TWI393560B - 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 - Google Patents

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Description

包含S-[2([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯及HMG輔酶A還原酶抑制劑之組合 發明領域：
本發明係相關於組合、醫藥組成物及用於治療或預防心血管病的方法。
 發明背景：
與高濃度的總膽固醇與低密度脂蛋白(LDL)膽固醇有關的高脂血症的情形為冠心病的主要風險因子，特別是動脈粥樣硬化。此外，在許多研究已經證明高密度脂蛋白(HDL)的血漿濃度對動脈粥樣硬化的發展為強力的風險因子。
羥基-甲基戊二醯輔酶A還原酶(即HMG CoA還原酶)是一種在肝臟的酵素，功能在於膽固醇的製造。利用HMG CoA還原酶抑制劑(即”史他汀(statins)”)抑制HMG CoA還原酶，已顯示可以經由降低生產及增加攝入膽固醇，而降低血液中膽固醇含量。
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)是一種血漿蛋白，其可促進膽固醇酯與三酸甘油酯在血液中的各種脂蛋白之間移動。利用CETP將在HDL中的膽固醇酯移動至含有Apo B的脂蛋白微粒(包括VLDL、IDL及LDL)，具有降低HDL膽固醇與增加LDL膽固醇的效果。抑制CETP的活性已顯示可經由提高血漿HDL膽固醇及降低血漿LDL膽固醇，有效調節血漿中HDL/LDL比例。
S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯已顯示在人類中(de Crooth等人，Circulation,105 ,2159-2165(2002))及兔子中(Shinkai等人，J .Med .Chem .,43 ,3566-3572(2000)；Kobayashi等人，Atherosclerosis,162, 131-135(2002)；及Okamoto等人，Nature,406(13), 203-207(2000))為一種CETP活性抑制劑。S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯已顯示可增加人類(de Grooth等人.,supra )及兔子(Shinkai等人,supra ；Okamoto等人,supra )的血漿HDL膽固醇。更進一步，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯已顯示可降低人類(de Grooth等人,supra )及兔子(Okamoto等人,supra )的LDL膽固醇。S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯以及製造和使用該化合物的方法已描述於美國專利第6,426,365號。
同樣地，HMG CoA還原酶抑制劑，製造與使用該化合物的方法、包含該化合物之醫藥組成物，及將該化合物用於治療心血管病的應用，已經被揭示於，例如美國專利第4,346,277號、第4,444,784號、第4,681,893號、第5,011,930號、第5,030,447號、第5,180,589號、第5,260,440號、第5,273,995號、第5,354,772號、第5,356,896號、第5,622,985號、第5,686,104號、第5,916,595號、第5,969,156號、第6,080,778號、第6,126, 71號、第6,242,003號、RE第36481號及RE第 36520號。
儘管該等用於治療或預防心血管病的化合物已經存在與應用，但對於改良的用於治療及預防心血管病之組成物與方法，仍有其需要性。本發明係提供用於治療心血管病的組成物與方法。
 發明概述
本發明係提供一種組合，其包含(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯，或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥(prodrug)，及(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
本發明同時提供一種醫藥組成物，其包含(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯，或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，及(c)一種或一種以上之醫藥上可接受的載體。
本發明更進一步提供一種包裝，其包含分開的劑量單位(separate dosage units)，其中(a)至少一種劑量單位，其包含S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)至少一種其他劑量單位，包含HMG CoA還原酶抑制劑。
本發明另外提供一種套組，其包含(a)一種第一醫藥組 成物，其包含治療有效量的(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，(ii)一種醫藥上可接受的載體；(b)一種第二醫藥組成物，包含(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，及(ii)一種醫藥上可接受的載體；(c)處方資訊；及(d)一種容器，其中該第一及第二醫藥組成物可為相同或不同，且其中該處方資訊包括對病人有關S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，與HMG CoA還原酶抑制劑的共同-投藥的建議。
本發明另外提供用於治療或預防病人之心血管病的方法，其包含以一治療有效量的一種(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯，或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑之組合治療病人。
 發明詳述
本發明係相關於一種組合、醫藥組成物、包裝、套組及用於治療或預防心血管病的方法。該組合、醫藥組成物、包裝、套組及方法，係包含及/或涉及(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯或一其活性形式的前藥，及(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的 使用。該二種化合物的組合，相較於單獨使用任一種化合物，提供一加強效果。
心血管病包括但不限於心血管疾病、冠狀動脈心臟疾病、冠狀動脈疾病、低α脂蛋白血症(低水平HDL膽固醇)、高β脂蛋白血症(高水平LDL膽固醇)、高膽固醇血症、高脂血症及動脈粥樣硬化。其他可被治療或預防的心血管病，包括但不限於高血壓、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、週邊血管疾病、心絞痛、局部缺血、初級高膽固醇血症(同質性與異質性的家族遺傳或非家族遺傳)、混合型dylipidemis(Frederickson氏IIa型及IIb型)、及心肌梗塞。在治療上述之組合之後，較佳的是，病人的動脈粥樣硬化斑塊的發展被減緩或終止(例如：在冠狀動脈、頸動脈及/或週邊動脈系統)。較佳的是，治療後病人的動脈粥樣硬化斑塊復原(例如：在冠狀動脈、頸動脈及/或週邊動脈系統)。
專有名詞”病人”在此處意指人類病人。
S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯(此處指化合物I)具有下列結構式。
儘管不欲受任何特定理論所限制，假設在一病人體內，化合物I可水解於血漿，肝臟及/或小腸以形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇(此處指化合物II)。已知低分子量硫醇化合物(即R-SH)，如半胱氨酸與穀胱氨酸，及高分子量硫醇化合物(即Prot-SH)，如胜肽及蛋白質(例如：酵素及細胞膜)，在體內是以混合的二硫化物存在，其在分子間或分子內含有氧化的雙硫鍵(S-S鍵)(見，例如：Shimada等人，J .Chromatogr .B .659, 227(1994))。因此，假設在病人體內(即活體內)，化合物II係與低或高分子量硫醇軛合產生混合的二硫化物或產生化合物II的二聚物。由於這些形式彼此間是經由化合物II而處於氧化-還原平衡，所有這些形式以及化合物II，共同地而非專有地，在下文中被視為並歸為化合物I的活性形式。下列圖示係描述上述之假設。
雖然化合物I結合至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的存在及/或投藥是本發明一特別較佳的具體例，本發明亦預期投予其他能產生化合物I之活性形式的化合物，即化合物I之活性形式的前藥，與HMG CoA還原酶抑制劑結合。舉例而言，該等前藥可以為具有不同硫醇-保護基，但仍在病人體內(即活體內)導致形成化合物I的活性形式(即化合物II)的化合物。專有名詞”硫醇-保護基”係指一般所用的硫醇-保護基(例如：在Wolmam,The Chemistry of the Thiol Group,D.Patai,Ed.,Wiley-Interscience,New York,1974中所述)。任何可在活體內分離的有機殘基均可以被利用而無特別限制。特別適合的硫醇-保護基的實施例係描述於美國專利第6,426,365號。本發明更進一步預期投予化合物I’(其中R’表示除了異丙基之外的有機殘基)以產生化合物I的活性形式，與HMG CoA還原酶抑制劑結合。
另外，化合物III、IV及V(其中R表示一有機殘基， 而Prot表示一胜肽或蛋白質)，其被認為與化合物II在活體內呈平衡，同樣能與HMG CoA還原酶抑制劑結合直接投予病人。
任何合適的HMG CoA還原酶抑制劑(其可以呈醫藥上可接受的鹽類及/或溶劑化物(例如：水合物)的形式)均可與化合物I或化合物I的活性形式之前藥(例如：化合物II的前藥)結合。HMG CoA還原酶抑制劑可以呈鹽類的形式(例如：阿托伐史他汀鈣鹽(atorvastatin calcium)，其依次可呈無水形式或溶劑化物，如水合物(例如：阿托伐史他汀鈣鹽(三水合物))，或者HMG CoA還原酶抑制劑可呈溶劑化物的形式(例如：水合物)，其可呈或不呈鹽類形式。合適的HMG CoA還原酶抑制劑包括但不限於，阿托伐史他汀鈣鹽(例如阿托伐史他汀鈣鹽(三水合物))、可得自Parke-Davis的LipitorTM 、可得自Parke-Davis GmbH的SortisTM )、普伐史他汀(pravastatin)(例如：普伐史他汀鈉、可得自Bristol-Myers Squibb的PravacholTM 、可得自Bristol-Myers Squibb B.V.的SelektineTM )、氟伐史他汀(fluvastatin)(例如：氟伐史他汀鈉、可得自Novartis的LescolTM 及Lescol XLTM )、辛伐史他汀(simvastatin)(可得自Merck的ZocorTM )、洛伐史他汀(lovastatin)(可得自Merck的MevacorTM 、可得自Andrx Laboratories,Inc.的AltocorTM )、羅素史他汀(rosuvastatin)(例如：羅素史他汀鈣、可得自AstraZeneca的CrestorTM )及匹坦史他汀(pitavastatin)(例如：匹坦史他汀鈣)。較佳的HMG CoA 還原酶抑制劑，包括阿托伐史他汀鈣鹽(例如：阿托伐史他汀鈣鹽(三水合物)、普伐史他汀鈉、氟伐史他汀鈉、辛伐史他汀、洛伐史他汀、羅素史他汀鈣及匹坦史他汀鈣。
本發明之組合包含(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。本發明的組合可以構成一種劑量單位，其包含(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。或者，本發明之組合，可以構成分開的劑量單位(例如不同的醫藥組成物)，其中至少一種劑量單位包含化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)至少一種其他的劑量單位，包含至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
本發明的醫藥組成物，包含本發明的組合及一種或一種以上的醫藥上可接受的載體。換言之，該醫藥組成物包含(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，及(c)一種或一種以上的醫藥上可接受的載體。本發明的包裝含有分開的劑量單位，其中 (a)至少一種劑量單位包含化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)至少一種其他劑量單位，包含一種HMG CoA還原酶抑制劑。每一種分開的劑量單位，可於該分開的劑量單位中包含前述的活性成分及一種或一種以上的醫藥上可接受的載體。一種”包裝”可理解為任何有用於穩定儲存劑量單位的包裝。舉例而言，該包裝可為常用於包裝及儲存錠劑的玻璃或塑膠(例如：高密度聚乙烯)容器。另一種包裝形式為泡殼包裝。泡殼包裝為包裝工業中所熟知，且已廣泛應用於醫藥單位劑量形式的包裝(例如：錠劑、膠囊及類似物)。泡殼包裝一般由一片相當硬的材料構成，其被一層較佳為透明的塑膠材料所覆蓋。在包裝的過程中，在該塑膠薄片中會形成凹槽。這些凹槽具有要被包裝之錠劑或膠囊的大小和形狀。然後，將錠劑或膠囊置於凹槽中，再以該片相當硬的材料在薄片上相反於凹槽形成之方向的那一面，封住塑膠薄片，結果錠劑或膠囊被密封在塑膠薄片與片材之間。較佳的是，該片材的強度係使得用手施加壓力在凹槽時，會在片材上凹槽處形成開口，而可將錠劑或膠囊自凹槽移出。
本發明的套組，包含(a)一種第一醫藥組成物，包含治療有效量的(i)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及 (ii)一種醫藥上可接受的載體；(b)一種第二醫藥組成物，包含(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，及(ii)一種醫藥上可接受的載體；(c)處方資訊；及(d)一種容器。該第一及第二醫藥組成物可以為相同(即單一醫藥組成物)，或不同(即二種分開的醫藥組成物)。該處方資訊包括對病人有關(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)該HMG CoA還原酶抑制劑的共同投藥的建議。因此，該處方資訊，令人滿意的是包括對病人有關化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥的投藥的建議。同時，該處方資訊令人滿意的是包括對病人有關HMG CoA還原酶抑制劑的投藥建議。該處方資訊，令人滿意的是建議病人在24小時之期間內(例如在18小時期間內或12小時期間內)，投藥(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)該HMG CoA還原酶抑制劑兩者。
因此，該種套組，具有二種主要的具體例。第一種具體例為一種套組包含(a)一種醫藥組成物，其包含治療有效量的(i)化合物I或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，例如一種化合物 II的前藥，(ii)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，及(iii)一種或一種以上醫藥上可接受的載體；(b)處方資訊；及(c)一種容器，其中該處方資訊包括對病人有關化合物I或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及HMG CoA還原酶抑制劑的共同投藥的建議。第二種較佳具體例，為一種套組，包含(a)一種第一醫藥組成物，包含治療有效量的(i)化合物I或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(ii)一種醫藥上可接受的載體；(b)一種第二醫藥組成物，包含(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，及(ii)一種醫藥上可接受的載體；(c)處方資訊；及(d)一種容器；其中該第一及第二醫藥組成物為不同，且其中該處方資訊包括對病人有關化合物I或一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及該HMG CoA還原酶抑制劑的共同投藥的建議。
較佳的是，該第一及第二醫藥組成物是不同的，即較佳的是以分開的劑量單位投藥(例如錠劑)。在套組中的容器較佳提供用於分開該第一及第二醫藥組成物的工具。舉例而言，該容器可為一分隔的瓶子或分隔的薄片包裝(例如：泡殼包裝)。典型地，該套組包含該分開的成分的投藥指示。視需要提供一種配藥機，其係設計用來依其所預期之使用的順序一次一個分配每日劑量。較佳的是，該配藥機配置有記憶輔助器，以便進一步幫助符合療法。舉例而言，該記憶輔助器可以是一種機械計數器，其指出每日已分 配之劑數。該種記憶輔助器的另一個例子是，一種以電池供電之結合液晶讀出裝置的微晶片記憶體，或一種可聽見的提示訊號，例如，其可讀出上次每日給藥的日期及/或提醒下一劑要服用的時間。
本發明方法係用於治療或預防病人心血管病。該方法包含以一治療有效量的(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥，及(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑之組合治療病人。
本發明之組合、醫藥組成物、包裝、套組及方法令人滿意地涉及一種治療有效量的(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥)，及(b)一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合。較佳的是，化合物中至少一種具有治療上有效量。更佳的是，(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥)，及(b)一種HMG CoA還原酶抑制劑，每一種均為治療上有效量。
典型地投予病人之化合物I或化合物I之活性形式的前藥(例如化合物II的前藥)之量為每日約100毫克至約1800毫克；較佳的是，每日約300毫克至約900毫克；更佳的是，每日約300毫克、約600毫克或約900毫克；且最佳的是，每日約600毫克。若希望的話，化合物I或化合物I之活性形式的前藥(例如化合物II的前藥)之每日劑 量，可以每日一次投予病人，或者以二次、三次、四次或更多的次劑(sub-doses)分開在一天中適當間隔投藥，視需要呈單位劑量之形式。該各個次劑較佳含有治療有效量的化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥)。該組合、醫藥組成物、包裝及套組，可含有任何適當量的化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥)，且典型地將含有如前所述之每日投予病人之總量或次劑量。根據本發明之方法，化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥)，可以與食物或不與食物一起給予。當在一天之中多次投予時，各個別劑量令人滿意的是含有治療上有效量的化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥)。在本發明一較佳具體例中，化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥)，係與食物一起投予，例如，每日一次與食物一起投予。本文中專有名詞”與食物一起”一般被定義為意指在該化合物投藥前一小時至該化合物投藥後二小時之期間攝取食物的情形。較佳的是，該食物為具有足夠纖維與脂肪含量的固體食物，其不易立即於胃部被溶解或吸收者。更佳的是，該食物為膳食，例如早餐、午餐或晚餐。
典型地投予病人之HMG CoA還原酶抑制劑的量為，每日約1毫克至約100毫克；更佳的是，每日約1毫克至約80毫克(例如：每日約5毫克至約80毫克)。若希望的話，該HMG CoA還原酶抑制劑之每日劑量可以每日一次 投予病人，或者以二次、三次、四次或在者以二次、三次、四次或更多的次劑(sub-doses)分開在一天中適當間隔投藥，視需要，呈單位劑量之形式。該各個次劑較佳含有治療有效量的HMG CoA還原酶抑制劑。該組合、醫藥組成物、包裝及套組，可含有任何適當量的HMG CoA還原酶抑制劑，且典型地將含有如前所述之每日投予病人之總量或次劑量。根據本發明之方法，HMG CoA還原酶抑制劑可以與食物或不與食物一起給予。當在一天之中多次投予時，每個獨立藥劑令人滿意的是含有治療上有效量的HMG CoA還原酶抑制劑。在本發明中的一較佳具體例中，HMG CoA還原酶抑制劑係每日一次於就寢時服用。
化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如：一種化合物II的前藥)，與至少一種HMG CoA還原酶抑制劑可以被調配在一劑量單位中或呈分開的劑量單位(即不同的醫藥組成物)。如果該化合物以分開的劑量單位，化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如：一種化合物II的前藥)，與該HMG CoA還原酶抑制劑可以同時投藥，實質上同時投藥，或在一天之中分別投藥。在本發明的一具體實例中，化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如：一種化合物II的前藥)，係與食物一起投予，且該HMG CoA還原酶抑制劑係在傍晚時投予，例如在就寢時間前。
本文中專有名詞”單位劑量形式”被定義為意指化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如：一種化合物II的前藥)，及/或該HMG CoA還原酶抑制劑投予病人之的形 式。特別是，舉例而言，該單位劑量形式可以為藥丸、膠囊或錠劑。較佳的是，該單位劑量形式為一種錠劑。在本發明上下文中，典型的化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如：一種化合物II的前藥)在一單位劑量形式中的量為約100毫克至約1800毫克；較佳的是，約100毫克至約900毫克(例如：約100毫克至約300毫克)。在本發明的一較佳具體例中，該單位劑量形式包含約300毫克的化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如：一種化合物II的前藥)，且其係呈錠劑的形式。較佳的是，每日一次投予病人一個、二個或三個錠劑，每一個錠劑包含約300毫克的化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如：一種化合物II的前藥)(即每日的總劑量分別為約300毫克、約600毫克或約900毫克)。在本發明上下文中，在一單位劑量形式中HMG CoA還原酶抑制劑之典型的量為約1毫克至約100毫克。較佳的是，約1毫克至約80毫克(例如：約5毫克至約80毫克)。
阿托發司他汀鈣(例如：阿托發司他汀鈣(三水合物))在一單位劑量形式中典型的量為約10毫克、約20毫克、約40毫克或約80毫克(參見如Physicians’Desk Reference,57th ed.,Thomoson PDR,2003)。合適的阿托發司他汀鈣劑量(例如：阿托發司他汀鈣(三水合物))為每日約10毫克至約80毫克。阿托發司他汀鈣劑量(例如：阿托發司他汀鈣(三水合物))可以在一天當中的任何時間投藥。較佳是以單劑，與食物一起或不與食物一起投予。最佳的是，每日 將約10毫克至約80毫克阿托發司他汀鈣(例如：阿托發司他汀鈣(三水合物))以口服投予病人，並結合每日約300毫克至約900毫克(例如：約300毫克或約600毫克)的化合物I。
普伐史他汀鈉(pravastatin sodium)在一單位劑量形式中典型的量為約20毫克或約40毫克(參見如Physicians’Desk Reference,57th ed.,Thomoson PDR,2003)。普伐史他汀鈉之合適的總每日劑量為每日約20毫克至約80毫克。普伐史他汀鈉可以在一天當中的任何時間投藥，較佳是以單劑在傍晚投藥。更佳的是，每日將約20毫克至約80毫克普伐史他汀鈉以口服投予病人，並結合每日約300毫克至約900毫克(例如：約300毫克或約600毫克)的化合物I。最佳的是，每日將約30毫克至約50毫克(例如：約40毫克)普伐史他汀鈉以口服投予病人，並與每日約300毫克至約900毫克(例如：約300毫克或約600毫克)的化合物I一起。
氟伐史他汀鈉(fluvastatin sodium)在一單位劑量形式中典型的量為約20毫克、約40毫克或約80毫克(參見如Physicians’Desk Reference,57th ed.,Thomoson PDR,2003)。氟伐史他汀鈉之合適的總每日劑量為每日約20毫克至約80毫克。氟伐史他汀鈉可以在一天當中的任何時間投藥，較佳是以單劑，與食物一起或不與食物一起投予。最佳的是，每日將約20毫克至約80毫克氟伐史他汀鈉以口服投予病人，並結合每日約300毫克至約900毫克(例如： 約300毫克或約600毫克)的化合物I。
辛伐史他汀(simvastatin)在一單位劑量形式中典型的量為約5毫克、約10毫克、約20毫克、約40毫克或約80毫克(參見如Physicians’Desk Reference,57th ed.,Thomoson PDR,2003)。辛伐史他汀之合適的總每日劑量為每日約5毫克至約80毫克。辛伐史他汀可以在一天當中的任何時間投藥，較佳是以單劑在就寢時間投予。最佳的是，每日將約5毫克至約80毫克辛伐史他汀以口服投予病人，並結合每日約300毫克至約900毫克(例如：約300毫克或約600毫克)的化合物I。
洛伐史他汀(lovastatin)在一單位劑量形式中典型的量為約10毫克、約20毫克、約40毫克或約60毫克(參見如Physicians’Desk Reference,57th ed.,Thomoson PDR,2003)。洛伐史他汀之合適的總每日劑量為每日約10毫克至約80毫克。洛伐史他汀可以在一天當中的任何時間投藥，較佳是以單劑在傍晚與膳食一起投予。最佳的是，每日將約10毫克至約80毫克洛伐史他汀以口服投予病人，並結合每日約300毫克至約900毫克(例如：約300毫克或約600毫克)的化合物I。
羅素史他汀鈣(rosurvastatin calcium)在一單位劑量形式中典型的量為約10毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克或約80毫克。羅素史他汀鈣之合適的總每日劑量為每日約10毫克至約80毫克。羅素史他汀鈣可以在一天當中的任何時間投藥，較佳是以單劑，與食物一起或不與 食物一起投予。最佳的是，每日將約10毫克至約80毫克(例如：約10毫克至約40毫克)羅素史他汀鈣以口服投予病人，並結合每日約300毫克至約900毫克(例如：約300毫克或約600毫克)的化合物I。
匹坦史他汀鈣(pitavastatin calcium)在一單位劑量形式中典型的量為約1毫克、約2毫克、約4毫克、約8毫克或約10毫克。匹坦史他汀鈣之合適的總每日劑量為每日約1毫克至約80毫克。最佳的是，每日將約1毫克至約80毫克(例如：約1毫克至約20毫克)匹坦史他汀鈣以口服投予病人，並結合每日約300毫克至約900毫克(例如：約300毫克或約600毫克)的化合物I。
表1中提出各化合物I及HMG CoA還原酶抑制劑在本發明的組合、醫藥組成物、包裝與套組中之預估量，以及本發明的方法每日投予病人的預估量。在表1中的”X”表示存在及/或每日投予所指示之量的HMG CoA還原酶抑制劑並結合所指示之量的化合物I。化合物I與HMG CoA還原酶抑制劑的其他量，雖未表現在表1，亦涵蓋於本發明中。
(a)化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，(例如一種化合物II的前藥，特別是在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥)及(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑之組合，可為了治療或預防以任何習知的方法投予病人。雖然活性成分，亦即化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥(例如一種化合物II的前藥，特別是一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥)，及HMG CoA還原酶抑制劑，可能以原料化學品投藥，較佳的是，各個活性成分 以醫藥組成物投藥。該種醫藥組成物，包含，例如，化合物I或一種化合物I之活性形式的前藥，(例如一種化合物II的前藥，特別是一種在活體內形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]硫醇的前藥)，及/或HMG CoA還原酶抑制劑，與一種或一種以上醫藥上可接受的載體或賦形劑，及視需要的其他治療劑及/或成分。該載體或賦型劑必須可與其他成分相容且對其接受者無毒。用於口服投藥的載體或賦型劑之實施例包括玉米澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、微晶纖維素、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、磷酸氫鈣、羥基乙酸澱粉鈉、羥丙基纖維素(例如：低取代羥丙基纖維素)、羥丙基甲基纖維素(例如：羥基丙甲基纖維素2910)及十二烷基硫酸鈉。
該醫藥組成物可以以任何適當的方法製備，例如在配藥學技藝中所熟知的方法。舉例而言，例如Gennaro等人，於Remington’s Pharmceutical Science(18th ed.,Mack Publishing Co.,1990)中所描述的方法，特別是第8篇：藥學製劑與他們的製造。該等方法包括將一種或一種以上的活性化合物，例如：化合物I(或一種化合物I之活性形式的前藥)，及/或一種HMG CoA還原酶抑制劑與載體或賦型劑，及視需要之助劑結合的步驟。該等助劑包括那些此技藝所習知的，如填充劑、黏著劑、稀釋劑、分散劑、潤滑劑、著色劑、風味劑及濕潤劑。
該醫藥組成物可在一段預定的期間，提供控制的、緩慢釋放或持續釋放的一種或一種以上的活性化合物，例如 化合物I(或一種化合物I之活性形式的前藥)及/或HMG CoA還原酶抑制劑。該控制、緩慢釋放或持續釋放的治療化合物可以提供一種或一種以上活性化合物之活性形式，例如：化合物I的活性形式及/或HMG CoA還原酶抑制劑之濃度，在病人血流內維持一段較較習知調配物為長的時間。該種醫藥組成物可以是被包覆的錠劑、藥丸或膠囊，以及一種或一種以上的活性化合物於介質中之分散液，其不溶於生理液，或其中該活性化合物的釋放是隨著因機械、化學或酵素活性之醫藥組成物的降解。
本發明文中的醫藥組成物可以是，例如呈藥丸、膠囊或錠劑的形式，[其各含有一預先決定量的一種或一種以上的活性化合物，例如：化合物I(或一種化合物I之活性形式的前藥)及/或HMG CoA還原酶抑制劑]及較佳的是，其為了吞嚥容易而被包覆；呈粉劑或顆粒形式；或呈溶液或懸浮液之形式。較佳的是，該醫藥組成物為錠劑形式，其包含一種或一種以上的活性化合物，例如：化合物I(或一種化合物I之活性形式的前藥)及/或一種HMG CoA還原酶抑制劑，及本文實施例中錠劑所使用及描述的成分。對於口服投藥，細粉末或顆粒可以含有稀釋劑、分散劑及/或表面活性劑，且亦可以存在於，例如水中或糖漿中，以乾燥狀態於膠囊或小袋中，或以無水溶液或懸浮液中(其中可包括分散劑)，或錠劑中(其中可包括黏著劑及潤滑劑)。諸如甜味劑、風味劑、防腐劑(例如：抗微生物的防腐劑)、懸浮劑、增稠劑及/或乳化劑之成分亦存在於該醫藥組成物中 。當以水溶液或懸浮液形式投藥時，該調配物可含有一種或一種以上的活性化合物，例如：化合物I(或一種化合物I之活性形式的前藥)及/或HMG CoA還原酶抑制劑，與純水。該液體溶液或懸浮液中選擇性的成分包括適當的甜味劑、風味劑、防腐劑(例如：抗微生物的防腐劑)、緩衝劑、溶劑及其混合物。該調配物中的成分可提供多於一種的功能。一適當的緩衝劑亦可作為風味劑及甜味劑。
適當的甜味劑包括，例如糖精鈉、蔗糖及甘露醇。可視需要使用二種或更多甜味劑的混合物。甜味劑或其混合物典型的以佔整體組成物的約0.001重量%至約70重量%的量存在。合適的風味劑可存在於該醫藥組成物中提供櫻桃風味、棉花糖風味或其他合適的風味，使該醫藥組成物較易為病人攝取。該風味劑或混合物典型的以佔整體組成物重量的約0.0001%至約5%的量存在。
適當的防腐劑包括，例如羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉及烷基二甲卞氯化苯銨。可視需要使用二種或更多防腐劑的混合物。典型上，該防腐劑或混合物典型的以佔整體組成物重量的約0.0001%至約2%的量存在。
適當的緩衝劑包括，例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鉀及多種其他的酸類或鹽類。可視需要地使用二種或更多緩衝劑的混合物。典型上，該緩衝劑或混合物典型的以佔整體組成物重量的約0.001%至約4%的量存在。
用於液體溶液或懸浮液之合適的溶劑包括，例如山梨醇、甘油、丙二醇及水。可視需要使用二種或二種以上 溶劑的混合物。該溶劑或溶劑系統典型的以佔整體組成物重量的約1%至約90%的量存在。
口服傳遞方法通常會被身體內的化學或物理障礙所限制，例如胃腸道中不同的pH值、暴露於酵素及胃腸道黏膜之不通透性。該醫藥組成物的口服投藥亦包括與佐劑之共-投藥。舉例而言，非離子性的界面活性劑，例如聚氧乙烯油基醚及n-十六烷基聚乙烯醚可以與醫藥組成物一起或併入醫藥組成物中投藥，以人工增加在腸道壁的通透性。酵素性抑制劑亦可以與醫藥組成物一起或併入醫藥組成物中投藥。
本發明之組合、醫藥組成物、包裝、套組及方法中的活性化合物，當以每日為基礎投予病人時，在病人身上產生(例如：在2週時、4週時、8週時、12週時及/或六個月處理起始後)一或多種下列令人滿意的情況：(a)相較於處理前CETP活性，抑制了病人的膽固醇酯轉移蛋白活性(CETP)；(b)相較於處理前HDL-C量，增加病人高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；(c)相較於處理前LDL-C量，降低病人低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；(d)相較於處理前TC/HDL-C，降低病人總膽固醇對HDL-C水平之比例(TC/HDL-C)；及/或(e)相較於處理前LDL-C/HDL-C，降低LDL-C水平對HDL-C水平之比例(LDL-C/HDL-C)。專有名詞”處理前(pretreatment)”係指將本發明之組合、醫藥組成物、包裝、套組或方法中的活性化合物投予病人之前(合意的是緊鄰於投藥之前)的時間。相較於處理前，病人各前述 情形之改變的理想範圍敘述如下。較佳的是，本發明之組合、醫藥組成物、包裝、套組或方法中的活性化合物，當投藥給病人時，導致病人(例如：在2週時、4週時、8週時、12週時及/或六個月處理起始後)有兩種或多種(例如：二、三、四或五)的前述情形。最佳的是，本發明之組合、醫藥組成物、包裝、套組或方法中的活性化合物，當投藥給病人時，導致病人(例如：在2週時、4週時、8週時、12週時及/或六個月處理起始後)有前述所有的五種情形。
CETP活性主要經由Tollefson等人，在Methods Enzymol .,129,797 -816(1986) 及Kato等人，在J .Biol .Chem .,264,4082 -4087(1989) 所述之方法測量。較佳的是，在處理起始後2週(或4週、8週、12週或6個月)的CETP活性，相較於CETP活性處理前，降低約5%或更多(例如：約7.5%或更多、約10%或更多、約15%或更多、約20%或更多、約25%或更多、約30%或更多、約35%或更多、約40%或更多、約45%或更多、約50%或更多、約55%或更多、約60%或更多或約65%或更多)。
HDL-C的水平係以此技藝已知的標準方法測量。較佳的是，在處理起始後2週(或4週、8週、12週或6個月)的HDL-C的水平，相較於處理前HDL-C的水平，增加約5%或更多(例如：約7.5%或更多、約10%或更多、約12.5%或更多、約15%或更多、約17.5%或更多、約20%或更多、約22.5%或更多、約25%或更多、約27.5%或更多、約30%或更多、約32.5%或更多、約35%或更多、約 37.5%或更多、約40%或更多、約42.5%或更多、約45%或更多、約47.5%或更多、約50%或更多、約52.5%或更多、約55%或更多、約57.5%或更多或約60%或更多)。
LDL-C的水平係以此技藝已知的標準方法測量。較佳的是，在處理起始後2週(或4週、8週、12週或6個月)的LDL-C的水平，相較於處理前LDL-C的水平，降低約5%或更多(例如：約7.5%或更多、約10%或更多、約12.5%或更多、約15%或更多、約17.5%或更多、約20%或更多、約22.5%或更多、約25%或更多、約27.5%或更多、約30%或更多、約32.5%或更多、約35%或更多、約37.5%或更多、約40%或更多、約42.5%或更多、約45%或更多、約47.5%或更多、約50%或更多、約52.5%或更多、約55%或更多、約57.5%或更多或約60%或更多)。
總膽固醇(TC)係以此技藝已知的標準方法測量。較佳的是，在處理起始後2週(或4週、8週、12週或6個月)的TC/HDL-C比例，相較於處理前TC/HDL-C比例，降低約5%或更多(例如：約7.5%或更多、約10%或更多、約12.5%或更多、約15%或更多、約17.5%或更多、約20%或更多、約22.5%或更多、約25%或更多、約27.5%或更多、約30%或更多、約32.5%或更多或約35%或更多)。
關於LDL-C水平對HDL-C水平的比例(LDL-C/HDL-C)，在處理起始後2週(或4週、8週、12週或6個月)的LDL-C/HDL-C，相較於處理前LDL-C/HDL-C，降低約5%或更多(例如：約7.5%或更多、約10%或更多、約12.5% 或更多、約15%或更多、約17.5%或更多、約20%或更多、約22.5%或更多、約25%或更多、約27.5%或更多、約30%或更多、約32.5%或更多或約35%或更多)。
投予化合物I及HMG CoA還原酶抑制劑之組合的病人，可以是任何需要治療或預防心血管病的病人的。舉例而言，該病人在以該組合進行治療或預防之前，顯示約60mg/dL或更低的HDL-C水平(例如：約50mg/dL或更低、或約40mg/dL或更低)。
或者或另外地，其中該病人具有冠心病或冠心病風險相當於如下定義之至少一種之醫療史或現在被診斷具有者：動脈粥樣硬化疾病(例如：週邊動脈疾病、腹部大主動脈動脈瘤或症候性頸動脈疾病)；第二型糖尿病(其中該病人需要用脂肪降低劑以治療高膽固醇脂症及/或高β脂蛋白血症)；及Framingham 10年冠心病風險約20%或更高。
或者或另外地，該病人會顯示至少一種下列的風險因子：抽煙、高血壓(血壓(BP)140/90 mm Hg或在高血壓藥物治療)、早期冠心病的家族史(冠心病在年齡少於55男性第一層親屬(父母、兄弟姊妹或後代)；冠心病在年齡少於65女性第一層親屬；及年齡(男性45歲；女性55歲)。
或者或另外地，該病人可具有Framingham 10年冠心病風險約10%或更低。更佳的是，該病人具有Framingham 10年冠心病風險從約10%至約20%。最佳的是，該病人具有Framingham 10年冠心病風險約20%或更高。熟習此項技術者熟悉如何決定Framingham 10年冠心病風險值。
較佳的是，該病人在以該組合起始治療或預防之前，顯示至少一種前述風險類別之一種或一種以上的風險因子。較佳的是，該病人顯示至少二種前述風險類別之一種或一種以上的風險因子。更佳的是，該病人顯示至少三種前述風險類別之一種或一種以上的風險因子。合意地，該病人顯示前述四種風險類別中各一種之一種或一種以上的風險因子。
下列實施例進一步說明本發明，但當然不應解釋成在任何方面限制其範圍。
實施例1
此實施例描述多-中心(multi-center)、隨機、雙盲、安慰劑控制的、平行群組研究，用以評估S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯(化合物I)與普伐史他汀鈉之組合在具有高脂血症病人的治療效果。
大約200個具有第二型高脂血症的病人參與該研究，以確保約150個病人(每治療群組約50人)完成該研究。病人係符合下列標準：(i)LDL-C>4.0 mmol/L(160 mg/dL)，(ii)HDL<1.6 mmol/L(60 mg/dL)，(iii)三酸甘油酯<4.5 mmol/L(400mg/dL)，及(iv)年齡18-65歲。
整個研究持續期間為16週，由三個時期構成。在第一期期間，研究的第一個8週，全部參與的病人每日一次於就寢時攝取40毫克普伐史他汀鈉。然後在第二期，接下 來的4週期間，除了持續的普伐史他汀鈉治療之外，病人們每日一次於早餐後隨機接受安慰劑或300毫克或600毫克化合物I。在第三期期間，該研究的最後4週，單獨投藥普伐史他汀鈉。
每個普伐史他汀鈉錠劑包含40毫克的普伐史他汀鈉，其係以品牌商品(SelektineTM ,Bristol-Myers Squibb B.V.)提供。每一化合物I錠劑含有300毫克的化合物I，且係以外觀相同於安慰劑的白色卵圓形錠劑提供。該含化合物I之未經包覆的白色錠劑係以標準錠劑製作程序製備。該錠劑包含300毫克的化合物I、18毫克作為黏著劑的羥丙基甲基纖維素2910、作為潤滑劑的18毫克滑石及1.2毫克硬脂酸鎂、及作為分散劑的119.8毫克的聚乙烯聚吡咯烷酮及90毫克低-取代羥丙基纖維素。
所有的病人均接受二個未經包覆的白色錠劑，使得每個病人在第二期期間，不是接受(a)一個300毫克化合物I錠劑與一個安慰劑錠劑，(b)二個300毫克化合物I錠劑，就是(c)二個安慰劑錠劑。
血液樣本之採取是在診視1(Visit 1)(相對於開始以化合物I或安慰劑治療的-10週)決定合格性，及診視2(-8週；開始以普伐史他汀鈉治療)，診視3(-2週)，診視4(開始以化合物I或安慰劑治療)，診視5(在開始以化合物I或安慰劑治療後+2週)，診視6(+4週；以化合物I或安慰劑治療結束)及診視7(+8週；以普伐史他汀鈉治療結束)。每個血液樣本均測試脂肪參數的水平(例如：總膽固醇、 三酸甘油酯、HDL-C、LDL-C)、CEPT活性及質量、化合物I的血漿濃度(through level)、以及實驗室中的安全參數(例如：驗尿、生化及血液學)。
決定CEPT活性的步驟實質上類似於描述於Tollefson等人，Methods Enzymol .,129,797-816(1986) ，及Kato等人，J .Biol .Chem .,264,4082 -4087(1989) 之步驟。
化合物I的活性形式的血漿濃度係根據下列分析方式決定。從以化合物I治療的病人分離出血漿樣本。該血漿樣本以氫氧化鈉處理，以將血漿中化合物I的活性形式轉換成硫醇形式(即化合物II)。該血漿樣本接著以二硫蘇糖醇(DTT)處理，以防止硫醇基氧化(即維持硫醇基於還原狀態)。加入N-乙基馬來醯亞胺(NEM)以穩定硫醇形式(即化合物II)，此舉係認為，藉由衍生成NEM加合物而阻止自由態硫氫基。該樣本隨後以高性能液相層析儀(HPLC)分析。最後，將HPLC分析血漿樣本的結果與已知標準比較，以決定化合物I活性形式之血漿濃度。該已知濃度的標準物實質上係如前所述製備，例外的是人類血漿係分離自未經化合物I處理的病人。將這些”空白血漿”樣本與已知量的化合物I結合。
效力分析包括描述性概要與統計學模式兩者，例如變數分析(ANOVA)或共變數分析(ANCOVA)。該描述性概要包括對某一範疇變量的頻率、百分比及統計，例如在所有變量中的可得的觀測值、平均、中位數、標準偏差、最小值及最大值。
為了決定化合物I對接受HMG CoA還原酶抑制劑治療的病人的投藥效果，比較在化合物I投藥前(在診視3與診視4的數值平均)與化合物I投藥後(診視5與診視6)的HDL-C、LDL-C、TC/HDL-C比例、LDL-C/HDL-C比例及CEPT活性的平均值。應用含有治療與中心效應的ANOVA模式。在2.5%顯著程度(1-sided)以下列步驟實行優勢的推論測試(the inferential tests of superiority)：
1.高劑量群組(接受600 mg化合物I)對安慰劑之優勢測試。
2.只有在步驟1中建立高劑量群組的優勢時，低劑量群組(接受300 mg化合物I)對安慰劑之優勢測試，除此之外，不需實施進一步測試。
初級效力結果(endpoints)的進一步分析，涉及包括變數模式分析中之治療-中心交互反應效果，包括作為ANCOVA模式共變數的治療效果與個別基線值，以及另外的在ANCOVA模式之治療-共變數交互反應效果。如果該交互作用效果是定性的(治療的差異並非全在同一個方向)，且在0.2顯著程度(2-sided)上具有顯著性，則實施次群組分析。該初級分析係根據絕對變化數據計算而非百分比的變化。如果違反ANOVA/ANCOVA的假設，則該初級結果以對數尺度分析。
表2描述HDL-C、LDL-C、TC/HDL-C比例、LDL-C/HDL-C比例及CEPT活性，從接受普伐史他汀鈉治療(診視3及診視4數值之平均數)之病人的數值，到投藥化合物 I或安慰劑及普伐史他汀鈉後(診視5或6)之數值之百分比變化。P值之決定係經由比較投藥化合物I群組與安慰劑群組，應用ANOVA模式，以百分比變化作為依賴性變數及以治療及中心做為固定效果。表2中的數據係得自完成每一方案之治療的病人。
如表2中所描述，對接受HMG CoA還原酶抑制劑治療的病人投予化合物I顯著地影響病人HDL-C水平、CEPT活性及TC/HDL-C與LDL-C/HDL-C的比例。如所預期的，在接受安慰劑而非化合物I的病人群組中，這些參數中並無任何顯著變化。
表2所提出的數值顯示每日投藥化合物I給接受普伐史他汀鈉治療的病人，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成 的水平，可達到提高HDL-C水平至少約5%。舉例而言，在投藥化合物I後，HDL-C水平在300 mg與600 mg治療群組中，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成之水平，分別增加約13%及約28%。
表2所提出的數值顯示在對接受普伐史他汀鈉治療的病人每日投藥化合物I之後，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成的水平，可降低TC/HDL-C比例至少約5%。舉例而言，在投藥化合物I後，TC/HDL-C比例，在300 mg與600 mg的治療群組中，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成之水平，分別降低約8%及約19%。
表2所提出的數值顯示在對接受普伐史他汀鈉治療的病人每日投藥化合物I之後，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成的水平，可降低LDL-C/HDL-C比例至少約5%。舉例而言，在投藥化合物I後，LDL-C/HDL-C比例，在300 mg與600 mg的治療群組中，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成之水平，分別降低約10%及約26%。
此外，表2所提出的數值顯示投藥化合物I給接受普伐史他汀鈉治療的病人，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成的水平，可降低CETP活性至少約5%。舉例而言，在投藥化合物I後，CETP活性，在300 mg與600 mg的治療群組中，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成之水平，分別降低約18%及約32%。
更進一步，表2所提出的數值清楚顯示，投藥化合物I給接受普伐史他汀鈉治療的病人，相較於僅投藥普伐史 他汀鈉所達成的水平，可降低LDL-C水平至少約5%。舉例而言，在投藥化合物I後，LDL-C水平在600 mg的治療群組中，相較於僅投藥普伐史他汀鈉所達成之水平，降低約8%。
實施例2
此實施例描述多-中心、隨機、雙盲、安慰劑控制的、平行群組研究，用以評估S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯(化合物I)與阿托伐史他汀鈣(三水合物)之組合在具低HDL水平病人的治療效果。
大約80個符合下列標準的病人參與該研究：(i)低HDL水平(文件證明HDL-C水平1.0 mmol(40 mg/dl)及三酸甘油酯(TG)4.5 mmol(400 mg/dL))，(ii)年齡18至70歲，及(iii)具有冠心病(CHD)或CHD風險相當於如下定義之至少一種之醫療史或現在被診斷具有者：動脈粥樣硬化疾病(週邊動脈疾病、腹部大主動脈動脈瘤或症候性頸動脈疾病)；第二型糖尿病(需要脂肪降低劑)；及Framingham 10年CHD風險大於20%。
整個研究持續期間為16週，由三個時期構成。在第一期期間，研究的第一個8週，全部參與的病人每日一次緊接於早餐後攝取20毫克阿托伐史他汀(呈阿托伐史他汀鈣三水合物)。然後在第二期，接下來的4週期間，除了持續的阿托伐史他汀鈣(三水合物)治療之外，病人們每日一次於早餐後隨機接受安慰劑或600毫克化合物I(兩個群組 各約40個病人)。在第三期期間，該研究的最後4週，單獨投藥阿托伐史他汀鈣(三水合物)。
每個阿托伐史他汀錠劑包含20毫克的阿托伐史他汀(呈阿托伐史他汀鈣三水合物)，其係以品牌商品(SortisTM ,Parke-Davis GmbH)提供。該包含化合物I之錠劑及其製備係描述於實施例1。所有的病人均接受二個未經包覆的白色錠劑，使得每個病人在第二期期間，不是接受(a)二個300毫克化合物I錠劑，就是攝取(b)二個安慰劑錠劑。
採樣流程與分析參數與實施例1中所述相同。
實施例3
此實施例描述多中心、隨機、雙盲、安慰劑控制的、平行群組研究，用以評估S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯(化合物I)與辛伐史他汀之組合在具有低HDL水平的病人的治療效果。
大約80個符合下列標準的病人參與該研究：(i)低HDL水平(文件證明HDL-C水平1.0毫莫耳(40mg/dL)及三酸甘油酯(TG)4.5毫莫耳(400mg/dL))，(ii)年齡18至70歲，及(iii)具有冠心病(CHD)或CHD風險相當於如下定義之至少一種之醫療史或現在被診斷具有者：動脈粥樣硬化疾病(週邊動脈疾病、腹部大主動脈動脈瘤或症候性頸動脈疾病)；第二型糖尿病(需要脂肪降低劑)；及Framingham 10年CHD風險大於20%。
整個研究持續期間為16週，由三個時期構成。在第一 期期間，研究的第一個8週，全部參與的病人每日一次緊接於早餐後攝取40毫克辛伐史他汀。然後在第二期，接下來的4週期間，除了持續的辛伐史他汀治療之外，病人們每日一次於早餐後隨機接受安慰劑或600毫克化合物I(兩個群組各約40個病人)。在第三期期間，該研究的最後4週，單獨投藥辛伐史他汀。
每個辛伐史他汀錠劑包含40毫克的辛伐史他汀，其係以品牌商品(ZocorTM ,Merck Sharp & Dohme B.V.)提供。該包含化合物I之錠劑及其製備係描述於實施例1。所有的病人均接受二個未經包覆的白色錠劑，使得每個病人在第二期期間，不是接受(a)二個300毫克化合物I錠劑，就是(b)二個安慰劑錠劑。
採樣流程與分析參數與實施例1中所述相同。
實施例4
此實施例描述對接受高膽固醇飲食的日本白兔投予S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯與(化合物I)與一種HMG CoA還原酶抑制劑之組合的效果的研究。
在研究開始前，雄性日本白兔(KITAYAMA LABES Co.,Ltd.)任意接受正常飲食(RC-4，由Oriental Bio-Service Inc.製造)(時期一)及水。在初步的餵飼時，對雄性日本白兔提供高膽固醇飲食4週，該飲食包含每隻兔子100克/天的含0.2%膽固醇之RC-4(由Oriental Bio-Service Inc.製造)(時期2)。
在時期二初步餵飼最後一天之次日，於餵飼前自耳動脈採取血液樣本。將12週齡大的雄性日本兔，根據血漿參數(HDL膽固醇含量、總膽固醇含量、三酸甘油酯含量)與體重，分成控制組與七個測試組，每組6隻兔子，使得各組之間血漿參數或體重上沒有顯著的差異。在7天中(時期3)，對各組投予高膽固醇飲食，其包含每隻兔子100克/天含0.2%膽固醇的RC-4，與下列其中一者：(1)控制組(無額外成分)(2)化合物I(0.5%)(3)辛伐史他汀(自LipovasTM Tablets-5,Banyu Pharmaceutical Co.萃取與純化出來)(0.075%)(4)阿托伐史他汀鈣三水合物(自LipitorTM Tablets-10,Pfizer Inc.萃取與純化出來)(0.075%)(5)羅素史他汀鈣(自Crestor TM Tablets,Astra Zeneca萃取與純化出來)(0.025%)(6)化合物I(0.5%)+辛伐史他汀(0.075%)(7)化合物I(0.5%)+阿托伐史他汀鈣三水合物(0.075%)(8)化合I(0.5%)+羅素史他汀鈣(0.025%)
在時期3的第7天餵飼後8小時，自耳動脈採取血液樣本，並以標準方法測量血漿中的HDL膽固醇含量及總膽固醇含量。致動脈粥樣化指數(atherogenic index)係如下所計算：[(總膽固醇含量-HDL膽固醇含量)/HDL膽固醇含量]。表3含有各個測試群組之致動脈粥樣化指數的百分比 ，其中各個測試群組的致動脈粥樣化指數百分比，係根據將控制組數值當作100%計算而得。
實施一相似的實驗用以評估投予化合物I與普伐史他汀鈉(Xiamen Mchem Ltd.)對接受高膽固醇飲食之12週齡雄性日本白兔的效果。該研究參數如同前述，除了對每個群組的動物投予高膽固醇飲食，其包含每隻兔子100克/天含0.2%膽固醇的RC-4，與下列其中一者：(1)控制組(無額外成分)(2)化合物I(0.5%)(3)普伐史他汀鈉(0.075%)(4)化合物I(0.5%)與普伐史他汀鈉(0.075%)
表4含有每個群組的致動脈粥樣化指數，其中致動脈粥樣化指數係以將控制組當作100%為基礎來表示。
如同在表3與4中數據之說明，化合物I與高脂血症的治療劑(例如：HMG CoA還原酶抑制劑)的組合，相較於控制組之動物，可降低高膽固醇飲食的12週齡雄性日本兔的致動脈粥樣化指數。此外，投藥該化合物I與一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合，與單獨投藥化合物I或HMG CoA還原酶抑制劑之動物比較時，在動脈粥樣化量變圖上(藉由致動脈粥樣化指數而測量)顯示了優良的協乘效果。就其本身而論，化合物I可以與另一藥劑，且特別是，其他用於高脂血症、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、肥胖、糖尿病或高血壓等的治療劑組合投藥，以提高這些治療劑於治療上之效益。
於此引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請案與專利，係藉由參考方式併入至如同各文獻被個別及具體指明以參考方式併入且於此提出其全文的程度。
於描述本發明之上下文中(特別是在後面的申請專利範圍文中)名詞”一(a)”及”一(an)”及”該(the)”和類似的指示對象的用法，除非在此特別指明或明顯與上下文矛盾，係被 解釋為涵蓋單數及複數。除非另有指明，名詞”包含(comprising)”、”具有(having)”、”包括(including)”及”含有(containing)”係被解釋為開放式用語。除非在此特別指明，在此數值範圍之限制僅意欲用作個別提及落於該範圍的各個分開的數值的簡略表達方式，且各分開的數值係以如同它在本文中被個別敘述而併入說明書中。除非另有指明或明顯與上下文矛盾，本文中所描述的所有方法可以任何適當的順序完成。除非另有主張，本文中所提供之任一或所有實施例或示範性文字之作用(例如”如(such as)”)僅意在較佳地闡明本發明而非造成本發明範圍的限制。說明書之任何文字均不應被解釋為指出任何未主張的要素是實施本發明所必須的。
本文中描述了本發明之較佳具體例，包括本發明人所知實行本發明的最佳模式。經由閱讀前述說明，對此領域通常技術者而言，那些較佳具體例的變化是顯而易知的。本發明人認為熟習該項技術者能夠適當地使用該等變化，且發明人意欲以除了本文所特別描述者實施本發明。因此，如同適當的法律上所允許，本發明包括於此所附之申請專利範圍敘述的標的所有修飾與均等物。並且，除非另有指明或明顯與上下文矛盾，前述要素的所有可能變化之任何組合均包含在本發明中。

Claims (63)

  1. 一種固體醫藥組成物，其主要由(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯，(b)一種選自由阿托伐史他汀、普伐史他汀、氟伐史他汀、辛伐史他汀、洛伐史他汀、羅素史他汀、匹坦史他汀及其醫藥上可接受的鹽類及/或水合物所組成之群組中之HMG CoA還原酶抑制劑，(c)一種或一種以上之醫藥上可接受的載體及/或賦形劑和視需要一種或一種以上之助劑，及(d)視需要一種包衣所組成。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體醫藥組成物，其為錠劑形式。
  3. 如申請專利範圍第2項之固體醫藥組成物，其中該錠劑包含約100毫克至約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯。
  4. 如申請專利範圍第3項之固體醫藥組成物，其中該錠劑包含約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯。
  5. 如申請專利範圍第2項之固體醫藥組成物，其中該錠劑包含約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  6. 如申請專利範圍第2項之固體醫藥組成物，其中該錠劑包含(i)約100毫克至約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯及(ii)約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可 接受的鹽及/或水合物。
  7. 如申請專利範圍第6項之固體醫藥組成物，其中該錠劑包含(i)約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯及(ii)約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其中該HMG CoA還原酶抑制劑為阿托伐史他汀或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其中該HMG CoA還原酶抑制劑為普伐史他汀或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其中該HMG CoA還原酶抑制劑為氟伐史他汀或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其中該HMG CoA還原酶抑制劑為辛伐史他汀或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其中該HMG CoA還原酶抑制劑為洛伐史他汀或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  13. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其中該HMG CoA還原酶抑制劑為羅素史他汀或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  14. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其中該HMG CoA還原酶抑制劑為匹坦史他汀或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其係用於在病人中治療或預防心血管病。
  16. 如申請專利範圍第15項之固體醫藥組成物，其中該心血管病係選自由心血管疾病、冠心病、冠狀動脈疾病、高甘油三酯血症及高膽固醇血脂症及動脈粥樣硬化所組成之群組。
  17. 如申請專利範圍第15項之固體醫藥組成物，其中該心血管病係為低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症或高脂血症。
  18. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性。
  19. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。
  20. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其減低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。
  21. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其減低總膽固醇對HDL-C水平之比例(TC/HDL-C)。
  22. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其減低LDL-C水平對HDL-C水平之比例(LDL-C/HDL-C)。
  23. 如申請專利範圍第4項之固體醫藥組成物，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約300毫克，其係藉由一個錠劑而被提供。
  24. 如申請專利範圍第23項之固體醫藥組成物，其係每日投予一次。
  25. 如申請專利範圍第4項之固體醫藥組成物，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約600毫克，其係藉由兩個錠劑而被提供。
  26. 如申請專利範圍第25項之固體醫藥組成物，其係每日投予一次。
  27. 如申請專利範圍第4項之固體醫藥組成物，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約900毫克，其係藉由三個錠劑而被提供。
  28. 如申請專利範圍第27項之固體醫藥組成物，其係每日投予一次。
  29. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之固體醫藥組成物，其係與食物一起投予。
  30. 一種套組，其包含(a)一種固體醫藥組成物，其主要由(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯，(ii)一種選自由阿托伐史他汀、普伐史他汀、氟伐史他汀、辛伐史他汀、洛伐史他汀、羅素史他汀、匹 坦史他汀及其醫藥上可接受的鹽類及/或水合物所組成之群組中之HMG CoA還原酶抑制劑，(iii)一種或一種以上之醫藥上可接受的載體及/或賦形劑和視需要一種或一種以上之助劑及(iv)視需要一種包衣所組成；(b)處方資訊；及(c)一種容器；其中該處方資訊包括對病人有關S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量與該HMG CoA還原酶抑制劑之共同投藥的建議。
  31. 如申請專利範圍第30項之套組，其中該固體醫藥組成物為錠劑形式。
  32. 如申請專利範圍第31項之套組，其中該錠劑包含約100毫克至約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯。
  33. 如申請專利範圍第32項之套組，其中該錠劑包含約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯。
  34. 如申請專利範圍第31項之套組，其中該錠劑包含約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  35. 如申請專利範圍第31項之套組，其中該錠劑包含(i)約100毫克至約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯及(ii)約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  36. 如申請專利範圍第35項之套組，其中該錠劑包含 (i)約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯及(ii)約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  37. 如申請專利範圍第33項之套組，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約300毫克，其係藉由一個錠劑而被提供。
  38. 如申請專利範圍第33項之套組，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約600毫克，其係藉由兩個錠劑而被提供。
  39. 如申請專利範圍第33項之套組，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約900毫克，其係藉由三個錠劑而被提供。
  40. 如申請專利範圍第30至39項中任一項之套組，其中該處方資訊說明該固體醫藥組成物係與食物一起投予。
  41. 如申請專利範圍第30至39項中任一項之套組，其中該處方資訊說明該固體醫藥組成物係每日投予一次。
  42. 一種主要由(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯、(b)一種選自由阿托伐史他汀、普伐史他汀、氟伐史他汀、辛伐史他汀、洛伐史他汀、羅素史他汀、匹坦史他汀及其醫藥上可接受的鹽類及/或水 合物所組成之群組中之HMG CoA還原酶抑制劑、(c)一種或一種以上之醫藥上可接受的載體及/或賦形劑和視需要一種或一種以上之助劑及(d)視需要一種包衣所組成之固體醫藥組成物之用途，其係用於製備用於在病人中治療或預防心血管病的醫藥品。
  43. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該心血管病係選自由心血管疾病、冠心病、冠狀動脈疾病、高甘油三酯血症、高膽固醇血脂症及動脈粥樣硬化所組成之群組。
  44. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該心血管病係為低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症或高脂血症。
  45. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該醫藥品抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性。
  46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該醫藥品增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。
  47. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該醫藥品減低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。
  48. 如申請專利範圍第47項之用途，其中該醫藥品減低總膽固醇對HDL-C水平之比例(TC/HDL-C)。
  49. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該醫藥品減低LDL-C水平對HDL-C水平之比例(LDL-C/HDL-C)。
  50. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該固體醫藥組成物係為錠劑形式。
  51. 如申請專利範圍第50項之用途，其中該錠劑包含約100毫克至約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基] 羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯。
  52. 如申請專利範圍第51項之用途，其中該錠劑包含約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯。
  53. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約300毫克，其係藉由投予病人一個錠劑而達成。
  54. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量係每日投予病人一次。
  55. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約600毫克，其係藉由投予病人兩個錠劑而達成。
  56. 如申請專利範圍第55項之用途，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量係每日投予病人一次。
  57. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯之治療有效量為約900毫克，其係藉由投予病人三個錠劑而達成。
  58. 如申請專利範圍第57項之用途，其中該S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯 之治療有效量係每日投予病人一次。
  59. 如申請專利範圍第50項之用途，其中該錠劑包含約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  60. 如申請專利範圍第59項之用途，其中該HMG CoA還原酶抑制劑之醫藥上可接受的鹽係選自阿托伐史他汀鈣、普伐史他汀鈉、氟伐史他汀鈉、辛伐史他汀、洛伐史他汀、羅素史他汀鈣及匹坦史他汀鈣所組成之群組。
  61. 如申請專利範圍第50項之用途，其中該錠劑包含(i)約100毫克至約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯及(ii)約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  62. 如申請專利範圍第61項之用途，其中該錠劑包含(i)約300毫克之S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]2-甲基丙烷硫酯及(ii)約1毫克至約100毫克之HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及/或水合物。
  63. 如申請專利範圍第42及50至62項中任一項之用途，其中該固體醫藥組成物係與食物一起投予。
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