WO2005026117A1 - 脳卒中再発抑制剤 - Google Patents

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WO2005026117A1 PCT/JP2004/013477 JP2004013477W WO2005026117A1 WO 2005026117 A1 WO2005026117 A1 WO 2005026117A1 JP 2004013477 W JP2004013477 W JP 2004013477W WO 2005026117 A1 WO2005026117 A1 WO 2005026117A1
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onset
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Asuka Hayashi
Masanori Suzuki
Masao Sasamata
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Astellas Pharma Inc.
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to an agent for suppressing stroke recurrence, an agent for reducing a neurological symptom associated with stroke recurrence or an agent for improving survival after stroke onset comprising atorvastatin or a salt thereof as an active ingredient, and a method for evaluating an action related to stroke recurrence.
  • Stroke is a general term for cerebral hemorrhage caused by rupture of blood vessels in the brain, or cerebral infarction in which blood vessels in the brain are obstructed by whole blood.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • the prognosis of a recurrence of a monthly stroke is often worse than that of the first seizure.
  • simple hemiplegia is often the case, but in recurrent cases, the disorder is complicated such as bilateral disorder, trunk disorder, swallowing disorder, communication disorder, urination disorder, dementia, cognitive disorder, etc.
  • Prevention is a major medical and social challenge.
  • Atonolepastatin has potent HMG-CoA reductase inhibitory activity, is widely used as an excellent cholesterol-lowering agent worldwide, and has been tested in various animal studies or large-scale clinical trials. In addition to its lowering effect, various effects have been clarified.
  • the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) study (Non-patent document 2) for the primary prevention evaluation of cardiovascular events in subjects, the acute phase of atorpastatin following the onset of coronary events Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study (Non-patent document 3), which aims to evaluate the secondary prevention of cardiovascular events by year, non-patent document 3; regular treatment of CHD secondary prevention effect in patients with CHD
  • the results of the Greek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) test (non-noon literature 4) in comparison with the effects have been reported.
  • atorvastatin has an effect of suppressing the onset of the first stroke in hypertensive patients or patients with CHD, that is, a primary preventive effect of the stroke.
  • Non-Patent Document 5 A large-scale clinical trial is currently underway to evaluate the secondary preventive effects of atorpastatin on patients with TIA or 33 ⁇ 4 stroke within 1-6 months. No effect of atorpastatin on monthly recurrence of stroke has been disclosed. On the other hand, in a cerebral infarction model and an animal using an animal, atorpastatin is known to show an effect of reducing the volume of cerebral infarction by administration for 3 days before the onset of cerebral infarction. Also, atorvastatin has been confirmed to increase eNOS activity.
  • Examples of reports using stroke-prone spontaneously hypertensive (SHR-SP) rats used in the evaluation method of the present invention include a report on the sympathetic nerve inhibitory effect based on the activation of NO synthetase by atorvastatin.
  • Non-Patent Document 6 'Some powers Stroke has not been studied.
  • S_ harmful agent (statin) has been reported to suppress stroke onset, prolong survival, and reduce cerebral infarct volume in SHR-SP rats.
  • Power are all administrations before the onset of stroke, and have not been studied after the onset of stroke.
  • pravastatin was administered to those who developed myocardial infarction or unstable angina within 3-36 months and had high cholesterol-related blood 3 ⁇ 4E, and those who received long term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial ( In the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) test (Non-patent Document 12), which aimed to evaluate the relationship between the suppression of stroke onset after myocardial infarction and the cholesterol-lowering effect, Has been shown to reduce the risk of recurrence of stroke or transient ischemic attack (TIA).
  • TIA transient ischemic attack
  • Non-Patent Document 16 When vascular accidents occur in patients with ischemic heart disease, they often have heart disease again, and previous reports indicate that the validity of discussing the effect of suppressing recurrence in stroke patients who do not have ischemic heart disease is considered valid. It raises questions (Non-Patent Document 16).
  • Non-Patent Document 1 The only known risk factors for recurrence of stroke are diabetes and atrial fibrillation, and it has been suggested that a large number of factors influence the recurrence of stroke, and the mechanism of recurrence Is not yet clear.
  • Non-Patent Document 11 shows that the administration of brapastatin does not differ from the placebo in the survival rate and the degree of disability after the onset of stroke. Therefore, there is no report suggesting that statin improves the survival rate and the degree of the disorder after the onset of stroke.
  • Non-Patent Document 1 EBM Journal (2003) 4 (1), 64-69
  • Non-Patent Document 3 Circulation (2002) 106, 1690-1695
  • Non-Patent Document 4 Current Medical Research and Opinion, (2002) 18/4 (220-228)
  • Non-Patent Document 5 Cerebrovascular Diseases (2003) 16, 389-395
  • Non-Patent Document 6 Journal of Hypertension, (2O03) Vol. 21, No. 2, pp.379-386
  • Non-Patent Document 10 Circulation (2001) 103, 387-392
  • Non-Patent Document 11 New England Journal of Medicine 2000; 343 (5): 317-326.
  • Non-Patent Document 1 2 Circulation (1999) 99, 216-223 '
  • Non-Patent Document 16 History of Medicine (2003), 204 (6) 424-428
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-73272 DISCLOSURE OF THE INVENTION
  • An object of the present invention is to provide a novel agent for suppressing stroke recurrence, an agent for alleviating neurological symptoms associated with stroke recurrence or an agent for improving survival rate.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, established a simple new test method using an animal model reproducing the recurrence of stroke, and by using this method, atorpastatin was converted to stroke. It has been confirmed that the present invention has an effect of suppressing recurrence, an effect of reducing neurological symptoms associated with a recurrence of stroke, and an improvement in the survival rate after the onset of stroke, and has completed the present invention described below.
  • a recurrent stroke inhibitor comprising atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent for alleviating neurological symptoms associated with recurrent stroke comprising atorpastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent for improving survival after stroke comprising atorpastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a stroke recurrence inhibitor comprising a compound selected from pitapastatin and rospastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a relieving agent for recurrent stroke comprising a compound selected from pitapastatin and rospastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent for improving survival rate after onset of stroke comprising a compound selected from pitapastatin and rospastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a method for evaluating the effect of the compound on inhibiting the recurrence of stroke, the effect of reducing the neurological symptoms associated with the recurrence of stroke, or the effect of improving the survival rate after the onset of stroke. Specifically, it is as follows. '.
  • Fig. 1 Graph showing stroke recurrence score of 14 days after the onset of stroke due to atorpastatin.
  • FIG. 2 Graph showing neurological symptom scores on days 0, 7, and 14 after the onset of stroke by atorpastatin.
  • FIG. 3 Graph showing the time course of the survival rate after onset of stroke due to administration of atorpastatin.
  • “Atorpastatin” means (1) 1 (3 R, 5 R) 1 7— [2— (4—Fluoropheninole) 1—5—isopropinolee 3—Feniru 4 Levamoinole 1 H-pyro-nore-1-yl] —3,5-dihydroxyheptanoic acid.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” are specifically lithium, potassium / magnesium, magnesium, aluminum, ferrous or ferric salts, preferably calcium salts. More preferably, tolvastatin calcium hydrate, that is, (a) monomonocalcium bis ⁇ (3R, 5R) -7- [2- (4-fluorophenyl) -1-5-isopropyl-1-phenylenolate 4-1 1H-pyrrole ⁇ 11-inole] -13,5-dihydroxyheptanoic acid ⁇ monocalcium trihydrate; a formulation containing such a substance as the sole active ingredient is Lipitor ( (Registered trademark).
  • amorphous WO 97/03960
  • crystalline polymorphs WO 97/03959, WO 97/03958, etc.
  • a mixture or isolated form thereof is used.
  • a single crystal form Form I, II, III, IV, or V-VII etc.
  • an amorphous form can be used.
  • Pitapastatin and rospastatin are potent HMG-CoA reductase inhibitors.
  • Pitapastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is pitapastatin calcium, that is, (+) monomonocalcium bis ⁇ (3R, 5S, 6E) -17- [2-cyclopropyl 1-4 (4-Funoleolophenyl) 13-quinolyl] -13,5-dihydroxy-6-heptanoic acid ⁇ is preferred.
  • lospastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof examples include rospastatin calcium, that is, monocalcium bis [(E) -7- [4- (4-monofluorophenyl) -6-isopropynoley 2- [methyl (Methyl-sulfonyl) amino] pyrimidine-5-yl] (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] is preferred.
  • Hemorrhagic cerebrum includes cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, intracranial hemorrhage associated with cerebral artery malformation, and nonhemorrhagic cerebral infarction. In particular, it refers to cerebral hemorrhage and / or cerebral infarction.
  • thrombotic Cerebral thrombosis
  • embolic Cerebral embolism
  • further hemodynamics according to the origin of the thrombus.
  • the classification by clinical type is classified into atherothrombotic cerebral infarction, cardiogenic cerebral embolism, lacunar infarction, and others.
  • “Inhibition of recurrence of stroke” refers to the prevention of recurrent stroke attacks in mammals (pre-stroke animals), preferably humans (pre-stroke patients), who have had a stroke attack in the past, or to prevent recurrent stroke attacks. Means less severe.
  • a history of stroke within 3 years, more preferably within 1 year, most preferably within 6 months (rapid individual life) of a previous stroke attack. Particularly preferably, it means suppression of recurrence in patients who have had a previous stroke attack for the first time.
  • Ischemic heart disease also called coronary heart disease (CHD) refers to myocardial necrosis or angina (preferably unstable angina).
  • “Hypertension” refers to the state in mammals where the blood pressure is above the normal range for the species. In humans, 1) those who have a systolic blood pressure of 160 mmHg or more and / or diastolic blood pressure of 100 mmHg or more, or 2) systolic blood of 140 mmHg or more, or diastolic blood pressure of 90 mmHg or more, or Mean treated hypertensive patients showing both The
  • neurological symptoms refers to symptoms caused by impaired nerve function of the part of the brain that has been damaged by a stroke, and specifically refers to movement disorders, speech disorders, sensory disorders, ophthalmologic disorders, and the like.
  • “Reducing neurological symptoms” means that the degree of the neurological symptom is improved after administration of the drug, as compared with the degree of non-administration of the drug. Specifically, paralysis and activity of animals or patients are scored according to the severity of the severity, and the score after drug administration is lower than before drug administration. Preferably, the score after drug administration is significantly lower than before drug administration.
  • “Motion disorder” means a state in which voluntary movement is difficult or impossible or cannot be performed smoothly due to a brain disorder due to a stroke, resulting in motor paralysis and ataxia. In particular, it means motor paralysis.
  • Motor paralysis means a condition in which voluntary movement is difficult or impossible due to injury to the motor center due to a stroke.
  • Motor paralysis includes hemiplegia, paraplegia, quadriplegia, and monoplegia with spastic or paralytic paralysis.
  • Ataxia means a state in which voluntary movements cannot be performed smoothly due to impaired balance between muscle groups and coordination movements without muscle weakness or paralysis.
  • Consciousness disorder mainly means a decrease in the level of consciousness, meaning a state in which the stimulus from the outside world is correctly recognized and no response can be made based on the result of the judgment. Changes in consciousness include syncope, somnolence, stupor, semi-coma, and coma as changes in consciousness clarity, and changes in consciousness include delirium and stupor. '
  • “Language disorders” include dysarthria and aphasia.
  • Articulation disorders are caused by disorders of the articulation-related muscle groups or the nervous system that governs them, and are generally described as“ slacking or tongue tangling ”. Articulatory disorders include paralysis, cerebellum, and extrapyramidal disorders, and stroke disorders are due to pyramidal tract and cranial nerve disorders.
  • Aphasia is a condition in which speaking or understanding is impaired due to impairment in the linguistic areas of the cerebrum, and occurs with or without dysarthric movement. It is most often caused by left cerebral damage. Aphasia includes Broca aphasia, Wernicke aphasia, all aphasia, and conduction aphasia.
  • Sensations include superficial sensations such as tactile sensation, pressure sensation, and heat sensation; There are complex sensations such as discrimination sensation and skin writing.
  • Sensory disturbance refers to a state in which these sensations are not normally recognized due to brain damage. Depending on the degree, sensory loss (loss), hypoesthesia (decrease), sensory 5E sensitivity, paresthesia (paresthesia) ). It is also classified according to the location of sensory disorders such as half body sensory disorders, superficial sensory disorders, and total sensory disorders.
  • “Improvement of survival rate” means that the survival rate when the compound used in the present invention is administered to a mammal who has already developed stroke is significantly prolonged as compared with the case where the compound is not administered.
  • the survival rate of 1 to 12 months, 1 year to 5 years, or 5 years or more when administered to a human is better than that of various treatments applied to the disease or untreated survival. It means a rising effect.
  • “After the onset of stroke” means that a stroke has already occurred before administration of the test substance. In particular, it is preferable after the onset of the first stroke.
  • the presence or absence of stroke is determined by observing changes in body weight and / or neurological symptoms. During the observation period, when abnormal physical changes and Z or neurological symptoms are observed, preferably when abnormal weight changes and neurological symptoms are observed, it is determined that a stroke has occurred. ⁇
  • Weight loss J means weight loss within 24 hours, and it is particularly preferable to use rapid weight loss as an index.
  • Neuroologic symptoms is the same as the above definition, Specifically, it shows motor paralysis ⁇ ataxia.
  • SHRSP / Hos Hoshino Experimental Animal Breeding Co., Ltd., Japan SLC, Inc.
  • SHRSP / Izm Shimizu Experimental Materials Co., Ltd., Funabashi Farm, Japan SLC, Inc.
  • SHRSP / Hos N Ico Japan Chambers Ripper Co., Ltd.
  • SHRSP / Sea Seaatsu Yoshitomi Co., Ltd.] are known and available from the indicated organizations.
  • SHRSP / Izm is ⁇ .
  • “Scoring” refers to scoring according to the degree of weight change or the degree of neurological symptoms. '' Regarding weight change, there is no abnormality in weight gain, no change in weight and stroke Score as onset. Specifically, weight loss of 0 to 5 g is scored as mild stroke recurrence (score 1), weight loss of 20 g or more is scored as severe stroke (score 3), and weight loss of more than 5 g to less than 20 g is reduced. Moderate stroke recurrence (score 2). The sum of the scores for each individual 7 days after onset is the final score for the week, with a maximum score of 21. The evaluation can be made by appropriately changing the observation period according to the situation.
  • test substance examples include, but are not particularly limited to, newly synthesized compounds, commercially available compounds (including peptides), and various known compounds (such as peptides) registered in Chemical Fine Chemicals. ), A group of compounds obtained by combinatorial and chemistry techniques (NK Terrett. M. Gardner, DW Gordon, RJ Kobylecki, J. Steele, Tetrahedron, 51, 8135-73 (1995)), and culture of microorganisms Supernatants, natural components derived from plants and marine organisms, and animal tissue extracts can be mentioned.
  • the compounds used in the present invention can be formulated and administered in a wide variety of oral and parenteral dosage forms. That is, the compound used in the present invention can be administered intravenously, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, duodenum or intraperitoneally by injection. Also, the compounds used in the present invention can be administered by inhalation, for example, intranasally. Further, the compounds used in the present invention can be administered transdermally. As will be apparent to those skilled in the art, the following dosage forms may contain as active ingredients the compound used in the invention or a corresponding pharmaceutically acceptable salt thereof. In preparing pharmaceutical compositions from the compounds used in the present invention, pharmaceutically acceptable carriers can be solid or liquid.
  • Formulations in solid form include powders, powders, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules.
  • a solid carrier is one or more substances that can also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet disintegrants or encapsulating substances. There can be.
  • the carrier is a fine solid that is mixed with a fine sexual component.
  • the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in the proper proportions and is compressed to the desired shape and size.
  • the powders and tablets preferably contain from about 2% or 10% to about 70% of the active compound.
  • Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, bran, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter and the like.
  • a formulation is a substance encapsulated in a carrier, such as one with or without another carrier, one in which the active ingredient is surrounded by a carrier, or one in which the active ingredient is encapsulated with the carrier. And the active dosage form. Similarly, Cassié Lozenge is included. Tablets, powders, capsules, pills, and lozenges can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
  • a low melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter
  • the active component is dispersed homogeneously therein, as by stirring.
  • the molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds, allowed to cool, and thereby to solidify.
  • Liquid form preparations include solutions, suspensions, retention enemas, for example, water or aqueous propylenedaricol solutions.
  • liquid preparations can be formulated as solutions in aqueous polyethylene daricol solution.
  • Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as necessary.
  • Aqueous suspensions suitable for oral use can contain the finely divided active component together with viscous substances, such as natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other known suspending agents. It can be manufactured by dispersing in water.
  • solid form preparations which are intended to be converted, shortly before use, to liquid preparations for oral administration.
  • liquid forms include solutions, suspensions and emulsions.
  • These preparations may contain, in addition to the active component, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizing agents, and the like.
  • the pharmaceutical preparations are preferably in unit dosage form.
  • the formulation It is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component.
  • the unit dosage form can be a packaged preparation, the package containing discrete quantities of preparation, such as packeted tablets, capsules, and powders in vials or ampoules.
  • the plaster unit use form can be a capsule, tablet, cachet or lozenge itself, or it can be the form in which any of these is packaged in an appropriate number.
  • the quantity of active ingredient in a unit dose preparation may be varied or adjusted from 0.5 to 100 mg, preferably 2.5 to 80 mg, depending on the particular application and the potency of the active ingredient. If necessary, the kumimono can further contain other active ingredients that can be used in combination.
  • the atorpastatin utilized in the use of the present invention is administered repeatedly at an initial dose of about 2.5 mg to about 100 mg per day.
  • a daily dose range of about 10 mg to about 80 mg is preferred.
  • the amount used can vary according to the requirements of the patient, the degree of the disease to be treated and the compound used. The appropriate amount to be used for a particular situation is determined within the skill of the art. Generally, treatment is initiated with lower dosages of the optimal dose of the ligne compound. Thereafter, the usage is increased by small increments until the maximum effect under the circumstances is reached. For convenience, if desired, the total daily dose can be divided and administered several times a day. Example
  • atorpastatin calcium hydrate (Faithera Pharmaceutical Co., Ltd.) was suspended in 0.5% methylcellulose and administered at a dose of 5 mL / kg. The dose was 3 and 30 mg / kg, and repeated oral administration once a day. The dose for this study was determined with reference to the following literature.7 (Namura S. et al. Pretreatment with atorvastatin potects bram against permanent focal ischemia in mice.60th Annual Meeting of the Japan Neurosurgical Socit.Okayama, Japan, Oct24-26, 2001. . Sasamata et al.
  • rag weights after onset were measured daily for up to 14 days after onset. Since the onset of stroke is accompanied by abnormal weight change (Brain Research. Vol 452 (1-2) (pp 323-328), 1988., Stroke. Vol 20 (8) (pp 1089-1091), 1989., Vol. 192 (1) (pp 165-167), 1991), relapse in the brain was scored by daily weight change. Weight change was measured in 5g increments, score 0, no abnormalities (weight gain); score 1, mild (weight loss of 5g or less); score 2, moderate (weight loss of 10-15g); score 3, severe (weight loss) Weight loss of 20 g or more). The sum of the scores for each individual 7 days after the onset was defined as the final score for the week, with a maximum score of 21.
  • Rats that had developed a stroke were randomly divided into a vehicle-administered (control) group and atorvastatin 3 and 30 mg / kg-administered groups (33 cases per group). Vehicle or atorvastatin was orally administered once daily after the onset of stroke until the individual died.
  • the Steel test was used for the neurological symptoms and recurrence scores, and the Log-rank test was used for the survival rate. A p-value of less than 0.05 was considered a significant difference.
  • the diastolic blood pressure, systolic blood pressure, mean blood pressure, heart rate, and total cholesterol level of the test animals 2 weeks after the onset of stroke did not differ significantly from the control group in each treatment group.
  • Rats without stroke recurrence gained weight, but within 7 or 14 days after onset of the disease, further abnormal body weight changes and paralysis of both limbs, decreased activity, and aggressiveness Rats showing symptoms of stroke evil and relapse, such as augmentation, were observed.
  • the control group showed significant worsening of the symptoms within 7 days and 14 days after the onset of the stroke.
  • the 30 mg / kg / day group showed a trend toward improvement of symptoms 7 days after the onset, and on the 14th day after onset, both the 3 and 30 mg / kg / day groups showed a significant improvement (Figure 2).
  • Figure 2 Figure
  • Rats who developed a stroke showed abnormalities in weight change and symptoms such as paralysis of both arms, decreased activity, and increased aggression.
  • neurological symptoms were significantly worse on the 14th day after the onset of stroke than on the first day of the onset of stroke.
  • Atorvastatin (3 and 30 mg / kg / day, po) showed a tendency to improve neurological symptoms 7 days after onset (Fig. 1). Both groups showed significant improvement on the 14th day after onset, and the 30 mg / kg group recovered neurological symptoms to near normal levels.
  • atorvastatin has an effect of improving neurological symptoms associated with recurrent stroke.
  • the survival rate of the control group 35 days after the onset of stroke was 3/28 (10.7%).
  • the atorvastatin 3 and 30 mg / kg / day groups showed a dose-dependent improvement in the survival rate, with the survival rates being 6/29 (20.7%) and 8/24 (33.3%) (Fig. 3). ).
  • the improvement effect by the 30 mg / kg / day administration was significantly different by the Log-rank test.
  • the method for evaluating the effect of suppressing the recurrence of stroke is an excellent method that can easily evaluate the presence or absence of stroke recurrence and the degree thereof without observing brain tissue that requires advanced technology. It was confirmed that there was.
  • the method of evaluating the neurological symptom ameliorating effect following stroke recurrence and the survival rate improving effect after stroke onset were also confirmed to be simple and useful methods using indicators that can easily determine stroke recurrence. .
  • Atto / levastatin has an effect of suppressing the recurrence of stroke by using a stroke-prone spontaneously hypertensive (SHR-SP) rat, and an effect of reducing the symptoms caused by repeated stroke. Since it has been confirmed that the effect of improving the survival rate after onset of stroke and onset of stroke, it is useful as an agent for suppressing stroke relapse, an agent for reducing various symptoms associated with stroke recurrence, and an agent for improving survival rate after recurrence.
  • SHR-SP stroke-prone spontaneously hypertensive
  • the evaluation method of the present invention provides a method for suppressing the recurrence of stroke, It is useful as a simple evaluation method of the survival rate improving effect.

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Abstract

本発明は新規な脳卒中再発抑制剤の提供および簡易な脳卒中再発抑制剤の評価方法に関する。　本発明者らにより確立された脳卒中易発症性高血圧自然発症（SHR-SP）ラットを用いた簡易な評価方法により、アトルバスタチンは脳卒中再発抑制効果及び再発した脳卒中による神経症状の軽減効果、及び脳卒中発症後の生存率改善効果を有することを確認した。従って、アトルバスタチンは、脳卒中再発抑制剤として有用である。

Description

明細書
脳卒中再発抑制剤 技術分野
本発明は、 ァトルバスタチン又はその塩を有効成分とする脳卒中再発抑制剤または脳 卒中再発に伴う神経症状軽減剤若しくは脳卒中発症後の生存率改善剤、 及び脳卒中再発 に関連する作用の評価方法に関する。 背景技術
脳卒中は、 脳内の血管の破綻による脳出血、 或いは血ネ全により脳内血管が閉塞する脳 梗塞の総称であり、 脳血管イベントの一つに挙げられている。
脳卒中は、 先進国での死因の大きな割合を占めており、 再発の危険性が高い疾患であ る。 日本での調査によれば、 高血圧のある脳卒中患者の人一年当たりの再発率は 7.5% という報告や、米国の Framingham studyでは、脳梗塞の 5年累積再発率が男性 42%、 女 性 24%という報告がある （非特許文献 1 ) 。
月 卒中の再発では， 初回発作よりも予後が不良となることが多い。 初回発作では単純 な片麻痺にとどまるケースが多いが、 再発では、 両側性の障害， 体幹障害， 嚥下障害， コ ミュニケーション障害， 排尿障害， 痴呆， 認知障害など， 障害が複雑ィ匕 ·重度化する ことが多く、 その予防は医療上'社会上の大きな課題となっている。
月 卒中の再発予防としては、 抗血小板薬 （特にァスピリン） 投与や、 へパリン、 ヮル フアリンカリゥムなどの抗凝固薬による薬物療法が中心である力 長期間の投与が必要 であり、また病型による使い分けの必要性や、出血が生じるなど副作用の問題点があり、 更に有効な薬剤が求められている。
アトノレパスタチンは、 強力な HMG— C o Aレダクターゼ阻害作用を有し、 優れたコ レステロール低下剤として、 世界中で広く用いられており、 種々の動物実験、 或いは大 規模臨床試験により、 コレステロール低下作用以外にも、 その多様な効果が明らかにさ れてきている。
ァトルパスタチンによる、 脳卒中を含む心血管イベントに関する大規模臨床試験とし ては、冠動脈心疾患 （CHD)既往がなく、 CHD危険因子を 3つ以上有する高血圧患者を 対象とした心血管ィベントの 1次予防 評価を目的とする Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) 試験 （非特許文献 2 ) 、 冠動脈ィベン ト発症後のァトルパスタチン急性期投年による心血管ィベントの 2次予防の評価を目 的とする Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) 試験 （非特許文献 3 ) 、 CHDを有する患、者の CHD 2次予防効果を通常の治療効果と比 較した Greek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) 試験 (非特午 文献 4 ) の結果が報告されている。
これらの大規模臨床試験の結果から、 ァトルバスタチンは、 高血圧患者或いは CHD を有する患者における初発の脳卒中の発症抑制効果、 即ち脳卒中の 1次予防効果を有す ることが明らかになつている。
なお、 現在 1-6ヶ月以内の TIAまたは 3¾卒中発症患者に対するァトルパスタチンの 2 次予防効果を評価すべく、 大規模臨床試験が実施されている （非特許文献 5 ) 、 結果 は得られておらず、 ァトルパスタチンの月 ¾卒中再発抑制効果は明らかにされていない。 一方、 脳梗塞モデ、ル動物を用いた実^において、 ァトルパスタチンは脳梗塞発症前 3 日間の投与により脳梗塞体積を縮小させる効果を示すことが知られている。 また、 アト ルバスタチンは eNOS活性を上昇させることが確認されている。 eNOS活性の上昇は、 血管の拡張による血流改善効果により、 予防投与による脳梗塞体積の縮小効果に寄与す るものと考えられている （特許文献 1 ) 。 し力 しながら、 eNOS活性と脳卒中再発抑制 との関連性はこれまでに明らかになってレ、ない。
また、本発明の評価方法で用いた、脳卒中易発症性高血圧自然発症 （SHR-SP) ラット を用いた報告例としては、 ァトルバスタチンによる NOシンセターゼ活十生化に基づく交 感神経抑制効果の報告（非特許文献 6 ) 'がある力 脳卒中については検討されていない。 一方、 HMG— C o Aレダクターゼ |S_害剤 （スタチン） であるセリパスタチンは、 SHR-SP ラットを用い、 脳卒中の発症抑制」効果、 生存率延長効果、 及び脳梗塞体積の減 少効果が報告されている （非特許文献 7 ) 力 これらは全て脳卒中の発症前の投与であ り、 脳卒中発症後の検討は行っていなレ、。
他のスタチンによる大規模臨床試験としては、 虚血性心疾患を有する髙コレステロ一 ル患者にシンパスタチンを投与した Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) におい て、 スタチン製剤が初めて脳卒中の 1次予防効果を有することが示された （非特許文献 8 ) 。 また、 LDL—コレステロール値が正常な冠動脈疾患、 閉塞性動脈疾患或いは糖尿 病患者に投与した MRC/BHF Heart Protection Study試験にお ヽては、正常なコレステロ一 ル値を有する患者に対しても脳卒中の 1次予防効果を有することが示されている （非特 許文献 9 ) 。 さらに、 Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Projectでは、 これまでの大規 模臨床試験による脳卒中予防効果をまとめ、 ブラパスタチンは脂質値にかかわらず、 非 出血性脳卒中に対する発症抑制効果 （1次予防） を示すが、 出血性、 不明型に対しては 差がないことが示された （非特許文献 1 0 ) 。
一方、 プラバスタチンを、 3-36ヶ月以内に心筋梗塞または不安定狭心症を発症し、 高 コレステロ一ノレ血 ¾Eを有する唐、者に投与した Long term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)試験 （非特許文献 1 1 ) 、 或いは心筋梗塞後の脳卒中発症抑制 とコレステロール低下作用との関係を評価することを目 的とした Cholesterol And Recurrent Events (CARE) 試験 （非特許文献 1 2 ) において、 プラパスタチンは脳卒中 または一過性脳虚血発作（TIA)の再発リスクの抑制効果を有することが示されている。 し力 しながら、 これらの脳卒中再発抑制効果は、 虚血性心疾患を有する患者を対象と したものであり、 そのような基礎疾患を有さない患者に対する抑制効果はこれまでに報 告されていない。
また、虚血性心疾患患者が血管性事故を生じる場合は、再度心疾患であることが多く、 これまでの報告から虚血性心疾患を有さない脳卒中既往患者の再発抑制効果を論じる 妥当性に疑問を呈している （非特許文献 1 6 ) 。
虚血性心疾患の有無が脳卒中の発症に影響を与えることは、 以下の事実からも推測す ることが出来る。 即ち、 冠動脈心疾患 （CHD) の 1次予防を言平価することを目的とした West of Scotland Coronary Prevention (WOSCOP)試験では、 こ までの報告とは異なり、 脳卒中 1次予防率は低値であった。その理由として Blauwらほ、 WOSCOP試験では LIPID や CARE試験と異なり、虚血性心疾患を有さない患者を対象としたためであると考察し ている （非特許文献 1 3 ) 。
また、 ブラパスタチンによる 70歳以上の高齢者で心血管装患または脳卒中のハイリ スク患者を対象とした PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) 試験等において、 プラパスタチンは TIA再発の危険率を抑制したものの、 脳卒中の再発 抑制には効果がないことが報告されている （非特許文献 1 4 ) 。 以上の知見により、 虚血性心疾患を有さない患者に対しては、 スタチンは脳卒中再発 抑制効果を有さないことが報告されており、 ァトルパスタチンによる該抑制効果は開示 も示唆もない。 また、 スタチンの高血圧患者を対象とする脳卒中再発抑制効果は、 これ まで報告がない。
なお、 脳卒中の 1次予防の要因の改善は、 必ずしも再発予防の要因と一致するもので はないと考えられている （非特許文献 1 ) 。 朋卒中再発の危険因子として現在明らかに なっているのは糖尿病と心房細動だけであり、 脳卒中再発には多数の要因が複雑に影響 していることが示唆されているにとどまり、 再発のメカニズムは未だ明らかになつてい ない （非特許文献 1 5 ) 。
また、 前出の LIPID試験 （非特許文献 1 1 ) において、 脳卒中発症後の生存率及び障 害の程度において、 ブラパスタチンの投与はプラセボと差がないことが示されている。 従って、 スタチンによる脳卒中発症後の生存率及ぴ障害の程度の改善効果についても これを示唆する報告はなされていない。
【非特許文献 1】 EBMジャーナル (2003) 4(1), 64-69
【非特許文献 2】 Lancet (2003) 361， 1149-1158
【非特許文献 3】 Circulation (2002) 106, 1690- 1695
【非特許文献 4】 Current Medical Research and Opinion, (2002) 18/4 (220-228)
【非特許文献 5】 Cerebrovascular Diseases (2003) 16, 389-395
【非特許文献 6】 Journal of Hypertension, (2O03) Vol. 21, No. 2, pp.379-386
【非特許文献 7】 Stroke (2003), 34, 157-163
【非特許文献 8】 Lancet (1994), 344, 1383-1389
【非特許文献 9】 Lancet (2002), 360， 7-22
【非特許文献 1 0】 Circulation (2001) 103， 387-392
【非特許文献 1 1】 New England Journal of Medicine 2000;343(5):317-326.
【非特許文献 1 2】 Circulation (1999) 99, 216-223 '
【非特許文献 1 3】 Stroke (1997) 28, 946-950
【非特許文献 1 4】 Lancet (2002) 360, 1623-1630
【非特許文献 1 5】 Stroke (2003), 34, 1457-1463
【非特許文献 1 6】 医学のあゆみ (2003), 204(6)424-428 【特許文献 1】 特開 2003— 73272号公報 発明の開示
本発明の目的は新規な脳卒中再発抑制剤、 脳卒中再発に伴う神経症状軽減剤若しくは 生存率改善剤を提供することである。
本発明者らは上記の課題を達成すべく鋭意研究を行ったところ、 月 i¾卒中再発を再現し た動物モデルによる簡易な新規試験方法を確立し、 これを用いることによって、 ァトル パスタチンが、 脳卒中の再発抑制効果、 脳卒中再発に伴う神経症状の軽減作用、 及ぴ脳 卒中発症後の生存率を改善することを確認し、 以下に示す本発明を完成した。
(1) ァトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする脳卒中再 発抑制剤。
( 2 ) 基礎疾患に虚血性心疾患を有さなレ、哺乳動物用の脳卒中再猪抑制剤である上記 (1) 記載の剤。 '
(3) 高血圧を有する哺乳動物用の脳卒中再発抑制剤である上記 (1) 又は （2) 記 載の剤。 ，
(4) ァトルパスタチン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする脳卒中再 発に伴う神経症状軽減剤。 '
(5) ァトルパスタチン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする脳卒中発 症後の生存率改善剤。
(6) 哺乳動物に脳卒中再発抑制量のァトルパスタチンまたはその製薬学的に許容さ れる塩を投与することによる脳卒中再発抑制方法。
(7) 虚血性心疾患を有さない哺乳動物に脳卒中再発抑制量のァ卜ルバスタチンまた はその製薬学的に許容される塩を投与することによる上記 （6) 記载の方法。
(8) 高血圧を有する哺乳動物に脳卒中再発抑制量のァトルパスタチンまたはその製 薬学的に許容される塩を投与することによる上記 （6) または （7) 記載の方法。
(9) 哺乳動物に有効量のァトルパスタチンまたはその製薬学的に許容される塩を投 与することによる脳卒中再発に伴う神経症状の軽減方法。
(10) 哺乳動物に有効量のァトルパスタチンまたはその製薬学的に許容される塩を 投与することによる脳卒中発症後の生存率改善方法。 (1 1) ピタパスタチン及びロスパスタチンから選択される化合物又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分とする脳卒中再発抑制剤。 '
(12)高血圧を有する哺乳動物用の脳卒中再発抑制剤である上記（1 1)記載の剤。
(13) ピタパスタチン及びロスパスタチンから選択される化合物又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分とする再発した脳卒中の神経症伏軽減剤。
(14) ピタパスタチン及びロスパスタチンから選択される化合物又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分とする脳卒中発症後の生存率改善剤。 また、 本発明は、 化合物の脳卒中再発抑制作用、 脳卒中再発に伴う神経症状軽減作用 若しくは脳卒中発症後の生存率改善作用を評価する方法に関する。 具体的には以下の通 りである。 '.
(15) 下記のステップ；
a)被検物質投与前に脳卒中易発症性高血圧自然発症ヲット （SHR-SP) の体重変化 及び/又は神経症状を観察し
b) a) の観察中、 体重変化の異常及び Z又は神経症伏がみられた前記ラットを選 択し、
c) 被検物質を b) で選択されたラットに投与し、 一定期間観察すること を含む、 被検物質の脳卒中再発抑制作用、 脳卒中再発に伴う神経症状軽減作用、 また は脳卒中発症後の生存率改善作用の評価方法。
(1 6) 脳卒中発症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与し、 体重変化及び Z又は神経症状の変化を指標とすることによる、 被検物質の脳卒中再発抑 制作用を評価する方法。
(1 7) 脳卒中発症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与し、 体重変化の程度をスコア化することによる、 被検物質の脳 中再発抑制作用を評価する 方法。
(18) 脳卒中発症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ヲットに被検物質を投与する ことによる、 被検物質の脳卒中再発に伴う神経症状軽減作泪を評価する方法。
(1 9) 脳卒中発症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与し、 神経症状の程度をスコァ化することによる、 被検物質の脳 中再発に伴う神経症状軽減 作用を評価する方法。
( 2 0 ) 脳卒中発症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与する ことによる、 被検物質の脳卒中発症後の生存率改善作用を評価する方法。
図面の簡単な説明
第 1図 ァトルパスタチンによる脳卒中発症後 7日、 1 4曰の脳卒中再発スコアを示 すグラフ。
第 2図 ァトルパスタチンによる脳卒中発症後 0， 7 , 1 4日の神経症状スコアを示 すグラフ。
第 3図 ァトルパスタチン投与による脳卒中発症後の生存率の経時変化を示すグラ フ。 発明を実施するための最良の形態
本発明について更に説明すると、 次の通りである。
「ァトルパスタチン」 とは、 (一） 一 （3 R、 5 R) 一 7— [ 2— ( 4—フルオロフ ェニノレ） 一 5ーィソプロピノレー 3—フエ二ルー 4一フエ二ノレカノレバモイノレ一 1 H—ピロ —ノレ一 1—ィル] —3 , 5—ジヒドロキシヘプタン酸を意味 る。
「製薬学的に許容される塩」 とは、具体的にはリチウム、力/ シゥム、マグネシウム、 アルミニウム、 第一鉄もしくは第二鉄の塩であり、 好ましくほカルシウム塩である。 更に好ましくは、 了トルバスタチンカルシウム水和物、 即ち (一) 一モノカルシウム ビス { ( 3 R、 5 R) - 7 - [ 2 - ( 4一フルオロフェニル) 一 5—イソプロピル一 3 一フエニノレー 4一フエ二ノレカノレノ モイノレ一 1 H—ピロール ^一 1 ーィノレ] 一 3， 5—ジヒ ドロキシヘプタン酸 } 一カルシウム 三水和物であり、 かかる物質を単独の有効成分と して含有する製剤はリピトール （登録商標） として販売されている。
ァ トルパスタチンカルシウム水和物には無定型 (WO 97/03960)や結晶多形 (WO97/03959, WO 97/03958等)が存在し、 本発明の用途には、 それらの混合物或いは単 離された 1種の結晶形 （Form I, Π, III, IV,又は V〜 VII等） 或いは無定型を用いることも できる。 ピタパスタチン及びロスパスタチンは、 強力な HMG— C o Aレダクターゼ阻害剤で ある。 . ピタパスタチン又はその製薬学的に許容される塩としては、 ピタパスタチンカルシゥ ム、 即ち、 (+) 一モノカルシウム ビス { ( 3 R , 5 S , 6 E ) 一 7— [ 2—シクロ プロピル一 4一 ( 4ーフノレオロフェニル） 一 3 _キノリル] 一 3， 5ージヒ ドロキシー 6—ヘプタン酸 } が好ましい。
ロスパスタチン又はその製薬学的に許容される塩としては、 ロスパスタチンカルシゥ ム、 即ち、 モノカルシウム ビス [ ( E) - 7 - [ 4 - ( 4一フルオロフェニル） ― 6 イソプロピノレー 2— [メチル (メチルースルフォニル） ァミノ] ピリミジン一 5— ィル] ( 3 R， 5 S ) — 3， 5—ジヒドロキシヘプトー 6—ェン酸] が好ましい。
「脳卒中」 とは、 出血性及び非出血性に分けられ、 出血性としては、 脳出血、 くも膜 下出血、 脳動脈奇形に伴う頭蓋内出血、 非出血性どしては脳梗塞が挙げられる。 特に、 脳出血及び/または脳梗塞を意味する。
「脳梗塞」 は、 血栓の由来により血栓性 （脳血栓） 、 塞栓性 （脳塞栓） 、 更に血行力 学性に分類される。 また、 臨床病型による分類としては、 ァテローム血栓性脳梗塞、 心 原性脳塞栓症、 ラクナ梗塞、 又はその他に分類される。
「脳卒中再発抑制」 とは、 過去に脳卒中発作のあった哺乳動物 （脳卒中既往動物） 、 好ましくはヒ ト （脳卒中既往患者） 、 再度脳卒中発作を起こすのを抑制すること、 或 いは再発した脳卒中を軽症化することを意味する。 好ましくは、 ヒ トにおいては前回の 脳卒中発作から 3年以内、 更に好ましくは 1年以内、 最も好ましくは 6ヶ月以内 （急个生 期） の脳卒中既往.患者の再発作の抑制を意味する。 特に好ましく は、 前回の脳卒中発作 が最初のものである脳卒中既往患者の再発抑制を意味する。
「虚血性心疾患」 とは、 冠動脈心疾患 (CHD)とも言い、 心筋ネ更塞、 狭心症 （好ましく は不安定狭心症） を意味する。
「高血圧」 とは、 哺乳動物においては、 血圧がその種における正常域をこえて高い状 態をいう。 ヒ トにおいては、 1 ) 収縮期血圧が 160mmHg以上、 または拡張期血圧が lOOmmHg以上、 或いはその両方を示す者、 または 2 ) 収縮期血 が 140mmHg以上、 ま たは拡張期血圧が 90mmHg以上、或いはその両方を示す治療された高血圧患者を意味す る。
「神経症状」 とは、 脳卒中により脳に障害を受けた部位が司る神経機能の障害による 症状を意味し、 具体的には運動障害、.言語障害、 感覚障害、 眼科的障害等を意味する。
「神経症状軽減」 とは、 前記神経症状の程度が薬剤非投与時の程度よりも薬剤投与後 の症状の程度が改善することを意味する。 具体的には、 動物または患者の麻痺及び活動 性を重症度の高低に対応してスコア化し、 薬剤投与前よりも薬剤投与後のスコアが低い 場合を言う。 好ましくは薬剤投与前よりも薬剤投与後のスコアが有意に低い場合である。
「運動障害」 とは、 脳卒中による脳の障害により、 随意運動が困難又は不能、 或いは 円滑に行えない状態を意味し、 運動麻痺及び運動失調が げられる。 特に運動麻痺を意 味する。
「運動麻痺」 とは、 脳卒中により運動中枢が傷害されたために、 随意運動が困難又は 不能になった状態を意味する。 運動麻痺には痙性或いは她緩性麻痺がある片麻痺、 対麻 痺、 四肢麻痺、 単麻痺等が含まれる。
「運動失調」 は筋力低下や麻痺がないのに筋群相互間のバランスや協調運動の障害に より随意運動を円滑に行えない状態を意味する。
「意識障害」 とは、主に意識レベルの低下を意味し、外界からの刺激を正しく認知し、 判断した結果に基づいて反応できない状態を意味する。 意識障害には、 意識清明度の変 化として、 失神、 傾眠、 昏迷、 半昏睡、 昏睡があり、 意識内容の変化として、 譫妄、 朦 朧状態などがある。 '
「言語障害」 には、 構音障害、 失語症がある。
' 「構音障害」 とは、 構音に関係する筋群或いはそれを支配する神経系の障害により生 じるものであり、 一般に 「ろれつが回らない」 或いは 「舌がもつれる」 などと表現され る。 構音障害には麻痺性、 小脳、 錐体外路系の障害によるものがあり、 脳卒中による障 害では錐体路と脳神経の障害によるものである。
「失語症」 は、 大脳の言語領域の障害のために言葉を; Eしく話すこと、 理解すること が障害された状態であり、 構音器官の運動障害の有無と 無関係に起こる。 殆どの場合 は、 左大脳の障害によって起こる。 失語には Broca失語、 Wernicke失語、 全失語、 伝導 失語などがある。
感覚には、 触覚、 圧覚、 温覚等の表在感覚、 位置感覚、 振動覚などの深部感覚、 2点 識別覚ゃ皮膚書字覚等の複合感覚がある。
「感覚障害」 とは、脳の障害により、これらの感覚が正常に認識されない状態をいい、 その程度により、 感覚消失 （脱失） 、 感覚鈍麻 （減退） 、 感覚 5E 敏、 感覚異常 （錯感覚） がある。 また、 半身感覚障害、 表在感覚障害、 全感覚障害などの感覚障害の生じている 部位によっても分類される。
「生存率改善」 とは、. 本発明に用いる化合物を既に脳卒中 発症した哺乳動物に投与 した際の生存率が、 非投与の場合に比べて有意に延長することを言う。 好ましくは、 ヒ トに投与したときの 1ヶ月乃至 1 2ヶ月間、 1年乃至 5年間、 或いは 5年以上の生存率 が、 該疾患に適用される各種治療の処置或いは無処置の生存寧より上昇する効果を意味 する。
「脳卒中発症後」 とは被検物質投与前に既に脳卒中を発症している'ことを意味する。 特に、 初発の脳卒中の発症後であることが好ましい。 脳卒中 発症の有無は、 体重変化 及び/又は神経症状の観察により判断する。 観察期間中、 体宜変化の異常及ぴ Z又は神 経症状が観察された場合、 好ましくは、 体重変化の異常及び神経症状が観察された場合 を、 脳卒中が発症したものと認定する。 ·
「体重変化の異常」 とは、 体重が増加しないこと及び体重紘少を意味する。 「体重減 少 J とは、 24時間以内に体重が減少することを意味し、 特に、 急激な体重減少を指標と することが好ましい。 「神経症状」 は、 前記の定義と同様であるが、 具体的には運動麻 痺ゃ運動失調を示す。
「脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット」 は、 血圧が 10週齢で平均 187mmHg に達 し、 病理学的にヒ トと極めて類似した脳卒中 （脳出血と脳梗塞の両方） を発症する。 現 在までに、 SHRSP/Hos [(株） 星野試験動物飼育所、 日本エスエルシー株式会社] 、 SHRSP/Izm [清水実験材料株式会社、 （株）船橋農場、 日本エスエルシー株式会社] 、 SHRSP/N Ico [日本 チヤ一ルス · リパー株式会社] 、 SHRSP/Sea [セアツク吉富 （株） ] の 4系統が知られており、 表記の機関から入手可能である。 好ましくは、 SHRSP/Izmで あ θ。
「スコア化」 とは、 体重変化の程度、 或いは神経症状の程度に応じてスコアリングす ることである。 ' 体重変化については、 体重増加を異常なし、 体重の変化なし及ぴ体重減少を脳卒中が 発症したものとしてスコア化する。 具体的には、 0〜5g の体重減少を軽度な脳卒中再発 (スコア 1) 、 20g以上の体重減少を重度の脳卒中 発 （スコア 3) とスコアィ匕し、 5g より大乃至 20g未満の体重減少を中度の脳卒中再発 （スコア 2) とする。 各個体の発症 後 7 日間のスコアの合計をその週の最終的なスコアとし， 最大スコアは 21 とする。 な お、 状況に応じて観察期間を適宜変更して評価することができる。
神経症状については、 両前肤及び両後肢の麻痺及 ^活動性の低下を神経症状の項目と して、 症状の程度に応じスコア化する。 具体的〖こは、 文献 （European Journal of Pharmacology, 192, 165-167, 1991) に準じ、 異常なし （スコア 0) 、 軽度 （スコア 1) 、 中度 （スコア 2) 、 重度 （スコア 3) とし、 最終的な個体の値はこれらの項目のスコア を個体ごとに合計したものとし最大スコアは 15とする。
「被検物質」 としては、 特に限定されるものではないが、 例えば、 新規合成化合物、 市販の化合物 (ぺプチドを含む) 、 ケミカルフアイノレに登録されている種々の公知化合 物 （ぺプチドを含む）、コンビナトリアル .ケミストリ一技術（N. K. Terrett. M. Gardner, D. W. Gordon, R. J. Kobylecki, J. Steele, Tetrahedron, 51, 8135—73 (1995) ) によつて得ら れた化合物群、 微生物の培養上清、 植物や海洋生物由来の天然成分、 動物組織抽出物を 挙げることができる。
本発明に使用する化合物は、 広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製剤化 そして投与することができる。 すなわち、 本発明に使用する化合物は、 注射によって静 脈内、 筋肉内、 皮内、 皮下、 十二指腸內または腹腔^!に投与することができる。 また、 本発明に使用する化合物は、 吸入によって、 例えば鼻内に投与することができる。 さら に、 本発明に使用する化合物は、 経皮的に投与するこ とができる。 当該技術に精通する 者に明らかであるように、 以下の投与形態は、 活性成分として、 発明に使用する化合物 又はその相当する医薬的に許容し得る塩を含有するこ とができる。 本発明に使用する化合物から医薬組成物を製造するに際しては、 医薬的に許容し得る 担体は、 固体または液体であることができる。
固体形態の製剤としては、 粉末、 $定剤、 ピル、 カプセル、 カシエ一、 坐剤および分散 性顆粒が含まれる。 固体の担体は、 希釈剤、 風味剤、 可溶化剤、 滑沢剤、 懸濁剤、 結合 剤、 防腐剤、 錠剤崩壊剤または封入物質として作用することもできる 1種以上の物質で あることができる。 粉末においては、 担体は、 微細な 性成分と混合される微細な固 体である。 多定剤においては、 活性成分を適当な割合で必、要な結合性を有する担体と混 合し、 そして所望の形状および大きさに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは約 2 %または 10%〜約 70%の活性化合物を含有する。 適当な担体は、 炭酸マグネシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 糠、 ラタトー ス、 ぺクチン、 デキストリン、澱粉、ゼラチン、 トラガカントゴム、 メチルセルロース、 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、 低融点ワックス、 ココアバターなどである。 製剤とは、 他の担体を有しているかまたは有していなレ、活性成分が担体によって囲ま れたもの、 或いは活性成分が該担体と共にカプセルに封人されたものなど、 担体として の封入物質と活性ィ匕合物との剤形を包含することを意味する。 同様に、 カシエ一おょぴ ロゼンジも包含される。 錠剤、 粉末、 カプセル、 ピル、 ^シエーおょぴロゼンジは、 経 口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
坐剤の製造に際しては、 低融点のワックス、 例えば脂 酸グリセリ ドの混合物または ココアバタ一をはじめに融解し、 'そして活性成分を例えば、撹拌によってその中に一様に 分散する。 それから、 融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型に注入し、 冷却し そしてそれによつて固化させる。 液状の製剤は、 溶液、 懸濁液、 保持浣腸おょぴェマル ジョン、 例えば水またはプロピレンダリコール水溶液を包含する。
非経口的注射に際しては、 液状製剤は、 ポリエチレンダリコール水溶液中の溶液とし て処方することができる。 経口的使用に適した水溶液は、 活性成分を水に溶解しそし て必要に応じて適当な着色剤、 風味剤、 安定剤および増粘剤を加えることによって製造 することができる。 経口的使用に適した水性懸濁液は、 微細な活性成分を、 粘稠物質、 例えば天然または合成ゴム、 樹脂、 メチルセルロース、 ナトリウムカルボキシメチルセ ルロースおょぴ他の公知の懸濁剤と一緒に、 水に分散することによって製造することが できる。
また、 使用直前に経口的投与用の液状の製剤に変換すべく企図された固体の形態の製 剤も包含される。 このような液状の形態としては溶液、 懸濁液おょぴェマルジヨンが含 まれる。 これらの製剤は、 活性成分に加えて、 着色料、 風味料、 安定剤、 緩衝剤、 人工 および天然甘味剤、 分散剤、 增粘剤、 可溶化剤などを含有することができる。
医薬製剤は、 好ましくは単位使用形態にある。 このような形態においては、 製剤は、 活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。 単位使用形態は、 包装され た錠剤、 カプセル、 およびパイアルまたはアンプル中の粉末のような、 分離した量の製 剤を含有する包装された製剤であることができる。 まこ単位使用形態は、 カプセル、 錠 剤、 カシエ一またはロゼンジそれ自体であることができ、 またはそれは、 これらの何れ かが適当な数で包装された形態であることができる。 単位投与製剤中の活性成分の量 は、 特定の適用おょぴ活性成分の力価によって、 0.5〜1 00mg、 好ましくは 2.5〜80mgに 変化または調節することができる。 必要に応じて、 組虎物は、 更に併用可能な他の活性 成分を含有することもできる。
本発明の用途に利用されるァトルパスタチンは、 1日にっき約 2.5mg〜約 lOOmgの初 期使用量で反復投与される。 約 10mg〜約 80mgの 1日当たりの投与量範囲が好ましい。 し力 しながら、 使用量は、 患者の必要条件、 処置され 疾患の程度、 および使用される 化合物によって変えることができる。 特定の情況に対する適当な使用量は、 当該技術の 熟練度の範囲内で決定される。 一般に、 治療は、 ィヒ合物の最適の投与量より低い使用量 で開始される。 その後、 使用量は、 情況下における最遒の作用に達するまで少量ずつ増 加される。 便宜上、 必要に応じて、 1日当たりの全使用量を分割しそして 1日のうち数 回投与することができる。 実施例
次に， 実施例により本発明をさらに詳細に説明する ， 本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。
本発明の効果および評価方法は、 以下の実験方法により確認された。 実施例 1
( 1 ) 被験物質
了トルパスタチンとしてァトルパスタチンカルシウム水和物 (フアイザ一製薬株式会 社） を 0.5%メチルセルロースに懸濁し 5 mL/kg の用量で投与した。 投与量は 3及び 30mg/kg とし一日一回経口反復投与を行った。 本試験の用量は下記文献を参考に決定し 7こ (Namura S.他 Pretreatment with atorvastatin potects bram against permanent focal ischemia in mice. 60th Annual Meeting of the Japan Neurosurgical Socit . Okayama, Japan, Oct24-26, 2001.. Sasamata Μ·他 The synthetic 3 -hydroxy-3 -methyglutarylcoenzyme A reductase inhibitor atorvastatin protects brain against permanent focal ischemia in mice. 75th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society. umamoto, Japan, March 13-15, 2002) 。
( 2 ) 再発率、 神経症状及ぴ生存率の解析
SHR-SP系雄性ラット （入荷時 9週齡， 日本エスエルシー株式会社） を恒温 ·恒湿条 件下で飼育した。 飼料は SHR-SP飼育用固型飼枓である SP飼料を、 飲料水は水道水を 自動給水により各々自由に摂取させた。 ラットの 重を毎日測定し脳卒中発症による症 状の有無を観察した (Stroke. Vol 20(9) (pp 1212-121 8), 1989, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. Vol 291 (2) (pp 569-575), 1999)。 この系での脳卒中の発症は麻痺 や半身不随といつた神経症状 （European Journal of Pharmacology. Vol 192(1) (p 165-167), 1991) や急激な体重減少等の体重変化の異常を伴う。 この体重変化の異常は脳卒中発症 による飲水や摂食の抑制によるものだと考えられる （Brain Research. Vol 452(1-2) (pp 323-328), 1988., Stroke. Vol 20(8) (pp 1089-1091), 1989., European Journal of Pharmacology. Vol 192(1) (pp 165-167), 1991)。従ってこれらの神 症状や体重変化の異常が最初に確認 された日を脳卒中発症日とした。 '
1 ) 脳卒中再発抑制作用
脳卒中の再発のスコア化のために， 発症後のラグ トの体重を発症後 1 4日間まで毎日 測定した。 脳卒中の発症は体重変化の異常を伴うことから （Brain Research. Vol 452(1-2) (pp 323-328), 1988., Stroke. Vol 20(8) (pp 1089-1091), 1989., European Journal of Pharmacology. Vol 192(1) (pp 165-167), 1991) , 脳 中の再発を毎日の体重変化によりス コア化した。体重変化は 5g単位で測定し， スコア 0 , 異常なし（体重増加） ；スコア 1， 軽度（5g以下の体重減少） ；スコア 2， 中度（10-15gの体重減少） ；スコア 3， 重度（20g 以上の体重減少） とスコア化した。 各個体の発症後 7日間のスコアの合計をその週の最 終的なスコアとし， 最大スコアは 21とした。
2 ) 脳卒中再発に伴う神経症状改善作用
神経症状の観察は脳卒中発症日及び発症後 Ί及 14日に山本ら （Brain Research. Vol 452(1-2) (pp 323-328), 1988., Stroke. Vol 20(8) (pp 1089-1091), 1989·, European Journal of Pharmacology. Vol 192(1) (pp 165-167), 1991) の方 を改変した方法で行った。 両前肢及 ぴ両後肢の麻痺及び活動性の低下を神経症状の項目 として観察した。 これらの項目を文 献 （European Journal of Pharmacology, 192, 165-167, 1 91) に準じ、 スコア 0， 異常なし； スコア 1, 軽度；スコア 2, 中度；スコア 3， 重度とスコアィ匕した。 最終的な個体の値は これらの項目のスコアを個体ごとに合計したものとし最大スコアは 15とした。
3 ) 脳卒中発症後の生存率
脳卒中を発症したラットを溶媒投与 （コントロール） 群及びアトルバスタチン 3及ぴ 30mg/kg投与群に無作為に分配した （各群 33例） 。 溶媒もしくはアトルバスタチンは脳 卒中発症後からその個体が死亡するまで毎日 1曰 1回経口投与を行った。
( 3 ) 統計
神経症状及ぴ再発スコアには Steel検定を用い， 生存率には Log-rank検定を使用し， p 値が 0.05未満を有意な差とした。
( 4 ) 結果
99匹の SHR-SPのうち， 11匹 （11.1%) が投与開始前に死亡し， 7匹 （7.0%) が生後 14週までに脳卒中を発症しなかったのでこれらの個体は実験に使用せず， 生後 10週か ら 13週のうちに脳卒中を発症した残りのラット （81.8%) を実験に使用した。
なお、 脳卒中発症後 2週間における被験動物の拡張期血圧、 収縮期血圧、 平均血圧、 心拍数、 総コレステロール値は、 各投与群ともコントロール群と有意な差は見られなか つた。
1 ) 脳卒中の再発抑制作用
一回目の脳卒中発症後， 脳卒中再発を示さないラットの体重は増加したが， 発症後 7 日又は 1 4日以内に更なる体重変化の異常及び両肢の麻痺， 活動性の低下， 攻擊性の増 強といった脳卒中の悪ィヒ及び再発の症状を示すラットが観察された。 コントロール群は 発症後 7日及び 1 4日以内に脳卒中の再発による有意な症状の悪化を示した。 30 mg/kg/day投与群は， 発症後 7日の症状に対する改善傾向を示し， 発症後 1 4日では 3 及ぴ 30 mg/kg/day投与群共に有意な改善作用を示した （第 2図） 。
これらの結果から、 ァトルバスタチンは脳卒中再発の抑制効果を有することが確認さ れた。
2 ) 脳卒中再発に伴う神経症状に対する作用
脳卒中を発症したラットは体重変化の異常と共に両肤の麻痺， 活動性の低下， 攻撃性 の増強などの症状を示した。 コントロール群では脳卒中発症後 1 4日の時点で， 脳卒中 発症初日に比べて有意に神経症状が悪化していた。 アトルバスタチン （3 及び 30 mg/kg/day, p.o.) は発症後 7日において神経症状改善傾向を示した （第 1図） 。 両群とも 発症後 1 4日には有意な改善作用を示し， 30 mg/kg投与群はほぼ正常に近いレベルまで の神経症状の回復を示した。
これらの結果から、 ァ トルバスタチンは脳卒中再発に伴う神経症状改善効凍を有する ことが確認された。
3 ) 脳卒中発症後の生存率
脳卒中発症 3 5日後のコントロール群の生存率は 3/28 (10.7%) であった。 ァトルバ スタチン 3及び 30 mg/kg/day投与群は用量依存的に生存率改善作用を示し， その生存率 は 6/29 (20.7%)及び 8/24 (33.3%)であつた （第 3図） 。 30 mg/kg/day投与による改善作用 は Log-rank検定により有意な差であった。
これらの結果から、 ァ トルパスタチンは脳卒中発症後の生存率改善効果を有すること が確認された。
また、 神経症状改善効果及ぴ生存率改善効果の結果からも、 アトルバスタチンは脳卒 中再発抑制作用を有することが確認された。
同様に、 上記評価方法を用いることによってピタパスタチン、 ロスパスタチンについ ても脳卒中再発の抑制効果、 脳卒中再発に伴う神経症状改善効果及び脳卒中発症後の生 存率改善効果を確認することができる。
更に、 本発明の脳卒中再発抑制作用の評価方法は、 高度な技術を必要とする脳組織の 観察を行うことなく容 に脳卒中の再発の有無及ぴその程度を評価することができる 優れた方法であることが確認できた。 また、 脳卒中再発に伴う神経症状改善作用及び脳 卒中発症後の生存率改善作用の評価方法についても、 脳卒中再発を容易に判定できる指 標を利用した簡便で有用な方法であることが確認できた。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 アト/レバスタチンは、脳卒中易発症性高血圧自然発症（SHR-SP) ラ ットを用いることにより、 脳卒中再発抑制効果及ぴ再努した脳卒中による神! ¾症状の軽 減効果、 及び脳卒中発症後の生存率改善効果を確認したことから、 脳卒中再 ¾抑制剤、 脳卒中再発に伴う諸症状の軽減剤、 及ぴ再発後の生存率改善剤として有用である。
また、 本発明の評価方法は、 化合物の脳卒中再発抑制作用、 神経症状軽減作用または 生存率改善作用の簡易な評価方法として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . ァトゾレバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする脳卒中再発抑 制剤。
2 . 基礎疾患に虚血性心疾患を有さない哺乳動物用の脳卒中再発抑制剤である請求哺乳 動物の範困 1記載の剤。
3 . 高血 IEを有する哺乳動物用の脳卒中再発抑制剤である請求哺乳動物の範囲 1又は 2 記載の剤。
4 . 了トゾレパスタチン又はその製薬学的に許容ざれる塩を有効成分とする脳卒中再発に 伴う神経定状軽減剤。
5 . 了トノレパスタチン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする脳卒中発症後 の生存率 善剤。
6 . 下記のステップ；
a ) 被検物質投与前に脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットの体重変化及び Z又は神 経症状を観察し
b ) a ) の観察中、 体重変化の異常及び Z又は神経症状がみられた前記ラットを選択 し、
c ) 被検物質を b ) で選択されたラットに投与し、 一定期間観察すること
を含む、 被検物質の脳卒中再発抑制作用、 脳卒中再発に伴う神経症状軽減作用、 また は脳卒中発症後の生存率改善作用の評価方法。
7 . 脳卒中 症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに拔検物質を投与し、 体重変 化及び/又は神経症状の変化を指標とすることによる、 被検物質の脳卒中再発抑制作用 を評価する方法。
8 . 脳卒中 症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与し、 体重変 化の程度をスコァ化することによる、 被検物質の脳卒中再発抑制作用を評価する方法。
9 . 脳卒中 症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与することに よる、 被検物質の脳卒中再発に伴う'神経症状軽減作用を評価する方法。
1 0 . 脳卒中発症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与し、 神経 症状の程度をスコァ化することによる、 被検物質の脳卒中再発に伴う神経症状軽減作用 を評価する方法。
1 1 . 脳卒中発症後の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラットに被検物質を投与すること による、 被検物質の脳卒中発症後の生存率改善作用を評価する方法。
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