JP2005527599A - 肥満および摂食障害におけるゾニサミドの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、むちゃ食い障害、神経性過食症および神経性食欲不振症などの過体重および／または肥満および摂食障害を治療する方法に関する。該方法は、有効な量のゾニサミド（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド）を含む医薬組成物を対象者に投与することを含む。本方法は、過体重対象者における持続的かつ有意な体重減少を提供する。本方法は、過体重および摂食障害の治療に一般的に使用される他の治療薬／方法と共に用いることができるため、体重の減少および摂食障害の調節の治療効果を促進する。

Description

本発明はゾニサミド（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−メタンスルホンアミド）を用いて、過体重、肥満および摂食障害、特にむちゃ食い障害、神経性過食症および神経性食欲不振症を治療する方法に関する。

米国では成人の約９，７００万人が過体重または肥満であると概算され、近年この流行が相当拡大している。いずれの病状でも、あらゆる原因による死亡リスクの上昇と共に、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高血圧、胆嚢疾患および変形性関節症など多くの共存症の有病率が相当に増加している。わずかな（＜１０％）体重減少と共に、肥満と関係する疾患および危険因子の有意な低下が起こることがある。節食、運動、行動療法、および薬物療法が有効となりうるものの、肥満患者の多くはいずれの所与の治療方式によっても有意な利益を達成することができず、かつほとんどの非外科的治療法による長期的な結果はしばしば十分ではない。現在入手可能な肥満症治療薬には、ゼニカル（登録商標）（オルリスタット）、メリディア（登録商標）、およびアンフェタミン類がある。ゼニカル（登録商標）は、食餌中の脂肪吸収を低下させるリパーゼ阻害薬であるが、油分の排出に関係した消化管系副作用を有する。メリディア（登録商標）（塩酸シブトラミン）はセロトニン、ノルエピネフリン、およびより低い程度でドーパミンの再取り込みを阻害する物質であり、その副作用には口渇、食欲不振、不眠、便秘および頭痛が含まれる。メリディア（登録商標）は開始時の体格指数が≧３０ｋｇ／ｍ²、または他の危険因子（例：高血圧、糖尿病、脂質障害）が存在する場合≧２７ｋｇ／ｍ²である患者に推奨される。メタンフェタミン、フェンテルミン、およびフェンジメトラジンなどのアンフェタミン類は、短期的な治療を目的とした場合のみ処方可能である。

米国人の約２から１０％が摂食障害を有していると概算されている。摂食障害に関する生物学は極めて複雑であり、かつ充分に理解されていない。治療の目標は摂食行動の正常化である。プロザック（登録商標）すなわちフルオキセチンは、現在神経性過食症の治療用に認可されている唯一の薬剤である。トパマックス（登録商標）（トピラメート／ＴＰＭ）は予備試験において食欲を抑制し、かつむちゃ食いの量を低下させることが示されている。ＴＰＭを投与されている患者は、空腹感および食物への没頭が消失することも報告されている。

体重減少が有意でありかつ長期間持続するように過体重および／または肥満対象者を治療する方法に対する要望が存在する。また、むちゃ食い障害、神経性過食症および神経性食欲不振症などの摂食障害を治療する方法に対する要望も存在する。

ゾニサミドは、スルホンアミド系として分類される抗痙攣薬であり、他の抗けいれん薬とは化学的に関連しない。ゾニサミドは１，２−ベンズイソオキサゾール３−メタンスルホンアミドの化学構造を有しており、かつ詳細な特性はＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（第１１版、１９８９年）のモノグラフ１００９４番に記載されている。ゾニサミドと関連構造は米国特許公報第４，１７２，８９６号に記載されており、本明細書では全ての目的のためにその全文を援用している。米国および日本においては、ヒトに対する使用が認可されている。ゾニサミドがその抗てんかん活性を発揮する機序は不明である。ゾニサミドは、興奮ラットモデルにおける全身発作の閾値において抗痙攣活性を示す。ゾニサミドは、ネコ視覚皮質の電気刺激により誘発される皮質焦点性発作の持続時間を短縮する。さらに、ゾニサミドは、ラットにおける皮質へのタングステン酸ゲルの適用、またはネコにおける皮質凍結により発生する発作間スパイクおよび副次的全身発作をともに抑制する。

Ｗａｌｋｅｒらは（Ｆｕｎｄａｍ Ａｐｐｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １１： ３３３−４２（１９８８））、ビーグル犬を用いてゾニサミドの慢性毒性を試験するとき、７５ｍｇ／ｋｇ／日を投与したイヌに早い段階での体重減少が発生したことを開示している。Ｍｏｒｒｉｓら（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ４１：３９（２０００））は、体重減少は抗てんかん薬ゾニサミドを投与された患者への有害事象の１つであるが、しかし、体重減少は長期間持続しなかったことを開示している。Ｇｉｎｓｂｅｒｇらは（Ｐｒｉｍａｌｙ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７：４９−５８（２０００））、抗躁病薬ゾニサミドの有害事象として食欲低下を報告した。また、Ｇｉｎｓｂｅｒｇらは、向精神薬により誘発された体重増加の管理におけるゾニサミドの潜在的役割も示唆している。

ゾニサミドはナトリウムおよびカルシウムチャネルにおける作用を通じて抗てんかん作用および抗痙攣作用を引き起こすことがある。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬理学試験より、ゾニサミドはナトリウムチャネルを遮断し、かつ、電圧依存性一過性内向き電流（Ｔ型Ｃａ²⁺電流）を減少させ、結果として、ニューロン膜を安定化し、かつ、過剰なニューロン同調を抑制することが示唆されている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合試験より、ゾニサミドがＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン受容体イオノフォア複合体とアロステリックに結合し、これにより塩素イオン流出に変化が生じないことが示されている。その他のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、ゾニサミド（１０−３０μｇ／ｍＬ）はシナプス後ＧＡＢＡまたはグルタミン酸反応（培養マウス脊髄ニューロン）またはニューロンまたはグリアの［³Ｈ］−ＧＡＢＡ取り込み（ラット海馬切片）に影響することなく、シナプスによって駆動される電気的活動を抑制することが示されている。したがって、ゾニサミドはＧＡＢＡのシナプス活性を増強しないとみられる。Ｉｎ ｖｉｖｏ微量透析試験により、ゾニサミドはドーパミン作動性およびセロトニン作動性神経伝導を促進することが示されている。ナトリウムチャネルの遮断および電圧依存性一過性内向き電流（Ｔ−型Ｃａ²⁺電流）、セロトニン作動性およびドーパミン作動性神経伝導の調節などの作用より、出願人らはゾニサミドが過体重、肥満、および摂食障害の治療において有効であることを発見した。

本発明は、過体重および／または肥満対象者の体重を減少させる方法であって、前記体重減少が有意でかつ持続的である方法に関するものである。該方法は、ゾニサミドを含む医薬組成物を、対象者の体重を減少または体重減少を誘導するのに有効であり、該体重減少または体重減少の誘導が投薬療法中に持続する量で、前記対象者に投与することを含む。

また、本発明は、摂食障害の症状を緩和するために、摂食障害の治療を必要とする対象者におけるこのような治療の方法にも関するものである。該方法は、ゾニサミドを含む医薬組成物を、対象者の食欲を抑制するか、または満腹反射を刺激するのに有効な量で、該対象者に投与することを含む。

該医薬組成物は、経口、局所、直腸、注射またはインプラントなどの多様な投与経路より５０から６００ｍｇ／日の範囲で投与することができる。好ましい経路は経口投与によるものである。

ゾニサミドは、炭酸脱水素酵素阻害の他、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性神経伝導を含む、肥満および摂食障害において重要な数種類の薬理作用を有する。ゾニサミドの薬物速度論および薬物相互作用のプロフィールは、肥満または摂食障害を有する患者の治療に理想的である。

本発明は過体重および／または肥満対象者における体重を減少する方法を提供する。該方法は、体重減少が有意かつ持続的となるように、対象者の体重を減少するのに有効な量のゾニサミドを含む医薬組成物を該対象者に投与することを含む。あるいは、該方法は、ゾニサミドを含む医薬組成物を、前記対象者の体重減少を誘導するのに有効で、投薬療法中に体重減少の誘導が持続的する量で、該対象者に投与することを含む。

該方法は過体重および／または肥満の人々の治療に有用である。過体重は、設定された標準と比較して過剰な体重を意味する。過剰な体重は、筋肉、骨、脂肪、および／または体重より生じることもある。肥満とは、特に異常に高い体脂肪率を有することを意味する。ボディビルダーまたは多量の筋肉を有する他の運動選手の例におけるように、肥満とならずに過体重となりうることもある。しかし、過体重である人の多くは肥満でもある。筋肉重量の大きい者を除き、標準身長−体重表における体重を２０％上回る体重は任意に肥満とみなされる。肥満は軽度（２０−４０％過体重）、中等度（４１−１００％過体重）または重度（１００％を上回る過体重）に分類されることもある。国立衛生研究所（ＮＩＨ）では、体格指数（ＢＭＩ）２５−２９．９ｋｇ／ｍ²を過体重、およびＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ²またはそれ以上を肥満と認定している。（国立衛生研究所／国立糖尿病および消化器および腎臓疾患研究所：Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ１９９２年第１６版９８１ページ“Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”）。ＢＭＩは対象者の体重をｋｇ単位で測定し、対象者のメートル単位の身長の二乗で割って算出する。表１は、各身長および体重に基づくＢＭＩのチャートを示している。本方法は軽度、中等度および重度の肥満対象者における体重減少に有効である。

本発明は、過体重および／または肥満対象者の有意かつ持続的な体重減少をもたらす点で有利である。有意な体重減少とは、対象者の体重が３％、好ましくは５％、より好ましくは７％、最も好ましくは１０パーセントを上回るかまたはこれと等しい減少を示すことを意味する。持続的な体重減少とは、対象者の体重が数ポンド減少した後、該対象者の体重減少が横ばい（Ｐｌａｔｅａｕ）にならないことを意味する。本方法により治療される患者は、ゾニサミド処置を継続する限り体重が減少し続ける。

また、本発明は、むちゃ食い障害、神経性過食症および神経性食欲不振症を含むが、これに限定されない摂食障害の治療を必要とする対象者に対し、このような治療を行う方法にも関するものである。該方法は、摂食障害の症状を緩和するよう対象者の食欲を抑制するかまたは満腹反射を刺激するのに有効な量で、ゾニサミドまたはその薬理上許容できる塩を含む医薬組成物を該対象者に投与することを含む。

むちゃ食い障害は、ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）では他の点で特定されず、不適切な代償行動（例：排出、絶食、過剰な運動）の常用を伴うむちゃ食いの再発性エピソードなどの摂食障害として分類される。むちゃ食い障害は、治療を求めている肥満者（体格指数［ＢＭＩ］＞３０ｋｇ／ｍ²）に多く、減量治療プログラムを行っている肥満者の約３０％、およびオーバーイーターズ・アノニマスの参加者の７０％に発生している。一般集団にも多いと思われる。

過食症は、少なくとも最近３ヶ月の期間中に週あたり少なくても２日間、むちゃ食いの後である排出方法を伴うエピソードを特徴とする感情障害である。エピソード中の当該者は圧倒的な感情を制御するために摂食し、かつ通常は空腹でない。排出は以下のいずれかの方法によることがある：嘔吐、緩下薬、やせ薬、過剰な運動、利尿薬、および／または絶食。当該者は時に２つ以上の排出方法を用いることがある。主として女性の疾患であるが、多くの男性も罹患している。過食は単なる節食として始まり、中毒様の過食／排出サイクルにエスカレートすることもある。

神経性食欲不振症は、自己飢餓および過剰な体重減少を特徴とする、重篤で致命的となりうる摂食障害である。神経性食欲不振症は極端な節食に至る肥満への強い恐怖を特徴とする感情障害である。神経性食欲不振症は正常体重から少なくとも１０％の体重減少、または予測正常体重の１０％以内に到達できないことを特徴とする。主として１２から２４歳の間の少女および女性が罹患する。時に年長女性および少年または男性も神経性食欲不振症を患うことが知られている。その他の際だった特徴は、低い自尊心、身体イメージのゆがみ、および食物に対する強迫観念である。該疾患の患者のうち１０から１５％までもが、このやせることへの執拗な追求によって死に至る。

本発明は、空腹を減退、食欲を抑制、食物への没頭を解消、および／または満腹感を促進することにより節食行動を調節するための方法を提供する。本方法は、むちゃ食いをやめさせるか、またはむちゃ食いする量を少量のみとするよう、摂食障害患者を治療する。

本発明の医薬製剤は、経口、非経口、局所、注射、直腸および他の投与経路などの、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える薬剤について許容された投与形態のいずれかにより適用することができる。たとえば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液またはその類似物などの固形、半固形または液体剤形、好ましくは正確な用量での１回投与に適したユニット剤形、またはあらかじめ定めた速度で該化合物を長時間投与するための徐放または放出速度調節型などの、医薬品として許容できるあらゆる投与形態を用いることができる。該組成物は、典型的には慣用の医薬品担体または添加剤および薬物ゾニサミドを含み、さらに他の医薬品、製剤学的物質、担体などを含んでいてもよい。該組成物は、有利には投与および患者のコンプライアンスを簡便化するために、あらかじめ決定された標準量の活性化合物を含有するユニット剤形に配合される。

投与される活性化合物の量は、治療される対象者、苦痛の度合い、投与形態および処方医師の判断に依存する。一般的に、有効な投与量は５０−１０００ｍｇ／日、好ましくは１００−６００ｍｇ／日の範囲であり、全量を１回で投与することもあれば分割投与することもある。これらの化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、および望まれる治療効果の度合いによって異なることがある。体重の多い患者には高用量を投与することがある。

通常、本発明の化合物は医薬品担体と混合された該化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、注射剤またはその類似物などの投与形態をとることもある。これらの製剤は常法により調製することができる。

これらの製剤に有用な担体には、通常、医薬製剤に使用され、かつ活性成分に対して不活性な全ての有機または無機担体材料が含まれる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤および細粒剤の調製に適した担体の具体例には、乳糖、デンプン、ショ糖、Ｄ−マンニトール、硫酸カルシウム、または微結晶性セルロースなどの希釈剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、加工デンプン、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤；メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、または硬化油などの滑沢剤またはその類似物がある。錠剤に成型した場合、リン酸カルシウム、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、メチルフタル酸ヒドロキシプロピル、セルロースアセテートフタレート、二酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステルまたはその類似物などの慣用のコーティング剤を用いて、常法でコーティングしてもよい。

シロップの調製に適した担体の具体例には、ショ糖、ブドウ糖、果糖またはＤ−ソルビトールなどの甘味料；アラビアゴム、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、微結晶性セルロース、またはビーグム（ｖｅｅｇｕｍ）などの懸濁剤；ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはポリソルベート８０などの分散剤またはその類似物がある。シロップの場合、慣用の着香料、芳香剤、防腐剤またはその類似物を任意にこれに加えてもよい。シロップ剤は使用前に溶解または懸濁するドライシロップの形態をとることもある。

坐剤の調製に用いる基剤の具体例には、カカオバター、グリセリン飽和脂肪酸エステル、グリセロゼラチン、マクロゴールまたはその類似物がある。坐薬の場合、慣用の界面活性剤、防腐剤またはその類似物を任意に混合してもよい。

注射剤の場合は、該化合物のアルカリ金属塩を注射用蒸留水に溶解し、これに慣用の可溶化剤、緩衝剤またはｐＨ調節剤、等張化剤、防腐剤および他の適切な物質を任意に加えてもよい。注射剤は使用前に溶解する乾燥固形製剤であってもよい。

通常これらの医薬組成物は、活性成分としてゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩を、組成物の総重量に対して重量で０．５％またはそれ以上、好ましくは重量で１０から７０％を含有する。これらの組成物は他の治療活性化合物を任意に含んでもよい。

固形組成物については、慣用の非毒性担体には、たとえば、マンニトール、乳酸、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウムが含まれ、その類似物が用いられてもよい。上記で定義された活性化合物は、たとえば、ポリアルキレングリコール、具体的にはプロピレングリコールを担体として用いる坐剤として配合してもよい。医薬品として投与可能な液体組成物は、上記に定義された活性化合物、および任意の医薬添加剤を、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールまたはその類似物などの担体に、たとえば溶解、分散などし、それにより溶液または懸濁液を生成することにより調製することができる。所望の場合、投与する医薬組成物は、たとえば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン等の非毒性添加ｐＨ緩衝剤およびその類似物を少量含んでいてもよい。このような剤形の実際の調製法は当業者にとって既知であるか、または明らかであり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９７５を参照されたい。投与する組成物または製剤は、いかなる場合であっても、治療を受ける対象者の症状を緩和するのに有効な量である活性化合物量を含有する。

活性成分ゾニサミドを０．２５から９５％の範囲で含有する、非毒性担体により構築されたバランスを有する剤形または組成物を調製してもよい。経口投与のためには、医薬品として許容できる非毒性組成物は、通常用いられる添加剤のいずれかを加えることにより生成され、かつ活性成分を１−９５％、好ましくは５−５０％含んでいてもよい。

通常、非経口投与は、皮下であれ、筋肉内または神経周囲であれ、注射を特徴とする。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固形形態、または乳濁液のいずれかとして慣用の形態で調製することができる。適切な添加剤には、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等が含まれる。さらに所望の場合、該医薬組成物は、たとえば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン等の、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ調節添加剤等の、非毒性物質を少量含有してもよい。

このような非経口組成物に含有される活性化合物の百分率は、ゾニサミドの具体的性状および活性および対象者のニーズに大いに依存するが、溶液中の活性成分の百分率は、０．１％から１０％が採用可能であり、組成物が後から上記の割合で希釈される固体である場合はより高くなる。好ましくは、組成物は溶液中に活性成分０．２−２％を含む。

その他の投与形態も、本発明に従って実施することができる。たとえば、静脈内、筋肉内、および皮下送達は、本発明によって意図された送達方法の例である。

放出を遅延させるために、本発明の化合物を、技術上既知の方法に従って、生体適合性ポリマーより生成したマイクロカプセルまたはリポソーム担体系の形態などの、徐放を目的として配合される医薬組成物に含んでいてもよい。

米国特許第５，３２０，８４０号に記載されているように、活性成分を持続的に放出させるために、ゾニサミドをポリラクチド、または両親媒性ブロックコポリマーに由来する生体分解性ヒドロゲルなどの水溶性ポリマーに共有結合してもよい。米国特許第５，０２４，８４１号に記載されているような、コラーゲン基剤によるインプラントも治療薬の持続的送達に有用である。

本発明の方法は、肥満または摂食障害を治療するために一般的に用いられる他の治療薬／方法と共に用いることにより、治療薬および治療法の効果を促進することができる。肥満の治療に用いられる他の治療薬／方法には、低カロリー食、運動、オルリスタット、アンフェタミン類（メタンフェタミン、フェンテルミンおよびフェンジメトラジン）、シブトラミンおよびトピラメートが含まれる。摂食障害の治療に用いられるその他の治療薬／方法には、フルオキセチンおよびトピラメートが含まれる。

一部の治療薬については、目標反応を発揮するレベルを達成するため、時には高用量が必要とされるが、高用量はしばしば用量と関係した副作用の頻度増加を伴う。よって、本発明の医薬組成物と、肥満または摂食障害の治療に一般的に使用される治療薬との併用により、他の薬剤を相対的に低用量で用いることが可能となり、これによりこのような薬剤の長期的投与に伴う有害な副作用の頻度が低下する。よって、本発明による化合物のもう一つの利点は、肥満または摂食障害の治療に用いられる薬剤の、耐性、依存性、便秘、呼吸抑制、鎮静および消化管副作用等の有害な副作用を軽減することである。

以下の実施例は、本発明をさらに例示するものである。これらの例は単に本発明の例示であることを意図しており、限定的するものと解釈すべきではない。

例１．肥満症に対するゾニサミド：１６週間無作為化対照試験）
目的：肥満症の治療におけるゾニサミドの短期的有効性および安全性を評価した。
被験集団
組入基準
１）年齢２１−５０歳；
２）体格指数３０−４４ｋｇ／ｍ²；かつ
３）主任治験担当医師により肥満以外は健康であると判定される。
除外基準
１）内分泌系の病因が判明している肥満、例：甲状腺機能低下症、クッシング症候群、多嚢胞性卵巣疾患など；
２）重篤または不安定な疾患、例：重篤な心血管系疾患、卒中の病歴、てんかんなど；
３）腎結石の病歴；
４）重篤な肝または腎疾患；
５）管理不可能なＨＴＮ；現在Ｉ型糖尿病またはＩＩ型ＤＭにより薬物治療中；
６）未治療または管理不能の甲状腺疾患；
７）現在他の減量薬を使用中；
８）過去３ヶ月間に４ｋｇを上回る体重減少；
９）肥満手術を受けたことがある；
１０）現在重篤な精神疾患に罹患；
１１）現在アルコールまたは薬物を乱用している；
１２）現在または最近、試験の安全性を低下させる、または試験結果の解釈に困難を来す可能性のある薬剤、たとえば、体重に重大な影響を与えることが周知の薬剤などを使用している；
１３）現在Ｐ４５０ ３Ａ４肝酵素を有意に誘導または阻害する薬剤を使用中；
１４）スルホンアミド系薬剤に対するアレルギーまたは過敏症；
１５）妊娠の可能性があり、許容可能な形での避妊を遵守しない女性；
１６）妊娠中または授乳中の女性；および
１７）ノン−コンプライアンスのリスクまたは試験手順を遵守できないなどの他の理由により、主任治験担当医師によって不適切と判断された被験者。

方法：６０例の被験者を、無作為化二重盲検法により１６週間のゾニサミド投与またはプラセボ投与（比率１：１）に割り付け、さらにわずかにカロリーの低い（hypocaloric）（５００ｋｃａｌ／日減少）食餌を与えた。ゾニサミド用量は最高６００ｍｇ／日として適宜調節した。

試験薬および投与法：
ゾニサミドは１００ｍｇ／日より開始した。耐性に基づき、用量は以下のように増量した：
第３−４週：２００ｍｇ／日
第５−６週：３００ｍｇ／日
第７−１２週：４００ｍｇ／日

第１２週終了時に、少なくとも５％の体重減少が達成されなかった例については、用量をさらに６００ｍｇ／日に増量した。

就寝時に全用量を投与する。しかし、耐性に基づき、１日用量の一部は朝に投与することもある。

結果：最終観察を実施した全ての無作為化被験者について入手できたデータを用いたところ、１６週間中のゾニサミド群の平均体重減少はプラセボ群を上回った（５．９８％対１．０９％；ｐ＜０．０００１）。ゾニサミド群３０例中１７例の被験者およびプラセボ群３０例中３例の被験者において、体重が５％以上減少した（ｐ＜０．０００３）。年齢、人種、性別、ＢＭＩおよび体脂肪率による体重変化についての無作為係数回帰により、１６週間の試験期間にわたるゾニサミド投与は、プラセボ群を４．９９ｋｇ上回る体重減少と関係していると概算された（ｐ＜０．０００１）。ゾニサミドの副作用は最小限で、良好に容認された。

結論：肥満の治療において低カロリー食（hypocaloric diet）と組み合わせた場合のゾニサミドは、プラセボ群よりも有意に有効であった。

本発明は現在好ましい実施態様を参照して記載されているが、本発明の範囲を逸脱することなく様々な改変を加えることが可能であると理解されるべきである。

Claims (26)

1. 過体重対象者の体重を減少する方法であって、
   ゾニサミドを含む医薬組成物を、過体重対象者の体重を減少するのに有効で、前記体重減少が有意かつ持続的である量で前記対象者に投与することを含む方法。
2. ゾニサミドの前記有効量は、約５０〜約１０００ｍｇ／日の範囲内である、請求項１に記載の方法。
3. ゾニサミドの前記有効量は、約１００〜約６００ｍｇ／日の範囲内である、請求項２に記載の方法。
4. 前記過体重対象者は、肥満対象者である、請求項１に記載の方法。
5. 前記医薬組成物は、経口、非経口、局所、注射および直腸投与からなる群より選択された経路により投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記医薬組成物は、前記対象者に対して経口投与される、請求項５に記載の方法。
7. 前記医薬組成物は、過体重の治療に一般的に用いられる他の治療法と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
8. 前記医薬組成物は、低カロリー食または運動と組み合わせて投与される、請求項７に記載の方法。
9. 前記医薬組成物は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン、トピラメートまたは塩酸シブトラミンと組み合わせて投与される、請求項７に記載の方法。
10. 摂食障害の治療を必要とする対象者における治療の方法であって、
    ゾニサミドを含む医薬組成物を、摂食障害の治療に有効な量で対象者に投与することを含む方法。
11. 前記摂食障害は、むちゃ食い障害、神経性過食症または神経性食欲不振症である、請求項１０に記載の方法。
12. ゾニサミドの前記有効量は、約５０〜約１０００ｍｇ／日の範囲内である、請求項１０に記載の方法。
13. ゾニサミドの前記有効量は、約１００〜約６００ｍｇ／日の範囲内である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記医薬組成物は、経口、非経口、局所、注射および直腸投与からなる群より選択された経路により投与される、請求項１０に記載の方法。
15. 前記医薬組成物は、前記対象者に対して経口投与される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記医薬組成物は、摂食障害の治療に一般的に使用される他の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１０に記載の方法。
17. 前記治療薬は、フルオキセチン、トピラメートまたはオルリスタットである、請求項１６に記載の方法。
18. 過体重対象者の体重を減少する方法であって、
    ゾニサミドを含む医薬組成物を、過体重対象者の体重減少を誘導するのに有効で、投薬療法中前記体重減少の誘導が持続する量で、前記対象者に投与することを含む方法。
19. ゾニサミドの前記有効量は、約５０〜約１０００ｍｇ／日の範囲内である、請求項１８に記載の方法。
20. ゾニサミドの前記有効量は、約１００〜約６００ｍｇ／日の範囲内である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記過体重対象者は肥満対象者である、請求項１８に記載の方法。
22. 前記医薬組成物は、経口、非経口、局所、注射および直腸投与からなる群より選択された経路により投与される、請求項１８に記載の方法。
23. 前記医薬組成物は、前記対象者に対して経口投与される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記医薬組成物は、過体重の治療に一般的に使用される他の治療法と組み合わせて投与される、請求項１８に記載の方法。
25. 前記医薬組成物は、低カロリー食または運動と組み合わせて投与される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記医薬組成物は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン、トピラメートまたは塩酸シブトラミンと組み合わせて投与される、請求項２５に記載の方法。