CN1816329A - 包括s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合 - Google Patents
包括s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1816329A CN1816329A CN 200480018851 CN200480018851A CN1816329A CN 1816329 A CN1816329 A CN 1816329A CN 200480018851 CN200480018851 CN 200480018851 CN 200480018851 A CN200480018851 A CN 200480018851A CN 1816329 A CN1816329 A CN 1816329A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reductase inhibitor
- coa reductase
- hmg coa
- cyclohexyl
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了一种组合，它包括：(a)S－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯或其活性形式的前体药物；和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。本发明还提供了包括上述活性组分的药物组合物、包装和试剂盒以及用于治疗和预防心血管病症的方法，该方法涉及上述活性组分的应用。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防心血管病症的组合、药物组合物和方法。
发明背景
与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高相关的高脂血病症是冠心病，且特别是动脉粥样硬化的主要危险因素。另外大量研究已经证实高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血浆浓度是发展动脉粥样硬化的强大危险因素。
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(即HMG CoA还原酶)是肝脏中发挥产生胆固醇作用的酶。已经证实用HMG CoA还原酶抑制剂(即″他汀类药物(statins)″)抑制HMG CoA还原酶可通过减少胆固醇产生和加速胆固醇吸收而降低血液中的胆固醇水平。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)是促进血液中各种脂蛋白之间胆固醇酯类和甘油三酯类运动的血浆蛋白。CETP使胆固醇酯从HDL运动到含有ApoB的脂蛋白颗粒(包括VLDL、IDL和LDL)具有降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇的作用。已经证实抑制CETP活性可通过升高血浆HDL胆固醇和降低血浆LDL胆固醇而有效改变血浆(plasmid)HDL/LDL之比。
已经证实S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯为人(de Grooth等《循环》(Circulation)，105，2159-2165(2002))和家兔(Shinkai等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等《动脉粥样硬化》(Atherosclerosis)，162，131-135(2002)；和Okamoto等《自然》(Nature)，406(13)，203-207(2000))体内CETP活性的抑制剂。已经证实S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯可增加人(de Grooth等，文献同上)和家兔(Shinkai等，文献同上；Kobayashi等，文献同上；Okamoto等，文献同上)体内的血浆HDL胆固醇。此外，已经证实S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯可降低人(de Grooth等，文献同上)和家兔(Okamoto等，文献同上)体内的LDL胆固醇。美国专利US 6,426,365中描述了S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯以及该化合物的制备和使用方法。
类似地，下列文献中已经描述了HMG CoA还原酶抑制剂、这些化合物的制备和使用方法、包括这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗心血管病症中的应用：例如美国专利US 4,346,277；US 4,444,784；US4,681,893；US 5,011,930；US 5,030,447；US 5,180,589；US 5,260,440；US5,273,995；US 5,354,772；US 5,356,896；US 5,622,985；US 5,686,104；US5,916,595；US 5,969,156；US 6,080,778；US 6,126,971；US 6,242,003；RE36481；和RE36520。
尽管存在和使用了这类化合物治疗或预防心血管病症，但是仍然存在对改进的治疗和预防心血管病症的组合物和方法的需求。本发明提供了用于治疗心血管病症的组合物和方法。
发明概述
本发明提供了一种组合，它包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
本发明还提供了药物组合物，它包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了包括分开的剂量单位的包装，其中：(a)至少一种剂量单位包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；且(b)至少另一种剂量单位包括HMG CoA还原酶抑制剂。
本发明还提供了一种试剂盒，它包括：(a)第一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(ii)药学上可接受的载体；(b)第二种药物组合物，该组合物包括(i)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂和(ii)药学上可接受的载体；(c)处方信息；和(d)容器，其中第一种和第二种药物组合物可以相同或不同，且其中处方信息包括有关S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与HMG CoA还原酶抑制剂共同给药的医嘱(advice to a patient)。
本发明还提供了用于治疗或预防患者心血管病症的方法，该方法包括用治疗有效量的(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合治疗患者。
发明详述
本发明涉及用于治疗或预防心血管病症的组合、药物组合物、包装、试剂盒和方法。所述的组合、药物组合物、包装、试剂盒和方法包含和/或涉及使用(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或其活性形式的前体药物和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。两种化合物的组合与用单独的任何一种化合物治疗相比提供了增强的效果。
所述的心血管病症包括，但不限于心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、低α脂蛋白血症(低水平的HDL胆固醇)、高β-脂蛋白血症(高水平的LDL胆固醇)、高胆固醇血症、脂血症和动脉粥样硬化。可以治疗或预防的其它心血管病症包括，但不限于高血压、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症(hyperlipidoproteinemia)、外周血管病、心绞痛、局部缺血、原发性高胆固醇血症(纯合型和杂合型家族性和非家族性)、混合性脂血异常(mixeddylipidemis)(Frederickson IIa和IIb型)和心肌梗死。用上述组合治疗后，患者体内的粥样硬化斑块的发展优选得到减缓或阻止(例如在冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)。优选患者体内的粥样硬化斑块在治疗后消退(例如在冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中)。
本文所用的术语″患者″指的是人类患者。
S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(本文称作化合物I)具有如下结构通式：
尽管不希望受到任何特定的理论束缚，但是推定在患者体内，化合物I在血浆、肝脏和/或小肠中水解成S-[2([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇(本文称作化合物II)。已知诸如半胱氨酸和谷胱甘肽这类低分子量硫醇成分(即R-SH)和诸如肽类和蛋白质(例如酶和细胞膜)这类高分子量硫醇成分(即Prot-SH)作为含有分子间或分子内氧化的二硫键(S-S键)的混合二硫化物存在于体内(例如，参见Shimada等，J.Chromatogr.B，659，227(1994))。因此，推定在患者身体内(即在体内)，化合物II与低分子量或高分子量硫醇类共轭成混合的二硫化物或共轭产生化合物II的二聚体。由于这些形式通过化合物II彼此保持氧化-还原平衡，所以将所有这些形式以及化合物II在下文中共同考虑为和称作化合物I的活性形式，但不限于它们。下列方案描述了上述推定。
尽管化合物I与至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合的存在和/或给药是本发明特别优选的实施方案，但是本发明还考虑能够产生化合物I的活性形式的其他化合物(即化合物I活性形式的其它前体药物)与HMGCoA还原酶抑制剂的组合的给药。例如，这类前体药物可以为带有不同巯基保护基，但仍然可以在患者身体内(即体内)形成化合物I的活性形式(例如化合物II)的化合物。术语″巯基保护基″指的是通常使用的巯基保护基(例如，如Wolman在《巯基化学》(The Chemistry of the Thiol Group，D.Patai，Ed.，Wiley-Interscience，New York，1974)中所述。可以使用能够在体内解离的任何有机残基，但没有特别限定。特别合适的巯基保护基的实例描述在美国专利US 6,426,365中。本发明进一步考虑产生化合物I的活性形式的化合物I′(其中R′表示非异丙基的有机残基)与HMG CoA还原酶抑制剂的组合的给药。
化合物I’
此外，类似地可以将认为在体内与化合物II保持平衡的化合物III、IV和V(其中R表示有机残基且Prot表示肽或蛋白质)与HMG CoA还原酶抑制剂联合对患者直接给药。
可以将可以为药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如水合物)形式的任意合适的HMG CoA还原酶抑制剂与化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)联用。HMG CoA还原酶抑制剂可以为盐的形式(例如阿托伐他汀钙)，其又可以为无水形式或溶剂合物，诸如水合物(例如阿托伐他汀钙(三水合物))或HMG CoA还原酶抑制剂可以为溶剂合物形式(例如水合物)，它们可以为盐形式，也可以不为盐形式。合适的HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不限于：阿托伐他汀(例如阿托伐他汀钙(三水合物)；购自Parke-Davis的LipitorTM；购自Parke-Davis GmbH的SortisTM)；普伐他汀(例如普伐他汀钠；购自Bristol-Myers Squibb的PravacholTM；购自Bristol-Myers Squibb B.V.的SelektineTM)；氟伐他汀(例如氟伐他汀钠；购自Novartis的LescolTM和Lescol XLTM)；辛伐他汀(购自Merck的ZocorTM)；洛伐他汀(购自Merck的MevacorTM；购自AndrxLaboratories，Inc.的AltocorTM)；罗苏伐他汀(例如罗苏伐他汀钙；购自AstraZeneca的CrestorTM)；和匹伐他汀(例如匹伐他汀钙)。优选的HMG CoA还原酶抑制剂包括阿托伐他汀钙(例如作为阿托伐他汀钙(三水合物))、普伐他汀钠、氟伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀钙和匹伐他汀钙。
本发明的组合包括：(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。本发明的组合可以构成一个剂量单位，该剂量单位包括：(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。另一方面，本发明的组合可以构成分开的剂量单位(诸如不同的药物组合物)，其中至少一种剂量单位包括化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物，且至少其他另一种剂量单位包括至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
本发明的药物组合物包括本发明的组合和一种或多种药学上可接受的载体。换句话说，所述的药物组合物包括：(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体。本发明的包装含有分开的剂量单位，其中：(a)至少一种剂量单位包括化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；且(b)至少其他另一种剂量单位包括HMG CoA还原酶抑制剂。分开的剂量单位各自可以包括上述含有一种或多种药学上可接受的载体的分开剂量单位中的活性组分。将″包装″理解为用于稳定贮存剂量单位的任意包装。例如，所述的包装可以为一般用于包装和贮存片剂的玻璃或塑料(例如高密度聚乙烯)容器。另一种包装形式为泡罩包(blister pack)。泡罩包在包装工业中众所周知且广泛用于包装单位药物剂型(例如片剂、胶囊等)。泡罩包一般由一片相对坚硬的覆盖有优选透明塑料材料的箔的材料组成。在包装过程中，在塑料箔上形成凹处。这些凹处具有所填充片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放入凹处并将相对坚硬的材料片对在凹处形成的方向相对的箔表面上的塑料箔密封。结果，将片剂或胶囊密封在塑料箔与片之间的凹处中。优选片的强度使得可以通过用手在凹处施压，由此在片的凹处位置上形成开口而将片剂或胶囊从泡罩包中取出。然后，可以通过开口取出片剂或胶囊。
本发明的试剂盒包括：(a)第一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的(i)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；和(ii)药学上可接受的载体；(b)第二种药物组合物，该组合物包括(i)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂和(ii)药学上可接受的载体；(c)处方信息；和(d)容器。第一种和第二种药物组合物可以相同(即单一药物组合物)或不同(即两种分开的药物组合物)。处方信息包括有关(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)HMG CoA还原酶抑制剂共同给药的医嘱。处方信息由此需要包括有关化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物的给药的医嘱。处方信息还理想地包括有关HMG CoA还原酶抑制剂的给药的医嘱。处方信息需要对患者提供24小时期限内(即18小时期限或12小时期限内)(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)HMG CoA还原酶抑制剂的给药的医嘱。
这类试剂盒由此具有两种主要的实施方案。第一个实施方案为试剂盒，包括：(a)药物组合物，该组合物包括：治疗有效量的(i)化合物I或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；(ii)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂；和(iii)一种或多种药学上可接受的载体；(b)处方信息；和(c)容器，处方信息包括有关化合物I或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和HMGCoA还原酶抑制剂共同给药的医嘱。第二种实施方案为试剂盒，包括：(a)第一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的(i)化合物I或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(ii)药学上可接受的载体；(b)第二种药物组合物，该组合物包括(i)至少一种HMGCoA还原酶抑制剂和(ii)药学上可接受的载体；(c)处方信息；和(d)容器，其中第一种和第二种药物组合物不同，且其中处方信息包括有关化合物I或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与HMG CoA还原酶抑制剂共同给药的医嘱。
第一种和第二种药物组合物优选是不同的，即优选将它们作为分开的剂量单位(例如片剂)给药。试剂盒中的容器还优选提供了将第一种和第二种药物组合物分开的用具。例如，容器可以为分装的小瓶或分装的箔包(例如泡罩包)。一般来说，试剂盒包括各成分给药的说明书。任选配有设计成根据使用要求调配一次一人每日剂量的配药器。优选在该配药器上安装有记忆辅助器，以便进一步有利于对方案的依从性。例如，记忆辅助器可以为表示已经调配的每日剂量数量的机械计数器。这类记忆辅助器的另一个实例为配有液晶读出器的电池供电的微芯片记忆器或可听见的提醒信号器，例如，这种信号器可以读出最后一次服用的每日剂量和/或提醒人需要服用下一次剂量。
本发明的方法用于治疗或预防患者的心血管病症。该方法包括用治疗有效量的(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物，例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合治疗患者。
本发明的组合、药物组合物、包装、试剂盒和方法理想地包括治疗有效量的(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)和(b)HMG CoA还原酶抑制剂的组合。优选所述化合物中的至少一种为治疗有效量的。更优选(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)和(b)HMG CoA还原酶抑制剂各自为治疗有效量的。
化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)对患者的一般给药量为约100mg-约1800mg/天，优选约300mg-约900mg/天，更优选约300mg、约600mg或约900mg/天，且最优选约600mg/天。如果需要，可以对患者每天一次给予化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)的每日剂量，或可以任选在全天内的合适的间隔以单位剂型形式分成两次、三次、四次或多次亚剂量给药。这类亚剂量各自优选含有治疗有效量的化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)。所述的组合、药物组合物、包装和试剂盒可以含有任意适量的化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)且一般含有上述每天对患者给予的总量或亚剂量。按照本发明的方法，可以将化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)与食物一起施用，或不与食物一起施用。当全天内以多次给药时，各剂量需要含有治疗有效量的化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)。在本发明的优选实施方案中，将化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)与食物一起给予，例如每天与食物给予一次。将本文所用的术语″与食物一起″定义为一般指从给予所述化合物前约1小时到给予所述化合物后约2小时之间的期限中消费食物的情形。优选所述的食物为具有足量体积和脂肪含量的在胃中无法快速溶解和吸收的固体食物。更优选所述的食物为膳食，诸如早餐、午餐或晚餐。
HMG CoA还原酶抑制剂对患者的一般给药量为约1mg-约100mg/天，更优选约1mg-约80mg/天(例如约5mg-约80mg/天)。如果需要，可以对患者每天一次给予HMG CoA还原酶抑制剂的每日剂量，或可以任选在全天内的合适的间隔以单位剂型形式分成两次、三次、四次或多次亚剂量给药。这类亚剂量各自优选含有治疗有效量的HMG CoA还原酶抑制剂。所述的组合、药物组合物、包装和试剂盒可以含有任意适量的HMGCoA还原酶抑制剂且一般含有上述每天对患者给予的总量或亚剂量。按照本发明的方法，可以将HMG CoA还原酶抑制剂与食物一起给予或不与食物一起给予。当全天内以多次给药时，各剂量需要含有治疗有效量的HMGCoA还原酶抑制剂。在本发明的优选实施方案中，每天一次在睡前给予所述的HMG CoA还原酶抑制剂。
可以将化合物I，或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)和至少一种HMG CoA还原酶抑制剂配制在一种剂量单位中或配成单独的剂量单位(即不同的药物组合物)。如果化合物在单独的剂量单位中，可以在全天内同时、基本上同时或单独的时间时给予化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)和HMG CoA还原酶抑制剂。在本发明的一个实施方案中，可以将化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)与食物一起给予并在晚间，例如在睡前给予HMG CoA还原酶抑制剂。
将本文所用的术语″单位剂型″定义为指对患者给予化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)和/或HMG CoA还原酶抑制剂的形式。特别地，例如，单位剂型可以为丸剂、胶囊或片剂。优选所述的单位剂型为片剂。化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)在本发明上下文中单位剂型中的一般量为约100mg-约1800mg，优选约100mg-约900mg(例如约100mg-约300mg)。在本发明的优选实施方案中，单位剂型包括约300mg化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)且为片剂形式。优选每天一次对患者给予1片、2片或3片，它们各自包括约300mg化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物)(即分别为约300mg、约600mg或约900mg的总剂量/天)。HMG CoA还原酶抑制剂在本发明上下文中单位剂型中的一般量为约1mg-约100mg，优选约1-约80mg(例如约5mg-约80mg)。
阿托伐他汀钙(例如作为阿托伐他汀钙(三水合物))在单位剂型中的一般量为约10mg、约20mg、约40mg或约80mg(例如，参见《临床医师参考书》(Physicians′Desk Reference)，第57版，Thomson PDR，2003)。阿托伐他汀钙(例如作为阿托伐他汀钙(三水合物))的合适剂量为约10mg-约80mg/天。可以在当天中的任意时间，优选作为单剂量与或不与食物一起给予阿托伐他汀钙(例如作为阿托伐他汀钙(三水合物))。最优选将约10mg-约80mg/天的阿托伐他汀钙(例如作为阿托伐他汀钙(三水合物))与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I联合对患者口服给药。
普伐他汀钠在单位剂型中的一般量为约10mg、约20mg或约40mg(例如，参见《临床医师参考书》(Physicians′Desk Reference)，第57版，Thomson PDR，2003)。普伐他汀钠的合适的总每日剂量为约20mg-约80mg/天。可以在当天中的任意时间，优选作为单剂量在晚间给予普伐他汀钠。更优选将约20mg-约80mg/天的普伐他汀钠与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I组合对患者口服给药。最优选将约30mg-约50mg(例如约40mg)/天的普伐他汀钠与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I一起对患者口服给药。
氟伐他汀钠在单位剂型中的一般量为约20mg、约40mg或约80mg(例如，参见《临床医师参考书》(Physicians′Desk Reference)，第57版，Thomson PDR，2003)。氟伐他汀钠的合适的总每日剂量为约20mg-约80mg/天。可以在当天中的任意时间，优选作为单剂量与或不与食物一起给予氟伐他汀钠。最优选将约20mg-约80mg/天的氟伐他汀钠与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I组合对患者口服给药。
辛伐他汀在单位剂型中的一般量为约5mg、约10mg、约20mg、约40mg或约80mg(例如，参见《临床医师参考书》(Physicians′DeskReference)，第57版，Thomson PDR，2003)。辛伐他汀钠的合适的总每日剂量为约5mg-约80mg/天。可以在当天中的任意时间，优选以单剂量在睡前给予辛伐他汀。最优选将约5mg-约80mg/天的辛伐他汀与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I组合对患者口服给药。
洛伐他汀在单位剂型中的一般量为约10mg、约20mg、约40mg或约60mg(例如，参见《临床医师参考书》(Physicians′Desk Reference)，第57版，Thomson PDR，2003)。洛伐他汀的合适的总每日剂量为约10mg-约80mg/天。可以在当天中的任意时间，优选作为单剂量在晚间和食物一起给予洛伐他汀。最优选将约10mg-约80mg洛伐他汀与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I组合对患者口服给药。
罗苏伐他汀钙在单位剂型中的一般量为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约80mg(例如，参见《临床医师参考书》(Physicians′DeskReference)，第57版，Thomson PDR，2003)。罗苏伐他汀钙的合适的总每日剂量为约10mg-约80mg/天。可以在当天中的任意时间，优选作为单剂量与或不与食物一起给予罗苏伐他汀钙。最优选将约10mg-约80mg(例如约10mg-约40mg)/天的罗苏伐他汀钙与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I组合对患者口服给药。
匹伐他汀钙在单位剂型中的一般量为约1mg、约2mg、约4mg、约8mg或约10mg。匹伐他汀钙的合适的总每日剂量为约1mg-约80mg/天。最优选将约1mg-约80mg(例如约1mg至约20mg)匹伐他汀钙与约300mg-约900mg(例如约300mg或约600mg)/天的化合物I组合对患者口服给药。
表1中列出了所考虑的本发明组合、药物组合物、包装和试剂盒中化合物I和HMG CoA还原酶抑制剂各自的量以及在本发明方法中每天对患者给予的量。表1中的标记″X″表示存在和/或每天与所示量化合物I组合给予的所示量的所示HMG CoA还原酶抑制剂。尽管化合物I和HMG CoA还原酶抑制剂的其它量未反映在表1中，但也包括在本发明中。
表1：化合物I和HMG CoA还原酶抑制剂的组合
| S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯 | |||||||
| HMG CoA还原酶抑制剂 | 300mg | 400mg | 500mg | 600mg | 700mg | 800mg | 900mg |
| 阿托伐他汀钙(例如作为阿托伐他汀钙(三水合物)) | |||||||
| 10mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 20mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 30mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 40mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 50mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 60mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 70mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 80mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 普伐他汀钠 | |||||||
| 10mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 20mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 30mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 40mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 50mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 60mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 70mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 80mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 氟伐他汀钠 | |||||||
| 20mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 40mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 60mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 80mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 辛伐他汀 | |||||||
| 5mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 10mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 20mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 30mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 40mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 50mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 60mg | X | X | X | X | X | X | X |
| S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯 | |||||||
| HMG CoA还原酶抑制剂 | 300mg | 400mg | 500mg | 600mg | 700mg | 800mg | 900mg |
| 70mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 80mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 洛伐他汀 | |||||||
| 10mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 20mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 30mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 40mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 50mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 60mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 70mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 80mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 罗苏伐他汀钙 | |||||||
| 10mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 20mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 30mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 40mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 50mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 60mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 70mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 80mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 匹伐他汀钙 | |||||||
| 1mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 2mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 4mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 8mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 10mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 16mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 20mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 24mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 30mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 32mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 40mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 50mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 60mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 64mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 70mg | X | X | X | X | X | X | X |
| 80mg | X | X | X | X | X | X | X |
可以按照任意常规方式给予(a)化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合以便对患者进行治疗或预防。对活性组分而言，即化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物)和HMG CoA还原酶抑制剂，尽管能够将它们作为原料化学品给药，但是优选将各活性组分作为药物组合物给药。例如，这类药物组合物包括化合物I或化合物I的活性形式的前体药物(例如化合物II的前体药物，尤其是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物)和/或HMG CoA还原酶抑制剂与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂和/或成分。载体或赋形剂必须在与其它组分相容上是可接受的且对其接受者而言无害。口服给药用的载体或赋形剂的实例包括玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、微晶纤维素、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(例如低取代的羟丙基纤维素)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素2910)和十二烷基硫酸钠。
可以通过任意合适的方法，诸如那些制药领域众所周知的方法，例如Gennaro等在《Remington氏药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)(18版，Mack Publishing Co.，1990)，尤其是第8部分：药物制剂及其制备(Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)中所述的方法制备药物组合物。这类方法包括将一种或多种活性化合物，例如化合物I(或化合物I活性形式的前体药物)和/或HMG CoA还原酶抑制剂与载体或赋形剂和任选的一种或多种辅助组分混合的步骤。这类辅助组分包括那些本领域中常用的组分，诸如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和湿润剂。
所述的药物组合物可以在预定的时间期限内提供控释、缓释或持续释放的一种或多种化合物，例如化合物I(或化合物I的活性形式的前体药物)和/或HMG CoA还原酶抑制剂。治疗化合物的控释、缓慢释放或持续释放可以提供在患者血流中维持长于常用制剂的时间期限的浓度的活性化合物的活性形式，例如化合物I的活性形式中的一种或多种和/或HMG CoA还原酶抑制剂。这类药物组合物可以为包衣片、丸剂或胶囊以及一种或多种活性化合物在不溶于生理流体或活性化合物的释放随药物组合物因机械、化学或酶活性而降解的介质中的分散体。
例如，本发明上下文中的药物组合物可以为：丸剂、胶囊或片剂形式，它们各自含有预定量的一种或多种活性化合物，例如化合物I(或化合物I的活性形式的前体药物)和/或HMG CoA还原酶抑制剂，且就易于吞咽而言优选包衣剂型；粉末或颗粒形式；或溶液或混悬液形式。优选药物组合物为片剂形式，它包括一种或多种活性化合物，例如化合物I(或化合物I的活性形式的前体药物)和/或HMG CoA还原酶抑制剂和本文实施例中使用和描述的成分。就口服给药而言，细粉或颗粒可以含有稀释剂、分散剂或表面活性剂且例如可以存在于水中或糖浆剂中、以干态存在于胶囊或小药囊中或存在于可以包括悬浮剂的非水溶液或混悬液中或存在于可以包括粘合剂和润滑剂的片剂中。药物组合物中还可以存在诸如增甜剂、调味剂、防腐剂(例如抗菌性防腐剂)、悬浮剂、增稠剂和/或乳化剂这类成分。当以液体溶液或混悬液形式给药时，制剂可以含有一种或多种活性化合物，例如化合物I(或化合物I的活性形式的前体药物)和/或HMG CoA还原酶抑制剂和纯水。液体溶液或混悬液中的任选成分包括合适的增甜剂、调味剂、防腐剂(例如抗菌性防腐剂)、缓冲剂、溶剂及其混合物。制剂中的成分可以具有一种以上功能。例如，合适的缓冲剂还可以起调味剂和增甜剂的作用。
例如，合适的增甜剂包括糖精钠、蔗糖和甘露糖醇。可以任选使用两种或多种增甜剂的混合物。增甜剂及其混合物一般以占总组合物重量约0.001％-约70％的用量存在。药物组合物中可以存在合适的调味剂以提供樱桃味道、棉花糖味道或其它使药物组合物易于患者吞咽的适宜味道。调味剂或其混合物的用量一般占总组合物重量的约0.0001％-约5％。
例如，合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠和苯扎氯铵。可以任选使用两种或多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物的用量一般占总组合物重量的约0.0001％-约2％。
例如，合适的缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钾和各种其它酸和盐。可以任选使用两种或多种缓冲剂的混合物。缓冲剂或其混合物的用量一般占总组合物重量的约0.001％-约4％。
例如，用于液体溶液或混悬液的合适的溶剂包括脱水山梨醇(sorbital)、甘油、丙二醇和水。可以任选使用两种或多种溶剂的混合物。溶剂或溶剂系统的用量一般占总组合物重量的约1％-约90％。
口服递送方法通常受到身体施加的化学和物理屏障的限制，诸如在胃肠道中可变的pH、对酶的暴露和胃肠膜的不透过性。药物组合物的口服给药还可以包括共同给予辅剂。例如，可以使用药物组合物给予非离子表面活性剂，诸如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚或将它们混入药物组合物以便人工增加肠壁的渗透性。还可以使用药物组合物给予酶抑制剂或将其混入药物组合物。
当基于每天对患者给药时，本发明组合、药物组合物、包装、试剂盒和方法中的活性化合物理想地在患者体内产生如下情况中的一种或多种(例如在开始治疗后2周、4周、8周、12周和/或6个月时)：(a)患者体内的胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性与治疗前CETP活性相比得到抑制；(b)患者体内的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平比治疗前HDL-C水平增加；(c)患者体内的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平比治疗前LDL-C水平降低；(d)患者体内总胆固醇与HDL-C水平(TC/HDL-C)之比比治疗前TC/HDL-C下降；和/或(e)LDL-C水平与HDL-C水平(LDL-C/HDL-C)之比与治疗前LDL-C/HDL-C之比相比下降。术语″治疗前″指的是在对患者给予本发明组合、药物组合物、包装、试剂盒和方法中的活性化合物前的时间(理想的情况是在此前即刻)。患者体内上述条件与治疗前相比各自的改变的理想程度如下所述。优选在对患者给药时，本发明组合、药物组合物、包装、试剂盒和方法中的活性化合物在患者体内产生了(例如在开始治疗后2周、4周、8周、12周和/或6个月时)上述情况中的两种或多种(例如两种、三种、四种或五种)。最优选在对患者给药时，本发明组合、药物组合物、包装、试剂盒和方法中的活性化合物在患者体内产生了(例如在开始治疗后2周、4周、8周、12周和/或6个月时)上述情况中的所有五种。
基本上如Tollefson等在《酶学方法》(Methods Enzymol.)，129，797-816(1986)和Kato等在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，264，4082-4087(1989)所述测定CETP活性。优选在治疗开始后2周(或4周、8周、12周或6个月)时的CETP活性比治疗前的CETP活性下降了约5％或5％以上(例如约7.5％或7.5％以上、约10％或10％以上、约15％或15％以上、约20％或20％以上、约25％或25％以上、约30％或30％以上、约35％或35％以上、约40％或40％以上、约45％或45％以上、约50％或50％以上、约55％或55％以上、约60％或60％以上或约65％或65％以上)。
使用本领域中公知的标准技术测定HDL-C水平。优选在治疗开始后2周(或4周、8周、12周或6个月)时的HDL-C水平比治疗前的HDL-C水平增加了约5％或5％以上(例如约7.5％或7.5％以上、约10％或10％以上、约12.5％或12.5％以上、约15％或15％以上、约17.5％或17.5％以上、约20％或20％以上、约22.5％或22.5％以上、约25％或25％以上、约27.5％或27.5％以上、约30％或30％以上、约32.5％或32.5％以上、约35％或35％以上、约37.5％或37.5％以上、约40％或40％以上、约42.5％或42.5％以上、约45％或45％以上、约47.5％或47.5％以上、约50％或50％以上、约52.5％或52.5％以上、约55％或55％以上、约57.5％或57.5％以上或约60％或60％以上)。
使用本领域中公知的标准技术测定LDL-C水平。优选在治疗开始后2周(或4周、8周、12周或6个月)时的LDL-C水平比治疗前的LDL-C水平下降了约5％或5％以上(例如约7.5％或7.5％以上、约10％或10％以上、约12.5％或12.5％以上、约15％或15％以上、约17.5％或17.5％以上、约20％或20％以上、约22.5％或22.5％以上、约25％或25％以上、约27.5％或27.5％以上、约30％或30％以上、约32.5％或32.5％以上、约35％或35％以上、约37.5％或37.5％以上、约40％或40％以上、约42.5％或42.5％以上、约45％或45％以上、约47.5％或47.5％以上、约50％或50％以上、约52.5％或52.5％以上、约55％或55％以上、约57.5％或57.5％以上或约60％或60％以上)。
使用本领域中公知的标准技术测定总胆固醇(TC)。优选在治疗开始后2周(或4周、8周、12周或6个月)时的TC/HDL-C之比比治疗前的TC/HDL-C之比下降了约5％或5％以上(例如约7.5％或7.5％以上、约10％或10％以上、约12.5％或12.5％以上、约15％或15％以上、约17.5％或17.5％以上、约20％或20％以上、约22.5％或22.5％以上、约25％或25％以上、约27.5％或27.5％以上、约30％或30％以上、约32.5％或32.5％以上或约35％或35％以上)。
就LDL-C水平与HDL-C水平之比(LDL-C/HDL-C)而言，优选在治疗开始后2周(或4周、8周、12周或6个月)时的LDL-C/HDL-C比治疗前的LDL-C/HDL-C下降了约5％或5％以上(例如约7.5％或7.5％以上、约10％或10％以上、约12.5％或12.5％以上、约15％或15％以上、约17.5％或17.5％以上、约20％或20％以上、约22.5％或22.5％以上、约25％或25％以上、约27.5％或27.5％以上、约30％或30％以上、约32.5％或32.5％以上或约35％或35％以上)。
给予化合物I和HMG CoA还原酶抑制剂的组合的患者可以为需要治疗或预防心血管病症的任意患者。例如，患者可以在使用所述组合开始治疗或预防前表现出HDL-C水平为约60mg/dL或60mg/dL以下(例如约50mg/dL或50mg/dL以下或约40mg/dL或40mg/dL以下)。
另一方面或另外，患者可以具有冠心病或冠心病风险等价物病史或当前诊断有冠心病或冠心病风险等价物(equivalent)，所述冠心病风险等价物如下列各项中至少之一所定义：动脉粥样硬化疾病(例如外周动脉疾病、腹主动脉瘤或有症状颈动脉病)；II型糖尿病(其中患者需要降脂剂治疗高胆固醇血症和/或高β-脂蛋白血症)；和Framingham 10-年冠心病危险率为约20％或20％以上。
另一方面或另外，患者可以表现出下列危险因素中的至少一种：吸烟；高血压(血压(BP)≥140/90mmHg或在使用高血压药物)；早发性冠心病家族史(年龄低于55岁的男性一级亲缘关系(父母、兄弟姐妹或后代)中的冠心病；年龄低于65岁的女性一级亲缘关系中的冠心病)；和年龄(男性≥5岁；女性≥55岁)。
另一方面或另外，患者可以具有的Framingham 10-年冠心病风险率为约10％或10％以下。更优选患者可以具有的Framingham 10-年冠心病风险率为约10％-约20％。最优选选患者可以具有的Framingham 10-年冠心病风险率为约20％或20％以上。本领域技术人员熟知如何测定Framingham10-年冠心病风险率值。
患者优选在使用所述组合治疗或预防前表现出的一种或多种风险因素来自上述风险类别中的至少一种。优选患者表现出的一种或多种风险因素来自上述危险类别中的至少两种，且更优选患者表现出的一种或多种风险因素来自上述危险类别中的至少三种。理想的情况是，患者表现出的一种或多种风险因素来自上述四种危险类别中的每一种。
下列实施例进一步解释了本发明，不过，当然不应将它们看做以任何方式限定本发明的范围。
实施例1
本实施例描述了用于评价S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和普伐他汀钠的组合在患有高脂血症的患者中的治疗作用的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的平行小组研究。
在本研究中登记有约200位患有II型高脂血症的患者以确保约150位患者(约50位患者/治疗组)完成本研究。患者满足下列标准：
(i)LDL-C＞4.0mmol/L(160mg/dL)；
(ii)HDL-C＜1.6mmol/L(60mg/dL)；
(iii)甘油三酯类＜4.5mmol/L(400mg/dL)；且
(iv)年龄在18-65岁。
总研究期限为16周，由三个阶段组成。在第1阶段中，即研究的前8周，所有登记患者均每天一次在睡前服用40mg普伐他汀钠。然后在接下来的4周期限中，患者在第2阶段的早餐后，每天一次随机接受安慰剂或300mg或600mg化合物I，同时继续普伐他汀钠治疗。在第3阶段中，即研究的最后4周，单独给予普伐他汀钠。
每片普伐他汀钠包括40mg普伐他汀钠，作为商品标记产品提供(SelektineTM，Bristol-Myers Squibb B.V.)。每片化合物I含有300mg化合物I且作为白色卵形片提供，在外观上与安慰剂片相同。使用标准压片步骤制备包括化合物I的不包衣白色片。这些片剂包括300mg化合物I、18mg作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素2910、作为润滑剂的18mg滑石粉和1.2mg硬脂酸镁和119.8mg交联聚乙烯吡咯烷酮和作为崩解剂的90mg低取代的羟丙基纤维素。
所有患者接受2片不包衣的白色片，使得每位患者在第2阶段接受：(a)1片300mg化合物I片和1片安慰剂片；(b)2片300mg化合物I片；或(c)2片安慰剂片。
在就诊1时采血样(用化合物I或安慰剂治疗开始-10周)以测定合格条件并在就诊2(-8周；用普伐他汀钠治疗开始)、就诊3(-2周)、就诊4(用化合物I或安慰剂治疗开始)、就诊5(用化合物I或安慰剂治疗开始后+2周)、就诊6(+4周；用化合物I或安慰剂治疗结束)和就诊7(+8周；用普伐他汀钠治疗结束)时采血样。测试各血样的脂质参数水平(例如总胆固醇、甘油三酯类、HDL-C、LDL-C)、CETP活性和质量、化合物I的血浆浓度(凹点水平)以及实验室安全参数(例如尿液分析、生物化学和血液学)。
基本上按照与Tollefson等在《酶学方法》(Methods Enzymol.)，129，797-816(1986)和Kato等在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，264，4082-4087(1989)中所述类似的步骤测定用于确定CETP的步骤。
通过下列试验测定化合物I活性形式的血浆浓度。血浆样品分离自用化合物I治疗的患者。用氢氧化钠处理血浆样品以便将血浆中化合物I的活性形式转化成硫醇形式(即化合物II)。接下来用二硫苏糖醇(DTT)处理血浆样品以防止巯基氧化即维持还原状态的巯基)。认为加入N-乙基马来酰亚胺(NEM)以通过经衍生化为NEM-加合物封闭游离硫氢基来稳定巯基形式(即化合物II)。然后使用高效液相色谱法(HPLC)分析样品。最终将对血浆样品的HPLC分析结果与已知的标准品进行比较以测定化合物I的活性形式的血浆浓度。基本上如上所述制备已知浓度的标准品，但人血浆分离自未用化合物I治疗的人。将这些″空白血浆″样品与已知量的化合物I合并。
功效分析包括描述性概要和统计模型，诸如方差分析(ANOVA)或协方差分析(ANCOVA)。描述性统计概要包括用于分类变量的频率和百分比，诸如可得到的所有变量的观察结果、平均值、中位值、标准偏差、最小值和最大值的数量。
为了测定给予化合物I对接受HMG CoA还原酶抑制剂疗法的患者的作用，比较给予化合物I前(在就诊3和4时值的平均值)和给予化合物I后(就诊5或6)的HDL-C、LDL-C、TC/HDL-C之比、LDL-C/HDL-C之比和CETP活性的平均值。使用含有治疗和中心作用的ANOVA模型。使用下列步骤在2.5％显著性水平(1-侧)下进行优势推定试验：
1.高剂量组(接受600mg的化合物I)与安慰剂比较的优势试验；且随后
2.低剂量组(接受300mg的化合物I)与安慰剂比较的优势试验，条件是仅在步骤1中建立高剂量组优势；否则，则不进行进一步试验。
对主要功效终点的其它分析涉及包含方差模型分析中的治疗中心相互作用、包含作为ANCOVA模型中方相关变量的治疗作用和相应基线值和在ANCOVA模型中添加治疗-相关变量相互作用。如果相互作用为定性的(治疗差异并非均在相同方向上)且在0.2的显著性水平下是显著的(2-侧)，那么进行子群分析。基于绝对改变数据而非百分比改变计算初级分析值。如果违反了ANOVA/ANCOVA的假设，那么用对数尺度分析最初端点。
表2描述了来自接受普伐他汀钠疗法的值(就诊3和4值的平均值)与给予化合物I或安慰剂和普伐他汀钠后的值(就诊5或6)的HDL-C、LDL-C、TC/HDL-C之比、LDL-C/HDL-C之比和CETP活性的百分比改变。通过使用ANOVA模型将给予化合物I的组与安慰剂组进行比较确定P值，其中将百分比改变作为因变量并将治疗和中心作为固定效应。表2中的数据来自完成每一方案中的治疗的患者。
表2：给予化合物I或安慰剂后接受普伐他汀钠疗法的患者中参数的平均(S.D.)百分比改变
| 治疗方案 | 从给予化合物I前的水平起的变化百分比(标准偏差) | ||||
| HDL-C | LDL-C | TC/HDL-C之比 | LDL-C/HDL-C之比 | CETP活性 | |
| 安慰剂(n＝40) | 0.41(10.697) | 1.44(14.949) | 1.18(11.035) | 3.26(17.241) | 2.44(8.782) |
| 300mg化合物I(n＝45) | 12.96*(13.009) | 1.57(14.057) | -8.09(14.279) | -10.31(19.514) | -18.10*(13.984) |
| 600mg化合物I(n＝42) | 28.43*(16.324) | -7.91(15.108) | -18.72*(13.251) | -26.03*(17.143) | -31.62*(11.627) |
*p＜0.001
p＜0.005
正如表中所示的，对接受HMG CoA还原酶抑制剂疗法的患者给予化合物I显著影响了患者的HDL-C水平、CETP活性和TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C之比。正如所预计的，在接受安慰剂而非化合物I的患者组中的任意这些参数没有显著性改变。
表2中所列的数据证实对接受普伐他汀钠疗法的患者每日给予化合物I后可以使HDL-C水平比单独给予普伐他汀钠获得的水平增加至少约5％。例如，在给予化合物I后，与单独给予普伐他汀钠获得的水平相比，在300mg和600mg治疗组中的HDL-C水平分别增加了约13％和约28％。
表2中所列的数据解释了对接受普伐他汀钠疗法的患者每日给予化合物I后可以使TC/HDL-C之比比单独给予普伐他汀钠获得的水平降低至少约5％。例如，在给予化合物I后，与单独给予普伐他汀钠获得的水平相比，在300mg和600mg治疗组中的TC/HDL-C之比分别降低了约8％和约19％。
表2中所列的数据证实对接受普伐他汀钠疗法的患者每日给予化合物I后可以使LDL-C/HDL-C之比比单独给予普伐他汀钠获得的水平降低至少约5％。例如，在给予化合物I后，与单独给予普伐他汀钠获得的水平相比，在300mg和600mg治疗组中的LDL-C/HDL-C之比分别降低了约10％和约26％。
另外，表2中所列的数据证实对接受普伐他汀钠疗法的患者每日给予化合物I后可以使CETP活性比单独给予普伐他汀钠获得的水平降低至少约5％。例如，在给予化合物I后，与单独给予普伐他汀钠获得的水平相比，在300mg和600mg治疗组中的CETP活性分别降低了约18％和约32％。
此外，正如从表2中所列数据中显而易见的，对接受普伐他汀钠疗法的患者给予化合物I后可以使LDL-C水平比单独给予普伐他汀钠获得的水平降低至少约5％。例如，在给予化合物I后，与单独给予普伐他汀钠获得的水平相比，在600mg治疗组中的LDL-C水平降低了约8％。
实施例2
本实施例描述了用于评价S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和托伐他汀钙(三水合物)的组合在具有低HDL水平的患者中的治疗作用的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的平行小组研究。
在本研究中登记有约80位满足下列标准的患者：
(i)低HDL水平(记录HDL-C水平≤1.0mmol(40mg/dL)和甘油三酯类(TG)≤4.5mmol/L(400mg/dL))；
(ii)年龄18-70岁；和
(iii)具有冠心病(CHD)或CHD风险等价物病史或当前诊断有冠心病(CHD)或CHD风险等价物，所述CHD风险等价物如下列各项中至少之一所定义：动脉粥样硬化疾病(外周动脉疾病、腹主动脉瘤或有症状颈动脉病)；II型糖尿病(需要降脂剂)；和Framingham 10-年冠心病危险率为20％以上。
总研究期限为16周，由三个阶段组成。在第1阶段中，即研究的前8周，所有登记患者均每天一次在早餐后服用20mg阿托伐他汀(作为阿托伐他汀钙三水合物)。然后在接下来的4周期限中，患者在第2阶段的早餐后，每天一次随机接受安慰剂或600mg化合物I(2个组中每组约40位患者)，还继续阿托伐他汀阿托伐他汀钙(三水合物)治疗。在第3阶段中，即研究的最后4周，单独给予阿托伐他汀钙(三水合物)。
每片阿托伐他汀包括20mg阿托伐他汀(作为阿托伐他汀钙三水合物)，作为商品标记产品提供(SortisTM，Parke-Davis GmbH)。包括化合物I的片剂及其制备描述在实施例1中。所有患者接受2片不包衣白色片，使得患者在第2阶段过程中接受：(a)2片300mg化合物I；或(b)2片安慰剂。
取样方案和分析参数与实施例1中所述的相同。
实施例3
本实施例描述了用于评价S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和辛伐他汀的组合在具有低HDL水平的患者中的治疗作用的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的平行小组研究。
在本研究中登记有约80位满足下列标准的患者：
(i)低HDL水平(记录HDL-C水平≤1.0mmol(40mg/dL)和甘油三酯类(TG)≤4.5mmol/L(400mg/dL))；
(ii)年龄18-70岁；和
(iii)具有冠心病(CHD)或CHD风险等价物病史或当前诊断有冠心病(CHD)或CHD风险等价物，所述CHD风险等价物如下列各项中至少之一所定义：动脉粥样硬化疾病(外周动脉疾病、腹主动脉瘤或有症状颈动脉病)；II型糖尿病(需要降脂剂)；和Framingham 10-年冠心病危险率为20％以上。
总研究期限为16周，由三个阶段组成。在第1阶段中，即研究的前8周，所有登记患者均每天一次在早餐后服用40mg辛伐他汀。然后在接下来的4周期限中，患者在第2阶段的早餐后，每天一次随机接受安慰剂或600mg化合物I(2个组中每组约40位患者)，还继续辛伐他汀治疗。在第3阶段中，即研究的最后4周，单独给予辛伐他汀。
每片辛伐他汀包括40mg辛伐他汀，作为商品标记产品提供(ZocorTM，Merck Sharp&Dohme B.V.)。包括化合物I的片剂及其制备描述在实施例1中。所有患者接受2片不包衣白色片，使得患者在第2阶段过程中接受：(a)2片300mg化合物I；或(b)2片安慰剂。
取样方案和分析参数与实施例1中所述的相同。
实施例4
本实施例描述了用于评价给予S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和HMG CoA还原酶抑制剂的组合对接受高胆固醇膳食的日本白色家兔的作用的研究。
在本研究开始前，雄性日本白色家兔(KITAYAMA LABES Co.，Ltd.)接受正常膳食(RC-4，由Oriental Bio-Service Inc.生产)(第1阶段时间)并随意饮水。就前期饲喂而言，给雄性日本白色家兔提供高胆固醇膳食4周(第2时间期限)，它包括每只家兔100g/天含有0.2％胆固醇的RC-4(由OrientalBio-Service Inc.生产)。
在第2时间期限的前期饲喂的最后1天后的当天饲喂前从耳动脉抽取血样。将12周龄的雄性日本家兔基于血浆参数(HDL胆固醇含量、总胆固醇含量、甘油三酯含量)和体重分成对照组和7个试验组，其中每组6只家兔，使得在各组中的血浆参数或体重显然没有显著性差异。持续7天(第3时间期限)后，对每组给予高胆固醇膳食4周(第2时间期限)，它包括每只家兔100g/天含有0.2％胆固醇的RC-4和如下药物之一：
(1)对照组(不添加其它成分)；
(2)化合物I(0.5％)；
(3)辛伐他汀(提取和纯化自LipovasTM Tablets-5，Banyu PharmaceuticalCo.)(0.075％)；
(4)阿托伐他汀钙三水合物(提取和纯化自LipitorTM Tablets-10，PfizerInc.)(0.075％)；
(5)罗苏伐他汀钙(提取和纯化自CrestorTM Tablets，Astra Zeneca)(0.025％)；
(6)化合物I(0.5％)+辛伐他汀(0.075％)；
(7)化合物I(0.5％)+阿托伐他汀钙三水合物(0.075％)；
(8)化合物I(0.5％)+罗苏伐他汀钙(0.025％)。
在第3时间期限的第7天饲喂后8小时时，从耳动脉中采集血样并通过标准方法测定血浆中的HDL胆固醇含量和总胆固醇含量。如下计算致动脉粥样硬化指数：[(总胆固醇含量-HDL胆固醇含量)/HDL胆固醇含量]。表3中含有各试验组的致动脉粥样硬化指数百分比，其中基于对照组100％值计算各试验组的致动脉粥样硬化指数百分比。
表3：接受高胆固醇膳食的12周龄雄性日本家兔的致动脉粥样硬化指数(％)
| 组 | 致动脉粥样硬化指数(％) |
| 对照组 | 100 |
| 化合物I | 54 |
| 辛伐他汀 | 51 |
| 阿托伐他汀钙三水合物 | 49 |
| 罗苏伐他汀钙 | 81 |
| 化合物I和辛伐他汀 | 31 |
| 化合物I和阿托伐他汀钙三水合物 | 40 |
| 化合物I和罗苏伐他汀钙 | 42 |
进行类似的实验以便评价给予化合物I和普伐他汀钠(Xiamen MchemLtd.)对接受高胆固醇膳食的12周龄雄性日本白色家兔的作用。如上所述进行本研究，但对每组给予高胆固醇膳食4周，它包括每只家兔100g/天含有0.2％胆固醇的RC-4和如下药物之一：
(1)对照组(不添加其它成分)；
(2)化合物I(0.5％)；
(3)普伐他汀钠(0.075％)；
(4)化合物I(0.5％)和普伐他汀钠(0.075％)。
表4中含有各组的致动脉粥样硬化指数百分比，其中基于作为100％的对照组值计算致动脉粥样硬化指数。
表4：接受高胆固醇膳食的12周龄雄性日本家兔的致动脉粥样硬化指数(％)
| 组 | 致动脉粥样硬化指数(％) |
| 对照组 | 100 |
| 化合物I | 60 |
| 普伐他汀钠 | 40 |
| 化合物I和普伐他汀钠 | 21 |
正如表3和4中的数据说明的，化合物I与高脂血症治疗剂(例如HMGCoA还原酶抑制剂)的组合与对照组动物相比降低了使用高胆固醇膳食的12周龄雄性日本家兔的致动脉粥样硬化指数。另外，在与单独给予化合物I或HMG CoA还原酶抑制剂比较时，给予化合物I和HMG CoA还原酶抑制剂显示出对改善致动脉粥样硬化分布上的协同作用(如通过致动脉粥样硬化指数测定)。照此，可以将化合物I与另一种药物活性剂且特别是其它用于高脂血症、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肥胖、糖尿病或高血压的治疗剂联合给药，从而增加这些活性剂在治疗上的有用性。
将本文引述的所有参考文献，包括公开文献、专利申请和专利引入本文作为参考，其引用程度与将各参考文献单独且特别引入作为参考相同且将它们全文引入。
除非本文另有说明或文本中有明显相反的解释，在描述本发明的上下文中使用的术语″一种(a)″和″一种(an)″和″该(the)″和相似指示语(尤其是在下面的权利要求内容中)用以包括单数和复数。除非另有说明，将术语″包括(comprising)″、″具有(having)″、″包括(including)″和″含有(containing)″看作开放式术语(即含义是″包括，但不限于″)。除非本文另有说明，本文的数值范围的描述仅用作对该范围内的各离散值各自的简写法并将各离散值引入本说明书，就如同在本文中各自引述的一样。除非本文另有说明或文本中有明显相反的解释，可以按照任意合适的顺序实施本文所述的所有方法。除非另有要求，本文提供使用的任意和所有实施例或例举性的语言(例如″诸如″)仅用于更好地解释本发明，但不对本发明的范围进行限定。不应将本说明书中的语言看作表示作为实施本发明必不可少的任何非权利要求的组成。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括对本发明者而言用于实施本发明的最佳实施方式。对本领域技术人员而言，显然可以在阅读上述描述时对那些优选实施方案做出改变。本发明者预计本领域技术人员可以根据需要使用这类改变，且本发明者的目的在于以非本文特别描述的方式实施本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的待批权利要求中所述主题的所有改变和等同方案。此外，除非本文另有说明或文本中有明显相反的解释，本发明包括所有可能改变中的上述内容的任意组合。
Claims (72)
1.一种组合，包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
2.权利要求1所述的组合，包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯；和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
3.权利要求1所述的组合，包括：(a)在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；和(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
4.权利要求1-3中任何一项的组合，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂选自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐和水合物组成的组。
5.权利要求4所述的组合，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、氟伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀或罗苏伐他汀钙。
6.利要求1-3中任何一项的组合，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为匹伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
7.药物组合物，包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求7所述的药物组合物，包括：(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯；(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体。
9.权利要求7所述的药物组合物，包括：(a)在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；(b)至少一种HMGCoA还原酶抑制剂；和(c)一种或多种药学上可接受的载体。
10.权利要求7-9中任何一项的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂选自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐和水合物组成的组。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
12.权利要求10所述的药物组合物，其中阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量为约10mg-约80mg。
13.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为普伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中普伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量为约10mg-约40mg。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中普伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量约为40mg。
16.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中氟伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量为约20mg-约80mg。
18.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
19.权利要求18所述的药物组合物，其中辛伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量为约5mg-约80mg。
20.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
21.权利要求20所述的药物组合物，其中洛伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量为约10mg-约60mg。
22.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
23.权利要求22所述的药物组合物，其中罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量为约10mg-约40mg。
24.权利要求7-9中任何一项的药物组合物，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为匹伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物的存在量为约1mg-约80mg。
26.权利要求7、8和10-25中任何一项的药物组合物，其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的存在量为约100mg-约300mg。
27.包括分开的剂量单位的包装，其中：(a)至少一种剂量单位包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；且(b)至少另一种剂量单位包括HMG CoA还原酶抑制剂。
28.权利要求27所述的包装，其中：(a)至少一种剂量单位包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯；且(b)至少另一种剂量单位包括HMG CoA还原酶抑制剂。
29.权利要求27所述的包装，其中：(a)至少一种剂量单位包括在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物；且(b)至少另一种剂量单位包括HMG CoA还原酶抑制剂。
30.权利要求27-29中任何一项的包装，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂选自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐和水合物组成的组。
31.权利要求30所述的包装，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、氟伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀或罗苏伐他汀钙。
32.权利要求27-31中任何一项的包装，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂在其剂量单位中的存在量为约5mg-约80mg。
33.权利要求27-29中任何一项的包装，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为匹伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
34.权利要求33所述的包装，其中匹伐他汀在其剂量单位中的存在量为约1mg-约80mg。
35.权利要求27、28和30-34中任何一项的包装，其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯在其剂量单位中的存在量为约100mg-约300mg。
36.一种试剂盒，包括：(a)第一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(ii)药学上可接受的载体；(b)第二种药物组合物，该组合物包括(i)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂和(ii)药学上可接受的载体；(c)处方信息；和(d)容器，其中所述第一种和第二种药物组合物可以相同或不同，且其中处方信息包括有关S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与HMG CoA还原酶抑制剂共同给药的医嘱。
37.权利要求36所述的试剂盒，包括：(a)第一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和(ii)药学上可接受的载体；(b)第二种药物组合物，该组合物包括(i)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂和(ii)药学上可接受的载体；(c)处方信息；和(d)容器，其中第一种和第二种药物组合物可以相同或不同，且其中处方信息包括有关S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯与HMG CoA还原酶抑制剂给药的医嘱。
38.权利要求36所述的试剂盒，包括：(a)第一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的(i)在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物和(ii)药学上可接受的载体；(b)第二种药物组合物，该组合物包括(i)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂和(ii)药学上可接受的载体；(c)处方信息；和(d)容器，其中第一种和第二种药物组合物可以相同或不同，且其中处方信息包括有关在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与HMG CoA还原酶抑制剂共同给药的医嘱。
39.权利要求36-38中任何一项的试剂盒，其中第一种和第二种药物组合物不同。
40.权利要求36、37和39中任何一项的试剂盒，其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的治疗有效量为约100mg-约300mg。
41.权利要求36-40中任何一项的试剂盒，其中第一种和第二种药物组合物为片剂形式。
42.权利要求41所述的试剂盒，其中所述片剂中的至少一种包括约100mg-约300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
43.权利要求41或42所述的试剂盒，其中所述片剂中的至少一种包括约1mg-约80mg的HMG CoA还原酶抑制剂。
44.权利要求43所述的试剂盒，其中所述片剂中的至少一种包括约5mg-约80mg的HMG CoA还原酶抑制剂。
45.治疗或预防患者心血管病症的方法，该方法包括用治疗有效量的
(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与
(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合治疗患者。
46.权利要求45所述的方法，该方法包括用治疗有效量的(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯与(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合治疗患者。
47.权利要求45所述的方法，该方法包括用治疗有效量的(a)在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前体药物与(b)至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的组合治疗患者。
48.权利要求45-47中任何一项的方法，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂选自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐和水合物组成的组。
49.权利要求48所述的方法，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、氟伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀或罗苏伐他汀钙。
50.权利要求45-49中任何一项的方法，其中对患者给予约5mg-约80mg/天的用量的所述HMG CoA还原酶抑制剂。
51.权利要求45-47中任何一项的方法，其中所述的HMG CoA还原酶抑制剂为匹伐他汀或其药学上可接受的盐和/或水合物。
52.权利要求51所述的方法，其中对患者给予约1mg-约80mg/天的用量的所述HMG CoA还原酶抑制剂。
53.权利要求45、46和48-52中任何一项的方法，其中对患者给予约300mg-约900mg/天的用量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
54.权利要求46-53中任何一项的方法，其中所述的心血管病症选自由心血管疾病、冠心病、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症和高胆固醇血症组成的组。
55.权利要求46-53中任何一项的方法，其中所述的心血管病症为动脉粥样硬化。
56.权利要求46-53中任何一项的方法，其中所述的心血管病症为低α脂蛋白血症或高β-脂蛋白血症。
57.权利要求46-53中任何一项的方法，其中所述的心血管病症为高脂血症。
58.权利要求46-53中任何一项的方法，其中所述的心血管病症为原发性高胆固醇血症和/或混合性脂血异常(mixed dylipidemia)。
59.权利要求46-58中任何一项的方法，其中胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性与治疗前的CETP活性相比在治疗后受到抑制。
60.权利要求46-59中任何一项的方法，其中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与治疗前的HDL-C水平相比在治疗后得到提高。
61.权利要求46-60中任何一项的方法，其中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与治疗前的LDL-C水平相比在治疗后得到降低。
62.权利要求46-61中任何一项的方法，其中总胆固醇与HDL-C水平之比(TC/HDL-C)与治疗前的TC/HDL-C相比在治疗后减小。
63.权利要求46-62中任何一项的方法，其中LDL-C水平与HDL-C水平之比(LDL-C/HDL-C)与治疗前的LDL-C/HDL-C相比在治疗后减小。
64.权利要求45-63中任何一项的方法，其中患者的HDL-C水平在开始治疗或预防前为约60mg/dL或60mg/dL以下。
65.权利要求64所述的方法，其中患者的HDL-C水平在开始治疗或预防前为约50mg/dL或50mg/dL以下。
66.权利要求65所述的方法，其中患者的HDL-C水平在开始治疗或预防前为约40mg/dL或40mg/dL以下。
67.权利要求45-66中任何一项的方法，其中患者具有冠心病或冠心病风险等价物病史或当前诊断有冠心病或冠心病风险等价物，所述冠心病风险等价物如下列各项中至少之一所定义：动脉粥样硬化疾病；II型糖尿病，其中患者表现出高胆固醇血症(hyperocholesterolemia)和/或高β-脂蛋白血症；和Framingham 10-年冠心病危险率为约20％或20％以上。
68.权利要求45-66中任何一项的方法，其中患者存在如下危险因素中的至少一种：吸烟；血压高于或等于140/90mm Hg的高血压或患者正在接受高血压药物；早发性冠心病家族史；和对男性而言年龄大于或等于45岁或对女性而言年龄大于或等于55岁。
69.权利要求68所述的方法，其中患者具有的Framingham 10-年冠心病风险率为约20％或20％以上。
70.权利要求68所述的方法，其中患者具有的Framingham 10-年冠心病风险率为约10％-约20％。
71.权利要求68所述的方法，其中患者具有的Framingham 10-年冠心病风险率为约10％或10％以下。
72.权利要求45、46和48-71中任何一项的方法，其中将S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯与食物一起施用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46741803P | 2003-05-02 | 2003-05-02 | |
| US60/467,418 | 2003-05-02 | ||
| US60/471,495 | 2003-05-16 | ||
| US60/477,372 | 2003-06-10 | ||
| US60/534,856 | 2004-01-08 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011104212299A Division CN102512679A (zh) | 2003-05-02 | 2004-04-30 | 包括s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1816329A true CN1816329A (zh) | 2006-08-09 |
Family
ID=36908154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200480018851 Pending CN1816329A (zh) | 2003-05-02 | 2004-04-30 | 包括s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1816329A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104244946A (zh) * | 2012-04-30 | 2014-12-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新制剂 |
-
2004
- 2004-04-30 CN CN 200480018851 patent/CN1816329A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104244946A (zh) * | 2012-04-30 | 2014-12-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新制剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102512679A (zh) | 包括s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合 | |
| ES2334672T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende un combinacion de metformina y una estatina. | |
| CN1679953A (zh) | 用于调节脂浓度的联合用药 | |
| CZ20031406A3 (cs) | Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie | |
| EP3193824A1 (en) | A method for side effect reduction in the use of statins via physiologically synthesized glutathione | |
| KR20050110017A (ko) | Ｓ-'２-(''１-(２-에틸부틸)시클로헥실!카르보닐!아미노)페닐!-２-메틸프로판티오에이트의 경구 생체이용율을증가시키는 방법 | |
| JP2011137023A (ja) | コレステロール低下薬の使用 | |
| US20050187204A1 (en) | Medicinal composition for lowering blood lipid level | |
| CN101080232A (zh) | 包含NEP－抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物 | |
| AU2001242985B2 (en) | New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent | |
| WO2001037831A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING SEPARATE DOSAGE FORMS IN A COMPLIANCE PACKAGE OF AN INHIBITOR OF HMG CoA REDUCTASE AND FIBRIC ACID DERIVATIVE | |
| CN1816329A (zh) | 包括s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合 | |
| RU2351337C1 (ru) | Способ уменьшения, стабилизации и предупреждения разрыва богатой липидами бляшки | |
| AU2008219585A1 (en) | Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome. | |
| CN1473042A (zh) | 药物组合物 | |
| JP4607436B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| CN101036636A (zh) | 提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 | |
| CN1688341A (zh) | 降低血脂的药物组合物 | |
| JP2002145774A (ja) | 医薬組成物 | |
| BG107373A (bg) | Нов състав, съдържащ бета-блокер и евентуално средство, понижаващо холестерола | |
| CN1571669A (zh) | 新的联用产品 | |
| WO2007142581A1 (en) | Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia | |
| WO2017209158A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| US20060183692A1 (en) | Use of low molecular weight thrombin inhibitors in cholesterol-lowering therapy | |
| RU2005131951A (ru) | Способ повышения пероральной биодоступности s-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20060809 |