酸基)二[O-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(0.15当量)的微波反应容器中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(15.4μL，0.103mmol，0.450当量)。将反应混合物在150℃微波加热15分钟，并通过硅藻土过滤。将得到的滤液真空浓缩。用快速柱色谱纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到152bp(58mg，61％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.30(m，1H)，6.95-6.99(m，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(br s，1H)，6.08(br s，1H)，5.16(s，2H)，3.38(s，3H)，3.00(d，J＝4.8Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z：415.2
实施例27bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺153bp
按照实施例62，由8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和1-甲基哌啶，得到153bp。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(m，1H)，7.26(m，1H)，7.18(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.95-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.14(s，2H)，3.65(br s，4H)，3.38(s，3H)，2.42(br s，4H)，2.33(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：484.2。
实施例28bp：(S)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-N- 甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺154bp
按照实施例62，由8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和S-3-羟基吡咯烷，得到154bp。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.68(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.25(m，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(br s，1H)，5.18(s，2H)，4.95(m，1H)，4.27(m，1H)，3.20-3.61(m，3H)，3.30(s，3H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)。
实施例29bp：(R)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-N- 甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺155bp
按照实施例62，由8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和R-3-羟基吡咯烷得到155bp。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.68(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.25(m，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(br s，1H)，5.18(s，2H)，4.95(m，1H)，4.27(m，1H)，3.20-3.61(m，3H)，3.30(s，3H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：471.2。
实施例30bp：N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(吗啉-4-羰基)-4H-噻吩 并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺158bp
按照实施例62，由8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp和吗啉得到158bp。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.68(m，1H)，7.47(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(br s，1H)，5.17(s，2H)，3.59(m，4H)，3.48(m，4H)，3.30(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：471.0。
实施例31bp：N-(2，4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-N-甲基-4H-噻吩并 [3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺159bp
在-78℃，向8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp(19.6mg，0.0449mmol，1当量)的四氢呋喃(1mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(54μl，0.14mmol，3.0当量，2.5M，在己烷中)。15分钟之后，加入N，N-二甲基甲酰胺(35μL，0.45mmol，10当量)。40分钟之后，将反应混合物温热至24℃，保持50分钟。将饱和氯化铵水溶液(5mL)加入到反应混合物中，并将得到的溶液用乙酸乙酯(3x3mL)提取。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩，得到相应的醛，N-(2，4-二氟苯基)-8-甲酰基-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺。LCMS(ESI)m/z：386。
向冰冷却的N-(2，4-二氟苯基)-8-甲酰基-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺的乙醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(10mg，0.3mmol，6当量)。3小时之后，用饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭过量的硼氢化钠。真空除去乙醇，并将得到的水溶液用乙酸乙酯(3x3mL)提取。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化(3∶2己烷/乙酸乙酯)，提供159bp(5.2mg，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.86-6.93(m，4H)，5.25(s，2H)，4.55(d，J＝6.7Hz，2H)，4.06(m，1H)，3.40(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：388.1。
实施例32bp：8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c] 苯并吡喃-2-甲酰胺160bp
在24℃，向粗品8-溴-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯4(～4.82mmol)、N-甲基-2，4-二氟苯胺(1.03g，7.23mmol，1.50当量)和三乙胺(3.36mL，24.1mmol，5.00当量)的二氯甲烷(46mL)溶液中加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(118mg，0.964mmol，0.200当量)。在加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶的5分钟之内，反应混合物变成黄色/橙黄色悬浮液。22小时后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤得到的溶液。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化(5∶2己烷/乙酸乙酯)，提供160bp黄色固体(1.59g，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(m，1H)，7.26(m，1H)，7.23(dd，J＝8.6，2.4，1H)，6.95-7.00(m，2H)，6.81(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.39(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：436。
或者，可以通过用甲基碘和氢化钠将8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺5甲基化来制备160bp。
实施例33bp：8-氰基-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c] 苯并吡喃-2-甲酰胺161bp
将8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺160bp(33.7mg，0.0772mmol，1当量)和氰化铜(22mg，0.24mmol，3.2当量)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在250℃微波加热30分钟。用9∶1饱和氯化铵水溶液/氢氧化铵(10mL)稀释反应混合物。用二氯甲烷(3x5mL)提取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化(11∶4/己烷∶乙酸乙酯)，提供161bp白色固体(23.4mg，79％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，6.99(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.88(s，1H)，5.23(s，2H)，3.40(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：383.1
实施例34bp：N-(2-溴苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2-甲酰胺162bp
向装入8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯(0.05g，0.2mmol)和2-溴-N-甲基苯胺(0.044g，0.24mmol)的反应管瓶中加入催化数量的DMAP。加入吡啶的二氯甲烷(溶液)(1.2M，0.66mL)，并在室温下搅拌反应，用LC/MS监控。在二小时左右(in a couple hours)反应完成。在含水后处理之后，将反应混合物真空浓缩，接纳在DMF中(100mg/ml)，用制备RP-HPLC纯化，得到162bp。产率＝理论值的24％。MS：(ESI+)＝419.5
实施例35bp：N-(2，4-二氟苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c] 苯并吡喃-2-甲酰胺163bp
向装入8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯(0.120g，0.447mmol)和2，4-二氟苯胺(0.0959g，0.670mmol)的反应管瓶中加入催化数量的DMAP。加入吡啶的二氯甲烷(溶液)(1.2M，1.49mL)。在室温下搅拌反应，用LC/MS监控。在二小时左右反应完成。在含水后处理之后，将反应真空浓缩，接纳在DMF中(100mg/ml的浓度)，用制备RP-HPLC纯化，得到163bp。产率＝理论值的31％。MS：(ESI+)＝376.4
实施例36bp：N-(2.4-二氯苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c] 苯并吡喃-2-甲酰胺164bp
按照实施例75，由8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯和2，4-二氯-N-甲基苯胺得到164bp。MS：(ESI+)＝408.0
实施例37bp：N-(2-氯苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2-甲酰胺165bp
向装入8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯(0.05g，0.2mmol)和2-氯-N-甲基苯胺(0.034g，0.24mmol)的反应管瓶中加入催化数量的DMAP。加入吡啶的二氯甲烷(溶液)(1.2M，0.66mL)，并在室温下搅拌反应，用LC/MS监控。在二小时左右反应完成。在含水后处理之后，将反应真空浓缩，接纳在DMF中(100mg/ml)，用制备RP-HPLC纯化，得到165bp。产率＝理论值的28％。MS：(ESI+)＝374.8
实施例38bp：N-(2-氯-5-氰基苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c] 苯并吡喃-2-甲酰胺166bp
向装入8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-羰基氯(0.08g，0.3mmol)和3-氯-2-氨基苄腈(0.054g，0.36mmol)的反应管瓶中加入催化数量的DMAP。加入吡啶的二氯甲烷(溶液)(1.2M，1mL)，在室温下搅拌反应，用LC/MS监控。在二小时左右反应完成。在含水处理之后，真空浓缩反应混合物，接纳在DMF中，在室温下用氢化钠(0.03g，1mmol)处理几分钟。而后加入甲基碘(0.06g，0.4mmol)100mg/mL。在室温下搅拌反应混合物几小时，然后真空浓缩，第二次含水后处理之后，用制备RP-HPLC纯化，得到166bp。产率＝理论值的32％。MS：(ESI+)＝385.8
实施例39bp：N-(2，4-二氟苯基)-N，8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯 并吡喃-2-甲酰胺167bp
Figure BPA00001263137403292
按照实施例3，将8-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸转变为酰基氯，然后在24℃用N-甲基-2，4-二氟苯胺(1.5当量)和三乙胺(5当量)(在二氯甲烷中)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.2当量)处理。大约24小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的溶液。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化(5∶2己烷/乙酸乙酯)，提供167bp。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(m，1H)，6.95-6.98(m，4H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.39(s，3H)，2.27(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：372.1。
实施例40bp：N-(2-氯苯基)-N，8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡 喃-2-甲酰胺168bp
按照实施例3，将8-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸转变为酰基氯，然后在24℃用N-甲基-2-氯苯胺(1.5当量)和三乙胺(5当量)(在二氯甲烷中)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.2当量)处理。大约24小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的溶液。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化(5∶2己烷/乙酸乙酯)，提供168bp。1H(500MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.35-7.41(m，3H)，6.97(s，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.00(s，2H)，3.39(s，3H)，2.26(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：370.1
实施例41bp：N-(2-氟苯基)-N，8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡 喃-2-甲酰胺169bp
按照实施例3，将8-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸转变为酰基氯，然后在24℃用N-甲基-2-氟苯胺(1.5当量)和三乙胺(5当量)(在二氯甲烷中)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.2当量)处理。大约24小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤得到的溶液。用无水硫酸钠干燥收集的有机物，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化(5∶2己烷/乙酸乙酯)，提供169bp。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(m，1H)，7.31(m，1H)，7.18-7.22(m，2H)，6.80(s，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.00(s，2H)，3.42(s，3H)，2.26(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：354.1
实施例42bp：(8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-基)(吗啉基)甲酮 170bp
向吗啉的DCE冷却溶液(冰/水)中慢慢地逐滴加入2当量的二甲基氯化铝。搅拌反应30分钟以上，直到达到环境温度为止。接下来再次冷却(冰/水)反应，并以固体、分批方式加入8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸酯。将反应平衡至环境温度，用LC/MS监控。用酒石酸钠、酒石酸钾的水溶液(20％wt/wt)淬灭完成的反应。用EtOAc提取该混合物，用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)。真空浓缩干燥的有机物，得到残余物。该残余物不溶于DMF中，用真空抽滤收集170bp白色固体，产率＝理论值的40％。MS：(ESI+)＝320.5
实施例43bp：8-氟-N-甲基-N-(吡啶-2-基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2-甲酰胺171bp
Figure BPA00001263137403311
向2-氟苯胺的DCE冷却溶液(冰/水)中慢慢地逐滴加入2当量的二甲基氯化铝。然后搅拌反应30分钟以上，直到达到环境温度为止。接下来再次冷却(冰/水)反应，并以固体、分批方式加入8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸乙酯。将反应平衡至环境温度，用LC/MS监控。用酒石酸钠、酒石酸钾的水溶液(20％wt/wt)淬灭反应。用EtOAc提取该混合物，用盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)。真空浓缩干燥的有机物，得到残余物。将该残余物接纳在最小量的DMF中，过滤，用制备RP-HPLC纯化，得到98mg 171bp TFA盐。产率＝理论值的40％。MS：(ESI+)＝341.4
实施例44bp：8-氟-N-(2-氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2-甲酰胺172bp
Figure BPA00001263137403312
将N-(2-氟苯基)-7-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺(0.200g，0.582mmol)接纳在二氯甲烷(DCM)中，并在氮气氛围(N2)中放置。加入固体碳酸铯，并搅拌几分钟成为溶液。将此溶液用(冰/水)冷却，并慢慢地逐滴加入甲基碘(MeI)。立即除去冷却浴，用LC/MS监控反应的起始原料的损耗。用EtOAc稀释完成的反应，用水(x 2)洗涤有机相，而后用盐水(x 1)洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩干燥的有机相，并将得到的残余物接纳在DMF中(浓度100mg/mL)，用制备RP-HPLC纯化，得到172bp。MS：产率＝理论值的25％。(ESI+)＝358.4
实施例45bzOH：N-(2-氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b] 噻吩并[2，3-d]氧杂 -2-甲酰胺191bzOH
将硼氢化钠(8mg，0.2mmol)加入到N-(2-氯苯基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403321
-2-甲酰胺193bzO(38mg，0.1mmol)的2mL甲醇溶液中。搅拌混合物30分钟，倒入4ml水中，并用3ml乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥。用正相柱色谱纯化粗品，使用二氯甲烷/乙酸乙酯流动相(乙酸乙酯梯度0-20％)，得到191bzOH(0.022g，57％)。MS：(ESI+)MH+＝386.1
实施例46bp：N-(2-氯苯基)-3-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并 吡喃-2-甲酰胺192bp
Figure BPA00001263137403322
在-78℃，向4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸(1.65g，7.10mmol)(在THF(70mL)中)加入1.5M叔丁基锂的戊烷溶液(15mL)。在-78℃将得到的溶液搅拌1小时。加入N-氟-N-(苯磺酰)苯磺酰胺(7.2g，23mmol)，并用2小时将反应温热至室温。通过加入1M HCl(达到pH3)来猝灭反应。将水层用CH2Cl2提取。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，真空浓缩，得到3-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸，其包含小于40％的4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸，其不用纯化就可以在下一步使用(1.0g)。MS(Q1)249(M)+
Figure BPA00001263137403323
向3-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酸(1.0g，＞60％纯度)(在CH2Cl2(17mL)中)加入亚硫酰氯(0.6mL)，而后加入几滴DMF。将反应加热至回流，保持几小时。真空浓缩粗品反应混合物。向残余物中加入CH2Cl2(50mL)、2-氯苯胺(1.1mL)和催化数量的4-二甲基氨基吡啶。接下来，吡啶(5mL)，并在室温下搅拌反应。4小时之后，真空浓缩反应，用硅胶色谱部分地纯化(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)，提供N-(2-氯苯基)-3-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺以及未鉴定的副产物。MS(Q1)360(M)+
向N-(2-氯苯基)-3-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺(在DMF中)加入氢化钠(0.16g)，然后加入甲基碘(0.37mL)。将得到的溶液在室温下搅拌45分钟。通过倾倒入冰水中来猝灭反应。用EtOAc提取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱部分纯化(CH2Cl2/EtOAc)之后，用反相HPLC纯化产物，得到192bp(18mg)。MS(Q1)374(M)+
实施例47bzO：N-(2-氯苯基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢苯并[b]噻 吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403331
-2-甲酰胺193bzO
Figure BPA00001263137403332
将N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure BPA00001263137403333
-2-甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(157mg，0.88mmol)和过氧苯甲酰(2mg，0.008mmol)在90℃加热6小时。过滤混合物，蒸干溶剂，并将残余物在10ml乙酸乙酯和20ml水之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。用正相柱色谱纯化粗品，使用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物(乙酸乙酯梯度0-20％)，得到0.16g 4，4-二溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(76％)。MS：(ESI+)MH+＝525.9
将4，4-二溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺(0.16g，0.3mmol)和乙酸银(0.15g，0.9mmol)在甲苯中的混合物在60℃加热14小时。过滤混合物，蒸干。将残余物溶于10ml甲醇中，并加入1ml 0.5％氢氧化钠水溶液。搅拌混合物10分钟，并通过加入1N盐酸水溶液进行中和。真空蒸发溶剂，用正相柱色谱纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯流动相(乙酸乙酯梯度0-20％)，得到193bzO(0.064g，42％)。MS：(ESI+)MH+＝384.1
上述说明书只是举例说明本发明的原理。进一步的，由于许多的变体和变化对本领域技术人员是显而易见的，因此本发明不局限于上述的确切实施例。相应地，可以认为所有合适的变体和等效内容在下述权利要求所定义的本发明的范围之内。
当在该说明书中和下面的权利要求中使用时，单词“包含”和“包括”(“comprise”、“comprising”，“include”，“including”和“includes”)意欲具体说明存在所述的特征、整数、组分或步骤，并不妨碍存在或增加一个或多个其它特征、整数(integers)、组分、步骤或其组合。

Claims (51)

1.选自式I的化合物：
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
Z1是CR1或N；
Z2是CR2或N；
Z3是CR3或N；
Z4是CR4或N；
其中(i)X1是N，且X2是S，(ii)X1是S，且X2是N，(iii)X1是CR7，且X2是S，或(iv)X1是S，且X2是CR7；
R1、R2、R3、R4和R7独立地选自：H，F，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-CH2OR10，-CH2R10，-(C1-C12亚烷基)NR10R11，-(C1-C12亚烷基)NR12C(＝O)R10，-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10，-(C1-C12亚烷基)OR10，-CO2R10，-C(＝O)N(R10)OR11，-NO2，-NR10R11，-OR10，-S(O)2R10，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10，-C(＝NR10)NR10R11，-NR12C(＝O)R10，-NR12C(＝O)OR11，-NR12C(＝O)NR10R11，-NR12C(＝O)(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)OR10，-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11，-C≡CR10，-CH＝CHR10，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基、苯基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-(CH2)2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-(CH2)2N(CH3)2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
A选自-C(＝O)NR5R6，C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基，其中C2-C20杂环基和C1-C20杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CH(CH3)CH2OCH3，-CN，C1-C12烷基，-(C1-C12亚烷基)NR10R11，-(C1-C12亚烷基)OR10，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-CO2H，-CO2CH3，-CH2CO2CH3，-NH2，-NHC(＝O)CH3，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-吗啉基，异丙基，异丁基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，三唑基甲基，苄基和苯基，其中烷基、亚烷基、苄基和苯基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CF3，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OH，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰胺，-CH2(1H-1，2，4-三唑-5-基)，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
R5选自H、任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C1-C12烷基：F，Cl，Br，I，-CN，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C1-C12烷基，C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-C(＝O)NR10R11，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13，-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；
或R5和R6与它们相连接的氮原子一起形成吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基或S-二氧代硫吗啉-4-基，每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R7选自H和F；
R10、R11和R12独立地选自：H，C1-C12烷基，C1-C12亚烷基-C2-C20杂环基，C1-C12亚烷基-C6-C20芳基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，2-氧代吡咯烷-1-基，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
或R10和R11与它们相连接的氮原子一起形成C2-C20杂环基环或C1-C20杂芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，氧代，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；和
R13选自H，F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2CH3，-CN，-CF3，-CH2N(CH3)2，-CH2OH，-CO2H，-CONH2，-CON(CH3)2，-NO2和-S(O)2CH3。
2.权利要求1的化合物，其中X1是N，且X2是S。
3.权利要求1的化合物，其中X1是S，且X2是N。
4.权利要求1的化合物，其中X1是CR7，且X2是S。
5.权利要求1的化合物，其中X1是S，且X2是CR7。
6.权利要求1的化合物，其选自下列结构：
Figure FPA00001263137300041
7.权利要求1的化合物，其选自下列结构：
Figure FPA00001263137300042
8.权利要求1的化合物，其选自下列结构：
Figure FPA00001263137300051
9.权利要求1的化合物，其选自下列结构：
Figure FPA00001263137300052
其中R1、R3和R4各自是H；和
R2选自：F，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-CH2OR10，-CH2R10，-CH2NR10R11，-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10，-(C1-C12亚烷基)OR10，-CO2R10，-C(＝O)N(R10)OR11，-NO2，-NR10R11，-OR10，-S(O)2R10，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10，-NR12C(＝O)R10，-NR12C(＝O)OR11，-NR12C(＝O)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)OR10，-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11，-C≡CR10，-CH＝CHR10，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基、苯基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基。
10.权利要求1的化合物，其中R5是CH3。
11.权利要求1的化合物，其中R6是被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13和-CH＝CHR13。
12.权利要求1的化合物，其中A是选自下列的C1-C20杂芳基：吡啶基，异
Figure FPA00001263137300061
唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，
Figure FPA00001263137300062
唑基，
Figure FPA00001263137300063
二唑基，1，3，4-
Figure FPA00001263137300064
二唑-2(3H)-酮，呋喃基，噻吩基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，4-三唑-5(4H)-酮，4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮，四唑基；吡咯并[2，3-b]吡啶基，吲唑基，3，4-二氢喹啉基和苯并[d]噻唑。
13.权利要求1的化合物，其中A选自下列结构：
Figure FPA00001263137300071
其中R8和R9独立地选自：H，F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CH(CH3)CH2OCH3，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-吗啉基，异丙基，异丁基，苄基和苯基，其中苄基和苯基任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-CH3，-C(＝O)CH3，-C(＝O)NHCH3，-CO2H，-CH2CO2CH3，-NH2，-OCH3，-S(O)2CH3，1-甲基哌啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基。
14.权利要求13的化合物，其中A选自下列结构：
Figure FPA00001263137300081
Figure FPA00001263137300091
其中波形线表示连接位点。
15.权利要求1的化合物，选自：
N2-(2-氯苯基)-N2，N8，N8-三甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300092
-2，8-二甲酰胺；
7-乙酰氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-(3-(二乙基氨基)丙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300094
-2，8-二甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-7-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300095
-2-甲酰胺；
5-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)吡啶-2-胺；
N-(2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300097
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300098
-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300099
-2-甲酰胺；
5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373000910
-9-基)2-氨基异烟酸甲酯；
2-(4-异丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373000911
-8-甲酰胺；
8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环(azulene)-2-甲酸(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-甲基-酰胺；
1-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300101
-8-基)-3-甲基脲；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300102
-8-基氨基甲酸甲酯；
7-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300103
-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300104
-8-基)乙酰胺；
N-(4-(3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)-2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300105
-2-甲酰胺；
N-(4-(2-乙酰胺基乙基氨基甲酰基)-2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300106
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300107
-2-甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300108
-2，9-二甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300109
-2-甲酰胺；
4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-甲基-酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001010
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001011
-2-硫代酰胺(carbothioamide)；
8-(3-氨基苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001012
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001013
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(3-羟基丙-1-炔基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001014
-2-甲酰胺；
4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001015
-9-基)-(2-氯苯基)-2-乙酰胺基-1H-咪唑；
4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001016
-9-基)-(2-氯苯基)-2-氨基-1H-咪唑；
4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300111
-9-基)-(5-(2-氯苯基))-
Figure FPA00001263137300112
唑；
N-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300113
-2-甲酰胺；
N-(2-氨乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300114
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300115
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-乙炔基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300116
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300117
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-苯基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300118
-2-甲酰胺；
5-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001110
-2，8-二甲酰胺；
2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001111
-8-甲酸甲酯；
2-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯；
4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-1H-吲唑；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氰基-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001114
-2)-甲酰胺；
5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001115
-9-基)吡啶-2-胺；
N-(2-氯苯基)-8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001116
-2-甲酰胺；
3-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001117
-8-基)苯甲酸；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吗啉-4-羰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300122
-2-甲酰胺；
8-乙酰氨基-N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300123
-2-甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300124
-2，8-二甲酰胺；
2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-基氨基甲酸甲酯；
8-溴-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300126
-2-甲酰胺；
8-乙酰氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300128
-2-基)吡啶；
4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300129
-2-基)吡啶；
N2-(2-氯苯基)-N2-(2-羟乙基)-N8-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001210
-2，8-二甲酰胺；
N2-(4-氯代吡啶-3-基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001211
-2，8-二甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001212
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001213
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001214
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001215
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001216
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(3-(二甲基氨基)丙酰胺基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001217
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300131
-2-甲酰胺；
5-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300132
-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑；
4-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300134
-9-基)-(5-(2-氯苯基))-噻唑-2-胺；
N-(2-氯苯基)-8-(3-乙基脲基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300135
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基脲基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300136
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-脲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300137
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(2-(二乙基氨基)乙酰胺基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300138
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-吗啉基乙酰胺基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001310
-2-甲酰胺；
(3-氯-4-(3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-(1-(羟甲基)环戊基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001313
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(4-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001315
-2-甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-2-羟基丙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001316
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-((S)-1-羟基丙-2-基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001317
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300141
-2，8-二甲酰胺；
N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300142
-2-甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300144
-2-甲酰胺；
N-(3-氯代吡啶-4-基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300145
-2-甲酰胺；
N-(3-氯代吡啶-4-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300146
-2-甲酰胺；
N8-(2-氨乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300147
-2，8-二甲酰胺；
N8-(2-乙酰胺基乙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300148
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(甲基氨基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300149
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001410
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-甲氧基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001411
-2，8-二甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(羟甲基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001412
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N，10-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001413
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂)-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001415
)-2-甲酰胺；
N8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001416
-2，8-二甲酰胺；
N8-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300151
-2，8-二甲酰胺；
8-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300152
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-((2-(二甲基氨基)乙基氨基)甲基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300153
-2-甲酰胺；
2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300154
-8-基)苯基)乙酸；
N-(2-氯苯基)-8-(3-氰基苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300155
-2-甲酰胺；
2-(3-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300156
-8-基)苯基)乙酸甲酯；
N-(2-氯苯基)-8-(3-(羟甲基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300157
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300158
-2-甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N2-甲基-N8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300159
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001510
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-异丙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001511
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N8-乙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001512
-2，8-二甲酰胺；
N-(3-氯代吡啶-2-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001513
-2-甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001514
-2-甲酰胺；
3-氯-4-(3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001515
-2-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
8-(2-乙酰胺基乙酰胺基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300161
-2-甲酰胺；
3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300162
-2-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6(1H)-酮；
N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂，4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300163
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂)-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300165
)-2-甲酰胺；
2-(2-氨基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300166
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300167
-8-甲酰胺；
(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300168
-2-基)(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲酮
N-(4-氯代吡啶-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300169
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001610
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001611
-2-甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001613
-2，8-二甲酰胺；
3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001614
-2-基)-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑；
3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺；
N-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300171
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(1-羟基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300172
-2-甲酰胺；
N-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基甲酰基)-2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N-(4-(2-乙酰胺基乙基氨基甲酰基)-2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300174
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(二丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300176
-2-甲酰胺；
8-溴-N-(2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300177
-2-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300178
-8-甲酸；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300179
-8-胺；
N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001710
-8-基)-2-吗啉基乙酰胺；
N-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001712
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-乙基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001713
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001715
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001716
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-((甲基氨基)甲基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300181
-2-甲酰胺；
8-(氨甲基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300182
-2-甲酰胺；
4-苄基-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
N-(2，6-二氯苯基)-N-甲基-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300184
-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-9-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300185
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300186
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300189
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001810
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001811
-2-甲酰胺；
3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001812
-2-基)-4-(1-羟基丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001813
-2-基)-4-(2，4-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑；
4-(2-氯苯基)-3-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001814
-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001815
-2-基)-4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
N-(2-乙酰胺基乙基)-N-(2-氯苯基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001816
-2-甲酰胺；
2-(4-异丙基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300191
-8-腈；
3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300192
-2-基)-4-异丁基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(吗啉基甲基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300193
-2-甲酰胺；
4-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300194
-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-(10-氮杂-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300195
-2-甲酰胺；
3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300196
-2-基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300197
-2-基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300198
-2-基)-1，3，4-
Figure FPA00001263137300199
二唑-2(3H)-酮；
3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001910
-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(2-氨基-5-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001911
-8-甲酰胺；
3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001912
-2-基)-4-乙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001913
-8-甲酰胺；
4-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001914
-2-基)-5-(2-氯苯基)噻唑-2-胺；
3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001915
-2-基)-4-(2-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑；
3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001916
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373001917
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-腈；
3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300202
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑；
3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300203
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300204
-8-腈；
3-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300205
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
5-(2-氯苯基)-4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300206
-2-基)噻唑-2-胺；
2-(4-(2-氯-4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300207
-9-甲酰胺；
5-(2-氯苯基)-4-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300208
-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300209
-2-基)-1H-吡唑；
4-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002010
-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
2-(1-(2-氯苯基)-1H-四唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002012
-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-四唑；
5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002013
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺；
N2-(2，4-二氯苯基)-N2，N9，N9-三甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002014
-2，9-二甲酰胺；
3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002015
-2-基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4H-1，2，4-三唑；
N-(2-氯-4-氟苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002016
-2-甲酰胺；
9-氰基-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
4-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300212
-9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑；
3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
5-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300214
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑；
2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300215
-8-甲酰胺；
N-(2-氨乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300216
-8-甲酰胺；
8-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-(4-甲基氨基甲酰基)苯基)-甲基-酰胺；
N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
8-甲基氨基甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-(4-甲基氨基甲酰基)苯基)-甲基-酰胺；
N2-(2-氯苯基)-N9-乙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300218
-2，9-二甲酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-9-(哌嗪-1-羰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300219
-2-甲酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002110
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-吗啉基乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002112
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002113
-8-甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002114
-2，9-二甲酰胺；
5-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300221
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺；
5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300222
-9-基)-2-乙酰氨基吡啶；
N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(3-羟甲基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300223
)-9-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(1H-吡唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-((R)-2-羟基丙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300225
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300226
-8-甲酰胺；
4-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300227
-2-基)-4H-1，2，4-三唑；
8-溴-2-[4-(2-氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-氨基-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300228
-2)-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-(8-乙酰胺基-4，5-二氢吡啶并-[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2)-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002210
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002211
-2-甲酰胺；
5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)吡啶-2-甲基胺；
3-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002213
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑；
3-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002214
-2-基)-4-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
N-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002215
-2-甲酰胺；
N2-(2，4-二氯苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300231
-2，8-二甲酰胺；
4-(4，5-二氢吡啶并[4，3-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300232
-2-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑；
2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300233
-8-腈；
4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-3-氮杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸(2-氯-苯基)-甲基-酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[3，2-d]氧杂
Figure FPA00001263137300234
-2-甲酰胺；
2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300235
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300236
-8-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300237
-8-甲酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300238
-8-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300239
-8-甲酰胺；
N8-(2-乙酰胺基乙基)-N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002310
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
5-(6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)苯-2-甲基胺；
9-氰基-N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002313
-2-甲酰胺；
3-(8-(吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-(2-羟乙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002314
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-异丙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
N8-(2-氨基-2-甲基丙基)-N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300242
-2，8-二甲酰胺；
2-(1-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
4-(5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300244
-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺；
N-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300245
-2-甲酰胺；
2-(9-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环)-N-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-甲酰胺；
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-异丁基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300247
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-乙基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300248
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N8-异丁基-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300249
-2，8-二甲酰胺；
5-(3-甲基氨基甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002410
-9-基)吡啶-2-胺；
4-(3-甲基氨基甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002411
-9-基)-5-(2-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑；
N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002412
-2，8-二甲酰胺；
N8-(2-氨基乙基)-N2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
N-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002414
-2-甲酰胺；
3-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002415
-2-基)-4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(4-(2-氯-4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300251
-9-腈；
9-溴-N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氰基苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300253
-2-甲酰胺；
N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-氰基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300254
-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300255
-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-9-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300256
-2-甲酰胺；
N2-(2，4-二氯苯基)-N9-(2-羟乙基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300257
-2，9-二甲酰胺；
N-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300258
)-9-甲酰胺；
2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300259
-8-甲酰胺；和
2-(4-(2-氯苯基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002510
-8-甲酰胺。
16.权利要求1的化合物，选自：
2-(8-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环)-N-(2，4-二氟)苯基)-N-甲基-甲酰胺；
3-(2-氰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002511
-9-基)-2-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，4-三唑；
4-(2-氰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002512
-9-基)-5-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，3-三唑；
3-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
N2-(2-氯-4-氟苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002513
-2，8-二甲酰胺；
2-(1-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300261
-8-甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-(2-羟乙基)-N8-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300262
-2，8-二甲酰胺；
3-(8-氨甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
(2-(4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300263
-9-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
2-(4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300264
-9-甲酰胺；
2-(4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300265
-9-甲酰胺；
2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-腈；
N-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-(2-氰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300267
)-9-甲酰胺；
4-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300268
-9-基)-5-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，3-三唑；
3-(8-氰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
3-(8-甲基氨基甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
2-(1-(2-羟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
3-(8-甲基氨基甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-(2，5-二氟苯基)-2H-1，2，4-三唑；
5-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002610
-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-(9-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002611
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑；
3-(8-甲基氨基甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑；
N2-(2-氯-4-氟苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300271
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300272
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300273
-2，8-二甲酰胺；
2-(4-异丙基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300274
-8-甲酰胺；
3-(8-氨甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，4-三唑；
3-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300275
-9-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
3-(2-氰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300276
-9-基)-4-(2，4-二氟苯基)-4H-1，2，4-三唑；
3-(8-氨甲酰基-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-(2，5-二氟苯基)-2H-1，2，4-三唑；
5-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300277
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑；
3-(8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-2-(2-氟苯基)-2H-吡唑；
1-(2，4-二氟苯基)-5-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300278
-2-基)-1H-1，2，4-三唑；
2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300279
-9-甲酰胺；
9-溴-2-[2-(2，4-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；5-(9-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002710
-2-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002711
-9-甲酰胺；
(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002712
-9-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
4-(3-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300281
-9-基)-5-(2，4-二氟苯基)-2H-1，2，3-三唑；
8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-1-氮杂-3-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-甲酸-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-酰胺；
N2-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300282
-2，8-二甲酰胺；
2-(1-(2-氯-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300283
-8-甲酰胺；
2-[4-(2，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸酰胺；
3-(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300284
-9-基)吡啶；
8-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2，5-二氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-2-[2-(2-氟-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
5-(2-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑；
2-(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300286
-8-甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300287
-2，8-二甲酰胺；
2-(5-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺；
2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-羟乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300288
-8-甲酰胺；
N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002811
-9-基)((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300291
-9-甲酰胺；
(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
5-(3-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300293
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300294
-8-甲酰胺；
2-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-3-(2，4-二氟苯基)-吡嗪；
5-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300296
-9-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑；
N2-(2-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300297
-2，8-二甲酰胺；
N2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-氯苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺；
2-(1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300299
-8-甲酰胺；
9-溴-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
4-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，2，5-
Figure FPA000012631373002911
二唑；
9-(1H-吡唑-4-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
5-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
(9-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373002913
-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
2-(5-叔丁基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺；
2-(5-异丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺；
2-(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300301
-8-甲酰胺；
2-(1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300302
-8-甲酰胺；
2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300303
-8-甲酰胺；
N2-(4-氨甲酰基-2-氯苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300305
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(2-羟基丙基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300306
-2，8-二甲酰胺；
2-(1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300307
-9-甲酰胺；
2-(1-环丁基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-8-甲酰胺；
9-(1H-3，5-二甲基吡唑-4-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
(3-氯-4-(5-(4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300309
-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373003010
-8-甲酰胺；
(2-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373003011
-9-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
2-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺；
N2-(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N2，N8-二甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373003012
-2，8-二甲酰胺；
N2-(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N2-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300311
-2，8-二甲酰胺；
5-(8-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300312
-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑；
2-(2-氨基吡啶-4-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300313
-8-腈；
5-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300314
-9-基)-6-(2，4-二氟苯基)吡啶-2-胺；
8-(1H-吡唑-4-基)-(4H-4-异丁基-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
(2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300315
-9-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(2-(1-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300316
-9-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
2-(1-(3-甲基丁-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300317
-8-甲酰胺；
2-(5-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300318
-8-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺；
2-(5-(2-(4-(2-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300319
-8-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇；
2-(1-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373003110
-8-甲酰胺；
2-(1-(4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA000012631373003111
-8-甲酰胺；
(4-甲基哌嗪-1-基)(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)甲酮；
8-(1-甲基咪唑-2-基)-(4H-4-异丙基-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-3，5-二甲基吡唑-4-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(R-1-甲基异丁基-4H)-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(S-1-甲基异丁基-4H)-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(R-1-甲基丙基-4H)-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-(4-(S-1-甲基丙基-4H)-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-(2-三氟乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
5-(2-(1H-3，5-二甲基吡唑-4-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300321
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-(2-(1H-吡唑-4-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300322
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300323
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-(2-(N-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-((2-N-苄基氨基甲酰基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300325
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
2-(1-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300326
-8-甲酰胺；
2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸酰胺；
8-氨甲酰基-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
2-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300327
-9-基)-3-(2，4-二氟苯基)-5-氨基吡嗪；
9-(咪唑-2-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-((1，1，1-三氟丙-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-5-甲基-吡唑-4-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(咪唑-2-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(2-氨基-吡啶-5-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
9-(氨基甲酰基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-(1-环丙基甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸酰胺；
8-(1H-吡唑-4-基)-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(甲基氨基甲酸(carbamate))-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
9-(2-氨基-吡啶-5-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-5-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(氨基甲酰基)-(2-三氟乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
9-(四唑-5-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(氰基)-(2-三氟乙基-2H-5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-8-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
2-(5-异丙基-[1，2，4]三唑-1-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
8-(氨基甲酰基)-((1，1，1-三氟丙-2-基)-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(吗啉基亚甲基亚胺)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(1H-吡唑-4-基)-(2-异丙基-2H-5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
2-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-5-氨基吡嗪；
8-(氨甲基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(6-甲基吡啶-3-基)-(2-三氟乙基-2H-5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-((2-甲基磺酰基乙基)-酰胺)-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(甲基氨基甲酰基)-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(2-氨基吡啶-5-基)-(2-三氟乙基-2H-5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(乙酰胺基甲基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(四唑-5-基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(甲脒基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(甲基甲脒基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(氨基甲酰基)-(2-异丙基-2H-5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
5-(2-(吗啉-4-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-(2-(N-苄基氨基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300343
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
(2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
(2-三氟乙基-2H-5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(羟甲基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(N-(吡啶-2-基)甲脒基)-2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(N-2-(S-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酰基)-(2-三氟乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
5-(2-氨甲酰基-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300351
-9-基)-2-氨基-6-乙基吡啶；
8-(甲基氨基甲酰基)-(2-三氟乙基-2H-5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
5-(8-溴-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑；
2-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300353
-8-腈；
5-(2-(N-哌嗪基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300354
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-(2-(3R，5S-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300355
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
5-((2-(4-二甲基氨基)哌啶-1-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300356
-9-基)-1-(2，4-二氟苯基)-1H-1，2，4-三唑；
8-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰胺基甲基)-(2-三氟乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
8-(甲基氨基甲酰基)-(2-三氟乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
(2-(2-异丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环-9-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮；
9-((2-甲基磺酰基乙基)-酰胺)-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-5-基)-4，5-二氢-6-氧杂-3-硫杂-1-氮杂-苯并[e]甘菊环；
3-(9-溴-4，5-二氢-6-氧杂-1-硫杂-苯并[e]甘菊环-2-基)-4-(2，4-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑；和
N-(2-氨基乙基)-2-(4-(2-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300361
-8-甲酰胺。
17.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
18.按照权利要求17的药物组合物，进一步包含选自下列的其它治疗剂：化学治疗剂，消炎剂，免疫调节剂，亲神经的因子，治疗心血管疾病的药剂，治疗肝脏疾病的药剂，抗病毒剂，治疗血液病症的药剂，治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷病症的药剂。
19.治疗哺乳动物的癌症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法，其中癌症是：乳房癌，卵巢癌，宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，食道癌，喉癌，恶性胶质瘤，神经母细胞瘤，胃癌，皮肤癌，角化棘皮瘤，肺癌，鳞状细胞癌，大细胞癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，小细胞癌，肺恶性腺瘤，骨癌，结肠癌，腺瘤，胰腺癌，恶性腺瘤，甲状腺癌，毛囊癌，未分化性癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，胰腺癌，脊髓病症，淋巴瘤，毛细胞癌，口腔癌，鼻咽癌，咽癌，口唇癌，舌癌，口腔癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，脑和中枢神经系统癌，Hodgkin′s癌瘤和血癌。
21.制备药物组合物的方法，包含将权利要求1的化合物与可药用载体结合。
22.按照权利要求1的化合物用于治疗癌症的用途。
23.按照权利要求1的化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。
24.用于预防或治疗癌症的权利要求1所定义的化合物。
25.抑制或调节脂质激酶活性的方法，该方法包括：使脂质激酶与有效抑制数量的权利要求1的化合物接触。
26.权利要求25的方法，其中脂质激酶是PI3K。
27.权利要求26的方法，其中PI3K是p110α亚型。
28.抑制或调节哺乳动物中的脂质激酶活性的方法，该方法包括：给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
29.按照权利要求28的方法，其中脂质激酶是PI3K。
30.用于治疗的按照权利要求1的化合物。
31.治疗PI3K所介导症状的试剂盒，包含：
a)包含权利要求1化合物的第一个药物组合物；和
b)使用说明书。
32.选自式II的化合物：
Figure FPA00001263137300371
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐，其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自：H，F，Cl，Br，I，-CN，-CF3，-CH2OR10，-CH2R10，-CH2NR10R11，-(C1-C12亚烷基)C(＝O)OR10，-CO2R10，-C(＝O)N(R10)OR11，-NO2，-NR10R11，-OR10，-S(O)2R10，-C(＝O)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)OR11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)NR10C(＝O)R11，-C(＝O)NR10(C1-C12亚烷基)R10，-NR12C(＝O)R10，-NR12C(＝O)OR11，-NR12C(＝O)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)NR10R11，-NR12(C1-C12亚烷基)OR10，-NR12(C1-C12亚烷基)C(＝O)NR10R11，-C≡CR10，-CH＝CHR10，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基和苯基任选被一个或多个选自下列的基团取代：-CH2OH，-CH2CO2H，-CN，-CH2NH2，-C(＝O)CH3，-CO2H，-CH2CO2CH3；-NH2，-S(O)2CH3，4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；
R5选自任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C1-C12烷基：F，Cl，Br，I，-CN，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6选自C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C1-C20杂芳基和C6-C20芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NH2，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13，-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；
或R5和R6与它们相连接的氮原子一起形成吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，每个任选被一个或多个选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
每个R7独立地选自H，F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH3，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；或两个R7一起是＝O；
R8选自H和F；
R10、R11和R12独立地选自：H，C1-C12烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C3-C12碳环，C2-C20杂环基，C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
或R10和R11与它们相连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的C2-C20杂环基环：F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R13选自H，F，Cl，Br，I，-CH3，-CH2CH3，-CN，-CF3，-CH2N(CH3)2，-CH2OH，-CO2H，-CONH2，-CON(CH3)2，-NO2和-S(O)2CH3；
n是1或2；和
Y是O、S、N-NR10R11；
条件是：
当n是1、Y是O、和R1、R2、R3、R7、R8各自是H时，则R4不是H或CH3；和
当n是1时，则两个R7一起不是＝O。
33.权利要求32的化合物，其中n是1，并且具有下列结构：
Figure FPA00001263137300391
34.权利要求32的化合物，其中n是2，并且具有下列结构：
Figure FPA00001263137300392
其中R5是CH3。
35.权利要求32的化合物，其中R6是被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基：F，Cl，Br，I，-CH2OH，-CH2C6H5，-CN，-CF3，-CO2H，-CONH2，-CONHCH3，-NO2，-N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHS(O)2CH3，-OH，-OCH3，-OCH2CH3，-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S-二氧代硫吗啉-4-基，-C≡CR13和-CH＝CHR13。
36.权利要求32的化合物，选自：
(R)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N2-(2，4-二氟苯基)-N8-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2，8-二甲酰胺；
(S)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N2-(2，4-二氟苯基)-N2，N8，N8-三甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2，8-二甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-8-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
(R)-N-(2，4-二氟苯基)-8-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(吗啉基甲基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-8-(4-羟基哌啶-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N2-(2，4-二氟苯基)-N2-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2，8-二甲酰胺；
8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
8-乙酰氨基-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-吗啉基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N，4，4-三甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N，4，4-三甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-6，8-二氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N2-(2，4-二氟苯基)-N2，N8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2，8-二甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
(R)-N-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-8-(吗啉-4-羰基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
8-溴-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
8-氰基-N-(2，4-二氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-氯-5-氰基苯基)-8-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2，4-二氟苯基)-N，8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N，8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-N，8-二甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
(8-氟-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-基)(吗啉基)甲酮；
8-氟-N-甲基-N-(吡啶-2-基)-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
8-氟-N-(2-氟苯基)-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-羟基-N-甲基-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300421
-2-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-3-氟-N-甲基-4H-噻吩并[3，2-c]苯并吡喃-2-甲酰胺；和
N-(2-氯苯基)-N-甲基-4-氧代-4，5-二氢苯并[b]噻吩并[2，3-d]氧杂
Figure FPA00001263137300422
-2-甲酰胺。
37.药物组合物，其包含权利要求32的化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
38.按照权利要求37的药物组合物，进一步包含选自下列的其它治疗剂：化学治疗剂，消炎剂，免疫调节剂，亲神经的因子，治疗心血管疾病的药剂，治疗肝脏疾病的药剂，抗病毒剂，治疗血液病症的药剂，治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷病症的药剂。
39.治疗哺乳动物的癌症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求32的化合物。
40.权利要求39的方法，其中癌症是：乳房癌，卵巢癌，宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，食道癌，喉癌，恶性胶质瘤，神经母细胞瘤，胃癌，皮肤癌，角化棘皮瘤，肺癌，鳞状细胞癌，大细胞癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，小细胞癌，肺恶性腺瘤，骨癌，结肠癌，腺瘤，胰腺癌，恶性腺瘤，甲状腺癌，毛囊癌，未分化性癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，胰腺癌，脊髓病症，淋巴瘤，毛细胞癌，口腔癌，鼻咽癌，咽癌，口唇癌，舌癌，口腔癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，脑和中枢神经系统癌，Hodgkin′s癌瘤和血癌。
41.制备药物组合物的方法，包含将权利要求32的化合物与可药用载体结合。
42.按照权利要求32的化合物用于治疗癌症的用途。
43.按照权利要求32的化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。
44.权利要求32所定义的化合物，用于预防或治疗癌症。
45.抑制或调节脂质激酶活性的方法，该方法包括：使脂质激酶与有效抑制数量的权利要求32的化合物接触。
46.权利要求45的方法，其中脂质激酶是PI3K。
47.权利要求46的方法，其中PI3K是p110α亚型。
48.抑制或调节哺乳动物中的脂质激酶活性的方法，该方法包括：给予哺乳动物治疗有效量的权利要求32的化合物。
49.按照权利要求48的方法，其中脂质激酶是PI3K。
50.按照权利要求32的化合物，用于治疗。
51.治疗PI3K所介导症状的试剂盒，包含：
a)包含权利要求32化合物的第一个药物组合物；和
b)使用说明书。
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