CN101039667A - 双相性精神障碍和相关症状的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗哺乳动物(包括人)的双相性精神障碍的方法和试剂盒，所述治疗包括双相性精神障碍(包括快速循环)的治疗；双相性精神障碍的症状的治疗，所述症状包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁，和包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁的发作或发生的治疗；实现情绪稳定的治疗；预防复发为双相性发作的治疗；和与双相性精神障碍有关的自杀念头和倾向的治疗，包含给所述哺乳动物施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体。
Description
发明领域
本发明涉及哺乳动物(包括人)的双相性精神障碍的治疗。更具体地，本发明涉及哺乳动物(包括人)的双相性精神障碍(包括快速循环形式)的治疗，以及双相性精神障碍的症状的治疗，这样的症状包括急性躁狂或轻躁狂，抑郁，以及包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁的发作或发生。本发明也涉及实现受到双相性精神障碍折磨的人的情绪稳定的治疗方法。本发明还涉及预防受到双相性精神障碍折磨的人的情绪紊乱(包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁)复发成双相发作的方法。本发明还涉及治疗受到双相性精神障碍的人的自杀念头和倾向。本发明还涉及具有至少一种其它的伴随的或并发的疾病、病症或障碍的双相性精神障碍的治疗。本发明也涉及如下所定义的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯(也称作asenapine)的新治疗用途。
发明背景
在美国专利号4,145,434和5,763,476中公开了本发明的式I化合物。这些化合物的某些治疗也公开在美国专利号4,145,434和5,763,476中。在本段中列出的专利整体引入本说明书中作为参考。
发明简述
本发明涉及如下所定义的式I化合物在治疗哺乳动物(包括人)的双相性精神障碍中的应用。更具体地，本发明涉及治疗哺乳动物(包括人)的双相性精神障碍(包括快速循环的双相性精神障碍)的方法，治疗双相性精神障碍的症状的方法，这样的症状选自急性躁狂，轻躁狂，抑郁，和包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁的发作或发生；实现受到双相性精神障碍折磨的人的情绪稳定的治疗方法；预防受到双相性精神障碍折磨的人的情绪紊乱(包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁)的复发的治疗方法；治疗受到双相性精神障碍折磨的人的自杀念头和倾向的方法；治疗具有至少一种伴随的或并发的疾病、病症或障碍的双相性精神障碍的方法。所述与双相性精神障碍并发的病症、疾病或障碍包括但不限于，抑郁症，忧郁症，疲劳，人格障碍包括回避型人格障碍，边缘型人格障碍，分裂型人格障碍，和焦虑型人格障碍，攻击性障碍包括间歇性暴发性障碍和器质性人格综合征，对抗挑衅性障碍，非典型循环性格性精神病，运动性精神病，confessional精神病，焦虑-极乐性精神病，痴呆和谵妄，这样的治疗包含施用药学上有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体，其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，和三氟甲基；且R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基。
本发明的一个方面涉及治疗哺乳动物(包括人)的双相性精神障碍(包括快速循环的双相性精神障碍)的方法，治疗双相性精神障碍的症状的方法，这样的症状选自急性躁狂或轻躁狂，抑郁，和包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁的发作或发生；实现受到双相性精神障碍折磨的人的情绪稳定的治疗方法；预防受到双相性精神障碍折磨的人的复发双相发作的治疗方法；治疗受到双相性精神障碍的哺乳动物的自杀念头和倾向的方法；这样的治疗包含给所述哺乳动物施用有效量的asenapine：反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，如本文所使用的术语“asenapine”包括化合物asenapine(在前一段中命名)的游离碱和其所有药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和旋光异构体。Asenapine在本领域也称作Org 5222。
药学上可接受的加成盐包括但不限于，式I化合物的盐，如马来酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐和盐酸盐，以及其它盐，且也可以包括这样的盐的多晶型形式。
在本发明的另一方面，上述的治疗会在首次施用式I化合物(例如，asenapine)后约96小时内，改善受到双相性精神障碍折磨的人的病症或如上所述的与双相性精神障碍有关的症状。但是，可以更快地实现这样的改善，它是在施用式I化合物(例如，asenapine)后约24至约96小时内。
本发明也涉及如上定义的式I化合物在制备药物制剂中的应用，所述药物制剂用于治疗双相性精神障碍和如上所述的所有其它适应症。
在本文中提及的精神病学障碍和病症是本领域的技术人员已知的，且在本领域公认的医学教科书中定义，如Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，AmericanPsychiatric Association，1994(DSM-IV)，其在本文中整体引作参考。
如本文所使用的术语″治疗″指逆转、减轻或抑制该术语适用的障碍或病症，或病症的一种或多种症状的进展，或预防它们的复发，或预防它们。如本文所使用的术语″治疗″也指如上面定义的“治疗”的治疗行为。术语“治疗(treat)”，“治疗(treatment)”和“治疗(treeting)”包括预防性(例如，预防的)和治标的治疗或提供预防性或治标治疗的行为。
短语“需要它的患者”是患有如上所述病症或处于患有如上所述病症的危险中的患者。
术语“患者”指动物，尤其是哺乳动物。优选的患者是人。
如本文所使用的术语″药学上有效的量″指化合物的量，其足以治疗哺乳动物(包括人)的双相性精神障碍、双相性精神障碍的症状(包括急性躁狂或轻躁狂和抑郁或其组合)，实现情绪稳定，预防复发为双相性发作；和治疗自杀念头和倾向。
如本文所使用的术语″有效量″指能治疗所述病症的化合物的量。根据本发明施用的化合物的具体剂量，当然取决于围绕该病例的特定环境，包括例如施用的化合物、给药途径和待治疗的病症的严重性。
如在DSM-IV中提供的，对具有快速循环的双相性精神障碍的说明(Specifier)适用于I型双相性精神障碍或II型双相性精神障碍。快速循环双相性精神障碍的基本特征是，在前12个月中，发生4次或更多次的情绪发作。
“选自急性躁狂和抑郁的双相性精神障碍症状”分别指可能与双相性精神障碍的躁狂性发作或抑郁性发作(根据情况而定)有关的一种或多种症状。
如本文所使用的“情绪稳定”指为了维持治疗的对象的情感(enthymic)状态，抑制躁狂症状和抑郁症状。
如本文所使用的术语“复发预防”指预防对象的一种类型发作的复发，所述对象以前经历了至少一次相同类型的发作。“复发预防”的一个实例是预防对象的躁狂性发作的复发，所述对象以前经历了一次或多种躁狂性发作。
“自杀念头和倾向”的治疗指抑制受到双相性精神障碍折磨的对象的自杀念头，进一步的目的是抑制自杀企图。
芳烷基优选地指具有7-10个碳原子的苯基烷基，如苄基，苯乙基，苯丙基或1-甲基苯乙基。
本发明还提供了用于治疗双相性精神障碍的试剂盒，该试剂盒包含：
A)药物组合物，其包含式I化合物
或其药学上可接受的盐或旋光异构体，其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，和三氟甲基；
R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基；和
B)关于向需要它的患者施用包含式I化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体的药物组合物来治疗双相性精神障碍的说明书。
发明详述
药学上可接受的酸加成盐包括但不限于下述盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，乙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。
本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以由化合物自身或它的任意酯形成，且包括在制药化学中常用的药学上可接受的盐。例如，可以用无机酸或有机酸形成盐，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磺酸包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸等试剂，硫酸，硝酸，磷酸，酒石酸，焦硫酸，偏磷酸，琥珀酸，甲酸，酞酸，乳酸等，最优选地用盐酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，乙酸或丙酸。
通过使化合物与合适的酸反应，可以形成碱性化合物的盐。盐典型地在中等温度下以高产量形成，且经常通过从作为合成的最终步骤的合适的酸性洗涤中分离化合物来制备。将成盐酸溶于适当的有机溶剂中或含水的有机溶剂中，如链烷醇、酮或酯。另一方面，如果需要游离碱形式的化合物，可以从碱性的最终洗涤步骤中分离它。制备盐酸盐的一种技术是，将游离碱溶于合适的溶剂中，并彻底干燥溶液，如经过分子筛，然后向其中通入氯化氢气体。还认识到，可以施用无定形形式的化合物。
本领域的普通技术人员会认识到，本发明的某些化合物会含有一个或多个在特定立体化学的、互变异构的或几何的构型的原子，产生立体异构体、互变异构体或构型异构体。所有这样的互变异构体和异构体和其混合物都包含在本发明中。还包括本发明的化合物的水合物和溶剂化物。
本发明也包括同位素标记的化合物，其在结构上与上面公开的那些相同，但是一个或多个原子被替换为具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯各自的同位素，如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药、和所述化合物和所述前药的药学上可接受的盐都在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如其中掺入了放射性同位素(如3H和14C)的那些，可以用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。另外，用更重的同位素如氘(即，2H)置换可以提供某些治疗优点，产生更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此可能在某些情况下是优选的。通常，可以通过进行已知的或参考的方法，或通过用容易得到的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂，制备本发明的同位素标记的化合物和其前药。
本领域的普通技术人员会认识到，可以以药学上可接受的酯的形式施用具有易受影响的羟基的生理活性的化合物。本发明的化合物可以在羟基上形成的酯来有效地施用。通过适当地选择酯基团，可以调节化合物作用的速度或持续时间。
将要施用给对象的本发明的化合物的剂量可以广范围地变化，且由主治医师决定。应当指出，当以盐(如月桂酸盐)的形式施用时，必须调节化合物的剂量，它的成盐基团具有可估计的分子量。
下面的剂量适用于体重约65kg至约70kg的一般人类对象。本领域的技术人员基于对象的医疗史，能容易地确定体重在65kg至70kg范围之外的对象所需的剂量。本文所述的所有剂量都是游离碱或酸形式的日剂量。通过相对于所涉及的物质的分子量的简单比例，能容易地计算游离碱或酸形式的其它形式(如盐或水合物)的剂量。
式I化合物的有效施用速度的一般范围是约0.1mg/天至约100mg/天。当然，在一天的不同小时时刻，分部分地施用化合物的日剂量经常是可行的。但是，在任何给定的情况下，施用的化合物的量取决于特定化合物的效力、化合物的溶解度、使用的剂型和给药途径等因素。
当本发明的活性化合物用于人对象来治疗精神病学病症(其表象包括精神症状或行为障碍)时，处方医师通常会确定日剂量。另外，剂量会随各位患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重性而变化。但是，在大多数情况下，用于治疗本文所述精神病学病症的有效量是下述范围的日剂量：约0.5至约500mg、更具体地约10mg/天至约200mg/天，相对更具体地约5mg/天至约10mg/天，在单个或分份剂量中，经口或肠胃外给药。在有些情况下，可能必须使用在这些限制外的剂量。
通过美国专利号4,145,434和5,763,476中所述和提及的一种或多种合成方法，可以制备式I化合物。美国专利号4,145,434和5,763,476在本文中整体引作参考。通过在本文中整体引作参考的美国专利号4,145,434中所述和提及的一种或多种合成方法，可以制备化合物asenapine：反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯。
可以单独地，或优选地与药学上可接受的载体或稀释剂相组合，以药物组合物的形式向类人对象施用式I化合物和它们的药学上可接受的盐(在下文中统一称作″本发明的活性化合物″)。可以经舌下、颊或舌上施用这样的化合物。参见例如美国专利号5,763,476。
另外，在包含本发明的活性化合物的药物组合物中，活性成分与载体的重量比通常是在1∶6至2∶1、优选地1∶4至1∶1的范围内。但是在任何给定的情况下，选择的比例取决于活性组分的溶解度、预期的剂量和精确的给药途径等因素。
在治疗精神病学病症(其表象包括精神症状或行为障碍)的舌下、颊或舌上的应用中，可以施用本发明的活性化合物，例如，以片剂或锭剂的形式，或作为含水溶液或悬浮液。在经口使用的片剂的情况下，可以使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，且可以加入润滑剂，如硬脂酸镁。关于胶囊形式的经口给药，有用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当经口使用需要含水悬浮液时，可以将活性成分与乳化剂和悬浮剂相混合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂。关于肌肉内、肠胃外和静脉内使用，可以制备活性成分的无菌溶液，并适当地调节和缓冲溶液的pH。关于静脉内使用，应当控制溶质的总浓度，以提供制剂等渗性。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物是片剂或锭剂，其包含药学上可接受的水溶的或水分散的载体物质的快速崩解组合物。包含药学上可接受的水溶的或水分散的载体物质的快速崩解组合物的片剂和锭剂是本领域已知的，例如在美国专利号4,371,516中所公开的。通过冷冻干燥包含反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯、水溶的或水分散的载体物质和任选的药学上可接受的赋形剂的含水溶液可以制备这样的片剂。这样的赋形剂是本领域已知的，见例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版(A.R.Genaro编)，1990，第1635-1638页，且常用于药物组合物中，例如表面活性剂、着色剂、矫味剂、防腐剂等。水溶的或水分散的载体物质优选地是水溶的。合适的水溶载体物质是(多)糖如水解葡聚糖，糊精，甘露醇和海藻酸盐，或它们混合物，或它们与其它载体物质如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷和水溶的纤维素衍生物，如羟丙基纤维素的混合物。
在一个实施方案中，载体物质是明胶，尤其是部分水解的明胶。通过在约120℃加热明胶在水中的溶液至多2小时、例如在高压釜中，可以制备部分水解的明胶。在约1-6％(w/v)的浓度、优选地在约2-4％(w/v)的浓度下使用水解的明胶。
通过本领域已知的方法可以制备本发明组合物的剂型，即片剂或锭剂。例如，根据英国专利2,111,423公开的方法，将包含预定量的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯、药学上可接受的水溶的或水分散的载体物质和任选的药学上可接受的辅料和赋形剂的含水组合物转入模具中，然后冷冻组合物，并使溶剂升华，优选地通过冷冻干燥。组合物优选地含有表面活性剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一油酸酯)，其可以帮助预防冷冻干燥的产物粘结到模具的表面上。
模具可以包含一系列圆筒状或其它形状的凹陷，各自具有与希望的剂型大小相对应的尺寸。或者，模具可以具有比希望的剂型大小更大的尺寸，且在冷冻干燥内容物后，可以将其切成希望的大小。优选地，将剂型冷冻干燥成lyosphere的形式，它是冷冻干燥的含有活性成分的球形微滴。
模具与膜材料片中的凹陷相对应，如例如在美国专利号4,305,502和美国专利号5,046,618中所公开的。膜材料可以与常规泡罩包中使用的材料类似。
本发明的药物组合物的每个剂型包含一个剂量单位的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯作为活性成分。剂量单位可以含有0.005mg至20mg活性成分。优选地，剂量单位含有5-10mg反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯。
本发明还提供了用于治疗双相性精神障碍的试剂盒。
该试剂盒包含：A)a药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体；和B)描述使用药物组合物来治疗双相性精神障碍的方法的说明书。在试剂盒的一个实施方案中，化合物是5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，或其药学上可接受的盐，或反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，或其药学上可接受的盐。
在本申请中使用的“试剂盒”包含用于容纳药物组合物的容器，也可以包含分装容器，如分装瓶或分装箔包装。容器可以是本领域已知的任意常规形式或形状，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可重新密封的袋(例如，用于容纳″重新装满″的片剂，置于不同的容器中)，或具有单个剂量的泡罩包装，以便根据治疗方案压出包装。使用的容器可以依赖于有关的准确剂型，例如常规的纸板盒通常不会用于容纳液体悬浮液。可行地，在单个包装中使用超过一个容器来销售单一剂型。例如，可以将片剂装在瓶中，后者又装在盒子中。
这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业众所周知的，且被广泛地用于包装药物单位剂型(片剂，胶囊，等)。泡罩包装通常由覆盖着优选地透明塑料材料箔的相对坚硬的材料片制成。在包装过程中，在塑料薄片中形成凹陷。凹陷具有单个待包装的片剂或胶囊的大小和形状，或可以具有容纳多个待包装的片剂和/或胶囊的大小和形状。接着，将片剂或胶囊置于相应的凹陷中，在与形成凹陷的方向相对的薄片的一面，密封相对坚硬的材料片和塑料薄片。结果，根据需要，将片剂或胶囊单个地或集中地密封在塑料薄片和片之间的凹陷中。优选地，片的强度是这样的：通过在凹陷上手工施加压力，从而在凹陷位置处在片上形成开口，可以从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后，通过所述开口，取出片剂或胶囊。
可能希望提供书面的记忆辅助物，其中该书面的记忆辅助物属于包含用于医师、药剂师或对象的信息和/或说明的类型，例如，以在片剂或胶囊旁边编码的形式，所述编码对应着应当摄入指定的片剂或胶囊的给药方案的天数，或含有相同类型信息的卡片。这样的记忆辅助物的另一个实施例是印制在卡片上的日历，例如，如下″第一周，星期一，星期二”...等....“第二周，星期一，星期二...″等。可以容易地明白记忆辅助物的其它变体。″日剂量″可以是在指定天摄入的一个片剂或胶囊或几个片剂或胶囊。
试剂盒的另一个具体实施方案是用于每次分配一个日剂量的分配器。优选地，给分配器配备记忆辅助物，以便进一步促进对给药方案的依从性。这样的记忆辅助物的一个实例是机械计数器，它指示着已经分配的日剂量的数目。这样的记忆辅助物的另一个实例是以电池为动力的与液晶读数器相连的微芯片记忆器，或可听到的提醒信号，其会例如读出已经摄入的最近日剂量的日期和/或在要摄入下一剂量时进行提醒。
实施例
下面的实施例解释了本发明。
实施例1
a：水解的明胶的制备(3％w/v)
在加热和不断搅拌下，将明胶(30g)溶于1L蒸馏水中。将得到的溶液在121℃(105Pa)高压灭菌1小时，然后将溶液冷却至室温，产生水解的明胶(3％w/v)。
b：固体药物剂型的制备
用干冰冷却含有圆筒状凹陷的聚氯乙烯(PVC)片。在搅拌下，将0.2g Org 5222，5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)溶于1L水解的明胶中。在继续混合的同时，将0.5ml溶液置于每个凹陷中。当冷冻凹陷的内容物时，将PVC片置于冷冻干燥系统中。最后，将铝箔密封到片上，以便封闭含有冷冻干燥的药物剂型的凹陷。每个凹陷含有药物单位剂量，其包含0.10mg的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)。
实施例2
以实施例1b所述的方式，制备药物组合物，其包含：
0.2g的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)(Org 5222)，0.50g吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一油酸酯，30g蔗糖和1L水解的明胶(3％w/v)。
实施例3
以实施例1b所述的方式，制备药物组合物，其包含：
2g的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)(Org 5222)，0.50g吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一油酸酯，30g蔗糖和1L水解的明胶(3％w/v)，1L水解的明胶(3％w/v)。
实施例4
制备药物组合物，其包含：
0.2g的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)(Org 5222)，17g海藻酸钠，35g葡聚糖(分子量约40.000)，17.5g葡萄糖，并用蒸馏水补加至1L体积，将该组合物冷冻干燥成单位剂型。
实施例5
制备药物组合物，其包含：
0.4g的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)(Org 5222)，50g糊精，0.20g吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一油酸酯，30g聚乙烯吡咯烷，并用蒸馏水补加至1L体积，将该组合物冷冻干燥成单位剂型。
实施例6
如下制备lyosphere：通过将138.9g蔗糖，40.8g柠檬酸钠，和111mg聚山梨醇20溶于300ml蒸馏水中，使用1N盐酸和1N氢氧化钠将pH调节至7，加水至500ml。通过搅拌使溶液均质化，并经无菌0.22μm过滤器过滤，然后将溶液冷冻成0.1ml的微滴，在冷冻干燥器中将微滴转换成冷冻状态，然后冷冻干燥，以卸载球形的低压冻干的剂量单位(lyosphere)。
将120mg 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)(Org 5222)溶于1ml乙醇中，将83.mμ.l该溶液加入至一个lyosphere，然后通过轻微加热，去除乙醇，得到含有10mg Org 5222的lyosphere。以类似的方式，通过将60或6mg Org 5222分别溶于1ml乙醇中，然后将16.6μl该溶液加入至一个lyosphere，分别制备含有1和0.1mg Org 5222的Lyosphere。
实施例7
制备药物组合物，其包含：
0.094g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)(Org 5222)，30g甘露醇，40g明胶，并用蒸馏水补加至1L体积，根据实施例1b的方法，将该组合物冷冻干燥成单位剂型，每个含有10μg Org 5222。
实施例8
随机的、安慰剂对照的、双盲试验证实了具有急性躁狂性发作的患者的舌下Asenapine的安全性和效力。
进行了一个试验，其征候为I型双相性精神障碍的急性躁狂的和混合的发作(400-500个对象)。该试验的主要目的是，证实在具有与I型双相性精神障碍有关的躁狂的或混合的发作的对象中，舌下asenapine与安慰剂的安全性和效力在躁狂量表(Y-MRS)中脱离基线的变化。
第二个目的包括，根据下述项目评价asenapine和安慰剂的治疗作用：
●用于双相性精神障碍的临床综合印象量表(CGI-BP)
●Montgomery-sberg抑郁评定量表(MADRS)
●PANSS
●安全性和耐受性。
试验是3周随机的、安慰剂对照的、双盲的、双伪的(doubledummy)、多中心的、平行组试验。将对象随机地指定为asenapine或安慰剂治疗。
试验包括(最多)7-天单盲的安慰剂清除期，在该时期内，经历躁狂的或混合的发作的对象接受单盲安慰剂。在第1天，用安慰剂或asenapine 10mg，每日两次开始活性治疗阶段。此后，用变化剂量的asenapine(5-10mg，每日两次)或安慰剂继续治疗。对象必须保持限制在住院研究场所至少7天(到第7天结束)，但是如果研究人员认为是临床上稳定的，可以随后放出。
筛选后，对象接受至多7-天单盲安慰剂，以便排除药物的任何附加清除、患者留院(retention)和收到临床实验室结果。
清除后，将合格的对象随机地指定到变化剂量的asenapine或安慰剂组。
试验药物包括有活性的和安慰剂速溶asenapine片剂。Asenapine和安慰剂速溶片剂在外观上相同，且以双伪方式施用。
可以在一种或多种下述测量中观察效果：
脱离基线的变化，上一次的观察值转记到下一次(LOCF)，在Y-MRS上至第3周，百分比Y-MRS应答者和免除者，脱离CGI-BP，MADRS，PANSS子量表(Marder阳性的、阴性的、精神分裂，敌对/兴奋，和焦虑/抑郁症状评分)上的基线的变化。在所有评估的时间点，可以分析效力等级。
在3周暴露过程中，可以评价Asenapine与安慰剂相比的安全性和耐受性。
评价如下所述：
效力：
●Y-MRS：11-项临床医师规定用于评估躁狂症的症状的工具。
●CGI-BP：7-点临床医师规定的量表，用于在急性发作治疗或长期疾病预防的过程中，评估双相性精神障碍的躁狂的、抑郁的和所有症状的疾病前期阶段的严重性和变化
●PANSS：30-项临床医师规定的工具，用于评估精神病的或精神分裂症的症状
●MADRS：10-项临床医师规定的量表，用于评估抑郁症状的严重性
●如下评估安全性：并发的给药，不良事件(AE)，体重，生命征象(心率，血压和呼吸)，体检，心电图(ECG)，和临床实验室发现(血液学，生物化学和尿分析)以及用于评估EPS的3个量表上的评分：Barnes Akathisia评定量表(BARS)，异常无意识的运动量表(AIMS)，和Simpson Angus评定量表(SARS)。
跟踪安全性评价：在结束治疗(EOT)后7天，联系在试验中过早地停止参与的对象，或完成了急性试验但是没有继续到延伸试验中的对象，并出诊跟踪任何发展中的AE或严重的AE(SAE)。在EOT后30天，联系患者，以记录任何其它的SAE。
Claims (17)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体用于制备治疗哺乳动物的双相性精神障碍的药物制剂的用途，
其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基和三氟甲基；且R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基。
2.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体用于制备治疗选自下述的双相性精神障碍的症状的药物制剂的用途：急性躁狂，轻躁狂，抑郁，快速循环和自杀念头或自杀倾向，
其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，和三氟甲基；且R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基。
3.权利要求2的用途，其中症状选自急性躁狂或轻躁狂和抑郁。
4.权利要求2的用途，其中症状是快速循环。
5.权利要求2的用途，其中症状是自杀念头或倾向。
6.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体用于制备稳定受到双相性精神障碍折磨的哺乳动物情绪或预防复发为双相性发作的药物制剂的用途，
其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基和三氟甲基；且R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基。
7.权利要求6的用途，用于制备稳定情绪的药物制剂。
8.T权利要求6的用途，用于制备预防复发为双相性发作的药物制剂。
9.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体用于制备治疗双相性精神障碍和至少一种其它伴随的或并发的疾病、病症或障碍的药物制剂的用途，
其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基和三氟甲基；且R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基，
10.权利要求9的用途，其中疾病、病症或障碍选自：抑郁，忧郁症，疲劳，人格障碍包括回避型人格障碍，边缘型人格障碍，分裂型人格障碍，和焦虑型人格障碍，攻击性障碍包括间歇性暴发性障碍和器质性人格综合征，对抗挑衅性障碍，非典型循环性格性精神病，运动性精神病，confessional精神病，焦虑-极乐性精神病，痴呆和谵妄。
11.如前述权利要求中的任一项的用途，其中化合物是反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯。
12.权利要求1-10中的任一项的用途，其中化合物是反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，并以约0.5mg至约500mg/天的剂量施用。
13.权利要求1-10中的任一项的用途，其中化合物是反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3：6，7]氧杂环庚三烯并[4，5-c]吡咯，并经舌下、颊或舌上施用药物制剂。
14.权利要求1-10中的任一项的用途，其中在施用化合物后约96小时内改善哺乳动物的治疗效果。
15.权利要求1-10中的任一项的用途，其中在施用化合物后约24至约96小时内改善哺乳动物的治疗效果。
16.治疗有此需要的哺乳动物的双相性精神障碍的方法，包含给所述哺乳动物施用药学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体，
其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，和三氟甲基；且R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基。
17.用于治疗双相性精神障碍的试剂盒，该试剂盒包含：
A)药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐或旋光异构体，
其中R1，R2，R3和R4代表选自下述的成员：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，和三氟甲基；且R5代表氢，C1-C6烷基或具有7-10个碳原子的芳烷基；和
B)用于对有此需要的患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋光异构体治疗双相性精神障碍的说明书。
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102333779A (zh) * | 2008-03-31 | 2012-01-25 | 吉宁特有限公司 | 苯并吡喃和苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 |
| CN106310242A (zh) * | 2011-04-21 | 2017-01-11 | 柯尔马克有限责任公司 | 用于治疗神经精神障碍的化合物 |
| US10413601B2 (en) | 2008-10-03 | 2019-09-17 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| US10588948B2 (en) | 2008-06-26 | 2020-03-17 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| US10716835B2 (en) | 2009-10-21 | 2020-07-21 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
| US10736946B2 (en) | 2009-01-06 | 2020-08-11 | Galenagen, Llc | Compositions and methods for treatment or prevention of Staphylococcus aureus infections and for the eradication or reduction of Staphylococcus aureus on surfaces |
| US10776453B2 (en) | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US11016104B2 (en) | 2008-07-01 | 2021-05-25 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders |
| US11033563B2 (en) | 2005-08-30 | 2021-06-15 | Curemark, Llc | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US11045527B2 (en) | 2008-03-13 | 2021-06-29 | Curemark, Llc | Method of diagnosing preeclampsia or pregnancy-induced hypertension |
| US11357835B2 (en) | 2009-01-06 | 2022-06-14 | Galenagen, Llc | Compositions and methods for the treatment or the prevention of E. coli infections and for the eradication or reduction of E. coli surfaces |
| US11364287B2 (en) | 2012-05-30 | 2022-06-21 | Curemark, Llc | Methods of treating celiac disease |
| US11419821B2 (en) | 2009-04-13 | 2022-08-23 | Curemark, Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
-
2005
- 2005-10-11 CN CN 200580035076 patent/CN101039667A/zh active Pending
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11033563B2 (en) | 2005-08-30 | 2021-06-15 | Curemark, Llc | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US11045527B2 (en) | 2008-03-13 | 2021-06-29 | Curemark, Llc | Method of diagnosing preeclampsia or pregnancy-induced hypertension |
| CN102333779B (zh) * | 2008-03-31 | 2015-12-09 | 吉宁特有限公司 | 苯并吡喃和苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 |
| CN102333779A (zh) * | 2008-03-31 | 2012-01-25 | 吉宁特有限公司 | 苯并吡喃和苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法 |
| US10588948B2 (en) | 2008-06-26 | 2020-03-17 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| US11016104B2 (en) | 2008-07-01 | 2021-05-25 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders |
| US10776453B2 (en) | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US10413601B2 (en) | 2008-10-03 | 2019-09-17 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| US11357835B2 (en) | 2009-01-06 | 2022-06-14 | Galenagen, Llc | Compositions and methods for the treatment or the prevention of E. coli infections and for the eradication or reduction of E. coli surfaces |
| US10736946B2 (en) | 2009-01-06 | 2020-08-11 | Galenagen, Llc | Compositions and methods for treatment or prevention of Staphylococcus aureus infections and for the eradication or reduction of Staphylococcus aureus on surfaces |
| US11419821B2 (en) | 2009-04-13 | 2022-08-23 | Curemark, Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| US10716835B2 (en) | 2009-10-21 | 2020-07-21 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
| CN106310242B (zh) * | 2011-04-21 | 2020-02-28 | 柯尔马克有限责任公司 | 用于治疗神经精神障碍的化合物 |
| CN106310242A (zh) * | 2011-04-21 | 2017-01-11 | 柯尔马克有限责任公司 | 用于治疗神经精神障碍的化合物 |
| US11364287B2 (en) | 2012-05-30 | 2022-06-21 | Curemark, Llc | Methods of treating celiac disease |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
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