JP2001520174A - 心血管疾患および脳血管疾患に関するリスクを低下させる併用療法 - Google Patents
心血管疾患および脳血管疾患に関するリスクを低下させる併用療法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発生リスクの治療、予防、および／または低下に有用な、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる薬剤の組み合わせを提供する。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤を組み合わせた３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（ま
たはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）を含む薬剤の組み合わせである。
−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（ま
たはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）を含む薬剤の組み合わせである。
【０００２】 発明の背景 シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ
）として知られているクラスのサブクラスである。ＮＳＡＩＤは、炎症過程に関
連するプロスタグランジン誘発性の疼痛および腫脹の緩和作用を有するが、炎症
過程に関連のない他のプロスタグランジン制御性過程にも影響を及ぼす。したが
って、最も一般的なＮＳＡＩＤを高用量使用すると、生命を脅かす潰瘍など、治
療効果を制限する重篤な副作用が出現することがある。ＮＳＡＩＤの代わりにコ
ルチコステロイドが用いられるが、コルチコステロイドは、特に長期療法で使用
した場合には、ＮＳＡＩＤよりもさらに重篤な副作用が生じる。
）として知られているクラスのサブクラスである。ＮＳＡＩＤは、炎症過程に関
連するプロスタグランジン誘発性の疼痛および腫脹の緩和作用を有するが、炎症
過程に関連のない他のプロスタグランジン制御性過程にも影響を及ぼす。したが
って、最も一般的なＮＳＡＩＤを高用量使用すると、生命を脅かす潰瘍など、治
療効果を制限する重篤な副作用が出現することがある。ＮＳＡＩＤの代わりにコ
ルチコステロイドが用いられるが、コルチコステロイドは、特に長期療法で使用
した場合には、ＮＳＡＩＤよりもさらに重篤な副作用が生じる。
【０００３】 従来のＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）と呼ばれる酵素を含む
、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路の酵素を阻害することにより、
プロスタグランジンの産生を抑制することが明らかになっている。酵素ＣＯＸに
は生理機能に関与するＣＯＸ−１と、炎症組織で誘発されるＣＯＸ−２の２種類
のアイソフォームが存在するという最近の発見により、新たなアプローチが開始
されている。従来のＮＳＡＩＤはＣＯＸのこれら２種類のアイソフォームを阻害
するが、炎症に関与する誘発性酵素ＣＯＸ−２が同定されたことにより、炎症を
より効果的に抑制するとともに、副作用が少なく、その程度も軽い、具体的な阻
害標的が明らかになった。ＣＯＸ−２阻害剤としての作用を有する化合物が数多
く同定されており、この分野の研究が続いている。
、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路の酵素を阻害することにより、
プロスタグランジンの産生を抑制することが明らかになっている。酵素ＣＯＸに
は生理機能に関与するＣＯＸ−１と、炎症組織で誘発されるＣＯＸ−２の２種類
のアイソフォームが存在するという最近の発見により、新たなアプローチが開始
されている。従来のＮＳＡＩＤはＣＯＸのこれら２種類のアイソフォームを阻害
するが、炎症に関与する誘発性酵素ＣＯＸ−２が同定されたことにより、炎症を
より効果的に抑制するとともに、副作用が少なく、その程度も軽い、具体的な阻
害標的が明らかになった。ＣＯＸ−２阻害剤としての作用を有する化合物が数多
く同定されており、この分野の研究が続いている。
【０００４】 最近Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７年４月３日）に発表された研究によ
ると、低レベルの炎症が数年続くと、心臓発作を起こす危険性が３倍に、また脳
卒中を起こす危険性が２倍になることが明らかになった。この研究は、Ｃ反応性
蛋白（ＣＲＰ）レベルが正常範囲内にあると考えられた男性１，０８６名を対象
に行われた。ＣＲＰレベルがグループの上位２５％に入っていた男性は、下位２
５％に入っていた男性に比べ、６年以上後に心臓発作を起こす危険性が３倍に、
また脳卒中を起こす危険性が２倍であることを研究者は明らかにした。アスピリ
ンは、特にＣＲＰレベルが最も高いグループで有益であり、これは心臓発作およ
び脳卒中の軽減にアスピリンの抗炎症作用が関与していることを示唆している。
ると、低レベルの炎症が数年続くと、心臓発作を起こす危険性が３倍に、また脳
卒中を起こす危険性が２倍になることが明らかになった。この研究は、Ｃ反応性
蛋白（ＣＲＰ）レベルが正常範囲内にあると考えられた男性１，０８６名を対象
に行われた。ＣＲＰレベルがグループの上位２５％に入っていた男性は、下位２
５％に入っていた男性に比べ、６年以上後に心臓発作を起こす危険性が３倍に、
また脳卒中を起こす危険性が２倍であることを研究者は明らかにした。アスピリ
ンは、特にＣＲＰレベルが最も高いグループで有益であり、これは心臓発作およ
び脳卒中の軽減にアスピリンの抗炎症作用が関与していることを示唆している。
【０００５】 血中コレステロール値の上昇が冠動脈疾患（ＣＨＤ）の主要なリスクファクタ
ーであることは過去数十年間明らかであり、脂質低下療法によりＣＨＤイベント
のリスクを低下できることが多くの研究によって示されている。１９８７年以前
の脂質低下療法は、低飽和脂肪・低コレステロール食と、胆汁酸遮断剤（コレス
チラミンおよびコレスチポール）と、ニコチン酸（ナイアシン）と、フィブラー
ト系薬剤と、プロブコールとに本質的に限られていた。残念ながら、これらの治
療法はすべて有効性または忍容性あるいはその両方が不十分である。ＨＤＬ（高
比重リポ蛋白）コレステロールの増加を伴うＬＤＬ（低比重リポ蛋白）コレステ
ロールの著しい減少は、脂質低下食と胆汁酸遮断剤との併用のみ、もしくはこれ
らの併用にニコチン酸を加えたまたは加えない治療によって可能であろう。しか
し、このような治療は実施が容易でなく、忍容性が高くないため、専門医の診療
所以外では不成功に終わることが多かった。フィブラート系薬剤はＨＤＬコレス
テロールを増加させ、トリグリセリドを著しく減少させるとともに、ＬＤＬコレ
ステロールも中等度減少させる。フィブラート系薬剤は忍容性が良好であること
から、他の薬剤に比べて広く使用されている。プロブコールは、ＬＤＬコレステ
ロールの減少作用が弱く、ＨＤＬコレステロールも減少させてしまう。ＨＤＬコ
レステロールとＣＨＤリスクは反比例の関係にあるため、ＨＤＬコレステロール
の減少は一般に好ましくないと考えられている。１９８７年に初のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤ロバスタチンの処方が認められたことにより、医師はほとんど
副作用なしに血漿コレステロールを大幅に減少させることが初めて可能になった
。
ーであることは過去数十年間明らかであり、脂質低下療法によりＣＨＤイベント
のリスクを低下できることが多くの研究によって示されている。１９８７年以前
の脂質低下療法は、低飽和脂肪・低コレステロール食と、胆汁酸遮断剤（コレス
チラミンおよびコレスチポール）と、ニコチン酸（ナイアシン）と、フィブラー
ト系薬剤と、プロブコールとに本質的に限られていた。残念ながら、これらの治
療法はすべて有効性または忍容性あるいはその両方が不十分である。ＨＤＬ（高
比重リポ蛋白）コレステロールの増加を伴うＬＤＬ（低比重リポ蛋白）コレステ
ロールの著しい減少は、脂質低下食と胆汁酸遮断剤との併用のみ、もしくはこれ
らの併用にニコチン酸を加えたまたは加えない治療によって可能であろう。しか
し、このような治療は実施が容易でなく、忍容性が高くないため、専門医の診療
所以外では不成功に終わることが多かった。フィブラート系薬剤はＨＤＬコレス
テロールを増加させ、トリグリセリドを著しく減少させるとともに、ＬＤＬコレ
ステロールも中等度減少させる。フィブラート系薬剤は忍容性が良好であること
から、他の薬剤に比べて広く使用されている。プロブコールは、ＬＤＬコレステ
ロールの減少作用が弱く、ＨＤＬコレステロールも減少させてしまう。ＨＤＬコ
レステロールとＣＨＤリスクは反比例の関係にあるため、ＨＤＬコレステロール
の減少は一般に好ましくないと考えられている。１９８７年に初のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤ロバスタチンの処方が認められたことにより、医師はほとんど
副作用なしに血漿コレステロールを大幅に減少させることが初めて可能になった
。
【０００６】 最近の研究は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤クラスに属するロバスタチン、
シンバスタチン、プラバスタチンが冠動脈および頸動脈のアテローム性動脈硬化
巣の進展を遅延させることを明らかに示している。また、シンバスタチンおよび
プラバスタチンについては、冠動脈疾患イベントリスクを低下させることも示さ
れており、特にシンバスタチンの場合、冠動脈疾患死のリスクおよび総死亡率が
非常に有意に低下することがＳｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｂａｓｔａｔｉ
ｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙで確認されている。この研究では、脳血管イ
ベントの減少に関する証拠も示されている。
シンバスタチン、プラバスタチンが冠動脈および頸動脈のアテローム性動脈硬化
巣の進展を遅延させることを明らかに示している。また、シンバスタチンおよび
プラバスタチンについては、冠動脈疾患イベントリスクを低下させることも示さ
れており、特にシンバスタチンの場合、冠動脈疾患死のリスクおよび総死亡率が
非常に有意に低下することがＳｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｂａｓｔａｔｉ
ｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙで確認されている。この研究では、脳血管イ
ベントの減少に関する証拠も示されている。
【０００７】 シンバスタチンによって冠動脈疾患の罹患率および死亡率が著しく低下してい
るにもかかわらず、治療患者では依然としてリスクが高い。たとえば、Ｓｃａｎ
ｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙで
は、冠動脈疾患による死亡率が４２％低下しても、患者の５％がこの５年間の研
究の経過中に冠動脈疾患で死亡しており、さらなるリスク低下が明らかに必要で
ある。
るにもかかわらず、治療患者では依然としてリスクが高い。たとえば、Ｓｃａｎ
ｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙで
は、冠動脈疾患による死亡率が４２％低下しても、患者の５％がこの５年間の研
究の経過中に冠動脈疾患で死亡しており、さらなるリスク低下が明らかに必要で
ある。
【０００８】 アテローム性動脈硬化、心血管イベント、脳血管イベント、およびこれらに関
連する障害などのリスクを有する多くの人々のために、これらの障害の治療、予
防、リスク低下を目的に改善された治療法が待ち望まれている。本発明は、ＣＯ
Ｘ−２阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とからなる併用療法を提供するこ
とにより、この問題に取り組む。併用療法の一部として投与すると、ＣＯＸ−２
阻害剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と共に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
またはＣＯＸ−２阻害剤のいずれか単独の投与より優れた治療法を提供する。
連する障害などのリスクを有する多くの人々のために、これらの障害の治療、予
防、リスク低下を目的に改善された治療法が待ち望まれている。本発明は、ＣＯ
Ｘ−２阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とからなる併用療法を提供するこ
とにより、この問題に取り組む。併用療法の一部として投与すると、ＣＯＸ−２
阻害剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と共に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
またはＣＯＸ−２阻害剤のいずれか単独の投与より優れた治療法を提供する。
【０００９】 発明の概要 本発明は、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化性疾患イベント
の発生リスクの治療、予防、および／または低下に有用な、ＣＯＸ−２阻害剤を
組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる薬剤の新たな組み合わせを
提供する。
の発生リスクの治療、予防、および／または低下に有用な、ＣＯＸ−２阻害剤を
組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる薬剤の新たな組み合わせを
提供する。
【００１０】 本発明の目的の１つは、アテローム性動脈硬化の臨床徴候をまだ示していない
が、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有
する人々に前述の併用療法を行うことである。アテローム性動脈硬化の臨床徴候
には、（虚血性心疾患としても知られている）冠動脈疾患のようなアテローム性
動脈硬化性心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患などがある。この目的に向か
って、本発明は、前記のリスクを有する人に前述の併用療法を行うことにより、
アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患の
発生リスクを予防または低下させる方法と、冠動脈疾患イベント、脳血管イベン
ト、および／または間欠性跛行の初発または続発のリスクを予防または低下させ
る方法を提供する。
が、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有
する人々に前述の併用療法を行うことである。アテローム性動脈硬化の臨床徴候
には、（虚血性心疾患としても知られている）冠動脈疾患のようなアテローム性
動脈硬化性心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患などがある。この目的に向か
って、本発明は、前記のリスクを有する人に前述の併用療法を行うことにより、
アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患の
発生リスクを予防または低下させる方法と、冠動脈疾患イベント、脳血管イベン
ト、および／または間欠性跛行の初発または続発のリスクを予防または低下させ
る方法を提供する。
【００１１】 本発明の２番目の目的は、アテローム性動脈硬化の臨床徴候を有する人々に前
述の併用療法を提供することである。この目的に向かって、本発明は、臨床的に
アテローム性動脈硬化性疾患を示す前記の人々に前述の併用療法を行うことによ
り、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈疾患、虚血性心疾患、脳血管疾
患、末梢血管疾患の進行を停止または遅延させる方法と、冠動脈疾患イベント、
脳血管イベント、および／または間欠性跛行の初発または続発のリスクを予防ま
たは低下させる方法を提供する。
述の併用療法を提供することである。この目的に向かって、本発明は、臨床的に
アテローム性動脈硬化性疾患を示す前記の人々に前述の併用療法を行うことによ
り、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠動脈疾患、虚血性心疾患、脳血管疾
患、末梢血管疾患の進行を停止または遅延させる方法と、冠動脈疾患イベント、
脳血管イベント、および／または間欠性跛行の初発または続発のリスクを予防ま
たは低下させる方法を提供する。
【００１２】 本発明の３番目の目的は、１つまたは複数の追加的な活性薬剤の単独投与また
は併用投与を含む前述の方法を包含する。４番目の目的は、前述の方法で利用可
能な薬剤組成物を提供することである。更なる目的は、以下の詳細な説明から明
らかであろう。
は併用投与を含む前述の方法を包含する。４番目の目的は、前述の方法で利用可
能な薬剤組成物を提供することである。更なる目的は、以下の詳細な説明から明
らかであろう。
【００１３】 発明の詳細な説明 本発明は、アテローム性動脈硬化のリスクを有する哺乳動物またはアテローム
性動脈硬化性疾患をすでに有する哺乳動物に、治療上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤をＣＯＸ−２阻害剤と共に投与することを含む、アテローム性動
脈硬化の発生リスクを予防または低下させる方法、ならびにアテローム性動脈硬
化性疾患が臨床的に明らかになった際にその進行を停止または遅延させる方法を
提供する。
性動脈硬化性疾患をすでに有する哺乳動物に、治療上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤をＣＯＸ−２阻害剤と共に投与することを含む、アテローム性動
脈硬化の発生リスクを予防または低下させる方法、ならびにアテローム性動脈硬
化性疾患が臨床的に明らかになった際にその進行を停止または遅延させる方法を
提供する。
【００１４】 アテローム性動脈硬化には血管疾患と、関連する医学分野に従事する医師によ
って認識および理解される状態とが包含される。アテローム性動脈硬化性心血管
疾患、（冠動脈性心疾患または虚血性心疾患としても知られている）冠動脈疾患
、脳血管疾患、末梢血管疾患はすべてアテローム性動脈硬化の臨床徴候であり、
「アテローム性動脈硬化」および「アテローム性動脈硬化性疾患」という用語に
包含される。
って認識および理解される状態とが包含される。アテローム性動脈硬化性心血管
疾患、（冠動脈性心疾患または虚血性心疾患としても知られている）冠動脈疾患
、脳血管疾患、末梢血管疾患はすべてアテローム性動脈硬化の臨床徴候であり、
「アテローム性動脈硬化」および「アテローム性動脈硬化性疾患」という用語に
包含される。
【００１５】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤からなる組み合わせは
、冠動脈疾患イベント、脳血管イベント、および／または間欠性跛行の初発また
は再発（再発の可能性がある場合）のリスクの予防または低下のために投与でき
る。冠動脈疾患イベントにはＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）、冠動脈
血管再生術が含まれることとする。また、脳血管イベントには虚血性または出血
性脳卒中（脳血管障害としても知られている）および一過性脳虚血が含まれるこ
ととする。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で使用する
「アテローム性動脈硬化性疾患イベント」という用語には冠動脈疾患イベント、
脳血管イベント、間欠性跛行が含まれることとする。過去に１つまたは複数の非
致死性アテローム性動脈硬化性疾患イベントを経験したことのある人々は、この
イベントが再発する可能性を有する人々とする。
、冠動脈疾患イベント、脳血管イベント、および／または間欠性跛行の初発また
は再発（再発の可能性がある場合）のリスクの予防または低下のために投与でき
る。冠動脈疾患イベントにはＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）、冠動脈
血管再生術が含まれることとする。また、脳血管イベントには虚血性または出血
性脳卒中（脳血管障害としても知られている）および一過性脳虚血が含まれるこ
ととする。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で使用する
「アテローム性動脈硬化性疾患イベント」という用語には冠動脈疾患イベント、
脳血管イベント、間欠性跛行が含まれることとする。過去に１つまたは複数の非
致死性アテローム性動脈硬化性疾患イベントを経験したことのある人々は、この
イベントが再発する可能性を有する人々とする。
【００１６】 したがって、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた予防上有効な量のＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、アテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスク
を有する患者に投与することを含む、このイベントの初発または続発のリスクを
予防または低下させる方法をも提供する。患者は投与時にすでにアテローム性動
脈硬化性疾患を有する場合もあるし、あるいはこの疾患の発生リスクを有する場
合もある。
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、アテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスク
を有する患者に投与することを含む、このイベントの初発または続発のリスクを
予防または低下させる方法をも提供する。患者は投与時にすでにアテローム性動
脈硬化性疾患を有する場合もあるし、あるいはこの疾患の発生リスクを有する場
合もある。
【００１７】 また、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた治療上有効な量のＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化性
疾患イベントの治療が必要な患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化
およびアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発生リスクを治療、予防、および
／または低下させる方法および総コレステロール値を低下させる方法を単独で、
もしくはＣＯＸ−２介在疾患または障害の治療と共に提供する。ＣＯＸ−２介在
疾患または障害には、非ステロイド性抗炎症剤による治療に反応する炎症性疾患
、慢性関節リウマチを始めとする関節炎、変性性関節疾患（変形性関節症）など
がある。
ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化性
疾患イベントの治療が必要な患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化
およびアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発生リスクを治療、予防、および
／または低下させる方法および総コレステロール値を低下させる方法を単独で、
もしくはＣＯＸ−２介在疾患または障害の治療と共に提供する。ＣＯＸ−２介在
疾患または障害には、非ステロイド性抗炎症剤による治療に反応する炎症性疾患
、慢性関節リウマチを始めとする関節炎、変性性関節疾患（変形性関節症）など
がある。
【００１８】 本併用療法の治療対象者には、アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有
する者およびアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する者が含まれる。アテ
ローム性動脈硬化性疾患の標準的なリスクファクターは、関連する医学分野に従
事する通常の医師に知られている。医師に知られているリスクファクターには高
血圧、喫煙、糖尿病、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール低値、アテロー
ム性動脈硬化性心血管疾患の家族歴などがあるが、これらに限定されるものでは
ない。アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有する者を同定するためのガ
イドラインは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏ
ｎ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓｅｃｏｎｄ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒ
ｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩ），
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＩＨ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９３−３０９５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９
９３； ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ ｖｅｒｓｉｏｎ： Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅ
ｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕ
ｌｔｓ，Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ
ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ｐ
ｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏ
ｎ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌ
ｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩ），ＪＡＭＡ，１９９３，２６９，ｐｐ．３０１
５−２３に発表されている。前述のリスクファクターを１つまたは複数有すると
判断される者には、アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有すると考えら
れる者のグループが含まれることとする。前述のリスクファクターを１つまたは
複数有すると判断される者、ならびにすでにアテローム性動脈硬化を有する者は
、アテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクを有すると考えられる者のグル
ープに含まれることとする。
する者およびアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する者が含まれる。アテ
ローム性動脈硬化性疾患の標準的なリスクファクターは、関連する医学分野に従
事する通常の医師に知られている。医師に知られているリスクファクターには高
血圧、喫煙、糖尿病、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール低値、アテロー
ム性動脈硬化性心血管疾患の家族歴などがあるが、これらに限定されるものでは
ない。アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有する者を同定するためのガ
イドラインは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏ
ｎ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓｅｃｏｎｄ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒ
ｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩ），
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＩＨ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９３−３０９５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９
９３； ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ ｖｅｒｓｉｏｎ： Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅ
ｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕ
ｌｔｓ，Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ
ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ｐ
ｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏ
ｎ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌ
ｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩ），ＪＡＭＡ，１９９３，２６９，ｐｐ．３０１
５−２３に発表されている。前述のリスクファクターを１つまたは複数有すると
判断される者には、アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有すると考えら
れる者のグループが含まれることとする。前述のリスクファクターを１つまたは
複数有すると判断される者、ならびにすでにアテローム性動脈硬化を有する者は
、アテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクを有すると考えられる者のグル
ープに含まれることとする。
【００１９】 本発明を実施するため、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する化合物をＣＯＸ−
２阻害剤と共に使用する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に対して阻害作用を有する化
合物は、当該分野でよく知られているアッセイを利用することにより容易に同定
可能である。たとえば、米国特許第４，２３１，９３８号のｃｏｌ．６およびＷ
Ｏ８４／０２１３１のｐｐ．３０−３３に記載、引用されたアッセイを参照。
２阻害剤と共に使用する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に対して阻害作用を有する化
合物は、当該分野でよく知られているアッセイを利用することにより容易に同定
可能である。たとえば、米国特許第４，２３１，９３８号のｃｏｌ．６およびＷ
Ｏ８４／０２１３１のｐｐ．３０−３３に記載、引用されたアッセイを参照。
【００２０】 使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としてはロバスタチン（ＭＥＶ
ＡＣＯＲ（Ｒ）、米国特許第４，２３１，９３８号参照）、シンバスタチン（Ｚ
ＯＣＯＲ（Ｒ）、米国特許第４，４４４，７８４号参照）、プラバスタチン（Ｐ
ＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）、米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタ
チン（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）、米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバ
スタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）、米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セ
リバスタチン（リバスタチンとしても知られている。米国特許第５，１７７，０
８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらのＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および本法で使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ著「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎ
ｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−
８９（１９９６年２月５日）の８７頁に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物の薬学
的に認容される塩、エステル、およびラクトンをすべて含むこととする。したが
って、このような塩、エステル、およびラクトンの使用は発明の範囲内に含まれ
る。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、好ましくはロバスタチンおよびシンバス
タチンから、最も好ましくはシンバスタチンを選択する。
ＡＣＯＲ（Ｒ）、米国特許第４，２３１，９３８号参照）、シンバスタチン（Ｚ
ＯＣＯＲ（Ｒ）、米国特許第４，４４４，７８４号参照）、プラバスタチン（Ｐ
ＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）、米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタ
チン（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）、米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバ
スタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）、米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セ
リバスタチン（リバスタチンとしても知られている。米国特許第５，１７７，０
８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。これらのＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および本法で使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ著「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎ
ｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−
８９（１９９６年２月５日）の８７頁に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物の薬学
的に認容される塩、エステル、およびラクトンをすべて含むこととする。したが
って、このような塩、エステル、およびラクトンの使用は発明の範囲内に含まれ
る。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、好ましくはロバスタチンおよびシンバス
タチンから、最も好ましくはシンバスタチンを選択する。
【００２１】 本明細書において、「薬学的に認容される塩」という用語は、遊離酸を適切な
有機塩基または無機塩基に反応させることによって一般に調製される、本発明で
使用される化合物の非毒性塩を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の塩の
例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素
塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム、カム
シレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エ
デト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテ
ート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレ
ゾニシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩
、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸
塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポ
リガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、
塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレー
ト、トリエチオジド、および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるもので
はない。
有機塩基または無機塩基に反応させることによって一般に調製される、本発明で
使用される化合物の非毒性塩を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の塩の
例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素
塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム、カム
シレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エ
デト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテ
ート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレ
ゾニシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩
、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸
塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポ
リガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、
塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレー
ト、トリエチオジド、および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるもので
はない。
【００２２】 前述の化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収されると薬剤を遊離
するような方法で分割して薬剤により高い治療効果を発揮させるプロドラッグと
して機能することが可能である。
するような方法で分割して薬剤により高い治療効果を発揮させるプロドラッグと
して機能することが可能である。
【００２３】 本明細書において「シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤」、「シクロオキシゲ
ナーゼ−２阻害剤」、「ＣＯＸ−２阻害剤」という用語は、シクロオキシゲナー
ゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含む。
本明細書中で参考として援用されているＣ．Ｂｒｉｄｅａｕ他、Ｉｎｆｌａｍｍ
．Ｒｅｓ．４５： ６８−７４（１９９６）に記載されているヒト全血ＣＯＸ−
１アッセイおよびヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを使用し、ＣＯＸ−２阻害剤は、
ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイにおいてシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ５０が約
２μＭ未満であり、しかもヒト全血ＣＯＸ−１アッセイにおいてシクロオキシゲ
ナーゼ−１のＩＣ５０が約５μＭ以上であることが好ましい。また、その化合物
のシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択
の比率は少なくとも１０であることが好ましく、少なくとも４０であることがよ
り好ましい。その結果得られる選択性は、一般的なＮＳＡＩＤが誘発する副作用
の発現率を低下させる能力を示すことができる。
ナーゼ−２阻害剤」、「ＣＯＸ−２阻害剤」という用語は、シクロオキシゲナー
ゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含む。
本明細書中で参考として援用されているＣ．Ｂｒｉｄｅａｕ他、Ｉｎｆｌａｍｍ
．Ｒｅｓ．４５： ６８−７４（１９９６）に記載されているヒト全血ＣＯＸ−
１アッセイおよびヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを使用し、ＣＯＸ−２阻害剤は、
ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイにおいてシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ５０が約
２μＭ未満であり、しかもヒト全血ＣＯＸ−１アッセイにおいてシクロオキシゲ
ナーゼ−１のＩＣ５０が約５μＭ以上であることが好ましい。また、その化合物
のシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択
の比率は少なくとも１０であることが好ましく、少なくとも４０であることがよ
り好ましい。その結果得られる選択性は、一般的なＮＳＡＩＤが誘発する副作用
の発現率を低下させる能力を示すことができる。
【００２４】 Ｊ．Ｔａｌｌｅｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９７
），７（１），ｐｐ．５５−６２に説明されているように、ＣＯＸ−２選択的阻
害剤化合物では、構造の異なる３種類のクラスが同定されている。１つ目のクラ
スはメタンスルホンアニリドクラスの阻害剤で、ＮＳ−３９８、フロスリド、ニ
メスリド、Ｌ−７４５，３３７などがこれに属する。
），７（１），ｐｐ．５５−６２に説明されているように、ＣＯＸ−２選択的阻
害剤化合物では、構造の異なる３種類のクラスが同定されている。１つ目のクラ
スはメタンスルホンアニリドクラスの阻害剤で、ＮＳ−３９８、フロスリド、ニ
メスリド、Ｌ−７４５，３３７などがこれに属する。
【００２５】
【化１】
【００２６】 ２つ目のクラスは三環系阻害剤で、これはさらに中央に炭素環を持つタイプ（
例：ＳＣ−５７６６６、１及び２）、中央に単環複素環を持つタイプ（例：Ｄｕ
Ｐ６９７、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３５、３、４及び５）、中央に二環
複素環を持つタイプ（例：６、７、８、９、および１０）などのサブクラスに分
けられる。化合物３、化合物４及び化合物５は米国特許第５，４７４，９９５号
に記載されている。
例：ＳＣ−５７６６６、１及び２）、中央に単環複素環を持つタイプ（例：Ｄｕ
Ｐ６９７、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−５８６３５、３、４及び５）、中央に二環
複素環を持つタイプ（例：６、７、８、９、および１０）などのサブクラスに分
けられる。化合物３、化合物４及び化合物５は米国特許第５，４７４，９９５号
に記載されている。
【００２７】
【化２】
【００２８】
【化３】
【００２９】 ３つ目のクラスはＮＳＡＩＤを構造的に修飾したタイプと呼ぶことが可能で、
その例としてはＬ−７６１，０６６や構造１１などがある。
その例としてはＬ−７６１，０６６や構造１１などがある。
【００３０】
【化４】
【００３１】 構造別クラスやサブクラス、特定のＣＯＸ−２阻害剤化合物の例、本明細書中
で参考として援用されているＴａｌｌｅｙ刊行物に記載されている参考雑誌およ
び特許公報に加え、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の例は
下記の特許公報にも記載されており、これらの特許公報はすべて本明細書中で参
考として援用されている。米国特許第５，３４４，９９１号、第５，３８０，７
３８号、第５，３９３，７９０号、第５，４０９，９４４号、第５，４３４，１
７８号、第５，４３６，２６５号、第５，４６６，８２３号、第５，４７４，９
９５号、第５，５１０，３６８号、第５，５３６，７５２号、第５，５５０，１
４２号、第５，５５２，４２２号、第５，６０４，２５３号、第５，６０４，２
６０号、第５，６３９，７８０号、国際特許明細書第９４／１３６３５号、第９
４／１５９３２号、第９４／２０４８０号、第９４／２６７３１号、第９４／２
７９８０号、第９５／００５０１号、第９５／１５３１６号、第９６／０３３８
７号、第９６／０３３８８号、第９６／０６８４０号、国際公開ＷＯ９４／２０
４８０、ＷＯ９６／２１６６７、ＷＯ９６／３１５０９、ＷＯ９６／３６６２３
、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９７／１６４３５。
で参考として援用されているＴａｌｌｅｙ刊行物に記載されている参考雑誌およ
び特許公報に加え、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の例は
下記の特許公報にも記載されており、これらの特許公報はすべて本明細書中で参
考として援用されている。米国特許第５，３４４，９９１号、第５，３８０，７
３８号、第５，３９３，７９０号、第５，４０９，９４４号、第５，４３４，１
７８号、第５，４３６，２６５号、第５，４６６，８２３号、第５，４７４，９
９５号、第５，５１０，３６８号、第５，５３６，７５２号、第５，５５０，１
４２号、第５，５５２，４２２号、第５，６０４，２５３号、第５，６０４，２
６０号、第５，６３９，７８０号、国際特許明細書第９４／１３６３５号、第９
４／１５９３２号、第９４／２０４８０号、第９４／２６７３１号、第９４／２
７９８０号、第９５／００５０１号、第９５／１５３１６号、第９６／０３３８
７号、第９６／０３３８８号、第９６／０６８４０号、国際公開ＷＯ９４／２０
４８０、ＷＯ９６／２１６６７、ＷＯ９６／３１５０９、ＷＯ９６／３６６２３
、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９７／１６４３５。
【００３２】 本発明の範囲に含まれる他のＣＯＸ−２阻害剤化合物には以下のものがある。
【００３３】
【化５】
【化６】
【００３４】 上記化合物の中には、以下の化学名で同定されるものもある。
【００３５】 ３：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ
）−フラノン； ４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（
３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−
メチル−５−ピリジニル）ピリジン； １４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン； １５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １８：３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２０：ナトリウム２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンテン酸塩； ２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ２５：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−
ピリジニル）ピリジン。
）−フラノン； ４：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（
３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １２：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １３：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−
メチル−５−ピリジニル）ピリジン； １４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン； １５：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； １６：５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； １７：３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １８：３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； １９：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２０：ナトリウム２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−オキソ−２−ペンテン酸塩； ２１：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ２２：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ２３：３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ２４：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ２５：５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−
ピリジニル）ピリジン。
【００３６】 下記の刊行物は、以下に示す化合物の製造方法を記載および／または提供する
。化合物１２、１５、１７、１８、１９および２１はＷＯ９７／１４６９１、化
合物２２、２３および２４はＷＯ９７／１６４３５、化合物２０はＷＯ９６／３
６６２３、化合物１４は米国特許第５，５３６，７５２号、化合物１６は米国特
許第５，４７４，９９５号。化合物１３および２５については本明細書の実施例
を参照。
。化合物１２、１５、１７、１８、１９および２１はＷＯ９７／１４６９１、化
合物２２、２３および２４はＷＯ９７／１６４３５、化合物２０はＷＯ９６／３
６６２３、化合物１４は米国特許第５，５３６，７５２号、化合物１６は米国特
許第５，４７４，９９５号。化合物１３および２５については本明細書の実施例
を参照。
【００３７】 また、ＷＯ９６／４１６４５に下図の構造式Ｉや定義、好ましい定義、種類を
有すると記載されている化合物は、本明細書中で参考として援用されている。
有すると記載されている化合物は、本明細書中で参考として援用されている。
【００３８】
【化７】
【００３９】 構造式（Ｉ）の特に好ましい化合物には以下の化合物がある。
【００４０】 ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベン
ゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［３．４］オクト−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−
５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン
−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−メチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（１−プロピルアミノ）チアゾール； ２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン； ４−（４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，
４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエ
ン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ３−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−４−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−６−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）アセトアミド； エチル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセ
テート； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェ
ニル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
ベンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ
ェニルイソオキサゾール； ４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； ４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチ
ルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−
（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）
−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（
メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４
−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； エチル２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル−アセテート； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）酢酸； ２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）オキサゾール；および ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチ
ル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド； またはこれらの化合物の薬学的に認容される塩。
−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベン
ゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［３．４］オクト−６−エン； ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−
５−エン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン； ４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン
−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−メチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（２−チエニル）チアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−ベンジルアミノチアゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−（１−プロピルアミノ）チアゾール； ２−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−メチルスルホニル）フェニル）チアゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−トリフルオロメチルチアゾール； １−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン； ４−（４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，
４−ジエン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン； ４−（６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエ
ン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド； ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−ピリジン−３−カルボニトリル； ６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル； ４−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ３−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−４−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ２−メチル−６−（１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン； ４−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニル）フェニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール； ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−４−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ２−（４−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ２−（３−メチルフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール； ４−（２−（３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−フェニル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル
）アセトアミド； エチル−（４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）
フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセ
テート； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール； １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−チオフェニル）−２
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン； ４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェ
ニル）ベンゼンスルホンアミド； １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
ベンゼン； ５−ジフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ
ェニルイソオキサゾール； ４−（３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； ４−（５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； ４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メチ
ルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−
（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル）
−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（
メチルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−
イル）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンス
ルホンアミド； ４−（２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル）ベンゼンスル
ホンアミド； １−（２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４−（メ
チルスルホニル）ベンゼン； １−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）−４
−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド； １−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル
）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン； ４−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル
）ベンゼンスルホンアミド； ４−（２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド； エチル２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）オキサゾール−２−イル）−２−ベンジル−アセテート； ２−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）オキサゾール−２−イル）酢酸； ２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）オキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
−２−フェニルオキサゾール； ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）オキサゾール；および ４−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチ
ル−４−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド； またはこれらの化合物の薬学的に認容される塩。
【００４１】 本発明で使用する化合物は１つまたは複数のキラル中心を持つことがあり、ま
たラセミ化合物、ラセミ混合物として、個々のジアステレオマーまたはエナンチ
オマーとして生じることがある。したがって、このような異性体および混合物は
すべて本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物の結晶形には多形と
して存在するものもあり、このような結晶も本発明に含まれることとする。また
、本発明の化合物の中には、水または一般的な有機溶媒により溶媒和物を形成す
るものもある。このような溶媒和物および水和物ならびに無水化合物は本発明の
範囲内に含まれる。本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン二重
結合を有するものがあり、特に断わり書きがない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾
何異性体の双方を含むこととする。
たラセミ化合物、ラセミ混合物として、個々のジアステレオマーまたはエナンチ
オマーとして生じることがある。したがって、このような異性体および混合物は
すべて本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物の結晶形には多形と
して存在するものもあり、このような結晶も本発明に含まれることとする。また
、本発明の化合物の中には、水または一般的な有機溶媒により溶媒和物を形成す
るものもある。このような溶媒和物および水和物ならびに無水化合物は本発明の
範囲内に含まれる。本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン二重
結合を有するものがあり、特に断わり書きがない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾
何異性体の双方を含むこととする。
【００４２】 本発明で使用可能なＣＯＸ−２阻害剤には、この薬剤の薬学的に認容される塩
すべてが含まれる。ＣＯＸ−２阻害剤の塩の例としては、アルミニウム、アンモ
ニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マン
ガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を始めとする無機塩
基由来の塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。特に好ましいのは
アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムの塩である。
薬学的に認容される非毒性有機塩基由来の塩には第１級アミン、第２級アミン、
第３級アミン、天然型を含む置換アミン、環状アミン、陰イオン交換樹脂、アル
ギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプ
ロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
すべてが含まれる。ＣＯＸ−２阻害剤の塩の例としては、アルミニウム、アンモ
ニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マン
ガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を始めとする無機塩
基由来の塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。特に好ましいのは
アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムの塩である。
薬学的に認容される非毒性有機塩基由来の塩には第１級アミン、第２級アミン、
第３級アミン、天然型を含む置換アミン、環状アミン、陰イオン交換樹脂、アル
ギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプ
ロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００４３】 ＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む薬学的
組み合わせには、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の両剤
を含有する単独製剤の投与、ならびに各々の製剤を用いた各活性薬剤の投与が含
まれる。個々の製剤を用いる場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＣＯＸ−２
阻害剤は本質的に一緒に、すなわち同時に、もしくは時間をずらして、すなわち
逐次的に投与することができる。本発明の薬学的組み合わせは、これらの投与方
法をすべて含むこととする。このような多様な投与方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の有益な薬学的作用がほぼ同時に患者に認識
される限り、本発明に適している。有益な作用は、各阻害剤の血中濃度がほぼ同
時に維持される場合に得られるのが好ましい。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤お
よびＣＯＸ−２阻害剤は１日１回同時に投与するのが好ましい。しかし、ＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を１日１回、ＣＯＸ−２阻害剤を１日１回または２回ま
たはそれ以上といった、様々な投与スケジュールも本明細書に含まれる。ＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の両剤からなる単独の経口剤が
好ましい。単独の製剤は患者にとって好都合であり、これは特に冠動脈疾患をす
でに有し、複数の薬剤を必要とする可能性のある患者で考慮すべき重要な事柄で
ある。
組み合わせには、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の両剤
を含有する単独製剤の投与、ならびに各々の製剤を用いた各活性薬剤の投与が含
まれる。個々の製剤を用いる場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＣＯＸ−２
阻害剤は本質的に一緒に、すなわち同時に、もしくは時間をずらして、すなわち
逐次的に投与することができる。本発明の薬学的組み合わせは、これらの投与方
法をすべて含むこととする。このような多様な投与方法は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の有益な薬学的作用がほぼ同時に患者に認識
される限り、本発明に適している。有益な作用は、各阻害剤の血中濃度がほぼ同
時に維持される場合に得られるのが好ましい。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤お
よびＣＯＸ−２阻害剤は１日１回同時に投与するのが好ましい。しかし、ＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を１日１回、ＣＯＸ−２阻害剤を１日１回または２回ま
たはそれ以上といった、様々な投与スケジュールも本明細書に含まれる。ＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の両剤からなる単独の経口剤が
好ましい。単独の製剤は患者にとって好都合であり、これは特に冠動脈疾患をす
でに有し、複数の薬剤を必要とする可能性のある患者で考慮すべき重要な事柄で
ある。
【００４４】 「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師、その他の臨床家が
検討する組織や系統、動物、ヒトなどの生物学的反応または医学的反応を惹起す
る薬剤または製剤の量を意味することとする。「予防上有効な量」という用語は
、研究者、獣医師、医師、その他の臨床家が検討する組織や系統、動物、ヒトな
どにおいて生物学的または医学的イベントの発生リスクを予防または低下させる
製剤の量を意味することとする。ＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせたＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤を利用した投与方法は、タイプ、動物種、年齢、体重、性別、
患者の病態、治療を行う病態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、
特殊な化合物またはその塩またはエステルなど、様々な要因に従って選択する。
併用療法では２種類の活性薬剤を一緒に用いるため、各々の薬剤の力価や、薬剤
を一緒に組み合わせることで生じる相互作用も考慮する必要がある。病態の進展
の予防や停止に必要な、治療上有効な量または予防上有効な量を決定する目的で
これらの要因を考慮することは、当分野の臨床家の範囲内にある。
検討する組織や系統、動物、ヒトなどの生物学的反応または医学的反応を惹起す
る薬剤または製剤の量を意味することとする。「予防上有効な量」という用語は
、研究者、獣医師、医師、その他の臨床家が検討する組織や系統、動物、ヒトな
どにおいて生物学的または医学的イベントの発生リスクを予防または低下させる
製剤の量を意味することとする。ＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせたＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤を利用した投与方法は、タイプ、動物種、年齢、体重、性別、
患者の病態、治療を行う病態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、
特殊な化合物またはその塩またはエステルなど、様々な要因に従って選択する。
併用療法では２種類の活性薬剤を一緒に用いるため、各々の薬剤の力価や、薬剤
を一緒に組み合わせることで生じる相互作用も考慮する必要がある。病態の進展
の予防や停止に必要な、治療上有効な量または予防上有効な量を決定する目的で
これらの要因を考慮することは、当分野の臨床家の範囲内にある。
【００４５】 「患者」という用語には、本明細書に記載されている使用法のいずれについて
も、ＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を摂取する
哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者に対するこれらの薬剤の組み合わせの投与
には、自己投与および他人による患者への投与が含まれる。
も、ＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を摂取する
哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者に対するこれらの薬剤の組み合わせの投与
には、自己投与および他人による患者への投与が含まれる。
【００４６】 具体的に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１日投与量は、抗高脂血症治療に
使用される量およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（
ＰＤＲ）に記載されている量と同一または同様の量とする。たとえば、ＰＤＲの
第５０版、１９９６年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ）を参照。
特に、この本の２１６頁の見出し「抗高脂血症薬」、小見出し「ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤」およびここに引用されている参考頁を参照。ＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害剤の経口投与量は約１〜２００ｍｇ／日からが好ましく、約５〜１６
０ｍｇ／日からがより好ましい。しかし、投与量は、使用する特定のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素阻害剤の力価ならびに前述の要因によって異なる。十分な力価を有
するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、１ミリグラム未満の１日量を投与するこ
とができる。このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は１日１〜４回投与する
ことができるが、１日１回が好ましい。
使用される量およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（
ＰＤＲ）に記載されている量と同一または同様の量とする。たとえば、ＰＤＲの
第５０版、１９９６年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ）を参照。
特に、この本の２１６頁の見出し「抗高脂血症薬」、小見出し「ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤」およびここに引用されている参考頁を参照。ＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害剤の経口投与量は約１〜２００ｍｇ／日からが好ましく、約５〜１６
０ｍｇ／日からがより好ましい。しかし、投与量は、使用する特定のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素阻害剤の力価ならびに前述の要因によって異なる。十分な力価を有
するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、１ミリグラム未満の１日量を投与するこ
とができる。このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は１日１〜４回投与する
ことができるが、１日１回が好ましい。
【００４７】 たとえば、シンバスタチンの１日投与量は５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０
ｍｇ、８０ｍｇおよび１６０ｍｇから、ロバスタチンの１日投与量は１０ｍｇ、
２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから、フルバスタチンナトリウムの１日投与
量は２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから、プラバスタチンナトリウムの１日
投与量は１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇから、アトルバスタチンカルシウム
の１日投与量は１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇから選択する。
ｍｇ、８０ｍｇおよび１６０ｍｇから、ロバスタチンの１日投与量は１０ｍｇ、
２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから、フルバスタチンナトリウムの１日投与
量は２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから、プラバスタチンナトリウムの１日
投与量は１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇから、アトルバスタチンカルシウム
の１日投与量は１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇから選択する。
【００４８】 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、ＮＳＡＩＤの従来の用量レベルまでの用
量レベルで投与することができる。適切な用量レベルは、選択するシクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤の抗炎症作用によって異なるが、適切なレベルの典型例は１
日当たり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．００５〜３
０ｍｇ／ｋｇ、具体的には１日当たり０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。シクロ
オキシゲナーゼ−２阻害剤は１日６回まで、好ましくは１日１〜４回、具体的に
は１日１回投与することができる。
量レベルで投与することができる。適切な用量レベルは、選択するシクロオキシ
ゲナーゼ−２阻害剤の抗炎症作用によって異なるが、適切なレベルの典型例は１
日当たり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．００５〜３
０ｍｇ／ｋｇ、具体的には１日当たり０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。シクロ
オキシゲナーゼ−２阻害剤は１日６回まで、好ましくは１日１〜４回、具体的に
は１日１回投与することができる。
【００４９】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤に他の活性薬剤を追加
し、これらすべてを含有する単独の製剤として、あるいは別々の製剤として投与
することができる。これにより、同時投与または逐次投与が可能になる。１つま
たは複数の活性薬剤をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤と
共に投与することができる。追加する１つまたは複数の活性薬剤は、コレステロ
ール低下剤でもよい。追加可能な活性薬剤の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡシンタ
ーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤
（別名：スクアレンシンターゼ阻害剤）、アシルＣｏＡ、コレステロールアシル
トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、クロフィ
ブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブリゾールなどのフィブラート系薬剤
、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮断剤、ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）受容体
誘導物質、血小板凝集阻害剤、たとえば糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノ
ーゲン受容体拮抗薬、アスピリンなど、ビタミンＢ６（別名：ピリドキシン）お
よびＨＣｌ塩などのその薬学的に認容される塩またはエステル、ビタミンＢ１２ （別名：シアノコバラミン）、β遮断剤、葉酸若しくはナトリウム塩、メチルグ
ルカミン塩などのその薬学的に認容される塩若しくはエステル、ビタミンＣ、ビ
タミンＥ、βカロチンなどの抗酸化ビタミンなどがある。
し、これらすべてを含有する単独の製剤として、あるいは別々の製剤として投与
することができる。これにより、同時投与または逐次投与が可能になる。１つま
たは複数の活性薬剤をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤と
共に投与することができる。追加する１つまたは複数の活性薬剤は、コレステロ
ール低下剤でもよい。追加可能な活性薬剤の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡシンタ
ーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤
（別名：スクアレンシンターゼ阻害剤）、アシルＣｏＡ、コレステロールアシル
トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、クロフィ
ブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブリゾールなどのフィブラート系薬剤
、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮断剤、ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）受容体
誘導物質、血小板凝集阻害剤、たとえば糖タンパクＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノ
ーゲン受容体拮抗薬、アスピリンなど、ビタミンＢ６（別名：ピリドキシン）お
よびＨＣｌ塩などのその薬学的に認容される塩またはエステル、ビタミンＢ１２ （別名：シアノコバラミン）、β遮断剤、葉酸若しくはナトリウム塩、メチルグ
ルカミン塩などのその薬学的に認容される塩若しくはエステル、ビタミンＣ、ビ
タミンＥ、βカロチンなどの抗酸化ビタミンなどがある。
【００５０】 ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤の例としては、米国特許第４，８０６，５６
４号、第４，８１６，４７７号、第４，８４７，２７１号、第４，７５１，２３
７号に開示されているβラクトン誘導体、米国特許第４，９８３，５９７号に開
示されているβラクタム誘導体、欧州特許公報ＥＰＯ４１１７０３に開示されて
いる置換オキサシクロプロパンアナログがある。本明細書において使用に適した
スクアレンシンセターゼ阻害剤には、以下の式で示されるようなイソプレノイド
（ホスフィニルメチル）−ホスホネートなど、Ｂｉｌｌｅｒ等がＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９８８，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１０，ｐｐ．１８６９−１８７１に
開示している阻害剤、
４号、第４，８１６，４７７号、第４，８４７，２７１号、第４，７５１，２３
７号に開示されているβラクトン誘導体、米国特許第４，９８３，５９７号に開
示されているβラクタム誘導体、欧州特許公報ＥＰＯ４１１７０３に開示されて
いる置換オキサシクロプロパンアナログがある。本明細書において使用に適した
スクアレンシンセターゼ阻害剤には、以下の式で示されるようなイソプレノイド
（ホスフィニルメチル）−ホスホネートなど、Ｂｉｌｌｅｒ等がＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９８８，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１０，ｐｐ．１８６９−１８７１に
開示している阻害剤、
【００５１】
【化８】
【００５２】 ただし、Ｒ１は以下のとおりである。
【００５３】
【化９】
【００５４】 その三酸、そのトリエステル、そのトリカリウム塩やトリナトリウム塩、なら
びに係属中の米国特許第４，８７１，７２１号および第４９２４０２４号やＢｉ
ｌｌｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１０，
ｐｐ．１８６９−１８７１に開示されている他のスクアレンシンセターゼ阻害剤
などがあるが、これに限定されるものではない。
びに係属中の米国特許第４，８７１，７２１号および第４９２４０２４号やＢｉ
ｌｌｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１０，
ｐｐ．１８６９−１８７１に開示されている他のスクアレンシンセターゼ阻害剤
などがあるが、これに限定されるものではない。
【００５５】 また、本明細書において使用に適した他のスクアレンシンセターゼ阻害剤には
、Ｐ．Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ等がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９７７，２０，２４３−２４９に開示しているテルペノイドピロリン酸、Ｃｏ
ｒｅｙおよびＶｏｌａｎｔｅがＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，９８，
１２９１−１２９３に開示しているファルネシル二リン酸アナログＡおよびプレ
スクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、ＭｃＣｌａｒｄ，Ｒ．Ｗ．等
がＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９８７，１０９，５５４４に報告しているホスフィニル
ホスホネート、Ｃａｐｓｏｎ，Ｔ．Ｌ．がＰｈＤ ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，
Ｊｕｎｅ １９８７，Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｕ．ｏｆ Ｕｔａｈ，Ａｂ
ｓｔｒａｃｔ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｅｎｔｓ，ｐｐ．１６，１７，４０
−４３，４８−５１，Ｓｕｍｍａｒｙに報告しているシクロプロパンがある。
、Ｐ．Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ等がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
１９７７，２０，２４３−２４９に開示しているテルペノイドピロリン酸、Ｃｏ
ｒｅｙおよびＶｏｌａｎｔｅがＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，９８，
１２９１−１２９３に開示しているファルネシル二リン酸アナログＡおよびプレ
スクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、ＭｃＣｌａｒｄ，Ｒ．Ｗ．等
がＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９８７，１０９，５５４４に報告しているホスフィニル
ホスホネート、Ｃａｐｓｏｎ，Ｔ．Ｌ．がＰｈＤ ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，
Ｊｕｎｅ １９８７，Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｕ．ｏｆ Ｕｔａｈ，Ａｂ
ｓｔｒａｃｔ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｃｏｎｔｅｎｔｓ，ｐｐ．１６，１７，４０
−４３，４８−５１，Ｓｕｍｍａｒｙに報告しているシクロプロパンがある。
【００５６】 さらに、Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓに付与され
たＥＰ Ｏ ５６７ ０２６に記載されているベンゾジアゼピンスクアレンシン
ターゼ阻害剤と、ＰＣＴ公報ＷＯ９４／０３４５１、ＷＯ９３／０９１１５、Ｗ
Ｏ９３／２１１８３、ＷＯ９３／２１１８４、ＷＯ９３／２４４８６および米国
第５１３５９３５号に記載されているキヌクリジニルスクアレンシンセターゼ阻
害剤は、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の組み
合わせと一緒に投与することができる。また、米国特許第５，２８４，７５８号
、第５，２８３，２５６号、第５，２６２，４３５号、第５，２６０，３３２号
、第５，２６４，５９３号、第５，２６０，２１５号、第５，２５８，４０１号
、第５，２５４，７２７号、第５，２５６，６８９号、第５，１３２，３２０号
、第５，２７８，０６７号およびＰＣＴ公報ＷＯ９２／１２１５６、ＷＯ９２／
１２１５７、ＷＯ９２／１２１５８、ＷＯ９２／１２１５９、ＷＯ９２／１２１
６０、ＷＯ９３／１８０４０、ＷＯ９３／１８０３９、ＷＯ９３／０７１５１、
および欧州特許公報ＥＰ Ｏ ５１２ ８６５、ＥＰ Ｏ ５６８ ９４６、Ｅ
Ｐ Ｏ ５２４ ６７７、ＥＰ Ｏ ４５０ ８１２に記載されているｚａｒａ
ｇｏｚｉｃ ａｃｉｄタイプのスクアレンシンターゼ阻害剤、ならびに米国特許
第５，２５４，７２７号の非環式トリカルボン酸化合物も使用できる。
たＥＰ Ｏ ５６７ ０２６に記載されているベンゾジアゼピンスクアレンシン
ターゼ阻害剤と、ＰＣＴ公報ＷＯ９４／０３４５１、ＷＯ９３／０９１１５、Ｗ
Ｏ９３／２１１８３、ＷＯ９３／２１１８４、ＷＯ９３／２４４８６および米国
第５１３５９３５号に記載されているキヌクリジニルスクアレンシンセターゼ阻
害剤は、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤の組み
合わせと一緒に投与することができる。また、米国特許第５，２８４，７５８号
、第５，２８３，２５６号、第５，２６２，４３５号、第５，２６０，３３２号
、第５，２６４，５９３号、第５，２６０，２１５号、第５，２５８，４０１号
、第５，２５４，７２７号、第５，２５６，６８９号、第５，１３２，３２０号
、第５，２７８，０６７号およびＰＣＴ公報ＷＯ９２／１２１５６、ＷＯ９２／
１２１５７、ＷＯ９２／１２１５８、ＷＯ９２／１２１５９、ＷＯ９２／１２１
６０、ＷＯ９３／１８０４０、ＷＯ９３／１８０３９、ＷＯ９３／０７１５１、
および欧州特許公報ＥＰ Ｏ ５１２ ８６５、ＥＰ Ｏ ５６８ ９４６、Ｅ
Ｐ Ｏ ５２４ ６７７、ＥＰ Ｏ ４５０ ８１２に記載されているｚａｒａ
ｇｏｚｉｃ ａｃｉｄタイプのスクアレンシンターゼ阻害剤、ならびに米国特許
第５，２５４，７２７号の非環式トリカルボン酸化合物も使用できる。
【００５７】 スクアレンエポキシダーゼ阻害剤の例示的なものとしての図は、欧州特許公報
ＥＰ Ｏ ３１８ ８６０および日本特許公報ＪＯ２ １６９−５７１Ａに開示
されている。ＬＤＬ受容体遺伝子誘発分子は米国特許第５，１８２，２９８号に
開示されている。
ＥＰ Ｏ ３１８ ８６０および日本特許公報ＪＯ２ １６９−５７１Ａに開示
されている。ＬＤＬ受容体遺伝子誘発分子は米国特許第５，１８２，２９８号に
開示されている。
【００５８】 本発明の方法で使用可能な胆汁酸遮断剤の例としては、コレスチラミン、コレ
スチポール、ポリ［メチル−（３−トリメチルアミノプロピル）イミノ−トリメ
チレンジハロゲン化物］、Ｇｅｌｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉ
ｎｃ．に付与されたＷＯ９５／３４５８５およびＨｉｓａｍｉｔｓｕ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡されたＥＰ Ｏ ６２２ ０７
８に開示されているものがある。
スチポール、ポリ［メチル−（３−トリメチルアミノプロピル）イミノ−トリメ
チレンジハロゲン化物］、Ｇｅｌｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉ
ｎｃ．に付与されたＷＯ９５／３４５８５およびＨｉｓａｍｉｔｓｕ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡されたＥＰ Ｏ ６２２ ０７
８に開示されているものがある。
【００５９】 本発明の方法で使用可能なコレステロール吸収阻害剤の例としては、Ｐｆｉｚ
ｅｒ Ｉｎｃ．に譲渡されたＷＯ９５／１８１４３およびＷＯ９５／１８１４４
、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．に譲渡されたＷＯ９４／１７０３８、ＷＯ９５
／０８５３２およびＷＯ９３／０２０４８に記載されているものがある。
ｅｒ Ｉｎｃ．に譲渡されたＷＯ９５／１８１４３およびＷＯ９５／１８１４４
、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．に譲渡されたＷＯ９４／１７０３８、ＷＯ９５
／０８５３２およびＷＯ９３／０２０４８に記載されているものがある。
【００６０】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＣＯＸ−２阻害剤との併用療法と共に使用で
き、追加可能な前述の活性薬剤は、たとえばＰＤＲに指示されている量または参
考開示に指示されている量で使用することができる。
き、追加可能な前述の活性薬剤は、たとえばＰＤＲに指示されている量または参
考開示に指示されている量で使用することができる。
【００６１】 この併用療法で使用する活性薬剤は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性製剤
を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤
、乳剤などの経口剤として投与できる。本発明には、速放性製剤および放出制御
性製剤の双方の使用が含まれる。放出制御性経口剤の具体的な例は、米国特許第
５，３６６，７３８号に記載されている。経口剤が好ましい。経口剤は当業者に
知られている。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔ
ｏｎ，ＰＡを参照。
を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤
、乳剤などの経口剤として投与できる。本発明には、速放性製剤および放出制御
性製剤の双方の使用が含まれる。放出制御性経口剤の具体的な例は、米国特許第
５，３６６，７３８号に記載されている。経口剤が好ましい。経口剤は当業者に
知られている。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔ
ｏｎ，ＰＡを参照。
【００６２】 本発明の方法において、活性薬剤は、意図する投与形態、すなわち内服用錠剤
やカプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択した、適切な
薬学的希釈剤や添加剤、担体（本明細書では集合的に「担体」材料と呼ぶ）と混
合し、従来の薬学的方法に従って投与する。
やカプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択した、適切な
薬学的希釈剤や添加剤、担体（本明細書では集合的に「担体」材料と呼ぶ）と混
合し、従来の薬学的方法に従って投与する。
【００６３】 たとえば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合、活性薬剤の成分は
乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、修飾糖類、修飾デンプン、メチルセルロー
スおよびその誘導体、二カルシウムリン酸塩、硫酸カルシウム、マンニトール、
ソルビトール、その他の還元糖類および非還元糖類、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリン、ステア
リン酸カルシウムなどの薬学的に認容される非毒性不活性担体と組み合わせるこ
とができる。液剤の形で経口投与する場合、活性薬剤の成分はエタノール、グリ
セロール、水などの薬学的に認容される非毒性不活性担体と組み合わせることが
できる。さらに、必要であれば、適切な結合剤や潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味
剤もこの混合物に組み入れることができる。剤形を安定させるために、抗酸化剤
（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）
のような安定剤を追加することもできる。他の適切な成分には、ゼラチン、甘味
剤、天然ゴムおよび合成ゴム（アカシア、トラガカント、アルギン酸塩）、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。
乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、修飾糖類、修飾デンプン、メチルセルロー
スおよびその誘導体、二カルシウムリン酸塩、硫酸カルシウム、マンニトール、
ソルビトール、その他の還元糖類および非還元糖類、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリン、ステア
リン酸カルシウムなどの薬学的に認容される非毒性不活性担体と組み合わせるこ
とができる。液剤の形で経口投与する場合、活性薬剤の成分はエタノール、グリ
セロール、水などの薬学的に認容される非毒性不活性担体と組み合わせることが
できる。さらに、必要であれば、適切な結合剤や潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味
剤もこの混合物に組み入れることができる。剤形を安定させるために、抗酸化剤
（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）
のような安定剤を追加することもできる。他の適切な成分には、ゼラチン、甘味
剤、天然ゴムおよび合成ゴム（アカシア、トラガカント、アルギン酸塩）、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。
【００６４】 活性薬剤は、小さなユニラメラ・リポソームや大きなユニラメラ・リポソーム
、マルチラメラ・リポソームなどのリポソームデリバリーシステムの形で投与す
ることもできる。リポソームは、コレステロールやステアリルアミン、ホスファ
チジルコリンなど、様々なリン脂質から形成することができる。
、マルチラメラ・リポソームなどのリポソームデリバリーシステムの形で投与す
ることもできる。リポソームは、コレステロールやステアリルアミン、ホスファ
チジルコリンなど、様々なリン脂質から形成することができる。
【００６５】 活性薬剤は、化合物の分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を
利用して投与することもできる。また、活性薬剤は、標的薬剤担体として溶解性
ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーにはポリビニルピロリ
ドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、
ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で
置換したポリエチレンオキサイドポリリシンがある。さらに、薬剤の放出制御に
有用な生体内分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸
グリコール酸共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、
ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリ
ル酸塩、ヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロック共重合体に活性薬剤を結合
させることもできる。
利用して投与することもできる。また、活性薬剤は、標的薬剤担体として溶解性
ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーにはポリビニルピロリ
ドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、
ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で
置換したポリエチレンオキサイドポリリシンがある。さらに、薬剤の放出制御に
有用な生体内分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸
グリコール酸共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、
ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリ
ル酸塩、ヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロック共重合体に活性薬剤を結合
させることもできる。
【００６６】 本発明の方法の活性薬剤は、たとえば１日２回または３回といった分割投与が
可能であるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤を各々１
日１回投与するのが好ましく、両剤を単独の製剤として１日１回投与するのが最
も好ましい。
可能であるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤を各々１
日１回投与するのが好ましく、両剤を単独の製剤として１日１回投与するのが最
も好ましい。
【００６７】 本発明には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤と薬学的
に認容される担体との組み合わせからなる製剤、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤を薬学的に認容される担体とを組み合わせるこ
とによって作られる製剤の製造方法も含まれる。
に認容される担体との組み合わせからなる製剤、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤を薬学的に認容される担体とを組み合わせるこ
とによって作られる製剤の製造方法も含まれる。
【００６８】 治療上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤は、
アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクの予防または低下と、臨床的に発症し
たアテローム性動脈硬化性疾患の進行の遅延または停止と、アテローム性動脈硬
化性疾患イベントの初発リスクまたは再発リスクの予防または低下に有用な薬剤
の調製に一緒に用いることができる。たとえば、この薬剤は、約１ｍｇ〜２００
ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくは約５ｍｇ〜１６０ｍｇのＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせたＣＯＸ−２阻害剤からなることができ
る。この薬剤で使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のより具体的な量には
１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、および１６０ｍｇ
、ならびに十分な力価を有する１ミリグラム未満の量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害剤がある。さらに、この薬剤は、約０．１〜２０ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤を
組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなることができる。
アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクの予防または低下と、臨床的に発症し
たアテローム性動脈硬化性疾患の進行の遅延または停止と、アテローム性動脈硬
化性疾患イベントの初発リスクまたは再発リスクの予防または低下に有用な薬剤
の調製に一緒に用いることができる。たとえば、この薬剤は、約１ｍｇ〜２００
ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくは約５ｍｇ〜１６０ｍｇのＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせたＣＯＸ−２阻害剤からなることができ
る。この薬剤で使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のより具体的な量には
１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、および１６０ｍｇ
、ならびに十分な力価を有する１ミリグラム未満の量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害剤がある。さらに、この薬剤は、約０．１〜２０ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤を
組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなることができる。
【００６９】 本発明には、アテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを予防または低下、ア
テローム性動脈硬化性疾患の進行を遅延または停止、もしくはアテローム性動脈
硬化性疾患イベントの初発リスクまたは再発リスクを予防または低下させるため
に、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を組み合わせて使用する薬剤の調製にＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用すること、またアテローム性動脈硬化性疾患の
発生リスクを予防または低下、アテローム性動脈硬化性疾患の進行を遅延または
停止、もしくはアテローム性動脈硬化性疾患イベントの初発リスクまたは再発リ
スクを予防または低下させるために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わ
せて使用する薬剤の調製にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を使用することも含
まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤からなる薬剤ま
たは薬学的組み合わせは、前述の活性薬剤を１つまたは複数追加して調製するこ
ともできる。
テローム性動脈硬化性疾患の進行を遅延または停止、もしくはアテローム性動脈
硬化性疾患イベントの初発リスクまたは再発リスクを予防または低下させるため
に、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を組み合わせて使用する薬剤の調製にＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用すること、またアテローム性動脈硬化性疾患の
発生リスクを予防または低下、アテローム性動脈硬化性疾患の進行を遅延または
停止、もしくはアテローム性動脈硬化性疾患イベントの初発リスクまたは再発リ
スクを予防または低下させるために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わ
せて使用する薬剤の調製にシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を使用することも含
まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤からなる薬剤ま
たは薬学的組み合わせは、前述の活性薬剤を１つまたは複数追加して調製するこ
ともできる。
【００７０】 本発明の実行において利用に適した製剤の例を以下に示す。
【００７１】 実施例１ 成分 １錠当たりの量 シンバスタチン ５．０ｍｇ ＢＨＡ ０．０２ｍｇ アスコルビン酸 ２．５０ｍｇ クエン酸 １．２５ｍｇ 微結晶セルロース ５．０ｍｇ プレゲルデンプン １０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 乳糖 ７４．７３ｍｇ
【００７２】 ステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分を適切な混合機内で混合する。
得られた粉末混合物に十分な量の造粒溶媒を加えて造粒する。適切な乾燥機で湿
塊を乾燥させる。乾燥させた造粒物を適切なふるいで分級する。打錠前に、分級
した造粒物をステアリン酸マグネシウムと混合する。必要であれば、錠剤にコー
ティングを施してもよい。上記の成分に追加可能な成分としては、適切な着色剤
および着色剤の混合物がある。
得られた粉末混合物に十分な量の造粒溶媒を加えて造粒する。適切な乾燥機で湿
塊を乾燥させる。乾燥させた造粒物を適切なふるいで分級する。打錠前に、分級
した造粒物をステアリン酸マグネシウムと混合する。必要であれば、錠剤にコー
ティングを施してもよい。上記の成分に追加可能な成分としては、適切な着色剤
および着色剤の混合物がある。
【００７３】 実施例２ 成分 １錠当たりの量 シンバスタチン ５．０ｍｇ ＢＨＡ ０．０４ｍｇ クエン酸 ２．５ｍｇ 微結晶セルロース １０．０ｍｇ プレゲルデンプン ２０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 乳糖 １４８．４６ｍｇ 加水分解デンプン ８．０ｍｇ 製造方法は、本質的に上記の実施例１と同じである。
【００７４】 実施例３ 成分 １錠当たりの量 シンバスタチン ８０．０ｍｇ ＢＨＡ ０．１６ｍｇ アスコルビン酸 ２０．０ｍｇ クエン酸 １０．０ｍｇ 微結晶セルロース ４０．０ｍｇ プレゲルデンプン ８０．０ｍｇ 乳糖 ５５０．０ｍｇ 着色剤 ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．８ｍｇ 製造方法は、本質的に上記の実施例１と同じである。
【００７５】 実施例４ 湿式法にて造粒した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 ２５ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ７９．７ｍｇ 微結晶セルロース ７９．７ｍｇ 乳糖一水和物 ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム ０．６ｍｇ 酸化鉄 １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００７６】 力価５〜１２５ｍｇの錠剤は、錠剤の総重量および最初の３つの成分の比率を
変化させることによって調節可能である。一般に、微結晶セルロースと乳糖一水
和物との比率は１：１に保つことが好ましい。
変化させることによって調節可能である。一般に、微結晶セルロースと乳糖一水
和物との比率は１：１に保つことが好ましい。
【００７７】 実施例４Ａ 湿式法にて造粒した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 １２．５ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ８６ｍｇ 微結晶セルロース ８６ｍｇ 乳糖一水和物 ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム ０．６ｍｇ 酸化鉄 １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００７８】 実施例４Ｂ 湿式法にて造粒した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 １０ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ８７．２ｍｇ 微結晶セルロース ８７．２ｍｇ 乳糖一水和物 ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム ０．６ｍｇ 酸化鉄 １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００７９】 実施例４Ｃ 湿式法にて造粒した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 ５ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ８９．７ｍｇ 微結晶セルロース ８９．７ｍｇ 乳糖一水和物 ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム ０．６ｍｇ 酸化鉄 １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００８０】 実施例５ 直接打錠法にて圧縮成形した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 ２５ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 １０６．９ｍｇ 微結晶セルロース １０６．９ｍｇ 無水乳糖 ７．５ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム ３．７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００８１】 力価５〜１２５ｍｇの錠剤は、錠剤の総重量および最初の３つの成分の比率を
変化させることによって調節可能である。一般に、微結晶セルロースと無水乳糖
との比率は１：１に保つことが好ましい。
変化させることによって調節可能である。一般に、微結晶セルロースと無水乳糖
との比率は１：１に保つことが好ましい。
【００８２】 実施例５Ａ 直接打錠法にて圧縮成形した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 １２．５ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 １１３．２ｍｇ 微結晶セルロース １１３．２ｍｇ 無水乳糖 ７．５ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム ３．７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００８３】 実施例５Ｂ 直接打錠法にて圧縮成形した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 １０ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ４２．５ｍｇ 微結晶セルロース ４２．５ｍｇ 無水乳糖 ４ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００８４】 実施例５Ｃ 直接打錠法にて圧縮成形した錠剤の組成 １錠当たりの量 成分 ５ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ４５ｍｇ 無水乳糖 ４ｍｇ 架橋カルメロースナトリウム １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
【００８５】 実施例６ 硬カプセル剤の組成 １錠当たりの量 成分 ２５ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ３７ｍｇ 微結晶セルロース ３７ｍｇ 無水乳糖 １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １カプセル 硬カプセル
【００８６】 力価１〜５０ｍｇのカプセル剤は、総充填重量および最初の３つの成分の比率
を変化させることによって調節可能である。一般に、微結晶セルロースと無水乳
糖との比率は１：１に保つことが好ましい。
を変化させることによって調節可能である。一般に、微結晶セルロースと無水乳
糖との比率は１：１に保つことが好ましい。
【００８７】 実施例７ 経口液剤 ５ｍＬ当たりの量 成分 ５０ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ポリエチレンオキシド４００を加えて５ｍＬにする。
【００８８】 力価１〜５０ｍｇ／５ｍＬの液剤は、２つの成分の比率を変化させることによ
って調節可能である。
って調節可能である。
【００８９】 実施例８ 経口懸濁剤 ５ｍＬ当たりの量 成分 １０１ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 １５０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２．５ｍｇ モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １０ｍｇ 安息香酸 ソルビトール溶液（７０％）を加えて５ｍＬにする。
【００９０】 力価１〜５０ｍｇ／５ｍＬの懸濁剤は、最初の２つの成分の比率を変化させる
ことによって調節可能である。
ことによって調節可能である。
【００９１】 実施例９ 静脈内注射剤 ２００ｍＬ当たりの量 成分 １ｍｇ ＣＯＸ−２阻害剤 ０．２ｍｇ ポリエチレンオキサイド４００ １．８ｍｇ 塩化ナトリウム ２００ｍＬまで 精製水
【００９２】 実施例１０ ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５
−ピリジニル）ピリジン（化合物１３） 段階１：トリフルオロメタンスルホン酸２−メチルピリジン−５−イルエステ ル ０℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）に５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
（２ｇ）およびピリジン（１．９ｍＬ）を混合した溶液に無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（３．４ｍＬ）を加えた。この混合液を０℃で１５分間撹拌し、さ
らに室温で４５分間撹拌した。酢酸アンモニウム（２５％）を加え、有機化合物
を除去し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥・濃縮した。表題の化合物はベージュ色
の液体（４ｇ）として得られ、そのまま使用した。
−ピリジニル）ピリジン（化合物１３） 段階１：トリフルオロメタンスルホン酸２−メチルピリジン−５−イルエステ ル ０℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）に５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
（２ｇ）およびピリジン（１．９ｍＬ）を混合した溶液に無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸（３．４ｍＬ）を加えた。この混合液を０℃で１５分間撹拌し、さ
らに室温で４５分間撹拌した。酢酸アンモニウム（２５％）を加え、有機化合物
を除去し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥・濃縮した。表題の化合物はベージュ色
の液体（４ｇ）として得られ、そのまま使用した。
【００９３】 段階２：２−メチル−５−トリメチルスタニルピリジン トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−ピリジン−５−イルエステル（２
．１ｇ）、ヘキサメチルジチン（２．８５ｇ）、塩化リチウム（１．１ｇ）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９０ｍｇ）の混合液を
還流で１８０分間加熱し、その後室温まで冷却した。この混合液をセライトで濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を５％フッ化カリウムで２回洗浄し、乾燥・
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離
、６：１ｖ／ｖ）にかけ、表題の化合物を淡黄色の油（１．３ｇ）として得た。
．１ｇ）、ヘキサメチルジチン（２．８５ｇ）、塩化リチウム（１．１ｇ）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９０ｍｇ）の混合液を
還流で１８０分間加熱し、その後室温まで冷却した。この混合液をセライトで濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を５％フッ化カリウムで２回洗浄し、乾燥・
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離
、６：１ｖ／ｖ）にかけ、表題の化合物を淡黄色の油（１．３ｇ）として得た。
【００９４】 段階３：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メ チル−５−ピリジニル）ピリジン ＮＭＰ（１０ｍＬ）中に、実施例２０の段階５で得られた２，５−ジクロロ−
３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（７５０ｍｇ）、２−メチル−
５−トリメチルスタニルピリジン（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（２９０ｍｇ）を混合した溶液を１００℃で１５時間加熱し
た。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。
濾液を水で洗浄し、５％フッ化カリウムで２回洗浄した後、１ＮのＨＣｌで抽出
した。水相を１０Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。この
有機化合物を濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチルで
溶離）にかけ、表題の化合物を白色固体（融点１２７〜１２８℃）として得た。
３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（７５０ｍｇ）、２−メチル−
５−トリメチルスタニルピリジン（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（２９０ｍｇ）を混合した溶液を１００℃で１５時間加熱し
た。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。
濾液を水で洗浄し、５％フッ化カリウムで２回洗浄した後、１ＮのＨＣｌで抽出
した。水相を１０Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。この
有機化合物を濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチルで
溶離）にかけ、表題の化合物を白色固体（融点１２７〜１２８℃）として得た。
【００９５】 実施例１１ ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−ピリジニル
）ピリジン 段階１：３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン 酢酸（４００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（１００ｇ）お
よび臭素（４０．１ｍＬ）の混合液を室温で１時間撹拌した。この混合液を３Ｌ
の水に入れ、３０分間撹拌した後に濾過した。残った固体を２Ｌの冷却水で洗浄
し、風乾させた後、トルエンで３回、ベンゼンで２回蒸発させた。こうして得ら
れた白色固体（８１ｇ）をその後の反応に用いた。
）ピリジン 段階１：３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン 酢酸（４００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（１００ｇ）お
よび臭素（４０．１ｍＬ）の混合液を室温で１時間撹拌した。この混合液を３Ｌ
の水に入れ、３０分間撹拌した後に濾過した。残った固体を２Ｌの冷却水で洗浄
し、風乾させた後、トルエンで３回、ベンゼンで２回蒸発させた。こうして得ら
れた白色固体（８１ｇ）をその後の反応に用いた。
【００９６】 段階２：２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロピリジン ベンゼン（１Ｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（８
１ｇ）、臭化ベンジル（５２ｍＬ）、炭酸銀（９７ｇ）の混合液を７０℃で１時
間加熱した。この混合液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し
、残ったオフホワイト色の固体をヘキサンから再結晶化させ、表題の化合物を白
色固体（１０２ｇ）として得た。
１ｇ）、臭化ベンジル（５２ｍＬ）、炭酸銀（９７ｇ）の混合液を７０℃で１時
間加熱した。この混合液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し
、残ったオフホワイト色の固体をヘキサンから再結晶化させ、表題の化合物を白
色固体（１０２ｇ）として得た。
【００９７】 段階３：２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フ ェニルピリジン 実施例１の段階２および３に記載されている方法に従うが、段階２の２−アミ
ノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンを２−ベンジルオキシ−３−
ブロモ−５−クロロピリジン（８１ｇ）で代用し、表題の化合物を白色固体（７
２ｇ）として得た。
ノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンを２−ベンジルオキシ−３−
ブロモ−５−クロロピリジン（８１ｇ）で代用し、表題の化合物を白色固体（７
２ｇ）として得た。
【００９８】 段階４：５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルホニル）フェニ ルピリジン トリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−
（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（７２ｇ）の溶液を４０℃で１５分
間撹拌し、氷水（〜１Ｌ）に入れた。１０分間撹拌した後、白色固体を濾過し、
更に１Ｌの水で２回洗浄し、風乾させて表題の化合物を得た。
（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（７２ｇ）の溶液を４０℃で１５分
間撹拌し、氷水（〜１Ｌ）に入れた。１０分間撹拌した後、白色固体を濾過し、
更に１Ｌの水で２回洗浄し、風乾させて表題の化合物を得た。
【００９９】 段階５：２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン 段階４で得られた粗５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチルスルホニ
ル）フェニルピリジンを、ＰＯＣｌ３（４００ｍＬ）と共に密閉ｂｏｍｂ内で１
５０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、余分なＰＯＣｌ３を真空下で
蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水酸化ナトリウム
（１０Ｎ）で〜ｐＨ７に中和した。有機化合物を除去し、食塩水で洗浄し、濃縮
した。残った固体をエーテルから再結晶化させ、表題の化合物を白色固体（６１
ｇ）として得た。
ル）フェニルピリジンを、ＰＯＣｌ３（４００ｍＬ）と共に密閉ｂｏｍｂ内で１
５０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、余分なＰＯＣｌ３を真空下で
蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水酸化ナトリウム
（１０Ｎ）で〜ｐＨ７に中和した。有機化合物を除去し、食塩水で洗浄し、濃縮
した。残った固体をエーテルから再結晶化させ、表題の化合物を白色固体（６１
ｇ）として得た。
【０１００】 段階６：リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジルボロナート 実施例１５の段階１に記載されている方法に従うが、３−ブロモピリジンを２
−ブロモピリジン（１．９ｍＬ）で代用し、表題の化合物をオフホワイト色の固
体（４．１ｇ）として得た。
−ブロモピリジン（１．９ｍＬ）で代用し、表題の化合物をオフホワイト色の固
体（４．１ｇ）として得た。
【０１０１】 段階７：５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−ピ リジニル）ピリジン トルエン（１００ｍＬ）、イソプロパノール（１０ｍＬ）および水（２５ｍＬ
）中の２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（１
ｇ）、チリウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジルボロナート（１．２２ｇ）
、炭酸ナトリウム（５ｍＬ、２Ｍ）および二臭化ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（５２０ｍｇ）の混合液を還流で７時間加熱した。この混合液を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。６ＮのＨＣｌで濾液
を抽出し、水相を酢酸エチルで洗浄した。１０Ｎの水酸化ナトリウムで水相を〜
ｐＨ１０にアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。有機化合物を食塩水で洗浄し
、乾燥・濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチ
ルで溶離、１：１ｖ／ｖ）にかけ、表題の化合物を白色固体（３５０ｍｇ，融点
１３４〜１３５℃）として得た。
）中の２，５−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニルピリジン（１
ｇ）、チリウムトリ−ｎ−プロポキシ−２−ピリジルボロナート（１．２２ｇ）
、炭酸ナトリウム（５ｍＬ、２Ｍ）および二臭化ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（５２０ｍｇ）の混合液を還流で７時間加熱した。この混合液を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。６ＮのＨＣｌで濾液
を抽出し、水相を酢酸エチルで洗浄した。１０Ｎの水酸化ナトリウムで水相を〜
ｐＨ１０にアルカリ化し、酢酸エチルで抽出した。有機化合物を食塩水で洗浄し
、乾燥・濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチ
ルで溶離、１：１ｖ／ｖ）にかけ、表題の化合物を白色固体（３５０ｍｇ，融点
１３４〜１３５℃）として得た。
【０１０２】 実施例１２ リチウムトリ−ｎ−プロポキシ−３−ピリジニルボロナート −９０℃（内部温度）でエーテル（８００ｍＬ）に３−ブロモピリジン（３９
．５ｇ）を加えた溶液に、内部温度が−７８℃以上にならないような速度でｎ−
ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。得られた混合液を−７８℃で１時
間撹拌し、ホウ酸トリイソプロポキシ（５９ｍＬ）を加え、得られた混合液を０
℃まで暖めた。メタノールを加え、混合液をメタノールから３回、ｎ−プロパノ
ールから２回蒸発させた。残留物を高真空下で３日間吸引し、得られた泡（表題
の化合物：ｎ−プロパノールの１：１の混合物７６ｇ）をその後の反応でそのま
ま使用した。
．５ｇ）を加えた溶液に、内部温度が−７８℃以上にならないような速度でｎ−
ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。得られた混合液を−７８℃で１時
間撹拌し、ホウ酸トリイソプロポキシ（５９ｍＬ）を加え、得られた混合液を０
℃まで暖めた。メタノールを加え、混合液をメタノールから３回、ｎ−プロパノ
ールから２回蒸発させた。残留物を高真空下で３日間吸引し、得られた泡（表題
の化合物：ｎ−プロパノールの１：１の混合物７６ｇ）をその後の反応でそのま
ま使用した。
【０１０３】 実施例１３ ５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（３−ピリジニル ）ピリジン（化合物２５） 実施例１１の段階７に記載された方法に従うが、実施例１２のリチウムトリ−
ｎ−プロポキシ−２−ピリジニルボロナートをリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−
３−ピリジニルボロナートで代用し、表題の化合物を白色固体（融点１６８〜１
６９℃）として得た。
ｎ−プロポキシ−２−ピリジニルボロナートをリチウムトリ−ｎ−プロポキシ−
３−ピリジニルボロナートで代用し、表題の化合物を白色固体（融点１６８〜１
６９℃）として得た。
【０１０４】 以上、本発明をある種の特別な実施形態に関して述べると共に図示したが、そ
の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更、修正、および代
用を加えることができることは、当業者なら理解するであろう。たとえば、上記
に示した本発明で使用される活性薬剤の適応症のために治療する哺乳動物の反応
性の変動の結果として、本明細書で前述した特別な用量以外の有効量を適用する
ことができる。同様に、観察される特殊な薬理学的反応は、選択する特別な活性
薬剤もしくは現在の薬学的担体の有無、ならびに製剤のタイプおよび使用する投
与方法によって異なり、結果で予測されるこのような変動や相違は、本発明の目
的および実施に従って熟慮する。したがって、本発明を後述の請求の範囲によっ
て規定し、この請求の範囲を可能な限り広く解釈することは理にかなっていると
する。
の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更、修正、および代
用を加えることができることは、当業者なら理解するであろう。たとえば、上記
に示した本発明で使用される活性薬剤の適応症のために治療する哺乳動物の反応
性の変動の結果として、本明細書で前述した特別な用量以外の有効量を適用する
ことができる。同様に、観察される特殊な薬理学的反応は、選択する特別な活性
薬剤もしくは現在の薬学的担体の有無、ならびに製剤のタイプおよび使用する投
与方法によって異なり、結果で予測されるこのような変動や相違は、本発明の目
的および実施に従って熟慮する。したがって、本発明を後述の請求の範囲によっ
て規定し、この請求の範囲を可能な限り広く解釈することは理にかなっていると
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ２０６ 31/404 31/404 31/427 31/427 31/444 31/444 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０３ １０３ Ｃ０７Ｄ 307/33 Ｃ０７Ｄ 307/60 Ｚ 307/60 401/04 401/04 417/12 417/12 Ｃ０７Ｄ 213/61 // Ｃ０７Ｄ 213/61 (Ａ６１Ｋ 31/366 (Ａ６１Ｋ 31/366 31:444） 31:444） Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C037 KA07 4C055 AA01 BA02 BA27 BB01 CA03 CA08 CA21 CA39 CB15 DA01 4C063 AA01 BB03 CC29 DD04 EE01 4C084 AA20 NA14 ZA361 ZA362 ZA452 ZC202 ZC752 4C086 AA01 BA03 BA05 BB02 BC10 BC36 BC37 BC41 CB05 CB26 CB27 GA07 MA02 MA04 ZA36 ZA45 ZC20 ZC75 4C206 AA01 CB21 EA03 JA04 JA13 MA02 MA04 ZA36 ZA45 ZC20 ZC75
Claims (54)
- 【請求項１】 予防上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を組み合
わせた、予防上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、アテローム性動脈
硬化性疾患の発生リスクを有する患者に投与することを含む、アテローム性動脈
硬化性疾患の発生リスクを予防または低下させる方法。 - 【請求項２】 アテローム性動脈硬化性疾患を心血管疾患、脳血管疾患、末
梢血管疾患から選択する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 心血管疾患が冠動脈疾患である、請求項２に記載の方法。
- 【請求項４】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチン、シンバスタ
チン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン並
びにこれらの薬学的に認容される塩、エステル及びラクトンから選択する、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項５】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチンおよびシンバ
スタチンから選択する、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、請
求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 ＣＯＸ−２阻害剤を、 ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−
プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル
−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン； ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−
ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル
スルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（
４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジ
ニル）ピリジン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−
フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； およびこれらの薬学的に認容される塩から選択する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 ＣＯＸ−２阻害剤を、 ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル
−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−
フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； およびこれらの薬学的に認容される塩から選択する、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 ＣＯＸ−２阻害剤が５−クロロ−３−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたはその薬
学的に認容される塩である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１０】 ＣＯＸ−２阻害剤が２−（３，５−ジフルオロフェニル）
−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
またはその薬学的に認容される塩である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１１】 ＣＯＸ−２阻害剤が３−フェニル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたはその薬学的に認容される
塩である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１２】 ＣＯＸ−２阻害剤が３−（３，４−ジフルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたは
その薬学的に認容される塩である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１３】 ＣＯＸ−２阻害剤が５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２
−オンまたはその薬学的に認容される塩である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１４】 ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダ
ーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、プロブコール、
ナイアシン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮断剤、ＬＤＬ
受容体誘導物質、血小板凝集阻害剤、ビタミンＢ６およびその薬学的に認容され
る塩、ビタミンＢ１２、β遮断剤、葉酸またはその薬学的に認容される塩若しく
はエステル、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチンから選択した少なくとも１つ
の追加活性薬剤を治療上有効な量で投与することをさらに含む、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項１５】 治療上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を組み
合わせた、治療上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、アテローム性動
脈硬化性疾患を有する患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化性疾患
の進行を遅延または停止させる方法。 - 【請求項１６】 アテローム性動脈硬化性疾患を心血管疾患、脳血管疾患、
末梢血管疾患から選択する、請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 心血管疾患が冠動脈疾患である、請求項１６に記載の方法
。 - 【請求項１８】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチン、シンバス
タチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン
並びにこれらの薬学的に認容される塩、エステル及びラクトンから選択する、請
求項１５に記載の方法。 - 【請求項１９】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチンおよびシン
バスタチンから選択する、請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、
請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 ＣＯＸ−２阻害剤を、 ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−
プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル
−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン； ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−
ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル
スルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（
４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジ
ニル）ピリジン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−
フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； およびこれらの薬学的に認容される塩から選択する、請求項１５に記載の方法
。 - 【請求項２２】 ＣＯＸ−２阻害剤を、 ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル
−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−
フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； およびこれらの薬学的に認容される塩から選択する、請求項２１に記載の方法
。 - 【請求項２３】 ＣＯＸ−２阻害剤が５−クロロ−３−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたはその
薬学的に認容される塩である、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２４】 ＣＯＸ−２阻害剤が２−（３，５−ジフルオロフェニル）
−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
またはその薬学的に認容される塩である、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２５】 ＣＯＸ−２阻害剤が３−フェニル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたはその薬学的に認容される
塩である、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２６】 ＣＯＸ−２阻害剤が３−（３，４−ジフルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたは
その薬学的に認容される塩である、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２７】 ＣＯＸ−２阻害剤が５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２
−オンまたはその薬学的に認容される塩である、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２８】 ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダ
ーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、プロブコール、
ナイアシン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮断剤、ＬＤＬ
受容体誘導物質、血小板凝集阻害剤、ビタミンＢ６およびその薬学的に認容され
る塩、ビタミンＢ１２、β遮断剤、葉酸またはその薬学的に認容される塩若しく
はエステル、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチンから選択した少なくとも１つ
の追加活性薬剤を治療上有効な量で投与することをさらに含む、請求項１５に記
載の方法。 - 【請求項２９】 予防上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を組み
合わせた、予防上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、アテローム性動
脈硬化性疾患イベントの発生リスクを有する患者に投与することを含む、アテロ
ーム性動脈硬化性疾患イベントの初発または再発のリスクを予防または低下させ
る方法。 - 【請求項３０】 患者がアテローム性動脈硬化性疾患を有する、請求項２９
に記載の方法。 - 【請求項３１】 患者がアテローム性動脈硬化性疾患の発生リスクを有する
、請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３２】 アテローム性動脈硬化性疾患イベントを冠動脈疾患イベン
ト、脳血管イベント、間欠性跛行から選択する、請求項２９に記載の方法。 - 【請求項３３】 冠動脈疾患イベントを冠動脈疾患死、心筋梗塞、冠動脈血
管再生術から選択する、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３４】 脳血管イベントを脳血管障害および一過性脳虚血から選択
する、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３５】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチン、シンバス
タチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン
並びにこれらの薬学的に認容される塩、エステル及びラクトンから選択する、請
求項２９に記載の方法。 - 【請求項３６】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチンおよびシン
バスタチンから選択する、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３７】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、
請求項３６に記載の方法。 - 【請求項３８】 ＣＯＸ−２阻害剤を、 ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−
プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル
−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン； ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−
ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル
スルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（
４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジ
ニル）ピリジン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−
フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； およびこれらの薬学的に認容される塩から選択する、請求項２９に記載の方法
。 - 【請求項３９】 ＣＯＸ−２阻害剤を、 ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル
−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−
フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； およびこれらの薬学的に認容される塩から選択する、請求項３８に記載の方法
。 - 【請求項４０】 ＣＯＸ−２阻害剤が５−クロロ−３−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたはその
薬学的に認容される塩である、請求項３７に記載の方法。 - 【請求項４１】 ＣＯＸ−２阻害剤が２−（３，５−ジフルオロフェニル）
−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン
またはその薬学的に認容される塩である、請求項３７に記載の方法。 - 【請求項４２】 ＣＯＸ−２阻害剤が３−フェニル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたはその薬学的に認容される
塩である、請求項３７に記載の方法。 - 【請求項４３】 ＣＯＸ−２阻害剤が３−（３，４−ジフルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンまたは
その薬学的に認容される塩である、請求項３７に記載の方法。 - 【請求項４４】 ＣＯＸ−２阻害剤が５，５−ジメチル−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２
−オンまたはその薬学的に認容される塩である、請求項３７に記載の方法。 - 【請求項４５】 ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダ
ーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、プロブコール、
ナイアシン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮断剤、ＬＤＬ
受容体誘導物質、血小板凝集阻害剤、ビタミンＢ６およびその薬学的に認容され
る塩、ビタミンＢ１２、β遮断剤、葉酸またはその薬学的に認容される塩若しく
はエステル、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチンから選択した少なくとも１つ
の追加活性薬剤を治療上有効な量で投与することをさらに含む、請求項１５に記
載の方法。 - 【請求項４６】 治療上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、治療
上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と、薬学的に認容される担体とを
含む薬剤組成物。 - 【請求項４７】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチン、シンバス
タチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン
、これらの薬学的に認容される塩、エステル、ラクトンから選択する、請求項４
６に記載の組成物。 - 【請求項４８】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をロバスタチンおよびシン
バスタチンから選択する、請求項４７に記載の組成物。 - 【請求項４９】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンである、
請求項４８に記載の組成物。 - 【請求項５０】 ＣＯＸ−２阻害剤を、 ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−
プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル
−５−ピリジニル）ピリジン； ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−シクロペンテン−１−オン； ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（（２−チアゾリル）メトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−プロピルオキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−
ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル
スルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン； ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
４−オキソ−２−ペンテン酸ナトリウム； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オル； ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（
４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン； ５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジ
ニル）ピリジン； ３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−
フラノン； ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−２−（５Ｈ）−フラノン； ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−
フルオロフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； およびこれらの薬学的に認容される塩から選択する、請求項４６に記載の組成
物。 - 【請求項５１】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をシクロオキシゲナーゼ−
２阻害剤および薬学的に認容される担体とを組み合わせることを含む、請求項４
６に記載の薬剤組成物を調製する方法。 - 【請求項５２】 治療上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、治療
上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と、薬学的に認容される担体とを
組み合わせることによってつくる薬剤組成物。 - 【請求項５３】 予防上有効な量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、予防
上有効な量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と、薬学的に認容される担体とを
含む薬剤組成物。 - 【請求項５４】 有効な阻害量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を組み合
わせた有効な阻害量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、このような治療薬を必
要とする患者に投与することを含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素およびシクロオキ
シゲナーゼ−２を阻害する方法。
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