JP2004189716A - 血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】血中脂質を改善する安全な薬剤及び血中ホモシステイン量を低下させる安全な薬剤を提供すること。
【解決手段】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物（特に、血中脂質若しくは血中高ホモシステインを改善するための医薬組成物）に関する。
古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、近年、動脈硬化の独立した危険因子として血中ホモシステイン量の増加が注目され、広く知られるようになってきた。
ホモシステインは、必須アミノ酸の一つであるメチオニンの代謝過程で生成するアミノ酸であるが、遺伝的素因、ビタミン補因子（葉酸、ビタミンB６、ビタミンB１２）の欠乏、加齢、性、腎機能低下、糖尿病、その他の疾患、薬剤、喫煙等により、血中ホモシステイン量が上昇することが判っており（例えば、非特許文献１参照。）、この症状は高ホモシステイン血症と呼ばれている。
現在のところ、高ホモシステイン血症に対する治療として、ホモシステイン代謝を円滑にすすめるための葉酸投与を第一段階治療とし、第二段階としてビタミンB６とビタミンB１２の投与が行われている（例えば、非特許文献２参照。）。
一方、スタチン剤は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異かつ拮抗的に阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、血中ホモシステイン量に与える影響については、
１）１６例の高コレステロール血症患者にプラバスタチンを８週間投与した結果、血中ホモシステイン量を減少させたという報告（非特許文献３参照。）、
２）ロバスタチンを１年間投与した２０７０５例において、血中ホモシステイン量が平均３．７％減少した（偽薬群では１．９％減少）という報告（非特許文献４）、
３）７例の心血管疾患者で、３例にアトルバスタチンを、残り４例にシンバスタチンを６週間投与した結果、血中ホモシステイン量はアトルバスタチン投与群で増加、シンバスタチン群で減少したという報告（非特許文献５参照。）、
があり、必ずしも明確な結論は得られていない現状と言える。
また、動脈硬化症の進展リスクを防止又は軽減するために、スタチン剤と葉酸の併用療法が開示されている（特許文献１参照）。
現在のところ、高ホモシステイン血症に対する治療として、ホモシステイン代謝を円滑にすすめるための葉酸投与を第一段階治療とし、第二段階としてビタミンB６とビタミンB１２の投与が行われている（例えば、非特許文献２参照。）。
一方、スタチン剤は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異かつ拮抗的に阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、血中ホモシステイン量に与える影響については、
１）１６例の高コレステロール血症患者にプラバスタチンを８週間投与した結果、血中ホモシステイン量を減少させたという報告（非特許文献３参照。）、
２）ロバスタチンを１年間投与した２０７０５例において、血中ホモシステイン量が平均３．７％減少した（偽薬群では１．９％減少）という報告（非特許文献４）、
３）７例の心血管疾患者で、３例にアトルバスタチンを、残り４例にシンバスタチンを６週間投与した結果、血中ホモシステイン量はアトルバスタチン投与群で増加、シンバスタチン群で減少したという報告（非特許文献５参照。）、
があり、必ずしも明確な結論は得られていない現状と言える。
また、動脈硬化症の進展リスクを防止又は軽減するために、スタチン剤と葉酸の併用療法が開示されている（特許文献１参照）。
なお、現在のところ、スタチン剤とピリドキシン類の併用に関する文献は、上記特許文献１において、スタチン剤と葉酸に加え、ＨＭＧ−ＣｏＡシンセターゼ阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、スクワレンシンセターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、プロブコール、ナイアシン、フィブレート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、アスピリン、ベターブロッカー、ビタミＣ、ビタミンＥ及びベータカロチンから選ばれるものを含む、と記載されている（特許文献２）。
しかし、特許文献２には本発明のＨＭＧ−ＣｏＡシンセターゼ阻害剤とピリドキシン類の２剤併用に関する記載はなく、また、本発明の効果、すなわち本発明の血中脂質の顕著な改善作用及び血中ホモシステイン量の顕著な低下作用の発現に関して、何ら記載も示唆もない。
また、心臓血管疾患のリスクを低減するための栄養補助食品として、ＨＭＧ-ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン剤）と７種のサプリメント（ω-3脂肪酸、ビタミンE、ビタミンC、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸、カルシウム）を配合した組成物が開示されている（特許文献３参照）。しかしながら、これは、個々の成分の公知薬効すなわち、スタチン及びω-3脂肪酸が血清脂質を改善し、ビタミンE及びCが抗酸化作用を有し、葉酸とビタミンB6及びB12の組み合わせが血中ホモシステインレベルを減少させ、カルシウムが血圧を低下させるために心臓血管系の健康に有用であるという推測に基づいて考案された組成物であり、具体的な試験データ等の開示はなされておらず、したがって、特許文献３にも本願発明の効果、すなわち本発明の血中脂質の顕著な改善作用及び血中ホモシステイン量の顕著な低下作用の発現に関して、何ら記載も示唆もない。
プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）, Vol.19 No.8, 1999 p.49-52 プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）, Vol.19 No.8, 1999 p.52-53 日経メディカル 2001年11月号 p73 サーキュレーション（Circulation）, Vol.105 No.15, 2002, p1778 第31回血友病シンポジウム・ハンブルグ（31st Hemophilia Symposium Hamburg） 2000, p258 国際公開ＷＯ ９７／３８６９４号公報
国際公開ＷＯ ９７／３８６９４号公報 p17
国際公開ＷＯ ０２／４３６５９号公報、クレーム１
プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）, Vol.19 No.8, 1999 p.49-52 プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）, Vol.19 No.8, 1999 p.52-53 日経メディカル 2001年11月号 p73 サーキュレーション（Circulation）, Vol.105 No.15, 2002, p1778 第31回血友病シンポジウム・ハンブルグ（31st Hemophilia Symposium Hamburg） 2000, p258
本発明者らは、血中脂質を改善する安全な薬剤及び血中ホモシステイン量を低下させる安全な薬剤を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との併用で、顕著な血中脂質改善作用及び血中ホモシステイン量の低下作用が発現することを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物
に関する。
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物
に関する。
上記のうち、医薬組成物は、
（２）血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、（１）に記載された組成物、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）又は（２）に記載された組成物、
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）又は（２）に記載された組成物、
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである、（１）又は（２）に記載された組成物、
（６）ピリドキシン類がピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（７）ピリドキシン類がピリドキシン又はその塩である、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン又はその塩であり、ピリドキシン類がピリドキシン又はその塩である、（２）に記載された組成物、
（９）血中脂質を改善するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１０）血中高ホモシステイン量を改善するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１１）血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１項記載された組成物、
（１２）高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１に記載された組成物、及び
（１３）高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、（８）に記載された組成物
である。
更に、本発明は、
（１４）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との組み合わせ、及び
（１５）血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との併用
を提供する。
更に、本発明は、
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善する方法
を提供する。
（２）血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、（１）に記載された組成物、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）又は（２）に記載された組成物、
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）又は（２）に記載された組成物、
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである、（１）又は（２）に記載された組成物、
（６）ピリドキシン類がピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（７）ピリドキシン類がピリドキシン又はその塩である、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン又はその塩であり、ピリドキシン類がピリドキシン又はその塩である、（２）に記載された組成物、
（９）血中脂質を改善するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１０）血中高ホモシステイン量を改善するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１１）血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１項記載された組成物、
（１２）高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、（１）乃至（８）から選択されるいずれか１に記載された組成物、及び
（１３）高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、（８）に記載された組成物
である。
更に、本発明は、
（１４）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との組み合わせ、及び
（１５）血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との併用
を提供する。
更に、本発明は、
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善する方法
を提供する。
上記（１６）のうち、好適な方法は、
（１７）血中脂質を改善するための、（１６）に記載された方法、
（１８）血中高ホモシステイン量を改善するための、（１６）に記載された方法、
（１９）血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための、（１６）に記載された方法、
（２０）高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、（１６）に記載された方法、
（２１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物を投与することからなる、（１６）乃至（２０）から選択されるいずれか１に記載された方法、及び
（２２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物を投与することからなる、（２０）に記載された方法
である。
更に本発明は、
（２３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する、血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びピリドキシン類の使用
を提供する。
本発明の医薬組成物の成分の一つである「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤である。血中コレステロールを低下させることから、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（以下、プラバスタチンと省略する。）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（以下、ロバスタチンと省略する。）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（以下、シンバスタチンと省略する。）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）に記載された、（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、フルバスタチンと省略する。）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジ−（１−メチルエチル）−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、リバスタチンと省略する。）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンと省略する。）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）に記載された、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（以下、ピタバスタチンと省略する。）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（以下、ロスバスタチンと省略する。）のようなスタチン化合物を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物の成分であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が記載されている公報に開示されている他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤も含有する。
（１７）血中脂質を改善するための、（１６）に記載された方法、
（１８）血中高ホモシステイン量を改善するための、（１６）に記載された方法、
（１９）血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための、（１６）に記載された方法、
（２０）高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、（１６）に記載された方法、
（２１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物を投与することからなる、（１６）乃至（２０）から選択されるいずれか１に記載された方法、及び
（２２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物を投与することからなる、（２０）に記載された方法
である。
更に本発明は、
（２３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する、血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びピリドキシン類の使用
を提供する。
本発明の医薬組成物の成分の一つである「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤である。血中コレステロールを低下させることから、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（以下、プラバスタチンと省略する。）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（以下、ロバスタチンと省略する。）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（以下、シンバスタチンと省略する。）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）に記載された、（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、フルバスタチンと省略する。）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジ−（１−メチルエチル）−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、リバスタチンと省略する。）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンと省略する。）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）に記載された、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（以下、ピタバスタチンと省略する。）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（以下、ロスバスタチンと省略する。）のようなスタチン化合物を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物の成分であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が記載されている公報に開示されている他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤も含有する。
以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
本発明における医薬組成物の成分の一つである、ピリドキシン類とは、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩のことであり、好適には、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール又はリン酸ピリドキサミンであり，更に好適には、塩酸ピリドキシンである。
本発明において、含有される上記各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、例えばプラバスタチンの場合、好適にはプラバスタチンナトリウムであり、例えばアトルバスタチンの場合、好適にはアトルバスタチンカルシウム水和物である。
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、例えばプラバスタチンの場合、好適にはプラバスタチンナトリウムであり、例えばアトルバスタチンの場合、好適にはアトルバスタチンカルシウム水和物である。
含有される各成分が水和物又は溶媒和物を形成する場合には、それら水和物又は溶媒和物を含有する医薬組成物も本発明に包含されるものである。
本発明において、「血中脂質を改善する」とは、血中脂質を臨床上意義のある程度に低下させることを意味し、即ち、血中トリグリセライドを低下させること、血中ＬＤＬを低下させること又は血中総コレステロールを低下させることを意味する。
本発明において、「血中脂質を改善する」とは、血中脂質を臨床上意義のある程度に低下させることを意味し、即ち、血中トリグリセライドを低下させること、血中ＬＤＬを低下させること又は血中総コレステロールを低下させることを意味する。
本発明において、「血中高ホモシステイン量を改善する」とは、血中高ホモシステイン量の上昇を抑制すること、及び、血中高ホモシステイン量を減少させることを意味する。なお、血中高ホモシステイン量の上昇を引き起こすものとして、例えば、加齢、喫煙、ホモシステイン代謝に関わる栄養障害、薬剤性、腎機能低下、慢性腎不全、糖尿病、インスリン抵抗性、悪性腫瘍、甲状腺機能低下、悪性貧血等が挙げられる。
本発明において、「血中高ホモシステイン量に起因する疾病」とは、血中のホモシステイン量が高まることに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、例えば、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病等の循環器疾患、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経系疾患等を挙げることができる。
なお、上記疾患初期においては際立った自覚症状はなく、自己判断は容易ではないが、本発明における「血中高ホモシステイン量に起因する疾病」に関わる自覚症状としては、例えば、頭痛、偏頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり等が挙げられる。従って、これら自覚症状に対して本発明の医薬組成物を使用することで、上記疾患を初期段階で治療することができる。
本発明の医薬組成物に含まれるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
本発明の医薬組成物に含まれるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
また、本発明の医薬組成物に含まれるピリドキシン類は市販されているものを入手するか、または公知の方法で製造したものを使用することができ、例えば塩酸ピリドキシンは、第１４改正日本薬局方に収載されており容易に入手することが出来る。
本発明の「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物」は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びピリドキシン類とを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びピリドキシン類のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
本発明の「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物」は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びピリドキシン類とを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びピリドキシン類のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
本発明において、「併用」とは、二つ以上の有効成分を、同時に、又は時間をおいて別々に人体に投与する方法である。
本発明における医薬組成物を投与する際は、それぞれの成分を同時に又は時間をおいて別々に投与することが出来る。
上記の「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物とであることが好ましい。
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に又は時間をおいて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間をおいて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間をおいて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間をおいて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
本発明の医薬組成物は、顕著な血中脂質改善作用及び血中ホモシステイン量の低下作用を有するので、血中脂質若しくは血中高ホモシステインを改善するための医薬として用いることができ、例えば、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための医薬として用いることができる。
本発明の医薬組成物は、顕著な血中脂質改善作用及び血中ホモシステイン量の低下作用を有するので、血中脂質若しくは血中高ホモシステインを改善するための医薬として用いることができ、例えば、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための医薬として用いることができる。
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の種類、剤形等により異なるが、通常、1日あたり１mg乃至２００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至１６０mgである。
本発明において、ピリドキシン類の投与量は、ピリドキシン類の種類、剤形等により異なるが、通常、1日あたり０．１mg乃至１２００mgであり、好適には1日あたり１mg乃至８００mgである。
本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において含有される成分の重量％は、例えば、アトルバスタチン及びプラバスタチンの場合は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、また、シンバスタチンの場合は通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、さらにまた、ピリドキシン類の重量％は通常、０．０１乃至３０％であり、好適には、０．１乃至２０％である。
本発明の医薬組成物が液剤の場合において含有される成分の量は、例えば、アトルバスタチン及びプラバスタチンの含有量は通常、０．０１乃至１０mg/mLであり、好適には、０．０５乃至５mg/mLであり、またシンバスタチンの含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、さらにまた、ピリドキシン類の含有量は通常、０．１乃至２０mg/mLであり、好適には、１乃至１０mg/mLである。
本発明のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類を含有する医薬組成物は、優れた血中脂質改善作用及び血中ホモシステイン低下作用を有するので、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病等の循環器疾患、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経系疾患等の予防又は治療等に有用である。又、加齢、喫煙、ホモシステイン代謝に関わる栄養障害、薬剤性、腎機能低下、慢性腎不全、糖尿病、インスリン抵抗性、悪性腫瘍、甲状腺機能低下、悪性貧血等により発現する血中ホモシステイン量の上昇の予防又は治療に有用である。
（実施例）
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤
（１）成分
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
実施例２ 細粒剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例３ カプセル剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
実施例４ シロップ剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
実施例５ 錠剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
実施例６ 細粒剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例７ カプセル剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
実施例８ シロップ剤
（１）成分
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
（試験例）
試験例１ 血中脂質量の評価試験
（１）被験物質
プラバスタチンナトリウムは三共株式会社製造のものを、シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムは（株）ケムテックラボ製造のものを、塩酸ピリドキシンは日本ロッシュ（株）製造のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
検査結果は、総コレステロールは酵素的測定法、HDLはホモジニアス法、LDLは化学修飾酵素法、トリグリセライドは全酵素法を用いた。なお、測定には臨床化学自動分析装置（TBA-120FR、東芝製）を使用した。
（７）試験結果
塩酸ピリドキシンと、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各種血中脂質量を、投与２週間前および１週間前の各種血中脂質量の平均を１００として換算して求めた。
（６）試験方法
検査結果は、総コレステロールは酵素的測定法、HDLはホモジニアス法、LDLは化学修飾酵素法、トリグリセライドは全酵素法を用いた。なお、測定には臨床化学自動分析装置（TBA-120FR、東芝製）を使用した。
（７）試験結果
塩酸ピリドキシンと、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各種血中脂質量を、投与２週間前および１週間前の各種血中脂質量の平均を１００として換算して求めた。
得られた結果を表９から表１４に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
試験例２ 血中ホモシステイン量の評価試験
（１）被験物質
アトルバスタチンカルシウムは(株)ケムテックラボ製造のものを、塩酸ピリドキシンは日本ロッシュ（株）製造のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
血中ホモシステイン量は、現在臨床検査にて常用されているＨＰＬＣ法を用いて求めた。
（試験結果）
アトルバスタチンカルシウムと、塩酸ピリドキシンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における血中ホモシステイン量を、投与２週間前および１週間前の血中ホモシステイン量の平均を１００として換算して求めた。
（６）試験方法
血中ホモシステイン量は、現在臨床検査にて常用されているＨＰＬＣ法を用いて求めた。
（試験結果）
アトルバスタチンカルシウムと、塩酸ピリドキシンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における血中ホモシステイン量を、投与２週間前および１週間前の血中ホモシステイン量の平均を１００として換算して求めた。
得られた結果を表１５に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
本発明のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類を含有する医薬組成物は、優れた血中脂質改善作用及び血中ホモシステイン低下作用を有するので、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病等の循環器疾患、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経系疾患等の予防又は治療等に有用である。又、加齢、喫煙、ホモシステイン代謝に関わる栄養障害、薬剤性、腎機能低下、慢性腎不全、糖尿病、インスリン抵抗性、悪性腫瘍、甲状腺機能低下、悪性貧血等により発現する血中ホモシステイン量の上昇の予防又は治療に有用である。
Claims (23)
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物。
- 血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、請求項１に記載された組成物。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１又は請求項２に記載された組成物。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１又は請求項２に記載された組成物。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである、請求項１又は請求項２に記載された組成物。
- ピリドキシン類がピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか１項に記載された組成物。
- ピリドキシン類がピリドキシン又はその塩である、請求項１乃至請求項５から選択されるいずれか１項に記載された組成物。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン又はその塩であり、ピリドキシン類がピリドキシン又はその塩である、請求項２に記載された組成物。
- 血中脂質を改善するための、請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載された組成物。
- 血中高ホモシステイン量を改善するための、請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載された組成物。
- 血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための、請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載された組成物。
- 高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載された組成物。
- 高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、請求項８に記載された組成物。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との組み合わせ。
- 血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類との併用。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血中脂質若しくは血中高ホモシステイン量を改善する方法。
- 血中脂質を改善するための、請求項１６に記載された方法。
- 血中高ホモシステイン量を改善するための、請求項１６に記載された方法。
- 血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための、請求項１６に記載された方法。
- 高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Burger病、Raynaud病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病又はパーキンソン病を予防又は治療するための、請求項１６に記載された方法。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物を投与することからなる、請求項１６乃至請求項２０から選択されるいずれか１項に記載された方法。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する医薬組成物を投与することからなる、請求項２０に記載された方法。
- ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とピリドキシン類とを含有する、血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びピリドキシン類の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003272681A JP4611622B2 (ja) | 2002-07-11 | 2003-07-10 | 血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002202121 | 2002-07-11 | ||
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| JP2003272681A JP4611622B2 (ja) | 2002-07-11 | 2003-07-10 | 血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物 |
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| JP2010002651A Division JP2010077162A (ja) | 2002-07-11 | 2010-01-08 | 血中ホモシステイン低下のための医薬組成物 |
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