JP2006525360A - S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよびHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む併用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグ、および(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む併用を提供する。
(a)治療上有効量の(i)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグおよび(ii)医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、
(b)(i)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤および(ii)医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、
(c)処方情報、ならびに
(d)包装箱
を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報には、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグおよびHMG−CoA還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含む、キットを提供する。
本発明は、併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび循環器障害の治療または予防方法に対する。当該併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法は、(a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたはその活性型のプロドラッグ、および(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤の使用を含む(comprise)および/または含む(involve)。2つの化合物の併用は、どちらか一方の化合物単独での治療に比べて、より一層の効果をもたらす。
(a)治療前のコレステリルエステル転送蛋白質(CETP)活性と比較した、患者のCETP活性の阻害、(b)治療前の高比重リポ蛋白質コレステロール(HDL−C)値と比較した、患者のHDL−C値の上昇、(c)治療前の低比重リポ蛋白質コレステロール(LDL−C)値と比較した、患者のLDL−C値の減少、(d)治療前の総コレステロールとHDL−C値の比(TC/HDL−C)と比較した、患者のTC/HDL−Cの減少、および/または(e)治療前のLDL−C値とHDL−C値の比(LDL−C/HDL−C)と比較した、LDL−C/HDL−Cの減少。用語「治療前」とは、本発明の併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法の活性化合物を患者に投与するよりも前の時期(望ましくは、直前)を意図する。治療前と比較して、患者の上述の状態それぞれにおける望ましい変化の範囲を以下に述べる。好ましくは、本発明の併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法の活性化合物を患者に投与する場合、上記の患者の状態が2以上(例、2、3、4または5)生じる(例、治療開始後、2週間、4週間、8週間、12週間および/または6ヶ月で)。最も好ましくは、本発明の併用、医薬組成物、パッケージ、キットおよび方法の活性化合物を患者に投与する場合、上記の患者の状態の5つ全てが生じる(例、治療開始後、2週間、4週間、8週間、12週間および/または6ヶ月で)。
本実施例では、高脂血症患者における、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエート(化合物I)およびプラバスタチンナトリウムの併用の治療効果を評価することを目的とする、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル比較試験を述べる。
(i) LDL−C>4.0mmol/L(160mg/dL)、
(ii) HDL−C<1.6mmol/L(60mg/dL)、
(iii)トリグリセリド<4.5mmol/L(400mg/dL)、および
(iv) 年齢18から65歳。
1.高投与量群(600mgの化合物Iを投与)対プラセボの優越性試験、引き続いて
2.高投与量群の優越性が工程1で確立されたもののみ、低投与量群(300mgの化合物Iを投与)対プラセボの優越性試験;そうでないものは更なる試験を行っていない。
本実施例では、低HDL値の患者における、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエート(化合物I)およびアトルバスタチンカルシウム(三水和物)の併用の治療効果を評価することを目的とする多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル比較試験を述べる。
(i)低HDL値(HDL−C値1.0mmol(40mg/dL)以下およびトリグリセリド(TG)4.5mmol/L(400mg/dL)以下を示す)、
(ii)年齢18から70歳、および
(iii)冠動脈心疾患(CHD)、または以下の少なくとも1つによる定義と同等のCHDリスクの病歴を有するか、あるいは現在診断されている:アテローム硬化性疾患(末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤または無症候性頚動脈疾患);II型糖尿病(脂質降下剤を必要とする);およびフラミンガムの10年CHDリスクが約20%以上。
本実施例では、低HDL値の患者における、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエート(化合物I)およびシンバスタチンの併用の治療効果を評価することを目的とする、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル比較試験を述べる。
(i)低HDL値(HDL−C値1.0mmol(40mg/dL)以下およびトリグリセリド(TG)4.5mmol/L(400mg/dL)以下を示す)、
(ii)年齢18から70歳、および
(iii)冠動脈心疾患(CHD)、または以下の少なくとも1つによる定義と同等のCHDリスクの病歴を有するか、あるいは現在診断されている:アテローム硬化性疾患(末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤または無症候性頚動脈疾患);II型糖尿病(脂質降下剤を必要とする);およびフラミンガムの10年CHDリスクが約20%以上。
本実施例では、高コレステロール食餌を受けた日本白色ウサギにおける、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエート(化合物I)およびHMG−CoA還元酵素阻害剤の併用の投与効果を評価する試験について述べる。
(1)対照(追加成分なし)
(2)化合物I(0.5%)
(3)シンバスタチン(リポバスTM錠−5,萬有製薬株式会社から抽出および精製)(0.075%)
(4)アトルバスタチンカルシウム三水和物(リピトールTM錠−10,ファイザー社から抽出および精製)(0.075%)
(5)ロスバスタチンカルシウム(クレストールTM錠,アストラゼネカから抽出および精製)(0.025%)
(6)化合物I(0.5%)+シンバスタチン(0.075%)
(7)化合物I(0.5%)+アトルバスタチンカルシウム三水和物(0.075%)
(8)化合物I(0.5%)+ロスバスタチンカルシウム(0.025%)。
[(総コレステロール量-HDLコレステロール量)/HDLコレステロール量]。
表3に、各試験群の動脈硬化指数の割合を対照群の値を100%として計算した、各試験群の動脈硬化指数の割合を示す。
(1)対照(追加成分なし)
(2)化合物I(0.5%)
(3)プラバスタチンナトリウム(0.075%)
(4)化合物I(0.5%)およびプラバスタチンナトリウム(0.075%)。
Claims (72)
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグ、および(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む併用。
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエート、および(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項1の併用。
- (a)生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグ、および(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項1の併用。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれかの併用。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンまたはロスバスタチンカルシウムである、請求項4の併用。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤がピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項1〜3のいずれかの併用。
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグ、(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤、および(c)1以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエート、(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤および(c)1以上の医薬上許容される担体を含む、請求項7の医薬組成物。
- (a)生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグ、(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤、および(c)1以上の医薬上許容される担体を含む、請求項7の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群より選ばれる、請求項7〜9のいずれかの医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項10の医薬組成物。
- アトルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約10mgから約80mgの量で存在する、請求項10の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、プラバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項10の医薬組成物。
- プラバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約10mgから約40mgの量で存在する、請求項13の医薬組成物。
- プラバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約40mgの量で存在する、請求項14の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、フルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項10の医薬組成物。
- フルバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約20mgから約80mgの量で存在する、請求項16の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、シンバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である請求項10の医薬組成物。
- シンバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約5mgから約80mgの量で存在する、請求項18の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項10の医薬組成物。
- ロバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約10mgから約60mgの量で存在する、請求項20の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である請求項10の医薬組成物。
- ロスバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約10mgから約40mgの量で存在する、請求項22の医薬組成物。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項7〜9のいずれかの医薬組成物。
- ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物が、約1mgから約80mgの量で存在する、請求項24の医薬組成物。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートが、約100mgから約300mgの量で存在する、請求項7、8および10〜25のいずれかの医薬組成物。
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグを含む少なくとも一つの投与量単位、および(b)HMG−CoA還元酵素阻害剤を含む少なくとも1つの他の投与量単位の、別々の投与量単位を含むパッケージ。
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートを含む少なくとも一つの投与量単位、および(b)HMG−CoA還元酵素阻害剤を含む少なくとも一つの他の投与量単位の、請求項27のパッケージ。
- (a)生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグを含む少なくとも1つの投与量単位、および(b)HMG−CoA還元酵素阻害剤を含む少なくとも一つの他の投与量単位の、請求項27のパッケージ。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群より選ばれる、請求項27〜29のいずれかのパッケージ。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンまたはロスバスタチンカルシウムである、請求項30のパッケージ。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、その投与量単位中に約5mgから約80mgの量で存在する、請求項27〜31のいずれかのパッケージ。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項27〜29のいずれかのパッケージ。
- ピタバスタチンが、その投与量単位中に約1mgから約80mgの量で存在する、請求項33のパッケージ。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートが、その投与量単位中に約100mgから約300mgの量で存在する、請求項27、28および30〜34のいずれかのパッケージ。
- (a)治療上有効量の(i)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグ、および(ii)医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、(b)(i)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤、および(ii)医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、(c)処方情報、ならびに(d)包装箱を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報に、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグおよびHMG−CoA還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含む、キット。
- (a)治療上有効量の(i)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートおよび(ii)医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、(b)(i)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤および(ii)医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、(c)処方情報、ならびに(d)包装箱を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報に、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートおよびHMG−CoA還元酵素阻害剤の投与についての患者へのアドバイスを含む、請求項36のキット。
- (a)治療上有効量の(i)生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグおよび(ii)医薬上許容される担体を含む第一の医薬組成物、(b)(i)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤および(ii)医薬上許容される担体を含む第二の医薬組成物、(c)処方情報、ならびに(d)包装箱を含むキットであって、第一および第二の医薬組成物が同一または異なっていてもよく、かつ処方情報に、生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグおよびHMG−CoA還元酵素阻害剤の同時投与についての患者へのアドバイスを含む、請求項36のキット。
- 第一および第二の医薬組成物が異なる、請求項36〜38のいずれかのキット。
- 治療上有効量のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートが、約100mgから約300mgである、請求項36、37および39のいずれかのキット。
- 第一および第二の医薬組成物が錠剤形態である、請求項36から40のいずれかのキット。
- 少なくとも1つの錠剤が約100mgから約300mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートを含む、請求項41のキット。
- 少なくとも1つの錠剤が約1mgから約80mgのHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項41または42のキット。
- 少なくとも1つの錠剤が約5mgから約80mgのHMG−CoA還元酵素阻害剤を含む、請求項43のキット。
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートまたは生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグ、および(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して、患者を治療することを含む、該患者の循環器障害の治療または予防方法。
- (a)S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートおよび(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して患者を治療することを含む、請求項45の方法。
- (a)生体内でS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]チオールを形成するプロドラッグおよび(b)少なくとも1つのHMG−CoA還元酵素阻害剤を治療上有効量で併用して患者を治療することを含む請求項45の方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、ならびにその医薬上許容される塩およびその水和物からなる群からなる群より選ばれる、請求項45〜47のいずれかの方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチンまたはロスバスタチンカルシウムである、請求項48の方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、1日当たり約5mgから約80mgの量で患者に投与される、請求項45〜49のいずれかの方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ピタバスタチンまたはその医薬上許容される塩および/もしくは水和物である、請求項45〜47のいずれかの方法。
- HMG−CoA還元酵素阻害剤が、1日当たり約1mgから約80mgの量で患者に投与される、請求項51の方法。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートが、1日当たり約300mgから約900mgの量で患者に投与される、請求項45、46および48〜52のいずれかの方法。
- 循環器障害が、循環器疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症からなる群より選ばれる、請求項46〜53のいずれかの方法。
- 循環器障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項46〜53のいずれかの方法。
- 循環器障害が低アルファリポ蛋白血症または高ベータリポ蛋白血症である、請求項46〜53のいずれかの方法。
- 循環器障害が高脂血症である、請求項46〜53のいずれかの方法。
- 循環器障害が原発性高コレステロール血症および/または混合異脂肪血症である、請求項46〜53のいずれかの方法。
- コレステリルエステル転送蛋白質(CETP)活性が、治療前のCETP活性と比較して治療後に阻害されている、請求項46〜58のいずれかの方法。
- 高比重リポ蛋白質コレステロール(HDL−C)値が、治療前のHDL−C値と比較して治療後に増加している、請求項46〜59のいずれかの方法。
- 低比重リポ蛋白質コレステロール(LDL−C)値が、治療前のLDL−C値と比較して治療後に減少している、請求項46〜60のいずれかの方法。
- 総コレステロールとHDL−C値との比(TC/HDL−C)が、治療前のTC/HDL−Cと比較して治療後に減少している、請求項46〜61のいずれかの方法。
- LDL−C値とHDL−C値との比(LDL−C/HDL−C)が、治療前のLDL−C/HDL−Cと比較して治療後に減少している、請求項46〜62のいずれかの方法。
- 患者のHDL−C値が、治療または予防開始前には約60mg/dL以下である、請求項45〜63のいずれかの方法。
- 患者のHDL−C値が、治療または予防開始前には約50mg/dL以下である、請求項64の方法。
- 患者のHDL−C値が、治療または予防開始前には約40mg/dL以下である、請求項65の方法。
- 患者が、冠動脈心疾患、または以下の少なくとも1つによる定義と同等の冠動脈心疾患リスクの病歴を有するか、あるいは現在診断されている、請求項45〜66のいずれかの方法:
アテローム硬化性疾患;
患者が高コレステロール血症および/または高ベータリポ蛋白血症を示すII型糖尿病;および
約20%以上のフラミンガムの10年冠動脈心疾患リスク。 - 患者が以下の少なくとも1つの危険因子を有する、請求項45〜66のいずれかの方法:
喫煙;
血圧が140/90mmHg以上であるか、または患者が高血圧の薬物治療を受けている高血圧症;
早発性冠動脈心疾患の家族歴;および
男性45歳以上または女性55歳以上。 - 患者が、約20%以上のフラミンガムの10年冠動脈心疾患リスクを有する、請求項68の方法。
- 患者が、約10%から約20%のフラミンガムの10年冠動脈心疾患リスクを有する、請求項68の方法。
- 患者が、約10%以下のフラミンガムの10年冠動脈心疾患リスクを有する、請求項68の方法。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル] 2−メチルプロパンチオエートが食物と共に投与される、請求項45、46および48〜71のいずれかの方法。
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